Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
TEMA 1 diferenciación y muerte), así como la proliferación
Mecanismos de Transducción de señales
por receptores de membrana
1.1. Comunicación Celular
El primer punto importante cuando se aborda
el estudio de la transducción señales es la
comunicación celular, la cual es necesaria para
regular y coordinar las distintas funciones
fisiológicas. Las células se comunican por sustancias
químicas llamadas men-sajeros primarios, los cuales,
de forma general, pueden agruparse en cuatro tipos
principales:
- Neurotransmisores.- Moléculas de señalización
utilizadas por el Sistema Nervioso para comunicar
entre si sus distintas estructuras o comunicarse con
los órganos periféricos.
- Hormonas.- Moléculas de señalización, formadas
por las glándulas endocrinas que regulan la casi
totalidad de las funciones fisiológicas ejercidas por
los distintos órganos.
- Factores de Crecimiento.- Moléculas de
señalización por lo general asociadas al control de la
proliferación, diferenciación y la muerte celular.
- Citoquinas.- Moléculas de señalización
implicadas en el control de la inmunidad del
organismo frente a agentes extraños (virus,
bacterias, parásitos) o propios (cáncer).
Esta agrupación de señales por tipos tiene
más un valor formativo que real, ya que las fun-
ciones fisiológicas humanas normalmente implican a
distintas señales englobadas en los apartados an-
teriores. Un ejemplo ilustrativo lo constituye el ciclo
ovulatorio. En la pubertad, el sistema nervioso
central recoge informaciones del organismo, trans-
mitidas por descargas hormonales, de factores de
crecimiento y citoquinas, que quedan recogidas por
el “Gonadostato”, estructura implicada en la
regulación del comienzo y posterior continuidad del
ciclo ovárico. El acumulo de información en el
gonadostato, en un momento dado del desarrollo, es
tal que provoca la activación de determinadas vías de
neurotransmisión que confluyen en el Hipotálamo y
activan la síntesis y secreción de factores estimu-
lantes del ciclo (entre ellos, LHRH, Hormona
Liberadora de LH). Estas sustancias llegan a la
Hipófisis, donde activan la secreción de hormonas
tales como LH (Hormona Luteinizante) y FSH
(Hormona Estimulante de Folículos). Las hormonas
hipofisarias estimularán en el ovario la maduración
de ciertos folículos, lo cual implica la síntesis de
estrógenos y progestágenos, de factores de
crecimiento y ciertas citoquinas. Estas sustancias
ejercen dos efectos fundamentales. Por un lado,
provocan la maduración de un único folículo y la
atresia del resto (procesos de proliferación,
1
del endometrio para hacerle receptivo al oocito, en
caso de fecundación, y, por otro, envían señales a
las estructuras anteriores (SNC, hipotálamo e
hipófisis), las cuales son integradas en su conjunto,
regulando la secreción de las señales implicadas con
el fin de asegurarse la culminación perfecta del ciclo
ovárico. Si no hay fecundación, la suma de
concentraciones de neurotransmisores, hormonas,
factores de crecimiento y citoquinas, disparan otra
serie de procesos como la involución del endometrio
(apoptosis) y el comienzo de un nuevo ciclo ovárico.
Los limites que definen a los distintos tipos
de señales a veces no están demasiado claros, ya que
se conocen ejemplos de sustancias neurotransmi-
soras que pueden actuar como hormonas (depen-
diendo de la concentración y de la célula diana). De
igual forma, algunas hormonas en ocasiones se
comportan como factores de crecimiento.
1.1.1. Tipos de Comunicación Intercelular.
Tradicionalmente, basándose en la distancia
que ha de recorrer el mensajero primario para ejercer
su efecto en la célula diana, se han distinguido tres
tipos generales de comunicación:
- Señalización endocrina.- Las señales (usualmente
hormonas) deben de recorrer distancias conside-
rables (hasta más de 1 m) para actuar sobre la célula
diana y normalmente son transportadas por la
sangre. Dada la dilución que sufre la hormona en el
sistema sanguíneo necesita que las moléculas
receptoras presenten una elevada afinidad por estas.
- Señalización paracrina.- Las señales liberadas por
una célula afectan a células en su proximidad (menos
de 1 µm). La conducción de un impulso eléctrico
desde una neurona a otra neurona o a una célula
muscular es un ejemplo de señalización paracrina.
Dada la elevada concentración de neurotransmisor
que se consigue en este tipo de señalización, la
afinidad de las moléculas receptoras no necesita ser
muy elevada.
- Señalización autocrina.- En este caso, la célula
responde a sustancias liberadas por ella misma. La
mayoría de los factores de crecimiento actúan de esta
forma o de forma paracrina, para estimular el
crecimiento y la proliferación celular. Las células
tumorales en muchos casos producen factores de
crecimiento que, de forma descontrolada, promueven
el crecimiento de la masa tumoral.
Además de estos tipos generales de
comunicación, las células pueden recibir señales del
medio extracelular por dos tipos más de mecanismos:
- Señalización Yuxtacrina o comunicación Célula-
Célula. Son mecanismos bastante importantes de
comunicación. En general, están mediados por
proteínas de membrana plasmática de una célula que
son reconocidas por proteínas receptoras de otra
célula. La interacción de la proteína ligando con la
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proteína receptora dispara ciertas vías de señalización
en la célula diana. Ejemplos de este mecanismo se
dan en células del sistema inmune (adhesión de
leucocitos, reconocimiento por células T citotóxicas
de células infectadas, etc.). Otro mecanismo
importante de resaltar en la comunicación intercelular
es la existencia de “Gap Junctions” entre células
vecinas. La estructura Gap Junction comunica los
citoplasmas de células vecinas, mediante el
establecimiento de “poros”, permitiendo el
intercambio de metabolitos de pequeño peso
molecular (usualmente no mayores de 1kd),
incluyendo a la mayoría de segundos mensajeros.
- Comunicación Célula-Matriz Extracelular. Son
mecanismos de comunicación que permiten la
adhesión de las células a las proteínas extracelulares
de la matriz extracelular (fibronectina, laminina,
colágenos, etc.). Es un mecanismo crucial para el
modelado (desarrollo) o remodelado (tras algún tipo
de lesión) de los órganos.
Finalmente, en los últimos años, se han
puesto de manifiesto diversos ejemplos de
señalización que se engloban dentro del término de
Señalización Intracrina. En este caso, un metabolito
originado en la célula puede disparar vías de
señalización en la propia célula sin necesidad de salir
al exterior. Un ejemplo válido lo constituye la
regulación de la biosíntesis del colesterol. Cuando
las concentraciones de colesterol endógenas son muy
elevadas, esta molécula es capaz de activar un
represor transcripcional que inhibe la transcripción
de los genes implicados en la biosíntesis de novo del
colesterol.
1.2. Tipos de Receptores.
Para que una molécula señal sea reconocida
por la célula diana se necesita de la presencia de una
molécula receptora que pueda modificar su actividad
biológica al interaccionar con la señal. Las moléculas
receptoras o Receptores se clasifican en dos tipos
principales, dependiendo de la naturaleza química del
ligando o señal. Así, si la señal o Ligando es de
naturaleza liposoluble podrá atravesar la membrana
plasmática sin mucha dificultad e interaccionar con
sus receptores intracelulares. La interacción posibilita
la activación del receptor y la posterior regulación de
la expresión génica de un grupo determinado de
genes. A estos receptores se les denomina Recep-
tores Nucleares (ya que muchos presentan dicha
localización) o Receptores Intracelulares, los
cuales serán objeto de estudio en el tema 2. Por el
contrario, si la señal es de naturaleza hidrosoluble,
dado que no podrá atravesar la membrana
plasmática, necesita de la existencia de receptores
asociados a la membrana plasmática. La activación
del receptor por el ligando promueve, en la mayoría
de los casos, la formación de moléculas
transductoras de la señal que reciben el nombre de
2
Segundos Mensajeros. Estas moléculas son las
responsables de activar los procesos biológicos en
las células diana mediante la activación de rutas de
transducción específicas que, en último término,
también modificaran la expresión de grupos de
genes. A este tipo de receptores se les denomina
Receptores de Membrana Plasmática, siendo
objeto de este tema su estudio así como las rutas de
transducción generadas por ellos.
Los receptores de membrana se han agrupado
en cuatro tipos generales (Figura 1.1):
- Receptores Ionotrópicos.- La unión del
ligando cambia la conformación del receptor de
modo que permite el flujo de un determinado ion a
través del receptor. El movimiento iónico resultante
altera el potencial eléctrico de la membrana celular.
Un ejemplo lo constituye el receptor de acetilcolina
en la placa motora.
- Receptores metabotrópicos.- También cono-
cidos como receptores asociados a proteínas G o
receptores Serpentínicos. Estos receptores están
asociados a proteínas G. La unión del ligando activa
a una proteína G, la cual a su vez activa o inhibe a
una determinada enzima que genera un segundo
mensajero, o bien modula la actividad de un canal
iónico, causando un cambio en el potencial de
membrana. Ejemplos de señales que actúan a través
de este tipo de receptores son epinefrina, serotonina
y glucagón.
Figura 1.1. Tipos de receptores en la señalización celular.
- Receptores con actividad enzimática
intrínseca.- Como su nombre indica, la activación
del receptor por el ligando propicia que el receptor
muestre una actividad enzimática. Este grupo
engloba a receptores con distintas actividades
enzimáticas. Así por ejemplo, el factor natriurético
atrial al interaccionar con su receptor activa su
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actividad guanilato ciclasa, la activación del receptor
de leucocitos CD45 activa su actividad tirosina
fosfatasa, la activación de los receptores de insulina
y de muchos factores de crecimiento provoca la
aparición de actividades tirosina quinasa (insulina,
factor de crecimiento epidérmico) o serina/treonina
quinasa (factor de crecimiento transformante tipo ß).
- Receptores asociados a tirosin-quinasas
citosólicas.- También conocidos como
superfamilia de receptores de citoquinas. Estos
receptores carecen de actividad catalítica pero se
asocian directamente, tras su activación, con
proteínas citosólicas que tienen actividad tirosina
quinasa. Ejemplos de señales que interaccionan con
este tipo de receptores son prolactina y hormona del
crecimiento (hormonas), la mayoría de citoquinas e
interferones y ciertos factores de crecimiento
(eritropoyetina).
1.3 Tiempo de Respuesta de Receptores.
Una característica que conviene destacar en
este punto es la rapidez o lentitud de los distintos
receptores en generar una respuesta biológica
precisa. Los receptores ionotrópicos se activan por
ligando permitiendo el flujo de iones a favor de un
gradiente de concentración. Esta respuesta que
provoca cambios en el potencial de membrana puede
observarse en ms después de la activación del
receptor. Por otra parte, algunos segundos
mensajeros, generados por receptores metabotró-
picos, pueden modular canales iónicos. Dado que se
requieren varios eventos (activación del receptor,
interacción con proteínas G del receptor para su
activación e interacción de la proteína G con el canal
que va a modular) el cambio en potencial de
membrana tarda más tiempo en producirse, por lo
general varios segundos. La mayoría de receptores
metabotrópicos y con actividad enzimática intrínseca
a través de sus rutas de transducción modulan
positiva o negativamente las actividades de enzimas
citosólicas, pudiéndose observar dichas modula-
ciones tras varios minutos (entre 2 y 15) de la
adición del factor. Finalmente, las rutas de
transducción de la mayoría de los receptores (sean
de membrana o intracelulares) modifican la actividad
transcripcional de proteínas nucleares implicadas en
la síntesis de ARNm específicos, en el primer caso
de una forma indirecta y en el segundo de una forma
directa.. En estos casos la cadena de eventos es aún
mayor por lo que los efectos biológicos tardan en
observarse varias horas.
1.4. Receptores Ionotrópicos
Como se han definido anteriormente, la
unión del ligando al receptor (canal) origina un
cambio en la estructura de este que permite el flujo a
favor de gradiente de iones específicos. La estructura
prototipo de los receptores ionotrópicos queda
3
esquematizada en la figura 2.1. Estos receptores
están formados por cinco subunidades proteicas que
se disponen integradas en la membrana plasmática
formando una estructura de anillo, quedando situado
el “poro” iónico en el centro de dicha estructura.
Figura 1.2. Esquema de receptor ionotrópico.
Además del sitio de unión con el ligando,
estos receptores, suelen presentar dominios de
regulación de la actividad del canal. Dichos dominios
pueden presentarse orientados al exterior celular o al
interior citosólico. Los primeros suelen ser regulados
por otras señales químicas que modifican la
estructura del canal regulando el flujo iónico. Los
segundos, si bien presentan la misma función de
regulación, normalmente, reflejan cambios en el
estado de fosforilación del canal, lo cual depende del
estado de funcionamiento de otras rutas de
señalización. Por lo tanto, podemos distinguir dos
etapas de señalización: la primera donde la unión del
neurotransmisor provoca la apertura del canal y la
segunda donde la acción de otras señales (otros
neurotransmisores o rutas de señalización disparadas
por hormonas) modula el flujo iónico a través de
dicho canal, siendo un control mucho más fino de
modulación.
Es conveniente distinguir en este punto la
existencia de dos tipos generales de canales iónicos:
operados por ligando (el caso que nos ocupa) y
operados por voltaje. Estos últimos, a diferencia
de los primeros, no necesitan de la unión de un
ligando para activarse sino que responden a cambios
del potencial de membrana de la célula. Ejemplos de
este tipo de canales lo constituyen los canales para
Na+ y K+, presentes en los axones de las neuronas y
que están implicados en la transmisión del impulso
nervioso, o canales de Ca2 + implicados fundamental-
mente en procesos de exocitosis. El hecho de que
estos canales no necesiten de ligando para su
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activación no implica que no puedan ser modulados
por mecanismos similares a los descritos para los
receptores ionotrópicos.
1.5. Receptores ligados a Proteínas G
Muchos receptores en su ruta de transducción
activan a proteínas transductoras denominadas
proteínas G, las cuales a su vez modulan positiva o
negativamente la actividad de enzimas capaces de
originar segundos mensajeros. Si bien estos
receptores unen diferentes hormonas y median
diferentes respuestas celulares, tienen una serie de
características estructurales y funcionales comunes:
a- La secuencia aminoacídica del receptor contiene
siete segmentos en α-hélice formados por 22-24
residuos hidrofóbicos que están integrados en la
membrana plasmática (figura 3).
b- El lazo de residuos aminoacídicos entre las α-
hélices 5 y 6 y el extremo C-terminal del receptor,
ambos en la parte citosólica del mismo, son
importantes para las interacciones con las proteínas G.
Figura 1.3. Esquema de receptor acoplado a proteínas G.
c- La proteína G transductora asociada con el
receptor funciona como un interruptor molecular,
presentando su estado inactivo cuando se encuentra
unida a GDP. La unión del ligando al receptor causa
la liberación del GDP de la proteína G y su
intercambio por GTP, presentando ahora su estado
activo.
d- La proteína G activada (unida a GTP) interacciona
y modula (activa o inhibe) a una enzima efectora,
la cual cataliza la formación de un segundo
mensajero, o bien modula la actividad de canales
iónicos.
f- La hidrólisis del GTP unido a la proteína G
revierte a la proteína G a su estado inactivo.
Se han caracterizado distintos tipos de
enzimas efectoras capaces de ser activadas por
proteínas G (figura 1.4):
- Adenilato Ciclasa (AC).- enzima generadora de
AMPciclico (AMPc), el cual es capaz de activar a la
4
proteína quinasa A (PKA) en su ruta de
transducción.
- Fosfolipasa C (PLC).- enzima generadora de
Inositol trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG), los
cuales son capaces de activar, respectivamente, a las
proteína quinasa Ca-calmodulina (PK Ca-CaM) y a
la proteína quinasa C (PKC) en su ruta de
transducción.
- Fosfolipasa A2 (PLA2 ).- enzima generadora de
Acido araquidónico (AA), el cual es capaz de activar
a la proteína quinasa C (PKC) en su ruta de
transducción.
Por otra parte, con respecto a la modulación
de canales iónicos se ha visto que median la apertura
de canales de K+ y de Ca2+ .
E. Extracelular
AC AMPc PKA
Membrana PLC IP3 PKCaCaM
DAG PKC
PLA2 AA PKC
Canal
G Iónico
E. Intracelular
Receptor Prot. G Efector
Figura 1.4 Activación de diversos efectores por proteínas G.
1.5.1. Proteínas G
Como hemos dicho anteriormente, las
proteínas G actúan como transductores de la
información generada en la unión del ligando al
receptor y son capaces, dependiendo del tipo celular
y del receptor específico) de poder modular la
actividad de proteínas efectoras o canales iónicos.
Las proteínas G reciben este nombre por su
capacidad de intercambiar los nucleótidos
GTP/GDP, modulándose así su actividad biológica.
Estas proteínas forman una superfamilia en la que se
pueden distinguir dos familias a su vez: la familia de
las proteínas G heterotrímericas y la familia de
proteínas G pequeñas, cuyo nombre hace
alusión a su bajo peso molecular comparado con el
de las anteriores. En este punto nos referiremos a las
proteínas G heterotrímericas ya que son las que
tienen capacidad de interaccionar con receptores
activados. Las proteínas G pequeñas también pueden
estar implicadas en rutas de transducción de señales,
como es el caso de p21-RAS que estudiaremos más
adelante. Otros ejemplos de proteínas G pequeñas lo
constituyen G-Tu (factor de elongación en la síntesis
de proteínas, o rab-3, proteína implicada en los
procesos de exocitosis.
Las proteínas G heterotrímericas, están
formadas por las subunidades α, β y γ . Si bien en
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los últimos años se ha descrito la implicación de las
subunidades β y γ en la transducción de algunas
señales, la mayoría de la acciones descritas implican
a la subunidad α. En el caso de las proteínas G
heterotrímericas, la capacidad de interacción con los
nucleótidos GTP o GDP reside en la subunidad α,
presentando para ello un dominio de interacción con
nucleótidos, que presenta también una actividad
enzimática GTPasa; es decir, la subunidad α es capaz
de forma intrínseca de hidrolizar el GTP a GDP,
función esencial en el control de las rutas de
transducción donde está implicada. Aparte del
dominio de interacción con el GTP, pueden
distinguirse otros tres dominios: el dominio de
interacción con las subunidades β y γ , situado en el
extremo N-terminal, el dominio de interacción con la
enzima efectora o el canal, y el dominio de
interacción con el complejo receptor-ligando, en su
extremo C-terminal (Figura 1.5).
Figura 1.5. Esquema de los principales dominios de las
subunidades α.
La clasificación de las proteínas G
heterotrímericas se hace en función del tipo de
subunidad α que presenten, ya que se conocen
diversos tipos de subunidades α. Se considera que
proceden de un gen ancestral común y, si bien
presentan una elevada homología de secuencia,
existen pequeñas diferencias que son las que
originan su especificidad. Así, por ejemplo, las
subunidades α de tipo αi y αo presentan deleciones
en el extremo N-terminal, lo cual origina variaciones
en la interacción con las subunidades β y γ .
Las subunidades β y γ (tienen fundamentalmente la
función de anclaje a la membrana y son de menor
peso molecular, 36 y 10 kd, respectivamente.
Como se ha mencionado anteriormente, existen
muchas clases de proteínas G, pudiendo mediar
efectos de señalización de algunos neurotransmisores
(acetilcolina, norepinefrina, etc.), hormonas
(glucagón, adrenalina, TSH, etc.) y ciertas
citoquinas; en concreto, las quimoquinas, que son
citoquinas implicadas en la atracción de células del
sistema inmune al foco infeccioso, siendo un
ejemplo la Interleuquina 8. Además de la
transducción estas señales, las proteínas G están
implicadas en la transducción de señales sensitivas,
5
como lo constituyen los casos de transmisión de
impulsos visuales (αt), olfatorios (αollf) o del gusto
(αg ).
En la actualidad, las distintas proteínas G se
han agrupado en cuatro familias que se nombran con
un subíndice que indica la primera función por la que
se caracterizaron. Estudios posteriores han probado
que pueden realizar más de una función,
dependiendo del tipo celular donde se expresen.
Estas subfamilias son: Gs (estimula adenilato
ciclasa), Gi (inhibe adenilato ciclasa), Gq (estimula
PLC) y G 12, de función desconocida.
Por otra parte, muchas de las subunidades α
pueden ser modificadas covalentemente y de forma
irreversible por toxinas bacterianas, lo cual afecta a la
actividad de dichas subunidades. Concretamente, la
toxina colérica causa la ADP-ribosilación de un resto
de Arg del dominio de interacción con el GTP, lo
que hace que la subunidad alterada pierda la
capacidad de hidrolizar el GTP y, por lo tanto, que la
subunidad αs se encuentre siempre en estado activo
(fig. 1.5). Una consecuencia de la activación
irreversible son las diarreas típicas en personas
infectadas de cólera. La toxina pertussis también
produce la ADP-ribosilación de subunidades α (αi y
αo), siendo en este caso la modificación en un
residuo de Cys, en el dominio C-terminal o de
interacción con el receptor. En este caso, la
modificación produce la falta de interacción entre el
receptor y la proteína efectora y la ausencia de
señalización por esta vía. Esto influye en la
sensibilidad a la histamina y en la bajada de las
concentraciones de glucosa que se producen en la
tosferina.
Figura 1.6. Activación de proteínas G heterotriméricas.
La tabla 1.1 resume las principales familias de
proteínas G, destacando sus efectos, su posibilidad
de ADP-ribosilación, su distribución por tejidos y
algunos ejemplos de señales implicadas.
1.5.2. Mecanismos de Activación de Proteínas G.
Las proteínas G heterotrímericas, en su
estado inactivo, presentan GDP unido a la
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Familia/ Efecto ADP- Distribución Ejemplos de

Subfamilia ribosilación Receptores
Gs
αs +AC CTX todos los tejidos Adrenalina
+ Canal Ca2+ Noradrenalina
+ Canal Na+ Histamina
FSH, LH
α olf +AC CTX epitelio neuro- odorantes
olfatorio
Gi
α i, α o -AC PTX cerebro y otros Ach
tejidos
+ Canal K+ Noradrenalina
+PLC opiáceos
+PLA2 Angiotensina
+ Canal Ca2+ Muchos péptidos
αt +Fosfodiesterasas CTX,PTX retina fotoreceptores
específicas de GMPc (retinal)
αz +PLC cerebro, adrenes
-AC plaquetas
αg +AC PTX papilas gustativas quimoreceptores
Gq
α q , α 11 , α 14 +PLC varios ACh
α 15 , α 16 Noradrenalina
G 12
α 12 , α 13 ? ubicuas ?

Tabla 1.1. Principales características de las principales familias de proteínas G.

subunidad α. Cuando la hormona se une al receptor, capaces de catabolizar el AMPc, transformándolo en

el complejo interacciona con la proteína G, lo que
permite el intercambio de GDP por GTP. Esta
activación provoca además la disociación de la
subunidad α de las subunidades β y γ La subunidad
α-GTP esta preparada para actuar sobre el efector y
modular su actividad. Dado que la subunidad α
presenta una actividad GTPasa intrínseca, la
hidrólisis posterior del GTP a GDP posibilita la
reasociación de las subunidades α, β y γ , con lo cual
obtenemos la configuración de partida (Fig. 1.6).
1.5.3. Ruta de transducción del AMPc.
El objetivo de este apartado es resaltar algunas
de las características más sobresalientes de las
proteínas implicadas en esta ruta de transducción; así
como poner de relieve la importancia del fenómeno de
amplificación de señal a través de sucesivas etapas.
La adenilato ciclasa (AC) fue la primera
enzima caracterizada capaz de ser activada por
proteínas G. La AC cataliza el ciclamiento del ATP
(substrato) para originar AMP cíclico (AMPc), que es
la molécula con actividad de segundo mensajero. En
la célula existen enzimas (fosfodiesterasas)
5’-AMP. Experimentos realizados midiendo las
concentraciones de AMPc intracelulares tras la
exposición de las células a una hormona , como
glucagón o adrenalina, demuestran que se alcanza un
pico de concentración a los 2 minutos, el cual
desciende rápidamente de tal manera que a los 5-7
minutos las concentraciones han vuelto a sus valores
basales. Este dato nos demuestra que para la
transmisión de la señal no se necesita mantener
elevadas las concentraciones por tiempos largos. La
ventaja de este mecanismo radica en que la célula
puede responder a un nuevo impulso hormonal en un
periodo relativamente corto de tiempo y, por otra
parte, puede integrar al mismo tiempo las señales
recibidas por otras rutas de transducción, las cuales
pueden ser de signo contrario.
La AC presenta dos dominios hidrofóbicos
por los cuales permanece anclada a la membrana
citoplasmática, separados por un dominio citosólico
que es donde radica su actividad enzimática.
Finalmente existe un cuarto dominio citosólico que es
donde reside la capacidad de interacción con las
proteínas G específicas.

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En la actualidad, se han caracterizado distintas
proteínas con actividad adenilato ciclasa pero que
difieren en sus propiedades, ya que pueden ser
reguladas por distintas proteínas G, presentar
localizaciones tisulares diferentes, y pueden ser
reguladas positivamente por Ca2+ o por subunidades
β−γ. Atendiendo a que puedan o no puedan ser
activadas por el ion Ca2+ se clasifican como de Tipo I
(ACI y ACIII) o de Tipo II (ACII y ACIV),
respectivamente. A su vez, las AC de tipo I pueden
ser reguladas o no de forma negativa por las
subunidades β−γ . Así , la AC1, que presenta este tipo
de regulación negativa, se diferencia de la AC3, que
no lo presenta. La potencia de inhibición de las
subunidades β−γ es unas 20 veces menor que la
potencia de activación de la subunidad αs. Si
imaginamos un sistema ideal celular con un único tipo
de receptor acoplado a proteínas G y con una
actividad ACI; en este sistema, dado que la relación
αs/β−γ es de 1, la célula, tras la activación del
receptor activaría la AC1 sin el menor problema. Sin
embargo, en los sistemas celulares reales, coexisten
distintos tipos de proteínas G, algunas de las cuales
(Gq o G12) si bien no interaccionan de forma directa a
través de su subunidades α con AC1 si pueden
incrementar las concentraciones de las subunidades
β−γ intracelu-lares, pudiendo llegar a compensar por
este aumento de concentración su menor potencia
para la inhibición.
Figura 1.7 . Modelo de disociación parcial.
Enlazando con lo anterior, es conocido que
los receptores que activan a proteínas Gi son capaces
de inhibir la actividad AC. Sin embargo, no se ha
podido demostrar la asociación directa AC-subunidad
αi, por lo cual se ha postulado que este tipo de
proteínas G actuaría inhibiendo a la AC mediante el
aumento de las concentraciones de subunidades β−γ ,
las cuales secuestrarían rápidamente a las
subunidades αs (Fig. 1.7).
7
Finalmente, las AC de tipo II comparten dos
características: la ya mencionada de no ser reguladas
por calcio y la se ser positivamente moduladas por
subunidades βγ . Hay que destacar en este punto que
si bien tradicionalmente (los últimos 15 años¡¡) se
pensaba que las subunidades βγ presentaban un único
papel en el anclaje a la membrana, en los últimos años
se están caracterizando diversos subtipos para ambas
subunidades, lo cual puede afectar a las AC de
diferentes maneras, todavía no identificadas.
El incremento en los niveles de AMPc, como
consecuencia de la activación de AC, pone en marcha
el siguiente paso en la transducción de señal, que
consiste en la activación de la protein-quinasa A
(PKA). La PKA consta de cuatro subunidades: dos
reguladoras y dos catalíticas. En el proceso de
activación se requiere la unión de dos moléculas de
AMPc por molécula reguladora. Dicha unión desplaza
el equilibrio de interacción entre ambos tipos de
subunidades de tal forma que las subunidades
catalíticas se liberan de las reguladoras y quedan
activadas pudiendo realizar la fosforilación de
proteínas específicas en residuos Ser o Tre, utilizando
como cosusbtrato el ATP (fig. 1.8). La identificación
de proteínas substrato de la PKA ha permitido
conocer que dichos substratos son proteínas
modulables por fosforilación y que éstas presentan un
amplio rango de actividades biológicas, ya que se han
identificado proteínas del tipo de canales iónicos
(proteínas de membranas), como canales de K+ que
ven disminuida su actividad en la salida al exterior de
dicho ion, enzimas citosólicas relacionadas con el
metabolismo general (glucógeno fosforilasa, piruvato
quinasa, etc) o factores transcripcionales nucleares,
como es el caso de la proteína CREB (proteína de
unión al elemento de respuesta activado por AMPc;
ver tema 4), la cual puede modificar la expresión
génica de determinados genes.
Dado que existe una enzima específica
(fosfodiesterasa), capaz de inactivar al AMPc, a
medida que las concentraciones de AMPc vayan
disminuyendo, las subunidades reguladoras de la
PKA dejaran de interaccionar con el segundo
mensajero y empezaran a desplazar el equilibrio hacia
la forma inactiva. Si midiéramos las concentraciones
de PKA activa en sistemas ideales (cultivo de células)
observaríamos que la PKA empezaría a activarse a los
2 minutos, alcanzaría un pico máximo hacía los 5
minutos y prácticamente estaría en estado basal (no
activo) a los 15 minutos.
De igual forma existen enzimas fosfatasas
específicas para las distintas proteínas substratos de la
PKA (Serin-treonin-fosfatasas). La medición de las
formas activas de estas proteínas substratos en
nuestro sistema ideal nos daría curvas de activación
similares pero retrasadas ligeramente en el tiempo.
Así, considerando el caso del factor de transcripción
CREB, veríamos una activación máxima a los 10-15
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
minutos (CREB-P) y su vuelta al estado basal (no
fosforilado, CREB, y por lo tanto inactivo)
aproximadamente a los 30 minutos.
4 AMPc
R R R R
C C
4 AMPc
C C
Modulación por fosforilación de:
-Canales iónicos
P glucagón y empezará a liberar insulina (hormona con
-Enzimas citosólicas
-P
-Factores transcripcionales CREB-P
Figura 1.8. Activación de Proteína quinasa A y de sus dianas
moleculares.
A la vista de los datos anteriores podrían
plantearse algunas preguntas: ¿Cómo una ruta de
señalización con un tiempo de actuación tan
relativamente corto puede generar cambios tan
profundos en las células? ¿Qué ventaja evolutiva
supone tener vías de señalización de corta duración?
La respuesta a la primera pregunta se centra en el
fenómeno de amplificación en cascada, el cual lo
explicaremos con el ejemplo de una ruta activada por
AMPc, la hidrólisis del glucógeno hepático para
producir glucosa plasmática. El organismo responde
a la bajada de concentración de glucosa en plasma
(tras un periodo de ayuno, por ejemplo)
incrementando las concentraciones de glucagón,
hormona del páncreas endocrino, sintetizada por las
células α, que al interaccionar con su receptor en la
célula hepática, pondrá en marcha la ruta de
activación de la PKA. Esta enzima es capaz de
fosforilar, y en consecuencia activar, a la enzima
citosólica Fosforilasa b quinasa, la cual a su vez
fosforila y activa a la Glucógeno fosforilasa b,
enzima que actúa sobre el glucógeno realizando la
hidrólisis de enlaces α 1-4 y rindiendo restos de
glucosa 1-fosfato, la cual tras sucesivos pasos, se
transforma en glucosa que podrá abandonar la célula
hepática con el fin de mantener la homeostasis de
glucosa en plasma. Si suponemos que la célula
hepática presenta 10 receptores de glucagón en su
superficie, lo cual es un número muy conservador (se
conocen ejemplos de tipos celulares con 20.000
8
receptores/célula), y que en cada paso de la ruta cada
enzima es capaz de activar 10 moléculas del paso
siguiente por minuto (número todavía más
conservador ya que la actividad enzimática para estas
enzimas está en el rango de nmoles-µmoles/min, el
resultado sería la liberación de 1millón de moléculas
de glucosa por célula y por minuto!!
Para contestar a la segunda pregunta, y
utilizando el ejemplo del ayuno, el glucagón también
induce, a través de CREB, la expresión del gen de la
fosfoenol-piruvato carboxiquinasa (PEPCK), enzima
de la ruta gluconeogénica implicada en la síntesis de
glucosa a partir de substratos no glucídicos. Mientras
el organismo siga en ayuno, el hígado podrá
responder a las nuevas moléculas de glucagón que,
por vía sanguínea, lleguen procedentes del páncreas.
Si en un momento dado el organismo ingiere alimento
rico en carbohidratos, el páncreas dejara de liberar
efectos metabólicos opuestos que estudiaremos más
adelante en este tema). En este caso, cuando las
concentraciones crecientes de insulina lleguen al
hígado, encontraremos una célula adaptada a un
metabolismo de ayuno (por las anteriores señales de
glucagón) que empieza a recibir señales contrarias.
En un tiempo de actuación similar al anterior la
insulina revierte el metabolismo del glucógeno
(inactivando a la glucógeno fosforilasa b y activando
al mismo tiempo a la glucógeno sintasa, para
completamente la transcripción del gen de la PEPCK
(inhibe la funcionalidad de CREB), reduce la vida
media de los RNAm de este gen y desestabiliza la
proteína ya formada para que sea degradada
rápidamente. Así, el organismo, en tiempos inferiores
a 1 hora a cambiado su comportamiento metabólico
con respecto a la glucosa. Otro ejemplo de adaptación
todavía más corto en el tiempo lo constituye la
preparación a una situación de peligro para el
organismo (descarga de adrenalina, que actúa de
forma muy similar al glucagón con respecto al
sistema AC). Por tanto, la existencia de múltiples
pasos en las rutas de señali-zación supone una mejor
amplificación de respuesta, la posibilidad de que una
misma ruta module muchos procesos moleculares
distintos y también disponer de más puntos de
regulación o control, lo cual proporciona un ajuste
mucho mas fino o preciso.
1.5..4.- Ruta de transducción del Fosfatidil Inositol.
De forma análoga a como las subunidades αs
activan la AC, otras subunidades α (αi, αo o αq ) son
capaces de activar a la enzima efectora Fosfolipasa C
(PLC). En este caso el substrato de la enzima que al
transformarse origina los segundos mensajeros son
las moléculas de Fosfatidil Inositoles. Estas
moléculas, además de ser precursoras de
segundos mensajeros tienen importancia en el anclaje
de proteínas extracelulares a la membrana plasmática.
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
Figura 1.9. Generación de segundos mensajeros (IP3 e 1,2-diacilglicerol) por Fosfolipasas C (ver texto).
Los fosfatidil inositoles (PI) son fosfolípidos que se
caracterizan por poder presentar varios grados de
fosforilación a través de las funciones alcohol de la
molécula de inositol (ver figura 1.9), siendo el
substrato de la PLC la molécula de Fosfatidil Inositol
4,5 bifosfato (PIP 2). La PLC causa la hidrólisis del
enlace éster entre el grupo alcohol primario de la
molécula de glicerol y el ácido fosfórico, originando
las moléculas de diacilglicerol (DAG) y de Inositol
1,4,5-trifosfato (IP3).
Los productos de la reacción tienen la
característica de actuar como segundos mensajeros en
sendas rutas de transducción. Así, el DAG, que
queda unido a la membrana, es capaz de activar a la
protein-quinasa C (PKC), la cual, de forma análoga a
la descrita para PKA es capaz de modular por
procesos de fosforilación la actividad de muchas
proteínas, ya sean de membrana, citosólicas o
factores de transcripción. Por su parte, el IP3, que es
soluble en el citoplasma, mediante su interacción con
canales de Ca2+ tetraméricos, situados fundamental-
mente en el retículo endoplásmico, puede incrementar
las concentraciones de Ca2+ citosólico de 10 a 1000
veces. El aumento en las concentraciones de este ion
activa la función de varias proteínas que son
dependientes de él. Entre estas proteínas dependientes
de Ca2+ destaca la Calmodulina una proteína
reguladora de ciertas proteína quinasas (PK Ca-
CaM), las cuales, una vez activadas, tienen efectos
análogos a los descritos para otras proteína quinasas.
9
Se conocen varios subtipos de PLC que, al
igual que vimos para la AC, se clasifican en función
de las moléculas implicadas en su activación. De los
diversos tipos los más importantes son:
-PLC β .- Son las activadas por proteínas G.
Dependiendo de la subunidad a implicada en su
activación, los receptores responsables de su
activación se clasifican en Familia Gq y Familia Gi.
Son bastantes las moléculas de señalización capaces
de activar este tipo de efector: neurotransmisores
(Noradrenalina, Acetilcolina o 5-hidróxi-triptamina),
neuropéptidos (vasopresina, angiotensina, Péptido
Intestinal Vasoactivo -VIP-, o colecistoquimina) u
hormonas (glucagón, GnRH, TRH).
-PLC γ .- Son activadas por receptores con actividad
tirosin-quinasa intrínseca, tales como receptores de
EGF, FGF o PDGF (factores de crecimiento
epidérmico, fibroblástico y derivado de plaquetas,
respectivamente). Este tipo de activación consiste en
la interacción de la PLC γ con estos receptores a
través de dominios SH2 (ver más adelante en el
tema). Dentro de este tipo de PLC también se han
descrito algunas que pueden ser activadas por Ca2+ .
Al igual que vimos para la ruta activada por
AC, la ruta de la PLC es inactivada de forma
parecida. El catabolismo (inactivación) de los
segundos mensajeros implica varios pasos
enzimáticos (figura 1.10) que finalizan en la
formación de Fosfatidil Inositol 4,5 bifosfato; es
decir, el PIP 2, que era el substrato de la PLC, se
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
recupera a partir de los productos del metabolismo de
IP3 y DAG. Por tanto, para la síntesis de ambos
compuestos es necesario el correcto funcionamiento
de la ruta de degradación. El IP3 se defosforila, por
acción de fosfatasas, en reacciones sucesivas para dar
lugar a Inositol. Por su parte, el DAG se fosforila por
acción de una quinasa para dar lugar a ácido
fosfatídico, el cual mediante una citidil transferasa
forma fosfatidil-CMP. El inositol y el fosfatidil-CMP
son substratos de una sintasa que origina fosfatidil-
Inositol (PI), que por sucesivas fosforilaciones
origina Fosfatidil Inositol 4,5 bifosfato.
Figura 1.10. Metabolismo de IP3 y Diacilgliceroles.
Esta molécula puede servir de substrato para
la generación de nuevos segundos mensajeros tras la
correspondiente activación de la ruta. La inhibición
farmacológica de esta ruta de resíntesis por Li+ se
utiliza en el tratamiento de enfermos
10
maniacodepresivos. En concreto se ha podido
demostrar que el Li+ inhibe a las fosfatasas implicadas
en la generación de inositol.
Para terminar la transmisión de esta vía deben
además de retirarse las elevadas concentraciones de
Ca2+ . Existen en la célula varios sistemas capaces de
realizar esta función (figura 11):
- ATPasa Ca2+ dependiente.- expulsa Ca2+ al exterior
de la célula en contra de gradiente y, por lo tanto con
gasto energético. Presentan Km muy bajas (100-200
nM).
- ATPasa del retículo endoplásmico. Similares a las
anteriores con la excepción de que no son
dependientes de Ca2+ .
- Intercambiador Na+- Ca2+ .- Intercambia 3 Na+- por 1
Ca2+ .Sólo interviene si las concentraciones de Ca2+
son muy altas.
- Mecanismo mitocondrial.- El funcionamiento de la
cadena de transporte electrónico conlleva la salida de
H+ al exterior de la mitocondria, creando un potencial
de membrana que es aprovechado por la F1-ATPasa
para la síntesis de ATP. Cuando las concentraciones
de Ca2+ son elevadas este potencial de membrana
puede ser aprovechado para la entrada de este ion al
interior mitocondrial por los transportadores
específicos.
Figura 1.11 Homeostasis de Ca2+ intracelular.
PKC y PK Ca-CaM
Como se ha mencionado anteriormente son las
principales enzimas en la transducción de la señal por
la ruta de la PLC. Ambas presentan actividad ser-tre
quinasa. La PKC en realidad es una familia de
proteínas (α, β, γ, δ, ε, µ, ζ) que si bien median la
misma acción catalítica, difieren en sus características.
Las conocidas como típicas (α, β, γ) se caracterizan
por ser activadas, además de por DAG que es el
verdadero desencadenante de su activación, por Ca2+
y fosfolípidos. La PKC se encuentra en forma
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
inactiva en el citosol. La aparición de DAG en la
membrana promueve su asociación con esta y, en
presencia de Ca2+ sufre un cambio conformacional en
su dominio regulador que activa a la enzima (dominio
catalítico).
Con respecto a la PK Ca-CaM, la
calmodulina, el mediador proteíco de muchas
reacciones enzimáticas reguladas por Ca2+ , contiene
cuatro centros de unión a Ca2+ de alta afinidad. La
unión del Ca2+ induce un cambio conformacional en
la calmodulina que le permite interaccionar
activamente con la PK que regula (figura 1.12).
calmodulina
Ca2+
PK inactiva
PK Ca-CaM activa
Figura 1.12. Activación de PK Ca-CaM.
Al igual que vimos para la proteína PKA,
tanto la PKC como la PK Ca-CaM son capaces de
inducir, mediante procesos de fosforilación, la
modulación de múltiples proteínas que manifiestan
diversas activi-dades biológicas (transportadores
iónicos, enzimas de rutas metabólicas, factores
transcripcionales, etc).
1.5.5. Integración de rutas de transducción.
En un momento dado de su desarrollo una
célula puede recibir distintas señales, que pueden
modular procesos biológicos comunes. Por lo tanto la
célula debe de disponer de los mecanismos
moleculares precisos mediante los cuales dirigir los
efectos metabólicos de estas distintas rutas. Cabe
distinguir en este punto dos posibles niveles de
regulación:
- en las propias rutas de transducción.
- en las rutas diana modulables (glucogenolisis, con-
tracción muscular, secreción endocrina, etc).
Con respecto a la regulación de vías de
transducción por otras vías de transducción hay
numerosos ejemplos que demuestran la existencia de
11
dos tipos generales de regulación: regulación positiva,
donde la activación de una vía coopera en la
activación de otra, y regulación negativa, donde la
activación de una vía conduce a la inhibición de otra.
Considerando las dos rutas hasta ahora explicadas
(AC y PLC) tenemos un ejemplo de regulación
positiva si consideramos que la activación de PLC,
vía IP3, aumenta las concen-traciones de Ca2+ , el cual
es capaz de estimular algunos tipos de AC. En sentido
contrario, la activación de PKA, vía AMPc, reduce
los niveles de IP3. De igual forma, la fosfodiesterasa
capaz de hidrolizar la estructura cíclica de AMPc es
activada por el complejo Ca-CaM. Estos tipos de
regulación que afectan a dos o más vías entre sí, a
veces pueden encontrarse en una misma vía. Así, por
ejemplo, la PKC es capaz de modular por
fosforilación bombas de Ca2+ o el antiportador
Na+/Ca2+ , contribuyendo por estos efectos a bajar las
concentraciones de Ca2+ citosólico elevadas, lo cual
necesita para ser activa. En este caso podemos hablar
de efectos sinérgicos. En el lado opuesto estarían los
efectos de retroalimentación, mediante los cuales una
enzima o metabolitos situado en pasos posteriores de
la vía de transducción puede modular negativamente
pasos previos de la vía. Así, por ejemplo, la PKC
activada tiende a disminuir las concentraciones de
IP3. Todos los sistemas propuestos confluyen en la
idea de que las rutas de señalización están altamente
reguladas.
1.5.6. Ruta del Acido Araquidónico (AA).
El ácido araquidónico es un segundo
mensajero implicado en varias rutas de señalización.
Su generación como segundo mensajero puede
provenir de la activación de dos rutas distintas: la
activación de fosfolipasa A2 (PLA2), enzima que
cataliza la hidrólisis del enlace éster entre el alcohol
secundario del glicerol y el ácido graso de varios
fosfolípidos, o por la activación de la DAG lipasa
que, catalizando la misma reacción, se distingue de la
anterior por utilizar como substrato el DAG. Por
tanto, el DAG no sólo funciona como segundo
mensajero en la ruta de los fosfatidil inositoles sino
que además funciona como precursor de otros
mensajeros (Figura 1.13).
Se conocen dos subtipos de PLA2 que se
diferencian por su localización celular (membrana
citoplasmática o citosol) y por el tipo de proteínas
implicadas en su activación, ya que las asociadas a
membranas son activadas por proteínas G mientras
que las citosólicas resultan activadas por otras rutas
de señalización (ver más adelante).
Dentro de las funciones desempeñadas por el
ácido araquidónico pueden distinguirse aquellas
ejercidas en el interior de la célula donde se ha
generado (movilización de depósitos de Ca2+ internos,
activación de PKC de forma análoga al DAG) y las
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
ejercidas al salir de la célula y poder funcionar como
una molécula se señalización en células vecinas.
Figura 1.13. Metabolismo del ácido araquidónico.
El metabolismo del AA implica procesos de
regulación por retroalimentación, ya que es capaz de
inhibir a la PLA2, y procesos de transformación en
metabolitos, ya que es substrato de diversas enzimas
que lo transforman en otras moléculas también
implicadas en señalización (leucotrienos, prostaglan-
dinas, tromboxanos, epóxidos). Estos compuestos
junto con el AA son conocidos como mensajeros
retrógrados; es decir, tienen la capacidad para salir de
la célula y unirse a receptores de membrana
plasmática de la propia célula (S. autocrina) o de
células vecinas (S. paracrina).
1.5.7. Ruta del Acido Fosfatídico (PA).
Presente en diversos tipos celulares
(neuronas, miocitos, hepatocitos, células endoteliales
y del sistema hematopoyético) e implicada en la
regulación de múltiples procesos fisiológicos (regula-
ción metabólica, secreción, inflamación, prolifera-
ción) se encuentra la generación de ácido fosfatídico
como segundo mensajero. En esta ruta el substrato
fisiológico es la fosfatidil colina que sufre la hidrólisis
del enlace éster entre el resto de fosfato y la colina,
reacción calatizada por la Fosfolipasa D (PLD) para
originar PA y colina. El PA además de actuar como
segundo mensajero para la activación de varias
proteína quinasas, puede servir como precursor de
otros mensajeros como el DAG o el ácido
araquidónico, mediante sendas reacciones enzimáticas
catalizadas por la fosfatidato fosfohidrolasa (DAG) y
12
la PLA2 (AA). La PLD, a diferencia de otras fosfo-
lipasas, se activa por ciertas proteínas G pequeñas
(ARF, Rho; ver más adelante) en combinación con
PIP 2.
1.6. Receptores con actividad enzimática intrínseca.
Este grupo de receptores, a diferencia de los
anteriores, no requiere de moléculas intermedias para
la activación de enzimas efectoras sino que la unión
del ligando al receptor es capaz de activar la catálisis
del propio receptor. Los receptores de este tipo se
clasifican dependiendo de la actividad enzimática que
presenten.
1.6.1. Receptores con actividad Guanilato ciclasa.
La unión del factor natriurético atrial a su
receptor, en células colectoras renales, provoca la
activación de la actividad guanilato ciclasa, presente
en el dominio citosólico que cicla la molécula de GTP
para dar GMP cíclico (GMPc). Esta molécula actua
como segundo mensajero en la activación de la
proteína quinasa G (PKG), que cataliza
fosforilaciones de proteínas similares a las descritas
para PKA o PKC (Figura 1. 14).
Figura 1.14. Activación de receptores con actividad Guanilato ciclasa.
Existe un segundo grupo de proteínas con
actividad guanilato ciclasa que se diferencian de las
anteriores por presentarse en el citosol. Las guanilato
ciclasas solubles son activadas por el óxido nítrico
(NO), un gas sintetizado a partir de arginina en una
reacción catalizada por oxidasas de función mixta,
denominadas óxido nítrico sintasas (NOS) y de las
que se conocen varios subtipos. Las guanilato
ciclasas presentan en su centro activo un grupo hemo
necesario para su actividad y que es donde reside el
dominio de interacción con el NO. Esta molécula esta
implicada en la generación de procesos inflamatorios
y se considera un neurotransmisor.
1.6.2 Receptores con actividad Tirosina Quinasa.
Los receptores con actividad tirosina quinasa
pueden agruparse, dependiendo de su composición,
en receptores monoméricos, que incluye receptores
para varios factores de crecimiento (EGF, NGF,
PDGF, etc) o receptores multiméricos, cuyo
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
paradigma es el receptor de insulina. Independiente-
mente de la composición del receptor, estas proteínas
presentan los dominios típicos de receptores de
membrana: extracelular, por donde se une el ligando,
transmembrana, por donde permanece anclado a la
membrana, y citosólico, donde reside la actividad
tirosina quinasa. En este tipo de receptores, la unión
del ligando al receptor provoca la dimerización de
estos. La proximidad física de ambas moléculas
permite la activación de la actividad catalítica
produciéndose la fosforilación cruzada de ambas en
restos de tirosina; es decir, cada monómero del
receptor activado es capaz de producir la fosforilación
de algunos restos en la otra molécula, proceso que se
conoce como autofosforilación. La fosforilación de
determinados restos de tirosina produce la aparición
de dominios de reconocimiento para otras proteínas lo
cual es esencial en la ruta de transducción (figura
1.15).
Figura 1.15. Activación de receptores con actividad Tirosina
quinasa. Los dominios SH2 aparecen coloreados en azul.
Se han identificado dos tipos de proteínas que
pueden interaccionar con los receptores activados:
- Proteínas adaptadoras que realizan el acoplamiento
entre el receptor activado y otras moléculas de
señalización pero que carecen de actividad intrínseca
en la señalización, como es el caso de GRB2.
- Proteínas con actividad enzimática implicadas en las
rutas de señalización, como es el caso de GAP
(proteína activadora de la función GTPasa de Ras; ver
mas adelante), Syp, una proteína con actividad
fosfatasa, y enzimas implicadas en la síntesis de
derivados del fosfatidil inositol como la fosfatidil
inositol-3 quinasa (PI3K) o la PLCγ (figura 1.9).
La interacción entre estas proteínas y los
receptores activados se lleva a cabo por dominios
13
específicos de las proteínas denominados dominios
SH2 (dominio de homología con Src 2). Pequeñas
variaciones en los dominios SH2 de las proteínas
facilitan su unión a algunos restos fosfo-tirosina del
receptor con mayor afinidad que a otros restos fosfo-
tirosina, de tal manera que no todas las proteínas con
dominios SH2 se unen con idéntica afinidad a un
determinado resto fosfo-tirosina (figura 1.16).
Figura 1.16. Ciclo de activación-inactivación de Ras
Una proteína que juega un papel importante en
la transducción de señal por este tipo de receptores es
Ras, la cual pertenece a la familia de proteínas G
pequeñas y está implicada en la regulación de
procesos tales como la proliferación y la diferen-
ciación celular. Como se mencionó anteriormente
estas proteínas son interruptores moleculares que
necesitan del intercambio de moléculas GDP-GTP
para variar su actividad biológica. A diferencia de las
proteínas G heterotriméricas, donde el intercambio de
GTP por GDP era inducido por la interacción con los
receptores activados, las proteínas G pequeñas
necesitan de la presencia de otras proteínas, denomi-
nadas factores intercambiadores de nucleótidos de
Guanina (GEF) que facilitan la disociación del GDP,
con lo cual el GTP puede unirse de forma espontánea
(figura 1.16). La unión de GTP provoca la
disociación del intercambiador produciendo la forma
activa de Ras. El paso de la forma activa de Ras a la
forma inactiva es acelerado enzimáticamente por
ciertas proteínas que reciben el nombre de GAP
(proteína activadora de GTPasa). La existencia de
GAP hace que en sistemas celulares la vida media de
Ras-GTP no supere el minuto.
Dado que Ras carece de dominios SH2
necesita para su activación por receptores con
actividad tirosina quinasa de proteínas adaptadoras.
Además de dominios SH2, existen otros tipos de
dominios implicados en el reconocimiento de
proteínas, tales como dominios SH3 (reconocen
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
secuencias ricas en prolina) o PTB. La proteína
GRB2 es una proteína adaptadora que presenta
dominios SH2, mediante los cuales puede
interaccionar con los receptores activados, y dominios
SH3, mediante los cuales puede interaccionar con
otras proteínas capaces de reconocerlos. Sos que es
una proteína intercambiadora de nucleótidos de
guanina (GEF) tiene la característica de poder
reconocer dominios SH3, de tal manera que puede
interaccionar con el adaptador GRB2 (unido al
receptor activado) a través de los dominios SH3. El
complejo Receptor-GRB2-Sos está en condiciones de
activar a Ras que pone en marcha una cascada de
fosforilación de proteínas que, eventualmente, finaliza
en el núcleo modificando la expresión génica. La
figura 1.17 esquematiza la activación de Ras en la
transducción de señal generada por EGF.
Figura 1.17. Papel de proteínas adaptadoras en la activación de
rutas de transducción por RAS.
La serie de eventos que siguen a la activación
de Ras presenta una gran convergencia en todas las
especies estudiadas. Los pasos más relevantes son
(figura 1.18):
- Ras activado se une al extremo N-terminal de Raf,
una serina-treonina quinasa.
- El complejo Ras-Raf interacciona y fosforila, a
través de Raf, a MEK, una quinasa dual, ya que puede
fosforilar a otras proteínas en restos serina y tirosina.
- MEK fosforila y activa a las MAP quinasas
(MAPK- Mitogen Activated Protein Kinase), otra
serina-treonina quinasa.
MAPK fosforila a muy diferentes proteínas que
están implicadas en la regulación del ciclo celular y la
diferenciación. Entre dichas proteínas cabe destacar
otras proteína quinasas (pp90rsk) y ciertos factores
transcripcionales.
14
Estudios recientes han confirmado la existencia de
otros miembros de la familia de MAPKs. En la
actualidad se distinguen tres subfamilias de MAPKs:
A) -ERK (Extracellular Regulated Kinases) se
corresponden con las mencionadas anteriormente
como MAPKs, estando por tanto implicadas en los
procesos de proliferación y diferenciación.
Figura 1.18 Activación de quinasas reguladas extracelularmente (ERK).
B) -JNK (Jun N-terminal Kinasas) se denominan así
por identificarse por primera vez su implicación en la
fosforilación de la proteína JUN (que junto con FOS
forman el factor transcripcional AP-1). Estas quinasas
son activadas en respuesta a múltiples señales
(citoquinas, hormonas) y están relacionadas con los
procesos infeccioso-inflamatorios, de estrés celular y
de supervivencia celular).
C) -p38-MAPKs constituyen el tercer tipo de
MAPKs. También pueden ser activadas por múltiples
señales y se han relacionado con los procesos de
estrés celular y de supervivencia/muerte celular.
La finalización de señalización en rutas
acopladas a la fosforilación de proteínas es realizada
por proteín-fosfatasas (fosfo-tirosina o fosfo-
serina/treonina fosfatasas). Se conocen varias familias
de fosfatasas que difieren en sus especificidades de
acción y en su localización celular (citosol, núcleo,
etc). Las proteína fosfatasas serán consideradas de
nuevo en el tema 2.
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana

teniendo especial importancia durante el desarrollo

Figura 1.19. Activación de IRS-1 por el receptor de insulina.
Activación del receptor de Insulina
A diferencia de los otros receptores de esta
familia (por ejemplo EGF), el receptor de insulina una
vez activado, no interacciona con proteínas a través de
dominios SH2 (con la excepción de Shc), sino que
fosforila a ciertas proteínas citosólicas de elevado
peso molecular (aprox. 130 kDa) denominadas IRS
(Insulin Receptor Substrates). En la actualidad se han
descrito tres proteínas con esta característica (IRS 1,
IRS 2 e IRS 3). La fosforilación de IRS por la
actividad quinasa del receptor de insulina crea los
sitios de reconocimiento para la interacción con otras
proteínas (GRB2, PI3K, Syp) y su consiguiente
activación, a través de dominios SH2 (figura 1.19).
Así la actividad PI3K se incrementa 10 veces cuando
esta proteína interacciona con IRS 1, incrementándose
el tráfico de membranas. De forma análoga, Syp, con
actividad fosfatasa, se activa al interaccionar con IRS
1 de modo que puede desfosforilar a esta proteína
terminando así su señalización. IRS-1 se caracteriza
por la presencia de dominios PH, que permiten la
estabilización de la interacción con el receptor a través
de su afinidad por fosfolípidos de la membrana.
embrionario y la formación de tejidos. En el adulto
están implicados en procesos tales como la
reparación de tejidos, la modulación del sistema
inmune y la regulación del ciclo ovárico.
Estas moléculas de señalización inician sus
acciones celulares mediante su unión a receptores con
actividad intrínseca serina/treonina-quinasa. La
familia de receptores consta a su vez de dos tipos:
tipo I y tipo II, que son estructuralmente muy
similares, con regiones extracelulares ricas en
cisteina y regiones intracelulares que consisten
principalmente de los dominios quinasa. Los
receptores de tipo I, pero no los de tipo II, presentan
una región rica en residuos de glicina y serina
(dominio GS) en el dominio yuxtamembranal. Cada
miembro perteneciente a esta familia se une a una
combinación característica de receptores tipo I y tipo
II siendo necesaria esta interacción para desencadenar
los procesos de señalización intracelulares (Tabla
1.2).
El TGF-β1, como ejemplo, se une en primer
lugar al receptor de tipo II, lo cual ocurre en la
membrana celular formando oligómeros que
presentan actividad quinasa. A continuación el
receptor de tipo I (que carece de actividad quinasa
intrínseca y no puede unirse al TGF-β en ausencia de
receptor tipo II) es reclutado al complejo; El receptor
tipo II fosforila al receptor tipo I en el dominio GS y
lo activa presentando entonces actividad quinasa.

1.6.3. Receptores con actividad Serina-Treonina

Quinasa.
Son también conocidos como receptores de la
familia del TGFβ. El TGF-β1 es el prototipo de una
familia de moléculas de señalización que incluye a los
factores de crecimiento transformantes tipo beta, las
activinas, las inhibinas, las proteínas morfoge-néticas
óseas (BMP) y la hormona Antimülleriana. Los
miembros de esta familia ejercen una gran variedad
de efectos biológicos en diversos tipos celulares, Figura 1.20. Activación del complejo de receptor para TGF-β.

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 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana

Como consecuencia de la activación del siendo la formación del complejo ligando-receptor-

receptor de tipo I, este es capaz de fosforilar a transductor el desencadenante de las rutas de
ciertas proteínas citosólicas, denominadas SMAD, transducción asociadas. Atendiendo a la homología
las cuales una vez activadas tienen la capacidad de entre los distintos receptores que componen esta
translocarse al núcleo y ejercer sus efectos reguladores superfamilia, estos se han clasificado en dos tipos
(figura 1.20) sobre la expresión génica. Estas generales:
proteínas SMAD, de las cuales se han descrito en la
actualidad varios tipos, serán tratadas con más detalle a) Receptores de Tipo I
en el tema 2. Los receptores de tipo I comparten una serie
_________________________________________________ de motivos conservados en sus dominios
Subfamilia TGF- β Activina BMP extracelulares que consisten en 4 residuos de cisteina
_________________________________________________ y el motivo WSXWS (Trp-Ser-X-Trp-Ser).
Ejemplo de TGF- β 1 Activina A BMP-2 Dentro de esta familia de receptores, las
Ligando TGF- β2 BMP-4 citoquinas pueden a su vez clasificarse dependiendo
__________________________________________________ del tipo de proteína transductora que presenten. Así,
Rec. tipo II T β R-II ActR-II BMPR-II la familia gp130 se caracteriza por la interacción de
ActR-IIB ActR-II esta proteína (gp130) con los receptores específicos
ActRIIB para IL-6, IL-11, IL-12, LIF (factor inhibidor de la
__________________________________________________ leucemia), OnM (oncostatina M), CNTF (factor
Rec. tipo I T β R-I ActR-IB BMPR-IB neurotrófico ciliar) y G-CSF (factor estimulante de
ActR-I colonias de granulocitos). La familia gp140
__________________________________________________ engloba a IL-3, IL-5 y GM-CSF (factor estimulante
SMAD Smad2 Smad2 Smad1 de colonias de granulocitos y macrófagos). Por
específicas Smad3 Smad3 Smad5 último, la familia γ-C engloba a las interleuquinas
de vía Smad9? 2, 4, 7, 9, 13 y 15. Si bien algunas de estas
__________________________________________________ citoquinas pueden inducir la fosforilación de
SMAD Smad4 Smad4 Smad4 determinadas proteína- quinasas, como Lyn, Lck o
comunes___________________________________________ Fyn (por IL-2) o Lyn, Hck o Fps (por IL-3), la
SMAD Smad6 Smad6 Smad6 característica común de todas estas citoquinas es su
inhibidora Smad7 Smad7 Smad7 capacidad de activar a uno o mas miembros de la
__________________________________________________ familia de las JAK (Janus Kinase). Se conocen
Respuestas Mitogénesis ↓ liber. FSH ↑ Cartílago ↑ cuatro quinasas en esta familia: JAK1, JAK2, JAK3
matriz extra- Mesodermo Mesodermo y tyk2 y todas tienen actividad tirosina quinasa.
celular ↑ dorsal ↑ ventral ↑
Apoptosis↑ b) Receptores de Tipo II
Integrada por los receptores de interferones.
Tabla 1.2. Miembros de la Familia del TGF-β, sus receptores, Los interferones se clasificaron inicialmente por el
moléculas de señalización y principales respuestas biológicas. tipo de célula productora como interferones de
leucocitos, de fibroblastos o inmunes. La
1.7. Receptores asociados a Proteína nomenclatura actual se basa principalmente en su
quinasas citosólicas. secuencia; y así designa a los interferones de
Un gran número de citoquinas, algunas leucocitos como IFN- α e IFN- ω, a los de
hormonas (prolactina, hormona del crecimiento, fibroblastos como IFN- β y a los de tipo inmunes
leptinas) y ciertos factores de crecimiento como IFN- γ . Los IFNs α y β comparten el mismo
(eritropoyetina, G-CSF) se caracterizan por presentar tipo de receptor mientras que los IFN γ presentan un
receptores sin actividad catalítica pero desencadenar receptor específico. El último componente de esta
procesos de fosforilación de proteínas en tiempos familia lo constituye la IL-10.
similares a los conseguidos por los receptores Independientemente del tipo de receptor (I o
considerados en el apartado 1.6. II) y del tipo de ligando, la unión del ligando al
Una característica que comparten muchas receptor desencadena la siguiente cadena de eventos
citoquinas y algunos factores de crecimiento es la moleculares (figura 1.21):
implicación de una proteína transductora de 1- Dimerización de receptores o de receptores-
membrana necesaria para la activación de rutas de transductores.
señalización. Estas proteínas transductoras si bien 2- Activación de JAKs, las cuales producen la
por sí solas no son capaces de interaccionar con el fosforilación cruzada de las mismas.
receptor en ausencia de ligando (al igual que lo 3- Las JAK fosforiladas son capaces de fosforilar a
descrito para los receptores tipo I del TGF-β), los receptores en residuos de tirosina creando sitios
interaccionan con el receptor activado por ligando, de reconocimiento para dominios SH2.

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 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana

4- Estas secuencias fosforiladas son reconocidas por

diversas proteínas con dominios SH2, de entre las
cuales destacan las proteínas STAT (signal
transducer and activators of transcription).
5- La interacción de proteínas STAT con los
receptores permite la fosforilación de las STAT por
las JAK.
6- Dichas fosforilaciones crean a su vez en las
proteínas STAT sitios de reconocimiento para
dominios SH2. Dado que cada proteína STAT
presenta un sitio de reconocimiento y un dominio
SH2, estas proteínas pueden dimerizarse y
translocarse al núcleo para regular la expresión de
juegos específicos de genes.

Figura 1.22. Activación de las rutas asociadas a Ras y JAK por IL-2

lo mas variadas (activación de múltiples respuestas

Figura 1.21. Cascada de fosforilaciones en la activación de STAT.
La fosforilación del receptor permite además
la interacción de éste con otras proteínas que
contienen dominios SH2 como Shc, proteína
adaptadora implicada en la activación de Ras, que
puede activar la ruta de las MAPK (ERK). Un
ejemplo de este tipo de activación múltiple lo supone
la fosforilación de STAT3 en células T, donde la
interacción de IL-2 con su receptor controla la
progresión de la fase G1 a S, la expansión clonal y la
diferenciación funcional. La interacción de IL-2 con
sus receptores supone la activación de JAK1 y
JAK3 y la consecuente fosforilación de STAT3 en su
residuo Tyr-705 (Figura 1.22). Por otra parte, la
fosforilación del receptor de IL-2 (cadena β) favorece
su interacción con Shc y la consecuente activación de
Ras, que conduce a la fosforilación de STAT3 en su
residuo Ser-727. Esta segunda ruta que lleva a la
fosforilación del residuo de serina también puede
desencadenarse por el receptor de la célula T (TCR).
del sistema inmune, diferenciación del epitelio
mamario, de linfocitos T, de eritrocitos, etc). La
pregunta que surge es ¿Como un juego tan pequeño
de proteínas puede generar tanta diversidad de
efectos biológicos? La respuesta puede estar en parte
explicada considerando la especificidad de las
proteínas STAT en el reconocimiento de los
receptores de esta familia, ya que sólo algunas STAT
reconocen determinado receptor, por ejemplo, la
proteína STAT 2 sólo se ha demostrado su
interacción con el receptor para IFN α/β. La figura
1.23 esquematiza algunas de las posibles
interacciones. Parte de la respuesta se explicará en el
próximo tema cuando se aborde el estudio de la
existencia de programas genéticos específicos para
los distintos tipos celulares.

Especificidad de Respuesta Biológica por STATs

En la actualidad se han clonado 4 proteínas de
la familia JAK y siete proteínas de la familia STAT.
Por otra parte se conocen más de 35 señales
extracelulares, capaces de activar dicha ruta de trans-
ducción, que desencadenan respuestas biológicas de
Figura 1.23. Especificidad de respuesta biológica (ver texto).

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 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana
1.8. Receptores de la familia TNF/NGF
Los receptores de esta familia están
implicados, con algunas excepciones en la
señalización yuxtacrina; es decir, tanto el ligando
como el receptor son proteínas de membrana con
dominios extracelulares a través de los cuales se
establece la señalización.
El TNF-α (Factor de Necrosis Tumoral), que
tiene la característica de ser un ligando de
señalización paracrina, es una citoquina pleiotrópica
que funciona como un mediador de la regulación
inmune, la respuesta inflamatoria y la apoptosis en
algunos tipos celulares. Un exceso en la producción
de TNF se ha ligado al desarrollo de ciertas
enfermedades tales como el shock séptico y ciertos
desordenes autoinmunes. Las respuestas celulares
promovidas por el TNF se inician mediante su
interacción con dos tipos distintos de receptores
celulares, el receptor de tipo I (55 kDa) y el de tipo II
(75 kDa). Ambos tipos de receptores forman parte de
la familia de receptores del TNF entre cuyos
miembros se incluyen el antígeno Fas (inductor de
apoptosis, también llamado Apo-1 o CD95), CD27
(antígeno de activación de células T), CD30
(marcador del linfoma de Hodgkin) y CD40
(antígeno de células B), los cuales comparten la
característica de secuencias ricas en cisteina en sus
dominios extracelulares. Esta familia de citoquinas
generan respuestas celulares que incluyen la
diferenciación, la proliferación, la activación de NF-
κ B y la muerte celular, promoviendo la agregación de
monómeros de receptores. En general los dominios
citoplasmáticos de esta familia de receptores carecen
de dominios comunes, lo cual sugiere que pueden
utilizar mecanismos distintos. La excepción ocurre
con el receptor tipo I del TNF y el antígeno Fas, ya
que ambos presentan en su extremo carboxilo
terminal un dominio de aproximadamente 80
aminoácidos que se ha denominado "dominio de
muerte" (DD= death domain). A los dominios
citoplasmáticos de los receptores pueden asociarse
dos familias de proteínas denominadas TRAF
(Factores Asociados al Receptor de TNF) y TRADD
y que están implicadas en la transducción de la señal
al núcleo (figura 1.24).
En este caso de señalización podemos hablar del
reclutamiento de proteínas al complejo receptor(es)-
ligando(s) del tal manera que una proteína transmite
la señal a la siguiente proteína en la cascada a través
de interacciones proteina-proteina, sin mediar
procesos de modificación covalente (fosforilaciones)
como hemos visto para otros tipos de receptores,
mediante interacciones por dominios homólogos.
Para el caso del receptor I del TNF las posibles
secuencias de eventos moleculares, tras la formación
del complejo receptor (trímero)-ligando, serían:
- asociación de TRADD (mediante los dominios DD)
al complejo.
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- asociación de TRAF2 a TRADD. La activación de
TRAF2 permite que esta proteína interaccione con
otras como NIK (proteína quinasa que al activarse
puede generar una ruta de fosforilaciones; ver tema
4) o RIP que puede asociarse con RAID y ésta
activar algunas caspasas que están implicadas en la
señalización de muerte celular.
- asociación de MORT1/FAD (mediante dominios
DD) con la consiguiente activación de algunas
caspasas.
Figura 1.24 Rutas de transducción asociadas a TNF.
La activación de este tipo de receptores,
además de las vías de quinasas consideradas de
estrés (Jun quinasa, p38), conlleva la activación de
dos procesos contrapuestos en la célula: la activación
de caspasas, proteasas intracelulares que dirigen el
proceso apoptótico, y la activación de los miembros
de la familia del factor nuclear NF- κ B que, mediante
la activación génica, actua como un factor de
supervivencia (ver tema 2). Dependiendo del tipo
celular y de la predominancia de unas rutas sobre
otras (muerte/supervivencia) el efecto final una vez
integradas las distintas vías de señalización puede ser
de muerte (apoptosis) o proliferación celular.
1.9. Regulación de Receptores de Membrana
El número y la actividad de receptores
funcionales implicados en señalización sobre la
superficie de la célula no es constante. El nivel de
receptores para una determinada hormona puede
incrementarse (up-regulation) o disminuir (down-
regulation), permi-tiendo de esta forma a la célula
responder óptimamente a ligeras variaciones en los
niveles hormonales. La exposición prolongada de
una célula a elevadas concentraciones de un ligando
normal-mente resulta en una reducción en el número
de sus receptores funcionales, causando por
consiguiente la desensibilización de la célula para ese
ligando.
 Tema 1: Mecanismos de Transducción de Señales por receptores de Membrana

El fenómeno de la down-regulation de célula ajustar la sensibilidad del receptor a la

receptores de superficie celular puede ocurrir de
varias formas. Los receptores pueden ser
internalizados por endocitosis, disminuyendo así su
número en la superficie y entonces ser destruidos o
almacenados (secuestrados) en vesículas
intracelulares. En cualquier caso se finaliza la acción
del ligando. El que la célula elija uno u otro
mecanismo depende del tiempo de duración del
estímulo. Tras tiempos cortos de exposición a la
señal (minutos) la célula secuestra en vesículas a los
receptores: si el estímulo perdura en el tiempo (horas)
entonces se activa la vía de degradación de receptores
tras la fusión de vesículas lisosomales (figura 1.25).
Es conocido que la activación de PI3K juega un
importante papel en el tráfico de vesículas.
concentración de ligando a la cual es estimulada, de
modo que puede mantener una respuesta fisiológica
normal. dado que los receptores fosforilados son
continuamente desfosforilados por fosfatasas
constitutivas, el número de grupos fosfato por
moléculas de receptor refleja la cantidad de ligando
unido en los últimos 1-10 minutos. Si ocurre un
incremento en la cantidad de ligando, el
correspondiente incremento en AMPc conduce a la
fosforilación y desensibilización de más receptores,
de modo que la producción de AMPc y las
consiguientes respuestas activadas por éste
permanecen más o menos constantes. Si el ligando
desaparece, el receptor pasará a estar completamente
desfosforilado y a un estado de alta sensibilidad, en
cuyo caso podrá responder a concentraciones muy
bajas de ligando. La figura 1.26 esquematiza el bucle
de retroalimentación que controla la actividad de
receptores acoplados a proteínas G.

Figura 1.25. Regulación de receptores de membrana.

Figura 1.26. Control de la actividad de receptores acoplados a
Alternativamente, puede que el número de proteínas G.
receptores no se modifique pero si su actividad, de
modo que el receptor sea incapaz de unirse con el
ligando o si bien puede unirse, el complejo receptor-
ligando no induzca la respuesta celular normal. Los
ejemplos mejor conocidos implican cambios en el
estado de fosforilación de los receptores que causan
la inactivación de estos (inactivación por fosforila-
ción). Esta inactivación del receptor puede ser
generada por mecanismos de retroalimentación
(desensibilización homóloga); es decir, por
moléculas diana de la propia vía activada por el
complejo receptor-ligando (por ejemplo, las
desensibilizaciones del receptor de EGF por PKC o
del receptor ß-adrenérgico por PKA y ßARK, enzima
activada por subunidades βγ y que solo fosforila a
receptores que están acomplejados a ligando) o por
otras vías de señalización. En este caso son bien
conocidos los efectos de PKA en la inactivación de
receptores, acoplados a proteínas G, activados por
distintos ligandos (desensibilización heteróloga).
La desensibilización de receptores tiene un
papel importante en la regulación de la respuesta
celular causada por el ligando, ya que permite a la

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