SEPSIS

“LA VISIÓN DEL INFECTÓLOGO”

Dr. Xavier Sáez-Llorens

Profesor de Pediatría, Universidad de Panamá

Jefe de Infectología, Hospital del Niño

xsaezll@cwpanama.net
 SEPSIS: UN DESAFÍO DE SALUD
¾ Causa importante de morbilidad y mortalidad en el mundo
Primera causa de muerte en UTIs (no coronarias)*
#13 causa de muerte global en US*
1,400 muertes cada día en el mundo***
¾ ~1.5 millones de casos/año de sepsis severa en mundo
9% de admisiones a UTIs (no coronarias) en Francia§
20% de admisiones pediátricas a UTI en Panamá**
¾ Costos anuales de sepsis severa en US: $17 billones¶
¾ Aumento substancial en incidencia (1.5% por año) en años
venideros‡
*Sands et al. JAMA. 1997;278:234; †, ‡Angus et al. Crit Care Med 2001; 29:1303; §Brun-
Buisson et al. JAMA. 1995;274:968; **Sáez-Llorens X et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:557
*** Bone et al. Chest 1992; 101:1644
 SEPSIS: FUTURO INQUIETANTE
Final de Inicio de siglo
siglo XX XXI

• Mayor longevidad
• Sofisticada tecnología
>1.5 millones • ↑ Inmunosupresión
casos de sepsis • Procedimientos invasivos
severa (1995)* • Infecciones nosocomiales
• Resistencia antibiótica

Linde-Zwirble et al. Crit Care Med. 1999;27:A33; Opal and Cohen. Crit Care Med. 1999;27:1608.
 SEPSIS: UN DESAFÍO LETAL
Estudio Infección Letalidad (n)
Brun-Buisson, 1995 Sepsis severa 56%-60% (1052)
Abraham, 1997 Sepsis severa 36% (78)
Choque séptico 42% (62)
Natanson, 1998 Sepsis severa/
choque séptico 38% (4356)

Choque séptico 50% (10,694)

Friedman, 1998

Sáez-Llorens, 1995 S + SS + CS 39% (815)

JAMA. 1995;274:968; JAMA. 1997;277:1531; Crit Care Med. 1998:26:1927; Crit Care Med.
1998;26:2078; Pediatr Infect Dis J 1995; 14:557
SEPSIS: TERMINOLOGÍA
INFECCIÓN SEPSIS SEVERA
• Respuesta Inflamatoria ante • Sepsis
presencia de • Hipoperfusión tisular
microorganismos
CHOQUE SÉPTICO
SÍNDROME DE • Sepsis
RESPUESTA • Hipotensión rebelde a uso de
fluídos parenterales
INFLAMATORIA
SISTÉMICA (SIRS) SÍNDROME DE
• Respuesta sistémica a una DISFUNCIÓN
gran variedad de insultos
ORGÁNICA MÚLTIPLE
SEPSIS (MODS)
• Infección + • Alteración de función multi-
• ≥2 criterios de SIRS orgánica
• Homeostasis no puede ser
Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55 mantenida sin intervención
Sáez-Llorens X et al. J Pediatr, (Oct.1993)
 SEPSIS
SECUENCIA DE EVENTOS

Infección SIRS Sepsis Sepsis severa

Respuesta clínica a SIRS + proceso

insulto inespecífico; infeccioso presumido
o confirmado
incluye ≥2 de los
siguientes:
• Fiebre o hipotermia*
• Taquicardia (bradicardia)*
• Taquipnea
• Leucocitosis o leucopenia o
>10% bandas*
SIRS = síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
Bone et al. Chest. 1992;101:1644
*Pediatr Crit Care Med 2005; 6:2
 SEPSIS
SECUENCIA DE EVENTOS

Infección SIRS Sepsis Sepsis severa

Sepsis con ≥1 signo de

falla orgánica:
• Cardiovascular
Choque (hipotensión refractaria)*
• Renal
• Respiratoria
• Hepática
• Hematológica
• SNC
• Acidosis metabólica O x D

Chest. 1992;101:1644; N Engl J Med. 1999;340:207

*Pediatr Crit Care Med 2005; 6:2
Mortalidad de Sepsis según Severidad
Incidencia Mortalidad

Sepsis
400,000 7-17%

Sepsis severa 20-53%

300,000

Choque
53-63%

Crit Care Clin 2000; 337:52

 CLASIFICACIÓN Y PRONÓSTICO
DE 815 NIÑOS SÉPTICOS EN UTI
CATEGORÍA #PACIENTES LETALIDAD
-----------------------------------------------------------------------------
¾ SEPSIS 171 (21%) 16%
¾ SEPSIS SEVERA 497 (61%) 40%
sin MODS 377 32%
con MODS 120 66%
¾ CHOQUE SÉPTICO 147 (18%) 62%
sin MODS 70 37%
con MODS 77 84%
TOTAL 39%
Sáez-Llorens X et al. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:557
 SEPSIS
TERAPIA CONVENCIONAL Y EXPERIMENTAL

Mecanismo Terapia
Terapia Erradicar agente etiológico Antibióticos; radiología invasiva;
Convencional Eliminar sitio de infección procedimientos quirúrgicos
Estabilización CV Medidas anti-choque; preservar
Limitar daño tisular órganos en falla

Terapia Bloqueo de iniciadores de la Mabs Anti-endotoxina

Experimental respuesta inmune (HA-1A, E5)
Inhibir respuesta inflamatoria Glucocorticoides; Mabs y
receptores solubles
anti-TNF; antagonistas de
bradiquininas; drogas anti-
IL-1; antagonistas de PAF;
Bloqueo de prostaglandinas Ibuprofeno
Clin Infect Dis. 1995;20:143; Clin Infect Dis. 1996;22:407; Crit Care Med. 1997;25:1095;
Crit Care Med. 1998;26:1927; N Engl J Med. 1999;340:207.
 Endotoxina o lipopolisácarido (LPS) de bacterias gram negativas
Unión a proteínas transportadora de LPS (LBP) M
I
CD14
N
más TNF U
IL-1,2,6,8,12 Macrófago
T
Interferón gama O
PAF S

TNF

Hipotálamo Endotelio capilar Pared vascular

Síntesis de óxido nítrico H

Marginación de neutrófilos O
Fiebre
Adherencia plaquetaria
Taquicardia
CID con trombosis y hemorragia clínica Vasodilatación R
Taquipnea
Depleción del volumen intravascular A
S
Hipoxia celular
Baja resistencia vascular sistémica

Acidosis Láctica Muerte

FISIOPATOLOGÍA DE LA SEPSIS POR BACTERIAS GRAM-NEGATIVAS

SEPSIS: Un Síndrome Complejo y
Clínicamente Impredecible
Elevada letalidad
(28%-50%)
Población heterogénea de
pacientes Inflamación
Coagulación
sistémica
Progresión clínica impredecible
Etiología y patogénesis
indefinidas

Fibrinolisis
comprometida
Angus DC et al. Crit Care Med. 2001; (In Press).
Zeni F et al. Crit Care Med. 1997;25:1095-100.
Wheeler AP et al. N Engl J Med. 1999;340:207-14.
 SEPSIS
FISIOPATOLOGÍA RESUMIDA
SEPSIS

Ç Coagulación Lesión
È Fibrinolisis Endotelial Ç Inflamación

Falla Orgánica

MUERTE
 INFLAMACIÓN EN SEPSIS

14
Endotoxina (ng/L)

IL-6 (U/mL)
12

10
8

6
4

TNF (ng/L)
2

0
0 60 120 180 240 300 360
Post-infusión de LPS (min)

Van Deventer SJ et al. Blood. 1990;76:2520-6

Patrón de Marcadores de Fase Aguda
8000

7000

6000

5000 TNF
IL-6
4000
PCT
3000 CRP

2000

1000

0
0 1 2 3 4 5 10 25 30 50 70 Horas
COAGULACIÓN ES ACTIVADA EN SEPSIS

16 6.0
*
5.0
12
* *
4.0
*
TAT
(ng/L) 8 D-
dimeros 3.0
(mg/L)
2.0 *P<.05 vs controles
4
1.0 Controles

0 0.0
60 120 180 240 300 1 4 7

Min. post-administración Días post-admisión

Voluntarios sanos + TNFα (n=6) Vivos (n=23)

Voluntarios sanos + LPS (n=6) Fallecidos (n=25)

Levi et al. JAMA. 1993;270:975 Lorente et al. Chest. 1993;103:1536

 COAGULOPATÍA EN SEPSIS
Inflamación Microtrombos
Falla de
órganos
Infección Anormalidades de Disfunción
coagulación Microvascular

Fase inicial Fase intermedia Fase tardía

È Proteina C È È Proteina C È È È Proteina C
Ç F1+2 Ç F1+2 Ç F1+2
Ç D-dímeros + PTT/PT Ç PTT/PT
Ç TAT Ç fibrinógeno È fibrinógeno
Ç D-dímeros Ç D-dímeros
Ç TAT Ç TAT
+ plaquetas È plaquetas
Chest. 1993;103:1536; Shock. 1996;5:223; Thromb Haemost. 1996;75:902; J Antimicrob Chemother. 1998;41:A17
COAGULACIÓN EN SEPSIS SEVERA
Ibuprofen in Sepsis Trial. NEJM 1997; 336:912

100

80
% de Pacientes

60

40

20

0
↓

D
↑

Lo

↑
↓
↑

no

os
Pl

PT

D
Pr
PT

-D
aq

ot
tr
T

so

ím
es
ue

ei
lo

na

er
ta

os
s

C
 SUPRESIÓN DE FIBRINOLISIS EN SEPSIS

500 50

400 40

Actividad del
300 PAI-1 30
activador de
Plasminógeno (ng/mL)
(%) 200 20

100 10

0 0
60 120 180 240 300 60 120 180 240 300
Min. post-administración Min. post-administración

Voluntarios sanos + TNFα (n=6)

Voluntarios sanos + LPS (n=6)

Levi et al. JAMA. 1993;270:975

 ↓ FIBRINOLISIS EN SEPSIS SEVERA
Lorente JA et al. Chest. 1993;103:1536-42

1.2 60
Plasminógeno/antiplasmina

1.0 h 50 *
* * *

PAI-1 (ng/mL)
0.8 40 *
* * *
0.6 * * 30
0.4 20 * P<.05 vs valores normales
*P<.05 vs valores normales
0.2 gP<.05 vivos vs muertos 10
0.0 0
1 4 7 1 4 7
Días post-admisión en hospital Días post-admisión en hospital

Supervivientes (n=23) Fallecidos (n=25) Valor Normal

Valor Pronóstico de la Concentración de D-dímeros

p=0.02
12,000
10,553 Vivos Muertos

10,000
p=0.02
D-dimeros (ng/mL)

8,000 6,463
6,240

6,000

4,000 2,430

2,000

0
Basal 44 hrs

S. Betty Yan et al., Chest. 2001;120:915

 PÉRDIDA DE HOMEOSTASIA
EN SEPSIS
‹ Mediadores
Proinflamatorios
ol i sis
Lesión Endotelial Fibrin
‹
È
‹ Expresión de Factor
Tisular
‹ Producción de Trombina ‹ ↑ PAl-1
↑ TAFIa
ión
‹
l a c
o a gu n ‹ ↓ Proteina C
Ç C flamació
Ç In

Homeostasis

PAI-1= plasminogen activator inhibitor-1;TAFIa= thrombin activatable fibrinolysis inhibitor.

J Crit Illness. 1994;9:51; Shock. 1996;5:223; Semin Thromb Hemost. 1998;24:33.
 MODULADORES ENDÓGENOS
DE HOMEOSTASIA
Anticoagulación/Antitrombosis
Proteina C Activada (APC) Prevenir que
Antitrombin III-sulfato de heparina coagulación se
Inhibidor del Factor Tisular (TFPI) generalice
Fibrinolisis
Activador de Plasminógeno tisular (t-PA)
Remover formación
Proteina C Activada
de microtrombos y
• Inhibe formación de PAI-1 y TAFIa
mantener fluidez de
Anti-inflamación la sangre
Citocinas Anti-inflamatorias
Proteina C Activada
Modular la
• Inhibe actividades inflamatorias mediadas
por trombina
respuesta
• Inhibe adhesión de leucocitos al inflamatoria
endotelio

Immunologist. 1998;6:84; Semin Thromb Hemost. 1998;24:33

 Mortalidad Global a 28 días
Análisis primario
Valor P (dos colas) 0.005
Reducción de riesgo relativo 19.4%
Aumento en probabilidad de sobrevivir 38.1%

35
30.8%
30 6.1%
reducción
25
24.7%
absoluta en
Mortalidad (%)

mortalidad
20

15 Placebo Drotrecogin
alfa
10 (n-840)
(activada)
(n=850)
5

N Engl J Med 2001; 344:699-709

Mortalidad y puntuación APACHE

118:80
50
Placebo
45
40 Drotrecogin
58:48
Mortalidad (%)

35
30 57:49
25
20
26:33
15
10
5
0
1st (3-19) 2nd (20-24) 3rd (25-29) 4th (30-53)
APACHE II (cuartiles)

Crit Care Med 2003; 31:S85-S90

 D-dímeros: Cambio % Promedio desde
Nivel Basal a Final de Infusión

Dosis Respuesta p<0.001

80
60
40
% Cambio

20
0
-20
-40
-60
-80
Placebo 12 18 24 30

Drotrecogin Alfa (activada) μg/kg/hr

.
 EVALUACIÓN CLÍNICA DE UN
INFANTE CON SOSPECHA DE SEPSIS
¾ CALIDAD DEL LLANTO
¾ CONSOLABILIDAD POR FAMILIARES
¾ RESPUESTA A ESTÍMULOS
¾ COLORACIÓN
¾ ESTADO DE HIDRATACIÓN
¾ GRADO DE NUTRICIÓN
¾ SIGNOS DE INFECCIÓN LOCALIZADA
¾ HISTORIA DE INMUNIZACIONES

CRITERIOS DE ROCHESTER, FILADELFIA Y BOSTON

 ESTUDIOS DE LABORATORIO DE UN
INFANTE CON SOSPECHA DE SEPSIS

¾ BIOMETRÍA HEMÁTICA: Hemoglobina, leucocitos y

diferencial, plaquetas
¾ REACTANTES DE FASE AGUDA: VES, PCR
¾ HEMOCULTIVO
¾ URIANÁLISIS Y UROCULTIVO (OPCIONAL)
¾ COPROCULTIVO (SANGRE O >5 PMNs/CAP)
¾ Rx. DE TÓRAX (TAQUIPNEA, OXIMETRÍA)
¾ PUNCIÓN LUMBAR (OPCIONAL EN >1 AÑO)
¾ OTROS: QUÍMICA, PRUEBAS DE COAGULACIÓN
 ANTIBIÓTICOS EN SEPSIS

¾ Antibióticos deben ser administrados acorde a la edad y al

foco de sospecha etiológica
¾ La antibioticoterapia debe ser iniciada inmediatamente
¾ La epidemiología particular y el patrón de gérmenes
resistentes obligan a adaptar los esquemas a la institución
tratante
¾ La erradicación del foco ocupa un rol fundamental sin ser
desplazados por la terapia de resucitación de volumen y
cardiovascular en el niño con shock séptico.
 TERAPIA ANTIMICROBIANA EMPIRICA
DE LA SEPSIS EN NIÑOS
EDAD ETIOLOGIA ANTIBIOTICOS

NEONATOS S. AGALACTIAE, AMPICILINA + AMINOGLICOSIDO

COLIFORMES, OTROS AMPICILINA + CEFOTAXIMA

ESTAFILOCOCOS, OXACILINA + CEFTAZIDIMA

BGN NOSOCOMIALES, VANCOMICINA, ATB. PARA
BGN RESISTENTES, GERMENES MULTI-RESISTENTES
CANDIDA ANFOTERICINA B
1-3 MESES GERMENES NEONATALES AMPICILINA + CEFOTAXIMA
+ COMUNITARIOS ó CEFTRIAXONA

> 3 MESES Hib, NEUMO, MENINGO, CEFUROXIMA

S. AUREUS, SALMONELLA OXACILINA + CEFO/CEFT
> 5 AÑOS IGUAL (no Hib) IGUAL ó PENICILINA
Surviving Sepsis Campaign (SSC) Guidelines for
Management of Severe Sepsis and Septic Shock

Crit Care Med 2004;32:858-873

Intensive Care Med 2004;30:536-555

www.springerlink.com www.sccm.org www.sepsisforum.com

www.survivingsepsis.org www.ihi.org
Sackett DL. Chest 1989; 95:2S–4S
Sprung CL, Bernard GR, Dellinger RP. Intensive Care Medicine 2001; 27:S1-S2
Terapia Antibiótica

Iniciar antibióticos por vía parenteral durante

el lapso de 1 hora después del diagnóstico
de sepsis severa

Grado E
Terapia Antibiótica
Emplear >1 antibiótico activo contra posibles patógenos
microbianos involucrados en etiología de sepsis.

Considerar patrón de susceptibilidad de gérmenes

adquiridos en hospital o comunidad para guiar
selección de antibióticos.

Grado D
 Mortalidad con o sin antibióticos apropriados

Antibióticos Antibióticos
apropriados inapropriados
Severidad de sepsis n % n % P

Rapidamente fatal 82/98 84 34/40 85 NS

Finalmente fatal 124/289 42 64/96 67 <0.001

No fatal 50/506 10 44/152 29 <0.001

Total 256/902 28 142/288 49 <0.001

Crit Care Med 2004; 32:S495-S512

Terapia Antibiótica
Re-evaluar esquema antimicrobiano en
48-72 hrs

• Datos microbiológicos y clínicos

• Estrechar cobertura antibiótica
• Prevenir resistencia, reducir toxicidad y costos

Grado E
Erradicación de la Fuente
Implementar medidas enfocadas al control o
erradicación de la fuente de infección.

• Drenaje de abscesos
• Remoción de catéteres infectados
• Debridamiento tisular

Grado E
 Steroid
Esteroides en pacientes Therapy
con insuficiencia adrenal

JAMA 2002; 288:862-871

 P = .045

P = .007

Crit Care Med 1998; 26:645-650 Crit Care Med 1999; 27:723-732
Esteroides

Tratar pacientes que todavía requieren

terapia con vasopresores a pesar de
administración vigorosa de líquidos
parenterales con hidrocortisona 200-300
mg/día (dosis baja), por 5-7 días TID-QID
o por infusión contínua.

Grado C
Esteroides en pacientes sin insuficiencia adrenal

JAMA 2002; 288:862-871

Esteroides

No usar esteroides >300 mg/día

(hidrocortisona) para tratar choque
séptico.
Grado A

Bone, et al. NEJM 1987; 317-658

VA Systemic Sepsis Cooperative Study Group. NEJM 1987; 317:659-665

 Terapia con Insulina
100

Supervivencia en hospital (%)

96
Insulina
92
P=0.01
reducción de mortalidad en 3.4%
(P<0.04) 88
Convencional

84

80
0
0 50 100 150 200 250
Días de admisión
N Engl J Med 2001;345:1359-67
 Control de glicemia

Después de estabilización inicial

• Glicemia < 150 mg/dL*

• Contínua infusión de insulina y glucosa
• Nutrición (enteral preferida)
• Monitorización
– Inicialmente c/30–60 min
– Después de estabilización, c/4h
Grado D

*JAMA 2003; 290:2041-2047

 Terapias Adjuvantes en Pediatría

¾ Esteroides: recomendados en niños con resistencia a

catecolaminas o con insuficiencia adrenal sospechada o
documentada.
¾ Proteína C activada: no ha sido todavía adecuadamente
estudiada (mayor riesgo de sangrado?).
¾ Factor estimulante de crecimiento de
granulocitos/macrófagos (GM-CSF): beneficio controvertido
en neonatos con sepsis y neutropenia.
¾ Oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO):
aparentemente útil en niños con choque refractario o falla
respiratoria severa.
 CONCLUSIONES
¾ Sepsis puede ser obvia o sutil en fases tempranas
¾ Elevada morbilidad y letalidad asociadas
¾ Microbiología local y patrón de resistencia
¾ Cultivos antes de iniciar antibióticos
¾ Rx. antibiótico oportuno y agresivo
¾ Remoción de focos infectados
¾ Manejo apropiado de líquidos, drogas vasoactivas,
oxígeno, esteroides, fluctuaciones de glicemia
¾ Nuevos avances