Vol.

33, Diciembre de 2004, Nº 3

TRABAJO DE INVESTIGACIÓN

Relevancia Clínica del Uso de Diferentes Combinaciones

de Isoflurano y Fentanyl
Drs. Hernán Muñoz1, Fernando Altermatt2, Paula León3.

Departamento de Anestesiología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de

Chile. Santiago, Chile.
1
Profesor Adjunto.
2
Instructor.
3
Residente de Anestesiología

Introducción
Diversos estudios han tratado de definir la interacción entre propofol y opioides en
términos de las concentraciones o velocidades de infusión óptimas para lograr una
anestesia adecuada y una rápida recuperación1-3. En contraste, mientras varios
estudios muestran la disminución dosis dependiente del MAC de los halogenados
producido por los opioides4-7, sólo unos pocos se refieren al efecto que diferentes
combinaciones de anestésicos inhalatorios y opioides pudieran tener sobre
objetivos clínicos tales como la recuperación anestésica y efectos adversos. Dos
estudios con sevoflurano y remifentanil encontraron que la asociación de una baja
concentración de sevoflurano y una "alta" velocidad de infusión de remifentanil
resultó en una recuperación más rápida que con el uso de una concentración más
alta del halogenado y menos dosis del opioide 8,9. En el caso del propofol, sin
embargo, su concentración óptima para un despertar más rápido varía
dependiendo del opioide con el cual es co-administrado, así con remifentanil los
niveles plasmáticos recomendados de propofol son 40% a 50% menores que cuando
es administrado junto con fentanyl11. Entonces es posible que la combinación
óptima de sevoflurano y remifentanil no sea válida para drogas diferentes tales
como el isoflurano y fentanyl, sin embargo, hasta donde sabemos esta posibilidad
no ha sido estudiada. Además, mientras una combinación dada de un opioide y un
halogenado puede ser óptima para un despertar y recuperación precoz de la
anestesia, diferentes combinaciones pueden asociarse a diferentes incidencias de
efectos adversos10. Así, el objetivo del estudio es determinar una combinación de
isoflurano y fentanyl que, produciendo una anestesia adecuada, resulta en una
recuperación anestésica más rápida y menos incidencia de efectos adversos
precoces.

Materiales y Métodos
El estudio fue aprobado por el Comité de ƒtica de la Escuela de Medicina. Luego de
obtener el consentimiento informado, se estudiaron 80 pacientes entre 20 y 60
años, ASA I o II, no premedicados programados para colecistectomía laparoscópica
electiva bajo anestesia general. Los criterios de exclusión incluyeron la ingesta
crónica o aguda (dentro de las últimas 48 h) de cualquier droga sedante o
analgésica y cualquier efecto adverso conocido a las drogas en estudio. En
pabellón los pacientes se monitorizaron con electrocardioscopía, presión arterial
no invasiva cada 2,5 minutos y SpO2. La inducción fue con fentanyl 2 µg kg-1 y
tiopental 5 mg kg-1. La intubación traqueal fue facilitada con rocuronium 0,4-0,6
mg kg-1. Para la mantención no se usó óxido nitroso y los pacientes fueron
asignados aleatoriamente por medio de una tabla de números randomizados a uno
de cuatro grupos de 20 pacientes cada uno: grupo 1: 0,6% ET de isoflurano más
fentanyl, grupo 2: 1,2% ET isoflurano más fentanyl, grupo 3: 1,8% ET isoflurano
 más fentanyl, y grupo 4: sólo isoflurano. En los grupos 1, 2 y 3 la concentración
predeterminada de isoflurano se mantuvo constante durante la cirugía y se
administró libremente fentanyl en bolos de 25-50 para mantener la presión arterial
media (PAM) dentro de ±10% de la PAM mínima medida en la pieza. En el grupo 4,
sólo se administró isoflurano (ie sin más fentanyl) para mantener en el
intraoperatorio la PAM dentro del mismo rango que los otros grupos. Mientras la
PAM fue el principal objetivo al administrar más fentanyl o isoflurano en el grupo
4, ellos también fueron administrados ante la presencia de taquicardia u otros
signos de anestesia inadecuada.

Todos los pacientes recibieron ketorolaco 60 mg IV luego de la inducción

anestésica. La ventilación mecánica fue ajustada para obtener un ET CO2 de 33-35
mmHg durante la cirugía y que fue elevado a 40 mmHg durante el cierre de la piel.
Al final de la cirugía, se evaluó el bloqueo neuromuscular y se antagonizó con
neostigmina en caso necesario. Al final del cierre de la piel, el isoflurano fue
discontinuado (T0), los pacientes fueron mantenidos por 120 segundos adicionales
en ventilación mecánica con los mismos parámetros ventilatorios y 100% O2 (>5 l
min-1) y luego dejados en apnea hasta que respiraran espontáneamente. La
extubación se realizó cuando los pacientes rechazaron espontáneamente el tubo
endotraqueal. No se aplicó ningún tipo de estimulación a los pacientes durante los
primeros 10 minutos después de T0, desde el minuto 11 al minuto 20 los pacientes
fueron llamados por su nombre cada 1 minuto, y desde el minuto 21 en adelante
se agregó un estímulo táctil cada un minuto a los pacientes aún dormidos. En el
intraoperatorio, la concentración ET de isoflurano fue registrada cada 5 minutos.
Todos los pacientes fueron clasificados de acuerdo a un puntaje de riesgo de
náuseas y vómitos postoperatorios (NVPO)11 y no se usó antieméticos profilácticos.

Comenzando en T0, la evaluación de la recuperación anestésica precoz fue con el

tiempo de respiración espontánea (TRE), de extubación (TE), y de apertura de ojos
(TAO). En la Unidad de Recuperación Anestésica (URA) los pacientes quedaron
respirando aire ambiental y las evaluaciones incluyeron frecuencia respiratoria,
SpO2 contínua, grado de sedación (0= despierto, 1= somnoliento, 2= dormido, pero
fácilmente despertable, 3= dormido profundamente, difícil de despertar), puntaje
de dolor en reposo y al toser con una escala visual análoga (EVA: 0 mm, sin dolor a
100 mm, peor dolor imaginable), y episodios eméticos. Todas las mediciones
fueron registradas al llegar a la URA y cada 15 minutos por la primera hora y
posteriormente cada 30 minutos hasta el traslado a la pieza. En caso de dolor >=50
mm en reposo se administró morfina 2-3 mg IV. La hipoxemia (SpO2 <=90%) fue
tratada con 40% O2 por mascarilla. El traslado de la URA fue dejado a discreción
del anestesista a cargo sin intentar acelerar este proceso. Todas las mediciones,
tanto en pabellón como en la URA, fueron hechas por investigadores ciegos para
las drogas en estudio.

El tamaño de la muestra fue calculado para encontrar como estadísticamente

significativa una diferencia de 10 minutos en el tiempo de extubación entre
cualquier par de grupos con b= 0,20 y a= 0,05. El análisis estadístico fue con
ANOVA de una y dos vías y x2. Se usó la corrección de Bonferroni para
comparaciones múltiples. Un valor de p <0,05 fue considerado significativo. Los
valores son media ± DE a menos que se mencione lo contrario.

Resultados
No hubo diferencias significativas en los datos demográficos, duración de la cirugía
o anestesia entre los grupos (Tabla 1). Los requerimientos de fentanyl y
concentraciones ET de isoflurano se muestran en la Tabla 1.
 Tabla 1. Datos demográficos y anestésicos

Figura 1. Indices recuperación precoz de la anestesia en los 4

grupos (G). TRE: tiempo de respiración espontánea. TE: tiempo de
extubación. TAO: tiempo de apertura de ojos. TRE fue similar en
los 4 grupos. El grupo 1 tuvo un más rápido TE y TAO que cada uno
de los otros grupos (p<0,01). El grupo 2 tuvo un más rápido TE que
el grupo 3 (p<0,05) y un más rápido TAO que los grupos 3 y 4
(p<0,01). No hubo diferencias significativas entre los grupos 3 y 4.

Recuperación anestésica precoz

Los índices de recuperación anestésica precoz se muestran en la Figura 1. Mientras

el TRE promedio fue menor a 5,5 minutos en todos los grupos (NS), el TE
incrementó linealmente de 7,3±5,1 minutos en el grupo 1 a 20,6±10,7 minutos en
el grupo 4 (p <0,001) y el TAO de 7,4±5,1 minutos en el grupo 1 a 25,8±9,4 minutos
en el grupo 4 (p <0,001). El TE y TAO fueron significativamente más rápidos en el
grupo 1 comparado con cada uno de los otros grupos (p <0,01). El grupo 2 tuvo un
TE más corto que el grupo 3 (p <0,05) y un TAO más rápido que los grupos 3 y 4 (p
<0,01). No hubo diferencias significativas entre los grupos 3 y 4. Ningún paciente
llegó a la URA con un grado de sedación 3 y el tiempo (mediana (rango) para lograr
un grado 0 fue: 0 (0-60) minutos en el grupo 1, 30 (0-150) minutos en el grupo 2, 0
(0-120) minutos en el grupo 3, y 0 (0-120) en el grupo 4 (NS).
Puntajes de dolor,
consumo de morfina y efectos adversos en la URA

En la URA 1 paciente de los grupos 1 y 2, y 2 del grupo 4 no tuvieron un

seguimiento completo y fueron excluidos de esta parte del análisis. No hubo
diferencias significativas entre los grupos en los puntajes de dolor en reposo
(Figura 2) ni al toser. Morfina fue requerida por 42% de los pacientes del grupo 1,
53% en el grupo 2, 60% en el grupo 3, y en 72% de los pacientes del grupo 4 (NS).
Los requerimientos (media ± DE) de morfina fueron 2,3±3,6 mg en el grupo 1,
3,1±3,9 mg en el grupo 2, 3,3±4,0 mg en el grupo 3, y 5,5±4,6 mg en el grupo 4
(NS).

Episodios de hipoxemia ocurrieron en 2 pacientes de los grupos 1, 2, y 3, y en

ninguno del grupo 4 (NS) y todos fueron tratados exitosamente con 40% O 2 por
mascarilla. Ningún paciente presentó una frecuencia respiratoria <12 respiraciones
min-1.

La mediana del puntaje de riesgo de NVPO de Apfel fue de 2 en los 4 grupos (NS).
La incidencia de NVPO fue 26% en el grupo 1, 21% en el grupo 2, 15% en el grupo 3,
y 39% en el grupo (NS).

Los tiempos de alta de la URA fueron: 128±28 minutos en el grupo 1, 116±25

minutos en el grupo 2, 121±34 minutos en el grupo 3, y 130±22 minutos en el grupo
4 (NS).

Discusión
El principal hallazgo de este estudio es que la administración de altas
concentraciones de isoflurano más bajas dosis de fentanyl están asociadas a una
recuperación anestésica precoz significativamente más prolongada que el uso de
concentraciones más bajas de isoflurano y mayores dosis de fentanyl. Estas
diferentes combinaciones de isoflurano y fentanyl resultan en una incidencia
similar de efectos adversos en la URA.

Una recuperación anestésica rápida y predecible es una condición necesaria para

aumentar tanto la seguridad de los pacientes como la eficiencia de pabellones y de
la Unidad de Recuperación Anestésica. Simulaciones con agentes anestésicos
intravenosos han mostrado que estos objetivos se logran mejor con el uso de
drogas de corta acción1. La asociación de propofol y remifentanil resulta en
tiempos de despertar significativamente más rápidos comparado con otros opioides
y esta diferencia aumenta a medida que la duración de la anestesia es mayor1.
Además, para una particular combinación de drogas, existe una dosificación
óptima para mejorar la recuperación de tal manera que cualquier desviación de
este "óptimo" resulta en tiempos de recuperación más prolongados1,12,13. Mientras
esos principios generales han sido determinados para drogas intravenosas, estudios
similares con anestésicos inhalatorios han sido hechos sólo para la combinación de
sevoflurano y remifentanil8,9. Breslin et al. encontraron tiempos de respiración
espontánea, de apertura de ojos, de retiro de máscara laríngea y de orientación
más rápidos en adultos que recibieron 0,5 MAC de sevoflurano más remifentanil
comparado con 1,0 y 1,5 MAC de sevoflurano más remifentanil o sevoflurano solo8.
Similarmente, van Delden y colegas también encontraron que la recuperación,
evaluada con parámetros similares, fue más rápida con 0,4 MAC de sevoflurano
más remifentanil que con 0,8 y 1,2 MAC de sevoflurano más remifentanil9.
 Figura 2. Puntajes de dolor en reposo en los 4 grupos durante la
estadía en la URA. No hubo diferencias significativas con ANOVA de
2 vías.

Fentanyl tiene una vida media (y una vida media contextual cuando es
administrado continuamente) significativamente más larga que el remifentanil, y
cuando se asocia a propofol la dosis óptima de este hipnótico para una anestesia
adecuada y más rápida recuperación es diferente a cuando es administrado con
remifentanil. Mientras para una anestesia de 60 minutos la concentración
recomendada de propofol en el sitio de efecto (EC95%) es de 2,70 µg ml-1 cuando se
asocia a remifentanil, ésta debería ser incrementada 66% a 4,48 µg ml-1 con
fentanyl1. Se logra así un nuevo equilibrio adecuado entre hipnosis y analgesia,
pero basado en este caso más en propofol que tiene una vida media contextual
menor que el fentanyl. Esto lleva a una recuperación más rápida al discontinuar la
analgesia que usando la concentración óptima de propofol definida para su
combinación con remifentanil y que requeriría mayores dosis de fentanyl. Si las
dosis óptimas cuando se asocian agentes inhalatorios y opioides también varían
dependiendo de las drogas usadas, entonces los hallazgos para sevoflurano y
remifentanil pudieran no ser aplicables para isoflurano y fentanyl. Sin embargo,
con la combinación de esas dos drogas encontramos esencialmente los mismos
resultados cualitativos que los estudios previos: la recuperación precoz fue
significativamente más rápida con 0,5 MAC de isoflurano más fentanyl que en los
grupos con concentraciones mayores de isoflurano y menos opioide. Sin embargo,
mientras la recuperación precoz es igualmente rápida con 0,5 MAC isoflurano más
fentanyl y 0,4-0,5 MAC de sevoflurano más remifentanil (e.g. TAO promedio de 7,4
minutos en nuestro estudio comparado con 6,5 minutos8 y 8,3 minutos9 con
sevofurano), a mayores concentraciones, el isoflurano resulta en una recuperación
significativamente más prolongada comparada con sevoflurano (e.g. a 1,5 MAC,
TAO fue 24,4 minutos en nuestro estudio comparado con 12,7 minutos con
sevofurano)8. Esto sugiere que, al menos en las dosis de opioides usadas en éste y
en los demás estudios8,9 el factor limitante para una recuperación rápida no es el
nivel plasmático del opioide sino el anestésico inhalatorio usado y la concentración
administrada. Este hallazgo no es inesperado considerando las muy altas dosis de
opioides necesarias para inducir inconciencia14 y la leve reducción del MAC awake
producida por estas drogas15,16.

La recuperación mucho más lenta con isoflurano comparada con sevoflurano a

concentraciones más altas puede ser explicada por diferencias farmacocinéticas
entre los dos anestésicos. Las vidas medias contexto sensibles del isoflurano y del
sevoflurano son muy cortas (<5 min) y no aumentan significativamente con la
duración de la anestesia17, esto explica la rápida recuperación con los 2 gases
cuando son administrados en bajas concentraciones (eg 0,5 MAC). Sin embargo, en
mayores concentraciones como 1,5 MAC aproximadamente 80% de disminución de
esta concentración es necesaria para alcanzar 1 MAC awake y el tiempo
decremental 80% de ambos anestésicos es muy diferente. Mientras en el caso del
sevoflurano el tiempo decremental 80% es también pequeño (<8 minutos) y no
aumenta significativamente con la duración de la anestesia, el tiempo
decremental 80% del isoflurano aumenta significativamente a alrededor de 20
minutos después de 70-75 minutos de anestesia17. Este tiempo es muy cercano a
los 24 minutos necesarios para abrir los ojos en el grupo que recibió 1,8% de
isoflurano en nuestro estudio.

En el caso de la asociación propofol y fentanyl, las concentraciones óptimas en el

sitio efecto varían dependiendo de la duración de la anestesia y, a pesar de esta
modificación, el tiempo de despertar aumenta a medida que la anestesia se
prolonga1. Si algo similar ocurre con los anestésicos volátiles y opioides, la
combinación óptima de isoflurano y fentanyl (y los tiempos de recuperación)
encontrados en nuestro estudio para anestesia de una duración de 70 a 80 minutos
podrían no ser válidos para aquellas de diferente duración. Esto puede ser
particularmente relevante para anestesias de larga duración con la potencial
acumulación de fentanyl.

Los efectos adversos de una técnica son eventualmente más importantes que la
velocidad de recuperación. Nosotros encontramos una incidencia similar de
efectos adversos en los cuatro grupos. No hubo diferencias significativas en el
grado de sedación ni en la incidencia de emesis postoperatoria. Ningún paciente
presentó una frecuencia respiratoria menor de 12 respiraciones por minuto y los 6
pacientes que presentaron hipoxemia con aire ambiental fueron fácilmente
manejados con oxígeno por máscara. Aunque no hubo diferencias en la intensidad
del dolor, los requerimientos de morfina mostraron una clara tendencia a estar
inversamente relacionados a la dosis de fentanyl administrada. Aunque esto no
alcanzó significación estadística, puede ser una ventaja adicional de una técnica
basada en una dosis más alta de fentanyl.

Un efecto adverso importante del estudio de van Delden et al, es el paciente del
grupo 0,8 que reportó recuerdos de la cirugía 9. En este estudio, sin embargo, las
concentraciones de fin de espiración de mantención llegaron a 0,68% en el grupo
0,8 MAC e incluso a 0,38% en el grupo asignado a recibir 0,4 MAC 9. Esas
concentraciones están bajo o alcanzan apenas a 1 MAC awake de sevoflurano16 y
esto puede explicar estos hallazgos. En el caso del isoflurano, la concentración
para 50% de probabilidad de no tener recuerdos es 0,19% 18 y el MAC awake varía de
0,23 a 0,3 MAC19-21. Ya que en nuestro estudio ningún paciente tuvo una
concentración ET menor a 0,5 MAC en ningún momento durante la cirugía,
concebiblemente el riesgo de "awareness" es mucho menor. Esto está apoyado por
el hecho que entre cientos de pacientes que recibieron 0,5 MAC de anestésicos
halogenados más remifentanil ninguno presentó recuerdos de eventos
intraoperatorios22. Además, cuando se usa una variable hemodinámica como la
presión arterial para titular la administración de anestésicos, el valor basal elegido
y la máxima desviación permitida puede influir el riesgo de "awareness" y, por lo
tanto, su incidencia. Elegimos como basal la presión mínima medida en la pieza y
sólo se permitió un incremento de 10% antes de administrar más fentanyl. En el
estudio de van Delden et al, se permitió un incremento de presión sistólica de más
de 15 mmHg sobre la basal antes de aumentar la velocidad de infusión de
remifentanil, sin embargo, la presión basal no fue definida9. Al considerar como
basal la presión medida cuando el paciente llega al pabellón, a veces mucho más
alta que el mínimo en la pieza, puede llevar a planos anestésicos más superficiales
y mayor riesgo de "awareness". Sin embargo, dada la baja incidencia reportada de
 "awareness" intraoperatorio23, no se puede descartar la ocurrencia de un error tipo
b para este efecto adverso en nuestro estudio.

Finalmente, aunque al momento del estudio no disponíamos de ningún monitor de

profundidad anestésica para uso rutinario, hemos monitorizado algunos pacientes
que recibieron 0,6% ET de isoflurano más fentanyl según el mismo criterio
hemodinámico para diversas cirugías. En todos los casos el Indice Bispectral
permaneció consistentemente bajo 50 y con el uso del monitor de Potenciales
Auditivos Evocados (Alaris A-lineTM AEP Monitor, version 1.4) los valores AAI fueron
menores de 20 apoyando el hecho que la profundidad anestésica es adecuada. Así,
aunque mantener un concentración de fin de espiración de 0,5 MAC más opioides
puede proveer una anestesia adecuada, en la ausencia de un monitor de
profundidad anestésica es probablemente más seguro usar concentraciones más
altas.

En conclusión, la combinación de isoflurano 0,6% ET más fentanyl administrado en

dosis necesarias para mantener una hemodinamia intraoperatoria estable resulta
en una recuperación de la anestesia significativamente más rápida que técnicas
basadas en concentraciones de isoflurano más altas.

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