APUNTES SOBRE LA ESQUIZOFRENIA

ALEJANDRO PEREZ MENDEZ

El Universo no es un cúmulo de cosas, sino un grupo de

acontecimientos en interacción.
 a

SEBASTIAN (mi nieto)

 INDICE

I.- INTRODUCCION

II.- ESQUIZOFRENIA
A.- Criterios Fisiopatológicos
1.- Alteraciones Precoces del Desarrollo del Cerebro
2.- Predisposición Genética
3.- Alteraciones en los Neurotransmisores
4.- Infecciones del el Embarazo y Complicaciones del Parto
5.- Otros Datos
B.- Pruebas Diagnósticas
1.- Anormalidades Estructurales
2.- El Electroencefalograma (EEG)
3.- Estudios de EEG Durante el Sueño
4.- Otros

III.- NEUROTRANSMISORES EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

A.- Metabolismo del L-Glutamato y del GABA en el SNC

IV.- INTRODUCCION A UNA HIPOTESIS GLUTAMATERGICA DE LA

ESQUIZOFRENIA
A.- Glutamato y Aspartato
B.- Receptores de Glutamato
C.- Papel de la Enzima Glutamato Descarboxilasa (GAD)
D.- Glutamato y Psicosis

V- Aminoácidos en Líquidos Corporales

A.- Aminoácidos en la Orina
B.- Aminoácidos en la Sangre
C.- Examen del Liquido Cefalorraquídeo
 I.- INTRODUCCIÓN

El adecuado funcionamiento del Sistema Nervioso Central conlleva a que el

ser humano tenga la capacidad de relacionarse de forma eficiente consigo mismo
y con el mundo que lo rodea. Tal relación eficiente depende de nuestro estilo de
vida, de la calidad de las relaciones afectivas que tenemos, nuestra tolerancia,
nuestra capacidad de amar y aceptar a los demás, de dar confianza y apoyo y
recibirlos.
De todas las enfermedades, que padece la especie humana, las
enfermedades mentales conllevan, a que el individuo pierda su relación eficiente
consigo mismo y con el mundo que lo rodea y dentro de las enfermedades
mentales, la esquizofrenia representa una total y absoluta catástrofe, no solo por
lo mencionado, líneas arriba sino por la estigmatización, que hasta la fecha, se le
añade. Catástrofe que se empeora, debido al poco conocimiento que tenemos de
la etiología, fisiopatología y graves efectos secundarios de tal medicación
antipsicótica.
El presente ensayo se presenta como un marco teórico, acerca de la
fisiopatología de la esquizofrenia, bajo el prisma de una alteración del
metabolismo del glutamato y del ácido gama amino butírico. La obra tiene
básicamente un valor heurístico.
Para la consecución de la obra, hemos revisado durante varios años, toda
la literatura, que hemos podido recabar, sobre el tema de la esquizofrenia, para
luego profundizar en el tema del metabolismo del glutamato y del GABA,
conocimiento que nos permite, entonces, considerar una hipótesis glutamatérgica
de la esquizofrenia, que supone una producto anormal procedente de un fallido
metabolismo del glutamato. Y como apéndice, incluimos los valores normales de
los aminoácidos en orina y sangre. Pues una segunda etapa de nuestro trabajo,
consiste en el estudio de aminoácidos en sangre y orina de pacientes con
esquizofrenia, esperando encontrar una alteración que sirva como marcador
biológico de la enfermedad. De ser así, tendremos las puertas abiertas para el
estudios de nuevos medicamentos contra este terrible flagelo.
 II.- ESQUIZOFRENIA

“La última frontera de este mundo –y quizás la mayor- está dentro de

nosotros mismos. El sistema nervioso humano hace posible todo lo que podemos
hacer, todo lo que podemos saber y todo lo que podemos experimentar. Su
complejidad es inmensa y la tarea de estudiarlo y entenderlo empequeñece todas
las exploraciones previas que nuestra especie ha emprendido.”
FISIOLOGÍA DE LA CONDUCTA. Neil R.Carlson. Ed. Ariel Pisocología.

Desde un punto de vista clínico, se da el nombre de esquizofrenia al

hallazgo de un cortejo sintomático muy variado, de los cuales ninguno es
patognomónico; los síntomas son subjetivos, es decir sólo el paciente los
experimenta, estas personas no entienden que tienen una enfermedad, ni que se
comportan de manera diferente a los demás, así como tampoco ven los síntomas
que la familia, los médicos y las personas de la calle ven. Además no todos los
casos son iguales y existen diferentes niveles o grados de enfermedad. Aparece
en todo el mundo y afecta, aproximadamente al 1 % de la población general. Se
distribuye por igual en ambos sexos, presentándose generalmente entre los 15 y
35 años de edad; la aparición a una edad más temprana involucra un peor
pronóstico, sobretodo en varones. El comienzo de la enfermedad puede ser
agudo o surgir de manera insidiosa o progresiva, cíclica o adquirir una
sintomatología monosintomática. Se ha postulado que la intensidad de los
síntomas positivos se correlaciona débilmente o no se correlacionan en lo absoluto
con los síntomas negativos.

A.- CRITERIOS FISIOPATOLÓGICOS

Existen actualmente, diversas líneas de investigación que pretenden
aclarar, en parte, las incógnitas sobre el origen de esta enfermedad:
1.- Alteraciones Precoces del Desarrollo del Cerebro.

“La renovada hipótesis que relaciona los síntomas de la esquizofrenia con

una alteración del neurodesarrollo ha sido propuesta en las últimas dos décadas
por Murray, Lewis y Weinberger, y ha encontrado soporte en los hallazgos a nivel
neurobiológico y genético y en los estudios de neuroimágenes y pruebas
neuropsicológicas.”
ESQUIZOFRENIA. Hernán Vélez y otros. Ed. Corporación para Investigaciones
Biológicas.
Estudios mediante técnicas histopatológicas modernas y técnicas de
neuroimagen, como la resonancia magnética nuclear, han detectado anomalías en
la estructura de determinadas regiones cerebrales. Otras técnicas, como la
tomografía por emisión de positrones, han permitido observar algunas alteraciones
en el funcionamiento del cerebro de estos enfermos, en comparación con el de
personas sanas. Conjuntamente, estos hallazgos apoyan la teoría de que la
esquizofrenia podría tener su origen en las alteraciones del desarrollo cerebral
muy precozmente, en concreto, durante el desarrollo del cerebro embrionario. Se
ha postulado: reducción del volumen hipocampal y del cuerpo calloso; alteraciones
en el sistema límbico, corteza frontal, corteza entorrinal, región mesial temporal,
lóbulo temporal, los ganglios basales y muy especialmente, la región prefrontal
del cortex, cuya función principal es la organización temporal del pensamiento y la
memoria; de igual forma, se considera que un déficit del desarrollo de las zonas
periventriculares y posiblemente de los lóbulos temporales y frontales que produce
el observado aumento de los ventrículos cerebrales. Algunos autores sugieren la
relación existente entre estos hallazgos y la presencia del déficit cognoscitivo y
síntomas negativos, con una pobre respuesta a la medicación y un peor
pronóstico.
En efecto, indicios convincentes que relacionan una serie de anomalías de
la infancia con la esquizofrenia son concluyentes con la hipótesis de que la
esquizofrenia es un trastorno del desarrollo neurológico, con causas que cabe
atribuir a una anomalía al principio del desarrollo del cerebro.
2.- Predisposición Genética.

Aunque el mecanismo de transmisión no se conoce, sí se sabe que el

riesgo de padecer la enfermedad es mayor cuando existen antecedentes
familiares de la misma, que si tales antecedentes no estén presentes. Se ha
observado una cierta prevalencia hereditaria; por ejemplo, si ambos padres son
esquizofrénicos, el niño tiene hasta un 45% de probabilidades de padecer la
enfermedad, si uno de los padres padece el trastorno, el hijo tiene hasta un 15%
de posibilidades de desarrollarlo, mientras que un niño con un hermano con este
desorden tiene un 8% de probabilidades, además se ha visto una coincidencia de
hasta el 50% en gemelos monocigóticos. Sin embargo, la presencia de
antecedentes no es una condición necesaria ni suficiente; pues muchos pacientes
no los presentan y muchos sanos, sí. La determinación genética provocaría una
predisposición probabilística (diatesis).
Los estudios del mapa genético humano están llevando a la identificación
de algunos genes que parecen ser responsables de la esquizofrenia. Se ha
relacionado este trastorno con genes en los brazos cortos de los cromosomas 6
(región p22-24), 8 (región p21-22), 9 y 20 y en el brazo largo del cromosoma 22
(región 22q13.1). Además la evidencia más sólida hasta la fecha indica que los
cromosomas 1, 5 (región 5p11p13), 10 (región10p15-p11), 13 (región13q32), 15,
16 y X (DXYS14) pueden estar implicados.

3.- Alteraciones en los Neurotransmisores.

La importancia del estudio de los neurotransmisores es que nos lleva al

diseño de fármacos cada vez más efectivos. Se ha postulado una diferencia en la
secreción de gonadotropina y una relación inversa entre la FSH y la actividad
delirante y de PRL (prolactina) y los síntomas positivos, lo que sugiere una
hiperactividad dopaminérgica mesolímbica; de igual forma se atribuye los
síntomas negativos a una hipodopaminérgia en las zonas prefrontales y frontal
dorsolateral junto con una alterada actividad serotoninérgica. Se sostiene,
también, el desarrollo de una hipersensibilidad postsináptica de los receptores
dopaminérgicos, más que en un aumento de los niveles de la dopamina misma.
En estudios post morten se han encontrado una disminución de los receptores
NMDA en individuos con esquizofrenia, lo que ha motivado la búsqueda de una
relación de esta enfermedad con el sistema glutamatérgico que utilizan receptores
NMDA. Lograr el equilibrio en el sistema del glutamato proporciona un blanco
terapéutico prometedor en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Se
ha probado que al suministrar al paciente 3-ciano-N-benzamida, una droga capaz
de estimular el mGluR5, un receptor metabotrópico del glutamato, se normalizan
las disfunciones en la corteza prefrontal provocada por el bloqueo del receptor
NMDA. De igual forma, se ha postulado que la carencia de receptores NMDA,
está asociada con la esquizofrenia. Los receptores NMDA son esenciales en la
modificación de las oscilaciones cerebrales, los patrones de ondas eléctricas, que
están alterados en pacientes con esquizofrenia. Los investigadores quieren ahora
investigar si modulando la función de estos receptores, que también participan en
la formación de recuerdos, podría conducir a nuevos tratamientos para la
esquizofrenia y otras enfermedades mentales. El cerebro produce diferentes tipos
de oscilaciones corticales y los investigadores han identificado una diferencia en
un tipo particular de ellas, las denominadas oscilaciones de frecuencia gamma,
que se encuentran alteradas en los pacientes de esquizofrenia. Los resultados
muestran que el funcionamiento de los receptores NMDA sobre un tipo particular
de célula cerebral, la interneurona inhibitoria, es esencial para la modificación de
la tasa de oscilación del cerebro. Los investigadores creen que los patrones
alterados de las oscilaciones que se observan en pacientes con esquizofrenia
podrían deberse a que estas neuronas cerebrales inhibitorias carecen de
receptores NMDA o que los receptores NMDA de estas neuronas no funcionan por
completo. Los resultados abren una vía de investigación para explorar posibles
tratamientos de la esquizofrenia.

Varios autores propusieron que una disfunción evolutivamente temprana de

las redes fronto-temporolímbicas puede inducir una desinhibición de la
neurotransmisión dopaminérgica subcortical. Los experimentos en animales
confirmaron la hipótesis de que sólo las lesiones evolutivamente tempranas de las
cortezas temporolímbicas inducen una disfunción de la neurotransmisión
dopaminérgica del estriado. Grace propuso que es un aumento fásico
dependiente del estímulo en la liberación de dopamina presináptica y no una
regulación por incremento de los receptores de dopamina postsinápticos, lo que
caracteriza la disfunción dopaminérgica en la esquizofrenia. En efecto, se encontró
un aumento fásico en la liberación subcortical de dopamina después de
estimulación monoaminérgica de la corteza prefrontal en primates no humanos
con una lesión límbica neonatal, comparado con primates con una lesión adulta y
animales de control. La cantidad de liberación de dopamina dependiente del
estímulo evaluada por microdiálisis se correlacionó con una reducción de la
fijación de radioligandos en vivo a los receptores D2 de dopamina del estriado.
Esta observación indica que las imágenes del cerebro en vivo se pueden utilizar
para evaluar indirectamente las concentraciones de dopamina sinápticas.
Estudios recientes en pacientes esquizofrénicos confirmaron la hipótesis del
aumento de la producción de dopamina presináptica y la liberación fásica de
dopamina inducida por el estímulo. El bloqueo adicional de los receptores de
glutamato NMDA aumentó la liberación de dopamina dependiente del estímulo del
estriado. Esta observación indica que la estimulación de la liberación subcortical
de dopamina puede causarla una disfunción glutamatérgica cortical, que lleva a
una desinhibición de las proyecciones glutamatérgicas estimulatorias a las células
de dopamina del mesencéfalo. Entre los esquizofrénicos, se ha encontrado
aumento en las concentraciones de dopamina sináptica del estriado sobre todo en
el curso temprano de la enfermedad y se ha asociado con los síntomas positivos.

4.- Infecciones del Embarazo y Complicaciones del Parto.

Está en estudio si algunas infecciones por virus que padezca la madre

durante el embarazo, pueden ser responsables de alteraciones del desarrollo
cerebral normal del feto y que, a cierta edad, provoquen la enfermedad. Por otra
parte, se ha relacionado este trastorno con complicaciones durante el parto
(traumatismos, anoxia cerebral).

5.- Otros Datos.

Se ha demostrado que las personas que padecen esquizofrenia tienen una

resistencia superior a lo normal al shock traumático o quirúrgico, a las alergias en
general y a numerosas sustancias activas farmacológicamente como la histamina
y la insulina. Su incidencia en pacientes con diabetes tipo I es menos de la mitad
de la observada en personas sin diabetes. Además se ha visto que la adicción a
la nicotina causada por el consumo de cigarrillos es la adicción más común en las
personas con esquizofrenia. El índice de fumadores en los pacientes que padecen
esquizofrenia es aproximadamente el triple de los fumadores que no padecen el
trastorno. (se ha descubierto que los receptores nicotínicos desempeñan un
importante papel en la modulación y amplificación de la neurotransmisión dentro
del SNC.) Investigaciones previas han demostrado que el córtex temporoparietal
izquierdo está activo mientras se producen las alucinaciones auditivas.

Numerosos estudios han mostrado que, tanto en el tejido nervioso central

como en el periférico, los pacientes con esquizofrenia presentan una mayor
degradación de fosfolípidos y una menor concentración de los diversos ácidos
grasos poliinsaturados esenciales, en particular el ácido araquidónico y el ácido
docosahexanoico; el primero desempeña un papel importante como segundo
mensajero en la transducción de la señal de diversos neurotransmisores.
Rotrosen y Wolkin (1987) resumieron los primeros estudios realizados con
eritrocitos y fosfolípidos plaquetarios procedentes de pacientes esquizofrénicos
medicados de manera crónica. En la mayor parte de estos estudios se observó
una concentración reducida de fosfatidiletanolamina, un fosfolípido rico en ácido
araquidónico y ácido docosahexanoico. También se observo una menor
concentración de fosfatidiletanolamina en los eritrocitos de pacientes que sufrían
una primera crisis de esquizofrenia y no habían recibido tratamiento farmacológico
previo. Finalmente se ha observado, también uan concentración alterada de
fosfolípidos y de sus ácidos grasos poliinsaturados esenciales en los tejidos
cerebrales post mórten de pacientes con esquizofrenia.

B.- PRUEBAS DIAGNÓSTICAS

No hay, aun, una prueba de laboratorio, estudio de gabinete o marcador

biológico patognomónico de la esquizofrenia, sin embargo, algunos investigadores
consideran parámetros tales como:

1.- Anormalidades estructurales:

Estudios microscópicos morfométricos post mortem han documentado el

incremento de la densidad neuronal y la disminución del neurópilo en las áreas
límbicas temporales y frontales; otros han informado acerca de disminuciones en
los volúmenes de los lóbulos frontales en individuos esquizofrénicos, en
comparación con los sujetos sanos. Estas disminuciones incluyen reducciones
selectivas del volumen de la sustancia gris prefrontal inferior y dorsolateral yde la
circunvolución cingulada anterior bilateral De igual forma se ha documentado la
reducción del volumen del lóbulo frontal en pacientes con esquizofrenia. Otros
estudios estructurales recientes, han informado sobre un incremento del volumen
del LCR en los lóbulos temporales izquierdo y frontal

Alargamiento de los ventrículos cerebrales, dilatación del tercer ventrículo,

anomalías en los lóbulos temporales medial y superior, aumento en el tamaño de
los surcos de la corteza, lóbulo temporal e hipocampo disminuido de tamaño,
aumento del tamaño de los ganglios basales, incremento en el tamaño del cuerpo
calloso, atrofia del lóbulo frontal, flujo de sangre reducido en el lóbulo frontal, alto
incremento en la actividad hemisférica izquierda cuando llevan a cabo tareas
espaciales.

2.- El electroencefalograma (EEG)

Se ha visto actividad alfa disminuida, actividad tetha y delta aumentada en

pacientes crónicos, algunos muestran actividad epileptiforme, amplitud aumentada
de potenciales tempranos somatosensoriales y alteraciones de potenciales
evocados (en especial la prolongación del tiempo de latencia de los potenciales
evocados auditivos). “Davis (1940) se refirió a lo que se ha llamado un patrón de
EEG hendido o discontinuo que se presenta con una incidencia muy elevada en
los esquizofrénicos. Este patrón se caracteriza por la existencia de un bajo voltaje
“desorganizado”, frecuencias muy rápidas y la carencia de ritmos más lentos. El
patrón discontinuo sugiere la existencia de una activación intensa. Se han
planteado controversias, sin embargo, sobre la posibilidad de que este patrón sea
un artefacto. Por su parte, Goldstein y Sugerman (1969) publicaron una revisión
de estas investigaciones en la que se indicaba que el EEG de los esquizofrénicos
no difiere del de los personas normales en lo que al contenido de energía se
refiere, aunque si difiere del de los normales en su variabilidad relativa. Los
esquizofrénicos muestran una variabilidad menor. Estos autores afirman que
cuando se estudia a los esquizofrénicos durante un cierto periodo de tiempo, se
encuentra la existencia de una relación entre la variabilidad del EEG y el
comportamiento, esto es, si se produce una mejoría en la situación conductual
aumenta la variabilidad relativa. Es también interesante hacer constar, que en
varios estudios (Iger y Lairy 1962) se ha observado que los esquizofrénicos con
patrones del EEG más normales son aquellos con pronóstico más desfavorables,
la actividad alfa regular y persistente se encuentra asociada a los resultados
terapéuticos más pobres. Heath (1969) observó que aquellos pacientes
esquizofrénicos a los que se les habían implantado electrodos mostraban una
cierta actividad de picos de descargas y de ondas de baja frecuencia en el área
septal durante los episodios psicóticos.”
PSICOLOGIA FISIOLOGICA. Marvin Schwartz. Ed. 13omplex Universidad.

3.- Estudios de EEG Durante el Sueño:

Se ha encontrado fragmentación y disminución del tiempo total de sueño,

disminución del porcentaje de ondas bajas del sueño y reducción del REM.

4.- Otros:
 Se ha visto un movimiento de seguimiento ocular anormal (movimientos
oculares sacádicos), una menor actividad de la MAO (monoaminooxidasa),
alteraciones inmunológicas y su interacción con el sistema HLA, alteraciones en
proteínas del L.C.R., alteraciones de las funciones de los linfocitos y diferentes
subgrupos de linfocitos T. Se ha encontrado, además, que pacientes con
esquizofrenia tienen una sensibilidad aumentada a las entradas sensoriales, con
un aumento del flujo sensorial. La mayoría parecen responder en exceso a
estímulos ambientales repetidos y parecen tener una capacidad limitada a la hora
de suprimir material irrelevante que les lleva a una mala organización y
planificación Los esquizofrénicos serían personas más sensibles a la información
ambiental; existen en ellos perturbaciones en la constancia perceptual (tamaño,
forma, brillantez) lo que da lugar a alteraciones en la familiaridad y reconocimiento
del ambiente, figura–fondo; así como a dificultades tempranas en la distinción
entre el individuo y el medio. Las reacciones de los esquizofrénicos son más
dependientes de los estímulos inmediatos que de los objetivos a largo plazo y los
aprendizajes previos. Se han visto debilidad general del primer sistema de
señales, vaguedad del proceso sensorial básico que dificulta la distinción entre la
realidad concreta percibida y las imágenes internas lo que lleva a la falta de
separación de la realidad y la fantasía. También presentan una disociación entre la
sensibilidad general y la cenestesia, así como cierto grado de estado físico
intermedio entre el sueño y la vigilia.
 III. NEUROTRANSMISORES EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La acetilcolina fue el primer neurotransmisor en ser descubierto. Fue

aislado en 1921 por el biólogo alemán Otto Loewi, quien ganó posteriormente el
premio Nobel por su trabajo. La acetilcolina se encuentra en neuronas sensoriales
y en el sistema nervioso autónomo. Las neuronas colinérgicas cerebrales forman
un gran sistema ascendente cuyo origen se halla en el tronco cerebral e inerva
amplias áreas de la corteza cerebral y es probablemente idéntico al sistema
activador reticular, además de mantener el estado de vigilia, participa en la
programación del sueño REM y parecen intervenir en la transmisión de
información visual, tanto en el colículo superior como en la corteza occipital. La
acetilcolina interviene en la percepción del dolor, ha sido considerada mediador
de los procesos de aprendizaje, la atención y la memoria. Los receptores
muscarínicos constituyen el tipo predominante de receptor colinérgico en el
cerebro, son excitatorios y se ha reportado que están involucrados en los
trastornos afectivos, como depresión y manía. Sus receptores se clasifican como
M1 a M5. Los receptores nicotínicos desempeñan un importante papel en la
modulación y amplificación de la neurotransmisión dentro del SNC. Primero
estimulan y luego bloquean la función sináptica. Sus receptores se clasifican
como N1 y N2.

En 1946, otro biólogo alemán Von Euler, descubrió la noradrenalina,

también importante para la formación de la memoria. Sus receptores son: a) Alfa 1
(A, B, C y D.) y Alfa 2 (A, B y C.) y b) Beta 1, 2 y 3.

La dopamina es un neurotransmisor inhibitorio, está fuertemente asociada

con los mecanismos de recompensa en el cerebro. Sus receptores son de tipo D1
(estimulan la adenilciclasa – tiene dos subtipos), D2 (inhiben la adenilciclasa –
tiene cuatro subtipos), D3, D4 y D5.

En 1950, Eugene Roberts y J. Awapara descubrieron el GABA (ácido

gamma aminobutírico) un neurotransmisor inhibitorio. El GABA actúa como un
freno de los neurotransmisores excitatorios que llevan a la ansiedad. La gente con
poco GABA tiende a sufrir de trastornos de la ansiedad. Si el GABA está ausente
en algunas partes del cerebro, se produce la epilepsia. Sus receptores son:
GABA A, inotrópicos, que activan los canales de cloro y GABA B, metabotropo,
que activa al AMP cíclico.

El glutamato (pariente del GABA) y el Aspartato son neurotransmisores

excitatorios. El glutamato es el neurotransmisor más común en el sistema
nervioso central, y es especialmente importante en relación con la memoria.
Curiosamente, el glutamato es realmente tóxico para las neuronas, y un exceso
las mataría. Sus receptores son de tipo inotrópicos: Receptores de NMDA, que
se unen al NMDA, a la glicina, al cinc, al magnesio y a la fenilciclidina y
promueven la entrada de sodio, potasio y calcio y Receptores no-NMDA que se
unen al kainato y al quiscualato y promueven la entrada de sodio y potasio, no así
de calcio.

La glicina es un aminoácido neutro cuya distribución está mucho más

localizada que la del GABA. La glicina inhibe la descarga de las neuronas motoras
de la médula espinal y del tronco encefálico, pero sólo tiene un débil efecto sobre
las neuronas de la corteza cerebral. Más de un 50% de las sinapsis inhibitorias en
la médula espinal usan la glicina como inhibidor, utilizando el GABA las restantes.
La glicina es sintetizada, por la serina hidroximetiltransferasa, una enzima
presente en las mitocondrias de las neuronas motoras de la médula, a partir de la
serina, almacenándose en las vesículas sinápticas. Una vez liberada en la
hendidura sináptica, la glicina es eliminada rápidamente por transportadores
específicos. Las mutaciones en algunas de estos transportadores provoca la
acumulación de glicina en el líquido cefalorraquídeo y en la sangre dando origen a
la hiperglicinemia no cetósica, una enfermedad neonatal caracterizada por retraso
mental, convulsiones y somnolencia.

Se ha encontrado que la serotonina está íntimamente relacionada con la

emoción y el estado de ánimo. Demasiada poca serotonina se ha mostrado que
lleva a la depresión, problemas con el control de la ira, el desorden obsesivo-
compulsivo, el suicidio, incremento del apetito por los carbohidratos (comidas rica
en almidón) y problemas con el sueño. También juega un importante papel en la
percepción. Sus receptores (al menos 15) se clasifican en 5HT 1 (con cuatro
subtipos), 5HT 2 (con dos subtipos), 5HT 3, etc.

La sustancia P encontrada en el intestino y en encéfalo, es un péptido de

11 aminoácidos con propiedades hipotensoras. Se encuentra presente en grandes
cantidades en el hipocampo y la neocorteza. También es liberada en las fibras
nerviosas C que transmiten señales relativas al dolor y a la temperatura. La
sustancia P es un neurotransmisor sensitivo en la médula espinal, donde su
liberación puede ser inhibida por péptidos opiáceos liberados en las interneuronas
medulares suprimiendo el dolor.

En 1973, Solomon Snyder y Candace Pert del John´s Hopkins descubrieron las
endorfinas, la que está implicada en la reducción del dolor y en el placer. Sus
receptores son de tipo M (1 y 2), D (1 y 2), K 1, 2 y 3) y S. Los péptidos opioides,
constituyen una familia de más de 20 compuestos agrupados en tres clases:

 endorfinas
 encefalinas
 dinorfinas

que son el producto de tres precursores procedentes de tres genes diferentes:

prepropiomelanocortina, preproencefalina A y preprodinorfina. El procesamiento
de estos precursores por enzimas específicas da origen a uno u ot ro
péptido. La prepropiomelanocortina contiene también las secuencias para el ACTH
y la hormona melanocitoestimulante (MSH).

A partir de 1987 se descubrió que el NO (oxido nítrico) era un factor

relajante derivado del endotelio vascular (EDRF); múltiples estudios han
demostrado que este compuesto además de ser un mensajero químico para
algunos tipos celulares, tiene las propiedades de un neurotransmisor para algunas
células, incluidas las neuronas. Sin embargo, el NO difiere notablemente de los
neurotransmisores típicos: es un radical de corta vida que se difunde a través de
las membranas no siendo transportado por exocitosis. El óxido nítrico es
sintetizado a partir de la L-arginina por la óxido nítrico sintetasa, una enzima que
en la neurona está modulada por la calmodulina.

La histamina es una amina bioactiva ampliamente difundida en el

organismo. Inicialmente se encontró en los mastocitos y plaquetas en respuesta a
reacciones alérgicas. Más tarde, se descubrió su papel fundamental en la
secreción gástrica de ácido, y más recientemente se ha implicado como
neurotransmisor. La histamina es producida a partir de la histidina por acción de la
histidina descarboxilasa. Tanto la histamina como la enzima que la produce se
encuentran en el hipotálamo, desde donde neuronas histaminérgicas envían sus
señales a casi todas las regiones del encéfalo y de la médula espinal.

A.- METABOLISMO del L – GLUTAMATO y del GABA EN EL SNC.

La neuróloga Bita Moghaddam, profesora de Neurociencia en la

Universidad de Pittsburgh, propone desde hace años un modelo denominado del
“caos del glutamato” para explicar la esquizofrenia. Fruto de sus trabajos, ha
publicado un estudio en la revista “Biological Psychiatry”, según el cual “lograr el
equilibrio en el sistema del glutamato proporciona un blanco terapéutico
prometedor en el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia”. El glutamato
interviene prácticamente en todas las funciones del SNC, desempeñando
diversos cometidos a partir de la acción de dos tipos de receptores, ionotrópicos y
metabotrópicos. Entre los primeros, el NMDA (N-metil-D-Aspartato, por el tipo de
agonista al que responde), al ser bloqueado, provoca disfunciones del circuito
neurotransmisor establecido por el glutamato, disfunciones que se reflejan en dos
regiones cerebrales, la corteza prefrontal y el hipocampo, y que están asociadas
con la esquizofrenia. La doctora Moghaddam y su equipo han probado que al
suministrar al paciente 3-ciano-N-benzamida, una droga capaz de estimular el
mGluR5, un receptor metabotrópico del glutamato, se normalizan las disfunciones
en la corteza prefrontal provocada por el bloqueo del receptor NMDA. La
normalización funcional de la corteza prefrontal, según Moghaddam, “proporciona
un nuevo tratamiento potencial para la esquizofrenia”, capaz de evitar los efectos
adversos de los antipsicóticos y de superar sus limitaciones en la mejora de las
alteraciones cognitivas y de la memoria.

El glutamato, como ya hemos mencionado, es el principal neurotransmisor

excitador en el SNC y ejerce sus acciones a través de receptores ionotrópicos,
acoplados a canales iónicos y metabotrópicos, estos últimos constituyen una
familia de receptores acoplados a proteína G que unen el GTP a diferentes
moléculas de señalización intracelular. La comunicación a través de esos
receptores es crítica para la transmisión sináptica normal y contribuye al desarrollo
del sistema nervioso y la plasticidad sináptica que se cree están implicadas en los
procesos del aprendizaje y de la memoria. Durante las lesiones agudas del SNC,
incluida la isquemia y el trauma encéfalo-craneal; el glutamato y el aminoácido
estructuralmente relacionado, aspartato, se acumulan en el espacio extracelular y
causan una sobreactivación de los receptores de aminoácidos excitadores
conduciendo al fenómeno denominado excitotoxicidad que contribuye a la
neurodegeneración observada después de dichas lesiones; la sospecha de que
los receptores para glutamato, especialmente los de la familia NMDA están
implicados en desórdenes neurodegenerativos y neurotóxicos, epilepsia e
isquemia cerebral y la conocida neurotoxicidad por envenamiento con ácido
domoico y el latirismo ha aumentado el interés en desarrollar compuestos que
puedan actuar sobre estos receptores.

El estudio de los receptores de glutamato permitirá un mayor

conocimiento del funcionamiento del sistema nervioso y abrirá las puertas para el
desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces contra enfermedades
producidas por la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica.

Los receptores ionotrópicos de glutamato son complejos formados por 4 ó 5

subunidades y se dividen en grupos según su comportamiento farmacológico:

 receptores para AMPA (acido -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico)

  receptores para NMDA (N-metil-D-aspartato)
 receptores para Kainato (ácido 2-carboxi-3-carboximetil-4-
isopropenilpirrolidina)
 receptores para Quisqualato (ácido -amino-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidina-
2-propanoico)

Los receptores metabotrópicos para glutamato son receptores acoplados a

proteínas G que han sido divididos en tres grupos a partir de la similitud en sus
secuencias, sus propiedades farmacológicas y los mecanismos de señales
intracelulares que desencadenan. Los receptores del grupo I está asociados a las
señales del calcio intracelular y la fosfolipasa C (PLC) mientras que los receptores
de los grupos II y III están acoplados negativamente a la adenililciclasa.

En lo que respecta a patologías psiquiátricas, la utilización de ketamina, un

anestésico que antagoniza al receptor de NMDA, en pacientes esquizofrénicos
produce la exacerbación de los síntomas positivos, lo cual ha sido corroborado
con estudios de flujo sanguíneo cerebral regional donde la ketamina produce un
aumento del flujo sanguíneo en la corteza cingulada anterior, área en la cual existe
una mayor densidad de receptores de NMDA y donde existen alteraciones del
metabolismo de la glucosa, observadas en pacientes esquizofrénicos. Estos datos
permiten hipotetizar un supuesto sustrato para las manifestaciones clínicas de la
esquizofrenia producidas por la desregulación de la neurotransmisión
glutamatérgica en el hipocampo y principalmente de la corteza cingulada anterior.

El GABA (ácido gaba-aminobutírico) es el principal neurotransmisor inhibitorio

del sistema nervioso central. Existen dos tipos de receptores para GABA, los
GABAA que son miembros de la superfamilia de receptores ionotrópicos (entre los
que se encuentra los receptores para la glicina y los alfa-adrenérgicos) y los
GABAB pertenecientes a la superfamilia de los receptores acoplados a las
proteínas G. Recientemente, se ha informado de la existencia de un tercer tipo de
receptor para GABA, el llamado GABAC con unas propiedades farmacológicas
diferentes, aislado de neuronas retinianas. El receptor GABAA está formado por
cinco subunidades agrupadas circularmente formando un canal para el cloro que
produce una hiperpolarización de la membrana celular, con una reducción del
potencial de acción, siendo el resultado neto una estabilización de la neurona. La
estructura del receptor GABAB es similar a la de los receptores mGlu, es decir
poseen las siguientes características:

 - Una región extracelular bastante larga que lleva el NH2-terminal y que

contiene el área de unión del ligando
 - 7 dominios transmembrana hidrófilos
 - una región que lleva el COOH-terminal

El receptor GABAB actúa sobre canales de Ca++ y K+ a través de su

acoplamiento a proteínas G y de sistemas de segundos mensajeros y es activado
por el Baclofen. El receptor para GABAC ha sido el último en ser identificado en
neuronas retinianas. A diferencia de los receptores GABAA no es activado por la
bicucullina y a diferencia de los GABAB no es modulado por el Baclofen.
 IV. INTRODUCCIÓN A UNA HIPÓTESIS GLUTAMATÉRGICA DE LA
ESQUIZOFRENIA

En líneas anteriores señalamos la posibilidad que un trastorno del

metabolismo del glutamato puede ser el factor etiopatogénico de la
esquizofrenia, ahora, nos adentramos en el estudio del metabolismo del
glutamato, para finalmente, establecer nuestra hipótesis que se basa en el
supuesto que; la enzima GABA alfa cetoglutarato transaminasa (GABA T)
esta hiperfuncionante, supersensible o alterada, de tal forma que se
produce un glutamato anormal que produce hiperfuncionalidad
dopaminérgica, alteración del sistema serotoninérgico y de los receptores
colinérgico y del Ciclo de Krebs; de tal forma que la meta del tratamiento
este destinado al control de este aminoácido anómalo.
“El glutamato es algo más que un neurotransmisor o una molécula de
comunicación entre las neuronas. Interviene prácticamente en todos los circuitos
del SNC desempeñando diversas funciones. Los investigadores creen que vale la
pena escudriñar en detalle estas funciones, ya que la ven como una interesante
clase de molécula polivalente, que en definitiva podría llevar a la fabricación de
diversas drogas útiles en el tratamiento de muchas enfermedades mentales, como
la esquizofrenia, la epilepsia, la ansiedad o las dependencias de drogas”.
New Scientist, Marzo 6 del 2004, pg. 35.

A.- GLUTAMATO Y ASPARTATO

El ácido glutámico y el ácido aspártico son neurotransmisores excitatorios

de amplia e intensa distribución en el SNC, y se hallan involucrados en procesos
tan diversos como:
- la epilepsia,
- las lesiones cerebrales isquémicas,
- las grandes degeneraciones neurológicas, como el Alzheimer,
- el aprendizaje y memoria,
- y además influyen en el desarrollo de las conexiones sinápticas normales y el
desarrollo del SNC.
La transmisión glutamatérgica ha sido descrita en diversas regiones del
sistema nervioso está presente en aproximadamente el 60% de las neuronas
cerebrales y justifican el 40% de todas las sinapsis cerebrales que incluyen:
conexiones cortico-corticales ipsilaterales y contralaterales, proyecciones
corticales hacia la amígdala, tubérculo olfatorio, el putamen, núcleo caudado,
tálamo, colículos superior e inferior, área tegmental, sustancia negra, núcleo rojo y
médula espinal, además de la corteza entorrinal. Participa en la neurobiólogía
hipocampal y en conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e
hipotálamo así como también en la corteza visual, retina y cerebelo. Las
interrelaciones córtico-talámicas, córtico-estriadas y límbicas son tremendamente
profusas, además la concentración de glutamato en el cerebro es más de 1,000
veces la concentración de dopamina, de serotonina o de cualquier otro
neurotransmisor monoaminérgico.
El glutamato y el aspartato son aminoácidos no esenciales que no pueden
cruzar la barrera hematoencefálica; por lo tanto, no son accesibles al cerebro
mediante la circulación. En lugar de esto, son sintetizados a partir de la glucosa, a
través del Ciclo de Krebs y una gran variedad de otros precursores.
El ácido glutámico o glutamato, es un aminoácido dicarboxílico que desempeña un
papel central en relación con los procesos de transaminación y en la síntesis de
distintos aminoácidos que necesitan la formación previa de este ácido, como es el
caso de la prolina, oxiprolina, ornitina y arginina. Se han localizado las enzimas
sintéticas y metabólicas para el glutamato y el aspartato en los dos principales
compartimentos del cerebro; las neuronas y las células gliales. Las vesículas
sinápticas acumulan activamente glutamato a través de procesos dependientes
del ATP y del Mg2+.
El glutamato se sintetiza principalmente por transaminación del aspartato,
vía aspartato aminotransferasa (ASAT); específicamente, el alfa cetoglutarato es
aminado a partir del aspartato, para convertirse en glutamato. Así mismo el
esqueleto carbonado del aspartato, una vez desaminado, es convertido en
oxalacetato, también intermediario del Ciclo de Krebs. De igual forma es obtenido
por desanimación de la glutamina mediante la enzima glutaminasa. La glutamina
utilizada es proporcionada por las células gliales. Otras posibles rutas sintéticas,
a saber, la desanimación oxidativa, via glutamato deshidrogenasa (GDH), que
cataliza la oxidación del glutamato a 2 oxo-glutarato desprendiéndose amoniaco y
la descarboxilación del GABA, vía GABA alfa-cetoglutarato transaminasa (GABA-
T) son mucho menos activas. La GABA alfa-cetoglutarato transaminasa (GABA-
T), es la única enzima que degrada el GABA para formar glutamato y
semialdehído succínico, esta enzima ha sido localizada en mitocondrias de las
neuronas y más concentrada en las mitocondrias de los astrocitos; su actividad,
al igual que las enzimas relacionadas con el ciclo del GABA, es alta en el
momento del nacimiento y disminuye progresivamente hasta la vida adulta.
El ácido glutámico obtenido por cualquiera de estas vías es introducido en
vesículas, las cuales serán liberadas en la hendidura sináptica. El glutamato no
ligado es recaptado tanto por la neurona presináptica como por las células de la
glía. En las células gliales, el glutamato es metabolizado a glutamina mediante la
glutamina sintetasa.
El glutamato y sus enlaces relacionados estructuralmente, además de sus
potentes efectos excitatorios, son potentes neurotoxinas. Existe una estrecha
correlación entre la potencia neurotóxica y la afinidad de los receptores de
glutamato por una variedad de agonistas. Es decir, cuanto más capaz es un
compuesto de despolarizar neuronas, mayor es la probabilidad de ese agente de
causar toxicidad neuronal. El mecanismo principal que parece mediar la
neurotoxicidad aguda es la acumulación en el espacio extracelular de glutamato y
aspartato, lo que produce un desequilibrio iónico relacionado con la entrada
excesiva de Na y Ca a través de los canales, produciendo una sobreactivación de
los receptores; proceso que se le ha dado el nombre excitotoxicidad; y que se ha
postulado como un mecanismo fisiopatológico en el desarrollo de
neurodegeneración tras traumatismos, isquemia y otras enfermedades
neurológicas.
B.- RECEPTORES DE GLUTAMATO

Los receptores del glutamato se han clasificado en dos grupos principales:

Receptores Inotrópicos
Receptores Metabotrópicos

Receptores Metabotrópicos.
Estos receptores están acoplados por medio de proteínas G que unen
el GTP a segundos mensajeros intracelulares, los cuales pueden regular
actividades celulares como trascripción de genes, pero también fosforilación de
canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes de ligandos.
Cada uno de estos grupos tiene aún más diversidad molecular, lo cual resulta en
la existencia de diferentes subunidades o subtipos.

Subtipos de Receptores Metabotrópicos.

Grupo I: Lleva a la activación de la fosfolipasa C, resultando en la generación de
dos segundos mensajeros: el DAG (diacilglicerol) que activa a la proteína cinasa
C, y el inositol 3 fosfato que media la liberación de iones de Ca de los depósitos
intracelulares. Este mecanismo lleva a la excitación neuronal, y a su vez, esto
produce un circuito de retroalimentación positivo que puede llevar a
sobreexcitación causando posible muerte celular por apoptosis.
mGluR1 (metabotropic glutamate receptor)
mGluR5 (relacionado con la Esquizofrenia)
Grupo II: Su activación a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor
producción de AMPc y en una menor liberación de glutamato, siendo entonces
neuroprotectivos. Son pre y post sinápticos
mGluR2
mGluR3 (se hallan también en las células gliales)
Grupo III: Su activación a su vez inhibe a la adenilciclasa, resulta en una menor
producción de AMPc y en una menor liberación de glutamato, siendo entonces
neuroprotectivos. Son encontrados en las células “ON” bipolares, funcionando
como autoreceptores presinápticos.
mGluR4 (relacionado con la Enfermedad de Parkinson)
mGluR6 (esta acoplado a la activación de GMPc fosfodiesterasa)
mGluR7
mGluR8
La activación de los receptores metabotrópicos produce, en diferentes tipos
de células, un incremento en la concentración de Ca2+ intracelular mediado por
hidrólisis fosfoinositada, liberación de ácido araquidónico mediada por la
activación de la fosfolipasa D, e incrementos o disminuciones en los niveles de
AMPc.
Los receptores metabotrópicos han demostrado ejercer una amplia variedad de
efectos moduladores en la transmisión sináptica tanto excitatoria como inhibitoria,
como era de esperar si el receptor está asociado a múltiples enzimas efectores.

Estructura Funcional del Receptor Metabotrópico.

El glutamato como neurotransmisor excitatorio llega al glicocálix de la
neuroteca del receptor, se une a él como un electroimán y se combina con la
adenilciclasa. Esta interactúa sobre el sistema del ATP activando al AMP cíclico
poniéndose en marcha el segundo mensajero por interacción de la
fosfodiesterasa. Prosigue la cascada molecular llevando a la proteínquinasa
inactiva a la proteínquinasa activa. Se moviliza el tercer mensajero cuya energía
depende de la degradación del ATP a ADP con participación del Mg.
Posteriormente entra en acción el sistema flavinquinasa que de inactiva pasa a ser
activa quedando fosforo libre y engarzando con el sistema de microtúbulos y
filamentos. La flavinquinasa inactiva o defosforilada facilita la actividad de los
microtúbulos como respuesta funcional y la flavinquinasa activa o fosforilada
inhibe la actividad de los microtúbulos como respuesta funcional. Todo este
proceso está activado por el Ca que desde el complejo receptor iónico interviene y
actúa en todos los niveles de la cascada estimulando a los tres mensajeros.
Receptores Inotrópicos
Son complejos macro moleculares que contienen tres dominios
transmembranas denominados M1, M3 y M4 y una porción reentrante en la
membrana; el dominio M2 que confiere las distintas selectividades iónicas del
canal. En estos la unión del glutamato a su receptor resulta en un cambio
conformacional que permite el paso de cationes de Ca y Na a través de un poro.
Subtipos de Receptores Inotrópicos
1.- Familia del NMDA (Ca dependiente)
NMDR-1 (con 8 isomorfas de A a H)
NMDR-2 A-B-C y D (Este último con dos isomorfas NMDR-2D 1 y 2)
2.- Familia del AMPA (Na dependiente)
GluR-1 a 4. Solamente el GluR-2 presenta una isoforma Q/R.
3.- Familia del Kainato
GluR5 a 7
KA-1 y 2
El NMDA, el AMPA y el kainato (KA), como clases de receptor de glutamato
son miembros de la superfamilia de canales iónicos de puertas de enlace, donde
se incluyen los receptores nicotínicos de la acetilcolina, los receptores del ácido g-
aminobutrico A (GABA-A), los receptores inhibitorios de la glicina y los receptores
de la 5-hidroxitriptamina 3 (5-HT-3), entre otros.
Debido a que los GluRs (1 a 4 de AMPA y 5 a 7 de KA) son canales iónicos
selectivos a Na+, K+ y Ca2+, cualquier estimulación sostenida resulta en daño
osmótico debido a la entrada excesiva de iones y agua. Los receptores NMDA
(NMDR-1 y NMDR-2 A y D) tienen una participación particularmente importante al
conducir iones de Ca2+, que son cruciales determinantes del daño. Es esta alta
concentración de Ca2+ que activa a varias cascadas enzimáticas que incluyen a
las fosfolilapasas, proteínas cinasa C (PKC), proteasas, sintetasas de ácido nítrico
y la generación de radicales libres. Tras la activación de la fosfolipasa A-2, se
genera ácido araquidónico, en conjunto con sus metabolitos y factores activadores
de plaquetas. Los factores activadores de plaquetas incrementan los niveles de
calcio neuronal, debido a que estimulan la liberación de glutamato. El ácido
araquidónico potencia las corrientes evocadas por NMDA e inhibe la reabsorción
de glutamato por astrocitos y neuronas. Esto exacerba aún más la situación,
creando un circuito de retroalimentación positivo donde se forman radicales libres
(durante el metabolismo del ácido araquidónico), que lleva a mayor activación de
fosfolipasa A-2. La consecuencia es mayor glutamato extracelular, que contribuye
a una activación sostenida de los GluRs.
Estructura Funcional del Receptor Inotrópico NMDA (N-metil D-aspartato)
Presenta un sitio para el agonista glutamato y un sitio para el coagonista
glicina, indispensable para la regulación del canal iónico, además presenta un sitio
para las poliaminas moduladoras positivas, espermina, espermidina y arcaina.
Además presenta un sitio para los antagonistas: 2 amino 5 fosfovalerato, 7
cloroquinuretano y zinc y los bloqueadores del canal iónico: competitivo magnesio
y no competitivo memantine y MK801.
El receptor NMDA es una proteína muy compleja y tremendamente
regulada. Su conductancia al Ca+ es notablemente alta y es quizá su
característica más destacable y la responsable de muchas de sus funciones.
Distintas combinaciones de la subunidad fundamental NR1 con las otras
subunidades dan lugar a receptores NMDA con propiedades funcionales
diferentes, que pueden estar distribuidas en áreas encefálicas específicas y/o que
pueden definir respuestas fisiológicas o patológicas distintas en respuesta al
glutamato. La entrada de Ca2+ a través del complejo receptor de NMDA y los
canales de Ca2+ sensibles al voltaje, incrementa la concentración intracelular de
Ca2+. Una elevación de Ca2+ intracelular desatara una cascada de segundos
mensajeros, muchos de los cuales permanecerán activados mucho tiempo
después de que el estimulo hubiera cesado. En algunos modelos de apoplejías,
por ejemplo, la administración de un bloqueador del receptor de NMDA, incluso
varias horas después del daño inicial, produce una protección sustancial del
hipocampo y del estriado, dos de las regiones más frecuentemente dañadas por la
interrupción del riego sanguíneo. La implicación de los aminoácidos en la epilepsia
es otra importante consecuencia a considerar. La estimulación excesiva de las
vías glutamatérgicas o la manipulación farmacológica que conduce a la activación
del receptor de glutamato puede precipitar los ataques. La actividad epileptiforme
es normalmente el resultado de la activación de los receptores de AMPA, a
medida que la actividad del ataque se intensifica, se observa una mayor
implicación de los receptores de NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA
pueden reducir la intensidad y la duración de la actividad del ataque. El
antagonismo de la activación del receptor de AMPA normalmente previene el inicio
del evento. Esto sugiere que la actividad epileptiforme depende de la interacción
entre el AMPA sináptico y los receptores de NMDA. Asimismo, su deficiente
actuación pudiera ser también una condición de los retrasos y dificultades en el
aprendizaje y la memoria, como se pone de manifiesto en el primer caso por la
utilización de sus antagonistas y en el segundo caso por el uso de sus agonistas.
El receptor de NMDA es único entre todos los receptores de neurotransmisores
conocidos debido a su requerimiento de enlace simultáneo de dos agonistas
diferentes para su activación: enlace glutamato y enlace glicina. Este centro de
unión de la glicina, del mismo modo que el centro de benzodiacepina del receptor
GABA-A, regula el tiempo de abertura del canal y la proporción desensibilización
en presencia del agonista (glutamato), pero no proporciona, por si mismo, la
abertura del canal. Aunque no parece que se requiera la ocupación de los lugares
de poliaminas para la activación del receptor, pero en bajas concentraciones
micromolares, estas poliaminas (espermina y espermidina) incrementan la
capacidad del glutamato y la glicina de abrir los canales iónicos; además de estas
poliaminas, el complejo receptor NMDA contiene centros reguladores de cinc, a
los protones y a las sustancias de oxidación reducción, como el glutatión. Se han
localizado receptores de glutamato en SNC, páncreas, hipófisis, glándulas
adrenales y gónadas. Particularmente en páncreas, se demostró que GluR1 y
GluR4 (receptores AMPA) se hallan limitadas a células secretoras de insulina en la
masa central de los islotes pancreáticos. Se conoce que hay receptores de NMDA
en osteoblastos, postulándose que puedan participar en el desarrollo de
enfermedades como la osteoporosis. En vista de la amplia participación del
glutamato en la neurotransmisión así como en el desarrollo de varias patologías,
se han intentado ensayos clínicos con varias drogas bloqueantes de los
receptores NMDA, principalmente antagonistas inotrópicos, con resultados
prometedores en cuanto a dolor, depresión y Mal de Parkinson.
La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores
de NMDA está en gran medida influenciada por el pH extracelular y por el estado
de fosforilación del receptor. Cuanto más alcalino sea el pH, en un rango de 6.8 a
8.4, más alta ser la frecuencia de apertura del canal en presencia de una
concentración de agonistas determinada. La activación de receptores de NMDA
produce un pequeño flujo de corriente, la concentración de Mg2+ en el fluido
extracelular del cerebro es suficiente para abolir el flujo iónico a través de los
canales receptores de NMDA. De esta forma, aunque el glutamato (o el aspartato)
están ligados al lugar receptivo y al canal activado, la entrada de Mg2+ en el poro
del canal bloquea el movimiento de iones monovalentes a través del canal. En su
lugar, el Mg2+ se mueve dentro y fuera del canal abierto en una escala temporal
de decenas a cientos de microsegundos, dando origen a un bloqueo del canal
parpadeante en grabaciones de canal simple. Esta acción bloqueante es imitada
por una variedad de cationes divalentes, por ejemplo, Co2+, Mn2+ y Ni2+, pero no
el Zn2+.
Estructura Funcional del Receptor AMPA (ácido propionico de alfa amino 3 hidroxi
5 metil 4 isoxazol).
Presenta el sitio para el agonista glutamato, el sitio para los moduladores
positivos ciclotiazida y aniracetam, los sitios para los antagonistas NBQX, GYKI y
zinc, el sitio del canal iónico por el que entra mayormente sodio y sale potasio,
entrando sólo determinada cantidad de calcio en el grupo de la subfamilia GluR2.
El aspartato se muestra inactivo en los receptores de AMPA. Algunas
quinoxalinedionas, en especial la 6-nitro-7-sulfamobenzo [f] quinoxalina-2,3-diona
(NBQX), son potentes antagonistas selectivos competitivos de los receptores de
AMPA. La interacción del glutamato con los receptores de AMPA incrementa la
probabilidad de que un canal iónico asociado se abra y permita el flujo de iones a
través de la membrana. Se cree que la activación de los receptores de AMPA
subyace a la gran mayoría de las transmisiones sinápticas rápidas en el SNC.
Algunos receptores de AMPA de neuronas y astrocitos que se encuentran en
estructuras tan diversas como el estriado, el hipocampo o el cerebelo, son
permeables al Ca2+. Por lo tanto, esta permeabilidad al Ca2+ probablemente
tenga una gran significación en la excitación neuronal por los receptores del
glutamato, particularmente en los casos donde los receptores de NMDA parecen
no operar. Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una
familia de 4 genes denominados GLUR1-GLUR4. Los receptores nativos del
AMPA son heteromultímeros (es decir, que incluyen más de un tipo de subunidad)
pero pueden ser homomultímeros. Entre sus aspectos moleculares podemos
mencionar que las subunidades del receptor de AMPA existen en dos isoformas,
llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente cinéticas de
desensibilización lentas y rápidas al receptor. Las isoformas flip/flop son reguladas
alternativamente durante el desarrollo, predominando las isoformas flip en los
estadios tempranos del desarrollo mientras que las isoformas flop aparecen en los
estadios tardos. Se ha demostrado que los receptores AMPA en las sinapsis
glutamatrágicas, median la transmisión de baja frecuencia y están implicados en la
expresión de la potenciación a largo plazo (LTP-long term potentiation) y la
depresión a largo plazo (LTD-long-term depression), considerados los correlatos
celulares de la formación de la memoria.

C.- EL PAPEL DE LA ENZIMA GLUTAMATO DESCARBOXILASA (GAD)

La enzima GAD es responsable de la conversión de glutamato en GABA y

sus niveles de concentración limitan la rata de producción del GABA. Se han
identificado dos isoformas: la GAD-65, responsable de la mayor parte de la
síntesis de GABA en roedores, regulada por un gen localizado en el cromosoma 2
y la GAD-67, que es la forma predominante en el cerebro humano y está regulada
por un gen del cromosoma 10. La acción de la GAD-67 es llevada a cabo en
neuronas e interneuronas, la síntesis es regulada en forma tónica y el GABA es
empleado en la actividad metabólica general. Las interneuronas gabaérgicas
producen GAD-65 y reelina, una proteína de la matriz extracelular, pero otras,
como las células granulosas del cerebelo sintetizan solamente reelina, en tanto
que las células de Purkinje producen GAD-65 y GAD-67. Se ha mencionado que
la producción de las isoenzimas y de reelina está alterada en los pacientes con
trastornos del humor y esquizofrenia. La disminución de las concentraciones de la
GAD está relacionada con la psicosis. Se ha observado disminución de las
concentraciones de la enzima y del RNA mensajero en los cerebros de pacientes
con esquizofrenia y TAB; Heckers y col. han observado disminución del RNA
mensajero de ambas isoenzimas en el hipocampo de los enfermos con TAB pero
no en los pacientes esquizofrénicos. Fatemi y su grupo han encontrado
disminución de las concentraciones de ambas enzimas en las cortezas parietal y
cerebelosa de pacientes con autismo y reducción de los niveles de las enzimas
GAD-65 y GAD-67 en el cerebelo de pacientes con esquizofrenia, TAB y
depresión mayor lo que sugiere una menor biodisponibilidad del GABA en esa
área. La baja disponibilidad de GABA en el SNC altera funciones como: la
actividad motora, el aprendizaje, la reproducción y los ritmos circadianos. Los
niveles de expresión de la enzima GAD pueden ser modificados por trascripción
por el mismo GABA. El glutamato puede estimular la liberación GABA mediante el
incremento de los niveles de GAD-67. Del mismo modo, los agonistas y
antagonistas del glutamato pueden modificar la liberación del GABA al alterar la
expresión de los niveles de la GAD-67. La anfetamina produce regulación a la
baja de GAD-67 y del GABA extracelular; desde el punto de vista clínico,
incrementa los síntomas de manía pero no el disparo de dopamina. Este hecho
hace suponer que los episodios de manía pueden ser producidos por la regulación
a la baja de la GAD. La expresión de la GAD es modulada por vía glutamato
NMDA. Se ha observado que los antipsicóticos que actúan sobre el receptor D2
incrementan los niveles de la isoenzima, situación que no se observa con la
fenelzina y la imipramina, antidepresivos que con frecuencia producen virajes de la
depresión a la manía. Si se tiene en cuenta que la inervación dopaminérgica de
las áreas corticales termina en la pubertad, es dado pensar que el déficit en las
concentraciones de la GAD-67 observado en pacientes bipolares o en
esquizofrénicos puede estar presente aun antes de la pubertad.
D.- GLUTAMATO Y PSICOSIS

“No hay pensamiento torcido sin una molécula torcida”

Ralph Gerard

Durante décadas la teoría dopaminérgica ha explicado la patofisiología de

los trastornos psicóticos pero recientemente ha retomado importancia la llamada
teoría glutamatérgica. Es bien conocido que el bloqueo de los receptores NMDA
por sustancias como la fenciclidina o la ketamina produce síntomas psicóticos. Al
contrario de las sustancias dopaminérgicas, como la anfetamina, estos
antagonistas NMDA inducen un síndrome que incluyen los síntomas positivos y
negativos y que al mismo tiempo reproducen muchos de los deficts
neuropsicológicos asociados a la esquizofrenia; además se ha visto que la D-
aminoacido oxidasa (DAO) parece modular la concentración de D-serina en el
cerebro y está a su vez, regula los receptores glutaminérgicos de NMDA, lo cual
indica que las asociación del G72 de la región 13q22-34 y la DAO parecen
corroborar la hipóteisi de la alteración en la alteración glutamatérgica en la
esquizofrenia. Estudios posteriores han demostrado que el déficit en la actividad
del GABA ocasiona hiperactividad de los circuitos dopaminérgicos, especialmente
en los receptores D2, hiperactividad que es responsable de la aparición de los
síntomas positivos del trastorno esquizofrénico. El disparo de la dopamina en las
neuronas dopaminérgicas es regulado por el GABA. La activación de los
receptores GABA-B reduce la liberación de dopamina y la disminución de la
enzima a GAD-67 estimula su liberación. Las concentraciones de la GAD-67
pueden ser modificadas por diferentes fármacos. La anfetamina, un estimulante de
la liberación de dopamina, disminuye los niveles de GAD-67 y las concentraciones
de GABA dentro de la neurona. Iguales resultados se han observado con la
administración crónica de quinpirole, un agonista del receptor D2. Por el contrario,
los antagonistas de este receptor incrementan los niveles de GAD-67 después de
la depleción de las concentraciones de dopamina. La administración crónica a
ratas de haloperidol, sertindol u olanzapina incrementa los niveles del RNA
mensajero de la GAD-67 en los núcleos estriados, en el tálamo y en la corteza
entorrinal. Estos resultados indican que el glutamato y la dopamina actúan sobre
los niveles de la GAD-67, de forma distinta: la estimulación de los receptores D2 y
el bloqueo de los receptores NMDA disminuyen la expresión de la GAD-67,
mientras que si se bloquea el receptor D2 se estimula la expresión de la enzima.
Si se tienen en cuenta estos hechos, que no implican causalidad, se puede
correlacionar la disminución de la GAD-67 con la aparición de las psicosis, que
puede ser explicada de la siguiente manera: el disparo de la dopamina en el
cerebro medio es regulado por la neuronas gabaérgicas del núcleo estriado y la
activación de los receptores GABA-A y GABA-B reduce este disparo y, por ende,
la liberación de dopamina. Si existe reducción de la GAD-67 disminuye la
concentración extracelular de GABA y por consiguiente, se inhiben los disparos de
dopamina, lo cual produce hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas del
cerebro medio y la aparición del cuadro psicótico. El GABA también influye sobre
las neuronas no dopaminérgicas. Cuando los receptores NMDA son bloqueados
se elevan los niveles extracelulares de glutamato produciéndose neurotoxicidad,
hiperactividad motora y activación los receptores glutamatrágicos no NMDA, como
el receptor AMPA. La estimulación del receptor AMPA por agonistas del receptor
5HT2-A (como la psilocibina o el LSD) produce alucinaciones visuales. En
circunstancias normales la actividad del GABA y del glutamato está equilibrada por
el mutuo control que ejercen entre si los dos neurotransmisores, pero si disminuye
la expresión de la GAD-67 el control inhibitorio sobre las células piramidales se
torna insuficiente, a tal punto que la hiperactividad de las neuronas piramidales
produce exceso de glutamato en la áreas corticales, activación de los receptores
AMPA y aparición de síntomas psicóticos, como alucinaciones y delirios.

Una hipofunción glutamatérgica podría ser importante en la fisiopatología de

la esquizofrenia. A favor de esta hipótesis, está el hallazgo de una deficiencia en
cerebros de esquizofrénicos, así como la capacidad de fármacos
antiglutamatérgicos, tales como la fenciclidina (PCP) y la ketamina, de inducir
síntomas psicóticos.
 La PCP una droga que bloquea los receptores de NMDA, produce en
voluntarios sanos síntomas muy similares a los de la esquizofrenia. Asimismo, la
ketamina, un derivado de la PCP, a dosis sub anestésicas produce síntomas
positivos, negativos y cognitivos en sujetos sanos, característicos de la
esquizofrenia; y en la esquizofrenia activa sus síntomas psicóticos. Es interesante
el hecho de que los síntomas producidos por la ketamina no son bloqueados por el
haloperidol, pero si con el antipsicótico atípico clozapina y por el anticonvulsivo
lamotrigina.
 V.- AMINOACIDOS EN LIQUIDOS CORPORALES

A.- AMINOACIDOS EN LA ORINA

Valores normales

El valor específico se mide en micromoles por decilitro (micromol/dL).

 Alanina
o niños: 65 a 190
o adultos: 160 a 690
 Ácido alfa aminoadípico
o niños: 25 a 78
o adultos: 0 a 165
 Ácido alfa-amino-N- butírico
o niños: 7 a 25
o adultos: 0 a 28
 Arginina
o niños: 10 a 25
o adultos: 13 a 64
 Asparragina
o niños: 15 a 40
o adultos: 34 a 100
 Acido Aspártico
o niños: 10 a 26
o adultos: 14 a 89
 Beta-alanina
o niños: 0 a 42
o adultos: 0 a 93
 Ácido beta-aminoisobutírico
o niños: 25 a 96
o adultos: 10 a 235
 Carnosina
o niños: 34 a 220
o adultos: 16 a 125
 Citrulina
o niños: 0 a 13
o adultos: 0 a 11
 Cistina
o niños: 11 a 53
o adultos: 28 a 115
 Ácido glutámico
o niños: 13 a 22
o adultos: 27 a 105
 Glutamina
o niños: 150 a 400
 o adultos: 300 a 1,040
 Glicina
o niños: 195 a 855
o adultos: 750 a 2,400
 Histidina
o niños: 46 a 725
o adultos: 500 a 1,500
 Hidroxiprolina
o niños: no medida
o adultos: no medida
 Isoleucina
o niños: 3 a 15
o adultos: 4 a 23
 Leucina
o niños: 9 a 23
o adultos: 20 a 77
 Lisina
o niños: 19 a 140
o adultos: 32 a 290
 Metionina
o niños: 7 a 20
o adultos: 5 a 30
 1-metilhistidina
o niños: 41 a 300
o adultos: 68 a 855
 3-metilhistidina
o niños: 42 a 135
o adultos: 64 a 320
 Ornitina
o niños: 3 a 16
o adultos: 5 a 70
 Fenilalanina
o niños: 20 a 61
o adultos: 36 a 90
 Fosfoserina
o niños: 16 a 34
o adultos: 28 a 95
 Fosfoetanolamina
o niños: 24 a 66
o adultos: 17 a 95
 Prolina
o niños: no medida
o adultos: no medida
 Serina
o niños: 93 a 210
o adultos: 200 a 695
 Taurina
 o niños: 62 a 970
o adultos: 267 a 1,290
 Treonina
o niños: 25 a 100
o adultos: 80 a 320
 Tirosina
o niños: 30 a 83
o adultos: 38 a 145
 Valina
o niños: 17 a 37
o adultos: 19 a 74

El aumento de los aminoácidos totales en la orina puede deberse a:

 Alcaptonuria
 Enfermedad Canavan
 Cistinosis
 Cistationinuria
 Intolerancia a la fructosa
 Galactosemia
 Enfermedad de Hartnup
 Homocistinuria
 Hiperamoniaquemia
 Hiperparatiroidismo
 Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
 Acidemia metilmalónica
 Mieloma múltiple
 Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
 Osteomalacia
 Acidemia propiónica
 Raquitismo
 Tirosinemia tipo 1
 Tirosinemia tipo 2
 Hepatitis viral
 Enfermedad de Wilson

B.- AMINOACIDOS EN LA SANGRE

Valores normales

Todas las mediciones son en micromoles por litro (micro mol/L).

 Alanina
o niños: de 200 a 450
o adultos: de 230 a 510
 Ácido alfa aminoadípico
o niños: no medido
 o adultos: no medido
 Ácido alfa amino-N-butírico
o niños: 8 a 37
o adultos: 15 a 41
 Arginina
o niños: 44 a 120
o adultos: 13 a 64
 Asparragina
o niños: 15 a 40
o adultos: 45 a 130
 Ácido aspártico
o niños: 0 a 26
o adultos: 0 a 6
 Beta-alanina
o niños: 0 a 49
o adultos: 0 a 29
 Ácido beta-aminoisobutírico
o niños: no medido
o adultos: no medido
 Carnosina
o niños: no medida
o adultos: no medida
 Citrulina
o niños: 16 a 32
o adultos: 16 a 55
 Cistina
o niños: 19 a 47
o adultos: 30 a 65
 Ácido glutámico
o niños: 32 a 140
o adultos: 18 a 98
 Glutamina
o niños: 420 a 730
o adultos: 390 a 650
 Glicina
o niños: 110 a 240
o adultos: 170 a 330
 Histidina
o niños: 68 a 120
o adultos: 26 a 120
 Hydroxiprolina
o niños: 0 a 5
o adultos: no medida
 Isoleucina
o niños: 37 a 140
o adultos: 42 a 100
 Leucina
 o niños: 70 a 170
o adultos: 66 a 170
 Lisina
o niños: 120 a 290
o adultos: 150 a 220
 Metionina
o niños: 13 a 30
o adultos: 16 a 30
 1-metilhistidina
o niños: no medida
o adultos: no medida
 3-metilhistidina
o niños: 0 a 52
o adultos: 0 a 64
 Ornitina
o niños: 44 a 90
o adultos: 27 a 80
 Fenilalanina
o niños: 26 a 86
o adultos: 41 a 68
 Fosfoserina
o niños: 0 a 12
o adultos: 0 a 12
 Fosfoetanolamina
o niños: 0 a 12
o adultos: 0 a 55
 Prolina
o niños: 130 a 290
o adultos: 110 a 360
 Serina
o niños: 93 a 150
o adultos: 56 a 140
 Taurina
o niños: 11 a 120
o adultos: 45 a 130
 Treonina
o niños: 67 a 150
o adultos: 92 a 240
 Tirosina
o niños: 26 a 110
o adultos: 45 a 74
 Valina
o niños: 160 a 350
o adultos: 150 a 310

Un aumento en el nivel total de aminoácidos en la sangre puede deberse a:

  Eclampsia
 Intolerancia a la fructosa
 Cetoacidosis (por diabetes)
 Insuficiencia renal
 Síndrome de Reye

Una disminución en el nivel total de aminoácidos en la sangre puede deberse a:

 Hiperfunción corticosuprarrenal
 Fiebre
 Enfermedad de Hartnup
 Corea de Huntington
 Desnutrición
 Síndrome nefrótico
 Fiebre por flebótomos
 Artritis reumatoidea

C.- EXAMEN DEL LIQUIDO CEFALORRAQUIDEO

Valores normales

 Anticuerpos y ADN de virus comunes: ninguno

 Bacterias: ninguna proliferación de bacterias en un cultivo de laboratorio
 Células cancerosas: ninguna presente
 Conteo de células: menos de 5 glóbulos blancos (todos mononucleares) y 0
glóbulos rojos
 Cloruro: 110 a 125 mEq/L
 Hongos: ninguno
 Glucosa: 50 a 80 mg/100 mL (o mayor a dos tercios del nivel de azúcar en
la sangre)
 Glutamina: 6 a 15 mg/dL
 Deshidrogenasa láctica: menos de 2.0 a 7.2 U/mL
 Bandas oligoclonales: 1 ó 0 bandas que no están presentes en una muestra
de suero pareado
 Proteína: 15 a 60 mg/100 dL

Un análisis anormal de LCR puede deberse a muchas causas, incluyendo:

 Cáncer
 Encefalitis (como la encefalitis del Nilo Occidental y la encefalitis equina del
este)
 Encefalopatía hepática
 Infección
 Inflamación
 Síndrome de Reye
 Meningitis debido a bacterias, hongo, tuberculosis o virus.
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