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Klinische Studie

Rezidivprophylaxe der Zytomegalievirus-Uveitis


mit topischem Ganciclovir
Prophylaxis of Recurrent Cytomegalovirus Uveitis
with Topical Ganciclovir

Autor
Christof Hänsli, Fabio Meier, Daniel Barthelmes, Christian Böni

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Institut reduziert. Topische Steroide und drucksenkende Medikation
Augenklinik, UniversitätsSpital Zürich, Universität Zürich, wurden gemäß klinischer Notwendigkeit appliziert. Eine ak-
Schweiz tive Episode war definiert als Anstieg des Vorderkammerreizes
und/oder ein Intraokulardruckanstieg über 25 mmHg. Die
Schlüsselwörter Episoden wurden vor und nach Beginn der Ganciclovir-Thera-
Cytomegalovirus, Ganciclovir, Rezidivprophylaxe, anteriore pie analysiert.
Uveitis Resultate Sechs Patienten, median 51 Jahre (Range 24–62),
wurden eingeschlossen. Alle Patienten hatten eine hyperten-
Key words sive unilaterale anteriore Uveitis mit feinen bis mittelgroßen
cytomegalovirus, ganciclovir, anterior uveitis, recurrence Endothelpräzipitaten und 0,5+ bis 2+ Vorderkammerzellreiz.
prophylaxis Die mediane Tensio bei Vorstellung lag am betroffenen Auge
bei 43 mmHg (Range 36–60). Die mediane Zeit zur Diagnose
eingereicht 19. 9. 2018 betrug 19,5 Monate (Range 5–193) mit median 4 (Range 2–
akzeptiert 1. 12. 2018 20) aktiven Schüben und einer mittleren Häufigkeit von 3,04
jährlichen Episoden. Das mediane Follow-up betrug 26 Mona-
Bibliografie
te (Range 4–62), mit median 1 (Range 0–6) aktiven Schüben
DOI https://doi.org/10.1055/a-0816-5598
und einer mittleren Häufigkeit von 0,19 jährlichen Episoden
Online-publiziert | Klin Monatsbl Augenheilkd © Georg
(p = 0,04, 2-seitiger gepaarter t-Test). Die individuell ermittel-
Thieme Verlag KG Stuttgart · New York | ISSN 0023-2165
te mediane prophylaktische Dosis betrug für Ganciclovir 2 ×
Korrespondenzadresse täglich (Range 0–4 ×) sowie für Steroide 1 × täglich (0–2 ×).
Dr. Christian Böni Niedrigere Dosierungen führten bei 3 Patienten (50 %) zu Re-
Augenklinik, UniversitätsSpital Zürich zidiven. Glaukom- und Kataraktoperationen waren bei 2 Pa-
Frauenklinikstrasse 24, 8091 Zürich, Schweiz tienten (33 %) notwendig.
Tel.: + 41 (0) 4 42 55 49 49, Fax: + 41 (0) 4 42 55 44 38 Konklusion Obwohl die CMV-Uveitis eine seltene Entität dar-
Christian.boeni@usz.ch stellt, ist sie aufgrund des hypertensiven und rezidivierenden
Charakters bedeutend. In den aufgearbeiteten Fällen war to-
ZU SAM ME N FA SS UN G pisches Ganciclovir eine wirksame Behandlung. Die Häufigkeit
von Aktivitätsepisoden konnte durch eine langfristige niedrig
Ziel Das Zytomegalievirus (CMV) kann bei immunkompeten-
dosierte topische Therapie reduziert werden. Größere Stu-
ten Patienten eine rezidivierende oder chronische hypertensi-
dien sind zur Beurteilung der Langzeitprophylaxe wünschens-
ve anteriore Uveitis verursachen. Antivirale Therapieoptionen
wert.
beinhalten topisches Ganciclovir oder systemisches Valganci-
clovir. Allerdings sind Rezidive nach Therapiestopp häufig. Wir
AB STR AC T
evaluierten die Effektivität einer topischen Langzeittherapie
mit Ganciclovir als Rezidivprophylaxe. Purpose Cytomegalovirus (CMV) can cause recurrent or
Methoden und Patienten Retrospektive Analyse konsekuti- chronic hypertensive anterior uveitis in immunocompetent
ver CMV-Uveitis-Patienten, die zwischen 2011 und 2018 in patients. Antiviral treatment options include topical ganciclo-
unserer Institution gesehen wurden. Einschlusskriterien wa- vir or systemic valganciclovir. However, recurrences are com-
ren die Präsenz einer anterioren Uveitis und CMV-Nachweis mon after stopping treatment. We evaluated the efficacy of
mittels PCR (polymerase chain reaction) aus der Vorderkam- long-term topical ganciclovir therapy as prophylaxis for recur-
merpunktion. Bei CMV-Nachweis wurde topisch mit Ganciclo- rent activity.
vir-Gel 5 × täglich therapiert und die Dosis aktivitätsabhängig

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Klinische Studie

Methods and Patients Retrospective analysis of all CMV was 19.5 (range 5–193) months. Median number of episodes
uveitis patients seen between 2011 and 2018 at Zurich Uni- before ganciclovir treatment was 4 (2–20), corresponding to
versity Hospital. Inclusion criteria were suspected viral ante- a mean of 3.04 episodes per year. Median follow-up time after
rior uveitis and a positive CMV polymerase chain reaction of initiation of ganciclovir medication was 26 (range 4 to 62)
the anterior chamber (AC) tap. After diagnosis, topical ther- months. Median number of episodes under treatment was 1
apy with ganciclovir gel 5 × daily was started and tapered ac- (range 0–6), corresponding to a mean of 0.19 episodes per
cording to clinical activity. Topical steroids and glaucoma year (p = 0.04, 2-sided paired t-test). The median (range) for
medication were used according to clinical assessment. An ac- the individually chosen long-term prophylactic dose was gan-
tive episode was defined as increase in AC inflammatory activ- ciclovir gel 2 (0–4) times daily, and topical steroids 1 (0–2)
ity and/or a uveitis-related rise in intraocular pressure (IOP) times daily. Lower doses lead to recurrences in 3 patients
greater than 25 mmHg. Episodes were analysed before and (50 %). Glaucoma and cataract surgery were performed in
after initiation of ganciclovir therapy. 2 patients (33 %).
Results Six patients, median age 51 (range 24–62) years old, Conclusion Although a rare entity in Central Europe, the im-
were included. All patients had hypertensive unilateral ante- portant feature of CMV uveitis is its hypertensive and recur-

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rior uveitis and presented with small to medium sized endo- rent nature. In our cases, topical ganciclovir was found to be
thelial precipitates and with 0.5+ to 2+ AC cells. Median IOP an effective treatment. Inflammatory activity was well con-
in the affected eye at initial presentation was 43 mmHg trolled by using an individually assessed prophylactic dose.
(range 36–60). Median time from first episode to diagnosis Larger studies assessing long-term prophylaxis are desirable.

Ziel der Studie


Einführung Ziel dieses Artikels ist, die Präsentation und das Therapieanspre-
chen der CMV-assoziierten Uveitis in einem Patientenkollektiv in
Zytomegalievirus als Ursache einer hypertensiven einem mitteleuropäischen Land zu beschreiben. Zudem wurde
anterioren Uveitis die Entzündungskontrolle unter langfristiger topischer Erhal-
Zytomegalievirus (CMV) ist weitläufig als Ursache einer Retinitis tungstherapie mit Ganciclovir analysiert.
bei immunkompromittierten Patienten bekannt. Die häufigste
okulare Manifestation des CMV bei Immunkompetenten ist aller-
dings eine anteriore Uveitis. Diese präsentiert sich typischerweise
Patienten und Methoden
als hypertensive anteriore Uveitis mit rezidivierendem akutem
Auftreten mit geringem bis mäßigem Vorderkammerreiz, diffu- Design und Einschlusskriterien
sem Hornhautepithelödem und feinen kornealen Endothelpräzipi- Retrospektive Datenanalyse. Im diagnostischen Work-up unserer
taten und deutlichem Intraokulardruckanstieg, im Sinne eines tertiären Zentrumsklinik wurde bei Patienten mit rezidivierender
Posner-Schlossmann-Syndroms (PSS). Alternativ kann es sich oder therapierefraktärer anteriorer Uveitis und klinischem Ver-
chronisch mit mildem Vorderkammerreiz und diffus verteilten dacht auf eine virale Ätiologie eine Vorderkammerpunktion
kornealen Präzipitaten, ähnlich dem Fuchs-Uveitis-Syndrom (FUS), durchgeführt, um Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ 1 und 2, Vari-
präsentieren (▶ Abb. 1 a, b) [1]. zella-zoster-Virus (VZV) und Zytomegalievirus (CMV) mittels PCR-
Die beschriebene Klinik ähnelt allerdings der anterioren Uveitis Untersuchung (PCR: polymerase chain reaction) zu suchen. Der
anderer Viren der Herpesgruppe wie Herpes simplex und Varizella klinische Verdacht ergab sich, neben der erwähnten klinischen
zoster [2]. Es gibt keine zuverlässigen klinischen Merkmale zur Dif- Präsentation, auch aus einem chronischen oder rezidivierenden
ferenzierung von CMV-positiven oder ‑negativen Fällen, zur gesi- Verlauf trotz empirischer Therapie für eine HSV- oder VZV-Uveitis.
cherten Diagnosestellung muss CMV mittels Vorderkammerpunk- Eingeschlossen wurden konsekutive Patienten, bei denen zwi-
tion nachgewiesen werden (▶ Abb. 2) [2, 3]. schen 12/2011 und 01/2018 ein PCR-Nachweis auf CMV bei ante-
riorer Uveitis erfolgte. Ausgeschlossen wurden Patienten, bei de-
Therapieoptionen nen eine CMV-Keratouveitis nach Hornhauttransplantation auf-
Aufgrund seiner relativen Resistenz gegenüber Aciclovir und Vala- trat, da es sich hierbei potenziell um eine andere Erkrankungsenti-
ciclovir muss mittels Ganciclovir topisch oder intravitreal, oder tät handelt. Alle Patienten gaben einen Informed Consent ab, die
Valganciclovir systemisch, therapiert werden. Mit dieser Therapie Studie wurde durch die lokale Ethikkommission genehmigt und
konnte je nach Studie in ca. 75 % der Patienten ein Therapie- hält sich an die Deklaration von Helsinki [8].
ansprechen gezeigt werden. Allerdings kam es wiederum bei bis
zu 75 % der Patienten nach Therapiestopp zu einem Rezidiv [4, 5].
Wurde nach initialer topischer Therapie von 5 Applikationen täg-
Therapie
lich auf eine Langzeittherapie von 3–4 Applikationen täglich um- Beim Nachweis einer CMV-Infektion im Vorderkammerwasser
gestellt, konnte eine Reduktion der Rezidive gezeigt werden [6, wurde die Therapie mittels topischem Ganciclovir 1,5 mg/g (Vir-
7]. gan, Théa Pharma, Frankreich) 5 × täglich eingeleitet. Angepasst
an den klinischen Befund wurde die Dosis über 3 Monate hinweg

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▶ Abb. 1 Vordersegmentfoto des gleichen 59-jährigen Patienten mit rezidivierender Episode einer CMV-positiven hypertensiven Uveitis, 2 Jahre
nach Trabekulektomie aufgrund einer vormaligen anhaltenden Tensiodekompensation. a Die entzündliche Aktivität war innerhalb eines Monats
unter topischem Ganciclovir und topischen Kortikosteroiden vollständig regredient. b Man beachte die feinen bis mittelgroßen Endothelpräzipi-
tate, teils gruppiert angeordnet.

schrittweise auf eine niedrigere Erhaltungsdosis reduziert. Bei sta-


bilem Befund wurde die topische Therapie danach weiterhin
schrittweise reduziert. Bei Rezidiven unter Therapie wurde die to-
pische Langzeittherapie in der Folge möglichst über der Dosie-
rung des Rezidivzeitpunktes belassen (Schwellenwert). Bei einem
Patienten erfolgte initial ergänzend eine systemische Therapie mit
Valganciclovir. Die Patienten wurden nach klinischem Ermessen
zudem topisch mit Steroiden sowie topisch und systemisch anti-
glaukomatös behandelt. Die Indikationen zu Glaukom- oder Kata-
raktoperationen wurden nach klinischem Ermessen gestellt.
Sämtliche Patienten wurden in der Entzündungssprechstunde
durch 2 Spezialisten (CB und FM) betreut.
Retrospektiv wurden aus den Krankenakten die Häufigkeiten
der Episoden, die Symptome und die klinischen Befunde erfasst
sowie Glaukom- oder Kataraktoperationen analysiert. Eine aktive
Episode wurde als Anstieg des Vorderkammerentzündungsreizes
und/oder als uveitisassoziierter Anstieg des Intraokulardruckes ▶ Abb. 2 Feine bis mittelgroße Endothelpräzipitate bei einem
über 25 mmHg definiert. 23-jährigen Patienten, vorstellig mit Intraokulardruck von
52 mmHg. In der PCR-Untersuchung aus dem Vorderkammer-
punktat bestätigte sich CMV.
Ergebnisse
Eingeschlossen wurden 6 Patienten mit passenden klinischen Be-
funden und CMV-Nachweis mittels PCR aus der Vorderkammer. je 3 Patienten (50 %) wurden granulomatöse und bei 3 (50 %) nicht
Die ausgewerteten 6 Patienten waren bei Präsentation 24–62-jäh- granulomatöse Endothelpräzipitate beschrieben. Bei einem Pa-
rig (median 51), eine Frau und 5 Männer. Bei allen bestand ein uni- tienten lag ein ausgeprägtes Korneaödem vor, dieser hatte sonst
lateraler Befund. Zwei Patienten wurden für 16 bzw. 3 Jahre vor nur einzelne Vorderkammerzellen und einzelne pigmentierte Prä-
Diagnose auf eine vermutete Herpes-simplex-Uveitis ohne suffi- zipitate. Bei keinem Patienten bestand bei Präsentation ein Hypo-
zientes klinisches Ansprechen therapiert. Vier Patienten (66 %) pyon oder ein fibrinöser Vorderkammerreiz, bei einem Patienten
hatten ein akut rezidivierendes und 2 (33 %) ein chronisches Er- kam es nach Glaukomoperation zu Vorderkammerreiz mit Hypo-
krankungsmuster. Alle beklagten bei initialer Vorstellung eine Vi- pyon, das unter konservativer Therapie regredient war.
susminderung, 2 berichteten Augenrötung, nur 1 Patient gab Der gemessene initiale Intraokulardruck in den betroffenen
Schmerzen und 1 Patient Druckgefühl an. Klinisch zeigte sich bei Augen lag bei 36–60 mmHg (median 43 mmHg), der maximale
allen ein milder bis mäßiger Vorderkammerreiz (0,5+ bis 2+), bei Druck bei 43–60 mmHg (median 49 mmHg). Die Zeit von der

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Klinische Studie

Erstepisode bis zur Diagnosestellung betrug 5–193 (median 19,5)


Monate mit 2–20 (median 4) Episoden vor Diagnosestellung, mit
einem Mittelwert von 3,04 Episoden pro Jahr (Standardabwei-
chung [SD] 2,26).
Die Beobachtungszeit ab Therapiebeginn betrug 4–62 (me-
dian 26) Monate mit 0–6 (median 1) Episoden unter etablierter
Therapie, mit einem Mittelwert von 0,19 Episoden pro Jahr (SD
0,47). Die Abnahme der mittleren jährlichen Episodenhäufigkeit
(SD) von 3,04 (2,26) vor Therapie auf 0,19 (0,47) unter Therapie
war mit einem p-Wert von 0,04 (2-seitiger gepaarter t-Test) sta-
tistisch signifikant, trotz kleiner Patientenpopulation (▶ Abb. 3).
Am Ende der Beobachtungszeit betrug der korrigierte Fern-
visus 0,2–1,0 (median 1,0). Bei 2 Patienten (33 %) war während ▶ Abb. 3 Anzahl der aktiven entzündlichen Episoden pro Jahr in
des Beobachtungszeitraums sowohl eine Katarakt- als auch eine 6 Patienten mit CMV-Uveitis. Es zeigt sich eine Abnahme der Episo-

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Glaukomoperation notwendig. den von durchschnittlich 3,04 (SD 2,26) vor Diagnosestellung auf
durchschnittlich 0,19 (SD 0,47) pro Jahr nach Therapiebeginn mit
Die verwendete langfristige Erhaltungstherapie betrug 0–4
topischem Ganciclovir (p = 0,04, mediane Dauer vor und nach The-
(median 2) tägliche Applikationen topischen Ganciclovirs. Bei rapiebeginn 19,5 resp. 26 Monate).
3 Patienten kam es bei einer weiteren Reduktion unter diese Dosis
im Verlauf zu einer erneuten aktiven Episode, nämlich bei 0, 1 und
3 Applikationen täglich. Bei den 3 anderen Patienten wurde die
Therapie entsprechend dem klinischen Verlauf auf je 1 ×, 2 ×, und andererseits durch die hohen langfristigen Komplikations-
resp. 3 × täglich reduziert, worunter bis zum Ende der Beobach- raten, insbesondere der Glaukom- und Kataraktentwicklung.
tung kein Rezidiv aufgetreten ist. Eingangs erwähnte Literatur zeigt bei diesem Krankheitsbild
Ein Patient verzichtete aufgrund subjektiver Beschwerdefrei- das Zytomegalievirus als diagnostizierbare und potenziell thera-
heit auf eine langfristige Erhaltungstherapie. Dieser erlitt nach pierbare Ursache auf. Dabei wird die Problematik der häufigen Re-
29 Wochen eine weitere aktive Episode, war aber nach deren The- zidive nach Therapiestopp erwähnt. Unsere Ergebnisse decken
rapie bis zur letzten Verlaufskontrolle nach 12 Monaten beschwer- sich mit den Resultaten anderer Studien. Auch Wong et al. fanden
defrei, erneut ohne Therapieadhärenz. eine Reduktion der Schubfrequenz unter topischer Ganciclovir-
Als topische Steroide wurden Prednisolon und Dexamethason Therapie in einem mehrheitlich asiatischen Patientenkollektiv un-
eingesetzt, die Erhaltungsdosis betrug 0–2 Applikationen täglich ter einer 3–4 × täglichen Applikation [7]. Ebenfalls Antoun et al.
(median 1,5). verwendeten die Therapie langfristig 3–4 × täglich und fanden so
Eine Patientin wurde vor Zuweisung in unsere Spezialsprech- eine Abnahme der Schubfrequenz [6]. Die von uns im Mittel ange-
stunde empirisch während 16 Jahren für eine vermutete Herpes- wendete Langzeitdosierung war etwas niedriger, möglicherweise
simplex-Uveitis therapiert. Während dieser Zeit erlitt sie trotz Va- da die Dosierung in unserer Klinik an den individuellen Schwellen-
laciclovir-Therapie rezidivierende hypertensive Episoden, sodass wert angepasst wurde.
bei Diagnosestellung bereits ein fortgeschrittenes Glaukom be- Auch systemische Valganciclovir- oder intravitreale Ganciclo-
stand. Nach Beginn der Ganciclovir-Therapie kam es zu keinen vir-Therapien können optional resp. bei schweren Verläufen ein-
weiteren aktiven Episoden in 9 Monaten. gesetzt werden, in unserer Studie bei einem Patienten. Dabei wur-
de ein besseres Ansprechen bei systemischer und intravitrealer
Therapie, aber niedrigere Rezidivraten nach topischer Therapie,
Diskussion beschrieben [4]. Bei langfristigem Fortführen einer niedrig dosier-
Unsere Daten zeigen, dass die topische Therapie mittels Ganciclo- ten systemischen Therapie konnte eine andauernde Stabilisierung
vir in Kombination mit topischen Steroiden bei nachgewiesener erzielt werden, wobei in 1⁄3 der Patienten nach Therapiestopp ein
CMV-assoziierter Uveitis wirksam war. Bei allen Patienten kam es erneutes Rezidiv auftrat [5].
unter Therapie einerseits zur Entzündungskontrolle, andererseits Die Diagnose der CMV-Uveitis wurde erst vor wenigen Jahren
zu einer signifikanten Reduktion der Schubfrequenz. Obwohl sich vor allem aus Artikeln aus dem asiatischen Bereich publik [4, 9].
ein hohes Rezidivrisiko bei Therapiereduktion bestätigen ließ, Wie unsere Daten zeigen, kommt die Erkrankung auch in einem
konnte die Schubfrequenz in den untersuchten Patienten mittels mitteleuropäischen Land vor, wenngleich die Prävalenz hier mög-
Langzeitprophylaxe sehr niedrig gehalten werden. Die hierfür licherweise niedriger ist. Gerade bei rezidivierendem Verlauf einer
wirksame Dosis war im Median niedriger als jene zur Therapie hypertensiven Uveitis und bei ungenügendem Ansprechen auf
einer aktiven Episode. Die Daten wiesen in Bezug auf die Dosie- eine eventuelle Valaciclovir-Therapie sollte diese Erkrankungsenti-
rung der Langzeitprophylaxe eine große interindividuelle Varia- tät jedenfalls in Betracht gezogen werden. Dadurch kann die Ver-
tion auf, was im klinischen Alltag berücksichtigt werden muss. dachtsdiagnose durch eine Vorderkammerpunktion allenfalls be-
Die Problematik der rezidivierenden oder chronischen hyper- stätigt werden, was i. d. R. eine therapeutische Relevanz hat.
tensiven anterioren Uveitis ist hinreichend bekannt. Sie stellt sich Stärken der Studie sind die kontinuierliche Betreuung durch die
einerseits durch den schwierigen Nachweis einer viralen Ätiologie 2 gleichen Spezialisten, sodass eine möglichst einheitliche Beur-
teilung, eine konsistente Dokumentation und ein einheitliches

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Therapieregime gewährleistet war. Da es sich um eine seltene Er- Literatur
krankung handelt, war die Anzahl untersuchter Patienten klein.
Die Beobachtungsdauer variierte stark, sowohl vor Diagnosestel- [1] Chan NS, Chee SP, Caspers L et al. Clinical Features of CMV-Associated
lung (5–193 Monate) als auch unter Therapie (4–62 Monate), Anterior Uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2018; 26: 107–115
was die Interpretation erschwert. Andere Limitationen waren das [2] Jap A, Chee SP. Viral anterior uveitis. Curr Opin Ophthalmol 2011; 22:
retrospektive Design, die potenzielle Selektionsbias und das Feh- 483–488

len einer Kontrollgruppe. Zudem wurde trotz einheitlichem The- [3] Chee SP, Jap A. Presumed fuchs heterochromic iridocyclitis and Posner-
Schlossman syndrome: comparison of cytomegalovirus-positive and
rapieprinzip keine standardisierte Therapie durchgeführt. Unsere
negative eyes. Am J Ophthalmol 2008; 146: 883–889.e1
Klinik ist ein tertiäres Referenzzentrum, die Patientenauswahl ist
[4] Chee SP, Jap A. Cytomegalovirus anterior uveitis: outcome of treatment.
gegebenenfalls nicht repräsentativ für andere Institutionen.
Br J Ophthalmol 2010; 94: 1648–1652
[5] Sobolewska B, Deuter C, Doycheva D et al. Long-term oral therapy with
Schlussfolgerung valganciclovir in patients with Posner-Schlossman syndrome. Graefes
Arch Clin Exp Ophthalmol 2014; 252: 117–124
Die CMV-assoziierte hypertensive Uveitis kommt bei immunkom- [6] Antoun J, Willermain F, Makhoul D et al. Topical ganciclovir in cytomega-

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petenten Patienten vor und kann mit Ganciclovir therapiert wer- lovirus anterior uveitis. J Ocul Pharmacol Ther 2017; 33: 313–318
den. Zur Langzeitprophylaxe kann i. d. R. eine niedrigere Dosie- [7] Wong JX, Agrawal R, Wong EP et al. Efficacy and safety of topical ganci-
rung als zur Akuttherapie eingesetzt werden. Unsere Daten zeig- clovir in the management of cytomegalovirus (CMV)-related anterior
ten, dass eine individuell angepasste Erhaltungsdosis insgesamt uveitis. J Ophthalmic Inflamm Infect 2016; 6: 10

sehr erfolgreich war. [8] World Medical Association. World Medical Association Declaration of
Helsinki: ethical principles for medical research involving human sub-
jects. JAMA 2013; 310: 2191–2194
Interessenkonflikt
[9] Chee SP, Bacsal K, Jap A et al. Clinical features of cytomegalovirus ante-
rior uveitis in immunocompetent patients. Am J Ophthalmol 2008; 145:
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. 834–840

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