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ORIGINAL

functioning; 10-18, sub-optimal functioning within normality; 19-28, moderately dysexecutive functioning that requires
identification of the possible causes, and > 28, important degree of dysexecutive disorder that would include severe
pathologies.
Conclusions. The DEX may be useful as an instrument for detecting subjects with demonstrable brain disorders and those
with deficient executive functioning without the presence of any known or identifiable pathology.
Key words. DEX. Dysexecutive Questionnaire. Dysexecutive syndrome. Prefrontal cortex.

Características clínicas, electroencefalográficas y genómicas


de los pacientes con epilepsia con crisis febriles plus
Verónica Cantarín-Extremera, Juan J. García-Peñas, Luis G. Gutiérrez-Solana, Marta García-Fernández,
M. Luz Ruiz-Falcó, Anna Duat-Rodríguez, Laura López-Marín

Sección de Neurología Pediátrica Introducción. Las mutaciones en los canales de sodio dependientes del voltaje o en los receptores del ácido gamma-ami­
(V. Cantarín-Extremera, J.J. García-
Peñas, L.G. Gutiérrez-Solana,
nobutírico son las más frecuentes en el espectro de epilepsias con crisis febriles plus.
M.L. Ruiz-Falcó, A. Duat-Rodríguez, Objetivo. Describir las características clínicas, electroencefalográficas y genómicas de los pacientes con epilepsia con crisis
L. López-Marín); Unidad de
Videoelectroencefalografía febriles plus y compararlo con la bibliografía.
(M. García-Fernández); Hospital
Infantil Universitario Niño Jesús.
Pacientes y métodos. Analizamos 26 pacientes con este diagnóstico y estudio genético dirigido, recogiendo variables
Madrid, España. correspondientes a datos epidemiológicos, características de la epilepsia, evolución, pruebas complementarias, trata-
mientos antiepilépticos y estudio genético.
Correspondencia:
Dra. Verónica Cantarín Extremera. Resultados. Nueve pacientes presentaron epilepsia generalizada con crisis febriles plus; seis, síndrome de Dravet; seis,
Sección de Neurología Pediátrica.
Hospital Infantil Universitario síndrome de Dravet borderline; dos, síndrome de Doose; y tres, epilepsia parcial criptogénica. Se evidenció alteración
Niño Jesús. Avda. Menéndez genética en el 62% de los casos. La edad media de inicio de la epilepsia fue de 13,5 meses, siendo menor la edad, con
Pelayo, 65. E-28009 Madrid.
diferencia estadísticamente significativa, en los pacientes con genética positiva. El 58% de los casos sufrió un estado epi-
E-mail: léptico al inicio o en la evolución de la epilepsia. El 85% de los casos tomaba ácido valproico. El 58% manifestó deterioro
verocantarin@hotmail.com cognitivo. Se realizaron pruebas complementarias en todos los pacientes.
Aceptado tras revisión externa: Conclusiones. Las epilepsias con crisis febriles plus componen un grupo genéticamente heterogéneo. Las mutaciones de
07.02.11.
tipo missense son las más frecuentes en nuestro estudio. Aunque las correlaciones fenotipo-genotipo son difíciles de esta-
Cómo citar este artículo: blecer, los pacientes con deleciones mostraron un síndrome de Dravet típico o borderline, mientras que las mutaciones en
Cantarín-Extremera V, García-
Peñas JJ, Gutiérrez-Solana LG,
el receptor del ácido gamma-aminobutírico tienen epilepsia menos grave.
García-Fernández M, Ruiz-Falcó Palabras clave. Canal del sodio. Crisis febriles plus. Encefalopatías epilépticas. Epilepsia generalizada. Epilepsia parcial.
ML, Duat-Rodríguez A, et al.
Características clínicas, electro- Receptor GABA.
encefalográficas y genómicas de
los pacientes con epilepsia con
crisis febriles plus. Rev Neurol
2011; 52: 404-11.
Introducción que entre un 10-15% de los pacientes con epilepsia
© 2011 Revista de Neurología tienen una historia previa de CF, y al analizar a los
Las convulsiones febriles (CF) constituyen uno de familiares, se pone de manifiesto un componente
los motivos más frecuentes de consulta durante la genético con diversos patrones de herencia [2].
edad pediátrica y han suscitado un interés creciente El síndrome de epilepsia generalizada con convul-
en la comunidad científica durante las dos últimas siones febriles plus (EGCF+) fue descrito inicialmen-
décadas. El riesgo global de desarrollar epilepsia tras te en 1997 por Scheffer y Berkovic [3] en una familia
una crisis febril supera en un 2% el de la población australiana con diversas combinaciones de convul-
general [1]. Los estudios epidemiológicos muestran siones febriles y afebriles con rasgos de epilepsia ge-

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Características clínicas, electroencefalográficas y genómicas de la epilepsia con crisis febriles plus

Tabla I. Características clínicas de los grupos con epilepsia con crisis febriles plus.

N.º de pacientes/ Relación Edad media Edad media del Antecedentes Estado Media Presencia de deterioro
Mutaciones
fenotipo hombre/mujer al estudio inicio de la epilepsia familiares epiléptico de FAE del neurodesarrollo

9/EGCF+ 6:3 6,8 años 18 meses 4 pacientes 3 pacientes 4 pacientes 5 4 pacientes

6/EMGI 1:5 10 años 4,3 meses 6 pacientes 2 pacientes 6 pacientes 10 6 pacientes

6/EMGI-B 2:4 7,6 años 5 meses 6 pacientes 0 4 pacientes 8 6 pacientes

2/EMA 1:1 6,8 años 36 meses 0 0 0 11 2 pacientes

3/EPC 2:1 6 años 20 meses 0 1 paciente 1 paciente 3 2 pacientes

EGCF+: epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus; EMA: epilepsia mioclonicoastática; EMGI: epilepsia mioclónica grave de la infancia; EMGI-B: epilepsia mioclónica grave de la infan-
cia borderline; EPC: epilepsia parcial criptogénica; FAE: fármacos antiepilépticos.

neralizada idiopática y un patrón sugerente de he- El objetivo de este trabajo es describir las caracterís-
rencia autosómica dominante. Posteriormente, se ha ticas clínicas, electroencefalográficas y genómicas
comprobado que se trata de un espectro clínico más de los pacientes seguidos en la Sección de Neurolo-
amplio que incluye crisis febriles, epilepsia generali- gía del Hospital Infantil Niño Jesús con el diagnósti-
zada idiopática con o sin historia previa de crisis fe- co de epilepsia con CF+ (ECF+) y comparar nues-
briles, epilepsia generalizada criptogénica, epilepsia tros resultados con lo publicado hasta el momento.
parcial criptogénica y encefalopatías epilépticas in-
fantiles, como el síndrome de Dravet clásico y sus
formas incompletas, el síndrome de West, el síndro- Pacientes y métodos
me de Lennox-Gastaut y el síndrome de Doose [2,4].
En 1998, tras los datos iniciales sobre loci cro- Se realizó un estudio retrospectivo, durante un pe-
mosómicos asociados con las crisis febriles simples ríodo de tiempo de 12 meses, de los pacientes me-
infantiles, comenzó a cobrar importancia el concep- nores de 18 años con diagnóstico de epilepsia den-
to de los canales iónicos [5]. Se han descrito mu­ tro del espectro de ECF+, en los que se había reali-
taciones en los genes que codifican para las sub­ zado o se iba a realizar próximamente un estudio
unidades β1 [5], α1 o α2 [5-7] del canal de sodio de- genético dirigido a este diagnóstico. Se incluyeron
pendiente del voltaje (SCN1B, SCN1A y SCN2A, aquellos pacientes con CF+ (pacientes con CF más
respectivamente) o de las subunidades δ [8] o γ2 [9, allá de los 6 años o con crisis febriles y afebriles),
10] del receptor del ácido γ-aminobutírico (GABA) EGCF+, síndrome de Dravet o epilepsia mioclóni-
(GABRD o GABRG2). ca grave de la infancia (EMGI), epilepsia mioclónica
Las mutaciones en el gen SCN1A son las más fre- grave de la infancia borderline (EMGI-B), epilepsia
cuentemente identificadas en el grupo de las CF parcial o generalizada criptogénica, epilepsia mio-
plus (CF+), con un claro predominio del síndrome clonicoastática (EMA) y epilepsia multifocal infantil
de Dravet. Hasta un 86,1% son mutaciones exóni- grave.
cas, un 8,6% son intrónicas y un 5,3% son deleciones Los datos obtenidos de cada paciente fueron:
genómicas. El 92,3% del total de las mutaciones está – Variables epidemiológicas: sexo, edad en el mo-
muy localizado y afecta de 1 a 6 pares de bases. Una mento de inicio de la epilepsia y de la realización
gran parte de estas mutaciones de SCN1A son de del estudio.
novo (no presentes en los padres). Con respecto al – Variables relacionadas con la epilepsia: tipo de
tipo de mutación, se describen [11]: crisis, frecuencia de crisis, medicación de resca-
– Mutaciones sin sentido, truncation o non-sense te –necesidad de ingreso e introducción de nuevo
(originan un codón de parada). fármaco antiepiléptico (FAE) o uso de fenitoína
– Mutaciones por cambio de sentido o missense o fenobarbital por el mal control de crisis–, pa­
(originan un cambio de aminoácido). trón del videoelectroencefalograma-poligrafía de
– Mutaciones en la zona de ensamblaje o splicing. sueño (video-EEG), tipo de epilepsia, tipo de sín-
– Deleciones del gen. drome epiléptico, patología del neurodesarrollo

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V. Cantarín-Extremera, et al

Tabla II. Mutaciones encontradas en los diferentes cuadros clínicos.

Paciente Fenotipo Gen afecto Tipo de mutación Cambio de nucleótido Exón/intrón

1 EGCF+ SCN1A Missense c.3998 T>C 21

2 EGCF+ SCN1A Truncation c.1879 A>G 11

3 EGCF+ GABRG2 c.911 G>A 7

4 EGCF+ GABRG2 c.1088 G>A 8

5 EMGI SCN1A Missense c.5315 C>T 26

6 EMGI SCN1A Missense c.5285 C>A 26

7 EMGI SCN1A Missense c.302 G>A 2

8 EMGI SCN1A Deletion 1-26

9 EMGI SCN1A Deletion 1-16

10 EMGI SCN1A Truncation – –

11 EMGI-B SCN1A Deletion 3-4

12 EMGI-B SCN1A Missense c.5348 C>T 26

13 EMGI-B SCN1A Missense c.2869 T>C –

14 EMGI-B SCN1A Truncation c.1702 C>T –

15 EMGI-B SCN1A Truncation c.1516 C>T –

16 EMGI-B SCN1A Splicing c.4477-2 A>G 23

EGCF+: epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus; EMGI: epilepsia mioclónica grave de la infancia; EMGI-B: epilepsia mioclónica grave de la
infancia borderline.

asociada –retraso mental o trastorno generaliza- EMGI-B, dos con epilepsia mioclonicoastática y
do del desarrollo– y FAE empleados. tres con epilepsia parcial criptogénica. En la tabla I
– Variables en relación con las pruebas comple- se representan de manera general sus característi-
mentarias realizadas: alteraciones en los estudios cas clínicas. La edad media de inicio de la epilepsia
genómicos SCN1A y GABRG2, resonancia mag- fue de 13,5 meses (mediana: 7,5 ± 16 meses; rango:
nética (RM) cerebral, estudios de cribado de me- 2,5-72 meses), siendo la edad media en el momento
tabolopatías, cariotipo y biopsia muscular. de la realización del estudio de 7,5 años. En 16 de
los pacientes (62%) se describió una anomalía ge-
El análisis estadístico se llevó a cabo con el progra- nética, 14 en el gen SCN1A y dos en GABRG2 (Ta-
ma SPSS v. 15. bla II). Se encontraron diferencias estadísticamente
significativas entre la edad media de los pacientes
con genética positiva (9 meses) y negativa (20 me-
Resultados ses). Existían antecedentes de CF o epilepsia en fa-
miliares de primer o segundo grado en seis casos
Se incluyó un total de 26 pacientes con diagnóstico (23%). Cuatro lactantes iniciaron su cuadro epilép-
de epilepsia dentro del espectro de ECF+. Dieciséis tico coincidiendo con la vacunación y en su evolu-
casos (61,5%) fueron varones. Se analizaron nueve ción todos desarrollaron un cuadro dentro del es-
pacientes con EGCF+, seis con EMGI, seis con pectro del síndrome de Dravet. La frecuencia de las

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Características clínicas, electroencefalográficas y genómicas de la epilepsia con crisis febriles plus

crisis varió desde episodios irregulares en función Se evidenció una relación estadísticamente sig-
de los procesos febriles, hasta crisis diarias, sin en- nificativa (p = 0,035) en relación con la menor edad
contrar diferencias significativas entre los diferen- en el grupo con alteraciones genómicas (13,5 meses
tes grupos genéticos. En 15 de los casos (58%) se en los portadores de mutaciones, frente a 23,8 me-
produjo, al menos, un estado epiléptico en el inicio ses en los negativos). Por el contrario, no se eviden-
o en la evolución de la epilepsia, y en 19 (73%) se ció relación con la presencia de antecedentes fami-
necesitó medicación de rescate por la gravedad de liares (p = 0,685), la presencia de estado epiléptico
la epilepsia (el 77% de los niños con mutaciones y el en el inicio o en la evolución (p = 0,798), la necesi-
100% de aquéllos con deleciones). Para el control dad de mayor número de FAE (p = 0,156), el patrón
de las crisis se emplearon una media de siete FAE electroencefalográfico (p = 0,641) o la presencia de
por niño (rango: 1-18). Veintidós de los pacientes comorbilidad (p = 1,0).
(85%) tomaban ácido valproico (VPA), bien en mo-
noterapia (ocho casos) o en bi o politerapia, siendo Epilepsia mioclónica grave de
el topiramato (TPM) y el levetiracetam (LEV) los la infancia o síndrome de Dravet
siguientes FAE en frecuencia de uso. Los pacientes
con mutaciones o deleciones precisaron con mayor Seis pacientes se presentaron con un cuadro com-
frecuencia el uso de dos o más FAE en combina- patible con EMGI. La edad media de inicio de la
ción para el control, al menos parcial, de las crisis. epilepsia fue de 4,3 meses (rango: 3-6 meses; me-
En 15 de los sujetos (58%) se constató deterioro del diana: 4,5 ± 1,2 meses). Todos los pacientes tuvie-
neurodesarrollo a lo largo de su evolución. En to- ron crisis generalizadas y parciales, tanto focales
dos los pacientes se realizó video-EEG y RM cere- como hemiclónicas, y mostraban historia de estado
bral, con evidencia de alteraciones en 24 (92%) y epiléptico en el inicio o en la evolución del cuadro.
seis (19%) de los casos, respectivamente. En 20 ni- Dada la gravedad de las crisis, fue necesario el em-
ños (77%) se practicaron otras pruebas complemen- pleo de medicación de rescate en los seis casos. Se
tarias, como cariotipo, estudio de metabolopatías o empleó una media de 10 FAE (rango: 6-18; media-
biopsia muscular. na: 9 ± 4) para el control, casi siempre parcial, de la
A continuación, se hace un desglose de los datos epilepsia. El VPA fue el fármaco más empleado, en
por grupos. un paciente en monoterapia, en tres en biterapia
(en dos combinado con TPM) y en tres como parte
Epilepsia generalizada con crisis febriles plus de una terapia triple. Se realizó RM cerebral en to-
dos los pacientes, evidenciándose alteración en uno
Nueve pacientes tuvieron EGCF+. La edad media de ellos (hiperseñales inespecíficas en la sustancia
de inicio de la epilepsia fue de 18 meses (rango: 2,5- blanca frontal). En el video-EEG se registró una ac-
72 meses; mediana: 14 ± 21 meses). Fue necesario tividad de base anormal en todos los pacientes, jun-
el empleo de medicación de rescate en cinco casos to con anomalías generalizadas y presencia de foto-
(55%). Se emplearon una media de 5 FAE (rango sensibilidad en dos pacientes. Se habían llevado a
1-17; mediana: 4 ± 4) para el control de las crisis, cabo otras pruebas complementarias antes del es-
siendo el VPA en monoterapia el más frecuente en tudio genético en cinco niños (83%).
uso (cinco casos), seguido por la combinación de Todos los pacientes se constataron como porta-
éste con clobazam (CLB) o TPM. Cuatro pacientes dores de mutaciones genómicas.
(44%) presentaron anomalías genómicas.
Cinco pacientes (55%) no presentaron alteración Epilepsia mioclónica grave de la infancia borderline
del neurodesarrollo, siendo dos de éstos los porta-
dores de una mutación en GABRG2. El diagnóstico de EMGI-B se realizó en seis pacien-
Se realizó RM cerebral en todos los pacientes y tes. La media de edad de presentación fue de 5 me-
se evidenció una alteración en dos de ellos (esclero- ses (rango: 3-9 meses; mediana: 4,5 ± 2,2 meses).
sis mesial temporal bilateral en uno y asimetría del Fue necesario el empleo de medicación de rescate
tamaño del asta temporal izquierda en el otro caso). en cinco casos (83%). Se administraron una media
En el video-EEG, todos los pacientes presentaron de ocho FAE (rango: 3-15, mediana: 8 ± 5,3) para el
una actividad de base normal, en dos se registraron control de la epilepsia, siendo el VPA el fármaco
anomalías focales y en cinco anomalías generaliza- más empleado, aunque sólo en un caso hubo con-
das a lo largo de su evolución. Dos de los pacientes trol en monoterapia, seguido por la combinación
presentaron un patrón electroencefalográfico nor- del mismo con LEV o TPM, precisando hasta en
mal en todo momento. tres de los casos una terapia triple. Se realizó RM

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V. Cantarín-Extremera, et al

cerebral en todos los pacientes, evidenciándose al- la proporción de casos con EMGI (23%), es similar
teración sólo en uno de ellos (esclerosis temporal a lo descrito en series como las de Siti et al [12]
mesial derecha). En lo que se refiere al video-EEG, (7/34: 20%), Zucca et al [13] (14/60: 23%) y, aunque
la actividad de base fue normal en el 50% de los pa- algo más alejados, las de Marini et al [14] y Harkin
cientes (cuatro tenían anomalías focales, dos gene- et al [15] con un 30% (40/132) y un 35% (66/188),
ralizadas y uno presentó fotosensibilidad). respectivamente.
En todos los pacientes se detectó alguna altera- Existe unanimidad entre los diferentes textos y
ción genética. nuestros resultados en lo que se refiere a la edad de
inicio de las crisis (entre los 4-8 meses de edad), la
Otras encefalopatías frecuencia de estados epilépticos y la presencia de
antecedentes familiares de CF o epilepsia. En el
Epilepsia mioclonicoastática o síndrome de Doose momento del estudio, los pacientes de este grupo
Dos pacientes presentaron un cuadro compatible contaban con edades entre 4-17 años y, coincidien-
con EMA. La edad media de inicio de la epilepsia do con otras series, todos tenían un deterioro cog-
fue de 36 meses (rango: 26-46 meses; mediana: 36 ± nitivo [8-12].
14 meses). Sólo uno precisó medicación de rescate. Nuestro estudio refuerza el papel del SCNA1 en
Para el control de la epilepsia se necesitó una media esta patología. Todos los pacientes de este grupo
de 11 FAE (rango: 7-16; mediana: 11 ± 6), siendo el (100%) mostraban alteración genómica, datos simi-
VPA en combinación con LEV o lamotrigina (LTG) lares a lo publicado en los primeros años por Claes
la terapia más utilizada. Se necesitó, en uno de los et al [15], aunque en publicaciones posteriores se
casos, una terapia triple. Dentro de las pruebas com- muestra una mayor variabilidad, posiblemente por
plementarias, se realizó RM cerebral en todos los la menor rigidez de los criterios de inclusión, ha-
pacientes, sin evidenciarse alteración en ninguno blándose de frecuencias del 61-87% [15], e incluso
de ellos. En el video-EEG, los dos pacientes presen- del 30% [14]. En la bibliografía se describen muta-
taban una alteración de la actividad de base y ano- ciones en GABRG2 relacionadas con este cuadro
malías generalizadas. [16], dato no corroborado por nosotros. Las muta-
No se evidenció alteración genética en ninguno ciones más frecuentes fueron missense (3/6: 50%),
de los pacientes. seguidas de las deletion (2/6: 33%) y truncation (1/6:
17%). Estas frecuencias son discretamente diferen-
Epilepsia focal criptogénica tes a las dadas por la bibliografía, que hace referen-
Tres pacientes presentaron epilepsia focal criptogé- cia a la mayor proporción de truncation, seguida de
nica. La media de edad de inicio de las crisis fue de missense, deletion y splicing [14,15].
20 meses (rango: 12-31 meses; mediana: 17 ± 9,8 me- Para el grupo de EMGI-B, la proporción de pa-
ses). Se necesitó medicación de rescate en dos casos cientes (23%) es algo superior a la descrita en otras
por la frecuencia de las crisis. Se utilizaron una me- grandes series, como la de Harkin et al (19%) [15] o
dia de tres FAE (rango: 1-5; mediana: 2 ± 2) para el la de Marini et al (11%) [14]. La edad de presenta-
control de la epilepsia, siendo el fármaco más eficaz ción de las crisis es, en general, antes del año, con
el VPA, aunque sólo en un paciente hubo control una alta tasa de estados convulsivos y deterioro del
en monoterapia, seguido por la combinación de desarrollo cognitivo. Estos datos son similares a los
VPA con LEV o TPM. Se realizó RM cerebral en to- ya publicados [14,15]. Un dato reseñable fue la au-
dos los pacientes, evidenciándose alteración en uno sencia, en los seis pacientes, de antecedentes fami-
de ellos (esclerosis mesial derecha). En el video-EEG, liares de CF o epilepsia, al contrario de lo publicado
todos los pacientes mostraban una actividad de por Siti et al [12], con un 57% de dichos anteceden-
base normal con anomalías focales, y uno de ellos tes. La tasa de mutaciones en nuestra serie ascen-
presentó fotosensibilidad. dió al 100%, superior al de otras [14,15]. Esto puede
En ninguno de los pacientes se evidenció muta- deberse a criterios de selección más exigentes en
ción genética. nuestros pacientes. Las mutaciones que se descri-
bieron con mayor frecuencia fueron: missense (2/6:
33%), truncation (2/6: 33%), deletion (1/6: 17%) y
Discusión splicing (1/6: 17%), datos que coinciden con la bi-
bliografía [14,15].
A pesar del limitado tamaño de la muestra, tras ana- La clasificación de pacientes con síndrome de
lizar los datos, comprobamos que nuestra serie es Dravet está en continuo cambio, debido a los avan-
comparable a las publicadas hasta el momento. Así, ces genéticos. Recientemente, Mullen y Scheffer pro-

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Características clínicas, electroencefalográficas y genómicas de la epilepsia con crisis febriles plus

pusieron abarcar bajo este término a la EMGI pro- frecuencia de entre un 35 y un 100% en otros estu-
piamente dicha, a la forma borderline y a la epilep- dios publicados [14,18]. Doce de estos 14 pacientes
sia intratable de la infancia con crisis tonicoclónicas (86%) presentaban un fenotipo EMGI/EMGI-B. En
generalizadas [17]. Se considera que hasta el 70% los dos pacientes restantes (12%) se pudo determi-
de los pacientes con estos dos últimos cuadros pre- nar una mutación en el gen GABRG2, correspon-
sentarían una mutación de tipo missense, con una diendo ambos al cuadro de EGCF+. La frecuencia
mayor proporción incluso que en el síndrome de de mutaciones en este último gen es muy variable
Dravet clásico [18]. A la vista de los resultados ge- según los trabajos publicados, del 4 al 42%, relacio-
néticos y la evolución de nuestros pacientes, consi- nándose principalmente con pacientes que tienen
deramos, coincidiendo con los autores anteriores, CF aisladas o ausencias [2,9,10,16].
que tanto la EMGI típica como la borderline se de- En los últimos años se ha hablado de la relación
berían incluir bajo el mismo síndrome epiléptico. de las mutaciones en SCN1A con el cuadro conoci-
Al igual que en otras series [12,14], el grupo de do como ‘encefalopatía vacunal’, dada la similitud
pacientes con EGCF+ ha sido el más numeroso. La clínica y genética de éste con un verdadero síndro-
mayoría de los pacientes tenían más de 1 año al ini- me de EMGI o EMGI-B [17,20]. En nuestro estudio,
cio de las crisis, y el rango de edad fue más amplio (3 esto se observó en cuatro pacientes.
meses a 6 años). Sólo tres de nuestros pacientes En ocasiones se ha hecho referencia a la relación
(33%) tuvieron antecedentes familiares de CF o epi- entre la gravedad clínica y el tipo de mutación, con-
lepsia, lejos de otras series [12,14], con cifras cerca- siderando las truncation más graves que las missense,
nas al 100% de los casos. Esto se debe al hecho de aunque la localización de éstas es tan variable que se
englobar bajo este epígrafe a pacientes con verdade- hace casi imposible establecer una correcta correla-
ro cuadro de EGCF+, como los descritos por Sche- ción genotipo-fenotipo [18]. En nuestro caso, todos
ffer y Berkovic [3], y a aquellos con crisis generaliza- los pacientes con EMGI y EMGI-B presentaban al-
das con CF+, como los publicados por Ito et al [4]. teraciones genéticas, siendo la tipo missense la más
Por definición, este cuadro representa el extre- frecuente. En ambos cuadros clínicos, todos los pa-
mo más leve de los pacientes con mutaciones en cientes presentaron un deterioro de su neurodesa-
SCN1A o GABRG2, y así queda patente en la escasa rrollo en forma de retraso mental o trastorno gene-
o nula repercusión cognitiva y la menor utilización ralizado del desarrollo. Por el contrario, en los pa-
de FAE para el control de las crisis, a pesar de la cientes con EGCF+, la proporción de mutaciones en
frecuencia de estados epilépticos recogidos y la ne- GABRG2 fue la más frecuente, y ninguno de los ca-
cesidad de medicación de rescate. sos evidenció deterioro neurocognitivo.
En los últimos años se ha ampliado la búsqueda Un tercio de las mutaciones identificadas en los
de mutaciones, principalmente a la altura del canal 16 niños no se había descrito previamente, lo que
de sodio, en epilepsias como la del lóbulo temporal ayuda a aumentar las bases de datos de los laborato-
[19] y encefalopatías epilépticas como el síndrome rios de investigación, con el consiguiente beneficio
de Doose, la epilepsia focal criptogénica, el síndro- para el diagnóstico de nuestros pacientes. Esta pro-
me de West o el síndrome de Lennox-Gastaut. Los porción es inferior a la de otras series de años ante-
datos publicados hasta el momento nos hablan de riores, como la de Harkin et al [15] o Marini et al
frecuencias de entre el 12-22% para la epilepsia fo- [14], donde se sitúan entre el 80-87%. Esta diferen-
cal criptogénica [13,15], el 20% para el síndrome de cia de porcentajes posiblemente se debe tanto al es-
Doose y el 8% para el síndrome de Lennox-Gastaut caso tamaño muestral de nuestro estudio como a la
[15]. En nuestro trabajo, únicamente fue planteado mayor tipificación de estos cuadros, que hacen re-
el estudio genético en cinco pacientes pertenecien- conocer cada vez más mutaciones o polimorfismos.
tes a este grupo, sin consiguir resultados positivos Cinco de nuestros pacientes mostraban altera-
en ninguno de ellos. ción en la RM cerebral, que en cuatro de ellos era
El gen SCN1A parece ser el de mayor relevancia compatible con una esclerosis mesial del lóbulo tem-
clínica en la actualidad. Mientras que inicialmente poral (en dos con genética positiva). Estos hallazgos
sólo se asociaba la mutación con el cuadro de EGCF+ inciden en la controvertida relación de CF y escle-
descrita por Scheffer et al [5], con el paso del tiem- rosis mesial del lóbulo temporal. Algunos estudios
po, el espectro clínico se ha ampliado a otras for- favorecen la posibilidad de que las CF prolongadas
mas graves de epilepsia. Del estudio genético de dañan el hipocampo, mientras que otros sugieren
nuestros 26 pacientes, 16 mostraron alguna altera- que éste se encuentra previamente afectado por
ción. Las mutaciones y deleciones del gen SCN1A una noxa perinatal o por predisposición genética
se identificaron en 14 pacientes (54%), siendo esta [21]. En nuestro caso, dos de los pacientes presen-

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V. Cantarín-Extremera, et al

taban una alteración genética y, puesto que los re- meros 3-6 meses de vida y alteraciones en SCN1A,
ceptores GABA son numerosos en el hipocampo principalmente deletion.
[17], podríamos pensar que primero es el daño y
luego las crisis, como apoyan algunos autores [22].
En contra de esto, tenemos a los otros dos pacien- Bibliografía
tes en los que no se encontró genética responsable 1. Martínez A. Epidemiología y genética de las convulsiones
y en los cuales se podría pensar que el daño ha sido febriles. En Roig-Quilis M, ed. Origen y consecuencias de
las convulsiones febriles. Barcelona: Viguera; 2008. p. 21-49.
consecuencia de las crisis. 2. Baulac S, Gourfinkel-An I, Nabbout R, Huberfeld G, Serratosa
En los patrones electroencefalográficos no se en- J, Leguern E, et al. Fever, genes, and epilepsy. Lancet Neurol
2004; 3: 421-30.
contraron, al igual que en otros estudios, diferen- 3. Scheffer IE, Berkovic SF. Generalized epilepsy with febrile
cias entre los distintos grupos genéticos [22,23]. seizures plus. A genetic disorder with heterogeneous clinical
La amplia variedad de FAE empleados para el phenotypes. Brain 1997; 120: 479-90.
4. Ito M, Yamakawa K, Sugawara T, Hirose S, Fukuma G, Kaneko
control de las crisis queda patente en todos los gru- S. Phenotypes and genotypes in epilepsy with febrile seizures
pos clínicos, evidenciando, tanto en lo publicado plus. Epilepsy Res 2006; 70: 199-205.
hasta el momento como en nuestra serie, que fár- 5. Wallace RH, Wang DW, Singh R, Scheffer IE, George AL Jr,
Phillips HA, et al. Febrile seizures and generalized epilepsy
macos como el VPA, CLB, LEV o TPM constituyen associated with a mutation in the Na+-channel beta1 subunit
la mejor opción terapéutica [18,24]. gene SCN1B. Nat Genet 1998; 19: 366-70.
En estos síndromes epilépticos, los estudios ge- 6. Escayg A, MacDonald BT, Meisler MH, Baulac S, Huberfeld
G, An-Gourfinkel I, et al. Mutations of SCN1A, encoding
néticos ayudan al diagnóstico [25]. A pesar de su a neuronal sodium channel, in two families with GEFS+2.
elevado coste, se recomienda la detección de altera- Nat Genet 2000; 24: 343-5.
ciones en SCN1A en niños menores de 1 año con 7. Audenaert D, Claes L, Claeys KG, Deprez L, Van Dyck T,
Goossens D, et al. A novel susceptibility locus at 2p24 for
encefalopatías epilépticas y RM cerebral normal, generalised epilepsy with febrile seizures plus. J Med Genet
así como en niños mayores con un patrón clínico y 2005; 42: 947-52.
electroencefalográfico dentro del espectro del sín- 8. Dibbens LM, Feng HJ, Richards MC, Harkin LA, Hodgson
BL, Scott D, et al. GABRD encoding a protein for extra- or
drome de Dravet. Un resultado positivo evitaría la peri-synaptic GABAA receptors is a susceptibility locus for
realización de otras pruebas complementarias, como generalized epilepsies. Hum Mol Genet 2004; 13: 1315-9.
9. Baulac S. Huberfeld G, Gourfinkel-An I, Mitropoulou G,
estudios metabólicos o biopsia muscular, ayudando Beranger A, Prud’homme JF, et al. First genetic evidence
a la orientación terapéutica y pronóstica [18]. of GABA(A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation
in the gamma2-subunit gene. Nat Genet 2001; 28: 46-8.
10. Wallace RH, Marini C, Petrou S, Harkin LA, Bowser DN,
En conclusión, nuestro trabajo se asemeja a otros Panchal RG, et al. Mutant GABA(A) receptor gamma2-subunit
estudios publicados hasta el momento, tanto desde in childhood absence epilepsy and febrile seizures. Nat Genet
el punto de vista de la clínica como de los hallazgos 2001; 28: 49-52.
11. Lossin CA. Catalog of SCN1A variants. Brain Dev 2009; 31:
genéticos. Las ECF+ componen un grupo genética- 114-30.
mente heterogéneo. Las mutaciones del gen SCN1A 12. Siti E, Gunadi, Sari I, Yusoff S, Morikawa S, Yudha S, et al.
son las más frecuentes en nuestro estudio, princi- Generalized epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+)
spectrum: clinical manifestations and SCN1A mutations
palmente las de tipo missense. Las correlaciones de in Indonesian patients. Epilepsy Res 2010; 90: 132-9.
fenotipo y genotipo son difíciles de establecer, aun- 13. Zucca C, Redaelli F, Epifanio R, Zanotta N, Romeo A, Lodi M,
que todos los pacientes con deleción de SCN1A te- et al. Cryptogenic epileptic syndromes related to SCN1A.
Twelve novel mutations identified. Arch Neurol 2008; 65:
nían un espectro de síndrome de Dravet típico o 489-94.
borderline en lo que se refiere a edad de inicio, clí- 14. Marini C, Mei D, Temudo T, Ferrari AR, Buti D, Dravet C,
nica, patrón electroencefalográfico, deterioro neu- et al. Idiopathic epilepsies with seizures precipitated by fever
and SCN1A abnormalities. Epilepsia 2007; 48: 1678-85.
rocognitivo y dificultad en el control de las crisis. 15. Harkin LA, McMahon JM, Iona X, Dibbens L, Pelekanos JT,
Teniendo en cuenta la heterogeneidad fenotipo-ge- Zuberi SM, et al. The spectrum of SCN1A-related infantile
epileptic encephalopathies. Brain 2007; 130: 843-52.
notipo, parece recomendable realizar el estudio ge- 16. Harkin LA, Bowser DN, Dibbens LM, Singh R, Phillips F,
nético en niños menores de 1 año con encefalopa- Wallace RH, et al. Truncation of the GABA(A)-receptor
tías epilépticas, así como en niños mayores con un gamma2 subunit in a family with generalized epilepsy with
febrile seizures plus. Am J Hum Genet 2002; 70: 530-6.
patrón clínico y electroencefalográfico dentro del 17. Zupanc ML. Clinical evaluation and diagnosis of severe
espectro del síndrome de Dravet. Es difícil dar un epilepsy syndromes of early childhood. J Child Neurol 2009;
pronóstico en edades críticas del neurodesarrollo 24 (Suppl 8): S6-14.
18. Stafstrom CE. Severe epilepsy syndromes of early childhood:
(primeros dos años de vida) en virtud de los resul- the link between genetics and pathophysiology with a focus
tados de los estudios genéticos, aunque, en nuestro on SCN1A mutations. J Child Neurol 2009; 24 (Suppl 8): S15-23.
caso, los pacientes con inicio cercano al año de 19. Herrera-Peco I, Fernández-Millares V, Pastor J, Hernando-
Requejo V, Sola RG, Alonso-Cerezo C. Factores genéticos
edad y mutaciones en GABRG2 tenían una epilep- asociados a la epilepsia del lóbulo temporal. Rev Neurol
sia más benigna que aquéllos con inicio en los pri- 2009; 49: 541-6.

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Características clínicas, electroencefalográficas y genómicas de la epilepsia con crisis febriles plus

20. Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM, Pelekanos JT, Zuberi 23. Singh R, Scheffer IE, Crossland K, Berkovic SF. Generalized
SM, Wirrell EC, et al. De novo mutations of the sodium epilepsy with febrile seizures plus: a common childhood-
channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: onset genetic epilepsy syndrome. Ann Neurol 1999; 45: 75-81.
a retrospective study. Lancet Neurol 2006; 5: 488-92. 24. Wheless JW. Managing severe epilepsy syndromes of early
21. Cendes F. Febrile seizures and mesial temporal sclerosis. childhood. J Child Neurol 2009; 24 (Suppl 8): S24-32.
Curr Opin Neurol 2004; 17: 161-4. 25. Douglas LM. Advances in the identification and management
22. Kobayashi E, Li LM, Lopes-Cendes I, Cendes F. Magnetic of early childhood focus on SCN1A. J Child Neurol 2009; 24
resonance imaging evidence of hippocampal sclerosis in (Suppl 8): S4-5.
asymptomatic, first-degree relatives of patients with familial
mesial temporal lobe epilepsy. Arch Neurol 2002; 59: 1891-4.

Clinical, electroencephalographic and genomic characteristics of patients with epilepsy with febrile
seizures plus

Introduction. The most frequent mutations in the spectrum of epilepsy with febrile seizures plus are those in the voltage-
dependent sodium channels or in the gamma-aminobutyric acid receptors.
Aim. To describe the clinical, electroencephalographic and genomic characteristics of patients with epilepsy with febrile
seizures plus and compare them with those found in the literature.
Patients and methods. We analysed 26 patients who had been diagnosed with this condition and had had a targeted
genetic study with the aim of collecting variables related to epidemiological data, characteristics of the epilepsy, development,
complementary tests, antiepileptic treatments and genetic study.
Results. Nine patients presented generalised epilepsy with febrile seizures plus; six had Dravet’s syndrome; six had borderline
Dravet’s syndrome; two had Doose’s syndrome; and three of them had cryptogenic partial epilepsy. Genetic disorders
were observed in 62% of the cases. The mean age of onset of epilepsy was 13.5 months and the age was lower (with
statistically significant differences) in patients with positive genetic testing. Epileptic status was suffered by 58% of cases
either at onset or in the development of the epilepsy. A total of 85% of cases were taking valproic acid and 58% displayed
cognitive impairment. Complementary tests were performed in all the patients.
Conclusions. Epilepsies with febrile seizures plus make up a genetically heterogeneous group. Missense mutations were the
most common in our study. Although it is difficult to establish phenotype-genotype correlations, patients with deletions
showed typical or borderline Dravet’s syndrome, whereas mutations in the gamma-aminobutyric acid receptor had less
severe epilepsy.
Key words. Epileptic encephalopaties. Febrile seizures plus. GABA receptor. Generalized epilepsy. Na+-channel. Partial
epilepsy.

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