Fisiología 1

07 de abril de 2011

“…para alegrarme digo tangananica, para reírme digo tangananá ♫♪...”

Comunicación celular
Vamos a entender como señal a cualquier molécula secretada que sea capaz de transmitir una
información. Con esta señal se va a tratar de coordinar e interpretar una respuesta desde una
célula a otra, o desde una molécula a una célula, dentro de la célula o en un organelo de ésta.
La molécula puede ser diversa: puede ser una proteína, un péptido, un aminoácido, entre otras. En
términos químicos puede ser hidrofílica o hidrofóbica.
El receptor siempre es una proteína; puede ser intracelular o estar ligada a la membrana
plasmática y tiene la característica de que se va a unir específicamente a la molécula señal. Este
receptor tendrá la función de traducir la información que transporta la molécula señal, es decir, no
necesariamente significa trasladar la molécula al interior de la célula, sino que traducir implica
transportar la información desde el exterior al interior de la célula, o desde el citoplasma al núcleo
como es el caso de los receptores intracelulares.

Cascadas de señalización
Es la secuencia de eventos que está involucrada en la transducción de la señal, constituyendo una
cascada de reacciones moleculares intracelulares, que va a incluir la activación y desactivación de
una serie de proteínas en el interior celular (quinasas, fosforilaciones, nucleótidos, etc…) hasta
llegar al sitio donde tiene que ser entregada la información para generar la respuesta: puede ser la
expresión génica, la activación de una proteína, la activación de una enzima, entre otras.
En la clase anterior [dicha clase no fue tipeada así que pueden urgirse] veíamos los distintos tipos
de comunicación: de contacto, paracrina, sináptica y endocrina.

A. Dependiente de contacto

B. Paracrina; la glándula está ubicada en un determinado sector y las células contiguas

reciben un mensaje de una hormona secretada por ésta. Esta hormona es vertida al medio
extracelular (espacio intercelular) de modo que puede actuar en las células contiguas.
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C. Sináptica; un neurotransmisor ejerce un cambio en la membrana de la célula siguiente.

D. Endocrina; la molécula señal es vertida a la sangre y, a través de ésta, alcanza células

blanco a distancia.

Receptores
Tendremos receptores que van a estar en la superficie de la
célula, en la membrana plasmática o en el interior de ésta,
es decir, en el citoplasma o en el núcleo. Las moléculas
señal serán distintas, por lo cual tienen características
químicas diferentes. Las respuestas también serán variadas,
por lo cual una vez recibida la señal, ésta puede estar
dirigida a la supervivencia, a la división, a la diferenciación o
la muerte de la célula (apoptosis).

Existen moléculas señal hidrofílicas, es decir, no tienen

problemas para disolverse en el medio extracelular, las cuales luego pueden moverse y reaccionar
con un receptor, como es el caso de alguna proteína o neurotransmisor. También existen otras
moléculas señal que son de características hidrofóbicas, por lo cual les es difícil ser vertidas e
interaccionar con un receptor de membrana en el medio extracelular, sin embargo pueden
atravesar la membrana lipídica fácilmente. Estas moléculas, por ejemplo, van a interaccionar a
nivel nuclear unidas a un receptor intracelular: un caso típico son las hormonas esteroidales.
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Receptores

Como decíamos al principio, el receptor no

transporta la molécula señal al interior de la
célula (en ese caso sería un transportador),
sino que recibe el mensaje y de alguna
manera sufre una transformación y se asocia
con otro conjunto de proteínas, de modo que
la información que transporta esta molécula
señal es traspasada al interior de la célula
desencadenando una serie de reacciones que
van a terminar en la producción de otra
molécula. Esta molécula que se ha producido
va a trasladar dicho mensaje, de modo que se
va a convertir en un mensajero también. De
este modo vamos a tener a la molécula señal
que va actuar como un primer mensajero, y luego tendremos una molécula que se ha generado, la
cual va actuar como un segundo mensajero. Esta molécula que se ha generado en el interior
puede estar interpretando el mensaje o puede estar uniéndose al DNA para generar un cambio en
la expresión génica.
El receptor puede ser una proteína de membrana que tiene varios dominios transmembrana, de
modo que queda anclada a la membrana. Debemos recordar que la membrana es fluida, por lo
tanto los receptores se van a estar moviendo constantemente, de modo que al moverse amplían
las probabilidades de encuentro y asociación a la molécula señal respectiva.
Generalmente encontraremos estos 4 tipos de funciones en la comunicación celular:

A. Hay receptores que están unidos a canales, de modo que cuando la molécula señal se une
al receptor, el canal responde y se abre, permitiendo la entrada de un ión en particular, de
modo que se genera un cambio en el potencial de membrana generando una
despolarización o una hiperpolarización, dependiendo del ión que esté ingresando a través
del canal.

B. En otros casos el receptor está asociado a sistemas enzimáticos, de modo que existe un
complejo receptor-enzima. Cuando la molécula señal se une al receptor, por el lado interno
donde están asociadas enzimas se producen una serie de reacciones, por ejemplo la
producción de GMPc, el cual va a fosforilar proteínas que a su vez generarán respuestas.
Un ejemplo de esto son los receptores para insulina, los cuales producirán que se fosforilen
proteínas y harán que los transportadores de glucosa se movilicen a la membrana.
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C. Hay receptores asociados a sistemas más complejos, como es el caso de proteína G, la cual
además puede estar unida a un canal iónico. Entonces, el receptor al recibir la señal, hace
que se active el complejo proteína G, el cual puede activar o inhibir un canal iónico.
También puede ocurrir que el receptor asociado a proteína G puede activar o inhibir a un
complejo enzimático que produce segundos mensajeros, los cuales pueden tener la función
de liberar Ca secuestrado en retículos o fosforilar proteínas. Un ejemplo de esto son los
receptores de acetilcolina.

D. Otro caso: el receptor está ubicado en el interior de la célula e interviene directamente en

la síntesis de proteínas. Un ejemplo de esto son algunos receptores de estrógeno o
receptores de hormonas tiroideas.
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-Profe ¿el primer mensajero, el de tipo esteroidal, atraviesa la membrana así como así?
-Los esteroides al ser tan lipofílicos se disuelven en grasas y se acumulan en éstas. Un
ejemplo de esto es un estrógeno que se ocupaba mucho en la producción de ganado y pollo para
establecer un crecimiento muscular, de modo que el pollo que debía esperar 4 meses para estar
listo, por ejemplo, estaba listo en un mes. El problema es que el pollo acumulaba mucha grasa;
cuando yo consumo esa grasa de nuevo, el estrógeno aún sigue ahí, por lo cual se lo estamos
pasando dicha grasa a un consumidor secundario, entonces la molécula señal, que estaba en la
grasa, comienza a ejercer su acción.

Más ejemplo de receptores:

Tenemos canales iónicos asociados a

moléculas señal, que generan un flujo
de iones, por ejemplo, asociados a
acetilcolina o algún neurotransmisor.
Otros que están asociados a enzimas,
esta proteína de membrana es una
enzima, la cual permanece inactiva
mientras no reciba la señal. Cuando
recibe la molécula señal, se activa en
el interior y se produce la reacción de
un sustrato para producir un
producto.
Otros, asociados a proteína G; la
proteína G es un complejo
heteromérico de proteínas en donde
este complejo se activa cuando se une
la molécula señal a la proteína
receptora. Lo veremos en la siguiente
clase.
Receptores intracelulares; la
moléculas señal atraviesa la
membrana fácilmente y se va a unir a
receptores intracelulares de modo de
generar una respuesta.
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Diferentes mecanismos de insensibilización de un receptor

Los receptores son los que muchas veces me determinan la respuesta celular, es por ello que la
farmacología aprovecha las características de estos receptores de modo de poder bloquearlos o
potenciarlos. Para “engañar” a los receptores yo puedo hacerle “creer” que la molécula que se
está uniendo es la molécula señal; es el caso de un agonista. Al contrario; puedo bloquear dicho
receptor evitando que se genere una respuesta celular; es el caso de los antagonistas.
Sin embargo, la célula tiene sus propios medios para provocar insensibilización o adaptación del
receptor. Un ejemplo: el receptor va a estar en la membrana y se va a unir a una molécula señal,
sin embargo la célula puede realizar el secuestro del receptor, de modo que las porciones de
membrana asociadas al receptor generan un vesícula interna: un endosoma. Entonces la proteína
queda secuestrada en el interior de la célula, de modo que la célula queda sin receptor en su
superficie, por lo cual no va a responder frente a ciertas señales. El receptor puede volver
posteriormente a la membrana plasmática o puede ser degradado por lisosomas, dependiendo de
las necesidades de la célula.
En otros casos, la célula inactiva al receptor, pero sin moverlo de la membrana plasmática; le
asocia una molécula que lo inactive. Otra forma de inactivar un receptor es cuando la molécula
está asociada a una enzima, entonces la célula puede bloquear el complejo enzimático con una
molécula que lo inhiba. En ciertos casos también, la misma molécula produce una molécula
inhibitoria.

En los receptores intracelulares la célula no puede hacer eso; la molécula lipofílica no tiene los
mecanismos de control que la célula tiene para inactivar señales hidrofílicas, ya que las señales
liposolubles no tienen receptor de membrana, sino que atraviesan la membrana directamente. Es
por esa razón que la célula debe regular los receptores intracelulares.
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Hormonas tiroideas
Hay algunas señales que actúan a nivel de la expresión génica pero no son moléculas hidrofóbicas
(como derivados de corticoides o esteroides), sino que son derivados de hormonas tiroideas, las
cuales tiene un receptor de membrana y generan un cascada de señales que va ir dirigido hacia la
expresión génica y/o la regulación de la síntesis de alguna proteína. Estos tipos de señales poseen
2 mecanismos de acción: un mecanismo rápido y otro lento.
El mecanismo lento está relacionado con la expresión génica, lo que cual puede tardar minutos u
horas, ya que debe ocurrir la expresión del gen, todo el proceso de transcripción, la síntesis de la
proteína y por último, recién en esta etapa, la respuesta.
La respuesta rápida, en cambio, puede tardar incluso menos de un segundo; esto se debe a que
actúa a través de vías de señales en proteínas que ya están previamente fabricadas. Entonces,
dichas proteínas a partir de la molécula señal, pueden modificadas (glicosidadas, fosforiladas) de
modo que se activan y generan una respuesta inmediata. Esto es los que se conoce en fisiología
como regulación en grado grueso y regulación en grado fino.

Amplificación de la señal
Como dijimos anteriormente, las molécula señales son diversas, pueden ir desde aminoácidos,
proteínas, derivados de ácidos grasos hasta gases como CO2 y NO. Una estrategia que utiliza la
transducción de señales, es la amplificación de la señal de transducción. El receptor genera en el
interior un producto de una cierta cantidad de moléculas, pero en la medida que éstas van
avanzando en la cascada se van produciendo una serie de procesos que terminan con una gran
cantidad de moléculas, que van a estar a cargo de una respuesta celular.
Esto es lo que ocurre en el caso de la epinefrina, la cual luego de unirse al receptor puede producir
en el interior de la célula una gran cantidad de AMPc y moléculas fosforiladas que van a tener a
cargo la respuesta celular.
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Nosotros tenemos esta cascada de

señales por ejemplo: se une el receptor,
activa una proteína G, la proteína G
activa la adenilato ciclasa, de modo que
se genera una gran cantidad de AMPc a
partir de ATP, el AMPc activa una
quinasa, la cual fosforila moléculas.
Entonces, a partir de una molécula
puedo tener 10 elevado a 8 moléculas,
lo cual hace que el sistema de
transducción de señales sea muy
eficiente.

Acetilcolina; en el caso de la Acetilcolina es un neurotransmisor. Se debe tener cuidado ya que

produce diferentes efectos dependiendo de la célula:
a. En algunas células activa la secreción en una glándula salival para que, por exocitosis,
libere saliva.
b. En las células musculares esqueléticas, la acetilcolina se una a un receptor asociado a un
canal, de modo que cuando se une al receptor, se abre el canal de Na y se produce la
contracción muscular.
c. En el músculo liso también produce contracción.
d. En el corazón produce un aumento en el potencial de membrana, haciendo que la
membrana se hiperpolarice. También actúa sobre células marcapasos, donde está
asociada a canales de Cl, haciendo bajar los niveles de activación.

Entonces, como hemos visto, una molécula señal puede actuar de diferentes formas dependiendo
del receptor y a quién esté asociado dicho receptor.

Adrenalina; en el caso de la adrenalina, una señal química, se une a un receptor β-adrenérgico que
está asociado a proteína G, la cual produce la activación de la adenilato ciclasa, generando un
aumento de AMPc a nivel citoplasmático, de modo que este AMPc activará una protein-kinasa A,
las cuales fosforilarán moléculas activándolas para que generen una respuesta; en este caso, la
degradación de glucógeno.
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Glutamato; es un neurotransmisor pequeño (ácido glutámico, un

aminoácido) y constituye el principal activador cerebral. Tiene asociado
un canal de Na, pero también tiene asociado como receptor una
proteína G y va a producir una activación de una fosfolipasa, que va a
activar la formación de IP3 (inositol 3 fosfato), el cual activa la liberación
de Ca de los retículos, aumentando la concentración de Ca
citoplasmático.

El hecho de que gatillen en el interior un conjunto de cascadas de

señales convierte a todas estas señales internas en segundos
mensajeros. Todos los componentes internos de estas cascadas internas
se convierten en una molécula que traslada un mensaje, de manera que
este mensaje en el interior se multiplica. Es por ello que para diferenciar
a estas moléculas internas del mensajero extracelular, se les denomina
segundos mensajeros. Entre los segundos mensajeros encontramos
AMPc, GMPc, Diacilglicerol (DAG), Inositol 3 fosfato (IP3) y Ca.

Receptores esteroidales; son receptores intracelulares

que van a participar en la regulación de la expresión
génica. ¿Cómo cresta lo hacen? A través de la activación
de un factor de transcripción. Estos factores de
transcripción lo que hacen que, cuando se unen al
receptor que se ha activado por la unión de la señal, en
este caso una hormona esteroidal, este factor de
transcripción sufre un cambio conformacional que le
permite que se una a secuencias señales en el DNA e
inicie la transcripción. Un caso típico de esto es el
colesterol, el cual es una molécula lipofílica de la cual se
fabrica una gran cantidad de moléculas señales que
actúan como hormonas.

Tirosinas; las tirosinas también interfieren en la expresión génica, éstas son derivadas de
aminoácidos. Existe un factor de transcripción que permanece inactivo, de modo que cuando es
capaz de unirse a la molécula señal, se activa y actúan a nivel del DNA estimulando la expresión
génica. Entonces lo que hacen es generar un cambio conformacional de la molécula, la cual es
capaz de unirse a una secuencia específica del DNA y estimulará la activación de las polimerasas.i

i
En el tipeo faltan cosas que pasó el profesor en clases; complementen con un libro. Cualquier duda o sugerencia llame al 911.