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Ralf Brandes · Florian Lang · Robert F. Schmidt Hrsg.

Physiologie
des Menschen
mit Pathophysiologie
32. Auflage
Springer-Lehrbuch
Ralf Brandes
Florian Lang
Robert F. Schmidt †
(Hrsg.)

Physiologie des
Menschen
mit Pathophysiologie

Mit 850 Farbabbildungen

123
Herausgeber:
Ralf Brandes
Fachbereich Medizin der Goethe-Universität, Frankfurt
Inst f. Kardiovaskuläre Physiologie
Frankfurt, Deutschland

Florian Lang
Universität Tübingen
Medizinische Fakultät
Tübingen, Deutschland

Robert F. Schmidt †
Würzburg, Deutschland

ISSN: 0937-7433
Springer Lehrbuch
ISBN 978-3-662-56467-7 ISBN 978-3-662-56468-4 (eBook)
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4

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1971, 1976, 1977, 1980, 1983, 1985, 1987, 1990, 1993, 1995, 1997, 2000, 2005, 2007, 2011, 2019, korrigierte Publikation 2019

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V

Vorwort zur 32. Auflage

Umfassende Kenntnisse der Physiologie und Pathophysiologie des Menschen sind Voraussetzung für
erfolgreiches ärztliches Handeln. Nur wer versteht, wie der gesunde menschliche Körper funktioniert,
kann die Veränderungen im erkrankten Körper erkennen, richtig interpretieren und die für eine Gesun-
dung erforderlichen Maßnahmen ergreifen.

Das vorliegende Lehrbuch hat den Anspruch, ein Lotse für den umfangreichen Stoff der Physiologie zu
sein. Der dramatische Wissensgewinn der letzten Jahrzehnte macht es heute vollkommen unmöglich, ein
allumfassendes Lehrbuch der Physiologie zu schreiben. Wir haben uns daher bemüht, in unserem Buch
diejenigen Themen zu betonen, die für einen zukünftigen Arzt wichtig sind, weil sie diagnostische und
therapeutische Implikationen nach sich ziehen oder grundsätzliches Verständnis fördern. Die einzelnen
Kapitel wurden von herausragenden Experten auf dem jeweiligen Themengebiet geschrieben. Der dar-
gestellte Stoff ist daher aktuell, aus erster Hand und von gesicherter Qualität.

Ursprünglich von Herrmann Rein verfasst und Max Schneider weitergeführt, wurde die „Physiologie des
Menschen“ 1976 von Robert F. Schmidt und Gerhard Thews völlig neu gestaltet. Das Buch wurde in
folgenden Auflagen immer wieder auf den neuesten Stand des Wissens gebracht. Robert F. Schmidt
brachte auch bei der vorliegenden Fassung seine einmalige Erfahrung ein. In Folge eines tragischen
Unfalles konnte er die Fertigstellung der 32. Auflage leider nicht mehr erleben. Das Buch wird von seinen
vielen Freunden und von seinen Mitherausgebern als sein Vermächtnis gesehen.

Die aktuelle Auflage stellt eine tiefgreifende Überarbeitung des Buches dar. Die Abfolge der Themen
wurde weitgehend neu geordnet. Um eine bessere Orientierung und einfachere Bearbeitung der Physio-
logie zu ermöglichen, wurde der Inhalt auf 83 Kapitel in 19 Themenkreise verteilt. Jedem Kapitel wurden
ein graphisches Abstract und eine Sektion „Worum geht’s?“ vorangestellt. Dieser Text ist so gestaltet,
dass er auch ohne Vorwissen und ohne Kenntnisse der Fachsprache eine kurze Zusammenfassung der
Inhalte und der grundsätzlichen Prinzipien des nachfolgenden Kapitels liefert. Daneben haben wir die
klare Gliederung des Buches beibehalten, die es auch innerhalb der Kapitel durch Hervorhebungen und
Stichwort-Unterschriften ermöglicht, Wissen übersichtlich zu erfassen.

Die wichtigste Neuerung der aktuellen Auflage ist, dass sämtliche Abbildungen mit einem klaren, zeit-
gemäßen Design von Grund auf neu gezeichnet wurden. Die Herausgeber bedanken sich ausdrücklich
bei Frau Ingrid Schobel für ihre exzellente Arbeit als Grafikerin.

Wir danken ebenfalls allen Autoren für ihre großartige Arbeit bei der Erstellung der einzelnen Kapitel.
Unser Dank gilt außerdem unserer Lektorin Frau Kahl-Scholz sowie den Mitarbeitern des Springer
Verlags Frau Renate Scheddin, Frau Christine Ströhla, Frau Barbara Karg und Herrn Axel Treiber.

Die Herausgeber hoffen, dass mit der zeitgemäßen Neugestaltung dieses Buch unsere Studenten erneut
begeistert und ihnen weiterhin ein wertvoller Begleiter sein wird.

Ralf P. Brandes, Florian Lang


Frankfurt am Main und Tübingen im Frühjahr 2019

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https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_85
In Memoriam

Prof. Dr. med. D.Sc. h.c. Robert F. Schmidt, Ph.D.


16.09.1932–13.09.2017

Herausgeber und Verlag

Heidelberg im Frühjahr 2019


VII
Inhaltsverzeichnis

Inhaltsverzeichnis

I Allgemeine Grundlagen
1 Erste Schritte in die Physiologie des Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Robert F. Schmidt
1.1 Was ist Physiologie und womit beschäftigt sie sich? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.2 Die Physiologie des Menschen als Teilgebiet der Humanbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.3 Physiologie als elementarer Wissengrundstein im Studium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.4 Physiologie als Basis und Quelle von Pathophysiologie und Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.5 Der Umgang mit der Physiologie in diesem Buch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

2 Die Zelle und ihre Signaltransduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9


Erich Gulbins, Joachim Fandrey
2.1 Die Zelle und ihre Umwelt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
2.2 Rezeptoren und heterotrimere G-Proteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.3 Zyklische Nukleotide als second messenger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.4 Kalziumvermittelte Signale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.5 Regulation von Zellproliferation und Zelltod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
2.6 Eikosanoide und Endocannabinoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3 Transport in Membranen und Epithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22


Michael Fromm
3.1 Transmembranale Transportproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.2 Zusammenspiel von Transport und Barrierefunktion in Epithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.3 Aktiver und passiver Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.4 Typische Anordnung epithelialer Transporter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

4 Grundlagen der zellulären Erregbarkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38


Bernd Fakler
4.1 Funktionsprinzipien von Ionenkanälen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.2 Aufbau spannungsgesteuerter Kationenkanäle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
4.3 Gating von Kationenkanälen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
4.4 Anionenkanäle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
4.5 Ligandaktivierte Ionenkanäle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

II Nervenzelle und Umgebung


5 Nervenzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
Jens Eilers
5.1 Morphologie und Verbindungen von Nervenzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
5.2 Zelluläre Kompartimente von Neuronen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
5.3 Funktionelle Morphologie von Neuronen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

6 Ruhemembranpotenzial und Aktionspotenzial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65


Bernd Fakler, Jens Eilers
6.1 Grundlagen des Ruhemembranpotenzials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
6.2 Entstehung und Verlauf eines Aktionspotenzials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
VIII Inhaltsverzeichnis

7 Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72


Peter Jonas
7.1 Die passiven Eigenschaften des axonalen Kabels . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
7.2 Das axonale Aktionspotenzial und die zugrundeliegenden Na+- und K+-Leitfähigkeiten . . . . . . 75
7.3 Fortleitung des Aktionspotenzials im Axon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

8 Das Milieu des ZNS: Gliazellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83


Olga Garaschuk, Alexej Verkhratsky
8.1 Astrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
8.2 Myelinisierende Gliazellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88
8.3 Mikroglia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

III Erregungsübertragung von Zelle zu Zelle


9 Arbeitsweise von Synapsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt
9.1 Grundstruktur chemischer Synapsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
9.2 Präsynaptische Ereignisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
9.3 Postsynaptische Ereignisse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
9.4 Interaktionen von Synapsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
9.5 Elektrische synaptische Übertragung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

10 Neurotransmitter und ihre Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105


Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt
10.1 Synaptische Überträgerstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
10.2 Postsynaptische Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

11 Synaptische Plastizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115


Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt
11.1 Kurzzeitplastizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
11.2 Langzeitplastizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

IV Muskel
12 Leben ist Bewegung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Wolfgang Linke, Gabriele Pfitzer
12.1 Zytoskelett und Motorproteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
12.2 Zellmigration und Kontraktilität als besondere Bewegungsformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

13 Skelettmuskel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Wolfgang Linke
13.1 Organisationsschema und kontraktile Einheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
13.2 Molekulare Mechanismen der Skelettmuskelkontraktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
13.3 Kontraktionsaktivierung im Skelettmuskel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
13.4 Kontrolle der Skelettmuskelkraft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
13.5 Skelettmuskelmechanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
13.6 Energetik der Skelettmuskelkontraktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
IX
Inhaltsverzeichnis

14 Glatte Muskulatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149


Gabriele Pfitzer
14.1 Aufgaben, Besonderheiten der Muskelmechanik und Organisationsstruktur . . . . . . . . . . . . . . 150
14.2 Molekularer Mechanismus der Glattmuskelkontraktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151
14.3 Regulation des Tonus der glatten Muskulatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155
14.4 Erregungs-Kontraktions-Kopplung und Relaxation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

V Herz
15 Herzmechanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Jürgen Daut
15.1 Das Herz als muskuläre Pumpe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
15.2 Frank-Starling-Mechanismus und Laplace-Gesetz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168
15.3 Arbeitsdiagramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
15.4 Zusammenspiel von Herz und Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174
15.5 Regulation der Kontraktionskraft des Herzens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
15.6 Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179
15.7 Untersuchung der Herzmechanik am Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

16 Herzerregung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Nikolaj Klöcker, Hans-Michael Piper
16.1 Ruhe und Erregung der Arbeitsmyokardzelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
16.2 Elektromechanische Kopplung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
16.3 Erregungsbildungs- und Erregungsleitungssystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192
16.4 Vegetative Regulation der elektrischen Herztätigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

17 Elektrokardiogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199
Susanne Rohrbach, Hans Michael Piper
17.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
17.2 Das normale EKG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
17.3 Herzrhythmusstörungen im EKG . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210

18 Herzstoffwechsel und Koronardurchblutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211


Andreas Deussen
18.1 Energieumsatz des Myokards . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
18.2 Substrate und Stoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
18.3 Koronardurchblutung und Sauerstoffversorgung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

VI Kreislauf
19 Makrozirkulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
Ralf Brandes
19.1 Transportsystem Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
19.2 Grundlagen der Blutströmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226
19.3 Die Gefäßwand und das arterielle System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
19.4 Änderung des Blutdrucks im Gefäßsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
19.5 Das venöse Niederdrucksystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
19.6 Das Niederdrucksystem in der Orthostase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
X Inhaltsverzeichnis

20 Mikrozirkulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Markus Sperandio, Ralf Brandes
20.1 Aufbau der Mikrozirkulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
20.2 Transvaskulärer Stoff- und Flüssigkeitsaustausch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
20.3 Gefäßtonus in der Mikrozirkulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
20.4 Das Endothel: zentraler Modulator vaskulärer Funktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
20.5 Blutgefäßneubildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256

21 Regulation des Gesamtkreislaufs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257


Rudolf Schubert, Ralf Brandes
21.1 Der systemische Blutdruck . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
21.2 Die systemische Kreislaufregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
21.3 Kurzfristige systemische Kreislaufregulation ausgelöst durch Pressorezeptoren . . . . . . . . . . . . 261
21.4 Dehnungsrezeptoren und Chemorezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
21.5 Langfristige systemische Kreislaufregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

22 Spezielle Kreislaufabschnitte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273


Markus Sperandio, Rudolf Schubert, Ralf Brandes
22.1 Lungenkreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
22.2 Gehirnperfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
22.3 Hautdurchblutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
22.4 Durchblutung der Skelettmuskulatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
22.5 Gastrointestinaltrakt und Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
22.6 Fetaler Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

VII Blut und Immunabwehr


23 Allgemeine Eigenschaften des Blutes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
Wolfgang Jelkmann
23.1 Blut, das flüssige Organ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285
23.2 Blutplasma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286
23.3 Hämatopoiese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289
23.4 Erythrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
23.5 Leukozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
23.6 Thrombozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298
23.7 Fibrinbildung und -auflösung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 301
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305

24 Blutgruppen und -transfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306


Wolfgang Jelkmann
24.1 Blutgruppensysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306
24.2 Transfusionsmedizinische Bedeutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

25 Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312
Erich Gulbins, Karl S. Lang
25.1 Angeborene Immunität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
25.2 Spezifisches Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316
25.3 Pathophysiologie des Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
XI
Inhaltsverzeichnis

VIII Lunge
26 Ventilation und Atemmechanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
Oliver Thews, Karl Kunzelmann
26.1 Grundlagen der Atmungsfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
26.2 Ventilation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
26.3 Atmungsmechanik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
26.4 Ventilationsstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343

27 Pulmonaler Gasaustausch und Arterialisierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344


Oliver Thews
27.1 Pulmonaler Gasaustausch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
27.2 Lungenperfusion und Arterialisierung des Blutes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353

28 Atemgastransport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
Wolfgang Jelkmann
28.1 Biophysikalische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354
28.2 Hämoglobin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
28.3 Transport von O2 im Blut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357
28.4 Transport von CO2 im Blut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361
28.5 Fetaler Gasaustausch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

29 Der Sauerstoff im Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365


Ulrich Pohl, Cor de Wit
29.1 Sauerstoffangebot und -verbrauch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366
29.2 Sauerstoffversorgung der Organe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 368
29.3 O2-Mangel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370
29.4 Sauerstoff als Signalmolekül . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373
29.5 Sauerstoff als Noxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375

30 Chemorezeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
Dörthe M. Katschinski
30.1 Chemorezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376
30.2 Veränderungen der Ventilation in Abhängigkeit von pO2, pCO2 und pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379
30.3 Adaptation der Atemantwort . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

31 Atmungsregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
Diethelm W. Richter
31.1 Physiologie der Atemregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383
31.2 Pathophysiologie der Atemregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391

IX Niere
32 Aufbau der Niere und glomeruläre Filtration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395
Markus Bleich, Florian Lang
32.1 Aufgaben und Funktion der Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396
32.2 Die Bildung des Primärharns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
XII Inhaltsverzeichnis

33 Tubulärer Transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406


Markus Bleich, Florian Lang
33.1 Transportprozesse im proximalen Tubulus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
33.2 Transportprozesse der Henle-Schleife und Harnkonzentrierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412
33.3 Transportprozesse im distalen Konvolut und Sammelrohr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415
33.4 Transportdefekte, Wirkung von Diuretika, Urolithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419

34 Integrative renale Funktion und Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420


Markus Bleich, Florian Lang
34.1 Stoffwechsel und biochemische Leistungen der Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420
34.2 Regulation der Nierenfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
34.3 Renale Hormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423
34.4 Messgrößen der Nierenfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430

35 Wasser- und Elektrolyt-Haushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431


Pontus Persson
35.1 Flüssigkeits- und Elektrolytbilanz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432
35.2 Flüssigkeitsräume . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
35.3 Regelung der Wasser- und Kochsalzausscheidung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437
35.4 Regelung der Wasser- und Kochsalzaufnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438
35.5 Entgleisung des Wasser-Elektrolyt-Haushaltes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440
35.6 Kaliumhaushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444

36 Kalzium-, Magnesium- und Phosphathaushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445


Florian Lang
36.1 Physiologische Bedeutung von Kalziumphosphat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
36.2 Regulation des Kalziumphosphathaushaltes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 447
36.3 Knochen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
36.4 Störungen des Kalziumphosphathaushaltes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
36.5 Magnesiumstoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456

37 Säure-Basen-Haushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
Florian Lang
37.1 Bedeutung und Pufferung des pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
37.2 Regulation des pH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461
37.3 Störungen des Säure-Basen-Haushaltes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

X Magen-Darm-Trakt
38 Allgemeine Aspekte des Gastrointestinaltrakts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
Wilfrid Jänig, Peter Vaupel
38.1 Allgemeine Funktionseinheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
38.2 Steuerung des GIT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475
38.3 Das Darmnervensystem und seine Funktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
38.4 Barrierefunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

39 Oberer Gastrointestinaltrakt (GIT) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486


Peter Vaupel, Wilfrid Jänig
39.1 Nahrungsaufnahme: Kauen und Schlucken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
39.2 Magen: Motilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492
39.3 Magen: Sekretion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 494
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499
XIII
Inhaltsverzeichnis

40 Exokrines Pankreas und hepatobiliäres System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 500


Peter Vaupel, Wilfrid Jänig
40.1 Exokrines Pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501
40.2 Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 504
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

41 Unterer Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 514


Peter Vaupel, Wilfrid Jänig
41.1 Dünndarmmotilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515
41.2 Absorption von Elektrolyten und Wasser im Dünndarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 516
41.3 Verdauung und Absorption von Nährstoffen im Dünndarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520
41.4 Absorption von Mikronährstoffen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
41.5 Dickdarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 528
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531

XI Energie und Leistung


42 Energie- und Wärmehaushalt, Thermoregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535
Pontus B. Persson
42.1 Nährstoffbrennwerte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536
42.2 Energieumsatz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
42.3 Körpertemperatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539
42.4 Wärmeregulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 540
42.5 Wärmebildung, Wärmeabgabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 542
42.6 Physiologische und pathophysiologische Veränderungen der Temperaturregulation . . . . . . . . 547
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 550

43 Regulation von Metabolismus und Nahrungsaufnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551


Wilfrid Jänig
43.1 Neuronale Kontrolle von Brennstoffreserven und Stoffwechselmechanismen . . . . . . . . . . . . . 552
43.2 Homöostatische Regulation von Metabolismus und Nahrungsaufnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . 554
43.3 Hunger, Sattheit und Sättigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557
43.4 Modulation der Regulation von Metabolismus und Nahrungsaufnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . 559
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560

44 Sport und Leistungsphysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561


Klara Brixius
44.1 Physikalische Grundlagen von Muskelarbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562
44.2 Energiebereitstellung bei der Muskelarbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563
44.3 Systemische Wirkungen: Effekte von Aktivität und Training . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567
44.4 Messung der kardiovaskulären Leistungsfähigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573
44.5 Regulation und Adaptation der Skelettmuskulatur unter körperlicher Belastung . . . . . . . . . . . 574
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 579

XII Neuronale Kontrolle von Haltung und Bewegung


45 Spinale Motorik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
Frank Weber, Frank Lehmann-Horn
45.1 Organisation des Rückenmarks für motorische Funktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583
45.2 Spinale Reflexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585
45.3 Spinale postsynaptische Mechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 592
45.4 Die motorischen Funktionen des Hirnstamms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 594
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 596
XIV Inhaltsverzeichnis

46 Kleinhirn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597
Birgit Liss, Dennis Kätzel
46.1 Funktion und Gliederung des Kleinhirns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598
46.2 Vestibulo- und Spinozerebellum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598
46.3 Pontozerebellum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601
46.4 Die zelluläre Verschaltung des Kleinhirns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 602
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607

47 Basalganglien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608
Jochen Roeper
47.1 Wozu Basalganglien? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609
47.2 Neurophysiologische Funktionsprinzipien der Basalganglien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609
47.3 Neuromodulatorische Steuerung der Basalganglien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612
47.4 Morbus Parkinson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616

48 Höhere Motorik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617


Frank Weber, Frank Lehmann-Horn
48.1 Funktionelle Organisation der motorischen Rindenfelder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618
48.2 Bereitschaft und Einstellung zum Handeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625

XIII Allgemeine Sinnesphysiologie und somatosensorisches System


49 Allgemeine Sinnesphysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629
Hermann Otto Handwerker, Martin Schmelz
49.1 Sinnesmodalitäten und Selektivität der Sinnesorgane für adäquate Reizformen . . . . . . . . . . . . 629
49.2 Informationsübertragung in Sensoren und afferenten Neuronen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 631
49.3 Informationsverarbeitung im neuronalen Netz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635
49.4 Sinnesphysiologie und Wahrnehmungspsychologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637
49.5 Sensorische Schwellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638
49.6 Psychophysische Beziehungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 640
49.7 Integrierende Sinnesphysiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 642
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 643

50 Das somatosensorische System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644


Rolf-Detlef Treede, Ulf Baumgärtner
50.1 Submodalitäten und Bahnsysteme der Somatosensorik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 644
50.2 Funktionelle Eigenschaften somatosensorischer Neurone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647
50.3 Mechanorezeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 653
50.4 Propriozeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 657
50.5 Thermorezeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 659
50.6 Nozizeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 662
50.7 Viszerozeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 663
50.8 Funktionsprüfungen des somatosensorischen Systems in der Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 664
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665

51 Nozizeption und Schmerz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 666


Hans-Georg Schaible
51.1 Nozizeptives System und subjektive Empfindung Schmerz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 667
51.2 Peripheres nozizeptives System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 669
51.3 Spinales nozizeptives System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 672
51.4 Thalamokortikales nozizeptives System und endogenes Schmerzkontrollsystem . . . . . . . . . . . 675
51.5 Klinisch bedeutsame Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 676
51.6 Grundlagen der Schmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 680
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 682
XV
Inhaltsverzeichnis

XIV Hören, Sprechen und Gleichgewicht


52 Peripheres Auditorisches System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685
Tobias Moser, Hans-Peter Zenner
52.1 Schall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 686
52.2 Schallleitung zum Innenohr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687
52.3 Klinische Hörprüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 689
52.4 Schalltransduktion im Innenohr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 691
52.5 Frequenzselektivität und Sensitivität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 696
52.6 Synaptische Schallkodierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 698
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 700

53 Zentrale auditorische Verarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 701


Tobias Moser, Hans-Peter Zenner
53.1 Hirnstamm und Mittelhirn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 702
53.2 Auditorischer Kortex . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 705
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 706

54 Stimme, Sprechen, Sprache . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707


Tobias Moser, Hans-Peter Zenner
54.1 Stimme und Sprache . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 707
54.2 Stimme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 708
54.3 Artikulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 710
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 711

55 Der Gleichgewichtssinn und die Bewegungs- und Lageempfindung des Menschen . . 712
Tobias Moser, Hans-Peter Zenner
55.1 Gleichgewichtsorgane im Innenohr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 713
55.2 Gleichgewichtssinn durch Beschleunigungsmessung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 714
55.3 Funktion des Gleichgewichtssystems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 720

XV Sehen
56 Sehen: Licht, Auge und Abbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723
Ulf Eysel
56.1 Licht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 723
56.2 Auge und dioptrischer Apparat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 725
56.3 Nah- und Fernakkommodation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 728
56.4 Augeninnendruck, Kammerwasser und Tränen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 730
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 731

57 Die Netzhaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 732


Ulf Eysel
57.1 Aufbau der Netzhaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 733
57.2 Signalverarbeitung in der Netzhaut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 734
57.3 Hell- und Dunkeladaptation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 740
57.4 Sehschärfe (Visus) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 742
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 743

58 Sehbahn und Sehrinde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744


Ulf Eysel
58.1 Striäre Sehbahn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 744
58.2 Die Sehrinde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 748
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 750
XVI Inhaltsverzeichnis

59 Höhere visuelle Leistungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 751


Ulf Eysel
59.1 Was und Wo – Wahrnehmen und Handeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 752
59.2 Visuell evozierte Potenziale (VEP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 755
59.3 Tiefenwahrnehmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 756
59.4 Farbensehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 758
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 761

60 Augenbewegungen und Pupillomotorik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 762


Ulf Eysel
60.1 Augenbewegungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 763
60.2 Pupillomotorik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 767
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 769

XVI Riechen und Schmecken


61 Geschmack . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
Hanns Hatt
61.1 Bau der Geschmacksorgane und ihre Verschaltung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 774
61.2 Geschmacksqualitäten und Signalverarbeitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 776
61.3 Eigenschaften des Geschmackssinns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 779
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 780

62 Geruch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 781
Hanns Hatt
62.1 Aufbau des Riechsystems und seine zentralen Verschaltungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 782
62.2 Geruchsdiskriminierung und deren neurophysiologische Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 783
62.3 Funktional wichtige Eigenschaften des Geruchssinns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 786
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 788

XVII Höhere zentralnervöse Funktionen


63 Allgemeine Physiologie und funktionelle Untersuchung des ZNS . . . . . . . . . . . . . . . 791
Andreas Draguhn
63.1 Allgemeine Struktur neuronaler Netzwerke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 791
63.2 Funktionelle Prinzipien zentralnervöser Netzwerke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 793
63.3 Funktionelle Architektur des Neokortexes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 795
63.4 Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 798
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 803

64 Zirkadiane Rhythmik und Schlaf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 804


Jan Born, Niels Birbaumer
64.1 Zirkadiane Rhythmik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 805
64.2 Schlaf – Phänomenologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
64.3 Regulation des Schlafs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 811
64.4 Funktionen des Schlafs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813
64.5 Schlafstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 816

65 Bewusstsein und Aufmerksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817


Niels Birbaumer, Robert F. Schmidt
65.1 Bewusstsein und Wachheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 818
65.2 Aufmerksamkeit und Verlust des Bewusstseins . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 822
65.3 Lernen von Aufmerksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 825
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 826
XVII
Inhaltsverzeichnis

66 Lernen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 827
Herta Flor
66.1 Arten des Lernens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 828
66.2 Plastizität des Gehirns und Lernen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 831
66.3 Neurobiologische Mechanismen von Lernen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 834
66.4 Klinische Anwendungen des Lernens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 836
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 838

67 Gedächtnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 839
Herta Flor
67.1 Formen und Stadien von Gedächtnisprozessen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 839
67.2 Neurobiologie des Gedächtnisses und seiner Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 842
67.3 Hirnprozesse und Neuropsychologie des Gedächtnisses und seiner Störungen . . . . . . . . . . . . 843
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 847

68 Physiologische Grundlagen von Emotion und Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 848


Wilfrid Jänig, Niels Birbaumer
68.1 Emotionen als physiologische Anpassungsreaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 849
68.2 Zentrale Repräsentationen von Emotionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 852
68.3 Freude und Sucht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 855
68.4 Sexualverhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 861
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 863

69 Kognitive Prozesse (Denken) und Sprache . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 864


Niels Birbaumer, Robert F. Schmidt
69.1 Problemlösung und Denken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 865
69.2 Sprache . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 868
69.3 Handlungskontrolle – Selbstkontrolle – Entscheidung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 871
69.4 Soziale Verarbeitung (soziale Kognition) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 874
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 876

XVIII Neuroendokrines System


70 Peripheres vegetatives Nervensystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 879
Wilfrid Jänig, Ralf Baron
70.1 Sympathikus und Parasympathikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 879
70.2 Transmitter und ihre Rezeptoren in Sympathikus und Parasympathikus . . . . . . . . . . . . . . . . . 884
70.3 Signalübertragung im peripheren Sympathikus und Parasympathikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 887
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 891

71 Organisation des Vegetativen Nervensystems in Rückenmark und Hirnstamm . . . . . 892


Wilfrid Jänig, Ralf Baron
71.1 Organisation des vegetativen Nervensystems im Rückenmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 892
71.2 Organisation des vegetativen Nervensystems im unteren Hirnstamm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 895
71.3 Der dorsale Vaguskomplex als Schnittstelle zwischen Gastrointestinaltrakt und Gehirn . . . . . . . 897
71.4 Regulation der Harnblase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 901
71.5 Regulation des Enddarmes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 903
71.6 Genitalreflexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 904
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 908

72 Hypothalamus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 909
Wilfrid Jänig, Ralf Baron
72.1 Funktionelle Anatomie und neuronale sowie endokrine Verbindungen des Hypothalamus . . . . 909
72.2 Hypothalamo-Hypophysäres System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 912
72.3 Funktionelle Organisation des Hypothalamus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 913
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915
XVIII Inhaltsverzeichnis

73 Allgemeine Endokrinologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 916


Florian Lang, Michael Föller
73.1 Bildung, Ausschüttung, Aktivierung und Inaktivierung von Hormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 916
73.2 Hormonelle Regelkreise . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 919
73.3 Pathophysiologie und therapeutische Anwendung von Hormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 921
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 923

74 Hormone von Hypothalamus und Hypophyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 924


Florian Lang, Michael Föller
74.1 Regulation der Hormonausschüttung durch Hypothalamus und Hypophyse . . . . . . . . . . . . . . 925
74.2 Somatotropin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 926
74.3 Prolaktin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 927
74.4 Hormone der Neurohypophyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 928
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 931

75 Schilddrüsenhormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 932
Florian Lang, Michael Föller
75.1 Wirkungen und Bildung von Schilddrüsenhormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 932
75.2 Störungen der Schilddrüsenhormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 935
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 936

76 Pankreashormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 937
Florian Lang, Michael Föller
76.1 Physiologie von Insulin und Glukagon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 937
76.2 Störungen der Pankreashormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 941
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 942

77 Nebennierenrindenhormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 943
Florian Lang, Michael Föller
77.1 Glukokortikoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 943
77.2 Mineralokortikoide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 949
77.3 Androgene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 950
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 950

XIX Lebenszyklus
78 Aufbau und Steuerung der Reproduktionsorgane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 953
Friederike Werny, Stefan Schlatt
78.1 Keimbahn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 954
78.2 Endokrine Steuerung der Reproduktionsorgane . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 955
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 958

79 Reproduktive Funktion des Mannes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 959


Friederike Werny, Stefan Schlatt
79.1 Spermatogenese und Steroidogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 960
79.2 Sexuelle Erregung des Mannes und Ejakulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 962
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 963

80 Reproduktive Funktion der Frau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 964


Friederike Werny, Stefan Schlatt
80.1 Oogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 964
80.2 Der weibliche Zyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 967
80.3 Sexuelle Erregung der Frau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 968
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 969
XIX
Inhaltsverzeichnis

81 Fetomaternale Interaktion, Geburt, Laktation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 970


Friederike Werny, Stefan Schlatt
81.1 Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 971
81.2 Geburt und Laktation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 974
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 976

82 Pubertät, Adoleszenz, Menopause . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 977


Friederike Werny, Stefan Schlatt
82.1 Reproduktionsfunktionen im Lebenszyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 978
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 980

83 Reifung, Reparatur und Regeneration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 981


Heinrich Sauer
83.1 Regeneration und Reparatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 981
83.2 Wundheilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 983
83.3 Regenerationsprozesse an Organen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987

84 Alter und Altern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 988


Thomas von Zglinicki
84.1 Was ist Altern? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 989
84.2 Zelluläre und molekulare Mechanismen des Alterns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 991
84.3 Organveränderungen im Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 995
84.4 Funktionsbeeinträchtigung und Krankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1000
84.5 Intervention zur Verlangsamung des Alterns . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1001
Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1003

Erratum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . E1

Serviceteil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1005
Anhang 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1006
Anhang 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1019
Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1022
Physiologie des Menschen

Makrozirkulation
Ralf Brandes
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_19

Worum geht’s? Leicht


verständlicher Überblick
über das Thema
Worum geht’s? Stofftransport durch Diffusion Im Gegensatz zum konvek-
Der Kreislauf ist ein geschlossenes Leitungssystem tiven Transport ist der Stofftransport durch Diffusion über
Das Blut strömt in den Gefäßen passiv vom hohen zum größere Strecken extrem langsam. Da die für die Diffusion
niedrigen Druck. Angetrieben vom Herzen fließt es von benötigte Zeit mit dem Quadrat der Diffusionsstrecke an-
Arterien in Arteriolen, dann in die Kapillaren und über steigt, braucht z. B. ein Glukosemolekül für die Diffusion
Venolen und Venen zum Herzen zurück. durch eine 1 ̀m dicke Kapillarwand.

19.1 Transportsystem Kreislauf In Kürze


Die Aufgabe des Kreislaufsystems ist die Versorgung
19.1.1 Diffusion und Konvektion der peripheren Organe mit Blut. Der linke Ventrikel
pumpt das Blut in den „großen“ oder Körperkreislauf,
Der Blutkreislauf stellt ein rasch regulierbares, konvektives der rechte in den „kleinen“ oder Lungenkreislauf. Bei-
Grüner Faden: Transportsystem dar, das vor allem durch die Beförderung de Kreisläufe beginnen mit Arterien und setzen sich
Kernaussagen führen der Atemgase O2 und CO2 sowie den Transport von Nährstof- mit Arteriolen, Kapillaren, Venolen und Venen fort. In
durch das Kapitel  fen und deren Metaboliten unabdingbar für die Aufrechter- den Arterien des Körperkreislaufs herrscht ein hoher
haltung aller lebenswichtigen Funktionen ist. Blutdruck, der alle Organe erreicht; dies ermöglicht die
Regulation der Durchblutung auf Organebene durch
Konvektiver Transport Die Mitnahme von Teilchen durch Änderung des lokalen Widerstands der Arteriolen. Ter-
die Moleküle eines strömenden Mediums wird als konvekti- minale Arterien und Arteriolen stellen zusammen 75%
ven Transport bezeichnet. Hierzu zählt z. B. der Sauerstoff- des totalen peripheren Widerstandes (. Abb. 19.4)
transport von der Lunge bis in die entferntesten Regionen des dar. Kapillaren, Venolen und Venen weisen daher nied-
Körpers innerhalb von 20 s. Aus diesem Transportprinzip rige Blutdrücke auf. Die Wände aller Blutgefäße sind
resultieren zahlreiche weitere Funktionen für den Blutkreis- entsprechend den Drücken gebaut, denen sie ausge-
lauf wie Stofftransport im Dienste des Wasser- und Salzhaus- setzt sind.
haltes, Beförderung von Hormonen.

Lunge linkes Herz Aorta


V. cava rechtes Herz

19
Auswerfen Speichern Entspeichern

Organe

Venen Arterien
Über 850 farbige Venolen Kapillaren Arteriolen
Abbildungen: veran- Druck
schaulichen komplexe
Sachverhalte Widerstand
Ort der aktiven
Widerstands- und
Durchblutungs-
. Abb. 19.1 Makrozirkulation im Überblick regulation

In Kürze:
Das Wichtigste auf den Punkt gebracht
19.1 · Transportsystem Kreislauf
223 19
19.2.4 Scheinbare Viskosität Fahraeus-Lindqvist-Effekt Die Fluidität der Erythrozyten ist
auch die Ursache für ein Phänomen, das in Blutgefäßen mit
Die Viskosität des Blutes nimmt mit dem Hämatokrit zu und einem Durchmesser von weniger als 300 ̀m beobachtet wird:
ist zusätzlich eine Funktion der Strömungsbedingungen. die Axialmigration der Erythrozyten. Hierbei werden die
Erythrozyten von der Randzone des Gefäßes, in der hohe Ge-
Viskosität in großen Gefäßen Wegen seiner Zusammenset- schwindigkeitsgradienten und Schubspannungen bestehen,
zung aus Plasma und korpuskulären Bestandteilen ist Blut zur Gefäßachse hin verschoben, wo die Scherung weit gerin-
eine heterogene (Nicht-Newton-)Flüssigkeit mit variabler ger ist. Hierdurch kommt es zur Ausbildung einer zellarmen
Viskosität. Diese scheinbare oder apparente Viskosität Randzone, die als Gleitschicht der Fortbewegung der zentra-
hängt stark von der jeweiligen Menge der suspendierten Zel- len Zellsäule dient. Dieser Effekt führt bei kleinen Durchmes-
len ab. Eine Steigerung des Zellanteils des Bluts, des Hämato- sern zu einer deutlichen Herabsetzung der scheinbaren Vis-
krits, führt somit zur Viskositätserhöhung. In großen Gefä- kosität des Blutes. (. Abb. 19.7). Die Erniedrigung der schein- Merksatz:
ßen liegt bei schneller Strömung und normalem Hämatokrit baren Viskosität des Blutes mit abnehmendem Gefäßdurch- hebt wichtige Fakten
die Viskosität des Blutes bei etwa 3–4 mPa × s, die Viskosität messer wird als Fahraeus-Lindqvist-Effekt bezeichnet. und Kernaussagen zum
des Plasmas beträgt dagegen nur 1,2 mPa × s und ist somit Lernen hervor
ähnlich der von Wasser (1,0 mPa × s bei 4°C). > In Gefäßen mit 5–10 ̀m Durchmesser ist die schein-
bare Viskosität nur noch geringfügig größer als die von
Aggregation Blutplasma.
Bei niedriger Strömungsgeschwindigkeit und entsprechend niedriger
Schubspannung nimmt die Viskosität des Blutes stark zu. Dieses ist vor
Niedrigvisköse Plasmarandzone
allem auf eine reversible Aggregation der Erythrozyten untereinander
Auch in den Kapillaren, die von den Erythrozyten im „Gänsemarsch“
(Geldrollenform) zurückzuführen, die durch die reversible Vernetzung
passiert werden, kommt es durch extreme Formanpassung (Tropfen- Hintergrundinforma-
mit hochmolekularen Plasmaproteinen (Fibrinogen, α2-Makroglobulin
und andere) zustande kommt. Diese Aggregate bilden sich vor allem
form, Fallschirmform) der Erythrozyten zur Ausbildung einer niedervis- tion: interessantes
kösen Plasmarandzone. Erst bei Gefäßdurchmessern unter 4 ̀m ist ein
bei den verschiedenen Formen des Kreislaufschocks in den postkapillä- Hintergrundwissen zum
Ende der Erythrozytenverformbarkeit erreicht, sodass die scheinbare
ren Venolen und tragen hier zur Stagnation der Strömung und damit Viskosität steil ansteigt. Die Axialmigration der Erythrozyten ist auch besseren Verständnis
zur Minderperfusion der Mikrozirkulation bei. der Grund dafür, dass der Hämatokrit nur einen geringen Einfluss auf
die Viskosität des Blutes in der Mikrozirkulation hat.
Fluidität der Erythrozyten Eine weitere Ursache für das
anomale Fließverhalten des Blutes ist die große Verformbar-
keit der Erythrozyten (Fluidität). Ihr Fließverhalten ent- Literatur
spricht bei erhöhten Schubspannungen weniger dem einer
Levick JR (2010) An introduction to cardiovascular physiology, 5th edn.
Suspension starrer Korpuskeln in Flüssigkeit, sondern eher Hodder Arnold Publication, London
dem einer Emulsion, d. h. einer Aufschwemmung von (Flüs- Palombo C, Kozakova M (2015) Arterial stiffness, atherosclerosis and
sigkeits-)Tröpfchen in Flüssigkeit. Mit steigender Schubspan- cardiovascular risk: Pathophysiologic mechanisms and emerging
nung kommt es durch Orientierung und Verformung der clinical indications. Vascul Pharmacol. 77:1-7
Erythrozyten in der Strömung zu einer Abnahme des hydro- Safar ME, Levy BI (2015) Studies on arterial stiffness and wave reflections
in hypertension. Am J Hypertens. 28:1-6
dynamischen Störeffekts, den die suspendierten Erythrozyten
Chua Chiaco JM, Parikh NI, Fergusson DJ. (2013) The jugular venous pres-
auf die aneinander vorbeigleitenden Flüssigkeitsschichten sure revisited. Cleve Clin J Med. 80:638-44
ausüben und damit zu einer Abnahme der scheinbaren Magder S. (2012) Bench-to-bedside review: An approach to hemody-
Viskosität. namic monitoring--Guyton at the bedside. Crit Care. 16:236

Klinik
Klinik: klinische Fall-
Gefäßaneurysmen
beispiele verdeutlichen
Klinik sich als Folge von Bindegewebsmutatio- Enzyme (Matrixmetalloproteasen). Die
Unter einem Aneurysma versteht man eine nen (Marfan-Syndrom) entwickeln. Die mit Folge ist der Verlust der spannungstragen-
physiologische und
dauerhafte, umschriebene Erweiterung Abstand wichtigste Ursache für die Entste- den elastischen und kollagenen Fasern – pathophysiologische
eines Blutgefäßes. Von klinischer Bedeutung hung von Aortenaneurysmen ist jedoch die das Gefäß beginnt sich auszuweiten. Die Grundlagen
sind Aneurysmen vor allem im Bereich der Atherosklerose: durch die Aussackung bedingte zunehmen-
Aorta und der Hirnbasisarterien. Die Verschlechterung der Diffusionsbedin- de Wandspannung (Formel 19.0) beschleu-
gungen, die durch die Verdickung der nigt diesen Prozess. Aortenaneurysmen mit
Ursachen Intima während der Entwicklung der Athe- einem Durchmesser von mehr als 5 cm rup-
Die Erweiterung kann durch eine Anlage- rosklerose auftritt, führt zu einer Unter- turieren mit einer Wahrscheinlichkeit von
störung entstehen (sackförmige Aneurys- versorgung der Media. Die Folge ist eine 10% pro Jahr – eine auch heute noch meis-
men der basalen Hirnarterien), Folge einer Degeneration der Media (u. a. „Zystische tens tödliche Komplikation.
chronischen Entzündung des Gefäßes sein Medianekrose Erdheim-Gsell“). Hinzu
(mykotisch oder bakteriell bedingt) oder kommt die Aktivierung Matrix-abbauender
Die Herausgeber

Prof. Ralf Brandes


Studierte Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover und Emory University,
Atlanta, Georgia, USA. Sein wissenschaftliches Interesse gilt den physiologischen und patho-
physiologischen Prozessen in Blutgefäßen, besonders in Hinblick auf Redox-Regulation,
RNA-Biologie und Metabolismus. Prof. Brandes lehrt und arbeitet am Fachbereich Medizin
der Goethe-Universität Frankfurt.

Prof. Florian Lang


Studierte Medizin an der Ludwig-Maximilians-Universität München und University of Glasgow.
Sein wissenschaftliches Interesse gilt den Eigenschaften, der Regulation und der Bedeutung
von Transportprozessen für Bluthochdruck, metabolisches Syndrom, Gefäßverkalkung, Zell-
proliferation, suizidaler Zelltod sowie Erreger-Wirts-Beziehungen. Prof. Lang lehrt und arbeitet
an der Medizinischen Fakultät, Universität Tübingen.

Prof. Robert F. Schmidt


Studierte Medizin an der Ruperto-Carola-Universität Heidelberg. Sein wissenschaftliches und
didaktisches Interesse galt der Physiologie und Pathophysiologie akuter und chronischer
Schmerzen. Bis zu seinem Tod lehrte und arbeitete er in Würzburg.
XXIII

Mitarbeiterverzeichnis

Baron, Ralf, Prof. Dr. Eilers, Jens, Prof. Dr.


Sektion für Neurologische Schmerzforschung Carl-Ludwig-Institut für Physiologie
und Therapie Universität Leipzig
Klinik für Neurologie Leipzig
Kiel
Eysel, Ulf, Prof. Dr.
Baumgärtner, Ulf, Prof. Dr. Institut für Physiologie
Zentrum für Biomedizin und Medizintechnik Ruhr-Universität Bochum
Mannheim (CBTM) Bochum
Medizinische Fakultät
Universität Heidelberg Fakler, Bernd, Prof. Dr.
Mannheim Physiologie II
Universität Freiburg
Birbaumer, Niels, Prof. Dr. Dr. h.c. Freiburg
Institut für Medizinische Psychologie
und Verhaltensbiologie Fandrey, Joachim, Prof. Dr.
Universität Tübingen Institut für Physiologie
Tübingen Universitätsklinikum Essen
Essen
Bleich, Markus, Prof. Dr.
Physiologisches Institut Flor, Herta, Prof. Dr.
Kiel Institut für Neuropsychologie und klinische Psychologie
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit
Brandes, Ralf, Prof. Dr. Mannheim
Institut für Kardiovaskuläre Physiologie
Fachbereich Medizin der Goethe-Universität Frankfurt Föller, Michael, Prof. Dr.
Frankfurt am Main Universität Hohenheim
Stuttgart
Brixius, Klara, Prof. Dr. Dr.
Deutsche Sporthochschule Köln Fromm, Michael, Prof. Dr.
Köln Institut für Klinische Physiologie
Charité Universität Medizin
Daut, Jürgen, Prof. Dr. Dr. h.c. Berlin
Institut für Physiologie & Pathophysiologie
Universität Marburg Garaschuk, Olga, Prof. Dr.
Marburg Physiologisches Institut II
Universität Tübingen
Deussen, Andreas, Prof. Dr. Tübingen
Institut für Physiologie
Dresden Gulbins, Erich, Prof. Dr.
Institut für Molekularbiologie
de Wit, Cor, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Essen
Institut für Physiologie Essen
Universität zu Lübeck
Lübeck Hallermann, Stefan, Prof. Dr.
Carl-Ludwig-Institut für Physiologie
Draguhn, Andreas, Prof. Dr. Universität Leipzig
Abt. Neuro- und Sinnesphysiologie Leipzig
Universität Heidelberg
Heidelberg Handwerker, Hermann Otto, Prof. Dr. Dr. h. c.
Institut für Physiologie und Pathophysiologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Erlangen
XXIV Mitarbeiterverzeichnis

Hatt, Hanns, Prof. Dr. Linke, Wolfgang, Prof. Dr.


Lehrstuhl für Zellphysiologie Institut für Physiologie II
Ruhr-Universität Bochum Westfälische Wilhelms-Universität
Bochum Münster

Jänig, Wilfrid, Prof. Dr. Liss, Birgit, Prof. Dr.


Physiologisches Institut Institut für Angew. Physiologie
Universität Kiel Universität Ulm
Kiel Ulm

Jelkmann, Wolfgang, Prof. Dr. Moser, Tobias, Prof. Dr.


Institut für Physiologie Institut für Auditorische Neurowissenschaften
Universität zu Lübeck Universitätsmedizin Göttingen
Lübeck Göttingen

Jonas, Peter, Prof. Dr. Persson, Pontus, Prof. Dr.


Zelluläre Neurowissenschaften Institut für Vegetative Physiologie
Institute for Science and Technology T Austria Charité – Universitätsmedizin Berlin
Klosterneuburg, Österreich Berlin

Kätzel, Dennis, Porf. Dr. Pfitzer, Gabriele, Prof. Dr.


Institut für Angew. Physiologie Zentrum Physiologie und Pathophysiologie
Universität Ulm Universität zu Köln
Ulm Köln

Katschinski, Dörthe M., Prof. Dr. Piper, Hans-Michael, Prof. Dr. Dr.
Inst. für Herz- und Kreislaufphysiologie Präsident der Universität Oldenburg
Universität Göttingen Oldenburg
Göttingen
Pohl, Ulrich, Prof. Dr.
Klöcker, Nikolaj, Prof. Dr. Institut für Physiologie
Institut für Neuro- & Sinnesphysiologie LMU München
Heinrich-Heine-Uni. Düsseldorf München
Düsseldorf
Richter, Diethelm W., Prof. Dr.
Kunzelmann, Karl, Prof. Dr. Zentrum Physiologie und Pathophysiologie
Institut für Physiologie Universitätsmedizin Göttingen
Universität Regensburg Göttingen
Regensburg
Roeper, Jochen, Prof. Dr.
Lang, Florian, Prof. Dr. Institut für Neurophysiologie
Physiologisches Institut Fachbereich Medizin der Goethe-Universität Frankfurt
Universität Tübingen Frankfurt am Main
Tübingen
Rohrbach, Susanne, Prof. Dr.
Lang, Karl S., Prof. Dr. Physiologisches Institut
Institut für Immunologie Justus-Liebig-Universität
Universität Essen Gießen
Essen
Sauer, Heinrich, Prof. Dr.
Lehmann-Horn, Frank †, Prof. Dr. Dr. h. c. Physiologisches Institut
Ehemals: Justus-Liebig-Universität
Institut für Angew. Physiologie Gießen
Universität Ulm
Ulm
XXV
Mitarbeiterverzeichnis

Schaible, Hans-Georg, Prof. Dr. Treede, Rolf-Detlef, Prof. Dr.


Institut für Physiologie Lehrstuhl für Neurophysiologie
Universität Jena Universität Heidelberg
Jena Mannheim

Schlatt, Stefan, Prof. Dr. Verkhratsky, Alexei, Prof. Dr.


Zentrum für Reproduktionsmedizin Universität Manchester
Universitätsklinikum Münster Manchester, Großbritannien
Münster
Vaupel, Peter, Univ.-Prof. Dr. med.
Schmelz, Martin, Prof. Dr. Klinik für Radioonkologie & Strahlentherapie
Klinik für. Anästhesiologie und Intensivmedizin Universitätsmedizin Mainz
Mannheim Mainz

Schmidt, Robert F. †, Prof. Dr. Dr. h.c. Weber, Frank, PD Dr. med.
Ehemals: Sana Kliniken
Physiologisches Institut Cham
Universität Würzburg
Würzburg Werny, Friederike, Dr.
Zentrum für Reproduktionsmedizin
Schubert, Rudolf, Prof. Dr. Universitätsklinikum Münster
Kardiovaskuläre Physiologie Münster
Zentrum für. Biomedizin & Medizintechnik Mannheim
Universität Heidelberg Zenner, Hans-Peter, Prof. Dr. Dr. h.c.
Mannheim HNO-Klinik
Universitätsklinikum Tübingen
Sperandio, Markus, Prof. Dr. Tübingen
Institut für Herz-Kreislauf Physiologie
Ludwig-Maximilians-Universität München Zglinicki, Thomas von, Prof. Dr.
München Henry WellcomeLab of Biogerontology
Universität von Newcastle
Thews, Oliver, Prof. Dr. Newcastle upon Tyne, Großbritannien
Jukius-Bernstein-Institut für Physiologie
Universität Halle-Wittenberg
Halle/Saale
Abkürzungsverzeichnis

A Na+-abhängiger Symporter für Aminosäuren cAMP C(z)yklisches Adenosinmonophosphat


(basolateral) CART cocain-and amphetamine-regulated
ABC ATP binding cassette transcript
AC Adenylylcylase CamK Kalzium-Calmodulin aktivierten Kinase
ACE Angiotensin-I-Konversionsenzym Cav,L Spannungsgesteuerte Ca-Kanäle vom L-Typ
ACh Azetylcholin Cav,T Spannungsgesteuerte Ca-Kanäle vom T-Typ
ACTH Adrenocorticotropes Hormon CCK Cholecystokinin
ADD attention deficit disorder CD Cluster of Differentiation
ADH Antidiuretisches Hormon/Vasopressing CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance
ADHR autosomal-dominant hypophosphatemic regulator
rickets CGL Corpus geniculatum laterale
ADP Adenosindiphosphat CF C(z)ystische Fibrose
AE1 HCO3-/Cl--Exchanger 1 CFU colony forming unit
AEP Akustisch evozierte Potenziale CFTR cystic fibrosis transmembrane conductance
AGE advanced glycation endproducts regulator
ALA Alanin cGMP C(z)yklisches Guanosinmonophosphat
AMH Anti-Müller-Hormon CGRP calcitonin-gene related peptide
AMP Adenosinmonophosphat ChT Cholesterol-Transporter
AMPA α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazol- CIPA congenital insensitivity to pain with anhidrosis
Propionat Cl- Chlorid
AMPK AMP-abhängigen Kinase ClC2 Spannungsabhängiger Cl--Kanal
ANP Atriale natriuretische Peptid CLD Chloriddiarrhö
AP/s Aktionspotenzial pro Sekunde CM Chylomikron
ARAS Aufsteigendes retikuläres Aktivierungssystem CNG cyclic-nucleotide-gated
AS Aminosäure CNP Natriuretische Peptid vom C-Typ
AS0 Neutrale Aminosäure CNV contingent negative variation
AS+ Kationische Aminosäure CO2 Kohlenstoffdioxid
AS- Anionische Aminosäure COB cytochromoxidase blobs
ASBT Apical-Sodium-Bile-Salt-Transporter COX Cyclooxygenase
ASIC acid sensing ion channel CPAP continuous positive airway pressure
ATP Adenosintriphosphat CPG central pattern generator
ATPS ambient temperature, pressure, saturated CRBP II Retinol-bindendes Protein
aV augmented voltage CREP cAMP-responsive element binding protein
AV Atrioventrikular CRH Kortikotropin-releasing-Hormon
AZ Aktive Zone CRP C-reaktives Protein
CSF colony stimulating factors
b0+ Na+-anhängiger Transporter für kationische CTR-1 Cu-Transporter
Aminosäuren
B0 Na+-Symporter für neutrale Aminosäuren u. d Wanddicke
Glutamin DAG Diazylglyzerin
BB buffer base db dense bodies
BBG Bilirubinbisglukuronid dB Dezibel
BCI Brain-Computer-Interface DBH Dopamin-β-Hydroxylase
BDNF brain-derived neurotrophic factor DBS deep brain stimulation
BE base excess DC Gleichspannung
BERA brainstem evoked response audiometry DCM Dilatative Kardiomyopathie
BETA Na+-abhängiger Transporter für -Alanin und DcytB Duodenales Cytochrom-B-Enzym
Taurin (Ferrireduktase)
BFU burst forming unit DHEA Dehydroepiandrosteron
BG Basalganglien DL Differenzlimen
BOLD blood oxygenation level dependent DMT-1 Fe2+,H+-Symporter (Divalenter Metallionen-
BMP bone morphogenetic protein Transporter 1)
BNP brain natriuretic peptide DNS Darmnervensystem/Desoxyribonukleinsäure
BötC Bötzinger-Komplex DP Dipeptidase
BSEP Bile-Salt-Export-Pump DPP-4 Dipeptidylpeptidase 4
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit dpt Dioptrien
bTJ Bizelluläre tight junction DRA HCO3-/Cl--Antiporter
BTPS body temperature, pressure, saturated DRG Dorsale respiratorische Gruppe
BV Blutvolumen DTI diffusion tensor imaging
DV Differentialverstärker
CA Karboanhydrase
CaCC Calcium-activated chloride channel EC Enteroendokrine Zellen
cal Kalorien ECL enterochromaffin-Like cells
CaMK Calmodulin-abhängige Kinase ECoG Elektrokortikogramm
XXVII
Abkürzungsverzeichnis

EEG Elektroenzephalogramm HC Haptocorrin (R-Bindeprotein)


EET Epoxyeicosatriensäure hCG Humanes Choriongonadotropin
EK Gleichgewichtspotenzial für Kaliumionen HCN hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-
EKG Elektrokardiogramm gated (channels)
EKP Ereigniskorrelierte Potenziale HCP heme carrier protein
EMG Elektromyogramm HDL high density lipoprotein
ENaC Epithelialer Na+-Kanal HETE Hydroxyeicosatetraensäure
EOG Elektrookulogramm HGH human growth hormone
EOLG Elektroolfaktogramm HIF-1α Hypoxie-induzierbare Faktor 1α
EP Evoziertes Potenzial HIF-2 Hypoxie-induzierbarer Faktor 2
EPH edema, proteinuria, hypertension Hkt Hämatokrit
Epo Erythropoietin HLA Humane Leukozytenantigen
Epox Epoxygenase HO-1 Hämoxygenase 1
EPSC excitatory postsynaptic current hPa Hektopascal
EPSP excitatory postsynaptic potential HPC heat, pinch, cold
ERA evoked response audiometry HPL Humanes Plazentalaktogen
ERF Exzitatorisches rezeptives Feld HRE Hypoxieresponsives Element
ESAM endothelial cell selective adhesion molecules HZV Herzzeitvolumen

FA Frontales Augenfeld IASP international association for the study of pain


FABP fatty acid binding proteins ICC interstitial cells of Cajal
FADH Flavin-Adenin-Dinukleotid IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
FDG 18F-Desoxyglukose IF intrinsic factor
FEV1 forced expiratory volume Ig Immunglobulin
FFP fresh frozen plasma IGF insulin like growth factor
FFS Freie Fettsäure IGV Intrathorakales Gasvolumen
FGF fibroblast growth factor IL Interleukin
FIH-1 factor inhibiting HIF-1 Ile Isoleuzin
fMRI/fMRT functional magnetic resonance imaging/ IMINO Na+-abhängiger Transporter für Iminosäuren
funktionelle Magnetresonanztomogaphie und Prolin
FOXO forkhead-box-protein-class-O iNO Inhalatives Stickstoffmonoxid
FPN Ferroportin IP Isoelektrischer Punkt
FRC Funktionelle Residualkapazität IP3 Inositoltriphosphat
FS Fettsäure IPAN Intrinsisches primäres afferentes Neuron
FSH Follikelstimulierendes Hormon IPSC inhibitory postsynaptic current
FXR Farnesoid-Rezeptor IPSP inhibitory postsynaptic potential
IR Infrarot
GABA γ-Amino-Butyrat/Buttersäure IRF Inhibitorisches rezeptives Feld
GALT Gut-Associated Lymphoid Tissue ISI international sensitivity index
GC Guanylatzyklase IVF In-vitro-Fertilization
GCPγ Glutamylcarboxypeptidase
G-CSF Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor JAK Janus-Kinase
GDNF glia-derived neurotrophic factor JAM junctional adhesion molecule
GDP Guanosindiphosphat jnd just noticeable difference
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
GH growth hormone K Wandspannung
GHK Goldman-Hodgkin-Katz KA Karboanhydrase
GIP gastric inhibitory peptide & Glucosabhängige KEAP-1 kelch-like ECH-associated protein 1
insulinotropes Peptid Kf Ultrafiltrationskoeffizient
GIT Gastrointestinaltrakt kGS Konjugierte Gallensalze/Gallensäuren
GLP Glucagon-like peptide Kir K-Kanäle vom Typ Einwärtsgleichrichter
GLUT Glukosetransporter KNDy Kisspeptin-produzierenden Neurone
Gly Glyzin KOD Kolloidosmotischer Druck
GM-CSF Granulozyten-Monozyten-Kolonien stimu- Kv, Spannungsgesteuerte K-Kanäle
lierender Faktor
GnRH Gonadotropin-Releasing-Hormon LA Linkes Atrium (Vorhof )
GPCR G-Protein-gekoppelter Rezeptor LCCS limited capacity control system
GPe Externes Segment des Globus pallidus LDD Langsame diastolische Depolarisation
GPR G-protein coupled receptor LDL low density lipoprotein
GRP Gastrin-Releasing-Peptide L-DOPA L-Dopamin-Phenylalanin
GS Gallensäure, -salz LDR Lungendehnungsrezeptor
GSH Glutathion LH Luteinisierendes Hormon
GTP Guanosintriphosphat LQTS Long-QT-Syndrom
LSB Linksschenkelblock
5-HT 5-Hydroxy-Tryptamin (Serotonin) LTD long term depression (Langzeitdepression)
Hb Hämoglobin LTP long term potentiation (Langzeitpoten-
HbA Adultes Hämoglobin zierung)
HbCO CO-Hämoglobin LV Linker Ventrikel
HbF Fetales Hämoglobin Lys Lysin
XXVIII Abkürzungsverzeichnis

2-MAG 2-Monoazylglyzerol OPC oligodendrocyte progenitor cell (Oligo-


M Musculus dendrozyten-Vorläuferzelle)
MAO Monoamin-Oxidase OST Organic-Solute-Transporter
MAP mitogen-activated protein
MCH mean corpuscular hemoglobin P Druck
MCHC mean corpuscular hemoglobin concentration PACAP Pituitary-Adenylyl-Cyclase-Activating-
MCT Monocarboxylattransporter Peptide
MCT1,4 H+-gekoppelter Monokarboxylat-Trans- PAG Periaquäduktale Grau
porter 1,4 PAH Paraaminohippursäure
MCV mean corpuscular volume PA Druck im Alveolarraum
MDP Maximales diastolisches Potenzial PAMP pathogen-associated molecular pattern
MDR Multidrug-Resistance-Protein PBSCT Periphere Blutstammzelltransplantation
MEF myocyte-enhancer-factor PC pacini corpuscule/Vater-Pacini-Körper
MEG Magnetenzephalographie PCFT Proton-Coupled-Folate--Transporter
MEPE matrix extracellular phosphoglycoprotein (H+,Folate–-Symporter) (im oberen Dünndarm)
MF Mobilferrin PD Proportional-Differenzial(-Verhalten)
MHC Major-Histokompatibilität PDE Phosphodiesterase
MI Primär-motorischer Kortex PDE-5 Phosphodiesterase-5
MLCK myosin light chain kinase PDGF platelet derived growth factor
MLCP myosin-light-chain-phosphatase PDK-1 Phosphoinositid-abhängige Kinase-1
Mm Musculi PEF Maximale Atemstromstärke, peak expiratory
mmHg Millimeter Quecksilber flow
MMK Migrierender myoelektrischer Komplex PepT1 H+,Oligopeptid-Symporter
MP Membranpotenzial PET Positronen-Emissions-Tomographie
Mrgpr mas-related-G-protein-coupled-receptor PFC Präfrontaler Assoziationskortex
mRNA messenger RNA PGO ponto-geniculo-okzipital
MRP Multidrug-Resistance-associated-Protein PHD Prolylhydroxylase
MSN medium spiny neurons Phe Phenylalanin
mTOR mechanistic target of rapamycin PHX phosphate regulating homology of endopep-
MZ Mizelle tidase on X chromosome
PI3 Phosphatidyl-inositoI-3
NaCl Natriumchlorid PKA Proteinkinase A
naChR Nikotinischer Acetylcholinrezeptor PKC Proteinkinase C
NADH Nicotinamidadenindinukleotid, reduzierte PL Phospholipid
Form PLA2 Phospholipase A2
NADPH Nikotinamidadenindinukleotidphosphat, PLC Phospholipase C
reduzierte Form PM Prämotorischer Kortex
NANC Parasympathische nicht-adrenerge, nicht- PMCA1 Ca2+-ATPase
cholinerge (Neurone) PMN polymorphonuclear leukocytes
NaPi-IIb 2Na+,Phosphat-Symporter PO2 Sauerstoffpartialdruck
Nav Spannungsgesteuerter Na-Kanal Poly-Glut-F Polyglutamat-Folat
NBC Na+,HCO3--Carrier (Na+,HCO3--Cotransporter) POMC Proopiomelanokortin
NCX Na+/Ca2+-exchanger PPAR Peroxisomen-Proliferator-aktivierende
NDNX Nucleus dorsalis nervi vagi Rezeptoren
NGF nerve growth factor PPV Druck in den Pulmonalvenen
NHE Na+,H+-Exchanger (Antiporter) PRG Pontine Gruppe
NIDDM non-insulin dependent diabetes mellitus PRR Pattern-Recognition-Rezeptor
NIRS Nah-Infrarot-Spektroskopie PSD Postsynaptischen Dichte
NIS 2Na+,I--Symporter PSG Polysomnographie
NK Natürliche Killerzellen PTH Parathormon
NKCC Na+/K+/2Cl–-Symporter PTHrP PTH-related peptide
NMDA N-Methyl-D-Aspartat Ptm Transmuraler Druck
nmol Nanomol PV Blutplasmavolumen
NO Stickstoffmonoxid (nitric oxide) PWC physical work capacity
NOS NO-Synthase
NP Neuropeptid r Radius
NPC1L1 Niemann-Pick C1-like Protein 1 RA Rechtes Atrium (Vorhof )/rapidly adapting
NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug RAS Renin-Angiotensin-System
NTCP Na+-Traurocholate-Cotransporting-Poly- RANKL Receptor Activator of NF-κ
peptide RDW red cell distribution width
NTS Nucl. tractus solitarius Re Reynolds-Zahl
RE Retinylester
O2 Sauerstoff REM rapid eye movement
OA Organische Anionen RFC Reduced-Folate-Carrier (im unteren Dünn-
OAE Otoakustische Emission darm)
OATP Organic-Anion-Transporting-Polypeptide RFT-2 Riboflavin-Transporter 2
oGGT Oraler Glukosetoleranztest Rh Rhesus
oÖS Oberer Osöphagussphinkter RH Releasing-Hormon
rhEpo Rekombinantes humanes Erythropoietin
XXIX
Abkürzungsverzeichnis

RNS Ribonukleinsäure TLR Toll-like-Rezeptor


ROK Rho-Kinase TMS Transkranielle Magnetstimulation
ROS reactive oxygen species, reaktive Sauerstoff- TNF Tumornekrosefaktor
spezies TNZ Thermische Neutralzone
RPE ratings of perceived exertion TOR target of rapamycin
RPF Renaler Plasmafluss TP Tripeptidase
RPM repetition maximum t-PA Tissue-type-Plasminogenaktivator
RQ Respiratorischer Quotient TPN1 Transport von Pyridoxin-Protein 1
RSB Rechtsschenkelblock TPO Thrombopoietin/Thyreoperoxidase
RV Rechter Ventrikel TPR Totale periphere Widerstand
RyR Ryanodinrezeptor TRH Thyreotropin-Releasing-Hormon
RZ Rostrales Zingulum ( Thyreoliberin)
Trp Tryptophan
SERCA sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase TRP transient receptor potential (Transient-
sFRP soluble frizzled related protein Receptor-Potenzial)
SGLT-1 2Na+,Glukose-Symporter, 2Na+, Galaktose- TRPM6 Transport-Protein für Mg2+
Symporter TRPV6 transient receptor potential V6 (Ca2+-Kanal)
SGLT-4 2Na+,Mannose-Symporter TSH Thyreoidea-stimulierendes Hormon
SHGB Sexualhormon-bindende Globuline tTJ Trizelluläre tight junction
SK Sinusknoten Tyr Tyrosin
SMA Supplementär-motorisches Areal
SMCT-1 Na+-gekoppelter Monokarboxylat-Trans- UCP Uncoupling-Proteine
porter 1 uÖS Unterer Ösophagussphinkter
SMVT Na+-gekoppelter Multivitamin Transporter UTP Udenosintriphosphat
SNP single nucleotide polymorphisms UV Ultraviolet
SOCE store operated Ca2+ entry
SOD Superoxiddismutase V Volumen/Vesikel/Visus
SPECT Single-Photon-Emission-Tomographie VA ventro-anterior
SPL sound pressure level Val Valin
SQTS Short-QT-Syndrom VAS Visuelle Analogskala
SR Sarkoplasmatisches Retikulum VC Vitalkapazität
SRB1 Scavenger-Rezeptor B1 VEGF vascular endothelial growth factor
SRY sex-determining region Y VEMP Vestibulär-evozierte myogene Potenziale
STAT signal tranducer and activator of transcription VEP Visuell evozierte Potenziale
STH Somatrophes Hormon VES Ventrikuläre Extrasystole
STN subthalamic nucleus VIP vasoactive intestinale peptide
STPD standard temperature, pressure, dry VL ventro-lateral
SZT Stammzelltransplantation VLDL very low density lipoprotein
SVCT1 Sodium-dependent Vitamin-C-Transporter VLPO ventrolateralen präoptischen
VOC voltage operated Ca2+-channels
T3 Trijodthyronin VOR Vestibulookuläre Reflex
T4 Thyroxin vWF von-Willebrand-Faktor
TAME targeting aging with metformin
TASK TWIK-related acid sensitive K+ XAG- Na+-abhängiger Symporter für anionische
TAT Uniporter für aromatische Aminosäuren Aminosäuren
TCII Transcobalamin II XLH X-linked hypophosphatemic rickets
TDAG T-cell death associated gene
TDF testis-determining factors y +L Na+-abhängiger Austauscher für neutrale
TF tissue factor und kationische Aminosäuren
TFPI tissue factor pathway inhibitor
TfR Transferrin-Rezeptor ZF Zentralfurche
TGF tumor growth factor ZIP-4 Zink-transportierendes Protein
THTR2 Thiamin-Transporter ZNS Zentrales Nervensystem
TIO tumor induced osteomalacia ZnT-1 Zink-Transporter1 (luminal)
TLC Totalkapazität ZVD Zentraler Venendruck
XXX Übersicht Klinik-Boxen

Übersicht Klinik-Boxen

Kapitel 1 Kapitel 13
Abschnitt 1.4, Fick-Prinzip Abschnitt 13.1.2, Hereditäre Erkrankungen der Myo-
zyte: Duchenne-Muskeldystrophie und Myofibrilläre
Kapitel 2 Myopathien
Abschnitt 2.3.1, Choleratoxin Abschnitt 13.3.1, Myotonieerkrankungen
Abschnitt 2.5.2, Proto-Onkogene und Onkogene Abschnitt 13.3.2, Maligne Hyperthermie
Abschnitt 2.6, Magenblutungen nach Therapie Abschnitt 13.4.1, Klinische Elektromyographie
mit Zyklooxygenasehemmern
Kapitel 14
Kapitel 3 Abschnitt 14.1.1, Beteiligung der glatten Muskulatur
Abschnitt 3.1.1, Zystische Fibrose an inneren Erkrankungen
Abschnitt 3.2.3, Morbus Crohn Abschnitt 14.2.1, Aortenaneurysma
Abschnitt 3.4.3, Bartter-Syndrom Abschnitt 14.4.3, Ein Beispiel aus der Praxis

Kapitel 4 Kapitel 15
Abschnitt 4.3.2, Kanaltoxine Abschnitt 15.2.3, Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
Abschnitt 4.4.2, Kanalopathien Abschnitt 15.6.2, Aortenklappenstenose

Kapitel 5 Kapitel 16
Abschnitt 5.1.2, Linsentrübung zur Illustration Abschnitt 16.1.3, Long-and-Short-QT-Syndrom
der Bedeutung der „kritischen Periode“ Abschnitt 16.2, Katecholaminerge polymorphe ventri-
Abschnitt 5.1.2, CIPA -Congenital insensitivity to pain kuläre Tachykardien (CPVT)
with anhidrosis (Hereditäre sensorische und autonome Abschnitt 16.3.3, Sick-Sinus-Syndrom
Neuropathie)
Abschnitt 5.2, Herpes simplex Kapitel 17
Abschnitt 5.2, Tollwut Abschnitt 17.3.3, Vorhofflimmern

Kapitel 6 Kapitel 18
Abschnitt 6.2, Hyperinsulinämische Hypoglykämie Abschnitt 18.2, Ischämiesyndrome
Abschnitt 6.2, Myotonia congenita Abschnitt 18.3, Myokardischämie und Infarktlokalisation
Abschnitt 18.3, Koronare Herzkrankheit (KHK)
Kapitel 7
Abschnitt 7.2.3, Lokalanästhetika Kapitel 19
Abschnitt 7.3.3, Demyelinisierende Erkrankungen Abschnitt 19.3.1, Gefäßaneurysmen
Abschnitt 19.5.1, Arteriovenöse Shunts
Kapitel 8 Abschnitt 19.6.1, Chronisch-venöse Insuffizienz und
Abschnitt 8.3.2, Rolle der Glia bei Erkrankungen des NS Varikosis
Abschnitt 19.6.2, Thrombose
Kapitel 9
Abschnitt 9.2.2, Tetanus (Wundstarrkrampf ) und Kapitel 20
Botulismus Abschnitt 20.1.2, Diabetische Mikroangiopathie
Abschnitt 20.3.4, Karzinoidsyndrom
Kapitel 10 Abschnitt 20.4.3, Atherosklerose
Abschnitt 10.1.1, Psychopharmaka Abschnitt 20.5.2, Tumorangiogenese
Abschnitt 10.1.3, Kokain und Amphetamine
Abschnitt 10.1.4, Entdeckung der lähmenden Wirkung Kapitel 21
des Curare Abschnitt 21.1.1, Hypertonie
Abschnitt 10.2.2, Strychninvergiftung Abschnitt 21.1.2, Hypotonie
Abschnitt 21.3.3, Raynaud-Syndrom
Kapitel 12 Abschnitt 21.3.3, Phäochromozytom
Abschnitt 12.1.1, Zytoskelett-beeinflussende Wirkstoffe Abschnitt 21.3.4, Kreislaufschock
und ihre biomedizinische Anwendung
XXXI
Übersicht Klinik-Boxen

Kapitel 22 Kapitel 33
Abschnitt 22.5, Leberzirrhose und Aszites Abschnitt 33.1.4, Genetische Defekte im proximalen
Abschnitt 22.6, Persistierender fetaler Kreislauf Tubulus
Abschnitt 33.1.6, Hyperurikämie und Gicht
Kapitel 23
Abschnitt 23.3.2, Stammzelltransplantation Kapitel 34
Abschnitt 23.4.2, Polyzythämia vera Abschnitt 34.3.2, Nierenfunktion und Bluthochdruck
Abschnitt 23.4.3, Eisenmangel Abschnitt 34.3.2, Schwangerschaftsnephropathie
Abschnitt 23.4.3, Anämien Abschnitt 34.3.3, Hepatorenales Syndrom
Abschnitt 23.4.5, Sichelzellanämie Abschnitt 34.4.1, Chronische Niereninsuffizienz
Abschnitt 23.5.3, Entzündung Abschnitt 34.4.2, Nierenersatztherapie
Abschnitt 23.7.4, Hämophilie A
Kapitel 35
Kapitel 24 Abschnitt 35.4.3, Empfohlene Flüssigkeitsaufnahme
Abschnitt 24.1.2, HIV Abschnitt 35.5.1, Diabetes insipidus
Abschnitt 24.1.2, Von der Virusinfektion zur erfolgreichen Abschnitt 35.6.2, Hungern, Essen, Hypokaliämie:
Immunaktivierung die Realimentationshypokaliämie

Kapitel 25 Kapitel 36
Abschnitt 25.2.8, Von der Virusinfektion zur erfolgreichen Abschnitt 36.2.6, Rachitis, Osteomalazie
Immunaktivierung Abschnitt 36.3.2, Morbus Paget
Abschnitt 25.3.3, HIV Abschnitt 36.3.2, Osteoporose

Kapitel 26 Kapitel 37
Abschnitt 26.2.4, Lungenemphysem Abschnitt 37.2.7, Volumendepletionsalkalose
Abschnitt 26.3.2, Pneumothorax Abschnitt 37.3.1, Azidose bei entgleistem Diabetes
Abschnitt 26.3.6, Asthma bronchiale mellitus
Abschnitt 26.4.3, Restriktive Ventilationsstörungen Abschnitt 37.3.3, Renal-tubuläre Azidose
Abschnitt 26.4.3, Künstliche Beatmung
Kapitel 38
Kapitel 27 Abschnitt 38.2.1, Ileus und Krämpfe
Abschnitt 27.1.6, Lungenödem
Abschnitt 27.2.3, Pulmonale Hypertonie Kapitel 39
Abschnitt 39.1.2, Sjögren-Syndrom (Sicca-Syndrom)
Kapitel 28 Abschnitt 39.3.1, Störung der Mukosabarriere
Abschnitt 28.1.2, Dekompressionskrankheit Abschnitt 39.3.2, Peptisches Ulkus
Abschnitt 28.3.2, Akute und chronische Bergkrankheit
Abschnitt 28.3.3, Methämoglobinämie und Carboxy- Kapitel 40
hämoglobinämie Abschnitt 40.1.2, Pankreatitis
Abschnitt 40.2.6, Gallensteine
Kapitel 29 Abschnitt 40.2.6, Ikterus
Abschnitt 29.4.1, Frühgeborenenretinopathie
Abschnitt 29.5.4, Reperfusionsschaden Kapitel 41
Abschnitt 41.3.1, Laktasemangel
Kapitel 30 Abschnitt 41.3.2, Hartnup-Syndrom und Zystinurie
Abschnitt 30.2.2, Überdruckbeatmung Abschnitt 41.4.1, Vitamin-B12-Mangel
Abschnitt 41.5.2, Diarrhoe
Kapitel 31
Abschnitt 31.1.5, Atemantrieb beim Lungenödem Kapitel 42
Abschnitt 31.2.1, Obstruktive Atmung und Schlafapnoe Abschnitt 42.2.2, Energieumsatz bei Nahrungsmangel
Abschnitt 42.4.3, Thermoregulation bei Querschnitts-
Kapitel 32 lähmung
Abschnitt 32.2.2, Schockniere Abschnitt 42.5.6, Fetale und neonatale Thermoregulation
Abschnitt 32.2.3, Proteinurie Abschnitt 42.6.2, Maligne Hyperthermie
Abschnitt 32.2.4, Glomerulonephritis Abschnitt 42.6.2, Sonnenstich
Abschnitt 42.6.2, Hypothermie
XXXII Übersicht Klinik-Boxen

Kapitel 44 Kapitel 54
Abschnitt 44.1.1, Krafttraining und Muskelaufbau in der Abschnitt 54.2.2, Recurrenslähmung
Rehabilitation
Abschnitt 44.3.2, Sportherz: Effekte von Ausdauer- Kapitel 55
training auf das Herz Abschnitt 55.1.2, Cupulolithiasis
Abschnitt 44.5.3, Bodybuilding Abschnitt 55.3.4, Ménière-Krankheit
Abschnitt 44.5.4, Übertrainingssyndrom
Abschnitt 44.5.4, Rehabilitatives Muskelaufbautraining Kapitel 56
Abschnitt 44.5.4, Muskelkater Abschnitt 56.2.3, Katarakt (grauer Star)
Abschnitt 56.4.1, Glaukom (grüner Star)
Kapitel 45
Abschnitt 45.3.1, Lebensgefährliche Muskelkrämpfe Kapitel 57
durch Disinhibition Abschnitt 57.1.1, Klinische Bedeutung der Funduskopie
Abschnitt 45.3.2, Querschnittslähmung Abschnitt 57.1.2, Ausfälle retinaler Funktion bei
Abschnitt 45.4.3, Supratentorielle kortikale und sub- Störungen der Sauerstoffversorgung
kortikale Erkrankungen
Kapitel 58
Kapitel 46 Abschnitt 58.1.3, „Blindsight“
Abschnitt 46.2.2, Akute und chronische Alkoholtoxizität
Kapitel 59
Kapitel 47 Abschnitt 59.1.2, Objekt- und Prosopagnosie
Abschnitt 47.4.2, Weitere Erkrankungen Abschnitt 59.1.3, Akinetopsie, Bewegungsagnosie
Abschnitt 59.1.3, Hemineglekt
Kapitel 48 Abschnitt 59.2, Schädigungen des N. opticus
Abschnitt 48.1.4, Capsula-interna-Infarkt
Abschnitt 48.2.1, Pathophysiologie von Handlungs- Kapitel 60
antrieb und Bewegungsentwurf Abschnitt 60.1.5, Amblyopie
Abschnitt 60.2, Pupillenweite und Horner-Syndrom
Kapitel 49
Abschnitt 49.1.1, Allodynie Kapitel 61
Abschnitt 49.4.1, Agnosie Abschnitt 61.3.2, Geschmacksstörungen
Abschnitt 49.6.1, Lärmempfindlichkeit bei Schwerhörigen
Abschnitt 49.6.2, Intermodaler Intensitätsvergleich Kapitel 62
beim Führen von Schmerztagebüchern Abschnitt 62.2.2, Riechstörungen
Abschnitt 62.3.2, Aromatherapie
Kapitel 50 Abschnitt 62.3.2, Expression von olfaktorischen Rezep-
Abschnitt 50.1.1, Brown-Séquard-Syndrom toren außerhalb des Riechepithels
Abschnitt 50.2.6.4, Fokale sensorische Anfälle
Abschnitt 50.4.1, Ein Leben ohne Propriozeption Kapitel 63
Abschnitt 63.2.2, Absence-Epilepsie
Kapitel 51
Abschnitt 51.1.2, Angeborene Schmerzunempfindlichkeit Kapitel 64
Abschnitt 51.3.2, Übertragener Schmerz Abschnitt 64.1.3, Das Delayed-Sleep-Phase- und das
Abschnitt 51.5.1, Trigeminusneuralgie Advanced-Sleep-Phase-Syndrom
Abschnitt 51.5.3, Phantomschmerz Abschnitt 64.5, Narkolepsie

Kapitel 52 Kapitel 65
Abschnitt 52.3.2, Schallleitungsschwerhörigkeit Abschnitt 65.2.2, Fehlerhafte Einschätzung des
Abschnitt 52.3.2, Adenoide Bewusstseinszustandes
Abschnitt 52.4.1, Hörsturz
Abschnitt 52.4.3, Taubheit durch Gendefekte des Kapitel 66
kochleären Kalium-Zyklus Abschnitt 66.2.1, Amblyopie
Abschnitt 52.6.2, Lärm- und Altersschwerhörigkeit Abschnitt 66.2.4, Phantomschmerz
Abschnitt 66.4.3, Brain-Machine-Interfaces
Kapitel 53
Abschnitt 53.1.1, Akustikusneurinom
XXXIII
Übersicht Klinik-Boxen

Kapitel 67 Kapitel 76
Abschnitt 67.3.1, Der Patient H. M. Abschnitt 76.1.2, Orale Antidiabetika
Abschnitt 67.3.1, Alzheimer-Demenz Abschnitt 76.2.2, Hypoglykämie
Abschnitt 67.3.4, Korsakow-Syndrom
Kapitel 77
Kapitel 68 Abschnitt 77.1.4, Adrenogenitales Syndrom
Abschnitt 68.2.2, Mangel an Angst: Neurobiologie
des Bösen Kapitel 79
Abschnitt 79.1.2, Oligoasthenoteratozoospermie
Kapitel 69
Abschnitt 69.3.2, Schizophrenie als genetisch bedingte Kapitel 80
Entwicklungsstörung Abschnitt 80.1.2, Polyzystisches Ovarsyndrom
Abschnitt 69.4.2, Rain Man›s Botschaft: Neurobiologie (PCO-Syndrom)
von Autismus und Savants Abschnitt 80.2.2, Orale Kontrazeption

Kapitel 71 Kapitel 81
Abschnitt 71.1.3, Kardiovaskuläre Reflexe bei quer- Abschnitt 81.1.1, Abort
schnittsgelähmten Patienten Abschnitt 81.1.2, Schwangerschaftsgestosen
Abschnitt 71.4.2, Störungen der Blasenentleerung Abschnitt 81.2.2, Prolaktinom
Abschnitt 71.6.2, Genitalreflexe nach Rückenmarks-
läsionen beim Mann Kapitel 83
Abschnitt 83.1, Stammzelltherapie bei Makula-
Kapitel 72 degeneration
Abschnitt 72.3.2, Funktionsstörungen durch Schädigung
des Hypothalamus beim Menschen Kapitel 84
Abschnitt 84.1.7, Progerien
Kapitel 73 Abschnitt 84.3.1, Frailty – ein klinisches Syndrom
Abschnitt 73.3.1, Glukokortikoidmangel nach Absetzen Abschnitt 84.4, Klinische Studien zur Verlangsamung
einer Behandlung mit Glukokortikoiden des Alterns
Abschnitt 73.3.2, Tumorendokrinologie

Kapitel 74
Abschnitt 74.2.2, Hypophysärer Kleinwuchs
1 I

Allgemeine Grundlagen
Inhaltsverzeichnis

Kapitel 1 Erste Schritte in die Physiologie des Menschen –3


Robert F. Schmidt

Kapitel 2 Die Zelle und ihre Signaltransduktion –9


Erich Gulbins, Joachim Fandrey

Kapitel 3 Transport in Membranen und Epithelien – 22


Michael Fromm

Kapitel 4 Grundlagen der zellulären Erregbarkeit – 38


Bernd Fakler
3 1

Erste Schritte in die Physiologie


des Menschen
Robert F. Schmidt
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_1

Worum geht’s?
Was ist Physiologie und wie gewinnt sie ihr Wissen? Abgrenzung der Physiologie des Menschen von ihren
Seit etwa so vielen Jahrzehnten wie Finger an einer Hand Nachbardisziplinen, Rolle des IMPP
gebe ich als Beruf „Physiologe“ an. Fast immer ernte ich ein Die Physiologie ist also die Kunde vom Körper (<physis> =
Unverständnis signalisierenden Blick. Mich wundert das Körper, <logos> = Wort, Kunde), genauer die Lehre von
schon deswegen nicht, weil ich selbst zu Beginn meines den normalen Lebensfunktionen. Die Physiologie des
Medizinstudiums keine gute Antwort auf die Frage „Was ist Menschen, das Thema unseres Buches, konzentriert sich
Physiologie?“ gewusst hätte. Also erläutere ich: „Sie wissen auf ein einziges Lebewesen, nämlich uns selbst.
doch, was Anatomie ist, nämlich die Beschreibung der Die Physiologie ist als ein Teilgebiet der Biologie (<bios> =
Struktur der Organe von Lebewesen, also z. B. des Herzens, Leben), von ihren Nachbardisziplinen in der Human-
der Lunge oder des Gehirns?“ Und auf bejahendes Nicken biologie abgegrenzt. Vergleichend wird gezeigt, welche
fahre ich fort: „Und Physiologie ist die Beschreibung ihrer Abgrenzungen das IMPP in seinen Gegenstandskatalogen
Arbeitsweise, also z. B. wie ein Herz funktioniert oder eine zwischen den einzelnen Prüfungsfächern vornimmt und
Lunge oder ein Gehirn.“ wie in diesem Lehrbuch damit umgegangen wird.
Die Physiologie gewinnt ihr Wissen durch Beobachten
und Messen. Ein besonders eindrucksvolles Beispiel zeigt Stoffauswahl in diesem Lehrbuch
die . Abb. 1.1. Diese unterstreicht eindrucksvoll, dass das Schon im Altertum und im Mittelalter haben große Ärzte
Beobachten und die daraus gewonnenen Schlussfolge­ die Bedeutung der Physiologie erkannt oder zumindest ge-
rungen zu den wichtigsten Voraussetzungen ärztlicher ahnt und durch ihre Entdeckungen wesentliche Einsichten
Tätigkeit zählen. in die Arbeitsweise menschlicher Organe und Organsyste-

. Abb. 1.1 Bestimmung der Aufgaben der Venenklappen und damit Vene sich nur dann wieder mit Blut füllt, wenn sie proximal verschlossen
der Richtung des venösen Blutflusses. William Harvey zeigte in seinem wird. Die Venenklappen waren vor dieser Entdeckung schon bekannt,
1628 in Frankfurt erschienenen Werk: „Exercitatio anatomica de motu nicht aber ihre Funktion
cordis et sanguinis in animalibus“, dass eine gestaute und ausgestrichene
4 Kapitel 1 · Erste Schritte in die Physiologie des Menschen

1 me geschaffen. Die Stoffauswahl für dieses Lehrbuch rich- Der Umgang mit der Physiologie in diesem Buch
tet sich allerdings weniger nach diesen historischen Gege- Neben der Stoffauswahl (s. o.) ist die Anordnung und Art
benheiten, sondern nach der Wichtigkeit der Erkenntnisse der Erörterung des physiologischen Lernstoffes sowie
für die ärztliche Tätigkeit. seine Bebilderung, also das Layout, entscheidend für seine
Übersichtlichkeit, Lesbar- und Lernbarkeit. Dem wird u. a.
Pathophysiologie und Klinik bleiben ohne Physiologie durch „Grüne-Fäden-“, „Merksätze-“ und „In-Kürze-“ Zusam-
unverstanden menfassungen Genüge getan. Schließlich werden Wege
Die Translation und Erweiterung physiologischen Wissens zur selbständigen Erschließung der wissenschaftlichen
in die Pathophysiologie führt im besten Fall in ein kausales Quellen der Physiologie aufgezeigt.
Verstehen von Erkrankungen, in vielen Fällen ist die Medi-
zin aber bisher erst auf dem Weg dahin.

1.1 Was ist Physiologie und womit


beschäftigt sie sich? In Kürze
Die Physiologie ist die Kunde vom Körper (physis = Kör-
Die Physiologie ist die Lehre von den normalen Lebensfunktio- per, logos = Wort, Kunde). Die Spannweite ihrer Betrach-
nen. Sie gewinnt ihr Wissen durch Beobachten und Messen. tung erstreckt sich dabei vom Studium der Lebens­
funktionen einer einzelnen Zelle bis zur Erforschung
Die Physiologie hat sich der Erforschung der biologischen der körperlichen Grundlagen der höchsten geistigen
Grundlagen der tierischen und menschlichen Existenz ver­ Leistungen eines Gehirns.
schrieben. Sie stützt sich dabei auf die von der Anatomie
bereitgestellten Fakten über die Struktur und Ultrastruktur
der Organismen. Darauf aufbauend studiert und beschreibt
sie die Arbeitsweise aller Lebewesen, und zwar von der Ein­ 1.2 Die Physiologie des Menschen
zelzelle und ihrer Inhalte bis zu den komplexesten Organ­ als Teilgebiet der Humanbiologie
systemen.
Die Physiologie strebt in erster Linie danach, mehr Ein­ 1.2.1 Abgrenzung der Physiologie des
sichten in diejenigen Mechanismen zu erhalten, von denen Menschen von den anderen Disziplinen
menschliches und tierisches Leben abhängen. Damit liefert der Humanbiologie
sie, quasi automatisch, die naturwissenschaftlichen Grund­
lagen für die gesamte Medizin, aber auch für alle Teildis­ Dieses Lehrbuch hat sich zur Aufgabe gestellt, alle Interes-
ziplinen der Verhaltens­ und Lebenswissenschaften. sierten mit den Grundbegriffen und -gedanken der Physio-
Die Werkzeuge der Physiologie – wie der gesamten logie des Menschen vertraut zu machen.
Naturwissenschaften – sind Beobachtung und Messung.
Eindrucksvolle Beispiele aus der Frühzeit physiologischer Im Griechischen heißt „bios“ das Leben und „logos“ das Wort
Forschung sind in der . Abb. 1.1 und der Klinik­Box „Fick­ oder die Kunde. Die Biologie ist also die Kunde vom Leben
Prinzip“ illustriert. Letzteres Beispiel, die Entdeckung des oder die Lehre von der belebten Natur und von den Gesetz­
Fick­Prinzips, weist zusätzlich darauf hin, dass neben den mäßigkeiten im Lebensablauf der Pflanzen, Tiere und Men­
Messungen an Menschen auch das experimentelle Messen an schen. Die Biologie des Menschen, auch Humanbiologie
Tieren eine Schlüsselrolle für den Erkenntnisgewinn in der genannt, konzentriert sich auf ein einziges Lebewesen, näm­
Physiologie spielte und spielt. lich uns selbst. Im Rahmen der Medizin stehen natürlich
Ohne das ethisch einwandfrei durchgeführte Tierexpe­ besonders diejenigen Aspekte der Humanbiologie im Vorder­
riment hätte unser heutiger Wissensstand nicht erreicht grund, die für die Heilberufe von herausgehobener Bedeu­
werden können. Aus diesem Wissen speist sich der durch die tung sind. Die Physiologie („physis = Körper, „logos“ =
Vorbeugung (Prophylaxe, z. B. durch Impfung) und Behand­ Kunde, s. o.) ist dabei ein sehr wesentlicher Teil der Human­
lung (z. B. operative und medikamentöse Therapie) von Er­ biologie.
krankungen gewonnene Zuwachs an Lebensqualität und an Die Humanphysiologie stützt sich auf die Anatomie
Lebenserwartung bei Tier und Mensch (7 Kap. 84 „Alter und und Histologie, also die Lehren vom Grob­ und Feinbau der
Altern, Sterben und Tod“). menschlichen Organe. Sie steht außerdem in Wechselwir­
kung mit denjenigen Disziplinen der Humanbiologie, die sich
mit besonderen Aspekten der physikalischen oder chemi­
schen Grundlagen der von der Physiologie untersuchten
Funktionsabläufe befassen, also der Biophysik und der Bio­
chemie (physiologischen Chemie).
1.3 · Physiologie als elementarer Wissengrundstein im Studium
5 1
Entwicklung der Physiologie als eigenständige Wissenschafts­ mehr und mehr bei physiologischen Lernzielen zu ver­
disziplin weilen, wenn auch meist unter Betonung der biochemischen
In der westlichen Medizin – und nicht nur dort – war es über sehr lange
Aspekte.
Zeit Aufgabe und Privileg der Anatomie, Bau und Funktion des mensch-
lichen Körpers zu erforschen. Aber es waren bedeutende Anatomen, Die Lernziele aller 3 Teilkataloge werden von uns inso­
wie z. B. Albert von Koelliker (1817–1905, Ordinarius in Würzburg 1847– weit respektiert, dass wir auf sie an jeweils gegebener Stelle
1902), die in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts erkannten, dass aufmerksam machen, aber auf den jeweiligen Lernstoff nur
Struktur und Funktion „zwei verschiedene Paar Stiefel“ sind. Auf Betrei- soweit eingehen, wie es für den behandelten Physiologie­
ben von von Koelliker wurde 1865 in Würzburg der erste Lehrstuhl für
Lernstoff notwendig erscheint.
Physiologie eingerichtet und mit Albert von Betzold besetzt (Betzold-
Jarisch-Reflex). Schon 1868 (bis 1899) folgte ihm Adolf Fick (1929–1901),
der 1870 die Bestimmung des Schlagvolumens vorstellte, was als Fick- In Kürze
Prinzip (Fick’s Principle) in die Weltliteratur einging (7 Klinik-Box „Fick-
Prinzip“). Ihm folgte 1899 Max von Frey (1852–1932), dessen Haar- und Die Physiologie ist eine Kerndisziplin der Humanbio­
Stachelborsten als von-Frey-Haare (von-Frey-Hairs) noch heute welt- logie. Sie hat sich ab Mitte des 19. Jahrhunderts „selb-
weit zur Prüfung der mechanischen Berührungs- und Schmerzsensi- ständig“ gemacht. Die für die Studierenden der Medizin
bilität der Haut eingesetzt werden. Damit war zu Beginn des 20. Jahr- wesentlichen Lernziele sind im GK Physiologie, teilweise
hunderts die Physiologie als eigenständige Disziplin in Würzburg und
aber auch in anderen GKs der Vorklinik gelistet.
darüber hinaus in den meisten deutschen medizinischen Fakultäten
etabliert.

1.2.2 Abgrenzung und Einbettung 1.3 Physiologie als elementarer


der Physiologie in der Vorklinik Wissengrundstein im Studium
Das IMPP listet in den GKs die Lernziele der Humanbiologie 1.3.1 Umfang und Auswahl physiologischen
getrennt nach Fächern auf. Wissens
Gegenstandskataloge der Vorklinik Das Mainzer Institut Ärztliches Handeln setzt die Kenntnis der normalen, also der
für Medizinische und Pharmazeutische Prüfungsfragen, physiologischen Körperfunktionen voraus.
IMPP, hat in seinen GK genannten Gegenstandskatalogen
aufgelistet, welche Aspekte der Humanbiologie außerhalb Erkennen von Krankheiten durch physiologisches Wissen
der Physiologie der Biologie, der Biophysik, der Anatomie Galen (129–199), von 174–180 der Leibarzt Marc Aurels
und der Biochemie zuzuordnen sind. Die dort festgelegten und langjähriger „Notarzt“ der Gladiatoren in Pergamon, er­
Zuordnungen für die schriftlichen Prüfungsstoffe in diesen kannte schon, dass Krankheit erst dann als Abweichung vom
Fächern machen wir uns insoweit zunutze, als wir deren Gesunden erkannt, bewertet und dorthin zurückgeführt
Inhalte in unserem Werk nur stichwortartig ansprechen und werden kann, wenn eben dieser Gesundheitszustand so ge­
ansonsten voraussetzen, dass der Leser sich diese Sachver­ nau wie möglich bekannt ist (Methodi medendi, 18 Bände,
halte durch das Studium der entsprechenden Lehrbücher etwa ab 150 n. Chr.). Kaum besser – und schon gar nicht
oder anderer Medien zu eigen macht. knapper – lässt sich zusammenfassen, warum jede ärztliche
Tätigkeit die exakte Kenntnis der normalen Körperfunktio­
Physiologie­relevante Lernziele in anderen vorklinischen nen voraussetzt. Dies zumindest in einem Ausmaß, das in
Teilkatalogen Im Teilkatalog „Biologie für Mediziner“ die Lage versetzt, die krankhafte Abweichung von den nor­
sind dies der für die Physiologie wichtige „Abschnitt 1 All­ malen Körperfunktionen zu erkennen und diese Abweichung
gemeine  Zellbiologie, Zellteilung und Zelltod“, der in so zu behandeln, dass diese Funktionen schnellstmöglich wie­
17 Haupt­ und zahlreichen Unterabschnitten alle Aspekte der normal arbeiten.
dieses Themas – von der Evolution der Zellen bis zum Zelltod
(Apoptose) – als Lernziele definiert. Teil 2 widmet sich der William Harvey
Ein Meilenstein auf dem Weg zur heutigen Physiologie war die Entdeckung
Genetik/Grundlagen der Humangenetik und Teil 3 den des Blutkreislaufs durch William Harvey (1578–1657), die ihm mit einfachen
Grundlagen der Mikrobiologie und Ökologie. Beobachtungen und Experimenten gelang (s. a. . Abb. 1.1). Seine Ent-
Der Teilkatalog „Anatomie“ listet in nahezu allen seiner deckung zog einen Schlussstrich unter das seit 1.400 Jahren etablierte Sys-
vielfach untergliederten 12 Hauptabschnitte praktisch alle tem Galens, das nämlich sehr verkürzt sagt, dass das Blut in der Leber gebil-
Themen des Grob­ und Feinbaus des menschlichen Körpers det wird und über die Körperperipherie in die rechte Herzhälfte gelangt.
Von dort gelange ein Teil in die Lunge, um von Schlacken befreit zu werden.
auf, die für das Studium der Physiologie unabdingbare Vor­ Der Rest fließe zum Kopf, in die Arme oder durch feine Poren in der Herz-
aussetzung sind. scheidewand in die linke Herzhälfte. Im Körper diene das Blut dem Aufbau
Der Teilkatalog „Chemie für Mediziner und Biochemie/ der Organe und Gewebe und werde dabei verbraucht.
Molekularbiologie“ überlappt an vielen Stellen mit dem
der Physiologie. Er beginnt zwar in den ersten 12 Haupt­ Stoffauswahl für dieses Lehrbuch Bleibt die Frage, wie viel
abschnitten mit chemischen Lernzielen, geht dann aber in Physiologie ist genug für die ärztliche Tätigkeit? Das von
die Biochemie des Körperstoffwechsels über, um schließlich der Amerikanischen Physiologischen Gesellschaft herausge­
6 Kapitel 1 · Erste Schritte in die Physiologie des Menschen

gebene Handbook of Physiology hat 24 großformatige Bände Kenntnisse notwendig. Die wichtigsten werden in den nach­
1 mit insgesamt weit über 10.000 Seiten. Da ein Handbuch folgenden Kapiteln 2 bis 5 dieses Themenkreises „I Allge­
nichts anderes ist als eine einführende Zusammenfassung meine Grundlagen“ behandelt. Sie sind im GK Teilkatalog
des jeweiligen Wissensstandes auf professionellem Niveau, Physiologie im Wesentlichen im Hauptabschnitt „1 All­
kann jeder Leser ermessen, welche Bedeutung der Auswahl gemeine und Zellphysiologie, Zellerregung“ gelistet. Es
der im Folgenden dargestellten Aspekte der Physiologie zu­ empfiehlt sich daher, sich zunächst das in den nachfolgenden
kommt. Bei dieser ohne Zweifel sehr persönlichen Auswahl 4 Kapiteln gesammelte Wissen anzueignen. Danach kann an
haben Herausgeber und Autoren sich im Wesentlichen von jeder beliebigen Stelle des Lehrbuchs mit dem Studium fort­
folgenden Aspekten leiten lassen: gefahren werden.
5 Vermittlung der Aufgaben, Arbeitsweisen und Leistungs­ Für die notwendigen chemischen und biochemischen
fähigkeit der menschlichen Organe und Organsysteme in Grundkenntnisse bietet unser Lehrbuch keinen den obigen
einem Umfang, wie er für eine ärztliche Tätigkeit unab­ Kapiteln vergleichbaren „Werkzeugkasten“. Sie müssen
dingbar ist. Hier lässt sich sicher über den einen oder an­ daher auf andere Weise (Vorlesungen, Lehrbücher, Kurse,
deren Sachverhalt und seine Bedeutung diskutieren. Aber Medien etc.) erworben werden. Dabei ist zu beachten,
unser Werk stellt den Konsens von Lehrern der Physio­ dass die meiste Aufmerksamkeit der organischen Chemie
logie dar, die alle als kompetente Fachleute ausgewiesen zu widmen ist.
sind und an der Stoffauswahl zustimmend teilgenommen
haben.
In Kürze
5 Der Schwerpunkt der Auswahl wurde auf diejenigen
Schon im Altertum und im Mittelalter haben große Ärzte
Organe und ­systeme gelegt, deren Erkrankungen (a)
die Bedeutung der Physiologie erkannt oder zumindest
besonders häufig sind, die (b) oft einen chronischen
geahnt und durch ihre Entdeckungen wesentliche Ein-
Verlauf haben und die (c) nicht selten tödlich enden.
sichten in die Arbeitsweise menschlicher Organe und
Hier sei nur daran erinnert, dass rund die Hälfte aller
Organsysteme geschaffen. Auf diesem Hintergrund wird
Todesfälle in Deutschland durch Erkrankungen des
beschrieben, nach welchen Kriterien Autoren und Her-
Herz­Kreislauf­Systems verursacht wird.
ausgeber die Stoffauswahl für dieses Lehrbuch such-
5 Von einer Betonung der wissenschaftlichen Aktualität
ten und fanden. Für deren Studium sind biophysikali-
an den Brennpunkten der physiologischen Forschung.
sche und biochemische Kenntnisse unabdingbar.
Zwar sind viele Grundtatsachen über die Arbeitsweise
der menschlichen Organe und Organsysteme seit lan­
gem wohl bekannt, aber die kontinuierliche Methoden­
verfeinerung (z. B. in der Molekularbiologie oder in der
Erforschung der Hirnfunktionen mit bildgebenden Ver­ 1.4 Physiologie als Basis und Quelle von
fahren) vertiefen immer wieder neu unser Verständnis Pathophysiologie und Klinik
bisher unbekannter Mechanismen unserer physischen
Existenz, die nicht selten unmittelbar dem Verständnis Die Pathophysiologie hat es sich zur Aufgabe gesetzt, alle
und der Heilung von Krankheiten zugutekommen. Krankheiten kausal zu erklären. Dies gelingt ihr oft, manch-
5 Schließlich sollte auch Berücksichtigung finden, dass mal nur teilweise und manchmal noch nicht.
die Beschäftigung mit der Physiologie – lebenslänglich
in Forschung und Lehre oder zeitweise im Studium – Zu Krankheiten führende Abweichungen von den normalen,
als eine freudige und keinesfalls mühselige Tätigkeit er­ also den physiologischen Lebensfunktionen werden als
lebt wird. pathophysiologisch bezeichnet. Die Pathophysiologie gilt
als die „Hohe Schule“ der Medizin. Sie schließt alle Bemühun­
> Unser Lehrbuch bietet eine für die ärztliche Tätigkeit
gen ein, die Krankheiten nicht nur symptomatisch zu klas­
durch Herausgeber und Autoren sorgfältig gewichtete
sifizieren, sondern auch kausal zu erklären. Leider sind wir
Auswahl physiologischer Grundkenntnisse.
immer noch weit davon entfernt, alle Krankheiten patho­
physiologisch erklären zu können, aber unsere Kenntnisse
dieser wichtigen Grundlagen der Krankheitslehre nehmen
1.3.2 Biophysikalische und biochemische ständig zu. Diagnostik und Therapie werden dadurch nicht
Voraussetzungen nur erweitert, sondern oftmals erst auf ein rationales Funda­
zum Physiologiestudium ment gestellt.
Die Brücke von der Physiologie zur Pathophysiologie
Grundkenntnisse der Biophysik und der Biochemie erleichtern und damit zur Klinik wird in diesem Werk zweifach geboten:
das Verständnis physiologischer Sachverhalte. einmal durch exemplarische „Klinik­Boxen“ genannte Fall­
beispiele, und zum zweiten durch die Nennung derjenigen
Zum Studium der Physiologie und zum Verständnis der nicht pathophysiologischen Abweichungen, die jeweils für die kli­
immer einfachen physiologischen Tatsachen und Mecha­ nische Symptomatik einer bestimmten organischen Erkran­
nismen sind einige physikalische und biophysikalische kung entscheidend sind.
1.5 · Der Umgang mit der Physiologie in diesem Buch
7 1
Fick­Prinzip

Messung des Herzschlagvolumens nach Adolf Fick: Klinische Konsequenzen einer physiologischen Erkenntnis
Welches Blutvolumen die beiden Herz- während der Versuchszeit eine Probe Anzahl der Herzschläge in dieser Zeit
kammern pro Herzschlag auswerfen war – arteriellen und eine Probe venösen dividiert, wie viel Cubiccentimeter Blut
anders als die über den Puls leicht zu mes- Blutes. In beiden ist der Sauerstoffge- mit jeder Systole ausgeworfen wurden.
sende Herzfrequenz – bis zum 9. Juli 1870 halt und der Kohlensäuregehalt zu Die entsprechende Rechnung mit den
unbekannt. An diesem Tag referierte Adolf ermitteln. Die Differenz des Sauerstoff- Kohlensäuremengen gibt eine Bestim-
Fick in der 14. Sitzung der Physikalisch-Medi- gehalts ergibt, wie viel Sauerstoff jedes mung desselben Werthes, welche die
zinischen Gesellschaft in Würzburg „Über Cubiccentimer Blut beim Durchgang erstere controllirt.
die Messung des Blutquantums in den Herz- durch die Lungen aufnimmt, und da
ventrikeln“. Im Protokoll ist vermerkt man weiß, wie viel Sauerstoff im Gan- Der geniale Vorschlag Adolf Ficks revolu-
zen während einer bestimmten Zeit tionierte die Kardiologie in Forschung und
» Man bestimme, wie viel Sauerstoff aufgenommen wurde, so kann man Klinik. „Fick‘s Principle“, wie es weltweit
ein Thier während einer gewissen Zeit berechnen, wie viel Cubiccentimeter heißt, ist ein hervorragendes Beispiel der
aufnimmt und wie viel Kohlensäure es Blut während dieser Zeit die Lunge Translation der Ergebnisse der Grundlagen-
abgibt. Man nehme ferner dem Thiere passieren, oder wenn man durch die forschung in die klinische Praxis.

Eine solche Nennung liefert in ihrer Kürze keine Erklä­ zur Geschichte der Physiologie, sind in Kleindruck aus­
rung. Diese ist in diesem Lehrbuch vom Thema und vom geführt. Die Abbildungen ergänzen und verdeutlichen die
Platzbedarf her nicht möglich. Der Leser muss hier auf die jeweiligen Sachverhalte.
einschlägigen Lehrbücher der Pathophysiologie oder auch für
eine erste Orientierung auf das Internet, z. B. auf Wikipedia, Grüne Fäden und Merksätze Die einleitenden grünen Fäden
verwiesen werden. sollen helfen, das Folgende einzuordnen und verständlich zu
machen. Sie fördern das Verständnis des/der folgenden Ab­
satzes/Absätze. Die abschließenden roten Merksätze heben
In Kürze
wichtige Fakten und Kernsätze zum (Auswendig­)Lernen her­
Die Motivation, sich für die zukünftige, ärztliche Tätig-
vor. Dies besonders deswegen, weil deren Inhalte sehr häufig
keit ausführlich mit der Physiologie des Menschen zu
in den Multiple­Choice Fragen des IMPP vorkommen.
beschäftigen, wird hier dadurch (hoffentlich!) ange-
regt, dass verdeutlicht wird, in welchem Maß die Phy-
Die Zusammenfassungen „In Kürze“ mit den Lernzielen als
siologie die Basis und Quelle von Pathophysiologie
Kurzlehrbuch Die „In Kürze“­Texte sind am Ende jedes län­
und Klinik bildet. Als Beispiel für die zahllosen Transla-
geren Abschnitts oder einer Reihe von kürzeren, nummerier­
tionen physiologischer Erkenntnisse in die Klinik wird
ten Abschnitten angeordnet. Oft sind sie etwas ausführlicher
beschrieben, wie 1870 eine Methode veröffentlich wur-
als im Allgemeinen üblich gehalten. Sie stellen so, dies ist
de, das Herzschlagvolumen zu bestimmen, nämlich das
jedenfalls die Absicht, in ihrer Gesamtheit insgesamt ein
Fick­Prinzip.
Kurzlehrbuch des gesamten Lernstoffs dar. Sie können so­
wohl für orientierendes Lesen wie für schnelles Wiederholen
und Überprüfen genutzt werden.

1.5 Der Umgang mit der Physiologie > Merksätze enthalten meist Inhalte von Multiple­Choice
in diesem Buch Fragen des IMPP; daher auswendig lernen!

1.5.1 Das Layout als Studierhilfe


1.5.2 Der Zugang zum Originalwissen und
Die Aufbereitung der Texte schafft Übersichtlichkeit und er- dessen Bedeutung
leichtert dadurch Lesbarkeit und Lernbarkeit.
Neues Wissen wird in der Physiologie – wie in allen Natur-
Fett­, Kursiv­ und Kleindruck und die Rolle der Abbildungen wissenschaften – durch Publikationen verbreitet; über den
Die Physiologie des Menschen ist zur guten Übersicht in Impact Factor wird (zweifelhafterweise?) versucht, deren Be-
19 Themenkreise (Sektionen) gegliedert und in diesen in deutung darzustellen.
insgesamt 84 Kapiteln dargestellt. In jedem Kapitel ist – cum
granum salis – in etwa derjenige Stoff behandelt, der in einer Das physiologische Wissen ist – wie jede andere neue Er­
Vorlesungsstunde oder in etwa einer Stunde häuslichen Stu­ kenntnis in den Naturwissenschaften – durch Beobachtung,
diums aufgenommen werden kann. Im Text sind durch Fett­ Experiment und Nachdenken entstanden (7 Abschn. 1.1).
druck besonders wichtige Einzelheiten hervorgehoben. Wird eine neue Erkenntnis gefunden, so wird sie i. d. R.
Nicht unbedingt lernwichtige, aber doch interessante Zu­ durch eine Publikation in einer wissenschaftlichen Zeit­
sammenhänge, wie z. B. in diesem Kapitel die Anmerkungen schrift bekannt gemacht. Zwei Beispiele aus historischer Zeit
8 Kapitel 1 · Erste Schritte in die Physiologie des Menschen

sind in . Abb. 1.1 und der Klinik­Box „Fick­Prinzip“ be­ Noch eine letzte Vorbemerkung: schwierige Dinge bleiben
1 schrieben. Für ein modernes Beispiel sei die Erstbeschrei­ schwierig, auch wenn sie noch so gut erklärt werden. So gibt
bung der patch­clamp Technik von Erwin Neher und Bernd es in der Arbeitsweise des menschlichen Körpers Sachver­
Sakmann zitiert: halte, die auch von den meisten Medizinstudenten (nicht zu­
letzt bei uns seinerzeit während unseres Studiums) nicht auf
» Single-channel currents recorded from membrane of
Anhieb, sondern erst nach einiger Zeit des „Verdauens“, dann
denervated frog muscle fibers.
aber mit deutlichem Erfolgserlebnis, durchschaut werden.
in: Nature. 260, 1976, S. 799–801, die den beiden den Nobel­ Also bitte nicht resignieren, sondern nochmals und eventuell
preis einbrachte (Erklärung der Technik Seite X). nochmals lesen.
Publikationen der eben zitierten Art sind also das Funda­
ment jedes wissenschaftlichen Fortschritts. Dazu kommen
In Kürze
Übersichtsartikels (Reviews), die oft auf Einladung in da­
Die didaktischen Elemente dieses Buches dienen dazu,
für speziellen Zeitschriften veröffentlicht werden oder auch
den Lernstoff überschaubar zu gliedern. Auf die große
Bücher, die teils von einzelnen, oft aber auch von vielen
Bedeutung des Originalwissens für das Zustandekom-
Autoren verfasst werden. Im vorliegenden Werk wird, nach
men des Lehrgebäudes „Physiologie“ wird aufmerk-
Themenkreisen geordnet, mit jeweils etwa 10 Titeln pro The­
sam  gemacht, und es wird gezeigt, welche Wege es
menkreis auf aktuelle Literatur aufmerksam gemacht.
gibt, sich in der Literatur darüber kundig zu machen.
Wer aber, z. B. als Doktorrand, tiefer in die Originallite­
Die Bewertung von Originalpublikation über den
ratur eindringen will, dem stehen heute zahlreiche biogra­
Impact Factor wird diskutiert.
fische Möglichkeiten zur Verfügung. Beispielsweise kann er
wissenschaftliche Suchmaschine wie PUBMED, MEDLINE
oder DIMDI aufrufen, die ihm nach seiner Registrierung und
einer gewissen Einarbeitung mit dem Umgang fast jede wis­
senschaftliche Publikation seines Arbeitsgebiets kenntlich
und zugängig machen können.
Bewertung wissenschaftlicher Publikationen
Wie in jeder Disziplin gibt es auch in der Medizin und dort in der Physio-
logie Fachzeitschriften mit einem mehr oder weniger hohen Prestige.
Von einem in einer Top-Zeitschrift publizierten Artikel wird selbstver-
ständlich unterstellt, dass es sich um eine gute Publikation und einen
wertvollen Beitrag zur Forschung handelt. Was eine Top-Zeitschrift ist,
wird durch den Impact Factor bestimmt, d. h. wie oft im Durchschnitt
die Publikationen im Zeitraum von 2 Jahren nach der Veröffentlichung
zitiert werden. Diese Art der Qualitätsbewertung entscheidet heute
maßgeblich über die Verteilung staatlicher Mittel und über die Karrie-
ren von Wissenschaftlern.
Der Impact Factor gilt als „a systematic and objective means to critically
evaluate the world’s leading journals“. Wahrscheinlich ist das nur be-
dingt richtig oder sogar falsch. Der Hauptgrund ist die extrem unglei-
che Zitierung einzelner Artikel in einer Zeitschrift. So sind laut der Top-
Zeitschrift Nature 89 % des Impact Factors für 2004 durch gerade 25 %
der in diesem Jahr in Nature publizierten Artikel generiert worden.
Dazu kommt, dass Publikationen in einem wenig aktiven Forschungs-
gebiet seltener zitiert werden, auch wenn sie noch so exzellente Be-
funde mitteilen, während oft Artikel, die eine neue, lang erwartete
Methode vorschlagen, sich vor dem „Zitiert werden“ kaum retten kön-
nen. Die Bewertung von Publikationen allein über den Impact Factor
kann also zu groben Fehlern führen. Das australische National Health
and Medical Resarch Council nennt die Bewertung von Beiträgen auf-
grund des Impact Factors „unfair and unscholarly“ und verbietet deren
Verwendung in Anträgen auf Forschungsmittel.
9 2

Die Zelle und ihre Signaltransduktion


Erich Gulbins, Joachim Fandrey
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_2

Worum geht’s? komplexen mit GTPase Aktivität (G-Protein). Die darauf-


Zellen und ihre Umwelt folgende Signaltransduktion führt z. B. zu Anstieg von
Die Zellen des Körpers sind ständig mit einer Vielzahl intrazellulären Botenstoffen, den second messengern,
von Signalen konfrontiert, die über zelluläre Rezepto- die vielfältige intrazelluläre Reaktionen erzeugen. Typi-
ren erkannt werden müssen, um eine adäquate Reak- sche second messenger sind Kalzium, zyklisches AMP,
tion zu ermöglichen. Fehlt der Rezeptor, kann die Zelle Inositol-Tri-Phosphat und Diacylgycerol. G-Protein-
das Signal bzw. den Reiz nicht erkennen. gekoppelte Rezeptoren bilden die größte Genfamilie
und vermitteln so eine riesige Zahl an Signalen. Sie
Signaltransduktion erkennen Geruchsstoffe, binden Signallipide wie Prosta-
Als Reaktion auf die Aktivierung eines Rezeptors werden glandine, vermitteln die Wirkung aller kleinen Peptid-
in der Zelle verschiedene Prozesse aktiviert. Dieser Vor- hormone, der Katecholamine wie Adrenalin und vieler
gang wird als Signaltransduktion bezeichnet. Während biogener Amine, wie z. B. Histamin.
die Zahl an Rezeptoren sehr groß ist, ist die Variabilität
intrazellulärer Signaltransduktionswege beschränkt.
Typische Folgen der Signaltransduktion sind die Ände-
rung der Genexpression, die Einleitung von zellulären
Programmen wie Zellwanderung, Zellteilung, Zelldiffe- Signal physikalische lösliche Zell-Zell- Zell-Matrix-
renzierung, die Freisetzung von Speichervesikeln oder Stimuli Substanzen Interaktion Interaktion
Zelltod (. Abb. 2.1).

Rezeptoren
Rezeptoren lassen sich genetisch, biochemisch und nach
ihrem spezifischen Liganden klassifizieren. So können
Ionenkanäle Rezeptoren für physikalische Reize (Span-
nung, Zug) oder biochemische Stimuli wie Neurotrans- Membran Rezeptor
mitter sein. Wachstumsfaktoren aktivieren häufig Re-
zeptoren der Tyrosinkinase-Familie und wirken z. B. über
den MAP (mitogen-activated protein)-Kinase Signal-
Signaltransduktion Ionenkanäle, G-Proteine,
transduktionsweg. Je nach Rezeptorfamilie wirken Hor- Kinasen, Lipasen
mone über unterschiedliche Signaltransduktionswege.
second messenger
So aktivieren Erythropoietin und Leptin den JAK-STAT
Signalweg, während Steroidhormone u.a. über intrazel-
luläre Rezeptoren direkt in die Genexpression eingreifen.
funktionelle Konsequenz Proliferation, Migration,
G-Protein gekoppelte Rezeptoren Apoptose, Differenzierung,
Genexpression, Transport…
Eine besonders wichtige Gruppe von Rezeptoren führt
nach Ligandenbindung zur Aktivierung von Protein-
. Abb. 2.1 Zusammenspiel der Signaltransduktion
10 Kapitel 2 · Die Zelle und ihre Signaltransduktion

2.1 Die Zelle und ihre Umwelt gulation bestimmter Transkriptionsfaktoren, und damit ein-
förmig auf einen bestimmten Umweltreiz reagiert, erlaubt die
2.1.1 Signalverarbeitung Kombination vieler Signalwege, aber auch die zeitliche Inte-
2 gration und die feinabgestimmte Topologie der Signalentste­
In einem multizellulären Organismus erhalten die Zellen hung und Signalweiterleitung den Zellen, auf ganz verschie­
ständig vielfältige Signale. Die zelluläre Signaltransduktion dene und angepasste Weise auf externe Reize zu reagieren.
dient der Anpassung der Funktion von Effektormolekülen an
äußere Bedingungen und Erfordernisse. Regulation durch Phosphorylierung Die Aktivität von Effek­
tormolekülen kann durch chemische Modifikation gesteigert
Der Körper im Organkontext Die Funktionen des Körpers oder abgeschwächt werden. Ein wichtiger Mechanismus zur
sind eine Folge eines komplexen Zusammenspiels der Ele­ Regulation von Effektormolekülen, wie Proteinen und Lipiden
mente des Gesamtorganismus. Auf der makroskopischen ist die Phosphorylierung. Sie wird durch Kinasen vermittelt,
Ebene betrifft dieses die Funktionen und Interaktionen von die ein Phosphat von ATP auf das Zielmolekül übertragen.
Organen, die koordiniert werden müssen. Die Organe stehen Durch die Bindung des negativ geladenen Phosphats kann
über den Blutkreislauf in Kontakt, sodass lösliche Signale, z. B. es zu einer Konformationsänderung des Proteins mit der je­
in Form von Stoffwechselprodukten oder Hormonen, alle weiligen Aktivitätsänderung kommen. Über Phosphatasen
Organe erreichen und dort lokale Reaktionen erzeugen. Neben wird das Phosphat wieder abgespalten und damit die Wirkung
diesem humoralen System verfügen wir über das nervale der Kinasen abgeschaltet. Die Aktivität der Kinasen kann
System, welches komplexe Koordinierungsaufgaben erfüllt selbst durch Phosphorylierung reguliert werden. Solche Kina­
und schnelle Reaktionen des Gesamtorganismus ermöglicht. sekaskaden führen über einen Schneeballeffekt zu einer mas­
siven Verstärkung des Signals. Beispiele sind die Phospho-
Die Zelle im Organkontext Neben humoralen und nervalen inositoI-3(PI3)-Kinase­Kaskade oder die mitogen-activated-
Signalen erhalten Zellen vielfältige weitere Reize. Über Zell- protein(MAP)-Kinase-Kaskade (7 Abschn. 2.4.2).
Zell- und Zell-Matrix­Verbindungen werden physikalische
Stimuli, wie Zug und Druck, übertragen und der Zelle Infor­
mationen über ihre direkte Umwelt zugeleitet. 2.1.2 Regulation der Proteinexpression

Rezeptoren Damit Zellen auf Signale reagieren können, Über Transkriptionsfaktoren wird die Synthese von Proteinen
benötigen sie Rezeptoren. Fehlt der Zelle ein entsprechender reguliert.
Rezeptor, dann ist sie für das eintreffende Signal „blind“.
Rezeptoren detektieren Signale und setzen diese in ein zweites Transkriptionsfaktoren
intrazelluläres Signal („second messenger“) um, welches Die Signaltransduktion kann im Zellkern die gesteigerte oder
jedoch stereotyper ist und dann zu einer zellulären Reaktion herabgesetzte Synthese (Expression) von Effektormolekülen
führt. vermitteln. Die Regulation der Expression wird u. a. durch
Transkriptionsfaktoren vermittelt. Sie wandern bei Aktivie­
Konsequenzen von Rezeptoraktivierung Typische Folge der rung in den Zellkern und binden an bestimmte regulatorische
Rezeptoraktivierung ist z. B. die Öffnung von Ionenkanälen, Abschnitte der DNA. Dadurch werden die Synthese der ent­
was zur Änderung des Membranpotenzials der Zelle führt sprechenden mRNA und damit die Bildung der jeweiligen
und häufig einen Anstieg der intrazellulären Kalzium­Kon­ Proteine reguliert.
zentration ergibt. Kalzium ist wohl der wichtigste second Die Transkriptionsfaktoren können u. a. durch Phospho­
messenger und eine Vielzahl an Proteinen reagiert auf rylierung, Acetylierung, limitierte Proteolyse oder durch Ver­
Änderungen der Kalziumkonzentration mit einer Änderung änderung ihrer Expression reguliert werden. Auch die Ex-
ihrer Aktivität oder Konformation. Andere Rezeptoren akti­ pression der Transkriptionsfaktoren wird reguliert. Einige
vieren weitere intrazelluläre Signalkaskaden, die dann z. B. Hormone, vor allem Steroidhormone wie Kortisol, binden
zur Freisetzung von Vesikeln oder zur Änderung der Gen­ an intrazelluläre Rezeptoren. Nach Kortisolbindung wandert
expression führen. Der Prozess der Umsetzung eines Rezep­ dieser Steroidhormonrezeptor in den Zellkern und wirkt dort
torsignals hin zu einer zellulären Reaktion wird als Signal- über die Bindung an die DNA als Transkriptionsfaktor.
transduktion bezeichnet. Prozesse, die durch Signalkaskaden
β-Catenin
gesteuert werden, sind z. B. Zellproliferation, Zelldifferen­ Die Glykogensynthasekinase 3β phosphoryliert z. B. β-Catenin und leitet
zierung, aber auch programmierter Zelltod, die Kommunika­ damit dessen Inaktivierung ein. Eine Hemmung von Glykogensynthase-
tion von Neuronen und damit alle zentralnervösen Funk­ kinase 3β durch Insulin über den PI3-Kinaseweg steigert die Bildung akti-
tionen, die gerichtete Wanderung von Zellen, die Aktivierung ven β-Catenins, das als Transkriptionsfaktor die Expression mehrerer für
der körpereigenen Abwehr durch Krankheitserreger und die die Zellteilung erforderlicher Gene stimuliert. Insulin fördert somit u. a.
über Steigerung der β-Catenin-Bildung die Zellteilung.
Reaktion auf Zell­Zell­ und Zell­Matrix­Interaktionen.

Differenzierte zelluläre Reaktion Obwohl jede Signalkas­ Regulation über Abbau Die Menge eines Effektormolekü-
kade in der Zelle bestimmte Wirkungen auslöst, z. B. die Re­ les ist das Resultat von Neubildung und Abbau. Sie wird nicht
2.2 · Rezeptoren und heterotrimere G-Proteine
11 2
nur durch Änderungen der Expression, sondern auch über bestehen aus einer extrazellulären, einer transmembranären
Änderungen des Abbaus reguliert. Der Abbau eines Proteins und einer intrazellulären Domäne. Die extrazelluläre Domäne
wird u. a. durch Bindung von Ubiquitin (Ubiquitinylierung) dient meistens der Ligandenbindung, der transmembranöse
eingeleitet. Stimulation der entsprechenden Ubiquitin­Ligase Teil der Verankerung in der Zellmembran und der intrazellu­
fördert den Abbau des jeweiligen Effektormoleküls durch läre Teil der Weitergabe des Signals in die Zelle. Diese Rezep­
Proteasomen. toren binden nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip spezifisch
bestimmte Moleküle, sog. Liganden. Liganden sind beispiels­
weise bei Hormonrezeptoren Hormone, bei Wachstumsfaktor­
In Kürze
rezeptoren die entsprechenden Wachstumsfaktoren, beim T­
Signaltransduktion ist die intrazelluläre Reaktion auf
oder B­Zell­Rezeptor die passenden Antigene.
die Aktivierung eines Rezeptors. Die Anpassung der
Zellfunktionen erfolgt durch Regulation von Funktion
Intrazelluläre Rezeptoren Einige Liganden, meist lipidlös­
und Expression von Effektormolekülen. Die Funktion
liche Hormone (z. B. Glukokortikosteroide, Mineralokor­
wird häufig durch Phosphorylierung/Dephosphorylie-
tikosteroide, Sexualhormone, Schilddrüsenhormone, Vita­
rung reguliert. Die Expression steht unter der Kontrolle
min D und Retinoide) binden an intrazelluläre Rezeptoren.
von Transkriptionsfaktoren. Der Abbau wird u. a. durch
Hierdurch kommt es zu einer Konformationsänderung und
Ubiquitinylierung und nachfolgender Spaltung im Pro-
ggf. Dimerisierung des Rezeptors, der dann an bestimmte Ab­
teasom reguliert.
schnitte der DNA bindet (. Abb. 2.2). Der Rezeptor­Ligan­
den­Komplex wirkt wie ein Transkriptionsfaktor (7 Ab-
schn. 2.5.1) und löst die Expression primärer Response-
Gene aus. Diese können weitere Gene regulieren, sog. sekun­
2.2 Rezeptoren und heterotrimere däre Response­Gene, die gleichfalls zur Wirkung des Hor­
G-Proteine mons beitragen.

2.2.1 Rezeptor-Liganden-Konzept
2.2.2 Heterotrimere G-Proteine
Rezeptoren sind Proteine, die durch Bindung von Liganden
spezifisch Signale aufnehmen und in die Zelle vermitteln. Heterotrimere GTP-bindende Proteine werden durch G-Pro-
tein gekoppelte Rezeptoren (GPCR) reguliert und dienen der
Rezeptoren auf der Zelloberfläche Ligandenbindende Weitervermittlung hormoninduzierter Signale in die Zelle.
Oberflächenrezeptoren sind Proteine, die extrazelluläre
Signale in die Zelle übertragen. Die Oberflächenrezeptoren Heptahelikale Rezeptoren Viele Hormon- und Zytokinre-
zeptoren der Zellmembran, aber auch Rezeptoren für Geruchs­
Steroidhormon und Geschmacksstoffe und sogar Licht wirken über Aktivie-
rung GTP-bindender Proteine (G­Proteine). Die Verankerung
dieser G­Protein gekoppelten Rezeptoren (GPCR) in der Zell­
membran erfolgt durch sieben helikale Transmembrandomä­
Zelle nen (heptahelikale Rezeptoren), wobei die die Helices verbin­
denden extrazellulären Anteile der Ligandenbindung dienen
Kern und über entsprechende intrazelluläre Abschnitte heterotri­
mere G­Proteine rekrutiert werden. Diese sind aus drei Unter­
einheiten zusammengesetzt, der α-, β- und γ-Untereinheit. Im
zytosolischer inaktiven Zustand bindet die α­Untereinheit heterotrimerer
HRE mRNA
Rezeptor G­Proteine GDP (. Abb. 2.3).
Transkription
GTPase-Zyklus Die Bindung des Liganden an den GPCR
induzierte
Proteine löst eine Konformationsänderung aus, wodurch es zu einem
Austausch von GDP durch GTP an der α­Untereinheit des
Translation G­Proteins kommt. Die GTP­gebundene α­Untereinheit
trennt sich von der β/γ­Untereinheit, wird dadurch aktiviert
und kann das Signal weitergegeben. Heterotrimere G­Pro­
. Abb. 2.2 Wirkung von Hormonen über intrazelluläre Rezeptoren. teine werden entsprechend der Funktion der α­Untereinheit
Steroidhormone (z. B. Glukokortikoide) binden an zytosolische Rezepto- der stimulatorischen Gs­Familie zugerechnet, wenn die
ren. Der Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und bindet α­Untereinheit die Adenylatzyklase aktiviert, der inhibito­
dort an hormonresponsive Elemente (HRE), entsprechende mRNA wird
gebildet und es werden durch Translation der mRNA in den Ribosomen rischen Gi­Familie, wenn die Adenylatzyklase gehemmt wird,
des rauen endoplasmatischen Retikulums hormoninduzierte Proteine oder der Gq­Familie, wenn die Phospholipase Cβ (s. u.) akti­
synthetisiert viert wird.
12 Kapitel 2 · Die Zelle und ihre Signaltransduktion

H
H
H H H

2 R R R R R
β α β α β α β α β α
γ γ γ γ γ
GDP GDP GTP GDP GDP

GTP
Wirkung Pi

. Abb. 2.3 Aktivierung von heterotrimeren G-Proteinen. Nach Bin- Hormonwirkungen ausgelöst. Das G-Protein wird durch Abspaltung
dung eines Hormons (H) an den Rezeptor (R) wird an der α-Untereinheit eines Phosphates (Bildung von GDP) wieder inaktiviert. Darauf bindet
eines heterotrimeren G-Proteins ein GDP durch ein GTP ersetzt sowie die die α-Untereinheit wieder die β- und γ-Untereinheit
β- und γ-Untereinheit abgespalten. In dieser Konfiguration werden die

> Die α-Untereinheit der G-Proteine besitzt GPTase- Adenylatzyklase Aktivierte α­Untereinheiten bestimmter
Aktivität. heterotrimerer G­Proteine (Gs) interagieren u. a. mit der
Adenylatzyklase, die ATP zu zyklischem AMP (cAMP) um­
Die Spaltung des GTP durch intrinsische GTPase­Aktivität setzt (. Abb. 2.4). cAMP ist ein intrazellulärer Botenstoff
der α­Untereinheit zu GDP inaktiviert die α­Untereinheit, die (second messenger), der die Wirkung des Hormons (first
dann wieder einen Komplex mit der β/γ­Untereinheit bildet messenger) in der Zelle vermittelt. Zyklisches AMP bindet
(. Abb. 2.4). an und aktiviert die Proteinkinase A (PKA). Sie phosphory­
liert bestimmte Enzyme, Ionenkanäle und weitere Trans-
Acetylcholin
Auch die β/γ-Untereinheit kann Signale auslösen. So vermittelt Acetyl-
portproteine an einem Serin oder Threonin und beeinflusst
cholin am Sinusknoten des Herzens über M2-muskarinische Rezeptoren auf diese Weise deren Funktion. cAMP kann sich auch an
die Öffnung von Kaliumkanälen der GIRK-Familie, was die Herzfrequenz Ionenkanäle anlagern und diese ohne Vermittlung der Pro­
senkt (7 Kap. 16.4.2). teinkinase A aktivieren.

In Kürze
erregendes hemmendes
Ligandenbindende Rezeptoren sind Proteine, die spezi- externes Signal externes Signal
fische Substanzen binden und dadurch der Vermittlung
von Signalen in die Zelle dienen. Die Zellfunktionen
Forskolin
können durch intrazelluläre und membranständige Re-
zeptoren reguliert werden. Intrazelluläre Rezeptoren Rs Ri
bestehen aus einer Hormonbindungsstelle und einer
Gs Gi
DNA-Bindungsstelle. Sie wirken als Transkriptionsfak-
toren, die die zelluläre Wirkung lipophiler Hormone GTP AC Pertussis-
vermitteln. Oberflächenrezeptoren lösen nach der Bin- toxin
GTP Aus-
dung von extrazellulären Liganden eine intrazelluläre ATP GTP
Cholera- Reaktion
Signalkaskade aus. Die Wirkung von Oberflächenrezep- toxin GDP+P
Aus-
toren wird häufig durch heterotrimere G-Proteine ver- Reaktion
GDP+P
mittelt (GPCR). Aktivierung und Inaktivierung dieser
G-Proteine erfolgt durch die Bindung von GDP und GTP Theophyllin,
cAMP PKA
sowie Konformationsänderungen der Untereinheiten. Koffein

AMP
Phosphodiesterase

. Abb. 2.4 Reaktionskette des intrazellulären Botenstoffes cAMP


2.3 Zyklische Nukleotide als second (zyklisches Adenosinmonophosphat). Erregende oder hemmende ex-
messenger terne Signale aktivieren die Membranrezeptoren Rs und Ri. Diese steuern
G-Proteine, die mit intrazellulärem GTP (Guanosintriphosphat) reagieren
2.3.1 cAMP können und intrazelluläre Adenylatzyklase (AC) stimulieren (Gs) oder
hemmen (Gi). Das Verstärkerenzym AC konvertiert ATP in cAMP. cAMP
wird durch Phosphodiesterase zu AMP abgebaut. Freies cAMP aktiviert
Über eine Adenylatzyklase wird zyklisches Adenosinmono-
die Proteinkinase A (PKA), die intrazelluläre Proteine phosphoryliert
phosphat (cAMP) gebildet, das eine Proteinkinase A aktiviert und damit die „Wirkung“ der extrazellulären Reize auslöst. Bildung und
und so Effektormoleküle und Genexpression beeinflussen Abbau von cAMP werden durch Pharmaka und Toxine (grün hinterlegt)
kann; cAMP wird durch Phosphodiesterasen wieder inaktiviert. gefördert oder gehemmt. (7 Box „Choleratoxin“)
2.3 · Zyklische Nukleotide als second messenger
13 2

. Tab. 2.1 Beispiele cAMP-abhänger Regulation von Zellfunktionen

Hormon bzw. Stimulus Organ Effektormolekül Wirkung


(↑ Stimulation, ↓ Hemmung)

Adrenalin (β1) Herz ↑ Kationenkanäle Herzfrequenzsteigerung


Adrenalin (β1) Herz ↑ Ca2+-Kanäle Herzkraft
Adrenalin Gehirn ↓ K+-Kanäle Gesteigerte Erregbarkeit
Adrenalin (β) Muskel ↓ Glykogensynthase Glykogenabbau
Glukagon Leber ↓ Glykogensynthase Glykogenabbau
Antidiuretisches Hormon Niere ↑ Wasserkanäle in der Niere Gesteigerte Wasserresorption in der
Niere
Parathormon Niere ↓ Phosphattransporter Niere Gesteigerte Ausscheidung von Phosphat
durch die Nieren
Vasoaktives intestinales Pankreas ↑ Cl–-Kanäle, K+-Kanäle NaCl-, KCl- und Wassersekretion
Peptid
Glukose Geschmacksrezeptoren ↓ K+-Kanäle Süßempfindung
Odorant Geruchsrezeptoren ↑ Kationenkanäle Geruchsempfindung

Die Proteinkinase A phosphoryliert z. B. den Transkrip- Adrenalin (über α2­Rezeptoren). Somatostatin kann z. B.
tionsfaktor CREB (cAMP­responsive element binding protein) über Hemmung der cAMP­Bildung die Cl--Sekretion hem­
und löst die Expression cAMP­abhängiger Gene aus. men, und Adrenalin hemmt über α2­Rezeptoren die Insulin-
Eine Vielzahl von Hormonen wie u. a. Adrenalin (über ausschüttung.
β­Rezeptoren), Glukagon, Parathormon, Kalzitonin, die meis­
ten Peptidhormone des Hypothalamus (Ausnahme: Somato­
statin; s. u.) und mehrere Gewebshormone wirken über den 2.3.2 cGMP
beschriebenen Signalweg. Einige Beispiele cAMP­abhängiger
Regulation sind in . Tab. 2.1 zusammengestellt. Stickstoffmonoxid (NO), ein kurzlebiger Signalstoff, und atria-
les natriuretisches Peptid (ANP) aktivieren eine Guanylatzy-
> Phosphodiesterasen bauen cAMP und cGMP ab.
klase , die cGMP bildet. cGMP erzeugt, u. a. über Aktivierung
der Protein Kinase G, eine Vielzahl von Wirkungen.
Klinik

Choleratoxin
Guanylatzyklasen Die Bildung von zyklischem GMP (cGMP)
Der Choleraerreger Vibrio cholerae produziert Choleratoxin.
aus GTP wird von Guanylatzyklasen (GC) katalysiert, von
Das Gift fördert den Transfer einer ADP-Ribosyl-Gruppe auf die denen im menschlichen Organismus drei Hauptvertreter exis­
GSα-Untereinheit von G-Proteinen. Damit wird deren GTPase- tieren:
Aktivität gehemmt und die G-Proteine bleiben in der aktiven 5 die membranständige GC in den Photorezeptoren des
Form. Auf diese Weise wird die Adenylatzyklase im Darmepithel Auges (7 Kap. 57.2.2),
sehr stark und dauerhaft aktiviert. Durch die gesteigerte, von
äußeren Reizung entkoppelte Bildung von cAMP werden Chlo-
5 die lösliche GC, die in vielen Zellen exprimiert wird und
ridkanäle in der luminalen Membran der Darmepithelzellen sti- durch NO stimuliert wird (7 Kap. 20.4),
muliert. Es kommt über massive Steigerung der Sekretion von 5 die partikuläre, membrangebundene Rezeptor­GC,
NaCl und Wasser zu Durchfällen mit lebensbedrohlichen Salz- die durch natriuretische Peptide aktiviert wird
und Flüssigkeitsverlusten. (7 Kap. 15.6, 21.5 und 35.3).

Stickstoffmonoxid Lösliche Guanylatzyklasen (GC) sind


Hemmung der cAMP-Bildung Über heterotrimere G­Pro­ zytosolisch lokalisiert und werden nicht über Rezeptoren,
teine kann die Adenylatzyklase nicht nur aktiviert, sondern sondern durch Stickstoffmonoxid (NO) reguliert, welches
auch gehemmt werden. Hierbei interagiert der Rezeptor mit das Enzym über Bindung an die Häm­Gruppe aktiviert. NO
einem inhibierenden Gi-Protein. Die α­Untereinheit der wird aus Arginin durch NO­Synthasen (NOS) gebildet, von
Gi­Proteine hemmt nach GTP­Bindung und Dissoziation des denen es drei Isoformen gibt: Die kalziumabhängige endo­
β­/γ­Komplex die Adenylatzyklase. Die zelluläre cAMP­Kon­ theliale NOS (7 Kap. 21.5), die neuronale NOS und die indu­
zentration und die Aktivität der Proteinkinase A werden ent­ zierbare NOS. Letztere wird bei Entzündungsprozessessen
sprechend vermindert. Über diesen Mechanismus wirken besonders in Makrophagen exprimiert. Neben seiner Wir­
z. B. Acetylcholin, Somatostatin, Angiotensin II oder auch kung auf die lösliche GC, kann NO Proteine durch Nitrosie­
14 Kapitel 2 · Die Zelle und ihre Signaltransduktion

rung von Cysteinen modifizieren (z. B. im SNARE­Komplex) Ca2+-Freisetzung Um die zytosolische Ca2+­Konzentration
und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des pro­ zu erhöhen, stimulieren Rezeptoren u. a. Phospholipase C
grammierten Zelltodes und der Abwehr des Organismus (PLCβ oder PLCγ). PLC spaltet von bestimmten Membran­
2 gegen bakterielle Pathogene. phospholipiden (Phosphatidylinositolphosphaten) Inositol-
trisphosphat (IP3) ab. . Abb. 2.5 illustriert die Situation für
cGMP Dieser Second Messenger aktiviert die Protein­ einen Gq­gekoppelten Rezeptor, z. B. den M3­Acetylcholin­
kinase G. In der Folge werden u. a. die Ca2+­ATPase phospho­ Rezeptor. IP3 bindet an Kanäle im endoplasmatischen Reti­
ryliert, die Ca2+ aus der Zelle pumpt, aber auch die Myosin­ kulum, die eine Freisetzung von Ca2+ aus dem endoplasmati­
leichteketten­Phosphatase aktiviert (7 Kap. 14.4.2), was beides schen Retikulum (ER) in das Zytoplasma ermöglichen. Die
zur Relaxation von glatten Muskelzellen führt. Zyklisches Abnahme der Ca2+-Konzentration im ER führt in einigen
GMP kann auch an Ionenkanäle binden und so die Aktivität Zellen zu einer Aktivierung von Ca2+-Kanälen in der Zell­
der Ionenkanäle regulieren. Ein cGMP­aktivierbarer Katio­ membran, sog. Calcium release activated Calcium channels
nenkanal erzeugt z. B. den Dunkelstrom bei der Phototrans­ (CRAC), wodurch weiteres Ca2+ in das Zytosol gelangt.
duktion in Photorezeptoren der Netzhaut (7 Kap. 57.2.2).
Diazylglyzerin und Proteinkinase C Durch die Abspaltung
Phosphodiesterasen cAMP und cGMP werden durch Phos­ von IP3 entsteht aus Membranphospholipiden Diazylglyze-
phodiesterasen (PDE) zu 5’-AMP bzw. 5‘-GMP gespalten rin. Zusammen mit Ca2+ aktiviert Diazylglyzerin Isoformen
und damit inaktiviert. Derzeit sind mehr als 11 Phospho­ der Proteinkinase C (PKC), die u. a. über die Phosphorylie­
diesterasen identifiziert, die sich in ihrer Selektivität für rung von Transkriptionsfaktoren die Synthese von Proteinen
cAMP bzw. cGMP, ihre Gewebelokalisation und ihren Akti­ reguliert. (. Abb. 2.5). PKC­regulierte Transkriptionsfak­
vierungs­Mechanismus unterscheiden. Die Phosphodieste­ toren kontrollieren insbesondere sog. early response-Gene,
rase in der Retina (PDE6) wird z. B. im Rahmen der Photo- die der Zelle eine schnelle Anpassung an wechselnde Um­
transduktion aktiviert und spaltet selektiv cGMP. PDE1 und weltbedingungen ermöglichen. Daneben reguliert PKC
3 kommen u. a. am Herzen vor und spalten cAMP, während auch Transportproteine in der Zellmembran, wie z. B. den
die cGMP­spaltende PDE5 recht selektiv im Gefäßmuskel Na+/H+­Austauscher NHE1 (7 Kap. 37.2) und mindert da­
exprimiert ist. mit die intrazelluläre H+­Konzentration. PKC reguliert ferner
die Vernetzung des Zytoskeletts.
Nicht-selektive Hemmung von Phosphodiesterase
Nicht-selektive Hemmung von Phosphodiesterase z. B. durch Koffein und > Der second messenger Diazylgylzerin aktiviert Protein-
Theophyllin steigert die zytosolische cAMP-Konzentration und damit die
kinase C-Isoformen.
cAMP-abhängigen Zellfunktionen (allerdings wirkt Koffein in üblicher
Dosierung vorwiegend über Stimulation purinerger Rezeptoren). Hemm-
stoffe von kardialen PDEs befinden sich in der Erprobung zur Steigung Ligandengesteuerte und spannungsabhängige Ca2+-Kanäle
der Herzkraft (7 Kap. 15.6). PDE-5-Inhibitoren (z. B. Sildenafil Viagra™)
führen zur Relaxation glatter Gefäßmuskeln, was u. a. den pulmonalen Per-
Die intrazelluäre Ca2+-Konzentration kann auch primär
fusiondruck senkt und zur Erektion führt (7 Kap. 14.4, 20.4, 27.2 und 79.2). über Einstrom von Ca2+ durch Ionenkanäle gesteigert wer­
den. So können bestimmte Neurotransmitter direkt an Ca2+­
permeable Ionenkanäle binden und diese öffnen (7 Kap. 4.5).
In Kürze
Schließlich verfügen sog. erregbare Zellen über spannungs­
Viele Hormonrezeptoren regulieren Zellen über zykli-
abhängige Ca2+­permeable Kanäle, deren Aktivität von der
sche Nukleotide, die als second messenger dienen. Zyk-
Potenzialdifferenz über die Zellmembran reguliert wird. Bei
lisches Adenosinmonophosphat (cAMP) aktiviert eine
normaler Polarisierung der Zellmembran (innen negativer als
Proteinkinase A und kann so Effektormoleküle und Ge-
–60 mV) sind die Kanäle geschlossen, bei Depolarisation
nexpression beeinflussen. Zyklisches GMP (cGMP) wirkt
werden die Kanäle aktiviert (7 Kap. 4.2). Über diese Kanäle
u. a. über eine Proteinkinase G auf die Zellfunktionen.
wird die zelluläre Signaltransduktion durch das Zellmem­
cAMP und cGMP werden durch Adenylat- bzw. Guanylat-
branpotenzial beeinflusst.
zyklase generiert und durch Phosphodiesterasen abge-
baut.

2.4.2 Wirkungen von Ca2+

Ca2+, das eines der wichtigsten Signalmoleküle der Zelle ist,


2.4 Kalziumvermittelte Signale wirkt über Calmodulin/Calcineurin oder durch direkte Bin-
dung auf die Aktivität und Expression von Effektormolekülen.
2.4.1 Steigerung der zytosolischen
Ca2+-Konzentration als Signal Calmodulin und Calcineurin Die EF­Hand ist eine Helix­
Loop­Helix­Domäne vieler Proteine, die Ca2+ bindet und da­
Kalzium wird aus intrazellulären Speichern freigesetzt und durch eine Vielzahl von Proteinen aktiviert. Hierzu gehören
strömt über spannungsabhängige oder ligandengesteuerte die Protease Calpain, aber auch Calbindin (7 Kap. 36.2) und
lonenkanäle der Zellmembran in die Zelle. besonders Calmodulin (. Abb. 2.5). Durch die Bindung von
2.4 · Kalziumvermittelte Signale
15 2

. Abb. 2.5 Kalzium-(Ca2+-) und Diazylglyzerin-(DAG-)abhängige Calmodulin reguliert Ca2+ z. T. über Aktivierung Calmodulin-abhängiger
Signalwege. Eine Phospholipase C (PLC) spaltet aus Phospholipiden der Kinasen (CaMK) und Phosphatasen (Calcineurin, CaN) die Aktivität von
Zellmembran Inositoltrisphosphat (IP3) ab. Über Aktivierung von Ca2+- Transportproteinen, Enzymen und die Transkription von Genen. Durch
Kanälen entleert IP3 intrazelluläre Ca2+-Speicher und steigert damit die Abspaltung von IP3 entsteht ferner Diazylglyzerol, das u. a. gemeinsam
zytosolische Ca2+-Konzentration. Entweder direkt oder nach Bindung an mit Ca2+ Proteinkinase C-Isoformen (PKC) aktiviert

Ca2+ an Calmodulin kommt es zu einer Konformationsände­ wechsels (z. B. Glykogenabbau), Fusion von Vesikeln mit der
rung von Calmodulin, das nun u. a. die Kalzium­abhängigen Zellmembran und damit die Ausschüttung von Neurotrans­
Stickstoffmonoxidsynthasen und die Phosphatase Calcineu- mittern und Hormonen, Expression von Genen, die für die
rin  stimuliert. Wichtigstes Substrat von Calcineurin ist der Zellproliferation wichtig sind, sowie Aktivierung von Enzy­
Transkriptionsfaktor NFAT (nukleärer Faktor aktivierter men, die den „programmierten“ Zelltod (Apoptose) auslösen
T­Lymphozyten). Calcineurin dephosphoryliert NFAT, der im können. Einige Beispiele Ca2+­abhängiger Regulation sind in
dephosphorylierten Zustand aus dem Zytosol in den Nukleus . Tab. 2.2 zusammengestellt.
wandert und dort die Transkription von Genen stimuliert.
Spezifität von Ca2+-Signalen Aus der Vielzahl Ca2+­abhän­
Ca2+-abhängige Funktionen Ca2+ reguliert eine Vielzahl zel­ giger Zellfunktionen wird meist nur ein kleiner Teil in einer
lulärer Funktionen, z. B. Muskelkontraktionen, Zustand des Zelle realisiert – Ca2+ kann ja nicht gleichzeitig Zellteilung
Zytoskeletts, Regulation von Enzymen des Intermediärstoff­ und Zelltod auslösen. Die Spezifität der Ca2+­Wirkungen

. Tab. 2.2 Beispiele Ca2+-abhängiger Regulation von Zellfunktionen

Hormon bzw. Stimulus Organ Effektormolekül (↑ Stimulation, Wirkung


↓ Hemmung)

Depolarisation Muskel, Herz ↑ Akto-Myosin-Komplex Kontraktion


Depolarisation B-Zelle des Pankreas, Neurone ↑ Fusionsproteine von Speicher- Ausschüttung von Insulin und
vesikeln (z. B. Synaptotagmin) Neurotransmittern
Cholezystokinin Exokrines Pankreas ↑ K+-Kanäle NaCl-Sekretion
Glutamat (AMPA) Hippokampus ↑ AMPA-Rezeptor Gedächtnis
Histamin Endothel ↑ NO-Synthase Gefäßerweiterung
Antigen T-Lymphozyt ↑ Transkriptionsfaktoren Zellteilung, Aktivierung
Wachstumsfaktoren Viele Zellen ↑ Transkriptionsfaktoren Zellteilung
16 Kapitel 2 · Die Zelle und ihre Signaltransduktion

wird durch die Ausgangssituation der Zelle bestimmt, also inaktiv


durch gleichzeitig auf die Zelle einwirkende andere Signale
und die vorhandene Ausstattung mit Effektormolekülen. Pi Ras

2 Darüber hinaus kommt der zeitlichen Abfolge der Ca2+­ GDP


Signale eine entscheidende Bedeutung zu. Ca2+-Oszillatio-
GEF
nen, bei denen die intrazelluläre Ca2+­Konzentration inter­ GAP
mittierend kurzfristig gesteigert wird (z. B. jede Minute für GDP
wenige Sekunden), fördern z. B. die Expression von Genen GTP
zur Zellproliferation. Dauerhafte Steigerung der Ca2+­Kon­
zentration führt andererseits über Zerstörung der Lipidstruk­ Ras
tur in der Zellmembran mit folgender Umlagerung von Phos­
GTP
phatidylserin sowie über Akkumulierung von Ca2+ in Mito­
chondrien mit folgender mitochondrialer Depolarisation aktiv
zum programmierten Zelltod (7 Abschn. 2.5).
L
Plasma-
In Kürze membran
Die Aktivität von Phospholipasen (PLC β oder PLCγ)
PIP2
induziert die Bildung von IP3 und DAG. IP3 bewirkt die DAG Ras
S GTP
Freisetzung von Ca2+ aus intrazellulären Speichern. PLCγ P SO RAF
Ca2+-Kanäle in der Zellmembran können durch Ligan- P GRB2
IP3
den, Depolarisation oder ER-Kalzium-Verarmung akti-
Pl3-K P P GAP
viert werden. Die Steigerung der zytosolischen Ca2+- ATP ADP
Konzentration wirkt als Signal. Dabei gibt es eine Viel-
zahl Ca2+-abhängiger Zellfunktionen: Ca2+ reguliert im MAPK MAPK
Konzert mit anderen Molekülen u. a. Proteinkinase C,
Calcineurin und Transkriptionsfaktoren, Muskelkon- P
traktion, Vesikelexozytose, Stoffwechsel, Zellprolifera-
Zytosol
tion und Apoptose.
Änderung der
Kern Transkription

2.5 Regulation von Zellproliferation


und Zelltod

2.5.1 Signaltransduktion von Wachstums-


faktorrezeptoren

Wachstumsfaktoren vermitteln Signale über Rezeptor-Tyro- Pl3K PDK1


sinkinasen oder Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen. PKBa
PKB

Aktivierung von Tyrosinkinasen Die Bindung eines Liganden


. Abb. 2.6 Rezeptortyrosinkinasen. Durch (Auto-)Phosphorylie-
an einen Wachstumsfaktorrezeptor, wie z. B. des epidermalen rung schaffen Rezeptortyrosinkinasen nach Ligandenbindung (L)
Wachstumsfaktors (EGF, epidermal growth factor) an den Andockstellen für Adapterproteine, die weitere Signalmoleküle bin-
EGF­Rezeptor oder eines Antigens an den T­Zell­Rezeptor, den. Zum Beispiel bindet das Adapterprotein GRB2 den GDP/GTP-Aus-
führt primär zur Aktivierung von Tyrosinkinasen (. Abb. 2.6). tauschfaktor SOS, der die kleine GTPase Ras aktiviert. Ras wird durch
Diese führen im Falle des EGF­Rezeptors zur Phosphory- Hydrolyse von GTP inaktiviert. Ferner dockt Phosphatidylinositol-3-
Kinase (PI3-K) an den Tyrosinkinaserezeptor an. Sie erzeugt ein in der
lierung des Rezeptors selbst (Autophosphorylierung) sowie
Zellmembran verankertes Phosphatidylinositol(3,4,5)trisphosphat
weiterer Proteine für die Signalübertragung. Rezeptoren mit [PI(3,4,5)P3]. An dieses kann u. a. die Proteinkinase B (PKB) und die Phos-
assoziierter Tyrosinkinaseaktivität, wie zum Beispiel der phatidylinositol-abhängige Kinase PDK andocken. Damit kann PDK
Erythropoietinrezeptor, haben keine intrinsische Kinase, die Kinase PKB phosphorylieren und auf diese Weise aktivieren (PKBa).
sondern rekrutieren bei Ligandenbindung Kinasen, etwa die GAP: GTPase aktivierendes Protein, GEF: GDP/GTP-Austauschfaktor
Januskinasen (JAK). Diese beiden Prinzipien gelten für nahezu
alle Wachstumsfaktorrezeptoren. Die Tyrosinphosphorylie­
rung wird durch Tyrosinphosphatasen wieder aufgehoben.
> Tyrosinkinaserezeptoren autophosphorylieren nach
Ligandenbindung.
2.5 · Regulation von Zellproliferation und Zelltod
17 2
Ligandenbindung,
Rezeptordimerisierung und Rekrutierung
Autophosphorylierung L von STAT
Ligand
L
L
Rezeptor
extra
ze
Zellm llulär
emb
intra ran
zellu
P JAK JAK P P lär
JAK
JAK JAK
P
P Tyr Tyr P
JAK P Tyr Phosphory-
P Tyr P lierung
STAT
STAT P

P
STAT
STAT
P
Zellkern

Regulation von
Gentranskription

. Abb. 2.7 JAK-STAT-Signalkaskaden. Nach Bindung eines Liganden, bestimmten Tyrosinresten (Tyr), wodurch STAT-Proteine rekrutiert, dime-
z. B. Erythropoietin oder Interleukin 6, ein Entzündungsmediator und Im- risiert und phosphoryliert werden. Diese STAT-Proteine lösen sich dann
munregulator, an einen dimeren Rezeptor kommt es zur Aktivierung as- vom Rezeptor und wandern in den Kern, wo sie die Gentranskription
soziierender Janus-Kinasen (JAKs) durch gegenseitige Phosphorylierung regulieren
(Transaktivierung). Aktivierte JAKs phosphorylieren nun den Rezeptor an

Die Bildung von Multiproteinkomplexen durch Adapterpro- sitid­abhängige Kinase­1 (PDK1) phosphoryliert und akti­
teine Phosphorylierte Tyrosinreste im Rezeptor bzw. asso­ viert wird. PKB/AKT aktiviert viele Signalwege, die insbe­
ziierenden Proteinen dienen als Bindungsstellen für zytoso­ sondere Zellproliferation oder Überleben stimulieren, wie
lische Proteine, die nun mit dem aktivierten Rezeptorkomplex z. B. mTOR, die sog. Forkhead­Transkriptionsfaktoren, Bcl2
interagieren können. Zu diesen Proteinen gehören insbeson­ oder auch Zyklin­abhängige Kinasen. PKB hemmt zudem die
dere Adapterproteine, z. B. das Grb­2­Protein (. Abb. 2.6), Glykogensynthasekinase GSK3 und beeinflusst damit u. a.
die eine Brücke zwischen dem Rezeptor und eigentlichen den Stoffwechsel. Schließlich phosphoryliert und inaktiviert
intrazellulären Effektormolekülen bilden. PKB Bad, ein Protein, das Apoptose auslösen kann (s. u.).
PKB/Akt wiederum wird durch Phosphatasen inaktiviert:
Weitervermittlung des Signals Die phosphorylierten Tyro- PP2A dephosphoryliert selbst das Enzym, die Lipidphospha­
sinreste des Rezeptors oder die gebundenen Adapterproteine tase PTEN hydrolysiert PIP3.
rekrutieren weitere Moleküle an den Rezeptorkomplex, wo­ Durch selektive Rekrutierung und Kombination be­
durch das Signal, das durch die Bindung des Liganden ent­ stimmter „Signalmodule“ aus relativ wenigen Signalwegen
standen ist, verstärkt wird. Für Rezeptoren mit assoziierter kann zudem eine Vielzahl intrazellulärer Wirkungen erreicht
Tyrosinkinaseaktivität binden z. B. STAT­(signal tranducer werden. Rekrutiert z. B. das entsprechende Adapterprotein
and activator of transcription)­Proteine an die von JAK (Janus Signalmoleküle, die den Signalweg A+C+E aktivieren, ent­
Kinasen) phosphorylierten Tyrosine des Rezeptors, bilden steht ein anderes Signal, als wenn Signalmoleküle rekrutiert
Dimere, wandern in den Zellkern und wirken dort als Trans­ werden, die schließlich die Signalwege A+B+D stimulieren.
kriptionsfaktoren (. Abb. 2.7).
An phosphorylierte Tyrosinreste von Wachstumsfaktor­
rezeptoren oder die entsprechenden Phosphotyrosinreste 2.5.2 Kleine G-Proteine
assoziierter Proteine binden über bestimmte Domänen, sog.
SH2-Domänen, Proteine, die kleine G­Proteine regulieren Kleine G-Proteine regulieren über Aktivierung von Kinasekas-
können. Dazu gehört auch das sog. SOS-Protein, das das Ras- kaden und Beeinflussung des Zytoskeletts Zellproliferation,
Protein reguliert (7 Abschn. 2.5). Über Tyrosinkinasen wird -differenzierung und -tod.
auch die Phosphatidylinositol-3-kinase reguliert, die Phos-
phatidylinositoltrisphosphat (PIP3) generiert. PIP3 bindet Aktivierung Kleine G-Proteine, die ein Molekulargewicht
an Proteinkinase B (PKB, auch AKT genannt) und rekrutiert von 20–30 kDa aufweisen, binden wie die heterotrimeren
das Protein an die Membran, wo es durch die Phosphoino­ G­Proteine im inaktiven Zustand GDP. Der Austausch von
18 Kapitel 2 · Die Zelle und ihre Signaltransduktion

GDP durch GTP aktiviert kleine G­Proteine (. Abb. 2.6). Die 2.5.3 Apoptose, Nekrose und Autophagie
Aktivierung kleiner G­Proteine wird durch Guaninnukleotid-
Austauschfaktoren katalysiert. Diese lösen das GDP vom Bei der Apoptose, auch programmierter Zelltod genannt, wird
2 kleinen G­Protein ab, wodurch die Bindung des in der Zelle in ein festgelegtes intrazelluläres Signalprogramm aktiviert, das
viel höherer Konzentration als GDP vorkommende GTP er­ zum Tod der Zelle führt.
folgt. Zu den bekanntesten Austauschfaktoren gehört das SOS­
Protein (7 Abschn. 2.4.2), das nach Aktivierung eines Tyrosin­ Bedeutung der Apoptose Zellen werden in unserem Kör­
kinaserezeptors über Adapterproteine mit dem Rezeptor asso­ per ständig durch Zellproliferation neu gebildet und durch
ziiert und die Aktivierung des G­Proteins Ras durch GDP/GTP Apoptose entfernt. Über Zellproliferation und Apoptose
einleitet. Die Inaktivierung kleiner G­Proteine wird durch die kann die jeweilige Zellzahl reguliert und an die funktionellen
Hydrolyse des gebundenen GTP vermittelt (. Abb. 2.6). Anforderungen angepasst werden. Ferner können beschä­
digte, mit intrazellulären Erregern infizierte oder unkon­
Ras Das bekannteste kleine G­Protein ist das Ras-Protein trolliert wachsende Zellen durch Apoptose eliminiert werden.
(. Abb. 2.6), das durch SOS aktiviert wird und u. a. Zellpro- Apoptose ist ein suizidaler Zelltod, der nach einem bestimm­
liferation reguliert. Ras aktiviert über Raf-Kinasen die MAP- ten Programm abläuft.
Kinasen (Mitogen­aktivierte Proteinkinasen), die u. a. die
Synthese neuer Proteine steuern und das Zytoskelett kon­ Kennzeichen der Apoptose Bei Apoptose kommt es zu typi-
trollieren (. Abb. 2.6). Ras aktiviert ferner die Phosphatidyli­ schen Veränderungen der Zelle, insbesondere zu Zell-
nositol­3­Kinase. schrumpfung, Fragmentation der DNA, Kondensation des
nukleären Chromatins, Fragmentation des Nukleus und zur
> Ras ist ein Proto-Onkogen.
Abschnürung kleiner Zellanteile, den apoptotischen Kör­
perchen. In der Zellmembran wird z. B. unter der Wirkung
MAP-Kinasen MAP­Kinasen sind vor allem in der Signal- von hohen intrazellulären Ca2+­Konzentrationen Phospha-
übertagung der Wirkungen von Zytokinen, Wachstums­ tidylserin umgelagert. Phosphatidylserin an der Oberfläche
faktoren und von zellulärem Stress beteiligt. Ein dreistufiges apoptotischer Zellen bindet an Rezeptoren von Makrophagen,
Kinasekaskadensystem von der MAP­Kinase­Kinase­Kinase welche die apoptotischen Zellen phagozytieren und dann
(MAP3K) über die MAP­Kinase­Kinase (MAP2K) führt zur intrazellulär abbauen. Damit wird die Freisetzung intrazel­
MAP­Kinase, die die Effekte vom Rezeptor zu zytoplasma­ lulärer Proteine verhindert, die sonst zu einer Entzündung
tischen Zielen und dem Zellkern vermittelt. Um eine zuver­ führen würde.
lässige Abfolge dieser MAP­Kinasekaskade zu gewährleisten,
binden alle 3 Kinasen an ein intrazelluläres Gerüstprotein Apoptosestimuli Apoptose kann sowohl durch Rezeptoren,
und befinden sich damit in unmittelbarer räumlicher Nähe wie z. B. CD95 (FAS) oder den Tumor­Nekrose­Faktor­Rezep­
zueinander. tor, sowie durch Stressreize, wie ionisierende Strahlen, UV­
Licht, Hitze oder Zytostatika ausgelöst werden (. Abb. 2.8).
Weitere kleine G-Proteine Ras reguliert schließlich weitere
kleine G­Proteine (. Abb. 2.6), insbesondere die kleinen Caspasen Apoptose wird durch die Aktivierung intrazel­
G-Proteine Rac und Rho. Rac und Rho steuern u. a. das lulärer Proteasen aus der Familie der Caspasen vermittelt.
Zytoskelett und stressaktivierte Kinasen, die das Signal über Caspasen schneiden Proteine zwischen den Aminosäuren
den Transkriptionsfaktor AP­1 in den Kern weiterleiten. Die Cystein und Aspartat. Die oben genannten Rezeptoren bzw.
Transkription von Genen und die Synthese neuer Proteine Stimuli aktivieren über verschiedene intermediäre Enzyme
erlauben es der Zelle, auf veränderte extrazelluläre Bedingun­ Caspase 3, das ein Schlüsselenzym für die Exekution von
gen zu reagieren. Kleine G­Proteine regulieren viele weitere Apoptose ist. Caspase 3 vermittelt direkt oder indirekt die
zelluläre Funktionen, z. B. sind Rab­GTPasen an der Kon­ Spaltung vieler zellulärer Proteine, die Fragmentation der
trolle des Vesikeltransports beteiligt und Ran­GTPasen nukleären DNA, Veränderungen des Zytoskeletts und eine
regulieren den Import von Proteinen in den Zellkern. Disintegration der Zelle.

Klinik

Proto-Onkogene und Onkogene


Proto-Onkogene sind wachstumsregulie- Onkogene werden in Tumorzellen expri- kleine G-Protein Ras und das antiapopto-
rende Gene, deren aktivierende Mutation miert und ihre Wirkung trägt entscheidend tische Protein Bcl2. Die bei Ras gefundenen
zu einer unkontrollierten Zellprolifera- zur Entwicklung maligner Tumoren bei. Mutationen aktivieren Ras u. a. durch Ver-
tion führt und/oder apoptotischen Zelltod Zu den Proto-Onkogenen und in mutierter zögerung der Abspaltung von Phosphat
hemmt. Diese durch Mutation veränderten Form den Onkogenen zählen u. a. die Re- aus dem GTP und der daraus resultierenden
zellulären Gene bezeichnet man als Onko- zeptortyrosinkinasen v-Erb, die zytosoli- Inaktivierung des G-Proteins.
gene. Onkogene können in Wirtszellen schen Kinasen Src und Raf, die Transkrip-
auch durch Viren eingebracht werden. tionsfaktoren Myc, Jun, Fos und Myb, das
2.6 · Eikosanoide und Endocannabinoide
19 2
osmotischer Schock mangel durch Auslösung von Apoptose einer Nekrose zuvor­
oxidativer Stress zukommen.
Energiemangel
> Bei Apoptose kommt es zur Zellschrumpfung, bei
Nekrose zur Zellschwellung.
ATP

Autophagie In diesem komplexen Vorgang verdaut die

CD 9
Zelle eigene Bestandteile. So haben viele Zellorganellen nur

5-L
Na+ CD95
Ca2+ Cytochrom-C K+
eine Halbwertszeit von Tagen und müssen in der Zelle ab­

Cas8
Bax gebaut werden. Dabei wird mithilfe einer Vielzahl von Pro­
APAF-1 teinen eine neue Doppelmembran um das zu verdauende
Protein, Vesikel oder Organell gebildet, sodass ein Auto-
phagosom entsteht. Durch Verschmelzung mit einem Lyso­
casp9
DNA-Fragmentierung som entsteht ein Autophagolysosom, in dem der überflüs­
sige/schädliche/gealterte Zellbestandteil schließlich abgebaut
casp3
wird, teilweise aber auch der Neusynthese zur Verfügung ge­
stellt wird.
SCR
In Kürze
Die Bindung eines Liganden an einen Wachstumsfak-
Phosphatidylserin- torrezeptor führt zur Aktivierung von Rezeptor-Tyro-
Umlagerung Zellschrumpfung
sinkinasen oder Rezeptoren mit assoziierten Tyrosin-
. Abb. 2.8 Apoptotische Signalkaskaden. Apoptose kann über kinasen. Diese führt zur Autophosphorylierung des
Schädigung der Zelle bzw. ihrer Mitochondrien sowie über Rezepto- Rezeptors, worauf Adapterproteine binden und ein
ren (z. B. CD95) ausgelöst werden. Mitochondrien setzen unter Ver- Multienzymkomplex entsteht. Das Signal wird in die
mittlung des Proteins Bax Cytochrom C (roter Kreis) frei, das gemeinsam Zelle über Kinasen, kleine G-Proteine und weitere Sig-
mit dem Adapterprotein APAF-1 die Caspase 9 (casp 9) aktiviert. Letzt-
nalmoleküle weitergegeben.
lich wird Caspase 3 (casp 3) aktiviert, die andere Proteine spaltet, durch
Aktivierung der Phospholipid-Scramblase (SCR) eine Phosphatidylse- Kleine G-Proteine werden durch den Austausch von
rinumlagerung in der Zellmembran bewirkt, durch Aktivierung von GDP und GTP aktiviert und durch Hydrolyse von GTP
Kanälen in der Zellmembran zu Zellschrumpfung und durch Aktivierung inaktiviert. Sie regulieren intrazellulär Signalwege, die
von Endonukleasen zum Abbau nukleärer DNA führt. Apoptose kann zur Proliferation und Differenzierung der Zelle führen.
auch über gesteigerten Ca2+-Einstrom (Kationenkanäle) ausgelöst
Das bekannteste kleine G-Protein ist das Ras-Protein.
werden. CD95=Todesligandrezeptor, CD95-L=Todesligand
Aktive Mutanten von Ras sind für die Entstehung und
das Wachstum vieler maligner Tumoren verantwortlich.
Proapoptotische Stimuli induzieren Apoptose u. a. über
Mitochondrien Viele proapoptotische Stressreize wirken in
Aktivierung von Caspasen. Die Folge ist Abbau der Zell-
der Zelle über sog. Bcl-2-ähnliche Proteine, insbesondere
strukturen, Fragmentation der DNA, Zellschrumpfung
Bax, Bak, Bad und Bid, die das apoptotische Signal auf Mito­
und Umlagerung von Phosphatidylserin in der Zellmem-
chondrien übertragen (. Abb. 2.8). Die Wirkung der Proteine
bran. Apoptose dient dem physiologischen Umsatz von
wird durch Bcl-2 gehemmt. Die Interaktion dieser Proteine
Zellen ohne Auslösung von Entzündung. Bei Nekrose
mit den Mitochondrien führt zu einer Depolarisierung der
kommt es umgekehrt zu Zellschwellung, Freisetzung
Mitochondrien und zu einer Freisetzung von Zytochrom C.
zellulärer Proteine und Entzündung. Autophagie dient
Zytochrom C bindet an ein Adapterprotein (APAF­1), der
dem Verdau intrazellulärer Moleküle und Organellen.
Komplex bindet Caspase 9, die damit aktiviert wird, wieder­
um Caspase 3 schneidet und damit aktiviert, die dann
schließlich Apoptose induziert.

Nekrose Mechanische, chemische und thermische Schädi­ 2.6 Eikosanoide und Endocannabinoide
gungen der Zelle können die Integrität der Zellmembran auf­
heben, Elektrolyte und Wasser strömen ein und die Zelle Die Aktivierung einer Phospholipase A2 setzt aus Membran-
platzt. Dabei spricht man von nekrotischem Zelltod. Auch phospholipiden Arachidonsäure frei, aus der u. a. Prostaglan-
bei Energiemangel (z. B. bei Mangeldurchblutung) können dine, Leukotriene und Endocannabinoide gebildet werden.
die Elektrolytgradienten über die Zellmembran nicht auf­
rechterhalten werden und die Zelle stirbt durch Nekrose. Im Arachidonsäurebildung Durch Aktivierung einer Phospho-
Gegensatz zur Apoptose werden bei Nekrose intrazelluläre lipase A2 (PLA2) wird aus Zellmembranphospholipiden die
Proteine frei, wodurch eine Entzündungsreaktion entsteht. mehrfach ungesättigte Fettsäure Arachidonsäure freigesetzt
Bisweilen versucht die Zelle bei Schädigung bzw. Energie­ (. Abb. 2.9). PLA2 wird u. a. durch Anstieg der intrazellulären
20 Kapitel 2 · Die Zelle und ihre Signaltransduktion

Extrazellulär-
raum

Plasma- Phospholipid Lysophospholipid Phospholipid Lysophospholipid


2 membran

Zytosol γ
β α PLA2
Rezeptor-G-Protein- Phospholipase A2
Komplex

COOH
Plasma-
membran O C C O COOH C O
Arachidonsäure O O HO O
Zytosol
Cox LiPox EPox CH₂ CH CH₂ CH₂ C CH₂
O O
andere
PGH2 5-HPETE HETEs O P O- O P O-
EETs
O O
Thromboxan Prostaglandine Leukotriene

TxA2 PGE2 Leukotrien A4 . Abb. 2.9 Eikosanoide. Durch eine Phospholipase A2 (PLA2) wird
Arachidonsäure aus Membranphospholipiden freigesetzt. Aus Ara-
O O COOH
COOH chidonsäure entstehen über Zyklooxygenase (COX) über das Zwischen-
COOH produkt PGH2 Prostaglandine und Thromboxan. Ferner werden über
O
O HO Lipoxygenasen (LiPox) über das Zwischenprodukt 5-Hydroperoxyarachi-
donsäure (5-HPETE) Leukotriene, und über Epoxygenase (Epox) Hydro-
OH OH
xyeicosatriensäuren (HETE) und Exoxyeicosatriensäuren (EET) gebildet.

Ca2+­Konzentration und viele Entzündungsmediatoren (u. a. bilität (7 Kap. 20.2). Damit erleichtern sie das Einwan­
Histamin, Serotonin, Bradykinin) stimuliert. Glukokortikoide dern  von  Entzündungszellen und das Eindringen von
hemmen die PLA2. Antikörpern in das entzündete Gewebe. Das vor allem bei
Aktivierung von Thrombozyten gebildete Thromboxan A2
Zyklooxygenaseprodukte Arachidonsäure kann durch die dient in erster Linie der Blutungsstillung (Hämostase)
Enzyme Zyklooxygenase und Peroxidase zu Prostaglandin H2 (7 Kap. 23.6).
(PGH2) umgewandelt werden. Aus PGH2 können in weiteren
Reaktionen Prostaglandine (z. B. PGE2 und PGF2α) und Lipoxygenaseprodukte Vor allem bei Entzündungen wer­
Thromboxan A2 entstehen. Prostaglandine werden u. a. von den Lipoxygenasen aktiviert, die Arachidonsäure zu Leuko-
hypoxischen Zellen oder bei Entzündungen gebildet. Die trienen umsetzen. Bestimmte Leukotriene wirken stark bron­
Zyklooxygenase COX1 wird ubiquitär exprimiert (7 Box chokonstriktorisch sowie ödematös und spielen bei Asthma
„Magenblutungen nach Therapie mit Zyklooxygenasehem- eine große Rolle.
mern“). Bei Entzündungen wird u. a. in Makrophagen, Leu­
kozyten und Fibroblasten eine induzierbare Zyklooxygenase Epoxygenase Schließlich können über Oxidation aus Ara­
(COX2) vermehrt exprimiert und sorgt für die gesteigerte chidonsäure Hydroxyeicosatetraensäuren (HETE) und Epoxy­
Bildung von Prostaglandinen. Im Endothel ist COX2 jedoch eicosatriensäuren (EET) gebildet werden. HETE und EET
konstitutiv exprimiert und bildet dort Prostazyklin (PGI2). stimulieren u. a. die Ca2+­Freisetzung und fördern Zellpro­
Thromboxan A2 wird vor allem bei Aktivierung von Throm­ liferation.
bozyten freigesetzt.
Endocannabinoide Aus der Arachidonsäure leiten sich
> COX2 wird bei Entzündung induziert, im Endothel ist
auch Endocannabinoide ab, insbesondere das Arachidonyl­
sie jedoch konstitutiv vorhanden.
ethanolamid, das auch als Anandamid bezeichnet wird, der
Die Wirkungen von Prostaglandinen erfolgt über die G­Pro­ 2­Arachidonylglycerylether und das Arachidonylglycerol.
tein­gekoppelten Endoperoxid­Rezeptoren und zielen in Endocannabinoide binden an Cannabinoid­Rezeptoren, die
erster Linie auf den Schutz von Zellen ab. Sie drosseln be­ sog. Cannabinoid­Rezeptor­1 (CB1) und ­2 (CB2). CB1 fin­
stimmte zelluläre Leistungen (z. B. die Salzsäuresekretion det sich insbesondere im zentralen Nervensystem, CB2 ins­
im Magen) und fördern durch Erweiterung benachbarter besondere auf Immunzellen.
Gefäße  die Versorgung der Zelle mit Sauerstoff und Sub­ Cannabinoid­Rezeptoren regulieren eine Vielzahl von
straten. Besonders bedeutsam sind Prostaglandine bei Ent- Signalwegen, z. B. G­Proteine, Kaliumkanäle, Kalziumkanäle,
zündungen. Sie lösen Schmerzen und Fieber aus und stei­ den MAP­Kinaseweg, stressaktivierte Proteinkinasen und
gern neben der Durchblutung auch die Blutgefäßpermea- Transkriptionsfaktoren wie c­Jun und c­Fos.
Literatur
21 2
Klinik

Magenblutungen nach Therapie mit Zyklooxygenasehemmern


Zu den am häufigsten verwendeten Phar- Zyklooxygenase-(COX-)Hemmer, wie Acetyl- sekretion und die Stimulation der Bildung
maka überhaupt zählen die Zyklooxy- salicylsäure, werden zur Senkung von Fieber von schützendem Schleim. Unter COX-1-
genasehemmer. Über Hemmung der und Bekämpfung von Schmerzen und Ent- Hemmern kann es daher zu Läsionen der
Prostaglandinsynthese senken sie Fieber, zündungen eingesetzt. Ihre Thrombo- Magenwand kommen (peptische Ulzera).
mindern Schmerzen und unterdrücken Ent- xan-A2-senkende Wirkung vermindert die Spezifische Hemmer der COX-2 beeinträchti-
zündungen. Über Hemmung der Throm- Thrombozytenaktivierung und damit das gen deutlich weniger die Bildung von Pros-
boxanbildung durch Zyklooxygenase-1 Risiko von Gefäßverschlüssen. COX-1-Hem- taglandinen in der Magenwand, erhöhen
(COX-1) setzen sie die Aktivierung der mer unterbinden jedoch auch die protektive jedoch durch die Hemmung der COX-2 im
Gerinnung des Blutes herab. Wirkung von Prostaglandinen, z. B. im Endothel und somit durch Senkung der
Magen, also die Hemmung der Salzsäure- Prostazyklinbildung das Herzinfarktrisiko.

Literatur
In Kürze
Eikosanoide sind eine Gruppe mehrfach ungesättigter Alberts B, Johnson A, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, Walter P
Fettsäuren, die sowohl als intrazelluläre Transmitter, als (2014) Molecular biology of the cell, 6th edn. Garland Science,
New York
auch als Signalstoffe für Nachbarzellen dienen und aus
Heinrich PC, Müller M, Graeve G (2014). Löffler/Petrides - Biochemie
Arachidonsäure gebildet werden. Die Zyklooxygenase und Pathobiochemie, Springer Verlag, 9. vollständig überarbeitete
bildet Prostaglandine und Thromboxan, die Lipoxyge- Auflage
nase Leukotriene und die Epoxygenase Hydroxyeico-
satetraensäuren (HETE). Prostaglandine und Leuko-
triene vermitteln vor allem Wirkungen von Entzündun-
gen. Thromboxan A2 wirkt bei der Blutungsstillung mit.
Transport in Membranen
3 und Epithelien
Michael Fromm
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_3

Worum geht’s?
Der Körper muss in seiner Zusammensetzung konstant Carrier transportieren ebenfalls nur bestimmte Stoffe. Eine
gehalten werden besonders raffinierte Sorte von Carriern transportiert nur
Das ist schwierig, denn die Zellen und Organe des Körpers dann, wenn sich zwei oder drei bestimmte Substanzen zu-
besitzen zwar wirksame Barrieren, aber durch diese hin- gleich anlagern. Ein Beispiel ist Natrium und Glukose. Wenn
durch müssen auch Substanzen geschleust werden. Die für Natrium ein Konzentrationsunterschied besteht, so-
Barrieren werden bei Zellen durch Zellmembranen und in dass es in die Zelle hinein transportiert wird, nimmt es das
vielen Organen durch Epithelien (und Endothelien) ge- Glukosemolekül mit, sodass dieses aufgenommen wird,
bildet. auch wenn es außen nur noch gering konzentriert ist.
Zellmembranen und Epithelien stellen somit zugleich Eine besondere Form der Carrier sind Pumpen, auch Trans-
Grenzen und Passierstellen dar, welche die gezielte Auf- port-ATPasen genannt. Bei ihnen wird Energie des Moleküls
nahme und Abgabe von Wasser sowie darin gelösten Io- ATP verwendet, um den Transport auch entgegen eines
nen, Nährstoffen und vielen anderen Substanzen regeln. Konzentrationsunterschieds zu bewerkstelligen. Dieser
Bei einzelnen Zellen werden die Grenzen für wasserlösliche „Bergauf“-Transport wird als aktiver Transport bezeichnet.
Substanzen vor allem durch die Lipidschicht der Zellmem-
branen gebildet. Bei Epithelien müssen zusätzlich auch Röhrenförmige Epithelien besitzen eine einheitliche
die Spalten zwischen den Zellen durch zellverbindende Strategie des Transports
Proteine abgedichtet werden. Typischerweise werden in den proximalen Abschnitten des
Darms, der Nierentubuli und der Drüsenausführungsgänge
Die Passierstellen sind Kanäle, Carrier und Pumpen große Mengen gegen geringe Konzentrationsunterschiede
Die Passierstellen werden durch Proteine in der Zellmem- aufgenommen (resorbiert) oder abgegeben (sezerniert).
bran gebildet. Es gibt drei Formen: Kanäle, Carrier und Fast alle Nährstoffe werden nur hier resorbiert. In den dis-
Pumpen. Bei Epithelien gibt es darüber hinaus auch Kanäle, talen Abschnitten dagegen werden kleine Mengen gegen
die zwischen den Zellen hindurchführen. Die meisten große Konzentrationsunterschiede transportiert. Hier wer-
Kanäle können offen oder geschlossen sein und je nach den fast nur noch Ionen und Wasser resorbiert, und zwar
Kanalsorte Ionen wie Natrium, Kalium, Chlorid oder Wasser jeweils so, dass deren Konzentrationen im Körper gleich-
hindurchlassen. bleiben. (. Abb. 3.1)

parazellulärer transzellulärer vesikulärer


Transport Transport Transport
apikale
Seite

Transportprotein der apikalen Membran


Resorption
Sektretion

Transportprotein der basolateralen Membran

tight junction

basolaterale
Seite . Abb. 3.1 Transportwege durch Membranen und Epithelien
3.1 · Transmembranale Transportproteine
23 3
3.1 Transmembranale Transportproteine schiedlichen Zellen molekular verschieden, sodass eine große
Zahl von Kanälen und Carriern identifiziert worden ist. Dies
3.1.1 Kanäle und Carrier hat jedoch seine klinische Bedeutung in der Tatsache, dass
Defektkrankheiten oft nur ganz bestimmte Transporter be­
Kanäle und Carrier sind Transportproteine, die das innere treffen. Beispiele hierfür sind die zystische Fibrose (7 Klinik-
Milieu konstant halten; bei angeborenen Defektkrankheiten Box „Zystische Fibrose“) und das Bartter-Syndrom (7 Klinik-
von Kanälen und Carriern kommt es zu Mangel- oder Über- Box „Bartter-Syndrom“).
schusszuständen der transportierten Solute.
Transportierende Kanäle Ionenkanäle üben zwei ineinan­
Milieu intérieur Der Mensch muss mit der Umgebung dergreifende Funktionen aus: Informationsweiterleitung und
dauernd Stoffe austauschen, zugleich aber sein flüssiges Transport. Die vorwiegend der Informationsweiterleitung
„inneres Milieu“ konstant halten, obwohl die zugeführten dienenden Kanäle verursachen Änderungen des Zellmem­
Stoffe meist völlig anders zusammengesetzt sind. Dieser Stoff­ branpotenzials erregbarer Zellen. Bei den in diesem Kapitel
austausch wird auf zellulärer Ebene durch die Zellmem­ besprochenen Kanälen steht dagegen die Transportfunktion
branen und für den Gesamtorganismus durch Epithelien ge­ im Vordergrund. Transportierende Kanäle kommen in allen
währleistet. Zellen vor. In der Zellmembran von Epithelzellen sind sie für
Membranen und Epithelien bilden Barrieren zwischen den Transport unabkömmlich und sind dort oft durch Hor­
den Flüssigkeitsräumen des Körpers und transportieren in mone (Aldosteron, Vasopressin) oder second messenger
geregelter Weise Solute und Wasser durch diese Barrieren (cAMP, Ca2+, 7 Kap. 2.3) aktivierbar bzw. induzierbar.
hindurch. Da die Stoffzusammensetzung der aufgenomme­
nen Nahrung nicht ausreichend kontrolliert werden kann, Wasserkanäle Die Zellmembran besitzt für Wasser nur eine
geschieht die Konstanthaltung des inneren Milieus haupt­ geringe Permeabilität, jedoch finden sich in fast allen Zellen
sächlich durch Regelung der Ausscheidung durch Nieren, wasserpermeable Kanäle, die Familie der Aquaporine. Sie
Darm, Lunge und Haut. besitzen kein Gating, sind also, wenn in die Zellmembran
eingebaut, immer offen. In Epithelien existieren derartige
Kanäle und Carrier sind Transporter Die Transportproteine Kanäle sowohl in der apikalen als auch der basolateralen Zell­
sind asymmetrisch in der apikalen und basolateralen Zell­ membran. Keine bzw. nur eine sehr geringe Wasserpermeabi­
membran der Epithelzellen verteilt. Im Hinblick auf ihren lität und somit Aquaporin­Dichte weisen u. a. der aufsteigen­
Mechanismus kann man die Transporter in Kanäle und de Teil der Henle­Schleife und der Speicheldrüsengang auf.
Carrier (mit einer Sonderform, den Pumpen) einteilen Aquaporin 2 wird im Gegensatz zu den anderen Aquaporinen
(. Tab. 3.1). Kanäle und Carrier sind integrale Membranpro- nur nach Stimulation mit antidiuretischem Hormon (ADH,
teine, die die gesamte Zellmembran mehrfach durchziehen Vasopressin) in die Zellmembran eingeschleust. Hierüber
und zumeist eine hohe Spezifität für den Transport einzelner kann somit ADH­abhängig der transzelluläre Wasserstrom
Substanzen oder Gruppen ähnlicher Substanzen besitzen. Die reguliert werden. Aquaporin 2 kommt bei Säugern aus­
Transportrate beider Transporterarten ist sättigbar. Einen schließlich in der apikalen Membran von spätdistalem Tubu­
Überblick über die wichtigsten Transporter der Zellmem­ lus und Sammelrohr vor (7 Kap. 33.2 und 33.4).
branen gibt die Tabelle „Transporter der Zellmembranen
> Aquaporin 2 wird durch Antidiuretisches Hormon
(Auswahl)“ im Anhang.
geregelt, alle anderen Aquaporine sind konstant in der
Zellmembran vorhanden.
Spezifität Kanäle und Carrier können für einzelne bzw.
einander ähnliche Teilchensorten oder für Wasser spezifisch
sein. Weiterhin unterscheiden sie sich hinsichtlich ihrer Carrier Während Kanäle im geöffneten Zustand ohne wei­
Permeabilität und ihrer molekularen Struktur. In manchen tere Konformationsänderung Teilchen mit hoher Geschwin­
Fällen sind funktionell gleichartige Transporter in unter­ digkeit passieren lassen, durchlaufen Carrier eine Änderung

. Tab. 3.1 Einige Eigenschaften von membranalen Transportproteinen

Umsatzrate Zahl pro Zelle Unterscheidungsmerkmale Symbole

Kanäle 106–108/s 102–104 Keine Flusskopplung

Carrier <104/s 104–1010 Kein gating Uni-, Sym-, Antiporter

Pumpen 102/s 105–107 Kein gating, ATP-Hydrolyse ATP


24 Kapitel 3 · Transport in Membranen und Epithelien

Klinik

Zystische Fibrose
Symptome gewicht. In den Bronchiolen entsteht zu nämlich auf einen fehlenden Membran-
Transportstörungen an Zellmembranen zäher Schleim, der schlecht abtransportiert einbau oder einer verminderten Aktivier-
wirken sich in gleicher Weise oft an meh- wird. Dies führt zu chronischem Husten, barkeit des Cl–-Kanals CFTR (. Abb. 3.4).
3 reren Organen aus. So treten z. B. bei der
zystischen Fibrose (CF, Mukoviszidose),
starker Atembehinderung und Infektionen.
Generalisierte Maldigestion und beein-
Dadurch kann u. a. in Lunge und Pankreas
NaCl nicht ausreichend sezerniert werden,
einer häufigen, autosomal-rezessiv ver- trächtigte O2-Aufnahme in der Lunge füh- sodass die Sekrete nicht ausreichend ver-
erbten Erkrankung (Allel-Häufigkeit in ren zu Verzögerung des Wachstums und dünnt werden (. Abb. 3.10). Folge ist eine
Deutschland ca. 1:50, Inzidenz 1:2500), viel- der Pubertät. Die NaCl-Konzentration im Verringerung und Viskositätserhöhung
fältige scheinbar zusammenhanglose klini- Schweiß ist auf über 60 mmol/l erhöht dieser Sekrete, sodass ihr Abfluss durch die
sche Störungen auf: eine Eindickung des (7 Abschn. 3.4.7). Die mittlere Lebenser- entsprechenden Lumina erschwert wird. In
Pankreassekrets mit anschließendem Stau wartung beträgt bei intensiver Behandlung den Schweißdrüsen dient CFTR der NaCl
verursacht eine Pankreasinsuffizienz. Es etwa 40 Jahre, unbehandelt etwa 20 Jahre. Resorption und die erhöhte NaCl-Konzen-
kommt zur Zystenbildung mit anschließen- tration im Schweiß ist ein frühes diagnosti-
dem bindegewebigem Umbau (Fibrose) Ursachen sches Merkmal der CF.
des exokrinen Pankreas (daher der Name Die oben genannten Symptome der CF
der Erkrankung). Die Pankreasinsuffizienz sind im Wesentlichen auf einen generellen
führt zu Verdauungsstörungen und Unter- Defekt in allen Epithelien zurückzuführen,

ihrer Konformation bei jeder Aufnahme und Abgabe der sie nicht durch Diffusion angetrieben werden, sondern die
transportierten Teilchen. Sie transportieren daher wesentlich Energie für den Transport aus der Hydrolyse von ATP zu
langsamer als Kanäle (. Tab. 3.1). Carrier zeigen nicht das ADP + Phosphat beziehen. Die Transport-ATPasen sind
bei den meisten Kanälen auftretende gating (Regulation der daher sowohl Enzyme als auch Transporter. Am bekanntes­
Kanalöffnung u. a. durch Potenzialänderungen). Einige spe­ ten  ist die in allen Zellen vorkommende Na+/K+-ATPase,
zialisierte Carrier, die Pumpen oder Transport­ATPasen, nut­ die bei Epithelien in der basolateralen Membran lokalisiert
zen ATP als direkten Antrieb für den Transport. ist und pro ATP­Molekül 3 Na+ gegen 2 K+ transportiert
(. Abb. 3.2a). Dieses Zahlenverhältnis bedeutet, dass die
> Im Gegensatz zu Kanälen sind Carrier nie vollständig
Na+/K+­ATPase im Nettoeffekt elektrische Ladung trans­
geöffnet.
portiert, also Strom erzeugt und zum Membranpotenzial
beiträgt. Die Na+/K+­ATPase kann durch das Medika­
ment Ouabain blockiert werden (siehe . Abb. 3.2a). Es gibt in
3.1.2 Symporter, Antiporter und Uniporter tierischen Zellmembranen drei wesentliche weitere Trans­
port­ATPasen für kleine Ionen, nämlich Ca2+­ATPase, H+/
Carrier können als Symporter und Antiporter unterschiedliche K+­ATPase und H+­ATPase (7 Tab. im Anhang).
Solute in einem festen Zahlenverhältnis transportieren.
Multidrug-Resistance-Protein-1 (MDR1) Auch MDR1 (an­
Flusskopplung Viele Carrier transportieren eine spezifische derer Name P­Glykoprotein, Pgp) ist eine ATPase und gehört
Kombination von zwei oder sogar drei Teilchensorten in zu der großen Gruppe der ABC-Transporter (ATP binding
einem festen Zahlenverhältnis (7 Tab. im Anhang). Hinsicht­ cassette). MDR1 transportiert eine Vielfalt von unterschied­
lich der Transportrichtung unterscheidet man lichen Substanzen unter direktem ATP­Verbrauch gegen
5 Symporter, die mehrere Teilchensorten in gleicher Rich­ einen Konzentrationsgradienten aus der Zelle heraus. Es kann
tung transportieren (positive Flusskopplung) und hineindiffundierende Substanzen bereits in der Zellmembran
5 Antiporter, die Teilchensorten in entgegengesetzter abfangen und befördert sie zurück. Dieser Transporter, der
Richtung transportieren (negative Flusskopplung). physiologischerweise z. B. in der Leber, im Dünndarm und
5 „Einfache“ Carrier arbeiten ohne Flusskopplung und in der Niere vorkommt und der Ausscheidung von Stoff­
heißen Uniporter. wechselgiften dient, wird in vielen Tumorzellen fatalerweise
verstärkt gebildet und verursacht dann eine Resistenz gegen
Der Begriff Kotransport wird in der Literatur teils für Fluss­ zytostatische Medikamente (. Abb. 3.2b).
kopplung und teils nur für Symport benutzt und daher hier Zu der Vielzahl von ABC­Transportern gehört auch
vermieden. der Chlorid­Kanal CFTR, der sich bei Anlagerung von
ATP bzw. ADP vollständig (wie für einen Kanal typisch)
> Flusskopplung bedeutet, dass zwei (oder drei) Teil-
öffnet (7 Klinik-Box „Zystische Fibrose“). Anders als bei
chensorten gemeinsam transportiert werden.
den Transport­ATPasen verwerten bei den ABC­Trans­
portern die ATP­Bindungsstellen die metabolische Ener­
Pumpen oder Transport-ATPasen Sie bilden eine besondere gie  des ATP nicht. Die ATP­Bindung dient hier nur als
Gruppe von „primär aktiven“ Carriern (7 Abschn. 3.3), da Regulator.
3.2 · Zusammenspiel von Transport und Barrierefunktion in Epithelien
25 3
a b

ATP
zu transportierendes
3 1 Molekül
α-Untereinheit 1
4 ADP
β-Untereinheit P

3 Na+
ATP
2 K+ 2
5 2
Ouabain
6

extrazellulär intrazellulär extrazellulär intrazellulär

. Abb. 3.2a,b ATP-abhängige Transporter. a Na+/K+-ATPase. Sie zellulär eintreten und an der Poreninnenseite binden. Das Phosphat ver-
transportiert Na+ und K+ gegen deren Gradienten („bergauf“) und ver- lässt seine Bindungsstelle und bewirkt Schließung beider Porenseiten.
braucht hierzu metabolische Energie des ATP. Der Arbeitszyklus besteht [6] K+ wird nach intrazellulär entlassen, nachdem durch Bindung eines
aus sechs Schritten: [1] Ein ATP ist an die ˟-Untereinheit der ATPase ge- neuen ATP die intrazelluläre Porenseite geöffnet wurde und dadurch
bunden und die intrazelluläre Porenseite ist offen. [2] Drei Na+ gelangen ein neuer Arbeitszyklus beginnt. b MDR1 als Beispiel eines ABC-Trans-
von intrazellulär an die Poreninnenseite und binden dort aufgrund porters. Im ersten Schritt [1] kann ein lipophiles Molekül (z. B. ein Medi-
hoher Affinität. [3] ATP wird zu ADP hydolysiert und ein Phosphat phos- kament) entweder beim Durchtritt durch die Zellmembran seitlich auf-
phoryliert einen Aspartatrest. Dies bewirkt Schließung der intrazellu- genommen werden oder es gelangt von intrazellulär in den Transporter.
lären Porenseite. [4] Daraufhin öffnet sich die extrazelluläre Porenseite [2] Nun lagern sich zwei ATP an und bewirken eine 90°-Drehung des
und entlässt das Na+ nach extrazellulär. In diesem Stadium kann sich das Transporterproteins, die zu einer Schließung der intrazellulären Poren-
Medikament Ouabain anlagern und verursacht eine dauerhafte Schlie- seite und zugleich Öffnung der extrazellulären Porenseite führt und das
ßung beider Porenseiten. [5] Im Gegenzug können zwei K+ von extra- Molekül nach extrazellulär entlässt

Funktionelle Außenseite Epithelien begrenzen den Orga­


In Kürze
nismus nach außen sowie die verschiedenen Flüssigkeits­
Zellmembranen und Epithelien gewährleisten durch
räume im Inneren. Mit „außen“ ist keineswegs nur die durch
Barrierefunktion sowie Transport von Soluten und
die Haut abgegrenzte Körperaußenseite gemeint, sondern vor
Wasser ein konstantes inneres Milieu. Dem Transport
allem die „funktionelle Außenseite“, die von den Lumina der
dienen zwei Arten von transportvermittelnden inte-
von außen zugänglichen Körperhöhlen gebildet wird. Diese
gralen Membranproteinen: Kanäle und Carrier. Ionen-
nehmen ihren Inhalt aus der Außenwelt auf oder geben ihn
kanäle können im offenen Zustand sehr viel mehr Ionen
an die Außenwelt ab, z. B. Magen­Darm­Trakt, Nierentubuli,
pro Sekunde passieren lassen als Carrier. In Epithelzellen
Schweißdrüsen, Speicheldrüsen. Epithelien bilden aber auch
ist ihre Zahl jedoch sehr viel geringer als die der Carrier.
die Grenzflächen zwischen den inneren Flüssigkeitsräumen
Bei transepithelialen Transportwegen, an denen sowohl
des Körpers, z. B. Pleura und Peritoneum. Funktionell gehö­
Kanäle als auch Carrier beteiligt sind, ist häufig der
ren hierzu auch die Endothelien, die die inneren Auskleidun­
Transport durch die Kanäle limitierend für den trans-
gen der Gefäßwände darstellen.
epithelialen Transport. Nicht alle Kanäle zeigen gating,
z. B. sind die Wasserkanäle der Gruppe der Aquaporine
Aufbau der Epithelien Epithelien besitzen eine typische po­
konstant permeabel. Transport-ATPasen (Pumpen) sind
lare Struktur und sind miteinander in spezialisierter Weise
eine Sonderform der Carrier, die ihre Energie zum Trans-
durch Schlussleisten verbunden (. Abb. 3.3). Die apikale Zell-
port von Ionen aus der Hydrolyse von ATP beziehen. Sie
membran ist definitionsgemäß der funktionellen Außenseite
sind somit zugleich Enzyme und Transporter.
zugewandt. Sie bildet in vielen Epithelien fingerartige Aus­
stülpungen, die Mikrovilli und wird dann auch als Bürsten­
saummembran bezeichnet.
Die basolaterale Zellmembran besteht aus der basalen
3.2 Zusammenspiel von Transport und Zellmembran, die den Blutkapillaren zugewandt ist, und den
Barrierefunktion in Epithelien seitlich gelegenen lateralen Zellmembranen. Der zusammen­
fassende Begriff basolaterale Zellmembran ist dadurch ge­
3.2.1 Struktur der Epithelien rechtfertigt, dass beide Anteile mit gleichartigen Transpor­
tern ausgestattet und ohne entscheidende weitere Barriere
Epithelien grenzen die verschiedenen inneren Flüssigkeits- dem interstitiellen Raum zugewandt sind. Die Basalmembran
räume voneinander ab, ihr polarer Aufbau ermöglicht Resorp- dient als Wachstumsschiene und vermittelt den basalen Zu­
tion und Sekretion; beide können trans- und parazellulär ver- sammenhalt, stellt jedoch für den transepithelialen Transport
laufen. keine wesentliche Barriere dar.
26 Kapitel 3 · Transport in Membranen und Epithelien

durch einen mehr oder weniger großen Anteil des Inter­


zellularspalts.
5 Der parazelluläre Weg führt durch die tight junction
und die gesamte Länge des Interzellularspalts.

3 3.2.2 Schlussleisten

Die Tight junction bildet eine Barriere zwischen Epithelzellen,


kann aber auch parazellulären Transport vermitteln.

Struktur Die lateralen Membranen benachbarter Zellen bil­


den den Interzellularspalt und sind durch insgesamt drei Arten
von Zellverbindungen miteinander verknüpft (. Abb. 3.3):
tight junction, Desmosom und Konnexon. Während Desmo­
somen und Konnexone auch an anderen Zellarten vorhanden
sind, ist die tight junction (Zonula occludens) charakteristisch
für Epithelien und ihre Barrierefunktion. Sie ist nahe der funk­
tionellen Außenseite zu finden und grenzt somit die apikale
von der lateralen Zellmembran ab. Auch die Endothelien der
Blutgefäße werden durch tight junctions abgedichtet und bil­
den so relativ dichte Barrieren wie die Blut­Hirn­Schranke
(7 Kap. 22.2).

Tight-junction-Proteine Das tight-junction-Maschenwerk


(. Abb. 3.4) besteht im Wesentlichen aus zwei Proteinfa­
milien: Claudine (beim Menschen 26 Mitglieder) und TAMP
(tight junction­associated MARVEL proteins; 3 Mitglieder:
Occludin, Tricellulin und Marvel­D3). Diese Proteine sind
über intrazelluläre Proteine (u. a. ZO­1, ZO­2 und ZO­3) mit
dem Zytoskelett der Zelle verbunden. Sie bestehen aus vier
. Abb. 3.3 Epitheliale Zellverbindungen. Dünndarmepithel. Die
Transmembrandomänen sowie einer intrazellulären und
mittlere Zelle ist ohne Zytoplasma dargestellt. 1 Mikrovilli, 2 Zonula occlu- zwei extrazellulären Schleifen, ECL1 und ECL2. Die ECL1
dens (tight junction), 3 gürtelförmige Desmosomen (adherens junctions), bestimmt durch die Anordnung und Ladung ihrer Amino­
4 Tonofilamente, 5 punktförmige Desmosomen, 6 Konnexone (gap junc- säuren die Barriere­ bzw. Permeabilitätseigenschaften, wäh­
tions). Rechts unten: Vergrößerte Darstellung der tight junction. (Nach rend die ECL2 hierzu ebenfalls beiträgt, aber ansonsten vor­
Krstic 1976)
wiegend Halte­ und Rezeptorfunktion hat. Eine weitere
Proteinfamilie stellt JAM (junctional adhesion molecule)
dar. JAM besitzt eine Transmembrandomäne und gewährleis­
Polarität Epitheliale Rezeptoren und Transporter werden tet im Bereich der tight junction deren Zusammenhalt.
nach ihrer zellulären Synthese zunächst in nahe gelegene
Membranvesikel eingebaut, die dann mit der apikalen oder Funktionen Tight junctions haben zwei Barrierefunktio­
basolateralen Zellmembran verschmelzen. So wird z. B. der nen, enthalten aber auch Kanäle:
Aldosteron­induzierte epitheliale Na+­Kanal (ENaC) stets 5 Zum einen bilden sie eine Barriere für die laterale Dif-
apikal und die Na+/K+-ATPase stets basolateral eingebaut. fusion von anderen Membranproteinen, sodass sich z. B.
apikale und basolaterale Transporter nicht vermischen.
> Die Na+/K+-ATPase ist stets basolateral lokalisiert.
5 Zum anderen bilden sie eine Barriere für den trans-
epithelialen Transport. Diese Barriere ist in einigen
Richtungen und Wege Transport durch die Zellmembran in Epithelien fast undurchlässig für alle Solute und Wasser,
die Zelle hinein bzw. aus ihr heraus wird als Influx bzw. Efflux jedoch in anderen für Ionen sogar durchlässiger als die
bezeichnet. Transport durch Epithelien hindurch von der Zellmembranen. Die Permeabilität der tight junction
funktionellen Außenseite ins Interstitium wird als Resorp- wird vor allem durch das Vorhandensein von kanal­
tion und in umgekehrter Richtung als Sekretion bezeichnet. bildenden Proteinen aber auch durch die Ausdehnung
Dieser transepitheliale Transport erfolgt auf zwei möglichen ihres Maschenwerks (. Abb. 3.4, Insert), bestimmt.
Wegen:
5 Der transzelluläre Weg führt durch die apikale und Die Mehrzahl der tight-junction­Proteine hat abdichtende
basolaterale Membran der Epithelzelle und zumeist Funktion. Beispiele hierfür sind Claudin-1, -3, -4, -5, -8, -14
3.2 · Zusammenspiel von Transport und Barrierefunktion in Epithelien
27 3

. Abb. 3.4 Aufbau der tight junction. Die tight junction besteht aus tight junction-Proteine benachbarter Zellen haben abdichtende oder
Membranproteinen, deren extrazelluläre Schleifen (ECL1 und 2) zwischen kanalbildende Funktion. Während Claudine und Occludin vorwiegend in
zwei Zellen (bizelluläre tight junction, bTJ) oder an den Kontaktpunkten der bTJ lokalisiert sind, finden sich Tricellulin und Marvel-D3 überwie-
zwischen drei Zellen (trizelluläre tight junction, tTJ) angeordnet sind. Die gend in der tTJ

und Occludin. Eine spezielle Barrierefunktion übt Tricellulin 5 Anionenselektiv


aus, indem es an der Kontaktstelle zwischen drei Epithelzellen 5 Claudin-10a ist ausschließlich im proximalen Nieren­
(trizelluläre tight junction) den Durchtritt von Makromole­ tubulus lokalisiert und vermittelt die dort vorwiegend
külen verhindert. parazellulär verlaufende Cl‒­Resorption.
5 Claudin-17 ist ebenfalls in der Niere lokalisiert und
Parazelluläre Kanäle Einige Claudine haben entgegengesetz­ vermittelt parazelluläre Anionenresorption.
te Funktion (7 Tab. im Anhang, „Junktionale Kanäle“): Sie bilden
> Claudine sind tight-junction-Proteine, von denen
zusammen mit Claudinen der Nachbarzelle parazellulär ver­
einige abdichtend wirken, während andere parazellu-
laufende Kanäle durch die tight junction hindurch (also nicht
läre Kanäle bilden.
durch die Zellmembran).
Folgende Claudine bilden parazelluläre Kanäle:
5 Kationenselektiv Epitheliale Barrierestörungen Störungen der Barriere wur­
5 Claudin-2 bildet einen parazellulären Kanal für kleine den für eine Vielzahl von Erkrankungen als mitverursachen­
Kationen sowie für Wasser und ist in allen Epithelien der oder sogar ausschlaggebender Mechanismus erkannt,
mit sehr durchlässigen tight junctions exprimiert. z. B. bei entzündlichen Darmerkrankungen wie Colitis ulce­
Die Eigenschaft „leckes Epithel“ wird vor allem durch rosa und Morbus Crohn (s. u.), Infektionen mit enteropatho­
Claudin­2 bewirkt. Bei vielen inflammatorischen Er­ genen Bakterien einschließlich Toxinbildnern (z. B. Zonula­
krankungen wird in dem betroffenen Organ Claudin­2 occludens­Toxin bei Cholera), Verlust der Immuntoleranz
hochreguliert, z. B. bei Colitis ulcerosa und Morbus gegenüber Nahrungsmitteln (z. B. Glutenunverträglichkeit
Crohn, und bewirkt eine pathologisch gesteigerte bei Zöliakie) und Medikamenten (z. B. NSAID). Epitheliale
Abgabe von Kationen und Wasser ins Lumen. Barrierestörungen können zwei Folgen haben:
5 Claudin-10b vermittelt Kationentransport in den 5 einen pathologisch gesteigerten sekretorischen Durch­
Nierentubuli, Hirnrinde, Lunge und Darm. tritt von kleinmolekularen Soluten und Wasser ins
5 Claudin-15 kommt in vielen Epithelien, insbesondere Lumen. Im Darm führt dies zu einer als Leckflux-Diar-
im Dünn­ und auch Dickdarm konstitutiv vor. Es ist rhö bezeichneten Durchfallsymptomatik.
erhöht bei Zöliakie (wie auch Claudin­2). 5 einen resorptiven Durchtritt von Noxen (z. B. Nahrungs­
5 Claudin-16 mit Claudin-19 steigern gemeinsam im mittelantigene) in das Interstitium, die das Epithel weiter
aufsteigenden Teil der Henle­Schleife und im früh­ schädigen.
distalen Tubulus indirekt die transzelluläre Mg2+­Re­
sorption durch Beeinflussung der treibenden Kräfte Desmosom Das gürtelförmige Desmosom (adherens junc-
für Mg2+. Bei hereditären Defekten kommt es zum tion, Zonula adhaerens) dient dem mechanischen Zusam­
Symptomenbild der familiären Hypomagnesämie, menhalt der Epithelzellen und bildet zusammen mit der tight
Hypercalziurie, und Nephrocalzinosie. junction den Schlussleistenkomplex (junctional complex).
28 Kapitel 3 · Transport in Membranen und Epithelien

Schlussleistenkomplex Der Interzellularspalt ist zwar Einteilung der Leckheit


apikal durch den Schlussleistenkomplex mehr oder weniger Die Einteilung der Leckheit bezieht sich auf die Relation der elektri-
schen Leitfähigkeiten, also hauptsächlich auf die Permeabilität für Na+,
stark abgedichtet, am basalen Ausgang existieren jedoch kei­
K+ und Cl–. Für größere Solute oder für Wasser kann die Leckheit von der
ne vergleichbaren begrenzenden Strukturen. Der Interzellu­ im Folgenden dargestellten Zuordnung abweichen. Daher korreliert
larspalt bleibt bei geringen Transportraten oder Sekretion eine veränderte Ionenpermeabilität der tight junction nicht notwen-
eng, kann sich aber bei starker Resorption erheblich aufwei­ digerweise mit der Permeabilität für Makromoleküle.
3 ten. Er ist, außer bei extremer Engstellung, nur ein geringes
Diffusionshindernis. Lecke Epithelien Für lecke Epithelien ist charakteristisch,
dass sie viel transportieren, aber für kleine Solute keine
Gap junction Diese dritte Sorte von Zellverbindungen wesentlichen Konzentrationsunterschiede aufbauen können.
kommt in fast allen Geweben vor (Ausnahme: Skelettmuskel Definitionsgemäß sind ihre tight junctions permeabler als
des Erwachsenen) und bildet Kanäle von Zelle zu Zelle. Auf­ die Zellmembranen. Zu den lecken Epithelien gehören alle
gebaut sind die Gap junctions aus zwei aneinandergelager­ proximalen Segmente von röhrenförmigen Epithelien, also
ten  Konnexonen der beiden benachbarten Zellmembranen. z. B. proximale Nierentubuli, Dünndarm, Gallenblase, Azini
Jedes Konnexon wiederum besteht aus sechs Konnexin­Pro­ und proximale Segmente der Ausführungsgänge von Pan­
teinen, die im Zentrum eine Pore bilden (7 Tab. im Anhang). kreas, Speicheldrüsen und Schweißdrüsen.
Der sich daraus ergebende Kanal ist etwa 1,5 nm weit und Die absolute Permeabilität und der transzelluläre Solut­
permeabel für Solute bis etwa 1 kDa. Hauptfunktion ist transport dieser Epithelien ist zumeist hoch. Den Soluten
die Kopplung von benachbarten Zellen durch Austausch von folgt aus osmotischen Gründen Wasser und dieses führt aus
Botenstoffen und elektrischer Spannungsweiterleitung; sie Masseträgheitsgründen weitere Teilchen mit sich (solvent
gelten daher als elektrische Synapsen. drag, s. u.). Dies führt zu einer Verstärkung des Nettotrans­
ports ohne zusätzlichen Verbrauch metabolischer Energie.
Anstieg der Ca2+-Konzentration
Ein starker Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration, z. B. bei Zer-
störung der Membran einer Zelle, führt zum Schließen der Konnexone, Dichte Epithelien Mengenmäßig transportieren dichte Epi­
sodass die noch intakten Nachbarzellen abgeschottet werden. Bei einem thelien i. d. R. wenig, aber sie können große Gradienten auf­
Herzinfarkt beispielsweise wird dadurch die Ausbreitung der Schädi- bauen. Zu den dichten Epithelien gehören alle distalen Seg-
gung begrenzt. mente von röhrenförmigen Epithelien, z. B. distale Nieren­
tubuli, Sammelrohre, Kolon, Rektum und distale Segmente
der Ausführungsgänge von Pankreas, Speicheldrüsen und
3.2.3 Leckheit von Epithelien Schweißdrüsen. Bei dichten Epithelien ist definitionsgemäß
die tight junction weniger permeabel als die Zellmembranen.
Die parazelluläre Permeabilität in Relation zur transzellulären Somit erfolgt der transepitheliale Transport vorwiegend trans­
Permeabilität bestimmt, ob ein Epithel leck, dicht oder un- zellulär und zu einem kleineren Teil parazellulär. Bei diesen
durchlässig ist. Epithelien sind die Transportraten z. B. durch Hormone in
einem weiten Bereich geregelt. Es kann gegen mäßige bis sehr
Die tight junction ist trotz ihres Namens meist mehr oder große Gradienten transportiert werden.
weniger permeabel und bestimmt somit die parazelluläre
Permeabilität. Die transzelluläre Permeabilität wird durch Undurchlässige Epithelien Sie transportieren extrem wenig
die Permeabilität der beiden Zellmembranen bestimmt. und dienen vor allem als Barriere. Beispiele sind die Epi-
Der Quotient aus tight junction- und Membranpermea­ dermis und die Harnblase.
bilität  bestimmt die Leckheit des Epithels. Man kann drei
Klassen von Leckheit unterscheiden, die den Epithelien je­ Blut-Hirn-Schranke Die meisten Kapillarendothelien des
weils unterschiedliche Transporteigenschaften verleihen Körpers sind leck, aber die des Gehirns sind ähnlich undurch­
(. Tab. 3.2). lässig wie dichte Epithelien. Die Hirnkapillaren sind nicht

Klinik

Morbus Crohn
Morbus Crohn (Ileitis terminalis) ist eine mehrt gebildeten proentzündlichen Zyto- Ulzera, vermehrte Apoptose und eine
chronisch entzündliche Darmerkrankung, kine wie Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) Schädigung der tight junction zustande
die alle Wandschichten des Darms befällt und Interferon-γ sind Ursache der meisten kommt. TNFα bewirkt eine Abnahme des
und sich über mehrere nicht zusammen- Krankheitssymptome. Im Vordergrund der abdichtenden tight-junction-Proteins
hängende Stellen des gesamten Verdau- Beschwerden stehen Durchfälle, abdomi- Claudin-8 und eine Zunahme des kationen-
ungstraktes ausbreiten kann. Ursache ist nale Schmerzen, Fieber, Gewichtsabnahme kanalbildenden Proteins Claudin-2. Thera-
vermutlich eine dauerhafte Aktivierung der und perianale Fisteln. Pathophysiologisch peutisch können bei schwerem Krankheits-
intestinalen Immunabwehr bei genetisch bedeutsam ist die Barrierestörung des verlauf Anti-TNF˞-Antikörper oder lösliche
prädisponierten Menschen. Die hierbei ver- befallenen Darmepithels, die durch lokale TNFα-Rezeptoren eingesetzt werden.
3.3 · Aktiver und passiver Transport
29 3

. Tab. 3.2 Leckheit von röhrenförmigen Epithelien

GTJ/GMem Nieren und Harnwege Darm Exokrine Drüsen*

Leck >1 Proximaler Tubulus Jejunum, Ileum Azini, proximale Gangsegmente


Dicht 1 bis 1/100 Distaler Tubulus, Sammelrohr Kolon, Rektum Distale Gangsegmente
Undurchlässig <1/100 Harnblase – –

GTJ, GMem: Leitfähigkeiten von tight junctions bzw. Zellmembranen; * Speicheldrüsen, Schweißdrüsen, Pankreas

fenestriert und ihre tight junctions sind weniger permeabel 5 Speicherung der Ausscheidungsprodukte. Das Epithel
als ihre Zellmembranen. Dies hat zur Folge, dass polare der Harnblase transportiert praktisch nicht, kann aber
Moleküle, für die kein Transporter vorhanden ist, nicht oder sehr große Gradienten zwischen Lumen und Blut über
kaum hindurchtreten können, während polare Moleküle, für lange Zeit aufrechterhalten. Die Harnblase ist somit aus­
die ein Membrantransporter existiert, sogar gegen einen elek­ schließlich ein Speicherorgan.
trochemischen Gradienten transportiert werden können.
Hinsichtlich der Barriereeigenschaften für Solute gilt analo­ In Kürze
ges für die Blut­Liquor­Schranke, die Blut­Plazenta­Schranke
Epithelzellen sind durch die tight junction miteinan-
und weitere Schranken des Körpers.
der verbunden und bilden dadurch eine Barriere gegen
> Röhrenförmige Epithelien gliedern sich funktionell den Durchtritt von Soluten und Wasser. Die einzelne
ähnlich: Proximal transportieren sie große Stoffmen- Epithelzelle besitzt eine unterschiedliche Ausstattung
gen gegen geringe Gradienten; distal geringe Mengen mit Kanälen, Carriern und Transport-ATPasen in ihrer
gegen hohe Gradienten. apikalen und basolateralen Zellmembran. Erst die bei-
den Funktionen Transport und Barriere ermöglichen es
dem Körper, unterschiedlich zusammengesetzte Kom-
Segmentale Heterogenität Die Segmente der röhrenför­
partimente zu bilden. Der transepitheliale Transport
migen Epithelien in Niere, Darm und Ausführungsgängen
kann transzellulär durch die Zellmembranen und para-
der exokrinen Drüsen werden i. Allg. nach distal hin immer
zellulär durch die tight junction verlaufen. Letztere wer-
dichter (. Tab. 3.2). Diese segmentale Heterogenität bewirkt
den vor allem durch die Familie der Claudine gebildet.
ein Muster der Aufbereitung der Ausscheidungsprodukte, das
Während die meisten Claudine zur Barrierebildung bei-
die genannten Epithelien in gleicher Weise verwirklichen und
tragen, bilden einige (Claudin-2, -10a, -10b, -15, -17, -16
das in etwa der Dreiteilung in lecke, relativ dichte und prak­
mit -19) parazellulär verlaufende Kanäle. Bei zahlreichen
tisch undurchlässige Epithelien entspricht:
Erkrankungen ist die Barriere verändert, was den Krank-
5 Erzeugung eines isoosmotischen Primärinhaltes.
heitsprozess noch verstärken kann. Bei röhrenförmigen
Der primäre Inhalt des Lumens wird annähernd
Epithelien wie Darm und Nierentubulus nimmt die Per-
plasmaisoosmotisch produziert (glomeruläre Ultrafiltra­
meabilität der tight junction von proximal nach distal
tion, primäre Sekretion in den Azini der exokrinen
ab. Dadurch ergibt sich eine einheitliche Strategie der
Drüsen) und/oder durch Wassereinstrom isoosmotisch
Aufbereitung der Ausscheidungsprodukte: In proxi-
eingestellt (Magen, Anfangsteil aller röhrenförmigen
malen Segmenten werden große Mengen gegen kleine
Epithelien).
Gradienten trans- und parazellulär transportiert. In dis-
5 Isoosmotischer Massentransport. Die lecken Epithelien
talen Segmenten werden kleine Mengen auch gegen
der proximalen Segmente transportieren große Solut­ und
große Gradienten transportiert.
Wassermengen in nahezu isoosmotischer Weise ohne
starke Beeinflussung durch Hormone.
5 Feineinstellung der Ausscheidungsprodukte. Die
relativ dichten Epithelien der distalen Segmente trans­
portieren zwar nur kleinere Mengen, dies jedoch u. U. 3.3 Aktiver und passiver Transport
gegen erhebliche elektrochemische Gradienten. Die
Transportraten werden durch Hormone geregelt. Hier 3.3.1 Passiver Transport
werden demnach die auszuscheidenden Stoffe in ihrer
Konzentration und Ausscheidungsrate so aufbereitet, Passiver Transport wird durch hydrostatische Druckgradien-
dass das innere Milieu relativ konstant gehalten wird. ten, Konzentrationsgradienten und elektrische Spannung
Innerhalb der distalen Segmente nimmt die Leckheit angetrieben.
stetig ab und somit die Fähigkeit, gegen Gradienten zu
transportieren, stetig zu.
30 Kapitel 3 · Transport in Membranen und Epithelien

Gradient Dieser im Folgenden häufig benutzte Begriff membran diffundieren daher vor allem Gase (z. B. O2, CO2,
gibt den Abfall freier Energie eines Stoffes entlang einer Weg­ N2), schwache Elektrolyte in ihrer ungeladenen Form und
strecke an (­dE/dx). In der Transportphysiologie wird auch sonstige apolare Substanzen, nicht oder kaum jedoch Wasser
die Richtung des Gradienten angegeben, da der Transport in und Ionen.
biologischen Systemen nicht nur bergab „mit“ (passiver
„Erleichterte Diffusion“
Transport), sondern auch bergauf „gegen“ den Gradienten
3 (aktiver Transport) ablaufen kann. In Transportschemata
Der Begriff wurde geprägt, bevor die Transportproteine bekannt waren
und umfasst eigentlich alle durch Transportproteine vermittelten For-
werden oft Pfeile eingezeichnet (. Tab. 3.1), deren Richtung men der Diffusion. Erleichterte Diffusion ist sättigbar. Heutzutage wird
und Neigung den elektrochemischen Gradienten symbolisiert. dieser Begriff meist nur auf Uniporter angewandt.

> Passiver Transport wird durch hydrostatischen Druck


Aktive und passive Transportmechanismen Beide Formen
(Filtration, Ultrafiltration) oder durch Konzentrations-
benötigen Energie; diese wird entweder durch ATP-Hydrolyse
sowie elektrische Potenzialunterschiede (Diffusion)
oder durch physikalische Gradienten geliefert.
angetrieben.
5 Aktiver Transport kann gegen äußere Gradienten
„bergauf “ erfolgen.
5 Passiver Transport geschieht stets in Richtung des
äußeren Gradienten, also „bergab“. 3.3.2 Diffusion von Wasser

Die Einteilung in aktiv und passiv wird hauptsächlich zur Osmose verursacht osmotischen Druck und solvent drag;
Unterscheidung des durch Transportproteine vermittelten Proteine erzeugen den kolloidosmotischen Druck und den
Transports benutzt. Diffusion durch die Lipidphase der Zell­ Donnan-Effekt.
membran sowie der parazelluläre Transport durch die
Schlussleiste und den gesamten Interzellularspalt ist dagegen Osmose Unter Osmose versteht man die Diffusion des
stets passiv. Lösungsmittels (Wasser). Antrieb ist auch hier ein Konzentra-
tionsgradient, in diesem Fall für das Wasser selbst. Die Vor­
Filtration bzw. Ultrafiltration Der Transport aufgrund eines stellung einer „Wasserkonzentration“ ist ungewohnt: Reines
hydrostatischen Druckgradienten durch einen Filter ge­ Wasser hat die maximale Wasserkonzentration
schieht durch Filtration. Die Transportrate hängt linear von
> Je mehr Solute darin gelöst sind, umso stärker wird
der treibenden Kraft ab. Die Poren eines normalen Filters
das Wasser durch diese Solute „verdünnt“. Die Konzen-
(z. B. eines Kaffeefilters) unterscheiden nur zwischen unge­
tration des Wassers ist demnach umgekehrt proportio-
lösten und gelösten Teilchen. Die Poren der Kapillarendo­
nal zu seiner Osmolalität.
thelien sind jedoch kleiner (Glomeruluskapillaren etwa 50–
100 nm) und lassen große Moleküle wie Proteine nicht durch,
obwohl sie gelöst sind; dieser Prozess wird daher Ultrafiltra- Osmotischer Druck An einer für Wasser durchlässigen und
tion genannt. Ultrafiltration ist an Kapillarendothelien mit für gelöste Teilchen (Solute) völlig undurchlässigen Membran
ihrer extrem hohen Permeabilität ein wesentlicher Transport­ verursacht Osmose einen der Wasserbewegung entgegen­
mechanismus, an den viel dichteren Zellmembranen und an gesetzten Druck. Dieser osmotische Druck π wird durch die
Epithelien im engeren Sinne ist sie jedoch fast null. Summe der Solutkonzentrationen c, die allgemeine Gaskon­
Für die Ultrafiltration (und für solvent drag, s. u.) gilt, stante R und die absolute Temperatur T beschrieben (van’t
dass die mitgeführten Teilchen an den Wasserdurchtrittsstel­ Hoff­Gesetz, p = c ◊ R ◊ T). Die Konzentrationen einzelner
len entweder durchgelassen oder „gesiebt“ werden können. Solute (mol/l) werden in ihrer Summe als Osmolarität
Das Maß hierfür ist der Siebkoeffizient, der Werte zwischen (osmol/l) angegeben. Biologische Membranen sind – insbe­
0 (kein Durchlass) und 1 (unbehinderter Durchlass) anneh­ sondere durch ihre Kanal­ und Carrierproteine – nicht im­
men kann. Formal stellt er die Wahrscheinlichkeit dar, mit der permeabel für Solute, sodass noch die Permeabilität P in die
eine Teilchensorte die Membran passieren kann. Formel eingeht.

Diffusion Sie ist die Nettobewegung von Teilchen vom Ort Kolloidosmotischer Druck Der Anteil am gesamten osmo­
höherer Konzentration zum Ort geringerer Konzentration. tischen Druck, der durch Makromoleküle (Kolloide) entsteht,
Die zugrundeliegende Brownsche Molekularbewegung ist wird als kolloidosmotischer Druck bzw. onkotischer Druck
zufällig und somit ungerichtet. Die treibende Kraft der Diffu­ bezeichnet. Er kommt dadurch zustande, dass die Kapillar­
sion ist ein Konzentrationsgradient. wand gut für kleine Solute, aber schlecht für Makromoleküle
Einfache Diffusion erfolgt ohne Beteiligung eines Trans­ wie Albumin und andere Proteine durchlässig ist. Da der intra­
portproteins durch die Phospholipid­Doppelschicht der vasale Proteingehalt etwas höher ist als der der Umgebung,
Membran oder in freier Flüssigkeit und ist nicht sättigbar. Für fördert dies einen Wassereinstrom in das Kapillarlumen.
die einfache Diffusion durch die Lipidphase der Zellmembran Beim Wassertransport aufgrund lokaler Osmose folgt
gilt, dass die Permeabilität der Lipophilität des transportier­ Wasser passiv der Gesamtheit der transportierten Solute.
ten Moleküls proportional ist. Durch die Lipidphase der Zell­ Wenn die Wasserpermeabilität ausreichend groß ist, wird
3.3 · Aktiver und passiver Transport
31 3
Wasser nahezu isoosmolal in Relation zum Blutplasma trans­ 3.3.3 Primär, sekundär und tertiär aktiver
portiert. Transport

Solvent drag Solvent drag bedeutet, dass bei Filtration oder Primär aktiver Transport erfolgt unter unmittelbarem Ver-
Diffusion von Wasser die darin gelösten Solute mitgeführt brauch von ATP; sekundär aktiver Transport ist ein Symport
werden. Dies geschieht an den Poren von Kapillarendothelien oder Antiport, dessen Antrieb typischerweise ein Konzentra-
(z. B. im Glomerulus) oder – vermittelt durch das Wasser­ tionsgradient für Na+ ist; tertiär aktiver Transport wird durch
und Kationenkanalprotein Claudin­2 – an der tight junction sekundär aktiven Transport angetrieben.
von lecken Epithelien (z. B. im Dünndarm und proximalen
Tubulus). Primär aktiver Transport Primär aktive Transporter sind
die bereits besprochenen Transport-ATPasen (Pumpen),
Donnan-Effekt Proteine liegen im Blut bei physiologischem die Solute entgegen ihrem elektrochemischen Gradienten
pH vorwiegend als Anionen vor. Dadurch, dass bei der Ultra­ „pumpen“ können und hierfür metabolische Energie ver­
filtration die Proteinmoleküle zurückgehalten werden, ergibt brauchen. Ein typisches Beispiel für primär aktiven Transport
sich eine Ungleichverteilung aller beteiligten Ionensorten zeigt . Abb. 3.6a.
diesseits und jenseits der Filtermembran (. Abb. 3.5). Analoge
Verhältnisse gelten für alle Zellmembranen, da das Zytoplas­ Sekundär aktiver Transport Der Mechanismus des sekun­
ma reich an Proteinanionen ist, die die Zelle nicht verlassen där  aktiven Transports sei am Beispiel des in der apikalen
können. Membran vieler Epithelien vorhandenen Na+-Glukose-Sym-
porters SGLT1 erklärt (. Abb. 3.6b). SGLT1 transportiert nur
Donnan-Verteilung
Die primäre Ungleichverteilung der permeablen Ionen hat Konsequen-
dann, wenn er zwei Na+ und ein Glukosemolekül aufge­
zen: Sie erzeugt eine kleine Spannung, das Donnan-Potenzial. Dieses nommen hat. Nun muss nicht etwa für beide Teilchensorten
wiederum beeinflusst die sich endgültig einstellende Donnan-Ver- ein „Bergab“­Gradient vorhanden sein; die Flusskopplung
teilung. Die Donnan-Verteilung lässt sich durch den Donnan-Faktor bewirkt vielmehr, dass der gemeinsame Transport beider Teil­
beschreiben, der für alle passiv verteilten Kationen und Anionen gilt. Im chensorten stattfindet, wenn die Summe der Gradienten aller
Gleichgewicht ist die Konzentration im Plasmawasser von einwertigen
Kationen um 5% höher, die der einwertigen Anionen um 5% niedriger
Teilchen in die entsprechende Richtung weist. Da für Na+ ein
als im Interstitium. Der Konzentrationsunterschied für zweiwertige starker Gradient von extrazellulär nach intrazellulär besteht,
Ionen ist 10%. kann das Glukosemolekül auch gegen einen erheblichen Kon­
zentrationsgradienten in die Zelle aufgenommen werden.
a Anfangszustand Glukosetransport und Energieverbrauch
Blutplasma Interstitium Für sich allein gesehen arbeitet der o. g. Symporter eigentlich passiv,
da die Energie für den Glukosetransport aus dem elektrochemischen
102,5 Na+ 102,5 Na+ Gradienten für Na+ stammt. Der Na+-Gradient muss jedoch von einem
Da Elektroneutralität gewahrt sein
– muss, ist Cl– auf der proteinarmen primär aktiven Transporter, nämlich der in der basolateralen Membran
92,5 Cl 102,5 Cl–
Seite höher konzentriert. befindlichen Na+/K+-ATPase, ständig aufrechterhalten werden, sodass
10 Protein– für den Glukosetransport auf indirekte Weise eben doch Stoffwechsel-
energie verbraucht wird.
Summe 205 205
Sekundär aktiver Transport ist weit verbreitet; bei Carriern
b gedachter Zwischenzustand der Zellmembranen ist die Flusskopplung fast immer an Na+
– + und die Na+/K+­ATPase gebunden. Die wichtigsten Sym­
+
porter und Antiporter der Zellmembranen sind in der Tabelle
102,5 Na 102,5 Na+ Cl– diffundiert aufgrund seines im Anhang dargestellt. An der Membran von synaptischen
95 Cl– 100 Cl– Konzentrationsgradienten und eine
Vesikeln ist ein anderes Prinzip des sekundär aktiven Trans­
elektrische Spannung entsteht.
10 Protein– ports verwirklicht: Hier befindet sich eine V­ATPase (V für
Vesikel), die H+­ATPase, und stellt einen Gradienten für Pro­
207,5 202,5
tonen her, der dann als Antrieb für H+/Neurotransmitter­
c Donnan-Verteilung Antiporter fungiert.
– + wenige mV
Tertiär aktiver Transport So wie der sekundär aktive Trans­
105 Na+ 100 Na+ Das Donnan-Potenzial treibt Na+
port von einem primär aktiven Transport angetrieben wird,
95 Cl– 100 Cl– zur proteinhaltigen Seite. wird der tertiäraktive Transport von einem sekundär aktiven
Der Donnan-Faktor beträgt 5 %. Transport angetrieben. Ein einfaches Beispiel bieten die
10 Protein–
H+, Dipeptid-Symporter (PepT1 und PepT2), die sich u. a.
209,9 200,1 in der apikalen Membran des Dünndarms und der proxi­
. Abb. 3.5 Donnan-Effekt. Die Entstehung des Donnan-Effektes ist malen Tubuli finden (. Abb. 3.6c). Diese Transporter
hier gedanklich in drei Schritte (a–c) aufgetrennt. Die Zahlenwerte sind akzeptieren Di­ und Tripeptide, die sie gegen einen elektro­
fiktiv und sollen die 5%ige Abweichung im Endzustand veranschaulichen chemischen Gradienten in die Zelle aufnehmen können,
32 Kapitel 3 · Transport in Membranen und Epithelien

> Sekundär aktiver Transport wird von primär aktivem


a
Transport angetrieben, tertiär aktiver von sekundär
aktivem.
ENaC Aldosteron
Na+
primär aktiver 3Na+ In Kürze
Transport: K+ -sparendes ATP
3 Beispiel Diuretikum 2K+ Passiver Transport wird durch elektrochemische Gra-
basolaterale Amilorid Ouabain dienten getrieben und verläuft stets „bergab“, also mit
Na+/K+-Pumpe (g-Strophantin)
K+ dem Gradienten. Wichtigste Mechanismen: Filtration
K+
ROMK1 (Antrieb durch hydrostatischen Druck; nur für Endothe-
K+ passiv lien bedeutsam), Diffusion (Antrieb durch Konzentra-
Schlussleiste tions- und Spannungsgradienten), Osmose (Diffusion
von Wasser), solvent drag (Teilchenmitführung im trans-
b
portierten Wasser). Aktiver Transport kann gegen einen
GLUT 2 Konzentrations- und Spannungsgradienten „bergauf“
Glukose erfolgen. Es gibt drei Formen von aktivem Transport: pri-
sekundär aktiver mär aktiver Transport wird direkt durch Stoffwechsel-
Transport: 2Na+
Beispiel Glukose
energie (ATP) angetrieben. Sekundär aktiver Transport
apikale Glukose- 2K+ wird durch einen Na+-Gradienten angetrieben, Sym-
(auch ATP
Aufnahme Galaktose) SGL T1 3Na+ porter und Antiporter weisen Flusskopplung auf (z. B.
Na+-Glukose-Symporter). Tertiär aktiver Transport wird
durch sekundär aktiven Transport angetrieben.

NHE3
Na+ 3Na+ 3.4 Typische Anordnung epithelialer
tertiär aktiver H+
ATP Transporter
2K+
Transport:
Beispiel H+ 3.4.1 Na+-Resorption über Na+-Kanäle
apikale Dipeptid- Dipeptide
Aufnahme Amino-
Pep T1 säuren Elektrogene Na+-Resorption und K+-Sekretion werden über
Kanäle in der apikalen Membran distaler Epithelien geregelt.

Na+/K+-ATPase immer basolateral Es existieren einige cha­


rakteristische Anordnungen von Transportern, die gleich­
. Abb. 3.6a–c Aktiver Transport. a Primär aktiv: ATP wird direkt für artig in mehreren Epithelien vorkommen. Der gemeinsame
den basolateralen Transport der betreffenden Ionen aufgewendet. Das Nenner ist, dass die Na+/K+­ATPase basolateral lokalisiert
Beispiel zeigt die elektrogene Na+-Resorption und K+-Sekretion in dista-
len Segmenten von röhrenförmigen Epithelien. b Sekundär aktiv: Direk-
ist und weitere Transporter in den Zellmembranen asym­
ter Antrieb für die sekundär aktive Aufnahme von Glukose ist der Na+- metrisch verteilt sind. Im Folgenden sind einige typische An­
Gradient, der von der Na+/K+-ATPase aufgebaut wird. Das Zellmodell ordnungen dargestellt.
zeigt die Glukoseresorption im spätproximalen Tubulus bzw. im Dünn-
darm. c Tertiär aktiv: Direkter Antrieb für die tertiär aktive Dipeptidauf- Distale Na+-Resorption In den distalen Segmenten der röh­
nahme ist der H+-Gradient, der durch einen sekundär aktiven Transport
aufgebaut wird. Wesentliche Mengen an Aminosäuren werden als
renförmigen Epithelien, also von Darm, Nierentubulus,
Di- und Tripeptide in die Zelle aufgenommen und erst intrazellulär in ein- Schweißdrüsengang und Speicheldrüsengang (. Abb. 3.6a)
zelne Aminosäuren aufgespalten wird Na+ durch den in der apikalen Membran befindlichen
epithelialen Na+­Kanal (ENaC) in die Zelle aufgenommen.
Das Diuretikum Amilorid blockiert diesen Kanal hoch­
solange ein zelleinwärts gerichteter Gradient für das gleich­ selektiv. Der Na+­Einstrom depolarisiert die apikale Zell­
zeitig  aufgenommene H+ besteht. Dieser Gradient wird membran und es entsteht, da die basolaterale Membranspan­
durch einen ebenfalls in der apikalen Membran befindlichen nung kaum beeinflusst wird, eine Lumen-negative trans-
sekundär aktiven Na+/H+-Antiporter aufrechterhalten, der epitheliale Spannung, die –60 mV erreichen kann. Durch
seinerseits indirekt von der Na+/K+-ATPase angetrieben wird. das Potenzial wird K+ aus den Zellen in das Lumen getrieben,
Tertiär aktiver Transport ist ebenfalls weit verbreitet. Beson­ also sezerniert.
ders vielseitig ist der Dikarboxylat/PAH­Antiporter (OAT1),
der zahlreiche organische Anionen akzeptiert und der Na+-Resorption in der Lunge Damit der Gasaustausch in der
H+/TEA­Antiporter (OCT1), der viele organische Kationen Lunge funktioniert, müssen die Alveoli frei von Flüssigkeit
transportiert. gehalten werden. Einen wesentlichen Beitrag hierzu liefert
3.4 · Typische Anordnung epithelialer Transporter
33 3
der epitheliale Na+­Kanal (ENaC) durch Resorption des 3.4.3 Cl–-Sekretion und -Resorption durch
häufigsten Kations der Alveolarflüssigkeit. Dem resorbierten Na+-K+-2Cl–-Symport
Na+ folgen Cl–, weitere Solute und Wasser.
Cl–-Sekretion erfolgt durch einen apikalen Cl–-Kanal und einen
basolateralen Na+-K+-2Cl–-Carrier; für die Cl–-Resorption sind
3.4.2 Transport von Glukose und diese Transporter spiegelbildlich angeordnet.
Aminosäuren
Cl–-Sekretion Sie ist der Hauptantrieb bzw. Auslöser der
Glukose und Aminosäuren werden durch Symporter in der Sekretion von Wasser und weiteren Soluten (. Abb. 3.7).
apikalen Membran proximaler Epithelien aufgenommen. Dieser fundamentale Mechanismus der sekretorischen Epi­
thelien findet sich in allen Abschnitten des Gastrointestinal­
Effektiver Mechanismus gegen Nährstoffmangel Kohlen­ trakts, in den Azini von exkretorischen Drüsen, in den Atem­
hydrate und die Proteinbestandteile werden durch sekundär wegen und in vielen weiteren Epithelien (nicht jedoch in der
und tertiär aktiven Transport in Darm und Nierentubuli auch Niere).
bei geringer luminaler Konzentration noch resorbiert. Da­ Basolateral wird Cl– sekundär aktiv durch den Na+­K+­
durch können Nährstoffe im Darm praktisch vollständig –
2Cl ­Symporter NKCC1 gegen einen mäßigen elektrochemi­
aufgenommen und ihr Verlust über die Nieren verhindert schen Gradienten aufgenommen. NKCC1 ist durch die Diu­
werden. retika Furosemid und Bumetanid blockierbar. Apikal wird Cl–
durch die Cl–­Kanäle CFTR oder ClC1 ins Lumen abgegeben.
Nährstoffresorption hauptsächlich als Monomere Kohlen­
hydrate werden ausschließlich als Monosaccharide, Proteine Cl–-Resorption In der Niere wird Cl– vorwiegend parazel­
vorwiegend als Aminosäuren, aber auch als Oligopeptide re­ lulär über Anionen­Kanäle in der tight junction sowie trans­
sorbiert. Die Transporter sind in den proximalen Segmenten zellulär über HCO3–/Cl–­Antiporter resorbiert (s. unten). Im
von Darm und Nierentubuli lokalisiert (. Abb. 3.6b).
sezernierende
Monosaccharide Es existieren zwei Na+­Glukose­Carrier: a
Epithelien
5 Ein im frühproximalen Tubulus befindlicher Carrier NKCC1 Schleifen-
mit geringerer Affinität zur Glukose (SGLT2) arbeitet im CFTR oder CIC1 Na+ diuretika,
Verhältnis 1:1. Cl– 2Cl– z. B.
K+ Furosemid,
5 Sowohl im Dünndarm als auch im spätproximalen Bumetanid
Tubulus (Pars recta) findet sich ein Carrier mit höherer Enterotoxine, z. B. K+
Affinität (SGLT1), der im Verhältnis 2:1 arbeitet und Cholera-Toxin, cAMP, IsK
cGMP, Sekretagoga
daher Glukose (und auch Galaktose) auch noch bei E. coli-Toxin AQP z. B.
Ca2+
extrem geringer luminaler Konzentration aufnehmen Theophyllin,
kann. An Mäusen wurde gezeigt, dass die für die Funk­ H2O Prosta-
glandine
tion des SGLT1 notwendigen luminalen Na+­Mengen – Schlussleiste
im Darm durch parazelluläre Sekretion über den transepitheliale
Spannung
Kationenkanal Claudin­15 bereitgestellt werden.
> Indem der Carrier SGLT1 von zwei Na+ statt nur einem
angetrieben wird, kann er auch geringste Glukose- b dicker, aufst. Teil
Konzentrationen noch verwerten. d. Henle-Schleife

Für Fruktose existiert in der apikalen Membran lediglich ein NKCC2


Na+
Uniporter (GLUT5). Der Efflux von Glukose, Fruktose und 2Cl– CIC-Kb
Galaktose wird auf der basolateralen Seite durch einen weite­ Schleifen- K+
Cl–
ren Uniporter (GLUT2) vermittelt. diuretika,
+
z. B. K cAMP, Sekretagoga
Furosemid, ROMK1 cGMP, z. B.
Aminosäuren (AS) Für AS existieren zahlreiche Carrier, u. a. Bumetanid Ca2+ Theophyllin,
für saure, neutrale und basische AS. Die meisten sind Sym­ Prosta-
H2O glandine
porter mit Na+. Eine Ausnahme besteht darin, dass ein wesent­
licher Anteil der AS nicht als Monomerere, sondern als Di­ + Schlussleiste
und Tripeptide über tertiär aktive Symporter mit H+ apikal transepitheliale
Spannung
aufgenommen (PepT1 und PepT2; . Abb. 3.6c) und erst intra­
zellulär zu AS hydrolysiert werden.
. Abb. 3.7a,b Chloridtransport. a Cl–-Sekretion als antreibender
Grundmechanismus am Beispiel des Darmepithels. b Cl–-Resorption im
dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife
34 Kapitel 3 · Transport in Membranen und Epithelien

Klinik

Bartter-Syndrom
Symptome und Ursachen müssen funktionieren, damit NaCl resor- Nieren verursacht. Das Bartter-Syndrom
Beim Bartter-Syndrom kommt es schon im biert werden kann. Bei genetischem Defekt hat daher die gleichen Symptome wie eine
Säuglingsalter bei normalem Blutdruck zu einer Untereinheit des Cl–-Kanals (Barttin) dauerhafte Furosemid-Einnahme, sodass
3 Hypokaliämie, Erbrechen, Polyurie, Dehy-
dratation und Wachstumsstörungen. Ur-
kommt es neben einem renalen Elektrolyt-
und Flüssigkeitsverlust zusätzlich zur Be-
Letzteres auch als Pseudo-Bartter bezeich-
net wird.
sache ist u. a. eine Defektmutation des einträchtigung der Sekretion von Endo-
Na+-K+-2Cl–-Symporters NKCC2 im auf- lymphe und damit zu Taubheit (syndroma- Gitelman-Syndrom
steigenden dicken Teil der Henle-Schleife les Bartter-Syndrom). Beim Gitelman-Syndrom kommt es ab-
(Bartter-Syndrom Typ 1). Zu ähnlichen geschwächt zu den gleichen Symptomen.
Symptomen kommt es auch bei Defekten Pseudo-Bartter Hier ist im frühdistalen Tubulus die Auf-
des K+-Kanals ROMK1 (Bartter-Syndrom Der NKCC2 ist der Angriffsort für das häufig nahme von NaCl durch den apikalen Sym-
Typ 2) oder des Cl–-Kanals ClC-Kb (Bartter- benutzte Diuretikum Furosemid, das durch porter NCC gestört.
Syndrom Typ 3). Die Erklärung ist in . Abb. Blockade des NKCC2 eine gesteigerte Aus-
3.6a–c zu erkennen: Alle drei Transporter scheidung von NaCl und Wasser durch die

dicken aufsteigenden Teil der Henle­Schleife (7 Kap. 33.2) Epithelien der Stria vascularis Für die Transduktion von
erfolgt Cl–­Resorption durch ähnliche Transporter wie in den akustischen Signalen in Nervenimpulse ist ein endokochleares
sezernierenden Epithelien, hier jedoch in spiegelbildlicher transepitheliales Potenzial von +80 mV sowie eine sehr hohe
Anordnung: Der Furosemid­ bzw. Bumetanid­blockierbare K+­Konzentration (150 mmol/l) der Endolymphe unerlässlich
Na+­K+­2Cl–­Carrier NKCC2 befindet sich in der apikalen (7 Kap. 52.4). Beides wird von den Epithelien der Stria vascu­
und der Cl–­Kanal ClC­Kb in der basolateralen Membran. laris gewährleistet (. Abb. 3.8):
5 In den basalen Zellen verursacht der apikale K+­Kanal
Kir4.1 ein hohes endokochleares Potenzial;
5 in den marginalen Zellen wird K+ durch den baso­
3.4.4 K+-Sekretion im Innenohr lateralen Na+­K+­2Cl–­Symporter NKCC1 und den
apikalen K+­Kanal IsK bzw. KCNQ1/KCNE1 in die
Für die Hörfunktion muss die Innenohrflüssigkeit K+-reich Endolymphe sezerniert (. Abb. 3.8, rechts). Cl verlässt
sein; das Diuretikum Furosemid kann dies beeinträchtigen die Zelle über Chloridkanäle (ClC­Kb/Barttin und
und so vorübergehend Taubheit verursachen. ClC­Ka/Barttin).

. Abb. 3.8 Ionentransport im Innenohr. Links: Querschnitt durch die der Stria vascularis trennen diesen Flüssigkeitsraum von der Perilymphe
Kochlea mit ihren drei extrazellulären Flüssigkeitsräumen. Die margi- (hellgrün). Die Scala tympani (lila) enthält ebenfalls Perilymphe. Rechts:
nalen Zellen der Stria vascularis trennen die Endolymphe (blau) vom Flüs- K+-Sekretion und endokochleares Potenzial in der Stria vascularis. (Nach
sigkeitsraum im Inneren der Stria vascularis (hellgrau); die basalen Zellen Wangemann 2002)
3.4 · Typische Anordnung epithelialer Transporter
35 3
Störungen der K+-Sekretion Das Diuretikum Furosemid
a
kann NKCC1 hemmen und damit als Nebenwirkung eine re­
versible Innenohrschwerhörigkeit verursachen. Ebenso not­ NHE1
wendig ist der K+­Kanal KCNQ1/KCNE1: Bei einem angebo­ Na+
renen Defekt von KCNQ1/KCNE1 (Jervell­Lange­Nielsen­ Bikarbonat- AE2 H+
Sekretion HCO3–
Syndrom) kommt es zur Innenohrschwerhörigkeit, die oft
zusammen mit einem verlängerten QT­Intervall im EKG Cl– HCO3–
(long QT­syndrome 1) auftritt. Bei defektem Barttin kommt es CA
zu Taubheit und renalen Elektrolyt­ und Wasser­Verlusten. H2O CO2 CO2 H2O
CA

3.4.5 HCO3–-Resorption und -Sekretion


b
HCO3–-Resorption, HCO3–-Sekretion und NaCl-Resorption Na+
werden durch unterschiedliche Anordnung der Transporter NHE3 HCO3–
HCO3– Na+
erzielt. Bikarbonat-
NBC1
Resorption H+
HCO3–
Die beteiligten „Bausteine“ sind (. Abb. 3.9):
Cl–
5 der Na+/H+­Antiporter NHE3 bzw. NHE1, CA AE2
CA
5 das Enzym Karboanhydrase (CA),
H2O CO2 H2O CO2
5 der HCO3–/Cl–­Antiporter AE2 und
5 der Na+­HCO3–­Symporter NBC1.

Allein durch ihre unterschiedliche Anordnung können drei c


ganz verschiedene Effekte erzielt werden:
NHE3
Na+
3Na+
Bikarbonatsekretion Sie findet z. B. in den Gängen von Na+ Cl–- H+ ATP
Speicheldrüsen und Pankreas sowie in der Leber und in den Resorption Cl– 2K+
Oberflächenzellen des Magens statt (. Abb. 3.9a). Die baso­ HCO3–
Cl–
AE2
laterale HCO3–­Aufnahme geschieht ohne Beteiligung CIC-K
CA
eines HCO3–­Transporters: Der Na+/H+­Antiporter NHE1 CA
H2O CO2 CO2 H2O
liefert H+ ins Interstitium. Karboanhydrase (CA) katalysiert
H+ + HCO3– zu CO2 + H2O. CO2 diffundiert durch die Zell­
membran in die Zelle und wird dort durch intrazelluläre CA
wieder zu H+ und HCO3– katalysiert. Schließlich befördert
der apikale tertiär aktive Cl–/HCO3–­Antiporter AE2 Bikar­ . Abb. 3.9a–c Bikarbonattransport. a HCO3–-Sekretion, b HCO3–-Re-
bonat (andere Bezeichnung: Hydrogenkarbonat) ins Lumen. sorption, c elektroneutrale NaCl-Resorption. Durch verschiedenartige
Anordnung von nur vier verschiedenen „Bausteinen“ (s. Text) werden
ganz verschiedene Effekte erzielt. Die Na+/K+-ATPase wurde zur Verein-
Bikarbonatresorption Bikarbonatresorption bzw. H+­Se­ fachung in A und B weggelassen. CA=Karboanhydrase
kretion findet u. a. im proximalen Nierentubulus und in der
Parietalzelle des Magens statt (. Abb. 3.9b), wobei für den
Magen die H+­Sekretion funktionell im Vordergrund steht. in der apikalen Membran lokalisiert, sodass H+ und HCO3–
Die beiden beteiligten Carrier sind in Relation zu den Bikar­ ins Lumen sezerniert werden. Unter CA­Einwirkung und
bonat sezernierenden Epithelien spiegelbildlich angeordnet. vorübergehender Umwandlung in CO2 und H2O gelangen H+
H+ wird durch den apikalen Na+/H+-Antiporter NHE3 ins und HCO3– wieder in die Zelle und stehen dem Antiporter
Lumen abgegeben und (außer im Magen) unter CA­Ver­ erneut zur Verfügung. Zugleich werden Na+ und Cl– apikal
mittlung als CO2 + H2O wieder in die Zelle aufgenommen. aufgenommen und können basolateral abgegeben werden.
Auf der basolateralen Seite wird HCO3– über zwei Mecha­
nismen transportiert, nämlich in einigen Epithelien durch
den Cl–/HCO3–-Antiporter AE2 und in anderen durch den 3.4.6 Sekretion vom Kammerwasser am Auge
Na+-HCO3–-Symporter NBC1, bei dem der elektrochemische
Gradient für HCO3– ausgenutzt wird, um Na+ aus der Zelle An der Bildung des Kammerwassers sind die Antiporter NHE1
heraus zu transportieren. und AE2 beteiligt. Beim Glaukom kann der Druck durch Hem-
mung der Karboanhydrase gesenkt werden.
NaCl-Resorption Eine dritte Anordnung befindet sich im
Dickdarm und in der Gallenblase . Abb. 3.9c. Hier sind Kammerwasser Das Kammerwasser wird im Ziliarkörper­
sowohl Na+/H+­Antiporter als auch Cl–/HCO3–­Antiporter epithel gebildet. Antrieb ist die Sekretion von Na+, Cl–, HCO3–
36 Kapitel 3 · Transport in Membranen und Epithelien

und Aminosäuren, denen Wasser aus osmotischen Gründen Wasser dem resorbierten NaCl nicht folgen und der Schweiß
folgt. Zwei der wichtigsten Transporter sind hierbei der wird auf dem Weg nach außen auf 10–25 mmol/l NaCl ver­
Na+/H+-Antiporter NHE1 und der Cl–/HCO3–-Antiporter AE2 dünnt. Der Cl–­Kanal ist CFTR. Dieser ist bei der Zystischen
(. Abb. 3.9), die beide auf die Funktion der Karboanhydrase Fibrose (Mukoviszidose) defekt. Dies führt im Ausführungs­
angewiesen sind. gang zu verminderter NaCl­Resorption und somit aus­
bleibender Verdünnung des Schweißes. Überschreitet die
3 Glaukom (grüner Star) Bei einem Missverhältnis von Kam­ NaCl­Konzentration 60 mmol/l, ist dies ein diagnostischer
merwasserproduktion und ­abfluss steigt der Augeninnen­ Hinweis auf diese Erkrankung.
druck mit der Gefahr der Netzhaut­ und Sehnervschädigung.
Medikamentös können Karboanhydrasehemmer eingesetzt
werden. Sie hemmen indirekt NHE1 und AE2, sodass weni­ In Kürze
ger Kammerwasser produziert wird und der Druck sinkt. Einige typische Anordnungen von Transportern kom-
men in mehreren Epithelien in gleicher Weise vor. Bei-
spiele: Elektrogene Na+-Resorption und K+-Sekretion
3.4.7 Funktion der Schweißdrüsen über Kanäle in der apikalen Membran distaler Epithe-
lien. Glukose- und Aminosäurenresorption durch Sym-
Der im Endstück der Schweißdrüse sezernierte Schweiß wird porter in der apikalen Membran proximaler Epithelien;
auf dem Weg durch den Ausführungsgang verdünnt. Bei Zys- elektrogene Cl–-Sekretion durch einen apikalen Cl–-Ka-
tischer Fibrose bleibt die Verdünnung aus. nal und einen basolateralen Na+-K+-2Cl–-Symporter so-
wie Cl–-Resorption durch spiegelbildliche Anordnung
Schweißdrüsen bestehen aus dem „Endstück“ und dem Aus­ der Transporter; K+-Sekretion im Innenohr durch apikale
führungsgang. Im Endstück wird zunächst ein weitgehend K+-Kanäle in der Stria vascularis; HCO3–-Resorption/
Plasma­isotoner Primärschweiß sezerniert (. Abb. 3.10a). Sekretion und Na+Cl–-Resorption durch Na+/H+-Anti-
Die Regelung erfolgt über Acetylcholin und einen apikalen porter, HCO3–/Cl–-Antiporter und Na+-HCO3–-Symporter.
Cl–­Kanal. Wasser wird über Aquaporine sezerniert. Im Aus- Im Schweißdrüsenausführungsgang wird der Schweiß
führungsgang wird Na+ und Cl– resorbiert (. Abb. 3.10b). verdünnt. Bei Zystischer Fibrose, der ein CFTR-Defekt zu-
Die Regelung erfolgt über Aldosteron und den Na+­Kanal grunde liegt, bleibt diese Verdünnung aus.
ENaC. Da hier keine Aquaporine vorhanden sind, kann

a b

Flüssigkeitsstrom

Na+ H2O Acetylcholin Cl– Aldosteron Na+ Cl– H2O


ENaC CFTR

Ca2+

?
ATP ATP
NKCC1
Na+ K+ 2K+ 3Na+ 2Cl– K+ Na+ K+ 2K+ 3Na+

”Endstück” Ausführungsgang

. Abb. 3.10a,b Schweißproduktion und -abgabe. a Im Endstück durch den Ausführungsgang wird der Schweiß verdünnt, indem NaCl
wird ein zunächst plasmaisotoner Schweiß sezerniert. b Auf seinem Weg resorbiert wird ohne dass Wasser folgen kann
Literatur
37 3
Literatur
Alberts B, Johnson A, Lewis J, Morgan D, Raff M, Roberts K, Walter P
(2017) Molekularbiologie der Zelle, 6. Aufl. Wiley-VCH, Weinheim
Boron WF, Boulpaep EL (2016) Medical Physiology, 3rd edn. Elsevier,
Philadelphia
Günzel D, Yu AS (2013) Claudins and the modulation of tight junction
permeability. Physiol Rev 93: 525–569
Krug SM, Schulzke JD, Fromm M (2014) Tight junction, selective perme-
ability, and related diseases. Semin. Cell Devel. Biol. 36: 166–176
Stein WD, Litmann T (2014) Channels, carriers, and pumps: an introduc-
tion to membrane transport. 2nd edn. Academic Press/Elsevier,
Amsterdam
Grundlagen der zellulären Erregbarkeit
Bernd Fakler
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
4 https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_4

Worum gehts? (. Abb. 4.1)


Erregungsbildung und -ausbreitung erfolgt über segmenten sowie angrenzenden Proteinabschnitten der
Ionenkanäle Haupt-Untereinheit gebildet. Die anderen Proteindomänen
Die Aufnahme, Weiterleitung und Verarbeitung von Reizen der Haupt-Untereinheit fungieren als Sensoren für die
basiert auf elektrischen Prozessen an der Plasmamembran Membranspannung oder Bindungsstellen für verschie-
von Neuronen und Sinneszellen. Grundlage dieser Prozesse dene Liganden des extra- und intrazellulären Milieus.
ist der Fluss anorganischer Ionen wie Na+, K+, Ca2+ und Cl– Ihre Funktion besteht darin, unterschiedliche Signale bzw.
durch eine besondere Klasse von Membranproteinen, den Energieformen aufzunehmen und in eine Öffnung der
Ionenkanälen. Diese Membranproteine bilden wasserge- Kanalpore umzusetzen. Die akzessorischen Untereinheiten
füllte Poren in der Lipidmatrix der Zellmembran aus, die modulieren das Schaltverhalten und die Leitfähigkeit der
sich öffnen und schließen lassen. Nur im offenen Zustand Kanäle, ihre Lokalisation in der Zelle, ihre Regulation durch
ist der Durchfluss von Ionen möglich. Kanäle erlauben den zelluläre Signalwege und ihre Proteinprozessierung.
Durchtritt entweder nur für eine Ionenart (selektive Kanäle)
oder für verschiedene Ionensorten (nicht-selektive Kanäle). Kanäle lassen sich durch Membranspannung und
Der Strom durch den offenen Kanal wird durch die elektri- Liganden öffnen und schließen
sche Triebkraft und die Leitfähigkeit des Kanals bestimmt. Für die Aktivierung von Ionenkanälen ist Energie notwen-
dig. In den meisten Kanälen wird diese entweder aus der
Ionenkanäle sind nach einem ähnlichen Grundprinzip Depolarisierung der Membranspannung (spannungs-ge-
aufgebaut steuerte Kanäle) oder der Bindung eines Liganden (ligand-
Ionenkanäle sind Oligomere aus vier porenbildenden aktivierte Kanäle) bezogen. Die resultierende Bewegung
Haupt-Untereinheiten und einer variablen Anzahl akzesso- des Spannungssensors bzw. der Ligandbindungsdomäne
rischer Untereinheiten. Die Pore und der Selektivitätsfilter führt über Konformationsänderungen der porenbildenden
der Kanäle werden von zwei helikalen Transmembran- Transmembransegmente zu einer Aufweitung (= Öffnung)

. Abb. 4.1 Die Rolle der Ionenkanäle bei der Wahrnehmung von Sinnesreizen
4.1 · Funktionsprinzipien von Ionenkanälen
39 4

der Kanalpore. Durch Repolarisierung der Membranspan- wird als Inaktivierung bezeichnet. Darüber hinaus können
nung bzw. Ablösen des Liganden wird der Kanal wieder offene Kanäle auch durch exogene Faktoren wie klein-
geschlossen (Deaktivierung). Der Verschluss des aktivier- molekulare Porenblocker oder Toxine verschlossen
ten Kanals durch eine zytoplasmatische Proteindomäne werden.

4.1 Funktionsprinzipien von Ionenkanälen fließen, z. B. bei der Umladung erregbarer Zellen während des
Aktionspotenzials.
4.1.1 Grundeigenschaften von Ionenkanälen
Das elektrochemische Potenzial Die Ionenbewegung durch
Ionenkanäle sind integrale Membranproteine, die durch ver- einen Kanal wird durch zwei verschiedene Kräfte getrieben:
schiedene Reize aktiviert werden können und dadurch den den Konzentrationsgradienten (chemische Energie) und
Durchtritt von Ionen durch die Lipiddoppelschicht der Zell- die Potenzialdifferenz (elektrische Energie), die zusammen
membran ermöglichen. die elektrochemische Triebkraft aufbauen.
Für ein Ion, das außer­ und innerhalb einer Zelle in den
Eine Vielzahl physiologischer Prozesse, wie die Ausbildung Konzentrationen ca und ci vorliegt, beträgt die elektroche-
und Fortleitung der Erregung in Neuronen, Herzmuskelzel­ mische Energiedifferenz bei einer Spannung U über der
len oder dem Skelettmuskel, basiert auf elektrischen Prozes­ Membran:
sen an der Zellmembran. Grundlage dieser elektrischen Pro­
zesse ist der Fluss kleiner anorganischer Ionen wie Na+, K+, DG = DG chem + DG elektr = RT ¥ ln (Ci / Ca ) + zF ¥ U Gl. 4.1
Ca2+ und Cl– durch eine besondere Klasse von Membran­
proteinen, der Ionenkanäle. Dabei ist R die allgemeine Gaskonstante, T die absolute
Temperatur, z die Ladung bzw. die Wertigkeit des Ions, F die
Konzept des Ionenkanals Ionenkanäle sind integrale Faraday­Konstante. Mit der Definition des Gleichgewichts­
Membranproteine, die einen wassergefüllten Diffusionsweg bzw. Umkehrpotenzials des Ions (Urev = RT / zF · ln (Ca / Ci);
durch die Doppellipidschicht der Zellmembran ausbilden 7 Kap. 6.1), lässt sich Gl. 4.1 auch folgendermaßen darstellen:
(. Abb. 4.2). Dementsprechend besteht ein Ionenkanal aus
lipophilen Anteilen, die in Kontakt mit der Lipidmatrix der DG = zF ¥ ( U - U rev ) Gl. 4.2
Zellmembran stehen, und aus hydrophilen Anteilen, die das
intra­ und extrazelluläre Medium über eine Pore verbinden. Entspricht die an der Membran anliegende Spannung
Das Protein muss seine Konformation nicht ändern, um ein dem Umkehrpotenzial ist die elektrochemische Energie­
Ion von einer Membranseite zur anderen zu transportieren. differenz 0, d. h. es erfolgt keine Nettoionenbewegung
Ionenkanäle sind deshalb effektive elektrische Leiter (Trans­ durch den Kanal. Der Ausdruck (U – Urev), also die Diffe­
portraten: ca. 107–108 Ionen/s) im Unterschied zu Carriern renz  zwischen anliegender Membranspannung und Um­
(Transportraten: ca. 102–104 Ionen/s) (7 Kap. 3.1). Sie sind kehrpotenzial, wird auch als elektrische Triebkraft be­
immer dort zu finden, wo relativ große elektrische Ströme zeichnet.
> Die elektrochemische Triebkraft ist die Differenz aus
aktueller Membranspannung und Umkehrpotenzial.

H2O Der Ionentransport durch einen Kanal erfolgt stets ent-


lang des elektrochemischen Gradienten. Ein Transport ge­
Extrazellulär- gen den elektrochemischen Gradienten, wie er beispiels­
raum weise  für die Etablierung von Konzentrationsgradienten
notwendig ist, ist mit einem kanalvermittelten Transport
nicht möglich.

Zytosol Selektivität Ionenkanäle zeigen eine mehr oder weniger


ausgeprägte Selektivität bezüglich der sie permeierenden
Ionen. Grundsätzlich werden Ionenkanäle in Kationen-
und Anionenkanäle unterteilt. Darüber hinaus findet man
bei vielen Kationenkanälen eine hohe Selektivität für eine
. Abb. 4.2 Konzept des Ionenkanals. Ionenkanäle bilden eine bestimmte Ionensorte, die zur Namensgebung des Kanals
wassergefüllte Pore in der Lipidmatrix der Zellmembran. Die Pore
lässt sich öffnen (links) und schließen (rechts) und besitzt eine Engstelle, benutzt wird. Ein Kaliumkanal lässt nur Kaliumionen per­
den Selektivitätsfilter, den Ionen nur nach Abstreifen der Hydrathülle meieren, ein Natriumkanal nur Natriumionen.
passieren können
40 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

Kanalschaltverhalten (gating) Ionenkanäle können auf der


Einzelkanalstrom
Basis von Konformationsänderungen zwischen Offen­ und
Geschlossenzuständen hin­ und herschalten, eine Eigen­ offen
schaft, die man als Kanalschaltverhalten (gating) bezeichnet.
Dieses Schaltverhalten wird durch verschiedene Reize ge­
steuert, wie etwa durch Änderungen von 1 pA geschlossen
5 Membranspannung,
5 Konzentrationen von Liganden (Transmittern),
5 ms
4 5 mechanischem Druck und Zug oder
a
5 Temperatur (Wärme oder Kälte).

Das gating von Ionenkanälen ermöglicht die schnelle Um­ Strom [pA]
setzung eines äußeren Reizes in einen elektrischen Strom 3
durch die Zellmembran. Es ist die Grundlage der schnellen
Aufnahme und Weiterleitung von Reizen und Signalen.
2

4.1.2 Strom durch einen Ionenkanal


1
Der Ionenstrom durch einen Kanal wird von der elektrischen
Triebkraft sowie der Leitfähigkeit und Offenwahrscheinlich- Urev Spannung [mV]
keit des Ionenkanals bestimmt.
-120 -80 -40 40 80

Strom durch einen Ionenkanal Der mittlere Strom, der in


-1
einem bestimmten Zeitraum durch einen Ionenkanal fließt,
wird durch zwei Faktoren bestimmt:
b
5 die Einzelkanal­Stromamplitude, d. h. die Größe des
Stroms durch den einzelnen Ionenkanal (. Abb. 4.3).
80
Die Einzelkanalstromamplitude wird durch die Kon­
zentration des permeierenden Ions auf beiden Seiten
Offenwahrscheinlichkeit [in Prozent]

der Membran und durch die elektrische Triebkraft


60
bestimmt (s. u.).
5 die Offenwahrscheinlichkeit des Kanals, d. h. den Anteil
der Zeit, in dem der Kanal offen ist und den Durchtritt 40
von Ionen erlaubt.

Bei Membranspannungen positiv des Umkehrpotenzials Urev 20


kommt es in kationenselektiven Kanälen zu einem Nettoaus­
wärtsstrom von Kationen, bei anionenselektiven Kanälen zu
einem Nettoeinwärtsstrom von Anionen, bei Membranspan­ 0
nungen negativ des Umkehrpotenzials zu einem umgekehr­ - 120 -80 -40 0 40 80
Spannung [mV] c

. Abb. 4.3a–c Parameter, die den Strom durch Ionenkanäle bestim-


3 Vielkanalstrom
men. a Schaltverhalten eines einzelnen Ionenkanals, der zwischen einem
Offen- und einem Geschlossen-Zustand hin- und herwechselt. Die Ampli-
tude des Stroms im Offen-Zustand bezeichnet man als Einzelkanalampli-
tude. b Strom-Spannungskennlinie eines einzelnen Ionenkanals. Der
Strom [nA]

Kanal hat einen konstanten Widerstand, der sich aus der Steigung der 2
Geraden ergibt: R = ΔU / ΔI. c Abhängigkeit der Offenwahrscheinlichkeit
des Kanals von der Membranspannung. Bei Spannungen in der Nähe des
Ruhemembranpotentials ist die Offenwahrscheinlichkeit 0, der Kanal ist
immer geschlossen. Bei positiveren Spannungswerten steigt die Offen- 1
wahrscheinlichkeit bis zu einem Maximalwert, hier 0.8; d. h. selbst bei sehr
positiven Spannungen ist der Kanal nur zu 80% der Zeit geöffnet. d Strom-
Spannungs-Kennlinie des Stroms durch 1000 Kanäle mit den in B gezeig-
ten Eigenschaften. Der makroskopische Strom ergibt sich als Produkt aus 0
der Anzahl der Kanäle (n), der Offenwahrscheinlichkeit (PO) und der Einzel- -120 -80 -40 0 40 80
kanalstromamplitude (IA): I = n · PO · IA = n · PO · [1 / R · (U – Urev)] Spannung [mV] d
4.1 · Funktionsprinzipien von Ionenkanälen
41 4
ten Ionenfluss. Je größer die elektrische Triebkraft ist, desto
RRück
größer ist die Amplitude des Ionenstroms (. Abb. 4.3).
Aus der Spannungsabhängigkeit der Einzelkanalam­
plitude lässt sich mithilfe des Ohm Gesetzes (R = U/I) der
Widerstand oder die Leitfähigkeit (g = 1/R) eines einzelnen OP
Ionenkanals bestimmen. Einzelne Ionenkanäle weisen, je DV
nach Kanaltypus, Ionenkonzentration und Temperatur, Leit­
fähigkeiten zwischen 1 und 100 pS (1 pS = 10–12 S) und damit Vsoll
Widerstände im Bereich von 1 TΩ (1 TΩ = 1012 Ω) bis etwa
10 GΩ (1 GΩ = 109 Ω) auf.
Voltage-clamp und patch-clamp
Der Strom durch Ionenkanäle kann mithilfe der Spannungsklemm-
technik (voltage-clamp) gemessen werden. Bei dieser Technik wird die a
Spannung über einer Membran durch eine elektrische Regelschaltung
auf einem vorgegebenen Sollwert konstant gehalten (geklemmt). Ab-
weichungen vom Sollwert, wie sie durch Ionenströme durch die Mem-
bran verursacht werden, steuern einen Stromfluss, der diese Abwei-
chung ausgleicht. Der Ausgleichsstrom entspricht damit dem Strom, der
bei der vorgegebenen Membranspannung durch die Ionenkanäle fließt.
Die Spannungsklemme mit der besten Auflösung wird bei der patch-
cell-attached Exzision
clamp-Technik erreicht, mit der Ströme durch einzelne Ionenkanäle ge-
messen werden können (. Abb. 4.4). Bei diesem Verfahren wird eine
polierte Glaspipette auf die Membran einer Zelle aufgesetzt und dann
durch Saugen ein kleiner Membranfleck (patch) elektrisch isoliert.
Durch die dichte Verbindung der Zellmembran mit der Glaspipette
kann der Membran-patch von der Zelle abgezogen werden und zwar
mit der Innenseite (inside-out-patch) oder der Außenseite (outside-out- Exzision
patch) nach außen gerichtet (. Abb. 4.4). Ist in dem Membran-patch
nur ein einzelner Kanal enthalten, kann dessen Schaltverhalten bei
einer vorgegebenen Spannung charakterisiert werden. Wird das Ver-
fahren in whole-cell-Konfiguration benutzt, können Ströme durch alle
Kanäle in der Membran einer Zelle gemessen werden. Als Beispiel zeigt whole-cell outside-out inside-out b
. Abb. 4.4 die Stromantworten einer Vielzahl von Natriumkanälen auf
eine sprunghafte Änderung der Membranspannung von –90 auf –20 mV.
Die Ursache für das zeitliche Verhalten des Natriumstroms ist eine zeit-
patch-Einzelkanäle
abhängige Veränderung der Offenwahrscheinlichkeit. Bei –90 mV sind
alle Natriumkanäle geschlossen, bei –20 mV erhöht sich die Offenwahr-
scheinlichkeit zeitweise und geht danach durch einen besonderen Pro-
zess, die Natriumkanalinaktivierung, wieder auf 0 zurück (s. u.).

. Abb. 4.4a–c Patch-clamp-Technik. a Die Regelschaltung (gezeigt als


vereinfachtes Messschema) hält eine vorgegebene Spannung über einem
Membranabschnitt (patch) konstant. Abweichungen vom Klemmwert
(Vsoll) werden durch die Regelschaltung als Strom über den Rückkopp-
lungswiderstand (RRück) ausgeglichen und mit einem Differentialverstär-
ker (DV) gemessen. b Verschiedene Konfigurationen der patch-clamp- whole-cell – viele Kanäle
Technik. Der patch ist entweder noch in die Zellmembran integriert (cell- -20 mV
attached-Konfiguration), oder aus der Zellmembran isoliert worden (Exzi- -40 mV
sion); dabei liegt entweder die Membraninnenseite außen (inside-out-
-90 mV
Konfiguration), oder die Membranaußenseite (outside-out-Konfigura-
tion). Ein anderer Zugang ergibt sich, wenn der Membranfleck durch kur-
zes kräftiges Saugen zerstört wird, sodass mit der Messvorrichtung Ströme
durch die ganze Zellmembran gemessen werden können (whole-cell-
Konfiguration). c (oben) Stromantworten eines einzelnen Natriumkanals
auf sechs depolarisierende Spannungssprünge (links von –90 mV auf
–40 mV, rechts von -40 mV auf -90 mV) in einem inside-out-patch sowie
die Summation dieser Antworten. c (unten) Stromantwort einer großen
Anzahl von Natriumkanälen in whole-cell-Konfiguration gemessen. Der c
Strom entspricht der Summationsantwort des Einzelkanals
42 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

4.2 Aufbau spannungsgesteuerter


In Kürze Kationenkanäle
Ionenkanäle sind integrale Membranproteine, die eine
wassergefüllte Pore in der Zellmembran ausbilden und 4.2.1 Topologie und Struktur
so den Durchtritt von Ionen durch die Doppellipid-
schicht der Membran ermöglichen. Triebkraft für die Kationenkanäle sind aus porenbildenden Haupt- und akzesso-
Diffusion durch die Kanalpore ist der elektrochemische rischen Untereinheiten aufgebaut; Faltung und Struktur der
Gradient, der sich aus dem Konzentrationsgradienten Hauptuntereinheiten werden durch hydrophobe Transmem-
4 (chemische Triebkraft) und der Potenzialdifferenz (elek- bransegmente und hydrophile Proteinabschnitte bestimmt.
trische Triebkraft) zusammensetzt.
Ionenkanäle zeigen bezüglich der permeierenden Ionen Membrantopologie Die aus der mRNA ableitbare Amino-
eine mehr oder weniger ausgeprägte Selektivität. Man säuresequenz (Primärstruktur) zeigt, dass Ionenkanalpro­
unterscheidet Kationenkanäle (viele mit einer hohen teine aus einer Abfolge hydrophiler und hydrophober Ab­
Selektivität für eine bestimmte Kationensorte) und schnitte bestehen (. Abb. 4.5), die die Anordnung der Pro­
Anionenkanäle. Die Funktion eines Kanals wird neben teine in der Zellmembran (Membrantopologie) und damit
der Selektivität durch das Kanalschaltverhalten (gating) ihre grundsätzliche Faltung (Tertiärstruktur) bestimmen.
bestimmt. Durch Konformationsänderungen kann der 5 Die hydrophoben Abschnitte, zumeist als α-Helizes
Kanal zwischen einem für Ionen permeablen Offen-Zu- (Sekundärstruktur) konfiguriert, durchspannen die
stand und Geschlossen-Zuständen hin- und herschal- Doppellipidschicht der Zellmembran, während
ten. Der Strom durch einen Ionenkanal wird von der 5 die hydrophilen Abschnitte, einschließlich der N­ und
elektrischen Triebkraft sowie der Leitfähigkeit und C­terminalen Enden des Proteins, im wässrigen Milieu
Offenwahrscheinlichkeit des Kanals bestimmt. des Intra­ und Extrazellulärraums oder der Ionenpore zu
liegen kommen (. Abb. 4.5).

a Aminosäureposition b Aminosäureposition

50 100 150 200 250 300 350 400 50 100 200 300 400 500 600
hydrophob

hydrophil
P-Schleife P-Schleife

. Abb. 4.5a,b Primärsequenz und Membrantopologie. Mem- α-Helix zu durchspannen, sind markiert. Die untere Bildhälfte zeigt
brantopologie zweier Kaliumkanalproteine, abgeleitet aus dem die aus dem Hydropathieprofil abgeleitete Topologie der Kanäle:
„Hydropathieprofil“ ihrer Aminosäuresequenz. In der oberen Bild- 2 bzw. 6 Transmembrandomänen mit intrazellulär gelegenen N-
hälfte sind die Hydropathieprofile eines 2-Segment- (a) und eines und C-terminalen Enden. Der hydrophobe Abschnitt zwischen den
6-Segment-Kanals (b) gegenüber der jeweiligen Primärstruktur dar- gelb markierten Transmembransegmenten ist an der Ausbildung
gestellt: Aminosäuren mit hydrophobem Index sind nach oben, der Kanalpore beteiligt und wird als Porenschleife (kurz: P-Schleife
Aminosäuren mit hydrophilem Index nach unten aufgetragen. oder P-Domäne) bezeichnet
Hydrophobe Abschnitte, die lang genug sind, die Zellmembran als
4.2 · Aufbau spannungsgesteuerter Kationenkanäle
43 4
Die Anzahl der hydrophoben und hydrophilen Segmente kann a
sehr unterschiedlich sein, wobei die im Genom am häufigsten
repräsentierten Ionenkanalproteine zwei oder sechs Trans­
membransegmente aufweisen (2­ bzw. 6­Segment­Kanäle).

Struktur der Kanalpore Die eigentlichen 2­ und 6­Segment­


Ionenkanäle entstehen durch Zusammenlagerung mehre­
rer Untereinheiten (Quartärstruktur, Oligomere), wie es die
hochaufgelösten „Proteinstrukturen“ zeigen, die von kristal­
lisierten Ionenkanälen mittels Röntgenstrukturanalyse ge­ 5 nm
wonnen wurden (. Abb. 4.6).
Demnach bestehen 2­Segment­Kaliumkanäle (. Abb. 4.6) Selektivitätsfilter
aus vier symmetrisch angeordneten Protein­Untereinheiten b
P-Helix
(Tetramere), die in der Symmetrieachse des Moleküls eine
vollständig von Proteinabschnitten umgebene Kanalpore aus­
bilden. Die Wand dieser Kanalpore wird in der zytoplasma­
tischen Hälfte des Moleküls durch die C­terminale Trans­ S1 S2
membranhelix (S2, innere Helix) gebildet, in der extrazellulä­
ren Hälfte durch das eingestülpte Verbindungsstück der bei­
den Transmembransegmente, die Porenschleife (P­Schleife
oder P­Domäne) (. Abb. 4.6). Zur Lipidmatrix hin wird das
Kanalmolekül durch die N­terminale Transmembranhelix
(S1, äußere Helix) begrenzt, die, von der Pore aus betrachtet,
hinter der inneren Helix liegt und relativ zu ihr leicht verkippt Poren-
eingang
erscheint. Der zytoplasmatische Kanaleingang wird von den
ineinandergeschlungenen N­ und C­terminalen Enden der . Abb. 4.6a,b Aufbau eines 2-Segment-Kaliumkanals, abgeleitet
vier Kanaluntereinheiten gebildet (. Abb. 4.6). aus seiner Kristallstruktur. Die Struktur (a Seitenansicht und Aufsicht,
b Seitenansicht zweier gegenüberliegender Untereinheiten; Auflösung
> Zur Passage des Selektivitätsfilters muss das Kalium-Ion ca. 3 Å) zeigt den Aufbau des Kanals aus vier Untereinheiten, die symme-
seine Hydrathülle abstreifen. trisch um die zentral gelegene Pore angeordnet sind. Der Selektivitäts-
filter, in dem drei Kaliumionen zu sehen sind, wird von der P-Helix und
dem C-terminalen Abschnitt der P-Schleife gebildet; die Transmembran-
Selektivitätsfilter Die engste Stelle der Kaliumkanalporen, segmente S1 und S2 sind als α-Helizes ausgebildet und liegen hinterein-
ander. Der zytoplasmatische Poreneingang wird von den N- und C-termi-
der sog. Selektivitätsfilter, findet sich nahe dem extrazellu­
nalen Enden der vier Untereinheiten aufgebaut
lären Eingang und wird vom C­terminalen Abschnitt der
P­Domäne gebildet und von einem kurzen helikalen Abschnitt,
der Porenhelix, stabilisiert (. Abb. 4.7). Die Wand des Selekti­ würde und dadurch wie eine Presse wirkt, und (ii) die gegenseitige elek-
vitätsfilters, die wie in allen Kaliumkanalproteinen durch die trostatische Abstoßung der zwei zu jedem Zeitpunkt im Filter anwe-
senden K+-Ionen (. Abb. 4.7).
charakteristische Aminosäuresequenz Glyzin­Tyrosin­Glyzin
Eine weitere wichtige Erkenntnis aus der Kanalstruktur ist das Dipol-
(G­Y­G­Motiv) gebildet wird, zeigt eine strukturelle Besonder­ moment der Porenhelizes: Die negativ geladenen C-terminalen Enden
heit: Die vier Kanaluntereinheiten schaffen mit den Karbonyl­ der vier Helizes halten ein hydratisiertes K+-Ion nahe am extrazellulären
sauerstoffen ihres Tyrosin­ und inneren Glyzinrestes eine Ring­ Ausgang der Pore und erniedrigen dadurch die dielektrische Barriere
struktur, die die Hydrathülle (. Abb. 4.2) eines Kaliumions für Ionenpermeation durch die Lipidmembran.
perfekt ersetzen kann, nicht aber die des Natrium­ oder Lithi­
umions. Dieser „Hydrathüllenersatz“ ist die Grundlage der
hohen Selektivität des Kaliumkanals, also seiner Fähigkeit, das 4.2.2 Strukturelle Klassifizierung
größere Kaliumion (Radius 1,33 Å) permeieren zu lassen, die
kleineren Natriumionen (Radius 0,95 Å) oder Lithiumionen Ähnlichkeiten in Aminosäuresequenz, Membrantopologie und
(Radius 0,6 Å) dagegen nicht (. Abb. 4.7). Struktur teilen die Kationenkanäle in verschiedene Klassen,
Familien und Unterfamilien ein.
Strukturelle Grundlagen der Permeabilität und Kalium-
selektivität
Röntgenstrukturanalyse des 2-Segment-Kaliumkanals unter verschie- Kanalklassen Die Sequenz aus zwei Transmembransegmen­
denen Bedingungen hat gezeigt, wie diese Kanäle eine hohe Selek- ten und den sie verbindenden P­Domänen ist in nahezu allen
tivität (für K+/Na+ von etwa 10.000/1) mit einer hohen Durchflussrate porenbildenden Ionenkanal­Untereinheiten gleich bzw. sehr
(107–108/s) verbinden. Die hohe Affinität der Bindungsstellen, die ähnlich. Darüber hinaus unterscheiden sich die bekannten
notwendig ist, um den selektiven Eintritt der K+-Ionen in den Filter zu
garantieren (Hydrathüllenersatz, . Abb. 4.7), wird durch zwei Prozesse
Kanalgene aber sowohl in der Anzahl dieser Motive, als auch
neutralisiert, die den Wiederaustritt der K+-Ionen aus dem Filter treiben: in Anzahl und Charakteristik weiterer Transmembranseg-
(i) die endogene Dynamik des Filters, der ohne K+-Ionen kollabieren mente (. Abb. 4.8).
44 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

K+-Ionen im Selektivitätsfilter Topologie Gene/Kanalproteine


Kir 1.1
Kir 2.1-4
K+ Gly (G) Kir 3.1-4
Kir
Kir 4.1-2
Tyr (Y) Kir 5.1
Kir 6.1-2
N ASIC
Gly (G) C
K+ eNaC
Val (V)
4 K2P 1-11
N C
Thr (T) Kv 1.1-8
Kv 2.1-2
a Karbonylgruppe Kv Kv 3.1-4
Kv 4.1-3
Kv 7.1-5 (KCNQ)
Kv 11.1-2 (HERG)
Hydrathülle in Lösung Hydrathüllenersatz im Filter
KCa KCa 1 (BKCa)
KCa 2.1-3 (SKCa)
N C HCN 1-4
K+
CNG 1-3
TRPC 1-7
TRP TRPM 1-8
TRPV 1-6
b K(H2O)6+
PIEZO1, 2
. Abb. 4.7a,b Funktion des Kaliumkanal-Selektivitätsfilters.
N C
a Seitenansicht der Pore (der Übersichtlichkeit wegen nur zwei Unterein-
Nav1-9
heiten dargestellt), mit vier Bindungsstellen für Kaliumionen (sphärisch
dargestellt) im Selektivitätsfilter, von denen jeweils zwei gleichzeitig be- Cav1.1-4
setzt sind (in 1–3- oder 2–4-Konfiguration). Die Positionierung der Kalium- N Cav Cav2.1-3
C
ionen wird durch ihre Interaktion mit den Karbonylsauerstoffen der Cav3.1-3
Aminosäuren Tyrosin (Tyr, Y), Glyzin (Gly, G), Valin (Val, V) und Threonin . Abb. 4.8 Architektur und Topologie der Kationenkanalproteine.
(Thr, T) des Selektivitätsfilters (G-Y-G-Motiv) bestimmt. b Diese Karbonyl- Die Anordnung zeigt die verschiedenen Kanalarchitekturen in ihrem
sauerstoffe ersetzen die Hydrathülle des Kaliumions: Die bei Bindung des kombinatorischen Aufbau aus 2- und 6-Segment-Kanaluntereinheiten.
Kaliumions im Selektivitätsfilter freigesetzte Energie ist größer als die zur Die spannungsabhängigen Nav- und Cav-Kanäle fassen vier 6-Segment-
Dehydratisierung des Kaliumions notwendige Energie Untereinheiten in einem Gen zusammen; der Klassifizierung der Kal-
ziumkanäle in L-, P/Q-, N-, R- und T-Typ entsprechen die angegebenen
Gene. Die 2-P-Domänen-Kanäle kombinieren zwei 2-Segment-Unterein-
heiten und sind mehrheitlich Kaliumkanäle, die den „Hintergrundkanä-
Die einfachste Erweiterung des 2­Segment­Kanals ist len“ in Neuronen entsprechen. Die Mitglieder der Klasse der 2-Segment-
der 6­Segment­Kanal, eine Klasse von Kanälen, für die Kanäle sind die Einwärtsgleichrichterkaliumkanäle (Kir), die epithelialen
im menschlichen Genom mehr als 90 (!) verschiedene Gene Natriumkanäle (eNaC) und die protonenaktivierten Kanäle (ASIC). Die
existieren. Mitglieder der Klasse der 6-Segment-Kanäle sind die spannungsabhän-
gigen Kaliumkanäle (Kv), die kalziumgesteuerten Kaliumkanäle (KCa),
Von den vier zusätzlichen Transmembransegmenten die hyperpolarisationsaktivierten Kationenkanäle (HCN), die durch zykli-
zeigt die Primärstruktur der letzten, der S4-Helix, eine sche Nukleotide gesteuerten Kanäle (CNG) und die durch verschiede-
Besonderheit: Jede dritte Position innerhalb dieser Helix ne Liganden gesteuerten TRP-Typ-Kationenkanäle; einige Kanalfamilien
ist mit einer positiv geladenen Aminosäure, Arginin oder lassen sich noch in die angegebenen Subfamilien unterteilen. Die
Lysin, besetzt und verleiht dem S4-Segment damit bei phy­ durch mechanischen Druck/Zug aktivierten Kationenkanäle (Piezo1, 2)
lassen sich als 2-Segment-Kanäle mit einer Erweiterung um mindestens
siologischem pH eine positive Nettoladung. Dieses S4­Seg­ 12 Segmente verstehen
ment wird von den Kanälen als Sensor für Änderungen
der Membranspannung benutzt und kommt in allen
spannungsgesteuerten Ionenkanälen vor. In der hochauf­ Die weiteren Kanalklassen lassen sich im Sinne einer mo­
gelösten Proteinstruktur eines 6­Segment­Kaliumkanals dularen Bauweise als Kombination der 2­ und 6­Segment­Un­
sind die Transmembransegmente S1­S4 als separate „Ein­ tereinheit verstehen (. Abb. 4.9). So sind die 2-P-Domänen-
heiten“ rotationssymmetrisch außerhalb der Kanalpore an­ Kaliumkanäle eine Kombination aus zwei 2­Segment­Unter­
geordnet, wobei die S1–S4­Segmente einer Untereinheit einheiten, während die spannungsgesteuerten Natrium-
hinter dem S5­Segment der benachbarten Untereinheit und Kalziumkanäle (Nav­ und Cav­Kanäle) eine Verknüpfung
„eingerastet“ erscheinen (. Abb. 4.9). Die Kanalpore aus von vier 6­Segmentuntereinheiten darstellen. Diese Kombi­
den Segmenten S5 und S6 ist der Pore des 2­Segment­Kanals nation von vier 6­Segmentuntereinheiten in einem Gen zeigt,
nahezu identisch. Das Verbindungsstück zwischen der Pore dass die Nav­ und Cav­Kanäle nach einem alternativen Prin­
und der S1–S4­Einheit, die S4­S5­Domäne, ist als α­Helix zip aufgebaut sind: während sich die 2­, 4­ und 6­Segment­
konfiguriert und liegt der intrazellulären Seite der Membran Kanäle aus vier Untereinheiten zusammensetzen, gewisser­
an. maßen nach einem „4×1-Prinzip“ konstruiert sind, sind Nav­
4.2 · Aufbau spannungsgesteuerter Kationenkanäle
45 4
a
Spannungs- zen müssen, sondern auch aus verschiedenen Untereinheiten
Sensor-Modul (Heteromere) bestehen können. Eine Heteromultimerisie­
S4 rung ist allerdings nur zwischen den α­Untereinheiten einer
Subfamilie möglich, nicht aber zwischen Mitgliedern ver­
schiedener Familien oder Kanalklassen.
Poren-Modul Kanalpore
Die hier vorgestellte Klassifizierung der vielen verschie­
denen Kanalgene soll insbesondere der Systematik im Hin­
blick auf Aufbau und grundsätzliche Funktionsmerkmale
dienen, die Beschreibung der physiologischen Funktion ist
2,5 nm kurz skizziert (7 Tabelle im Anhang) und erfolgt in detaillier­
ter Form in den Kapiteln über Gewebe und Organe, in denen
das jeweilige Kanalprotein exprimiert ist.
b Selektivitätsfilter

Akzessorische Untereinheiten Neben den porenbildenden


Untereinheiten, die auch als α­ oder Haupt­Untereinheiten be­
zeichnet werden, finden sich bei nahezu allen Ionenkanälen
weitere eng assoziierte Proteine, die nicht am Aufbau der Ka­
nalpore beteiligt sind und daher akzessorische Untereinhei-
S4 ten genannt werden. Strukturell betrachtet sind diese akzesso­
Poren- rischen Untereinheiten entweder integrale Membranproteine
eingang S4-S5-Helix (mit hydrophoben Transmembransegmenten; z. B. β­Unter­
. Abb. 4.9a,b Aufbau eines 6-Segment-Kaliumkanals. Die Struktur
einheiten der Nav­Kanäle oder BK­Typ­Kaliumkanäle) oder
(Aufsicht, a, und Seitenansichten, b, Auflösung ca. 3 Å) zeigt den Auf- überwiegend hydrophile Proteine mit zytoplasmatischer Loka­
bau des Kanals aus vier Untereinheiten und die modulare Bauweise lisation (z. B. die β­Untereinheiten der Kv­ oder Cav­Kanäle,
aus Kanalpore und Spannungssensoren. Die zentral gelegene Kanal- Calmodulin). Ihre Verbindung mit der porenbildenden
pore ist aus vier „Porenmodulen“ aufgebaut, die von den Transmem- α­Untereinheit erfolgt meist über Disulfidbindungen, sowie
bransegmenten S5 und S6 sowie der P-Schleife jeder Untereinheit
gebildet werden. Die Transmembransegmente S1-S4, die das jeweilige
hydrophobe und elektrostatische Wechselwirkungen. Durch
„Spannungssensormodul“ bilden, liegen als separate Einheiten außer- direkte Protein­Protein­Wechselwirkungen können die akzes­
halb der Pore. Die S4-Helix ist durch Schwarzfärbung hervorgehoben; sorischen Untereinheiten nahezu alle Eigenschaften und Funk­
in B sind nur zwei gegenüberliegende Untereinheiten (Porenmodule tionen eines Kanalproteins bestimmen oder beeinflussen, wie
hervorgehoben) dargestellt 5 Schaltverhalten (gating, s. u.),
5 Leitfähigkeit,
5 Biogenese
oder Cav­Kanalmoleküle lediglich aus einer Untereinheit 5 subzelluläre Lokalisation und
nach einem „1×4-Prinzip“ aufgebaut. 5 Stabilität in der Zellmembran.
Eine besondere Architektur zeigen die beiden mechano-
sensitiven Kationenkanäle Piezo1 und Piezo2: Sie lassen Die zellbiologische Bedeutung der akzessorischen Unterein­
sich als 2­Segment­Poren mit einer Erweiterung aus min­ heiten liegt darin, dass sie die Funktion(en) eines Ionenkanals
destens 12 Transmembransegmenten verstehen, die als spezifisch variieren und damit das Signalübertragungsver­
Sensor für mechanische Druck- und Zugkräfte fungieren halten einer Zelle spezifisch steuern und anpassen können
(7 Abschn. 4.3). Im Unterschied zu den o. g. Kationenkanälen (s. u. Kanalopathien und 7 Kap. 2.3).
sind die Piezo­Kanäle aus lediglich drei Untereinheiten
(Trimere) aufgebaut, wobei die Kanalpore, wie bei den 2­Seg­
ment­Kanälen, von einer inneren und einer dahinter ange­ In Kürze
ordneten äußeren Transmembranhelix gebildet wird. Aufbau und Struktur der Kationenkanäle
Die porenbildenden Haupt- oder α-Untereinheiten der
Kanalfamilien und -unterfamilien Wie in . Abb. 4.9 darge­ Kationenkanäle setzen sich aus hydrophoben α-heli-
stellt, kann aufgrund von Ähnlichkeiten in der Aminosäure­ kalen Transmembransegmenten und hydrophilen Ab-
sequenz noch eine Unterteilung der Kanalklassen in Familien schnitten zusammen. Zwei Transmembransegmente
und Unterfamilien getroffen werden. Beispiele für Familien bilden die Kanalpore und den Selektivitätsfilter, die
sind etwa die spannungsabhängigen Kaliumkanäle (Kv), die übrigen Transmembrandomänen dienen als Sensoren
kalziumgesteuerten Kaliumkanäle (KCa) oder die Einwärts­ für Änderungen der Membranspannung oder mechani-
gleichrichter­Kaliumkanäle (Kir), Beispiele für Subfamilien scher Druck- und Zugkräfte.
wären die Kv1­, die SK­ oder Kir2­Kanäle. Bedeutend für die Funktionelle Kanalproteine entstehen durch Zusam-
Architektur von Kanälen ist diese Unterteilung insofern, als menlagerung von vier α-Untereinheiten (tetramere
sich 2­ und 6­Segment­Kanäle nicht notwendigerweise aus Struktur), nur spannungsgesteuerte Na+- und Ca2+-Ka-
vier identischen Untereinheiten (Homomere) zusammenset­
46 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

geschlossen offen geschlossen


näle bestehen aus einer α-Untereinheit mit vier 6-Seg- (aktivierbar) (aktiviert) (inaktiviert)
ment-Domänen (pseudotetramere Struktur). Die Kanal- +
+
+
+

pore liegt in der Symmetrieachse des Kanalproteins, der + + + + + +


+
+ – +

Na+
+
+ – +
+
Selektivitätsfilter befindet sich nahe dem extrazellulären
+ +
+ + + + + +
+ + + + + +

Eingang des Kanals. +


+
+
+
+ + + +

+ +
+ +

Genomische Variation – + +
4 Das menschliche Genom umfasst eine Vielzahl von Inakti-
vierungs-
Genen, die für α-Untereinheiten von Kationenkanälen domäne
mit spezifischen strukturellen und funktionellen Eigen-
schaften kodieren.

Natriumstrom
4.3 Gating von Kationenkanälen
. Abb. 4.10 Grundprinzip des Schaltverhaltens spannungsge-
steuerter Ionenkanäle. Die Abbildungen zeigen einen spannungsge-
4.3.1 Spannungsabhängige Aktivierung und steuerten Kanal in seinen drei Hauptzuständen: Im aktivierbaren Ge-
Inaktivierung schlossen-Zustand (links), im offenen Zustand (Mitte) und im inaktivier-
ten Geschlossen-Zustand (rechts), in dem der Kanal von einer N-termi-
Die Aktivierung spannungsgesteuerter Kanäle ist ein sequen- nalen Inaktivierungsdomäne blockiert wird (s. Text). Bei Depolarisation
zieller Vorgang aus Bewegung des Spannungssensors und durchläuft der Kanal die Zustände von links nach rechts, bei Repolarisa-
tion von rechts nach links. Die Rotmarkierung in dem unteren Teil der
nachgeschalteter Öffnung der Kanalpore; die Inaktivierung
Abbildung ordnet die Kanalzustände dem zeitlichen Zustandekommen
erfolgt durch Verschluss der Pore mittels einer zytoplasma- des depolarisationsaktivierten Natriumeinstroms zu
tischen Inaktivierungsdomäne.

Ionenkanäle können im Wesentlichen zwei Zustände ein­ Die Bewegung der S4-Helix wird über Zug an der helikalen
nehmen, den Geschlossen-Zustand, in dem die Pore imper­ S4­S5 Domäne auf die porenbildenden S5­ und S6­Segmente
meabel ist, und den Offen-Zustand, in dem Ionen durch den übertragen, die dadurch in der Membranebene gedreht und
Kanal permeieren und so für die physiologisch wichtige Leit­ leicht verkippt werden. Das Resultat dieser Konformations­
fähigkeit sorgen können. änderungen ist eine Aufweitung der Kanalpore unterhalb
des Selektivitätsfilters und damit die Öffnung des Kanals
Kanalaktivierung und -deaktivierung Für die Öffnung bzw. (. Abb. 4.10).
Aktivierung eines Kanals muss Energie aufgewendet werden. Im Gegensatz zur S4­Bewegung, die in Kv­, Nav­ und
Diese stammt beim spannungsabhängigen gating, wie es in Cav­Kanälen sehr ähnlich abläuft, sind Art und Geschwin-
Kv­, Nav­ oder Cav­Kanälen zu beobachten ist, aus der Ände­ digkeit der zur Porenöffnung führenden Konformations­
rung der Membranspannung, die im Kanalmolekül eine Kas- änderungen kanalspezifisch. So laufen diese Prozesse in
kade von Konformationsänderungen in Bewegung setzt. Nav­Kanälen in weniger als einer Millisekunde ab, während
Der erste Schritt in dieser Kaskade ist die Übertragung der sie bei Kv­Kanälen deutlich länger dauern und im Bereich von
elektrischen Energie auf den Spannungssensor des Kanals, etwa 10 bis mehreren 10 Millisekunden liegen.
der im Wesentlichen aus dem o. g. S4-Segment besteht. Dieses Der durch Depolarisation geöffnete Kanal kann durch
Transmembransegment trägt eine positive Nettoladung (je Repolarisation der Membranspannung wieder geschlossen
nach Kanaltypus 2–8 Arginin­ und/oder Lysinreste), aufgrund oder deaktiviert werden. Der Prozess der Deaktivierung ver­
derer es sich unter dem Einfluss des elektrischen Feldes be­ läuft im Wesentlichen spiegelbildlich zur Aktivierung: In einem
wegen kann (. Abb. 4.10): ersten Schritt verlagern sich die S4­Helizes wieder zur Mem­
5 Bei Depolarisation der Membranspannung bewegt es braninnenseite und bewirken so eine Reorganisation der po­
sich nach außen, in Richtung des Extrazellulärraums, renbildenden Segmente, die zum Schließen des Kanals führt.
5 bei Repolarisation nach innen, in Richtung des Intra­
zellulärraums. Kanalinaktivierung Nav­Kanäle, wie auch einige Kv­Kanäle
(die sog. A­Typ­Kanäle) bleiben nach Aktivierung trotz an­
Die Bewegung der S4­Helizes erfolgt vorwiegend als Rotation haltender Depolarisation der Membran nicht offen, sondern
und bewirkt eine Verschiebung von 12 positiven Ladungen werden wieder verschlossen, was die Unterbrechung des
(drei pro S4­Segment) in den Extrazellulärraum. Ionenstroms zur Folge hat. Dieses Schließen des Kanals,
das im Zeitbereich von etwa einer Millisekunde abläuft, wird
> Positive-geladene Aminosäuren im Spannungssensor als Inaktivierung bezeichnet.
bewirken seine Bewegung im elektrischen Feld über Strukturell stehen hinter der Inaktivierung zytoplasmati-
der Membran. sche Proteindomänen: Bei den Kv­Kanälen ist es das N­ter­
4.3 · Gating von Kationenkanälen
47 4
minale Ende der α­Untereinheit (je nach Kv­Kanal die ersten tung. Wird dieses Zustandsmodell an die tatsächlich ablau­
20–40 Aminosäuren, daher auch N-Typ-Inaktivierung) oder fenden Konformationsänderungen des Kanalproteins ange­
der β­Untereinheit Kvβ1, bei den Nav­Kanälen ist es ein kur­ passt, wird das System deutlich komplexer und muss sowohl
zer Abschnitt des Verbindungsstücks zwischen dem dritten um mehrere Geschlossen­Zustände, als auch um zusätzliche
und vierten 6­Segment­Abschnitt (sog. interdomain III–IV Inaktivierungszustände erweitert werden.
linker). Entsprechend der Quartärstruktur der Kanalproteine
besitzen demnach die Nav­Kanäle genau eine solche Inak­
tivierungsdomäne, während die Kv­Kanäle bis zu vier solcher 4.3.2 Alternative gating-Mechanismen
Domänen haben können (alle Kombinationen einer Hetero­
multimerisierung zwischen α­Untereinheiten mit und ohne Ionenkanäle können durch verschiedene Stimuli geöffnet bzw.
Inaktivierungsdomäne). verschlossen werden, wie: intrazelluläre Messenger-Moleküle,
Zur Inaktivierung der Kanäle treten die Inaktivierungs- Proteine, mechanische Spannung, Wärme/Kälte und klein-
domänen – nach Öffnung des Kanals – in die Pore ein und molekulare Porenblocker.
binden dort an ihren Rezeptor, der von Abschnitten der Kanal­
wand gebildet wird (. Abb. 4.10). Solange sie dort gebunden Neben der Änderung der Membranspannung und der Bin­
sind, blockieren bzw. verstopfen sie den offenen Kanal und dung von Neurotransmittern (7 Abschn. 4.4) können noch
unterbinden dadurch den Ionenstrom – der Kanal ist inak- verschiedene andere Stimuli eine Kanalöffnung bewirken.
tiviert. Soll die Inaktivierung aufgehoben werden, muss die Diese alternativen gating­Mechanismen lassen sich nach
Membranspannung repolarisiert werden. Nach Repolarisa­ ihrem jeweiligen Stimulus und der Lokalisation des entspre­
tion dissoziiert die Inaktivierungsdomäne, getrieben durch chenden „Rezeptors“ am Kanal klassifizieren.
die Konformationsänderungen der Porensegmente, von ihrem
Rezeptor und tritt aus der Pore aus (Aufhebung der Inaktivie­ Intrazelluläre Messenger Eine Reihe von gating­Mechanis­
rung). Dadurch kann der Kanal nochmals für kurze Zeit ge­ men werden durch Veränderungen in der Konzentration
öffnet werden (sog. reopening), ehe er in einem zweiten intrazellulärer Messenger­Moleküle, wie ATP, zyklische
Schritt deaktiviert. Nukleotide, H+ oder Ca2+ Ionen, in Gang gesetzt (. Abb. 4.11).
So wird ein 2­Segment­Kaliumkanal (Kir6; . Abb.  4.8,
C-Typ-Inaktivierung
Neben dieser klassischen oder N-Typ-Inaktivierung gibt es noch wei-
. Abb. 4.11) mit einer zytoplasmatischen Bindungsstelle für
tere, meist langsamer ablaufende Inaktivierungsprozesse, die auf ATP (KATP-Kanal) durch hohe Konzentration des Trinukleo­
Konformationsänderungen des Kanalproteins vor allem im Bereich des tids verschlossen bzw. durch ein Absinken des ATP­Spiegels
Selektivitätsfilters beruhen. Einer dieser alternativen Inaktivierungs- aktiviert. Über diesen Kaliumkanal wird in den B­Zellen
mechanismen, der in einigen Kv- aber auch Nav-Kanälen zu beobachten des Pankreas die Insulinausschüttung gesteuert (KATP;
ist, wird als C-Typ-Inaktivierung bezeichnet. Sie ist ein unabhängiger
Prozess, kann aber durch die N-Typ-Inaktivierung bis in den Millisekun-
7 Kap.76.3.1). Ein weiterer 2­Segment­Kaliumkanal (Kir1 oder
denbereich beschleunigt werden. Funktionell ist die C-Typ-Inaktivie- ROMK; . Abb. 4.8, . Abb. 4.11) wird durch eine Erniedrigung
rung in zweierlei Hinsicht bedeutsam. Zum einen ist sie die Vorausset- des intrazellulären pH (Erhöhung der H+­Konzentration) ver­
zung zur Blockierung der Nav-Kanäle durch Lokalanästhetika (wie Lido- schlossen bzw. durch Alkalinisierung geöffnet. Mithilfe dieses
cain oder Benzocain), zum anderen ist sie in der Lage, wegen der beson- Kanals wird im distalen Nierentubulus  die Kaliumausschei­
ders langsamen Rückreaktion, Nav- und Kv-Kanäle für Intervalle von
mehreren Sekunden (!) Dauer zu inaktivieren.
dung an den pH­Haushalt gekoppelt (ROMK; 7 Kap. 33.2).
Die zyklischen Nukleotide cAMP und cGMP aktivieren zwei
Familien von 6­Segment­Kanälen, die HCN- (hyperpolariza­
Zustandsmodell des Kanal-gating Das Schaltverhalten tion­activated cyclic­nucleotide­gated) und CNG- (cyclic­
spannungsgesteuerter Kationenkanäle lässt sich stark ver­ nucleotide­gated) Kanäle (. Abb. 4.8). Die Kanalaktivierung
einfacht als eine sequenzielle Reaktion in einem System erfolgt über eine Interaktion der zyklischen Nukleotide mit
aus drei Zuständen verstehen (. Abb. 4.10). Diese Zustände Bindungsstellen, die sich im C­Terminus dieser Kanäle befin­
sind: den (. Abb. 4.11). Diese Steuerung durch zyklische Nukleo­
5 der Geschlossen-Zustand, aus dem der Kanal aktiviert tide liegt der elektrischen Antwort der retinalen Photorezep­
werden kann, toren auf einen Lichtreiz (CNG­Kanäle) ebenso zugrunde wie
5 der Offen-Zustand und der Schrittmacheraktivität der Sinusknotenzellen am Herzen
5 der inaktivierte Zustand, in dem der Kanal durch die oder einiger zentraler Neurone (HCN­Kanäle).
Inaktivierungsdomäne blockiert ist. Einer Reihe von Kanälen, von denen die SKCa­ und die
Cav1­Kanäle die bekanntesten sind, dienen intrazelluläre
Bei Depolarisation der Membran wird das Gleichgewicht Kalziumionen als gating­Modulator. Als Rezeptor benutzen
des Systems vom Geschlossen­Zustand in zwei Teilreaktionen die genannten Kanäle das Kalziumbindungsprotein Calmo-
in den inaktivierten Zustand verlagert: Der erste Schritt, der dulin, das wie eine akzessorische Untereinheit mit dem pro­
Übergang vom Geschlossen­ in den Offen­Zustand, ist die ximalen C­Terminus der α­Untereinheit des Kanals verbun­
Aktivierung, der zweite Schritt, der Übergang vom Offen­ in den ist (. Abb. 4.11). Durch Bindung von Kalziumionen an
den inaktivierten Zustand, entspricht der Inaktivierung. Bei Calmodulin werden Konformationsänderungen auf das Ka­
Repolarisation verläuft die Reaktion in umgekehrter Rich­ nalprotein übertragen, die dann zur Aktivierung (SK­Kanäle)
48 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

wärmung (TRPV1, TRPV2), durch Abkühlung (TRPM8) oder


a
durch einen Anstieg der Osmolarität (TRPV4) aktiviert bzw.
durch die gegensätzliche Änderung des physikalischen Umge­
bungsparameters deaktiviert.
Mechanische Druck­ und Zugkraft aktiviert die mecha-
nosensitiven Piezo-Kanäle (. Abb. 4.8), die in Sinneszellen
pH
der Haut (Piezo­2; Merkelzellen, freie Nervenendigungen,
ATP propriozeptive Neuronen) und in den Endothelien von Blut­
4 gefäßen (Piezo­1) als Wandler von mechanischer Energie in
elektrische Signale wirken. Dementsprechend sind die Piezo­
Kanäle für die Berührungsempfindung der Haut, die Pro­
priozeption (7 Kap. 50.3) und die Durchblutungsregulation
(7 Kap. 20.4) von fundamentaler Bedeutung.
b

Kanalblocker Ein weiterer Mechanismus des Kanal­gating,


gewissermaßen eine Alternative zu den Inaktivierungsdomä­
nen der Nav­ und Kv­Kanäle, ist der spannungsabhängige
Block der Kanalpore durch kleinmolekulare Blocker, wie
das divalente Magnesiumion (Mg2+) oder die mehrfach posi­
cNMP tiv geladenen Polyamine Spermin (SPM4+) und Spermidin
(SPD3+). Bedeutsam sind der Block der postsynaptischen
NMDA-Rezeptoren (7 Abschn. 4.4) durch extrazelluläres
Mg2+, sowie der Block der Kir-Typ-Kaliumkanäle durch intra­
zelluläres SPM4+. Mechanistisch betrachtet treten die Blocker,
wenn auch von verschiedenen Seiten, soweit in die Kanalpore
c
ein, bis sie an der Engstelle des Selektivitätsfilters stecken­
bleiben und dadurch die Pore für die nachdrängenden per­
meablen Ionen verlegen. Der Porenblock ist dabei umso
stabiler, je höher die elektrische Triebkraft ist, die auf die per­
meablen Natrium­ und Kaliumionen wirkt (. Abb. 4.12).
Spannungsabhängiger Porenblock
Die Spannungsabhängigkeit des Mg2+- und SPM4+-Blocks (. Abb. 4.12)
ergibt sich aus der Triebkraft der permeierenden Ionen: Am Gleich-
Ca2+
gewichtspotenzial unter physiologischen Bedingungen (0 mV am nicht
selektiven NMDA-Rezeptor, –90 mV am selektiven Kir-Kanal) ist kein
Porenblock zu beobachten, während wenige 10 mV negativ (NMDA-Re-
. Abb. 4.11a–c Alternative gating-Mechanismen. Topologische Dar- zeptor) bzw. positiv (Kir-Kanal) davon der Kanalblock vollständig ist
stellung von Kanälen, die durch intrazelluläre Liganden gesteuert werden. (. Abb. 4.12). Statistisch ausgedrückt ist die Wahrscheinlichkeit, einen
a Bestimmte Kir-Kanäle weisen Bindungsstellen für ATP (KATP-Kanäle) einzelnen Kanal blockiert vorzufinden, am Gleichgewichtspotenzial 0,
oder H+-Ionen (ROMK) auf; eine Erhöhung der Konzentration dieser Ligan- während sie wenige 10 mV negativ bzw. positiv davon 1 ist; bei inter-
den führt zum Schließen, eine Verminderung zum Öffnen der Kanäle. mediären Spannungen liegt die Wahrscheinlichkeit zwischen 0 und 1,
b HCN- und CNG-Typ-Kanäle werden, neben der Membranspannung, was in der Strom-Spannungs-Kennlinie zu einem „buckel“- oder „haken“-
durch Bindung/Dissoziation zyklischer Nukleotide (cAMP, cGMP) aktiviert artigen Verlauf führt. Eine weitere Konsequenz aus der Abhängigkeit des
bzw. deaktiviert; beide Kanäle weisen eine Bindungsstelle für diese Porenblocks von der Triebkraft (und nicht von der absoluten Membran-
Nukleotide in ihrem C-Terminus auf. c Die SKCa-Typ-Kaliumkanäle (Sub- spannung allein!) ist die Verschiebung der Blockkurve durch eine Ver-
familie der KCa-Kanäle) sind mit dem Ca2+-Bindungsprotein Calmodulin änderung des Gleichgewichtspotenzials. Bei den Kir-Kanälen führt dies
verbunden, das ihnen als Ca2+-Sensor dient. Bindung von Ca2+ an das dazu, dass bei erhöhter extrazellulärer Kaliumkonzentration (Hyperkaliä-
Calmodulin bewirkt eine Öffnung der SK-Kanäle mie) und damit einhergehender Verschiebung des SPM4+-Blocks nach
rechts die Kanäle auch bei Spannungen offen sind, bei denen sie unter
Normbedingungen bereits vollständig blockiert sind.

oder zur Inaktivierung (Cav1­Kanäle) führen. Beide gating­


Vorgänge sind für die Signalübertragung in zentralen Neuro­
nen (Nachhyperpolarisation, synaptische Faszilitation bzw.
Depression) von grundlegender Bedeutung.

Physikalische Faktoren Umgebungsqualitäten wie Wärme,


Kälte, mechanische Zugkraft und Osmolarität können eben­
falls in Kanal­gating umgesetzt werden. So werden Mitglieder
der TRP-Typ 6-Segment-Kanäle (. Abb. 4.8) durch Er­
4.3 · Gating von Kationenkanälen
49 4
Mg-Block NMDA-Rezeptor Spermin-Block Kir-Kanal
Mg2+

SPM4+

Strom [nA] Strom [nA]


0 SPM

1 1

10 M SPM

Spannung [mV] Spannung [mV]

-120 -90 - 60 - 30 30 -120 - 90 - 60 - 30 30

5 mM K+
1 mM Mg2+

10 mM K+
-1 -1
0 Mg2+

. Abb. 4.12 Block von NMDA-Rezeptoren und Kir-Kanälen. Links: ckers verläuft die I-U-Kennlinie jenseits des Gleichgewichtspotenzials
NMDA-Rezeptoren werden durch extrazelluläre Mg2+-Ionen blockiert, (U < 0 mV am NMDA-Rezeptor und U > –90 mV am Kir-Kanal) über einen
Kir-Kanäle durch das intrazelluläre Polykation Spermin. Rechts: Die Strom- Maximalwert zur Null-Strom-Linie. Die Bedeutung dieses Maximums
Spannungs-(I-U-)Beziehung am NMDA-Rezeptor und Kir-Kanal ist linear in des Kir-Kanals für die Ausbildung des Aktionspotentials wird in 7 Kap 6.2
Abwesenheit des Blockers (0 Mg2+ bzw. 0 SPM4+); in Anwesenheit des Blo- beschrieben.

Klinik

Kanaltoxine
Phänomen 100–200 verschiedenen Peptidtoxinen her, oder einer effizienten Blockade der synapti-
Maritime Kegelschnecken (Conus) benut- die aus jeweils 12–30 Aminosäuren beste- schen Übertragung insbesondere an der
zen bei der Jagd nach Fischen ein hoch- hen und durch Disulfidbrücken stabilisiert neuromuskulären Endplatte. Beim Men-
aktives Gift, das sie über einen harpunen- werden. Diese Conotoxine binden mit schen ist vor allem die Blockade der neuro-
artigen Zahn in ihre Beute injizieren und hoher Affinität an extrazelluläre Domänen muskulären Übertragung der Atemmusku-
diese damit in Sekundenbruchteilen voll- verschiedener Ionenkanäle und beeinflus- latur entscheidend; ohne Gegenmaßnah-
ständig paralysieren. Für Menschen, die sen deren Leitfähigkeit und/oder Schaltver- men kann sie zum Tode führen, ein Antidot
Kegelschnecken wegen ihres markanten halten. So werden durch µ- und δ-Cono- steht bislang nicht zur Verfügung.
Aussehens am Strand auflesen und damit toxine Nav-Kanäle blockiert (Nav1.4, Einigen der ω-Conotoxine kommt aber
den Harpunenstich der Tiere als Abwehr- Nav1.5) oder verstärkt aktiviert (durch Ver- auch therapeutische Bedeutung zu: Als
reaktion auslösen, kann das Gift sogar zögerung der Inaktivierung in Nav1.2 oder Blocker der Cav2.2 Kanäle (sog. N-type
tödlich sein. Nav1.3), während ω-Conotoxine Cav-Kanäle Kanäle) können sie die Erregungsübertra-
inhibieren (Cav2.1, Cav2.2). Bei Beutetieren gung in Schmerzfasern effizient hemmen
Erklärung der Kegelschnecke führt die gemeinsame und als „pain killer“ ohne Suchtpotenzial
Kegelschnecken stellen in den Epithel- Wirkung dieser Toxine zu einer starken neu- eingesetzt werden.
zellen ihres Giftorgans einen „Cocktail“ aus ronalen Übererregung (Schockstarre) und/
50 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

a
In Kürze Pore Pore
Spannungsgesteuertes gating von Kationenkanälen
Für die Öffnung eines Kanals ist Energie notwendig.
Beim spannungsgesteuerten gating stammt sie aus der
Änderung der Membranspannung: Der positiv gelade-
ne Spannungssensor des Kanals (S4-Segment) bewegt
sich bei Depolarisation nach außen, bei Repolarisation
4 nach innen. Durch die Bewegung des S4-Segmentes 2,5 nm

kommt es in den umgebenden Transmembransegmen-


ten zu Konformationsänderungen, die die Aufweitung
b
der Kanalpore unterhalb des Selektivitätsfilters und
damit die Öffnung des Kanals zur Folge haben.
Der durch Depolarisation geöffnete Kanal kann durch
Repolarisation der Membranspannung wieder ge-
schlossen oder deaktiviert werden (Deaktivierung). Die
Inaktivierung bezeichnet das Schließen des Kanals
Permeationsweg
bei anhaltender Depolarisation. Sie erfolgt durch Ver-
schluss der Pore mittels einer zytoplasmatischen Inakti-
vierungsdomäne.

Gating durch andere Signale


Bestimmte Kationenkanäle können spannungsunab- Glu Glu
hängig durch Stimuli wie intrazelluläre Faktoren (etwa
ATP, pH oder Ca2+), assoziierte Proteine, mechanische Cl–
Spannung, Wärme oder Kälte geöffnet oder durch klein- H+
molekulare Porenblocker wie Mg2+ oder Spermin ver-
schlossen werden. . Abb. 4.13a,b Aufbau eines ClC-Kanals, abgeleitet aus der Kristall-
struktur des Proteins. Die Struktur (a Aufsicht, b oben, Seitenansicht)
zeigt den Aufbau des Kanals aus zwei Untereinheiten, die jeweils eine
Ionenpore bilden. Der Selektivitätsfilter, in dem je ein Cl--Ion (grün) in der
zentralen Bindungsstelle zu sehen ist, wird durch mehrere asymmetrisch
4.4 Anionenkanäle angeordnete Helizes gebildet. Die Aminosäure Glutamat, die als Kanal-
gate fungiert, ist in der Struktur in „ball-&-stick“-Darstellung hervorge-
hoben. Protonierung dieses Glutamatrestes führt zur Öffnung des Ionen-
4.4.1 Aufbau und Struktur permeationsweges (b unten)

Spannungsabhängige Anionenkanäle bestehen aus zwei


Untereinheiten mit je einer Kanalpore. vorwiegend in intrazellulären Membran-Kompartimenten
lokalisiert sind und Choridionen im Antiport mit H+­Ionen
Eine ganze Reihe von Genen des menschlichen Genoms transportieren.
kodiert für Anionenkanäle, die sich, ähnlich den Kationen­
kanälen, in verschiedene Klassen unterteilen lassen (7 Tab. Struktur der ClC-Kanäle Die ClC­Proteine umfassen
„Anionenkanäle“ im Anhang): 18 Transmembransegmente, weisen aber keinerlei Ähn­
5 ClC­ (chloride channel) Proteine, spannungsabhängige lichkeiten mit der Topologie und dem modularen Aufbau
Anionenkanäle bzw. ­transporter, der α­Untereinheiten der spannungsgesteuerten Kationen­
5 CFTR­Protein, ein epithelialer Anionenkanal (Defektgen kanäle auf. Im Unterschied zu den letzteren entstehen
der Mukoviszidose), funktionelle ClC­Kanäle bzw. ­Transporter dann auch durch
5 Anoktamine 1 und 2, Ca2+­aktivierte Anionenkanäle, die Zusammenlagerung von nur zwei α­Untereinheiten
5 LRRC8­Proteine, Volumen­regulierte Anionenkanäle. (Dimere), von denen jede einen Ionenpermeationsweg aus­
bildet (. Abb. 4.13). Jeder ClC­Kanal bzw. ­Transporter ist
ClC-Kanäle und -Transporter Die strukturell und funktionell demnach ein Zwei-Poren-System. Wie Analysen von ClC­
am besten untersuchten Anionenkanäle bzw. ­transporter Kristallen zeigen, wird jede Pore durch mehrere asymme­
sind die ClC­Proteine, die sowohl in erregbaren, als auch in trisch angeordnete α­Helizes begrenzt, die in unterschied­
nicht erregbaren Zellen vorkommen (7 Tab. im Anhang). Vier lichen Winkeln zueinander stehen und drei Bindungsstellen
der neun ClC­Proteine sind spannungsabhängige Anionen- für Cl–­Ionen ausbilden (. Abb. 4.13). Ähnlich wie bei eini­
kanäle (ClC­1, ClC­2, ClC­Ka und ClC­Kb), die sich in der gen Familien spannungsabhängiger Kationenkanäle kann ein
Plasmamembran verschiedener Zelltypen finden, fünf ClC­ dimerer ClC­Kanal aus zwei identischen oder zwei verschie­
Proteine sind Anionentransporter (ClC­3 bis ClC­7), die denen α­Untereinheiten aufgebaut sein.
4.5 · Ligandaktivierte Ionenkanäle
51 4
4.4.2 Funktionelle Eigenschaften
In Kürze
Spannungsgesteuerte Anionenkanäle lassen verschiedene Es gibt verschiedene Klassen von Anionenkanälen: ClC-
Arten von Anionen passieren, ihr gating wird vom permeie- Typ Kanäle, CFTR (epithelialer Kanal), sowie Ca2+-akti-
renden Anion kontrolliert. vierte und volumenaktivierte Anionenkanäle. CIC-Ka-
näle bestehen aus zwei Untereinheiten und bilden zwei
Selektivität Im Gegensatz zu den hochselektiven Natrium­, Kanalporen aus. Sie sind nicht selektiv und lassen ein
Kalium­ oder Kalziumkanälen, sind ClC­Kanäle nicht selek- breites Spektrum unterschiedlicher Anionen perme-
tive Anionenkanäle, die ein breites Spektrum unterschied­ ieren. Beim gating fungiert das permeierende Anion als
licher Anionen (Cl–­, HCO3–, Br–­, NO3–­, F–­ und I–­Ionen) Spannungssensor.
permeieren lassen.

Schaltverhalten Das spannungsabhängige gating verschie­


dener ClC­Kanäle weicht ebenfalls vom klassischen gating 4.5 Ligandaktivierte Ionenkanäle
der Kationenkanäle ab (7 Abschn. 4.3). So fungieren in ClC­
Kanälen die permeierenden Anionen als extrinsische Span- 4.5.1 Aufbau exzitatorischer Rezeptor-
nungssensoren (anstelle des endogenen S4­Segments der kanäle
Kationenkanäle), und das gating der beiden ClC­Poren wird
durch die extra­ und intrazellulären Konzentrationen von Cl– Die ligandaktivierten exzitatorischen Rezeptorkanäle (iono-
und H+ Ionen beeinflusst. Dabei spielt die Protonierung eines trope Rezeptoren) sind aus vier oder fünf Untereinheiten auf-
Glutamatrestes im Porenzentrum für das Verlegen und Frei­ gebaut.
machen des Ionenpermeationsweges eine entscheidende
Rolle. Bei einigen ClC­Poren geht dies soweit, dass jeder Pro­ Der neben der Änderung der Membranspannung wichtigste
tonierungsvorgang zwei Cl–­Ionen permeieren lässt, d. h die Weg der Kanalaktivierung ist die Bindung eines extrazellu­
Pore transportiert Cl– ­und H+­Ionen nach dem Prinzip eines lären Transmitters bzw. Liganden. Ionenkanäle, die sich so
Antiporters. aktivieren lassen, werden allgemein als ligandgesteuerte Ka­
näle oder ionotrope Rezeptoren bezeichnet. Die Namens­
Strukturelle Grundlagen von Selektivität und Permeabilität der
CIC-Kanäle
gebung eines Kanals leitet sich dabei vom aktivierenden
Der Selektivitätsfilter von CIC-Kanälen ist kürzer als der von Kaliumka- Liganden (Agonisten) ab, sodass ein durch Acetylcholin ge­
nälen. Negativ geladene Ionen werden durch ein positives elektrosta- steuerter Kanal als ionotroper Acetylcholinrezeptor bezeich­
tisches Potenzial in die Pore „hineingezogen“ und dehydratisiert. Ein net wird. Im Gegensatz zu den spannungsgesteuerten Ka­
wesentlicher Faktor hierbei ist die gegensätzliche Anordnung der Po- nälen kommen die ligandaktivierten Kanäle insbesondere in
renhelizes: In CIC-Kanälen wird das permeierende Anion durch die posi-
tiven Partialladungen der N-terminalen Enden zweier Porenhelizes sta-
der postsynaptischen Membran von Neuronen vor, wo sie
bilisiert, während dies bei Kationenkanälen die negativen Partialladun- schnell und direkt von Transmittern aus der Präsynapse er­
gen der C-terminalen Enden der vier Porenhelizes übernehmen. reicht werden können.

Klinik

Kanalopathien
Ursachen adäquaten Steigerung der Funktion kanals Nav 1.5 hat daher andere klinische
Erbkrankheiten, bei denen das Defektgen (gain-of-function). Die Funktionsstö- Auswirkungen als die gleiche Funktionsän-
für einen Ionenkanal kodiert, werden als rung kann die Aktivierung der Kanäle, derung des im Skelettmuskel exprimierten
Kanalopathien bezeichnet. Grundsätzlich die Permeabilität bzw. Leitfähigkeit, Natriumkanals Nav 1.4. Bei Ionenkanälen,
lassen sich zwei Arten von Gendefekten sowie die Biogenese, den Abbau, die die in verschiedenen Organen exprimiert
unterscheiden: subzelluläre Lokalisation oder die Regu- sind, hat eine genetische Funktionsverän-
5 „Nonsense“-Mutationen haben eine lierbarkeit (z. B. durch Proteinphospho- derung meist eine Fehlfunktion aller dieser
Deletion des Genproduktes zur Folge rylierung) der betroffenen Kanalpro- Organe zur Folge (beispielsweise führen
und führen zum weitgehenden oder teine beeinträchtigen. Mutationen in KCNQ1-KCNE1-Kanälen
vollständigen Funktionsverlust. zu Herzrhythmusstörungen und Innenohr-
5 „Missense“-Mutationen verändern Symptome schwerhörigkeit). Es besteht allerdings
die Primärsequenz des Proteins (Punkt- Die Ausprägung bzw. Symptomatik eines auch die Möglichkeit der partiellen Kom-
mutation) und führen entweder zu Ionenkanaldefektes ist durch sein Expres- pensation, sodass die entsprechende
einer Einschränkung der Funktion (loss- sionsmuster bestimmt. Eine Funktionsver- Kanalopathie auf ein Organ beschränkt
of-function) oder aber zu einer in- änderung des herzspezifischen Natrium- bleiben kann.
52 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

Neben ionotropen Rezeptoren finden sich in der post­ a iGluR b nAchR


synaptischen, wie auch der präsynaptischen Membran meta-
botrope Rezeptoren, die an GDP/GTP­bindende Proteine
(G­Proteine) gekoppelt sind. Diese G­Proteine aktivieren
nach Agonistenbindung an den Rezeptor verschiedene Effek­

M1

M3
M4

M1
M2
M3
M4
tor­Proteine wie Adenylatzyklase, Phosholipase oder Ionen­
kanäle (Cav2, Kir3) (7 Kap. 2.3). Wie bei den ionotropen
Rezeptoren leitet sich der Name der metabotropen Rezep­
4 toren vom spezifischen Agonisten ab, sodass ein Glutamat­
aktivierter Rezeptor als metabotroper Glutamat­Rezeptor
bezeichnet wird.
Das menschliche Genom kodiert eine Vielzahl von iono­
tropen Rezeptoren, die aufgrund von Ähnlichkeiten in ihrer
Aminosäuresequenz und Proteinarchitektur in Klassen, Fami­
lien und Unterfamilien eingeteilt werden können. Die nach­
folgende Einteilung orientiert sich allerdings mehr an der phy­ c Ligand-Bindungsdomäne
siologischen Funktion der Kanäle, die vor allem durch die Ligand
Ionenart definiert wird, für die der Kanal durchlässig ist. So
sind die ligandgesteuerten Kationenkanäle als exzitatorische
Rezeptorkanäle, die Anionenkanäle als inhibitorische
Rezeptorkanäle klassifiziert.

Exzitatorische Rezeptorkanäle Die wichtigsten exzitatori-


Pore
schen Transmitter des Säugerorganismus sind Glutamat und extra-
Acetylcholin, die bedeutendsten exzitatorischen Rezeptoren zellulär
demnach die ionotropen Glutamatrezeptoren (iGluR) und
die ionotropen Acetylcholinrezeptoren, die wegen ihrer Akti­
vierung durch Nikotin auch nikotinische Acetylcholinrezep-
toren (nAChR) genannt werden. Die iGluR werden, entspre­ intrazellulär
chend selektiver Agonisten, noch in drei Klassen unterteilt:
NMDA-Rezeptoren (N­Methyl­D­Aspartat), AMPA-Rezepto- d
ren (α­Amino­3­Hydroxy­5­Methyl­4­Isoxazol­Propionat) 1 mM Glutamat 1 mM Glutamat
und Kainat-Rezeptoren. Während die iGluR die wesentlichen
Träger der exzitatorischen Übertragung im zentralen Nerven­
systems sind, kommt den nAChR im peripheren Nerven­ Deaktivierung Desensitisierung
system und in der Skelettmuskulatur (motorische Endplatte)
eine entscheidende Rolle zu.
> Ionotrope Acetylcholinrezeptoren werden auch durch 0,5 nA 0,5 nA
Nikotin aktiviert.
5 ms 50 ms

Aufbau exzitatorischer Rezeptorkanäle Bezüglich ihrer . Abb. 4.14a–d Topologie und Struktur ionotroper Acetylcholin-
und Glutamatrezeptoren des AMPA-Typs. Membrantopologie (obere
Membrantopologie weisen die Untereinheiten beider Rezep­
Bildhälfte) und Untereinheitenaufbau (untere Bildhälfte) des AMPA-
torkanaltypen vier hydrophobe Segmente auf, die allerdings Typ iGluRs (a) und des nAChR (b), abgeleitet aus dem Hydropathieprofil
in eine etwas unterschiedliche Kanalarchitektur umgesetzt der Aminosäuresequenz und den funktionellen Eigenschaften der Ka-
werden (. Abb. 4.14). Bei den iGluR sind drei dieser Segmente näle. c Seitenansicht (links) und Aufsicht auf zwei Schnittebenen (rechts)
(M1, M3 und M4) als Transmembrandomänen konfiguriert, der Kristallstruktur (Auflösung 3.6 Å) des AMPA-Typ iGluRs. Während die
Kanalpore rotationssymmetrisch ist, erscheint die extrazelluläre Domäne
das zweite Segment (M2) ist lediglich in die Membranebene
des Rezeptors auf Höhe der Bindungsstellen der Liganden (Glutamat-
eingefaltet und an der Porenbildung beteiligt, ähnlich der moleküle sind in „ball-&-stick“ Darstellung gezeigt) spiegelsymmetrisch.
P­Domäne der Kv­ oder Nav­Kanäle. Das lange N­terminale d Strom durch iGluRs bei kurzer (links, 1 ms) und langer (rechts, 100 ms)
Ende der iGluR­Proteine liegt im Extrazellulärraum, das Gabe des Agonisten Glutamat
kurze C­terminale Ende auf der zytoplasmatischen Seite der
Membran. Bei den nAChR­Proteinen dagegen sind alle vier
hydrophoben Segmente als Transmembrandomäne ausge­
bildet, wodurch die N­ und C­Termini im Extrazellulärraum
zu liegen kommen.
4.5 · Ligandaktivierte Ionenkanäle
53 4
Entsprechend dieser unterschiedlichen Topologie sind werden (. Abb. 4.14d). Zum einen durch die Deaktivierung,
auch die Quartärstrukturen der beiden Rezeptortypen, die nach Dissoziation des Agonisten von der Bindungsstelle, oder
Untereinheitenstöchiometrie sowie der Aufbau der Ligan­ durch Desensitisierung bzw. Inaktivierung (I­Zustand), bei
denbindungsstellen unterschiedlich. Die iGluR sind Tetramere Verbleib des Liganden an seinem Rezeptor. Die Deakti­
(. Abb. 4.14a), die sich je nach iGluR­Typ aus vier identischen vierung läuft in wenigen Millisekunden ab, während die
oder vier unterschiedlichen Untereinheiten zusammensetzen. Geschwindigkeit der Desensitisierungsreaktion sehr variabel
So sind die iGluR vom NMDA­Typ Heterotetramere aus ist und von wenigen Millisekunden (Skelettmuskel­nAChR
GluN1­ und GluN2­Untereinheiten, die AMPA­Rezeptoren oder AMPA­Rezeptoren) bis zu mehreren hundert Milli­
Homo- oder Heterotetramere der Untereinheiten GluA1–4, sekunden reicht.
während die Kainatrezeptoren Homo­ oder Heterotetramere
aus den Untereinheiten GluK1–3 und GluK4 und 5 sind. Alle Permeation Wie oben erwähnt, ähneln sich die iGluR und
iGluR­Untereinheiten verfügen über eine Glutamatbindungs­ nAChR auch bezüglich der Ionenpermeation. Grundsätz­
stelle, die vom N­Terminus und dem Verbindungstück der lich sind beide Kanaltypen für kleine monovalente Kationen,
Transmembransegmente M3 und M4 gebildet wird. vor allem Natrium und Kalium, permeabel. Dabei ist der
Die nAChR setzen sich dagegen i. d. R. aus fünf verschie- unter physiologischen Bedingungen einwärtsgerichtete
denen Untereinheiten (Pentamer) zusammen (. Abb. 4.14b). Natriumstrom wegen der höheren Triebkraft (s. oben) und
Dabei ist der nAChR des Skelettmuskels ein Heteropentamer der mehr oder weniger ausgeprägten Selektivität der Kanäle
aus zwei α1­Untereinheiten, sowie je einer β­, γ­ bzw. ε­ und für Natriumionen wesentlich größer als der gleichzeitig
δ­Untereinheit, die nAChR des Nervensystems sind dagegen stattfindende Auswärtsstrom von Kaliumionen. Aus diesem
Pentamere aus zwei oder drei α­Untereinheiten (α2–10) und Grund führt die Aktivierung beider Rezeptoren zu einer
drei bzw. zwei β­Untereinheiten (β2–4). Nach heutigem Depolarisation der postsynaptischen Membran bzw. zu
Kenntnisstand verfügt jeder nAChR über zwei Agonisten- einer Exzitation der postsynaptischen Zelle. Manche nAChR
bindungsstellen, die vorwiegend von der α­Untereinheit ge­ und iGluR, wie der NMDA­Rezeptor, sind über die kleinen
bildet werden. Die Pore der nAChR wird von den M2­Seg­ monovalenten Ionen hinaus auch für das divalente Kalzium
menten der fünf Untereinheiten sowie den an sie angrenzen­ (Ca2+) permeabel, während das divalente Magnesiumion
den Proteinabschnitten gebildet (. Abb. 4.14b). (Mg2+) oder das tetravalente Spermin am Selektivitätsfilter
„hängenbleiben“ und damit die Pore des NMDA­Rezeptors
(Mg2+) oder des AMPA­Rezeptors (Spermin) blockieren.
4.5.2 Funktionelle Eigenschaften Neben den iGluR und nAChR gibt es noch einige weitere
exzitatorischer Rezeptorkanäle exzitatorische Rezeptorkanäle, deren funktionelle Bedeutung
allerdings geringer ist. Dazu gehören
Ionotrope Rezeptoren werden durch Bindung extrazellulärer 5 die ionotropen Monoaminrezeptoren (5­Hydroxytryp­
Liganden/Transmitter aktiviert; die exzitatorischen Glutamat- tamin­ oder kurz 5­HT3­Rezeptoren), die in ihrer Archi­
und Acetylcholinrezeptoren sind nichtselektive Kationen- tektur den nAChR verwandt sind, sowie
kanäle. 5 die ionotropen ATP-Rezeptoren (P2X­Rezeptoren) und
5 die Protonen-(H+-Ionen-)Rezeptorkanäle (ASIC),
Gating Trotz dieser Unterschiede in der Proteinarchitektur die beide den prinzipiellen Proteinaufbau der oben
sind die funktionellen Eigenschaften der iGluR und nAChR, genannten 2­Segment­Kanäle aufweisen.
die Grundzüge ihres Schaltverhaltens sowie die Ionenper­
meation recht ähnlich. Wie spannungsabhängige Kanäle bei
hyperpolarisierter Membranspannung sind die Rezeptor­ 4.5.3 Aufbau und Funktion inhibitorischer
kanäle in Abwesenheit des Agonisten in einem Geschlossen- Rezeptorkanäle
Zustand (C­Zustand), aus dem sie durch Bindung des Ago-
nisten Glutamat (und bei NMDA­Rezeptoren zusätzlich Die ligandaktivierten inhibitorischen ionotropen Rezeptoren
Glyzin) oder Acetylcholin aktiviert werden können. Die Ago- sind pentamere Anionenkanäle, die durch die Transmitter
nist-Rezeptor-Interaktion sorgt dabei, analog zur S4­Helix­ GABA und Glyzin aktiviert werden.
Bewegung, für eine Energie-Einkoppelung in das Kanalpro­
tein: Durch die Agonistenbindung wird eine Konformations­ Aufbau Die wichtigsten inhibitorischen Transmitter des
änderung der Bindungsstelle und ihrer Umgebung bewirkt, zentralen Nervensystems sind die Aminosäuren γ-Amino-
die auf die porenbildenden Proteinabschnitte übertragen wird Butyrat (GABA) und Glyzin; die entsprechenden Rezeptor­
und via struktureller Reorganisation dieser Proteinsegmente kanäle sind die GABAA-Rezeptoren, die vor allem in Kortex
zur Öffnung des Kanals führt (O­Zustand). Bei AMPA­Rezep­ und Zerebellum vorkommen und die Glyzinrezeptoren, die
toren und dem nAChR des Skelettmuskels sowie einigen neu­ insbesondere im Hirnstamm und Rückenmark exprimiert
ronalen nAChR spielt sich die Öffnungsreaktion in weniger sind. Beide Rezeptoren gehören genetisch zur Klasse der
als einer Millisekunde ab, während sie bei anderen, wie dem nAChR Rezeptoren, mit denen sie die 4-Segment-Topologie
NMDA­Rezeptor, 10 und mehr Millisekunden dauert. Der ge­ und die pentamere Untereinheiten-Stöchiometrie teilen.
öffnete Kanal kann dann auf zwei Arten wieder verschlossen Dabei sind die GABAA­Rezeptoren aus zwei α­ (α1–6), zwei
54 Kapitel 4 · Grundlagen der zellulären Erregbarkeit

β­ (β1–3) sowie einer weiteren Untereinheit (γ, δ­, ε­ oder


π­Untereinheit) aufgebaut, während die Glyzinrezeptoren In Kürze
Heteropentamere aus drei α­ (α1–4) und zwei β­Untereinheiten Ionenkanäle, die sich durch die Bindung eines extrazel-
(β1) sind. lulären Transmitters bzw. Liganden aktivieren lassen,
werden als ligandgesteuerte Kanäle oder ionotrope
Gating Für das Schaltverhalten der GABAA­ und Glyzin­ Rezeptoren bezeichnet.
rezeptoren gelten dieselben Prinzipien und Prozesse wie für Die wichtigsten exzitatorischen Rezeptoren sind die
die nAChR und iGluR. Die Permeabilität dagegen ist grund­ ionotropen Glutamatrezeptoren und die ionotropen
4 legend unterschiedlich, da GABAA­ und Glyzinrezeptoren Acetylcholinrezeptoren. Sie sind aus vier oder fünf
eine hohe Selektivität für negativ geladene Chloridionen zei­ Untereinheiten aufgebaut. In Abwesenheit des Agonis-
gen, weswegen sie auch als transmittergesteuerte Chlorid- ten befinden sich die Kanäle in einem Geschlossen-
kanäle gelten können. Die Ursache für diese Anionenselek­ Zustand, die Bindung des Agonisten bewirkt eine Kon-
tivität liegt offenbar im porenbildenden M2­Segment, das formationsänderung der Bindungsstelle und ihrer Um-
eine geringere Anzahl negativ geladener und eine andere gebung, was zur Öffnung des Kanals führt.
Anordnung positiv geladener Aminosäuren aufweist im Ver­ Die wichtigsten inhibitorischen Transmitter des zen-
gleich zu den kationenselektiven Rezeptoren. Die Wirkung tralen Nervensystems sind die Aminosäuren γ-Amino-
von GABAA­ und Glyzinrezeptoren auf das Membranpoten­ Butyrat (GABA) und Glyzin; die entsprechenden Rezep-
zial hängt von der intrazellulären Chloridkonzentration ab. torkanäle sind die GABAA-Rezeptoren und die Glyzin-
Ist das Chloridumkehrpotenzial negativer als das Ruhemem­ rezeptoren. Sie sind aus fünf Untereinheiten aufgebaut
branpotenzial, so führt die Öffnung ligandgesteuerter Chlo­ und funktionieren ähnlich den exzitatorischen Rezep-
ridkanäle zu einer Hyperpolarisation der postsynaptischen torkanälen.
Membran (hyperpolarisierende Inhibition). Ist das Chlo­
ridumkehrpotenzial identisch mit dem Ruhepotenzial, führt
eine Kanalöffnung zwar nicht zu einer Änderung des Mem­
branpotenzials, durch Abnahme des Eingangswiderstandes Literatur
aber dennoch zu einem hemmenden Effekt (kurzschließende
oder „shunting“­Inhibition). Schließlich kann unter be­ Ashcroft FM (2000) Ion channels and disease. Academic Press, London
Zheng J, Trudeau MC (2015) Handbook of ion channels. CRC Press, Boca
stimmten Bedingungen (z. B. in der frühen postnatalen Ent­ Raton
wicklung oder bei pathologischen Zuständen) das Chlorid­ Hille B (2001) Ion channels of excitable membranes, 3rd ed. Sinauer,
umkehrpotenzial positiver als das Ruhepotenzial sein. Unter Sunderland
diesen Bedingungen führt die Aktivierung ligandgesteuerter IUPHAR Compendium of voltage-gated ion channels 2015/16 (2015).
Chloridkanäle zu einer Depolarisation der postsynap- Br J Pharmacol 172: 5870–5955
tischen Membran und im Extremfall sogar zur Exzitation
der postsynaptischen Zelle (d. h. zur Initiation von Aktions­
potenzialen).
Pharmakologie der GABA- und Glyzinrezeptoren
Die GABAA-Rezeptoren sind Zielmoleküle von Substanzen, die sowohl
als Medikament in der Klinik angewandt werden, als auch als „Drogen“
verbreitet sind. Diese Substanzen sind die Benzodiazepine (Diazepam,
Klonazepam), die als „Angstlöser“ bekannt sind, und die Barbiturate
(Phenobarbital), die als Schlafmittel und „Sedativa“ benutzt werden.
55 II

Nervenzelle und
Umgebung
Inhaltsverzeichnis

Kapitel 5 Nervenzellen – 57
Jens Eilers

Kapitel 6 Ruhemembranpotenzial und Aktionspotenzial – 65


Bernd Fakler, Jens Eilers

Kapitel 7 Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon – 72


Peter Jonas

Kapitel 8 Das Milieu des ZNS: Gliazellen – 83


Olga Garaschuk, Alexej Verkhratsky
57 5

Nervenzellen
Jens Eilers
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_5

Worum geht’s?
Nervenzellen (Neurone) sind komplex aufgebaut und
verschaltet
Aufgabe der Neurone ist die Informationsverarbeitung.
Die hierfür notwendige Vernetzung mit anderen Nerven-
zellen bedingt eine Verzweigung der Zellausläufer, die
beachtliche Dimensionen annehmen kann. Sie stellt die
Neurone aber auch vor Versorgungsprobleme.

Dendrit, Soma und Axon haben unterschiedliche


Funktionen
Dendriten sind verzweigte Zellausläufer, die der Infor-
mationsaufnahme über Synapsen dienen. Dendritische
Dornfortsätze stellen spezialisierte Kontaktstellen und
kleinste funktionelle Verrechnungseinheiten dar. Im
Soma werden elektrische Signale integriert; ein zur über-
schwelligen Erregung führendes Verrechnungsergebnis
wird über das Axon weitergeleitet und an Präsynapsen
auf nachgeschaltete Nervenzellen übertragen
(. Abb. 5.1).

Morphologie und Vernetzung der Nervenzellen ist


plastisch
Nervenzellen und die von ihnen aufgebauten Vernet-
zungen unterliegen bedarfsabhängigen strukturellen
Veränderungen. Diese treten bei Lernvorgängen auf;
bei einigen degenerativen Erkrankungen des Nerven- . Abb. 5.1 Original-Schema der neuronalen Informationsverar-
beitung von Ramón y Cajal. In dieser Zeichnung hat Cajal im Jahre 1911
systems ist die strukturelle Plastizität gestört.
seine Vorstellung zum neuronalen Informationsfluss, der zu seiner Zeit
noch umstritten war, illustriert. Danach sind Neurone nicht direkt unter-
einander verbunden (im Sinne eines Synzytiums), sondern funktionieren
als einzelne Zellen, die in sehr engem Kontakt zueinanderstehen; die
5.1 Morphologie und Verbindungen Polarisierung der Neurone spiegelt dabei einen gerichteten Informations-
fluss wider. Dargestellt ist eine sensorische Spinalganglionzelle (pseudo-
von Nervenzellen unipolar) mit Soma (A), primärem Neurit (B), zentralem Neurit (C), peri-
pherem Neurit (D), afferenter Faser mit perisomatischen Verästelungen
5.1.1 Aufbau von Nervenzellen um die Ganglienzelle (E), Rückenmark (M) und Haut (P). Die Pfeile zeigen
die Richtung des Informationsflusses an
Nervenzellen zeichnen sich durch einen polarisierten und
komplexen Aufbau aus. Information läuft über Dendriten ein, der Zellkörper, das Axon und die Präsynapse (. Abb. 5.2). An
wird im Soma verarbeitet und über das Axon weitergeleitet. den Dendriten erfolgt die Informationsaufnahme über die
Prozesse der synaptischen Übertragung (7 Kap. 9.1). Der Zell-
Neuronale Morphologie Neurone dienen der Informations- körper (synonym das Soma) dient wie in jeder anderen Kör-
verarbeitung, welche durch Informationsaufnahme, -verre- perzelle der Proteinsynthese, aber übernimmt auch wichtige
chung und -weiterleitung gekennzeichnet ist. Dabei spielen Aufgaben bei der Informationsverarbeitung (7 Kap. 9);
vier Zellkompartimente eine wichtige Rolle: die Dendriten, das Axon dient der Informationsweiterleitung, die sich im
58 Kapitel 5 · Nervenzellen

präsynaptisches Neuron stehen aus bipolaren Neuronen durch Verschmelzung der


Ansätze von Axon und Dendriten in Somanähe (z. B. Spinal-
ganglienzellen). Bei multipolaren Neuronen entspringt typi-
Dendriten scherweise ein einzelnes Axon und mehre Dendriten am Soma
(z. B. kortikale Pyramidenzellen). Als weitere Variation finden
sich multipolare Neurone, bei denen das Axon nicht am Soma
sondern an einem sogenannten Axon-tragenden Dendriten
entspringt. Die morphologische Polarisation der Neurone in
Soma informationsaufnehmende und -weiterleitende Abschnitte
spiegelt dabei funktionell eine gerichtete Informationsver-
5 arbeitung wider.
Dendriten und Axone können überaus komplex aufge-
baut sein, wie am Beispiel der Dendritenbäume zerebellärer
Axonhügel
Purkinje-Zellen und der Axone kortikaler Chandelierzellen
erkennbar wird (. Abb. 5.3). Auch können die Zellausläufer
beachtliche Dimensionen erreichen, so liegen die Dendriten-
länge kortikaler Pyramidenzellen in der Größenordnung
von 1 cm und die Axonlänge von α-Motoneuronen bei bis
zu 1 m (z. B. Fußmuskelinnervation). Diese morphologischen
Axon
Charakteristika ergeben sich aus der funktionellen Notwen-
digkeit, dass Neurone oft Kontakt zu mehreren hundert zum
Teil auch bis zu hunderttausend Zellen herstellen müssen,
die entweder in direkter Nachbarschaft oder in weiter Ent-
fernung liegen.

5.1.2 Neuronale Verbindungen


Synapse
Im Nervensystem finden sich typische Verschaltungsmuster,
die vordefiniert, aber flexibel vernetzt werden. Der Informa-
tionsfluss konvergiert oder divergiert, Hemmung dient der
Kontrastierung oder zur Feinkontrolle neuronaler Antworten.

Verschaltungsmuster Das Nervensystem weist eine Vielzahl


neuroanatomisch fassbarer Verbindungen auf, wie z. B. die
Kommissurenbahn, welche die beiden Hirnhälften verbindet,
oder den Hinterstrang des Rückenmarks. Diese auf makro-
skopischer Ebene darstellbaren Strukturen repräsentieren
postsynaptische Neurone Verbindungsstränge zwischen einzelnen Bereichen des Ner-
vensystems, deren Kenntnis für die neurologische Diagnostik
. Abb. 5.2 Nervenzelle im Überblick. Vom Zellkörper (Soma) gehen
zwei Arten von Zellausläufern ab: Dendriten und Axone. An Dendriten unabdingbar ist. Sie bilden aber nicht die funktionelle Ver-
formen vorgeschaltete Neurone mit der Zelle Synapsen, spezialisierte schaltung ab, über die innerhalb eines Bereiches des Nerven-
Kontaktstellen, an denen die Informationsübertragung stattfindet (nur systems (z. B. in einem Kubikzentimeter Kortex) Information
dargestellt für die postsynaptischen Neurone). Axone beginnen am von Zelle zu Zelle weitergereicht und verrechnet wird.
Axonhügel und ziehen zu den nachgeschalteten (postsynaptischen) Einige grundlegende Verschaltungsmuster, die sich in
Neuronen, mit denen sie ihrerseits Synapsen formen
allen Hirnregionen wiederfinden, sind bekannt. Hierbei
handelt es sich um sehr einfache Muster: Divergenz, Kon-
Verlauf des Axons findenden Präsynapsen der Informa- vergenz, rekurrente Hemmung und laterale Hemmung
tionsübertragung auf die nachgeschalteten Zellen. (. Abb. 5.4).
5 Divergenz bedeutet, dass eine gegebene Nervenzelle
Polarisierung Die Positionierung von Axon und Dendriten nicht nur eine, sondern mehrere nachgeschaltete Zellen
zeigt je nach Zelltyp charakteristische Variationen (. Abb. 5.3). kontaktiert. Je nach Zelltyp werden dabei typischerweise
In unipolaren Neuronen entspringt vom Soma ein einzelner etwa ein Dutzend bis hunderte nachgeschalteter Zellen
Fortsatz, der funktionell als Axon oder Dendrit fungiert (z. B. kontaktiert.
Körnerzelle im Bulbus olfactorius). In bipolaren Neuronen 5 Konvergenz bedeutet, dass eine gegebene Nervenzelle
entspringen vom Soma sowohl ein Dendrit als auch ein Axon nicht nur von einer, sondern von mehreren Zellen Zu-
(z. B. retinale Bipolarzellen). Pseudounipolare Neurone ent- fluss erhält. Ein besonders eindrucksvolles Beispiel sind
5.1 · Morphologie und Verbindungen von Nervenzellen
59 5

Dendriten Dendriten

Soma

zentraler
Neurit

Neurit Soma Soma


Soma

peripherer
Neurit
Axon

Axon

. Abb. 5.3 Nervenzelltypen. Von links nach rechts: unipolare Nerven- striche deuten an, dass der Neurit nicht in seiner vollen Länge dargestellt
zelle, pseudounipolare Nervenzelle, kortikale Chandelierzelle und zere- wurde. Die Zellen sind in unterschiedlicher Vergrößerung dargestellt
belläre Purkinje-Zelle (beides multipolare Nervenzelltypen). Zwei Quer-

a c einen kleinen Schaltkreis erregender und hemmender


b1 Neurone dar. Ein Neuron erregt ein benachbartes Neu-
c ron, welches wiederum hemmend auf das ursprüngliche
a b2 Neuron einwirkt. Rekurrente Hemmung begrenzt die
a b neuronale Aktivität und spielt insbesondere im Rücken-
b3 mark als Renshaw-Hemmung (7 Kap. 45.1 und 45.3)
eine wichtige Rolle in der Motorik.
5 Auch bei der lateralen Hemmung handelt es sich um
b d eine Verschaltung von hemmenden und erregenden
a1 b1
Zellen. Laterale Hemmung findet sich in Strukturen, in
a1 denen Informationsverarbeitung in parallelen Kanälen
c1
stattfindet, die miteinander verrechnet werden, wie z. B.
a2 b benachbarte Bildpunkte in der Retina. Erregung in
einem Kanal führt dabei über zwischengeschaltete Ner-
c2
a3 venzellen zu Hemmung der Nachbarkanäle. Dieses
Verschaltungsmuster dient der Kontrastverstärkung und
a2 b2 erklärt einige optische Täuschungen (7 Kap. 57.3).
Blue-Brain-Projekt
. Abb. 5.4a–d Typische neuronale Verschaltungsmuster. a Diver- Das Blue-Brain-Projekt der Europäischen Union und die Brain Initiative
genz: Neuron a kontaktiert drei nachgeschaltete Neurone b1, b2 und b3. der USA widmen sich der zell-basierten Kartierung der neuronalen
b Konvergenz: Neuron b wird von drei vorgeschalteten Neuronen a1, a2 Verschaltung des Gehirns. Diese milliardenschweren Programme sind
und a3 kontaktiert. c Rekurrente Hemmung: Neuron a leitet Information wissenschaftlich nicht unumstritten. Sie spiegeln aber die Hoffnung
an die nachgeschaltete Zelle b weiter, erregt (blau) aber auch das Inter- wider, die Funktionsweise des gesunden wie des krankhaft-veränder-
neuron c, welches wiederum hemmend (rot) auf Zelle a wirkt. In Gelb ten Gehirns aus seiner mikroskopischen Verschaltung besser verstehen
gezeichnete Zellen und Verbindungen können hemmend oder erregend zu lernen.
wirken. d Laterale Hemmung: Neurone a1 und a2 erregen ihre nachge-
schaltete Zelle b1 und b2 sowie die Interneuron c1 und c2 die wiederum > Rekurrente Hemmung begrenzt neuronale Aktivität,
hemmend auf Zelle b2 und b1 wirken
laterale Hemmung dient der Kontrastverstärkung.

zerebelläre Purkinje-Neurone, von denen jedes einzelne Vernetzung Auf der makroskopischen Ebene weisen
von etwa hunderttausend vorgeschalteten Neuronen menschliche Gehirne eine sehr große Ähnlichkeit zwischen
kontaktiert wird. Individuen auf. Man muss aber davon ausgehen, dass die
5 Verbindungen zwischen Nervenzellen können erregend Individualität jedes einzelnen Menschen zumindest in Teilen
oder hemmend wirken; die rekurrente Hemmung stellt auf einer unterschiedlichen Vernetzung auf mikroskopischer
60 Kapitel 5 · Nervenzellen

Ebene basiert. Für die Ausbildung des Nervensystems mit all findung („guidance cues“) von Zellausläufern dienen. Dabei
seinen neuronalen Verbindungen sind ineinandergreifende gibt es anziehende (z. B. Ephrine) und abstoßende Substanzen
Mechanismen maßgeblich, die zwar einem vordefinierten (z. B. Semaphorine). Zum anderen sind neuronale Wachstums-
Bauplan folgen, diesen aber individuell anpassen können. faktoren (Neurotrophine) für die Vernetzung des Nerven-
systems unabdingbar. Besonders wichtige Faktoren sind dabei
Kritische Perioden In der frühen Hirnentwicklung kommt NGF (Nervenwachstumsfaktor, nerve growth factor), BDNF
es über Zellproliferation, Zellwanderung und Zelldifferen- (brain-derived neurotrophic factor) und GDNF (glia-derived
zierung zur Ausbildung der verschiedenen Hirnstrukturen neurotrophic factor). Mangel an diesen Wachstumsfaktoren
mit jeweils spezifischen Zelltypen. Die Vernetzung der Zellen oder Dysfunktion der zugehörigen Rezeptoren führt zu drama-
erfolgt primär ebenso vordefiniert, bedarf aber einer Phase tischen Entwicklungsstörungen (7 Klinik-Box „CIPA“).
5 der aktivitätsabhängigen Feinjustierung. Für viele Hirn-
bereiche geschieht dies in festen Zeitfenstern während der
frühkindlichen Entwicklung, den sogenannten kritischen In Kürze
Perioden. In diesem Zeitabschnitt ist die neuronale Vernet- Nervenzellen dienen der Informationsverarbeitung
zung besonders plastisch. Gewünschte Verbindungen können und zeigen eine Polarisierung in vom Soma abgehen-
leicht hergestellt werden, unerwünschte über den Prozess der den Dendriten und Axone, die der Informationsaufnah-
Eliminierung (engl. pruning) leicht gekappt werden. Wäh- me bzw. Weiterleitung dienen. Die komplexe Morpho-
rend dieser Feinjustierung wird sichergestellt, dass der ent- logie von Nervenzellen spiegelt die Notwendigkeit zur
stehende Schaltkreis nicht nur Information aus relevanten massiven Vernetzung von Nervenzellen wider. Makro-
vorgeschalteten Bereichen erhält, sondern diese Information skopisch lässt sich die neuronale Verschaltung in anato-
auch sinnvoll verarbeiten kann. Entsprechend dominieren misch-fassbaren Strukturen beschreiben. Funktionell-
in den kritischen Phasen aktivitätsabhängige Regeln der Ab- relevante, mikroskopische Verschaltungsmuster basie-
schwächung oder Verstärkung von neuronalen Verbindun- ren typischerweise auf Divergenz, Konvergenz, rekur-
gen, über die das neuronale Netzwerk selbständig die opti- renter Hemmung und lateraler Hemmung. Während
male Vernetzung sicherstellt. der Hirnreifung greifen genetisch determinierte Pro-
gramme und aktivitätsabhängige Prozesse ineinander,
> Kritische Perioden setzen ein zeitliches Fenster zur
um ein voll funktionsfähiges Nervensystem zu etablie-
sinnvollen Vernetzung des Gehirns.
ren. Neurotrophine sind dafür maßgebliche Wachs-
tumsfaktoren. Kritische Perioden setzen dabei ein zeit-
Zielfindung und Wachstum Für die genetisch vorgegebene liches Fenster für maßgebliche Änderungen der neuro-
Zellwanderung und -differenzierung sowie die aktivitätsab- nalen Vernetzung. Einmal geschlossen kann dieses
hängigen Vernetzungsregeln sind verschiedene Faktoren un- Fenster nicht erneut geöffnet werden.
abdingbar. Hierzu gehören zum einen Substanzen, die der Ziel-

Klinik

Linsentrübung zur Illustration der Bedeutung der „kritischen Periode“


Wie der Ausdruck „kritische Periode“ nahe- entfernt, kann das Sehsystem während der kritischen Periode entfernt, wird das Kind
legt, ist die Fähigkeit zur sinnvollen Selbst- kritischen Periode die Information des er- seine volle Sehfähigkeit erreichen können.
vernetzung zeitlich begrenzt. Klinisch rele- krankten Auges nicht sinnvoll einbinden. Entwickelt ein Erwachsener einen Katarakt,
vant ist dies z. B. für die Linsentrübung Selbst, wenn später (nach Abschluss der kann dieser auch noch nach Jahren operiert
(Katarakt) des Auges, die die Sehleistung kritischen Periode) der Katarakt entfernt werden und der Patient wird mit dem Auge
kritisch limitiert. Ein Katarakt kann z. B. nach wird, wird das Kind mit dem Auge nicht wieder sehen können; sein Sehsystem wur-
einer intrauterinen Infektion mit dem sehen können – der für eine sinnvolle Infor- de während der kritischen Periode korrekt
Rötelnvirus auftreten und somit das Neu- mationsverarbeitung nötige feinjustierte vernetzt, blieb danach stabil und kann die
geborene betreffen. Wird dieser Katarakt Schaltkreis ist nicht angelegt worden. Wird wieder einlaufende visuelle Information er-
nicht innerhalb der ersten Lebensmonate der Katarakt hingegen vor Abschluss der neut korrekt verarbeiten.

Klinik

CIPA – Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (Hereditäre sensorische und autonome Neuropathie)
Klinik Ursachen führt. Schweißdrüsen sind nicht innerviert,
Dieses extrem seltene Krankheitsbild ist Es handelt sich um einen autosomal-rezes- ebenso fehlt die Innervation der Haut mit
charakterisiert durch Schmerzunempfind- siv vererbten Defekt im Rezeptor für den nozizeptiven Fasern.
lichkeit, fehlende Schweißsekretion, Fieber- Nervenwachstumsfaktor NGF, der insbeson-
schübe, mentale Retardierung und selbst- dere im vegetativen Nervensystem und bei
verstümmelndes Verhalten. Schmerzfasern zu Entwicklungsstörungen
5.2 · Zelluläre Kompartimente von Neuronen
61 5
5.2 Zelluläre Kompartimente von Neuronen daher über eigene Organellen, um weitestgehend unab-
hängig vom Soma arbeiten zu können. Hierzu gehört ein
Informationsaustausch findet über Synapsen statt, die vom glattes dendritisches ER zur Speicherung bzw. Freisetzung
Axon aus Dendriten und den Zellkörper erreichen. von Ca2+, sowie Mitochondrien um genügend Energie für
aktive Transportprozesse besonders bei hoher Belastung
Synapsen Nervenzellen sind untereinander über speziali- bereitstellen zu können. Auch eine lokale Proteinsynthese
sierte Kontaktstellen verbunden, den sogenannten Synapsen. findet in Dendriten statt. Sie dient dem regulären Austausch
Diese bestehen aus einer Präsynapse (einer Spezialisierung von Proteinen (turnover) und der raschen Bereitstellung
der vorgeschalteten, präsynaptischen Zelle), einer Speziali- von Proteinen für den Fall, dass eine neue synaptische Verbin-
sierung der nachgeschalteten (postsynaptischen) Zelle und dung aufgebaut werden muss. Die hierfür nötige messenger
einem diese beiden Strukturen trennenden, etwa 20 nm RNA (mRNA) wird ebenso wie die Mitochondrien aus dem
breiten synaptischen Spalt. Ein Aktionspotenzial in der prä- Soma über Mikrotubuli antransportiert.
synaptischen Nervenzelle führt zur Freisetzung von chemi-
schen Botenstoffen (Neurotransmitter), die wiederum in der Dornfortsätze Dendriten vieler Zelltypen (z. B. Pyramiden-
postsynaptischen Zelle elektrische bzw. biochemische Signale zellen, Purkinje-Neurone) verfügen über spezialisierte Kon-
hervorrufen. In den 7 Kap. 9–11 werden die Prozesse der taktstellen für Synapsen, welche als Dornfortsätze (engl.
synaptischen Übertragung im Detail besprochen. Die an den spines) bezeichnet werden. Dornfortsätze dienen dabei pri-
Synapsen hervorgerufenen elektrischen Signale können je mär einzelnen erregenden Synapsen als Kontaktstelle, einige
nach Neurotransmitter und Rezeptor entweder erregend weitere erregende oder auch hemmende Synapsen können
(depolarisierend) oder hemmend (hyperpolarisierend) auf aber dazukommen.
die postsynaptische Zelle wirken. Dornfortsätze sind sehr kleine Kompartimente (kleiner
als 1 fL bzw. 1 µm3) und sind über einen schlanken Hals
> Synapsen sind Kontaktstellen zwischen Nervenzellen.
(Durchmesser ca. 100 nm, Länge ca. 1 µm) mit dem Dendri-
ten verbunden. Dornfortsätze erfüllen drei Funktionen.
Soma Jede Nervenzelle besitzt einen Zellkörper mit Zell- Erstens erleichtern sie die Kontaktaufnahme zwischen dem
kern, Golgi-Apparat, rauem und glattem endoplasmatischen Dendriten und dem in der Nachbarschaft vorbeilaufenden
Retikulum (ER) sowie Mitochondrien. Das Soma ist damit als Axon; die Ausformung eines Dornfortsatzes Richtung Axon
zentraler Ort der Proteinsynthese und der Energiebereitstel- ist deutlich einfacher als die Versetzung des gesamten Den-
lung erkennbar. Das Soma ist aber auch der Ort, an dem die driten oder Axons. Zweitens repräsentiert der schlanke Hals
elektrischen Signale zusammenlaufen, die durch hemmenden einen beachtlichen elektrischen Widerstand (10–50 MΩ),
und erregenden Zufluss anderer Nervenzellen in den Den- der dazu führt, dass die elektrischen synaptischen Signale
driten generiert werden. Diese Zuflüsse werden im Zellkörper im aktiven Dornfortsatz deutlich größer sein können als im
integriert (7 Kap. 9) und führen gegebenenfalls dazu, dass benachbarten Dendriten. Drittens repräsentieren Dornfort-
im Soma bzw. in somanahen Abschnitten des Axons ein sätze eigene biochemische Kompartimente, in denen vor Ort
Aktionspotenzial (7 Kap. 6.2) generiert wird, welches wiede- generierte sekundäre Botenstoffe (z. B. Ca2+, cAMP) deut-
rum Grundlage der Informationsweiterleitung an nachge- lich höhere Konzentrationen erreichen als im Dendriten.
schaltete Zellen ist. Der Zellkörper übernimmt damit eine Über die genannten elektrischen und biochemischen Eigen-
zentrale Rolle bei der Informationsverarbeitung. In vielen schaften werden Dornfortsätze zu kleinsten Kompartimenten
Zellen finden sich entsprechend nicht nur in den Dendriten neuronaler Signalverarbeitung.
sondern auch am Soma hemmende Synapsen. Diese axo- Dornfortsätze besitzen einzelne Mitochondrien zur Ener-
somatischen Synapsen sind ideal positioniert, um die Gene- gieversorgung, glattes ER für die Aufnahme und Freisetzung
rierung eines Aktionspotenzials zu verhindern oder zu verzö- von Ca2+ sowie strukturbildende Aktinfilamente.
gern. Ein gutes Beispiel hierfür sind Korbzellen. Diese finden
sich im Hippocampus, Kleinhirn und Neokortex und sind Axone Axone dienen der Informationsweiterleitung über
durch viele hemmende axo-somatischen Synapsen charak- kurze und lange Strecken. Ihre Aufgabe ist die verlässliche
terisiert. Korbzellen können damit besonders effektiv syn- und schnelle Weiterleitung von Aktionspotenzialen an alle
chrone Netzwerkaktivität steuern. nachgeschalteten Nervenzellen. Das Axon entspringt vom
Soma am Axonhügel, ein Bereich mit besonders hoher
Dendriten Aufgabe der Dendriten ist die Informationsauf- Dichte an spannungsgesteuerten Na+-Kanälen, läuft zum
nahme. Hierzu kontaktieren Axone vorgeschalteter Nerven- Zielgebiet und teilt sich in Kollateralen auf, welche die jewei-
zellen die Dendriten über hemmende oder erregende axo- ligen Zielzellen erreichen. Axone von Interneuronen kon-
dendritische Synapsen. Die eindrucksvolle dendritische taktieren Nervenzellen in der Nachbarschaft; Axone von Pro-
Morphologie vieler Nervenzellen (z. B. Pyramidenzellen, jektionsneuronen kontaktieren primär weit entfernt liegen-
Purkinje-Neurone) belegt den Bedarf für eine massive Ver- de Ziele (z. B. in der kontralateralen Hemisphäre), sie ver-
netzung mit benachbarten Zellen. fügen zum Teil aber auch über rekurrente Kollateralen zur
Aufgrund der Länge von Dendriten ist der Stoffaustausch Kontaktierung benachbarter Zellen. Axone können über eine
mit dem Soma meist nicht sehr effizient. Dendriten verfügen Myelinscheide verfügen, welche die Weiterleitungsgeschwin-
62 Kapitel 5 · Nervenzellen

digkeit für Aktionspotenziale um das 10 bis 100-fache erhöht graden, Dyneine für den retrograden Transport. Die Trans-
(7 Kap. 7). portmoleküle ihrerseits binden an Mikrotubuli, welche ein
polarisiertes intrazelluläres Gerüst bilden, das von den dista-
Axonaler Transport Die Länge der Axone macht aktiven len Dendriten über das Soma bis zu distalen Axonabschnitten
Transport erforderlich, um einen effektiven Stoffaustausch zu reicht. Insbesondere Organellen (Mitochondrien und ER-Seg-
gewährleisten. Hierfür stehen Prozesse zur Verfügung, die mente) werden so transportiert. Die retrograde Transportrate
Stoffe vom Soma in distale Axonabschnitte transportieren ist nur etwa halb so groß wie die anterograde.
(anterograder Transport) oder in umgekehrter Richtung Über den langsamen Transport (nur anterograd) werden
arbeiten (retrograder Transport). Die Transportprozesse hauptsächlich Proteine mit Geschwindigkeiten zwischen 0,2
werden ferner in schnellen und langsamen Transport ein- und 10 mm pro Tag bewegt. Auch der langsame Transport
5 geteilt. Während anterograd sowohl schnell als auch lang- nutzt die für den schnellen Transport nötigen Transportpro-
sam transportiert wird, ist der retrograde Transport immer teine und Mikrotubuli. Allerdings wird der Transport häufig
schnell. unterbrochen (Stop-und-Go-Modell), wodurch eine im Mit-
tel langsame Transportrate resultiert.
> Axonaler Transport läuft sowohl antero- also auch
Der axonale Transport wird von einigen Krankheitser-
retrograd.
regern als Verbreitungsweg genutzt. So werden das Gift von
Clostridium tetani (7 Kap. 9) oder auch bestimmte Viren
Diffusion
In Axonen reicht passive Diffusion nicht zur Versorgung aus, wie sich am
(7 Klinik-Boxen „Herpes simplex“ und „Tollwut“) durch axo-
Beispiel der Diffusion kleiner Teilchen mit einem angenommenen Diffu- nalen Transport vom Eintrittsort Richtung Rückenmark und
sionskoeffizient D von 10-5 cm2 s-1 entlang des Axons eines α-Motoneurons Gehirn transportiert.
mit angenommener Länge x = 1 m zeigt. Nach den Gesetzen der Diffu-
sion (<x>2=2Dt) dauert es ungefähr 15 Jahre, bis am Ende des Axons > Axonaler Transport ermöglicht bestimmten Krank-
auch nur die halbe Konzentration der Teilchen im Soma erreicht wird. heitserregern den direkten Zugang zum zentralen
Selbst in einem kurzen Axon von nur 1 cm Länge dauerte der diffusive Nervensystem.
Transport immer noch etwa 14 Stunden.

Der schnelle Transport (antero- wie retrograde) ist ATP-ge- Präsynapse Axone stellen an Präsynapsen Kontakt zu ihren
trieben und erreicht Geschwindigkeiten von ca. 400 mm pro Zielzellen her (. Abb. 5.2). Hier führt ein über das Axon ein-
Tag. Zu transportierende Teilchen werden hierbei an spezi- laufendes Aktionspotenzial zur Freisetzung von Neurotrans-
fische Transportmoleküle gebunden: Kinesine für den antero- mittern, die auf die nachgeschaltete Zelle wirken (7 Kap. 9–11).

Klinik

Herpes simplex
Klinik tenz, ohne klinische Symptome), der Befall Unterschiedliche Typen des HSV sind für
Wiederkehrende Bildung juckender und ist aber serologisch nachweisbar (seropo- die Infektionen im Gesichtsbereich (meist
schmerzhafter Bläschen, typischerweise im sitiver Test). Ausgelöst durch unterschiedli- Typ 1) bzw. für genitale Infektionen (meist
Mund- oder Genitalbereich. che Trigger vermehren sich die Viren erneut Typ 2) verantwortlich. In Deutschland sind
und gelangen über anterograden axona- etwa 85–90% der Bevölkerung (männlich
Ursachen len Transport wieder entlang der Nerven- wie weiblich) seropositiv für HVS Typ 1,
Infektion mit Herpes-simplex-Viren (HSV). faser zu Haut. Zu den Triggern gehören 12–15% der Bevölkerung für Typ 2.
Nach Erstinfektion der Haut oder Schleim- u. a. Fieber, Stress, Infektionen, Verletzung
haut gelangen die Viren über retrograden im ursprünglich betroffenen Hautbereich,
axonalen Transport in sensorischen Fasern Menstruation, starkes Sonnenlicht.
zum Zellkörper. Hier ruhen die Viren (Persis-

Klinik

Tollwut
Klinik Ursachen Von dort gelangen sie über retrograden
Wenige Tage nach Infektion treten grippe- Tollwut wird durch Lyssaviren hervorge- axonalen Transport in das Rückenmark,
artige Symptome auf. Dann folgen rasch rufen, übertragen meist durch Biss eines verlassen die Zelle im Bereich der Synapsen
fortschreitende zentrale Symptome wie infizierten Tieres. Die Viren sind neurotroph über Pinozytose und werden dann von
Lähmungen, Krämpfe, Verwirrtheit, Hallu- (bevorzugen also Nervenzellen) und ver- präsynaptischen Nervenzellen aufgenom-
zination und die typische Wasserscheu. fügen über die besondere Eigenschaft, an men. Nach wenigen Zyklen retrograden
Ohne rasche passive Immunisierung nach Synapsen auf die präsynaptische Zelle axonalen Transports und synaptischen
Infektion verläuft Tollwut meist tödlich. überspringen zu können. Sie treten nach Überspringens hat das Virus weite Bereiche
Vermehrung im Bereich der Bisswunde in des zentralen Nervensystems befallen.
sensible und motorische Nervenfasern ein.
5.3 · Funktionelle Morphologie von Neuronen
63 5
Präsynapsen befinden sich typischerweise am Ende des ver- 5.3 Funktionelle Morphologie
zweigten Axons (z. B. α-Motoneuron, Chandelierzelle); sie von Neuronen
werden dann als präsynaptische Endigungen oder synap-
tische Terminalien bezeichnet. In einigen Zelltypen (z. B. hip- Visualisierung von Neuronen Die morphologische Analyse
pokampale und zerebelläre Körnerzellen) finden sich Prä- einzelner Neurone erlaubt wichtige Rückschlüsse über die
synapsen aber auch entlang des Axons; sie werden dann als Funktionsweise des Gehirns. So wissen wir seit etwa einem
en-passant-Synapse (frz. für „im Vorbeigehen“) bezeichnet. Jahrhundert aus den Arbeiten von Ramón y Cajal, der erfolg-
Funktionell unterscheiden sich Terminalien und en-passant- reich die Golgi-Färbemethode einsetzte, dass Neurone nicht
Synapsen nicht. wie ein Synzytium direkt miteinander verbunden sind,
Typischerweise kontaktiert das Axon die Zielzellen im Be- sondern dass der Informationsaustausch an spezialisierten
reich der Dendriten, es werden also axo-dendritische Synap- Kontaktstellen (den Synapsen) stattfindet. Moderne Mikro-
sen ausgebildet. Insbesondere die Axone einiger hemmenden skopieverfahren erlauben es, Lernvorgänge im lebenden Ver-
Nervenzelltypen kontaktieren ihre Zielzellen aber auch über suchstier zu untersuchen.
axo-somatische Synapsen am Zellkörper oder über axo-axo- Grundlage der morphologischen Analyse ist jeweils
nale Synapsen am Axon der postsynaptischen Zelle. Die die Markierung einzelner Neurone durch eine Marker-
Lokalisation axosomatischer und axoaxonaler Synapsen er- substanz und die anschließende Visualisierung durch ge-
möglicht ihnen einen maßgeblichen Einfluss auf die gesamte eignete optische Verfahren. Die Silbernitrat-Färbung nach
Informationsverarbeitung bzw. –weiterleitung der Zielzelle. Golgi, immunhistochemische Färbungen sowie retro- und
Eine subtilere Wirkung können axo-axonale Synapsen aus- anterograde Markierung (bei der Farbstoff lokal in das
üben, die direkt andere Präsynapsen kontaktieren und hier Nervengewebe injiziert wird, dann von den Zellen aufge-
einen hemmenden oder fördernden Einfluss ausüben. Über nommen und entlang der Zellausläufer transportiert wird)
die resultierende präsynaptische Hemmung bzw. präsynap- repräsentieren klassische Verfahren zur Markierung ein-
tische Fazilitierung kann die Informationsweiterleitung an zelner Zellen bzw. einzelner Zelltypen. Heutzutage ermög-
eine einzelne Zielzelle moduliert werden (7 Kap. 11.1). lichen molekularbiologische und transgene Techniken die
spezifische Markierung auch von Nervenzellen. So kann z. B.
Dendro-dendritische Synapse
Einige Nervenzellen stellen darüber hinaus synaptische Verbindungen
über Mikroinjektion, Viren oder transgene Techniken DNA
zwischen Dendriten her. Diese dendro-dendritischen Synapsen sind in Zellen eingebracht werden, die für Markerproteine kodiert.
insbesondere für die Informationsverarbeitung in Mitralzellen des So ist es möglich, dass Zellen das grün-fluoreszierende
Riechkolben relevant (7 Kap. 62.1). Protein (GFP) oder spektrale Varianten (. Abb. 5.5) expri-
mieren. In Verbindung mit neuen Mikroskopiemethoden
> Je nach Lokalisation kann man axo-dendritische,
(Konfokalmikroskopie, Laser-Rastermikroskopie, hochauf-
axo-somatische, axo-axonale, dendro-dendritsche
lösende Mikroskope, Lebendmikroskopie) können diese
Synapsen unterscheiden.
Nervenzellen dann auch im lebenden Versuchstier während
eines Verhaltensexperiments untersucht werden. Neben der
Präsynapsen-Energiegewinnung
Präsynapsen verfügen über Mitochondrien zur lokalen Energiebereit-
Morphologie können dabei auch funktionelle Parameter wie
stellung. ATP wird insbesondere für die Bereitstellung fusionsbereiter die intrazelluläre Dynamik sekundärer Botenstoffe analysiert
Vesikel als auch für die Wiederherstellung normaler intrazellulärer werden.
Ionenkonzentrationen nach Aktivierung spanungsgesteuerter Ionen-
kanäle benötigt.

In Kürze
Für die Informationsverarbeitung besitzen Nervenzellen
die hochspezialisierten Kompartimente Dendrit, Axon,
Dornfortsatz und Präsynapse. Dendriten und Dorn-
fortsätze dienen der Informationsaufnahme, Axone
und Präsynapsen der Informationsweitergabe. Aktive
Transportvorgänge und Mitochondrien zur lokalen
Energiebereitstellung stellen die Versorgung der weit
verzweigten Zellausläufer sicher. Axonaler Transport
dient spezifischen Krankheitserregern als Eintritts-
pforte in das zentrale Nervensystem.

. Abb. 5.5 Genetische Markierung von Nervenzellen mit fluores-


zierenden Proteinen. Gyrus dentatus einer transgenen Maus der sog.
„Brainbow“-Linie, in der Neurone spektrale GFP-Varianten in zufälliger
Verteilung exprimieren. (Mit freundlicher Genehmigung von Jeffrey
Lichtman, Harvard University)
64 Kapitel 5 · Nervenzellen

> Gentechnologische Ansätze erlauben die Visualisierung > Auch im ausgereiften Gehirn zeigen Neurone morpho-
einzelner Nervenzellen im lebenden Gewebe und Tier. logische Plastizität.
Morbus Alzheimer
Klassifizierung von Neuronen Für die Beschreibung des Störungen in der Plastizität der neuronalen Vernetzung scheinen für
Nervensystems sowie für das Verständnis seiner Erkran- neurodegenerative Erkrankungen wie den Morbus Alzheimer relevant
kungen und der Therapieoptionen ist eine Klassifizierung zu sein. Ob sie maßgeblich für das Fortschreiten der Erkrankung sind
der Nervenzellen hilfreich. Primär werden die Zellen dabei oder nur ihre Folge, ist derzeit noch unklar.
nach ihrer Lage (Kortex, Hippokampus, Zerebellum, etc.)
und ihrer Form (Körnerzelle, Pyramidenzelle, etc.) unter- In Kürze
schieden. Hieraus ergeben sich u. a. die Neuronenklassen
Moderne molekularbiologische und mikroskopische
5 „kortikale Pyramidenzelle“ und „zerebelläre Körnerzelle“.
Methoden erlauben eine detaillierte Charakterisierung
Weiter werden die Neurone nach ihrer Verschaltung
einzelner Nervenzellen. Morphologische und funktio-
(Interneuron, Projektionsneuron) und der Expression typi-
nelle Parameter definieren verschiedene Nervenzell-
scher Rezeptoren oder intrazellulärer Proteine unterschieden
klassen. Nervenzellen zeigen lebenslang die Fähigkeit
(z. B. Expression des Ca2+-bindenden Proteins Parvalbumin),
zur morphologischen Plastizität.
woraus sich z. B. die Klasse „Parvalbumin-positives Inter-
neuron“ ergibt. Wichtig sind weiter die Einteilungen nach
der Wirkung auf nachgeschaltete Neurone (mit den Klassen
„erregende“ bzw. „hemmende Nervenzelle“) sowie die Ein-
teilung nach dem neuronalen Botenstoff, der von der Nerven- Literatur
zelle freigesetzt wird: „glutamaterges“, „GABAerges“, „choli-
nerges“ oder „dopaminerges Neuron“. DeFelipe J et al. (2013) New insights into the classification and nomen-
clature of cortical GABAergic interneurons. Nat Rev Neurosci 14:202-
> Nervenzellen werden entsprechend ihrer anatomischen, 216
Hanus C, Schuman EM (2013) Proteostasis in complex dendrites. Nat Rev
morphologischen und funktionellen Eigenschaften
Neurosci 14:638-648
klassifiziert. Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ (Hrsg)
Die klinische Relevanz der Klassifizierungen von Neuronen (2013) Principles of Neuroscience. 5. Ausgabe, McGraw-Hill
Lichtman JW, Denk W (2011) The big and the small: challenges of imaging
wird z. B. an der neurodegenerativen Erkrankung Morbus the brain’s circuits. Science 334:618-623
Parkinson (oder „Schüttellähmung“) erkennbar, bei der Nicholls JG, Martin RA, Fuchs PA, Brown DA, Diamond ME, Weisblat D
dopaminerge Projektionsneurone in der Substantia nigra (2012) From neuron to brain, 5. Ausgabe. Sunderland, MA: Sinauer
zugrunde gehen (7 Kap. 47.4). Associates

Feuerverhalten
Eine weitere Klassifizierung kann nach dem Feuerverhalten der Neuro-
ne erfolgen, also nach dem für sie typischen Muster von Aktionspoten-
zialen, die in Antwort auf einen Reiz generiert werden. Unterschieden
werden dabei u. a. „schnell“, „unregelmäßig“ oder „rhythmisch feuernde
Neurone“.

Plastizität und Dynamik der neuronalen Morphologie Wäh-


rend der embryonalen und kindlichen Entwicklung kommt
es zu massiven Wachstumsvorgängen, mit der Generierung
neuer Neurone, deren Wanderung zum Zielgebiet, Sprossung
der Dendriten und Axone und dem Abbau überzähliger
Synapsen. Diese dramatischen Wachstumsvorgänge sind
mit dem Ende der Pubertät abgeschlossen. Aber auch das
Gehirn des Erwachsenen zeigt noch Veränderungen der
neuronalen Morphologie, die zwar nicht den Umfang der
frühen Entwicklung aufweisen aber wichtig für Lernvor-
gänge sind. So ist zumindest im Kortex von Versuchstieren
zu beobachten, dass neue Dornfortsätze gebildet bzw. beste-
hende  abgebaut werden können und dass Axone für die
Etablierung neuer Synapsen aussprossen können. Diese
Wachstumsprozesse sind zum einen beobachtbar, wenn
Neues gelernt wird (7 Kap. 66.2, 66.3 und 67.2), zum anderen
nach Amputationen, wenn Nervenzellen, die vorher Infor-
mation aus dem nun amputierten Bereich verarbeiteten, neue
Aufgaben übernehmen.
65 6

Ruhemembranpotenzial
und Aktionspotenzial
Bernd Fakler, Jens Eilers
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_6

Worum geht’s (. Abb. 6.1)


Das Ruhemembranpotenzial entsteht als Diffusions- Überschwellige Reize führen zu einem Aktionspotenzial
potenzial Starke Reize führen in erregbaren Zellen zu einer kurzzei-
Alle erregbaren Zellen des menschlichen Organismus wei- tigen und stereotyp ablaufenden Änderung des Membran-
sen ein Ruhemembranpotenzial auf, welches maßgeblich potenzials, dem Aktionspotenzial. Durch eine reiz-induzier-
durch die Diffusionspotenziale von Kalium-, Chlorid- und te initiale Depolarisation werden die für das Ruhemem-
Natrium-Ionen bestimmt wird. Diffusionspotenziale entste- branpotenzial verantwortlichen Kaliumkanäle blockiert und
hen als Folge von Ladungstrennung an einer Zellmembran, spannungsgesteuerte Natrium (Nav)- und Kalium (Kv)-Ka-
über die Ionen ungleich verteilt sind (Konzentrations- näle aktiviert. Die schnell öffnenden Nav-Kanäle sorgen
gradient) und die eine selektive Permeabilität für die je- über einen Einstrom von Na+ für eine Depolarisation der
weiligen Ionen aufweisen. In Zellen, in denen die selektive Membran, die verzögert öffnenden Kv-Kanäle über einen
Permeabilität durch Kalium-Kanäle bestimmt wird, liegt K+-Ausstrom für die nachfolgende Repolarisation. Durch
das Ruhemembranpotenzial bei etwa –90 mV. Sind zusätz- Kanäle mit unterschiedlicher Offenwahrscheinlichkeit
lich Na+-permeable Kanäle, auch in geringem Umfang, (gating) kann dem Aktionspotenzial ein zelltyp-spezifischer
vorhanden, liegt das Ruhemembranpotenzial positiver, bei Verlauf aufgeprägt werden.
Werten zwischen –65 und –90 mV.

Ruhemembran- Aktions-
potenzial potenzial

Dendrit

Soma

K+
K+
-70 mV

Axon
Na+
Kv-Kanäle
Nav-Kanäle

. Abb. 6.1 Ruhemembran- und Aktionspotenzial


66 Kapitel 6 · Ruhemembranpotenzial und Aktionspotenzial

6.1 Grundlagen des Ruhemembran- Permeabilität und Molekülzahl


potenzials Bei bekannter Permeabilität lässt sich berechnen, wie viele Moleküle pro
Sekunde über die Membran diffundieren. Für die hydrophobe Amino-
säure Tryptophan (Permeabilität: 10–7 cm/s) und Na+ Ionen (P: 10–12 cm/s)
6.1.1 Diffusionspotenzial – elektrische Span- ergibt sich bei einem Konzentrationsgradienten von jeweils 100 mM
nung über der Zellmembran (10–4 mol/cm3) ein Fluss von 10–11 mol/s und 10–16 mol/s über 1 cm2 Zell-
membran oder von 60 000 Molekülen Tryptophan und 0.6 Na+ Ionen pro
Die ungleiche Verteilung von Ionen zwischen Zellinnerem und Sekunde über 1 µm2 derselben Membran.
-äußerem führt zusammen mit der selektiven Permeabilität
der Zellmembran zur Entstehung eines Membranpotenzials. Entstehung des Diffusionspotenzials Die Entstehung eines
Diffusionspotenzials lässt sich in einem Zwei-Kompartiment-
Erregbare, aber auch viele nicht erregbare Zellen weisen zwi- Modell unmittelbar nachvollziehen: Die beiden Komparti-
schen Zytosol und extrazellulärer Flüssigkeit eine Potenzial- mente, die durch eine Membran getrennt sind, weisen unter-
differenz bzw. eine elektrische Spannung auf, die als Mem- schiedliche Konzentrationen für Kalium- und Natrium-Ionen
6 branpotenzial bezeichnet wird. Grundlage für die Entstehung auf, während die Anionenkonzentrationen identisch sind;
dieser Membranspannung, die in erregbaren Zellen typischer- die Anzahl positiver und negativer Ionen ist auf beiden Seiten
weise Werte um -90 bis -60 mV hat, ist das Diffusionspoten- gleich (Elektroneutralität) (. Abb. 6.2). Wird nun eine für
zial, das sich an der Zellmembran immer dann ausbildet, wenn Kalium-Ionen selektive Permeabilität in die Membran einge-
5 ein Ion über der Membran ungleich verteilt ist bracht, strömen Kalium-Ionen entlang des Konzentrations-
(Konzentrationsgradient), und gradienten von links nach rechts. Dabei bleibt für jedes Ka-
5 die Membran für dieses Ion selektiv permeabel ist lium-Ion, das aus dem linken Kompartiment austritt, ein
(selektive Permeabilität). Anion zurück. Der entstandene Anionenüberschuß auf der

Fick Diffusionsgesetz Findet sich ein Molekül oder Ion in Spannung [mV]
höherer Konzentration auf der Außenseite der Zellmembran 0
als auf der Innenseite, kommt es zur Diffusion des Teilchens -90 90
in die Zelle. Die Geschwindigkeit dieses Diffusionsprozesses
wird durch den Strom der Moleküle beschrieben, also die
Anzahl bzw. Stoffmenge n der Teilchen, die pro Zeiteinheit
(meist 1 s) durch eine Flächeneinheit (meist in cm2) der
Membran hindurchtritt. Der Strom ist dabei umso größer, je KCI KCI
150 mM 5 mM
besser sich das Molekül in der Lipidschicht der Zellmembran
löst und je kürzer die Diffusionsstrecke in der Membran ist. NaCl NaCl
5 mM 150 mM
Diese Zusammenhänge fasst das Fick Diffusionsgesetz zu-
sammen:

dm A A
= D ¥ ¥ (ca - ci ) = D ¥ ¥ Dc Gl. 6.1
dt d d
0 0
D ist der Diffusionskoeffizient (Einheit cm2/s) des Moleküls
in der Membran, ci und ca die Innen- und Außenkonzentra- -90 90 -90 90
tionen, A die Membranfläche und d die Dicke der Membran.
Unterschiedliche Moleküle wie Sauerstoff oder Kohlen-
dioxid, Zucker oder Ionen haben sehr unterschiedliche Diffu-
sions-Koeffizienten, die von ihrer Ladung, Größe und Lipid- KCI KCI KCI KCI
löslichkeit abhängen. Die Membrandicke dagegen ist in allen 150 mM 5 mM 150 mM 5 mM
Zellen annähernd gleich (~5 nm). Diffusionskoeffizient und NaCl NaCl NaCl NaCl
Membrandicke werden oft als eine Art Stoffkonstante, die 5 mM 150 mM 5 mM 150 mM
Permeabilität (Einheit cm/s), zusammengefasst, wodurch
K+ Na+
sich Gl. 6.1 vereinfacht:
Cl- K+ Na+ Cl-
dm Cl- Cl-
= P ¥ A ¥ Dc Gl. 6.2
dt
. Abb. 6.2 Diffusionspotenzial. Die Entstehung eines Diffusions-
potenzials an einer Membran, die selektiv für K+ (links) oder Na+ (rechts)
permeabel ist. Zu Beginn (Mitte) gibt es keine Spannung zwischen den
beiden Kompartimenten. Mit dem selektiven Konzentrations-getriebe-
nen Übertritt von K+ bzw. Na+ entsteht eine Ladungstrennung an der
Membran, die eine Spannung hervorruft
6.1 · Grundlagen des Ruhemembranpotenzials
67 6
linken Seite baut einen elektrischen Gradienten auf, der dem zelne Ionenspezies durchlässig ist. Dies ist nur selten der Fall.
konzentrationsgetriebenen Kaliumstrom nach rechts ent- Daher kann man in den meisten Fällen das Membranpoten-
gegenwirkt. Wenn Konzentrationsgradient und elektrischer zial mit dieser Gleichung nur näherungsweise berechnen.
Gradient den gleichen Betrag haben, erreicht der Prozess ein
Gleichgewicht, d. h. es diffundieren pro Zeiteinheit gleich Goldman-Gleichung Eine Möglichkeit für die Berechnung
viele Kalium-Ionen von links nach rechts, wie von rechts nach des Membranpotenzials unter Berücksichtigung mehrerer
links. Die so entstandene Ladungstrennung definiert eine Ionenspezies und entsprechend selektiver Permeabilitäten ist
elektrische Spannung bzw. Potenzialdifferenz zwischen die Goldman-Hodgkin-Katz-(GHK)-Gleichung:
den Kompartimenten, die als Gleichgewichtspotenzial be-
zeichnet wird. Bringt man anstelle der selektiven Permeabi- R ¥T P ¥ [ K + ]a + PNa ¥ [ Na + ]a + PCl ¥ [Cl - ]i
lität für Kalium-Ionen eine für Natrium-Ionen ein, ergibt sich Em = ¥ ln K
F PK ¥ [ K + ]i + PNa ¥ [ Na + ]i + PCl ¥ [Cl - ]a
ein Gleichgewichtspotenzial mit umgekehrtem Vorzeichen.
Gl. 6.5
> Am Gleichgewichtspotenzial sind die Beträge der
chemischen und der elektrischen Triebkraft auf das Ion
gleich; es findet kein Nettostrom statt.
Sie erlaubt die Berechnung des Membranpotenzials für eine
Membran, die für verschiedene Ionen, wie Na+, K+ und Cl–,
Nernst-Gleichung Das Diffusions- bzw. Gleichgewichts- durchlässig ist. Es ist aber zu beachten, dass die Permeabili-
potenzial eines Ions wird durch die Nernst-Gleichung be- täten in komplizierter Weise von der Membranspannung und
schrieben, die sich aus der elektrochemischen Energiediffe- den Ionenkonzentrationen (7 Kap. 4.3) abhängen und sich
renz (Gl. 6.3) ergibt: meist nur näherungsweise bestimmen lassen.
Ê [ Ion a ] ˆ > Die Goldman-Gleichung dient zur Abschätzung des
DG = DG chem + DG elektr = RT ¥ ln Á + zF ¥ U Gl. 6.3
Ë [ Ion i ] ˜¯ aktuellen Membranpotenzials.

Da Konzentrationsgradient und elektrischer Gradient in der


Gleichgewichtssituation identische Beträge besitzen, ∆G also 6.1.2 Ruhemembranpotenzial
0 ist, gilt für das Gleichgewichts- bzw. Nernst-Potenzial
Das Ruhemembranpotenzial entspricht in vielen Zellen dem
RT [Ion ]i RT [Ion ]a Diffusionspotenzial von K+, die Ruheleitfähigkeit für K+ wird
DU = E Ion =- ¥ ln = ¥ ln
zF [Ion ]a zF [Ion ]i im Wesentlichen durch die spannungsunabhängigen Ein-
61 [Ion ]a wärtsgleichrichter-Kalium (Kir) Kanäle oder die 2-P-Domänen-
= ¥ log Gl. 6.4 Kanäle gebildet.
z [Ion ]i
Das Potenzial hängt demnach von den Konzentrationen auf Betrag des Ruhemembranpotenzials Alle erregbaren, wie
beiden Membranseiten sowie von der absoluten Temperatur auch viele nicht erregbaren Zellen des Säugerorganismus
(T) und den beiden Konstanten R, der allgemeinen Gaskon- weisen ein Ruhemembranpotenzial auf, dessen Werte mehr
stante, und F, der Faraday-Konstante ab. Z ist die Wertigkeit oder weniger nahe am Diffusions- bzw. Gleichgewichts-
des Ions. potenzial für Kaliumionen (EK) liegen (typische Werte sind
Bei der normalen Körpertemperatur (T = 310 K) ergibt etwa folgende: Neurone: ≈ –70 mV; Gliazellen: ≈ –90 mV;
sich für Kalium-Ionen bei einer Verteilung von 5 mM extra- Skelett- und Herzmuskelzellen: ≈ –90 mV, Zellen des Tubu-
zellulär und 150 mM intrazellulär ein Gleichgewichtspoten- lusepithels der Niere: ≈ –70 mV) (. Abb. 6.3).
zial (EK) von –90 mV.
Einwärtsgleichrichter- und 2-P-Domänen K+-Kanäle Entspre-
Spezifische Membrankapazität
Betrachtet man eine kugelförmige Zelle mit einem Radius von 10 µm,
chend den Bedingungen zur Entstehung eines Diffusions-
so ergibt sich aus der normalen intrazellulären K+-Konzentration potenzials ist dies nur dann möglich, wenn die Zellen über
(150 mmol/l) überschlagsmäßig eine Zahl von ~380 Milliarden K+-Ionen offene bzw. leitfähige Kaliumkanäle verfügen. Die Voraus-
im Zellinneren. Die Anzahl der K+-Ionen, die sich zur Einstellung des setzung, bei Membranpotenzialen negativ von –70 mV offen
Gleichgewichtspotenzials aus der Zelle bewegen müssen, lässt sich be- zu sein, erfüllen allerdings nur sehr wenige Kaliumkanäle.
rechnen, in dem man die Zelle als Kondensator betrachtet, der aufge-
laden wird. Zellen besitzen eine spezifische Membrankapazität von
Im Wesentlichen sind dies die nicht spannungsaktivierten
~1 µF/cm2. Eine Zelle mit einem Radius von 10 µm besitzt entsprechend Einwärtsgleichrichter-Kaliumkanäle (Kir-Kanäle) und die
eine Kapazität (C) von 12,5 pF. Nach den Gesetzen der Physik (C*U=Q) 2-P-Domänen Kaliumkanäle sowie ein spannungsgesteuerter
benötigt man eine Ladung (Q) von etwa 1,1 pC, um diese Kapazität auf KCNQ-Typ-(KCNQ4-)Kaliumkanal, der erst bei Membran-
das K+-Gleichgewichtspotenzial (U) aufzuladen. Diese Ladungsmenge spannungen deutlich negativ von –100 mV vollständig deak-
wird durch etwa 7 Millionen K+-Ionen erreicht – ein vernachlässigbar
geringer Anteil der intrazellulären K+-Ionen.
tiviert.
Alle anderen spannungsgesteuerten Kaliumkanäle, ins-
Die Nernst-Gleichung beschreibt das Membranpotenzial nur besondere die Kv-Kanäle, sind beim klassischen Ruhemem-
dann korrekt, wenn die Membran ausschließlich für eine ein- branpotenzial geschlossen und daher nicht an seinem Zustan-
68 Kapitel 6 · Ruhemembranpotenzial und Aktionspotenzial

a Die Na+/K+-ATPase (7 Kap. 3.1.2) sorgt für eine Aufrecht-


erhaltung des Konzentrationsgradienten von K+ und Na+ über
Zelle
der Zellmembran. Sie beeinflusst die extrazelluläre K+-Kon-
zentration und damit die Werte von EK. Eine Blockierung
der Na+/K+-ATPase bewirkt dementsprechend über eine Er-
höhung des extrazellulären Kaliums ein weniger negatives
Ruhemembranpotenzial.
b [K+]außen (mM)
0,1 1,0 10 100
0 In Kürze
-20 Für die Entstehung eines Diffusionspotenzials sind ein
α = PNA/PK Konzentrationsgradient und eine selektive Permeabili-
-40
tät der Membran notwendig. Das Ruhemembranpoten-
Membranpotenzial [mV]

-60
6 zial entspricht weitgehend dem Diffusionspotenzial
-80 für Kalium-Ionen und weist in erregbaren Zellen Werte
α = 0,03
-100 zwischen –60 und –90 mV auf. Die dafür notwendige
α = 0,01 Kaliumleitfähigkeit wird durch Kir- und 2-P-Domänen-
-120
Kanäle bestimmt.
-140
-160
-180 α=0

-200 6.2 Entstehung und Verlauf


eines Aktionspotenzials
. Abb. 6.3a,b Messung des Ruhemembranpotenzials einer Zelle.
a Mittels einer Glaskapillare, die fein genug ist, um beim Einstechen die Überschwellige Reize lösen in erregbaren Zellen Aktionspo-
Zellmembran nur minimal zu verletzen, kann man die Membranspan- tenziale aus, eine zeitliche Abfolge aus Depolarisation und
nung messen. b Abhängigkeit der gemessenen Membranspannung von Repolarisation des Membranpotenzials.
der extrazellulären K+-Konzentration sowie vom Permeabilitätsquo-
tienten PNa/PK. Die Symbole stellen Membranpotenziale dar, die an einer
Herzmuskelzelle bei verschiedenen externen K+-Konzentrationen ge- Das Aktionspotenzial ist eine kurzzeitige Änderung des
messen wurden. Die blaue Linie gibt die von der Nernst-Gleichung vor- Membranpotenzials, ausgelöst durch einen Reiz, der die Zelle
hergesagten Werte an, die rote die entsprechenden Werte der Goldman- über ein definiertes Schwellenpotenzial hinaus depolari-
Hodgkin-Katz-Gleichung unter der Annahme, dass die Na+-Permeabilität siert. Der zeitliche Verlauf des Aktionspotenzials ist stereotyp
nur 1% oder 3 % der K+-Permeabilität ausmacht (PNa/PK = 0,01 bzw. 0.03)
und lässt sich in mehrere Phasen unterteilen:
5 die Initiationsphase (Überwindung des Schwellen-
dekommen beteiligt. Welcher Kanaltypus für das Ruhemem- potenzials),
branpotenzial verantwortlich ist, hängt von der jeweiligen 5 die Depolarisation (Aufstrich und overshoot),
Zelle ab. So sind die Kir-Kanäle in den Herzzellen, den Skelett- 5 die Repolarisation und
muskelzellen, vielen epithelialen Zellen (siehe Klinik „Hyper- 5 die Nachhyperpolarisation (. Abb. 6.4).
insulinämische Hyperglykämie“), den Gliazellen und einigen
zentralen Neuronen bestimmend, während die 2-P-Domä- Die Ursache für diese schnellen Änderungen des Mem-
nen-Kanäle (oft als „Hintergrundkanäle“ bezeichnet) in den branpotenzials ist eine zeitabhängige Änderung der Mem-
meisten zentralen Neuronen als Ruhemembranpotenzial- branpermeabilität (Membranleitfähigkeit) für Na+ und K+
kanäle fungieren. Neben den Kaliumkanälen können auch
Chloridkanäle einen Beitrag zum Ruhemembranpotenzial
leisten. In Skelettmuskelfasern, in denen ECl bei -90 mV liegt, 30
stabilisieren Chloridkanäle das Ruhemembranpotenzial bei overshoot
Depolarisation
Membranspannung [mV]

Repolarisation

Werten um –90 mV, insbesondere auch dann, wenn sich 0


aktivitätsabhängig das extrazelluläre Kalium in den T-Tubuli
erhöht (7 Klinik „Myotonia congenita“). -30

> Nur offene Ionen-Kanäle können zum Membranpoten-


-60 Schwellen- Nachhyper-
zial beitragen. potenzial polarisation
Ruhe-
-90 potenzial
Ausgleich Membranpotenzial
1 ms 25 ms
Wenn das Membranpotenzial in Ruhe, etwa in Folge einer erhöhten
Na+-Leitfähigkeit, Werte positiv von ca. –60 mV aufweist, werden da-
durch Kv-Kanäle aktiviert und halten mit ihrer Leitfähigkeit für Kalium . Abb. 6.4 Phasen des Aktionspotenzials. Darstellung in zwei unter-
das Membranpotenzial bei Werten von etwa –60 mV. schiedlichen zeitlichen Auflösungen
6.2 · Entstehung und Verlauf eines Aktionspotenzials
69 6
a Reiz depolarisieren (Initiationsphase, . Abb. 6.5). Das kann nur
erreicht werden, wenn der durch den äußeren Stimulus her-
vorgerufene Kationeneinstrom (Na+, Ca2+) in die Zelle größer
30 ist als der sofortige Kaliumausstrom durch die offenen Ruhe-
membranpotenzialkanäle, der einer Depolarisation des
Na+ Membranpotenzials entgegenwirkt.
0 K+ Diese initiale Depolarisation kann auf unterschiedliche
Membranspannung [mV]

Nav Arten erreicht werden:


Kv 5 durch Aktivierung eines exzitatorischen Rezeptors
-30 über einen entsprechenden Liganden bzw. Transmitter
K+
(z. B. Vorgänge an der neuromuskulären oder zentralen
K+ K+
Synapse, 7 Kap. 10.1 und 10.2),
-60 5 über elektrische Synapsen (gap junctions), die eine
Depolarisation der Nachbarzellen weiterleiten (z. B. Er-
Kir
regungsausbreitung im Herzen, 7 Kap. 16.1),
-90
5 durch Aktivierung von HCN-Kanälen, die bei Mem-
1 ms branspannungen nahe am Kaliumgleichgewichtspoten-
zial EK öffnen (z. B. rhythmische Erregungsbildung in
b Sinusknotenzellen des Herzens, 7 Kap. 16.2).
1
norm. Leitfähigkeit

Kir Überschreitet die initiale Depolarisation das Schwellenpoten-


Nav zial, kommt es zur Aufstrichphase des Aktionspotenzials,
0,5
Kv
dessen Grundlage die Aktivierung der Nav-Kanälen ist. Wegen
der Spannungsabhängigkeit ihres gating beginnen diese
0 Kanäle, bei Membranpotenzialen positiv von ca. –60 mV, in
den Offen-Zustand überzugehen (. Abb. 6.5). Die dadurch
c
1 einströmenden Natriumionen sorgen dann für eine weitere
Depolarisation des Membranpotenzials, was im Sinne einer
norm. Ionenstrom

positiven Rückkoppelung zu einer weiteren Aktivierung von


Nav-Kanälen führt. Folge dieses explosionsartigen Natrium-
0
einstroms ist eine Depolarisation der Membranspannung
in Richtung des Natriumgleichgewichtpotenzials (ENa, ca.
60 mV). Letzteres wird zwar nicht erreicht, es werden aller-
-1 dings regelmäßig Werte der Membranspannung zwischen
0 und +40 mV (overshoot) erreicht.
. Abb. 6.5a–c Aktionspotenzial und die ihm zugrundeliegenden
Mechanismen. a,b Zeitlicher Verlauf (a) eines Aktionspotenzials und Entstehung des Schwellenpotenzials Das Schwellenpoten-
seine Generierung durch die zeitliche Änderung der Leitfähigkeit von zial der Erregung, nach dessen Überschreiten das Aktions-
Nav, Kv und Kir Kanälen (b). Die zugrundeliegenden gating-Zustände der
Kanäle sind schematisch dargestellt. Der auslösende Reiz liefert die für
potenzial mehr oder weniger stereotyp abläuft (historisch:
den Sperminblock der Kir Kanäle notwendige initiale Depolarisation der Alles-oder-Nichts-Gesetz) kann auf zwei Prozesse zurück-
Membran. Die dadurch ausgelöste Aktivierung der Nav und Kv Kanäle geführt werden: Zum einen auf die spannungsabhänge Akti-
sorgt über die jeweiligen Ionenströme, Natriumein- und Kaliumausstrom, vierung der Nav-Kanäle und die positive Rückkoppelung
für die De- und Repolarisation des Aktionspotenzials. In der Endphase von depolarisierendem Natriumeinstrom und Kanalakti-
der Repolarisation werden die Kir Kanäle deblockiert und liefern dadurch
die für das Ruhemembranpotenzial notwendige Kaliumleitfähigkeit.
vierung, zum anderen auf den stark spannungsabhängigen
c Zeitlicher Verlauf des Gesamtionenstroms während des Aktionspoten- Block der Kir-Kanäle durch Spermin. Der (initiale) depola-
zials. Es ist zu beachten, dass der Strom durch die jeweiligen Kanäle durch risierende Stimulus trifft nach Überschreiten des „Spermin-
die elektrische Triebkraft (Vm - EIon) und die Leitfähigkeit des Kanals be- buckels“ auf eine „negative Impedanz“ (negative Steigung
stimmt wird bzw. Abfall der Strom-Spannungs-Kurve, . Abb. 4.12), was
zu einer erleichterten Blockierung der Kir-Kanäle führt.
Da dadurch der inhibierende Kaliumausstrom schlagartig
(. Abb. 6.5). In manchen Zellen, wie etwa den Herzmuskel- wegfällt, kann der gesamte Stimulus in die Umladung der
zellen, spielt auch die Permeabilität für Ca2+ durch span- Membran eingehen, was, unter synergistischer Beteiligung
nungsabhängige Kalzium (Cav)-Kanäle eine Rolle. der Nav-Kanäle, zu einer schnellen Depolarisation der Zelle
führt.
Depolarisation Um ein Aktionspotenzial auszulösen, muss
ein äußerer Reiz bzw. Stimulus das Membranpotenzial zu- > Der Sperminblock der Kir-Kanäle sorgt für eine scharfe
nächst bis zu einem Schwellenwert (Erregungsschwelle) Erregungsschwelle
70 Kapitel 6 · Ruhemembranpotenzial und Aktionspotenzial

Klinik

Hyperinsulinämische Hypoglykämie
Symptome Ursachen potenzials bewirkt über die Aktivierung von
Das Hauptsymptom dieser Erkrankung ist Ursache dieser Erkrankung ist ein Defekt Cav1-Kanälen einen Einstrom von Ca2+ und
eine bereits frühkindlich auftretende Ent- des ATP-sensitiven Kaliumkanals KATP eine Sekretion von Insulin-haltigen Vesikeln.
kopplung der Insulinsekretion vom Blut- (7 Kap. 4.3.2), der für die Generierung des Punktmutationen in beiden Untereinheiten
Glukosespiegel, d.h. auch bei niedriger Ruhemembranpotenzials in den β-Zellen von KATP-Kanälen, Kir6 und Sulphonylharn-
Blutglukose wird aus den β-Zellen des Pan- sowie für die Steuerung der Insulinsekre- stoffrezeptor (SUR), führen zu einem Funk-
kreas Insulin freigesetzt und so eine aus- tion verantwortlich ist: Bei erhöhtem tionsverlust des Kanals und damit über eine
geprägte Hypoglykämie hervorgerufen Glukosespiegel werden die KATP-Kanäle dauerhafte Depolarisation des Membran-
bzw. erhalten, die zu schwerer Schädigung durch den Anstieg der intrazellulären potenzials zu einer übermäßigen und
der glukoseabhängigen Neurone des Ge- ATP-Konzentration geschlossen. Die daraus unkontrollierten Sekretion von Insulin.
hirns führt. resultierende Depolarisation des Membran-

6
Repolarisation Entsprechend dem oben dargestellten Ka- tionspotenzial. Die Kanäle, die für diese Leitfähigkeit sorgen,
nal-gating (7 Kap. 4.3), werden die Nav-Kanäle durch die sind als kalziumaktivierte Kaliumkanäle (SK-, BK-Kanäle;
starke Depolarisation innerhalb weniger Millisekunden inak- . Tab. im Anhang) bekannt. Sie werden durch Kalzium-
tiviert, wodurch der Natriumeinstrom in die Zelle beendet ionen, die während des Aktionspotenzials über Cav-Kanäle
wird. Zeitgleich kommt es zu einem starken Anstieg der Ka- in die Zelle einströmen, aktiviert und bleiben so lange offen,
liumleitfähigkeit durch die Kv-Kanäle, deren Öffnungsreak- bis die intrazelluläre Kalziumkonzentration Werte unter
tion im Vergleich zu den Nav-Kanälen verzögert abläuft. Der 100 nM aufweist. Nach Absinken des intrazellulären Kal-
resultierende Kaliumausstrom leitet dann die Repolarisa- ziums (Puffersysteme, Kalziumionenpumpen) unter diese
tionsphase des Aktionspotenzials ein (. Abb. 6.4, . Abb. 6.5). Grenze, was zwischen mehreren 10 ms und wenigen Sekun-
Während der Repolarisation nähert sich das Membranpoten- den (!) dauern kann, schließen die Kanäle wieder und das
zial wieder den Werten von EK, was das Aktionspotenzial be- Membranpotenzial nähert sich den Werten, die vor Einsetzen
endet und zu folgenden gating-Vorgängen führt: des Aktionspotenzials zu beobachten waren.
5 die Kv-Kanäle deaktivieren,
5 die Kir-Kanäle werden deblockiert (Ende des Porenblocks Variation der Aktionspotenzialdauer Der Zeitverlauf des
durch Spermin) und liefern so wieder die für das Ruhe- Aktionspotenzials einer Zelle wird nicht nur von der Anzahl
membranpotenzial notwendige Kaliumleitfähigkeit, und der vorhandenen Kanäle bestimmt, sondern ganz wesentlich
5 die Nav-Kanäle kehren in den aktivierbaren Geschlossen- auch von deren gating-Eigenschaften. So sorgen schnell
Zustand zurück. aktivierende Kv-Kanäle für ein kurzes Aktionspotenzial (ca.
1 ms in verschiedenen zentralen Neuronen), während eine
Refraktärzeit Die Umkehr der Nav-Kanal-Inaktivierung be- langsamere Aktivierung ein länger dauerndes Aktions-
stimmt die Wiedererregbarkeit nach einem Aktionspotenzial: potenzial zur Folge hat (ca. 10 ms in Skelettmuskelzellen).
5 In der absoluten Refraktärzeit (ein Intervall von Treten neben den Nav-Kanäle weitere „Depolarisatoren“ auf,
ca. 2 ms nach Auslösung des ersten Aktionspotenzials) wie die Cav-Kanäle, oder wird die Repolarisation vorwiegend
ist keine erneute Erregung möglich (auch nicht durch von extrem langsam aktivierenden Kv-Kanälen getragen,
einen extrem starken depolarisierenden Stimulus), da kann die Aktionspotenzialdauer wesentlich verlängert wer-
die Nav-Kanäle noch im inaktivierten Zustand sind. den (ca. 300 ms in Herzmuskelzellen; . Abb. 6.6).
5 In der relativen Refraktärzeit, nach der bereits ein Teil
der Nav-Kanäle wieder den aktivierbaren Zustand er-
reicht hat, ist die Reizschwelle erhöht und die Amplitude
des auslösbaren Aktionspotenzials ist reduziert.

Damit hat die Inaktivierung der Nav-Kanäle eine Doppel-


funktion. Einerseits führt sie zur zeitlichen Begrenzung des
Aktionspotenzials, andererseits schützt sie die Membran vor
einer vorzeitigen Neuerregung.

Nachhyperpolarisation In vielen Neuronen, aber auch in


einigen anderen erregbaren Zellen, weist das Membran-
potenzial am Ende eines Aktionspotenzials deutlich nega-
tivere Werte auf als unmittelbar vor dem Aktionspotenzial
(. Abb. 6.4). Dieses Phänomen wird als Nachhyperpolarisa- . Abb. 6.6 Aktionspotenziale verschiedener Zellen. Aktionspoten-
tion bezeichnet und beruht auf einer zeitlich begrenzten ziale eines Axons, einer Skelettmuskelfaser und einer Herzmuskelzelle
zusätzlichen Kaliumleitfähigkeit im Anschluss an ein Ak- (Myokard Atrium) des Menschen
Literatur
71 6
Klinik

Myotonia congenita
Symptome auch nach Ende der neuronalen Erregung der Repolarisationsphase zu einer Erhö-
Diese Muskelerkrankung ist durch eine weiterhin selbstständig Aktionspotenziale hung der extrazellulären K+-Konzentration,
Muskelsteifigkeit bei Willkürbewegungen feuert. Diese elektrische Übererregbarkeit und damit zu einer Depolarisation der
charakterisiert. Patienten werden beim Auf- wird durch einen Defekt des muskulären T-tubulären Membran. Im gesunden Mus-
stehen oder beim Gehen steif, oder können CIC-1 Kanals hervorgerufen, der zu einer kel wird die Depolarisation durch die hohe
nach einem Händedruck diesen nicht mehr Reduktion der Chloridleitfähigkeit in myo- Chloridleitfähigkeit kompensiert. In der
lösen. Die Muskelsteifigkeit löst sich bei tonen Muskelfasern führt. Die Skelettmus- myotonen Muskulatur fehlt diese Leitfähig-
Wiederholung der Bewegung, weshalb kulatur weist im Unterschied zu den meis- keit und die T-tubuläre Kaliumakkumulation
die Patienten meist nur geringgradig be- ten erregbaren Zellen eine stark ausgepräg- depolarisiert auch die oberflächliche Mem-
einträchtigt sind. te Chloridleitfähigkeit auf, die zwar keinen bran. Die Konsequenz ist eine Nachdepola-
großen Beitrag zum Ruhemembranpoten- risation, die bei entsprechender Amplitude
Ursachen zial leistet, es jedoch stabilisiert: Im T-Tubu- neue Aktionspotenziale auslösen kann.
Die Ursache für diese Muskelsteifigkeit be- lus kommt es bei Serien von Aktionspoten-
steht darin, dass die myotone Muskelfaser zialen durch den Ausstrom von K+ während

Literatur
In Kürze
Das Aktionspotenzial ist eine kurzzeitige Änderung der Ashcroft FM (2000) Ion channels and disease. Academic Press, London
Membranspannung auf Werte bis zu 40 mV und kann Hille B (2001) Ion channels of excitable membranes, 3rd ed. Sinauer,
Sunderland
in vier Phasen unterteilt werden: (1) Initiationsphase:
IUPHAR Compendium of voltage-gated ion channels 2015/16 (2015).
Depolarisierender Kationeneinstrom durch einen äuße- Br J Pharmacol 172: 5870–5955
ren Reiz blockiert die Kir-Kanäle (Sperminblock), (2) De- Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ (2013)
polarisation (Aufstrich und overshoot): Starke Depola- Principles of neural science. McGraw-Hill, New York
risation des Membranpotenzials durch Aktivierung der Zheng J, Trudeau MC (2015) Handbook of ion channels. CRC Press, Boca
Raton
Nav- Kanäle und den damit verbundenen Natriumein-
strom, (3) Repolarisation: Inaktivierung der Nav-Kanäle
und Aktivierung der Kv-Kanäle, die einen Kaliumaus-
strom tragen; die Repolarisation bewirkt auch die De-
blockierung der Kir-Kanäle und die Rückkehr der Nav-
Kanäle in den aktivierbaren Zustand, (4) Nachhyperpo-
larisation (in zentralen Neuronen): Kurzzeitiger Anstieg
der Kaliumleitfähigkeit nach einem Aktionspotenzial
durch Aktivierung kalziumgesteuerter Kaliumkanäle.
Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon
Peter Jonas
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_7

Worum geht’s? (. Abb. 7.1)


Das Axon, der Ausgangsfortsatz der Nervenzelle bedingt den Aufstrich des Aktionspotenzials, die Inaktivie-
7 Neurone empfangen Eingangssignale, konvertieren diese rung der Na+-Kanäle und gleichzeitige Aktivierung span-
in Aktionspotenziale und generieren schließlich Ausgangs- nungsgesteuerter K+-Kanäle bedingt die nachfolgende
signale auf ihren Zielzellen. Dabei sind die zu überwin- Repolarisation. Ein Großteil der spannungsgesteuerten
denden räumlichen Distanzen oft groß. Daher ist entschei- Na+-Kanäle eines Neurons befindet sich im Axon.
dend, dass elektrische Signale in Nervenzellen schnell von
einem zum anderen Ort geleitet werden können. Diese Im Säugernervensystem führt die Ausbildung von Mark-
wichtige Aufgabe erfüllt das Axon, der „Ausgangsfortsatz“ scheiden zur Erhöhung der Leitungsgeschwindigkeit
der Nervenzelle. Die Evolution bedient sich zweier Tricks, um die Leitungs-
geschwindigkeit des Aktionspotenzials zu maximieren. Der
Die schnelle Leitung ist durch die Eigenschaften des eine Trick ist die Zunahme des Axondurchmessers. Dies
axonalen Kabels und den Ionenkanalbesatz bestimmt wurde im Invertebratenaxon umgesetzt, lässt sich aber im
Für die schnelle Leitung des Aktionspotenzials sind sowohl komplexen Säugergehirn aus Platzgründen nur beschränkt
die passiven Eigenschaften des axonalen Kabels als auch realisieren. Der andere Trick ist die Ausbildung von Mark-
die aktiven Eigenschaften der Zellmembran von entschei- scheiden. Dies führt bei nahezu gleichem Platzbedarf zu
dender Bedeutung. Die aktiven Eigenschaften sind durch einer Zunahme der Leitungsgeschwindigkeit um fast zwei
den Besatz der Membran mit Ionenkanälen gegeben. Größenordnungen. Die Aktionspotenzialleitung an myelini-
Die Aktivierung von spannungsgesteuerten Na+-Kanälen sierten Axonen erfolgt „saltatorisch“.

. Abb. 7.1a,b Molekulare und strukturelle Faktoren der schnellen myelinisierten Axon gleichmäßig verteilt, bei myelinisierten Axonen da-
Aktionspotenzialleitung im Axon. a In Invertebraten (z. B. beim Tinten- gegen an den Ranvier-Schnürrigen (Unterbrechungen der Markscheide)
fisch) begünstigt der hohe Axondurchmesser die schnelle Fortleitung des konzentriert. Trägt man die für die Fortleitung des Aktionspotenzials be-
Aktionspotenzials. b In Vertebraten (z. B. bei Säugern und auch beim nötigte Zeit gegen die zurückgelegte Strecke auf, so ergibt sich eine konti-
Menschen) begünstigt die Ausbildung einer Markscheide die schnelle nuierliche Fortleitung bei der nichtmyelinisierten Faser, aber eine sprung-
Fortleitung. Die spannungsgesteuerten Na+- und K+-Kanäle sind im nicht- hafte Leitung bei der myelinisierten Faser
7.1 · Die passiven Eigenschaften des axonalen Kabels
73 7
7.1 Die passiven Eigenschaften von spezifischem Membranwiderstand (Einheit: Ω cm2 ) und
des axonalen Kabels spezifischer Membrankapazität (Einheit: F cm −2 ). Bei der
Multiplikation von spezifischem Membranwiderstand und
7.1.1 Eigenschaften des sphärischen spezifischer Membrankapazität kürzen sich die Flächen­
Zellkörpers einheiten heraus, sodass man im Ergebnis eine Zeiteinheit
erhält.
Der Zellkörper kann durch einen Kondensator und einen
> Die Membranzeitkonstante ergibt sich als Produkt von
Widerstand repräsentiert werden.
Membranwiderstand und Membrankapazität.
Elektrischer Signalfluss im biologischen Kabel Ein Axon be­
steht aus einem zylindrischen Zytoplasmaschlauch und einer
umgebenden Plasmamembran. Es bildet somit ein „biolo­ 7.1.2 Eigenschaften des Axonkabels
gisches Kabel“. Der elektrische Signalfluss in einem solchen
Kabel ist bereits recht kompliziert; wir müssen daher bei Ein zylindrisches Axon kann als eine Serie von Kondensatoren
der Analyse vereinfachend vorgehen. Erstens ist es sinnvoll, und Widerständen aufgefasst werden.
die aktiven Leitfähigkeiten zunächst komplett aus der Unter­
suchung herauszunehmen. Wir bezeichnen die resultierende Zylindrischer Fortsatz Als nächstes betrachten wir eine
Struktur auch als „passiv“. Zweitens ist es hilfreich, die Struk­ passive, zylindrische Struktur, die beispielsweise einem hypo­
tur so zu vereinfachen, dass sie durch eine möglichst geringe thetischen Axon ohne Ionenkanäle entsprechen  könnte
Zahl von Kondensatoren und Widerständen repräsentiert (. Abb. 7.2b). Der Zeitverlauf der Spannungsänderung bei
werden kann. Injektion eines rechteckförmigen Strompulses unterscheidet
sich von dem in der sphärischen Zelle mit gleichen Mem­
Sphärischer Zellkörper Damit sind wir beim einfachsten braneigenschaften. Der Zeitverlauf ist einerseits nicht mehr
denkbaren Fall: einer passiven, sphärischen Struktur, die bei­ einfach exponentiell, andererseits ortsabhängig.
spielsweise einem Zellkörper entsprechen könnte (. Abb. 7.2a).
Injiziert man an einer solchen Zelle einen rechteckförmigen Aufladecharakteristik Dabei kann man die Veränderungen
Reizstrom, so führt dies zu einer exponentiellen Aufladung gegenüber der sphärischen Struktur folgendermaßen zusam­
während der Strominjektion und zu einer exponentiellen Ent­ menfassen:
ladung nach der Strominjektion. 1. Unmittelbar am Reizort ist die Aufladecharakteristik
steiler als an der sphärischen Struktur.
Aufladecharakteristik Da das Membranpotenzial an allen 2. Mit zunehmender Entfernung vom Reizort wird die
Stellen der Membran zu einem gegebenen Zeitpunkt gleich ist Aufladecharakteristik flacher und beginnt gegenüber
(man spricht auch von einer isopotenzialen Situation), ist eine dem Reiz mit einer Verzögerung.
quantitative Analyse der Spannungsänderung sehr einfach.
Wir können die Zellmembran als ein einzelnes Kondensator- Mit zunehmender Entfernung vom Reizort wird die maxi­
Widerstands-Element repräsentieren (. Abb. 7.2a). Der Kon­ male Amplitude immer geringer. Im Gegensatz zu einem
densator würde der Lipiddoppelschicht entsprechen, und der elektrischen Kabel finden wir also beim biologischen Kabel
Widerstand den in der Membran enthaltenen Leckkanälen. sowohl eine Verzögerung als auch einen Amplitudenverlust
Die Änderung des Membranpotenzials ∆E als Funktion der des zu leitenden Signals (. Abb. 7.2b).
Zeit t ist exponentiell, folgt also der Beziehung Um die Spannungsänderungen an einem solchen Kabel
quantitativ zu analysieren, muss man das Kabel als eine Serie
DE ( t ) = DE max (1 - e - t / t ) (Aufladung) bzw. (7.1) von Kondensator­Widerstands­Elementen repräsentieren, die
über Widerstände miteinander verbunden sind (. Abb. 7.2b).
DE ( t ) = DE max e - t /t (Entladung), (7.2) Dabei entspricht der Kondensator wieder der Lipiddoppel­
schicht. Der Widerstand jedes Elements ist ein Maß für die
wobei ∆Emax die maximale Spannungsänderung darstellt. enthaltenen Leckkanäle. Der Widerstand zwischen den Ele­
t wird als Membranzeitkonstante bezeichnet. Die Mem­ menten entspricht dem intrazellulären Widerstand, der durch
branzeitkonstante ist also die Zeit, in der das Membranpoten­ das Zytoplasma gebildet wird.
zial auf den Bruchteil 1 − 1 / e ≈ 63% (e = Eulersche Zahl) des
Maximalwertes ansteigt (Aufladephase) bzw. auf den Bruch­ Längskonstante Ein komplexer Zusammenhang ergibt sich
teil 1 / e ≈ 37% abfällt (Entladephase). zwischen dem lokalen Membranpotenzial einerseits und
dem räumlichen („Ort“) und zeitlichen („Zeit“) Abstand zur
Membranzeitkonstante In dem beschriebenen einfachen Strominjektion. Der Zusammenhang zwischen der maxi­
Fall ergibt sich die Membranzeitkonstante als τ = R m C m , malen Amplitude der Spannungsänderung (Emax) und dem
wobei R m den Membranwiderstand und C m die Membran- Ort (x) lässt sich dagegen durch eine Exponentialfunktion
kapazität repräsentieren. Dabei werden die beiden Größen darstellen.
oft auf die Membranfläche normalisiert. Man spricht dann
74 Kapitel 7 · Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon

a DE max ( x ) = DE max (0) e - x /l . (7.3)


∆i

l wird als Längskonstante (eigentlich „Längenkonstante“)


außen
des Axons bezeichnet. Dies ist die Strecke, in der ∆Emax auf
den Bruchteil 1 / e ≈ 37% des Ausgangswertes abfällt. Somit
liefert die Membranlängskonstante eine Information über die
Reichweite des elektrischen Signals im biologischen System.
Die Längskonstante erhält man als
Neuron
innen l= (a R m / 2 R i ) , (7.4)

wobei a der Radius des Axons ist. Ri ist der intrazelluläre


depolarisierender Strom ∆ i Widerstand, genauer gesagt der spezifische intrazelluläre
Widerstand, bezogen auf Länge und Querschnittsfläche des
Kabels (Einheit Ωcm ).
7 Emax Aus dieser Beziehung kann man zwei wichtige Schluss­
elektrisches Potenzial

Em
folgerungen ableiten:
1. Bei konstantem Rm und Ri ist die Längskonstante l pro­
portional zur Wurzel des Faserradius a ; einfach gesagt,
τ je größer der Radius, desto größer die Längskonstante
des Kabels und damit die Reichweite des elektrischen
Signals.
0 50 100 150 200
2. Bei konstantem a ist die Längskonstante l proportional
Zeit nach Beginn des Stromflusses [ms]
zur Wurzel des Verhältnisses R m / R i ; hieraus ergibt
sich: je größer der Membranwiderstand im Verhältnis
zum intrazellulären Widerstand, desto größer ist die
b außen Reichweite des elektrischen Signals.
> Die Längskonstante hängt von Axonradius, Membran-
widerstand und intrazellulärem Widerstand ab.
innen

∆i E0 E1 E2
Leitungsgeschwindigkeit Die Grundgrößen des biologi­
schen Kabels, Membranzeitkonstante und Längskonstante,
bestimmen zusammen die Geschwindigkeit der passiven Lei-
„Kabel” tung. Diese ergibt sich näherungsweise als
(Dendrit
oder Axon)
v ª 2l / t . (7.5)
x0 x1 x2
x = Abstand zwischen Elektroden [mm]
Da die Längskonstante l proportional zur Wurzel des Faser­
radius a ist, muss auch die passive Leitungsgeschwindig-
depolarisierender Strom ∆ i keit proportional zur Wurzel des Faserradius a sein. Je
größer also der Radius des biologischen Kabels, desto größer
E0 E1 E2 die passive Leitungsgeschwindigkeit.
Emax
Emax
Emax

0 50 100 0 50 100 0 50 100 . Abb. 7.2a,b Auflade- und Entladevorgänge an passiven Struk-
Zeit nach Beginn des Stromflusses [ms] turen. a Passive Aufladecharakteristik einer sphärischen Zelle. Bei Injek-
tion eines depolarisierenden Reizstromes ändert sich das Membran-
potenzial in exponentieller Weise (τ, Membranzeitkonstante). b Passive
Emax
Aufladecharakteristik eines Kabels. Bei Injektion eines depolarisierenden
E0 Potenzialänderung Reizstromes am Ort x0 ist die resultierende Spannungsänderung orts-
nach langem Stromstoß abhängig und nicht mehr einfach exponentiell. Am Ort der Injektion ist
die Aufladung schneller als in einer sphärischen Struktur mit identischen
E1 Membraneigenschaften. Mit zunehmender Entfernung vom Injektions-
E2 ort wird die maximale Spannungsänderung immer geringer. Die Abhän-
λ
gigkeit der maximalen Spannungsänderung von der Entfernung wird
0 1 2 3 4 5 6 durch eine Exponentialfunktion beschrieben, deren Abnahmekonstante
x [mm] die Längskonstante (λ) des Kabels ist
7.2 · Das axonale Aktionspotenzial und die zugrundeliegenden Na+- und K+-Leitfähigkeiten
75 7
> Längskonstante und passive Leitungsgeschwindigkeit Aktionspotenzial bei überschwelliger Reizung Erhöht man
sind proportional zur Wurzel des Faserradius. die Reizintensität, so ändert die Membran fundamental ihre
Eigenschaften. Bei einer gerade noch unterschwelligen Reiz­
Bei allen bisherigen Überlegungen wurde ein hypothetisches intensität kommt es zunächst zu einer Abweichung von der
Axon betrachtet, das nur aus Kondensatoren und Wider­ exponentiellen Auflade­ und Entladecharakteristik, die man
ständen zusammengesetzt ist. Man bezeichnet eine solche als lokale Antwort bezeichnet. Jede weitere Erhöhung der
Struktur als passiv. In der Tat verhalten sich manche Dendri­ Reizintensität führt zur Auslösung eines Aktionspotenzials
ten als passive Kabel, sodass man die Gesetzmäßigkeiten der (. Abb. 7.3b, c). Dabei liegt der Schwellenwert für die Aus­
Kabeltheorie hier unmittelbar anwenden kann. lösung des Aktionspotenzials, relativ unabhängig vom Typ
Echte Axone verhalten sich jedoch nicht passiv, sondern des Neurons, bei ca. −50 mV. Amplitude und Zeitverlauf des
aktiv. Sie sind mit spannungsgesteuerten Na+­ und K+­Kanä­ Aktionspotenzials im Axon sind relativ unabhängig von
len bestückt. Die Regeln der passiven Kabeltheorie beschrei­ Reizintensität und Reizdauer. Diese Konstanz wird aus histo­
ben die Verhältnisse daher in den meisten Axonen unzurei­ rischen Gründen auch als Alles-oder-Nichts-Gesetz be­
chend. Der Zusammenhang zwischen Leitungsgeschwin­ zeichnet. Im Computerzeitalter bezeichnet man das axonale
digkeit und Faserradius (v ~ a ), den wir für den passiven Aktionspotenzial auch als „digitales“ Signal.
Fall abgeleitet hatten, gilt jedoch näherungsweise auch für
den aktiven Fall: dicke Faser = schnelle Leitung, dünne Faser Dauer des Aktionspotenzials Das Aktionspotenzial in Axo­
= langsame Leitung (7 Abschn. 7.3). nen ist extrem kurz; die Gesamtdauer beträgt ca. 1 ms (zum
Vergleich: das Aktionspotenzial des Skelettmuskels ist ca. 10 ms
und das Aktionspotenzial des Herzmuskels (Arbeitsmyokard)
In Kürze
ca. 300 ms lang (7 Kap. 6.2). Es kann in folgende Phasen unter­
Membranzeitkonstante und Längskonstante sind wich-
gliedert werden:
tige Kenngrößen der Erregungsausbreitung im Axon.
1. der Aufstrich (die Phase zwischen der Schwelle und dem
Die Membranzeitkonstante ergibt sich als das Produkt
Maximum des Aktionspotenzials),
von Membranwiderstand und Membrankapazität und
2. der „Overshoot“ (die Phase, in der das Membranpoten­
bestimmt den Zeitverlauf von Auf- und Entladung der
zial positiv ist) und
Membran. Die Längskonstante des Axons wird durch
3. die Repolarisation.
Radius, Membranwiderstand und intrazellulären Wider-
stand bestimmt und definiert die Reichweite der elek-
Je nach Zelltyp kann die Rückkehr zum Ruhepotenzial direkt
trischen Signale. Längskonstante und Membranzeit-
sein oder über eine transiente Nachhyperpolarisation oder
konstante bestimmen gemeinsam die Ausbreitungsge-
Nachdepolarisation erfolgen (. Abb. 7.3c).
schwindigkeit von Aktionspotenzialen im Axon.
> Aktionspotenziale im Axon sind besonders kurz. Dies
erlaubt eine effiziente Informationskodierung.

7.2 Das axonale Aktionspotenzial


und die zugrundeliegenden 7.2.2 Eigenschaften des axonalen
Na+- und K+-Leitfähigkeiten Aktionspotenzials
7.2.1 Die Phasen des Aktionspotenzials Die schnelle Aktivierung der axonalen Na+-Kanäle ist für die
im Axon Aktionspotenzialgenerierung entscheidend.

Aktionspotenziale im Axon sind digitale Signale kurzer Dauer Permeabilitäten Welche Mechanismen liegen dem Aktions­
(<1 ms). potenzial zugrunde? In klassischen Experimenten am Riesen­
axon des Tintenfisches konnten Hodgkin und Huxley (1952)
Was geschieht nun, wenn das Axon aktive Eigenschaften be­ zeigen, dass sich die Na+­ und K+­Leitfähigkeit bzw. Per­
sitzt, also spannungsgesteuerte Na+­ und K+­Kanäle enthält? meabilität der Membran während des Aktionspotenzials
Zur Erinnerung: Im passiven Fall kommt es zu einer nähe­ dramatisch verändert (. Abb. 7.3c, d). Während in der ruhen­
rungsweise exponentiellen Aufladung während der Strom­ den Nervenzelle das gNa/gK­Leitfähigkeitsverhältnis bzw. PNa/
injektion und zu einer näherungsweise exponentiellen Ent­ PK­Permeabilitätsverhältnis ≈ 0.05 ist, steigt es während des
ladung nach der Strominjektion (7 Abschn. 7.1). Im aktiven Aufstrichs des Aktionspotenzials steil an und beträgt
Fall ist bei geringer Reizstärke das Antwortverhalten zunächst am Maximum ≈ 10. Setzt man diesen Wert in die Goldman­
noch ähnlich: die Auf­ und Entladung zeigt eine näherungs­ Gleichung ein (7 Kap. 6.1), so erhält man ein Membranpoten­
weise exponentielle Charakteristik (. Abb. 7.3b, c). zial von +45 mV, das mit der Amplitude des Overshoots gut
übereinstimmt.
76 Kapitel 7 · Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon

. Abb. 7.3a–e Aktionspotenzial im Axon und zugrundeliegende a


ionale Mechanismen. a Das Riesenaxon des Tintenfisches, ein klassi-
sches Präparat zur Untersuchung der elektrischen Phänomene am Axon.
b, c Alles-oder-Nichts-Verhalten und zeitliche Phasen des Aktionspoten-
zials. Der Graph zeigt Membranpotenzialänderungen an einem Axon (c),
die durch kurze Stromimpulse (b) ausgelöst werden. d Na+- und K+-Leit-
fähigkeit (gNa und gK) während des Aktionspotenzials am Riesenaxon.
Zum Vergleich sind der Zeitverlauf des Membranpotenzials (V) und die Stellarnerv Stellarganglion
Gesamtleitfähigkeit (g) überlagert dargestellt. e Die positive Rückkopp- mit Riesenaxon
lungsschleife, die zur Initiation des Aktionspotenzials führt. Na+-Kanal-
Aktivierung führt zur Depolarisation, die eine weitere Na+-Kanal-Aktivie- b
rung zur Folge hat. Dies bedingt den steilen Aufstrich des Aktionspoten- Schwellenstrom

Reizstrom
zials. Na+-Kanal-Inaktivierung und K+-Kanal-Aktivierung führen aus der
positiven Rückkopplungsschleife heraus. Dies führt zur Repolarisation
und Beendigung des Aktionspotenzials. (Nach Hodgkin und Huxley 1952)
0 1 2 3 4 5
Zeit [ms]

7 Rückkopplung Der steile Aufstrich des Aktionspotenzials be­ c


60
ruht auf einem positiven Rückkopplungsprozess (. Abb. 7.3e):
1. Depolarisation führt zur Zunahme der Na+­Leitfähig­

Membranpotenzial [mV]
keit (d. h. Aktivierung von spannungsgesteuerten „Overshoot”
Na+­Kanälen), die 0
2. das Membranpotenzial weiter in Richtung des Repolarisation
Aufstrich
Na+­Gleichgewichtspotenzials (ENa) verschiebt. Diese Schwellen-
Depolarisation führt potenzial
lokale
3. zu einer weiteren Zunahme der Na+­Leitfähigkeit Antwort
(d. h. einer zusätzlichen Aktivierung von Na+­Kanälen), VRuhe
-80
sodass sich die Depolarisation weiter beschleunigt.

Die explosive Zunahme der Na+­Permeabilität ist in . Abb. 7.3d d


35 90
gut zu erkennen. V 80
30
70
25 60
Refraktärzeit Reizt man ein Axon unmittelbar nach einem
g [mS cm-2]

V [mV]
20 g 50
Aktionspotenzial, so ist die erneute Auslösung erschwert. In
15 40
der absoluten Refraktärphase (innerhalb eines Intervalls gNa 30
von ca. 2 ms nach Auslösung des ersten Aktionspotenzials) ist 10
20
das Neuron unerregbar (selbst durch extrem hohe depolari­ 5 gK 10
sierende Strominjektionen). In der nachfolgenden relativen 0 0
-10
Refraktärphase ist die Reizschwelle erhöht, während die
Aktionspotenzial­Amplitude reduziert ist. Die Refraktärität 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
t [ms]
kommt dadurch zustande, dass die Na+­Leitfähigkeit wäh­
rend des Aktionspotenzials inaktiviert und sich nur langsam e Depolarisation
von dieser Inaktivierung erholt.
Damit hat die Inaktivierung der Na+­Leitfähigkeit eine
Doppelfunktion. Einerseits führt sie zur zeitlichen Begren­
zung des Aktionspotenzials, andererseits „schützt“ sie die Na+-Kanal-
Membran vor einer vorzeitigen Neuerregung. Refraktärität Aktivierung
vermeidet unter anderem eine Reflexion von Aktionspotenzi­ Na+-Kanal-Inaktivierung
alen an den Endpunkten des Axons. Die Dauer der Refraktär­ K+-Kanal-Aktivierung
phase ist eng mit der Dauer des Aktionspotenzials korreliert:
Kurze Aktionspotenzialdauer – kurze Refraktärzeit, lange
Aktionspotenzialdauer – lange Refraktärzeit. Somit ermög­ 7.2.3 Axonale Ionenkanäle
licht  die kurze Dauer des axonalen Aktionspotenzials nicht
nur die zuverlässige Übertragung von einzelnen Aktions­ Die Erregbarkeit des Axons wird durch drei Ionenkanaltypen
potenzialen, sondern auch von hochfrequenten Aktions­ bestimmt: spannungsabhängige Na+-Kanäle, spannungsab-
potenzialsalven. hängige K+-Kanäle und spannungsunabhängige „Leckkanäle“.

> Am Axon gilt: Kurze Aktionspotenzialdauer – kurze In den verschiedenen Zellen des menschlichen Organismus
Refraktärzeit. wird eine Vielzahl von Ionenkanälen exprimiert. Im Axon sind
7.3 · Fortleitung des Aktionspotenzials im Axon
77 7
Klinik

Lokalanästhetika
Klinischer Einsatz Substanzen zu seiner Bindungsstelle im zentralen Be-
Zahlreiche Pharmaka und Toxine wirken Strukturell handelt es sich um Amine, deren reich der Pore gelangen. Dies ist nur mög-
über Hemmung von spannungsgesteuerten pKa-Wert bei ≈ 7 liegt. Bei pH-Werten > 7 lich, wenn es in geladener Form vorliegt
Na+-Kanälen des Axons. Lokalanästhetika sind sie weitgehend ungeladen, bei pH- und gleichzeitig der Na+-Kanal im offenen
sind prototypische Blocker von spannungs- Werten < 7 überwiegend einfach positiv Zustand ist (die Bindungsstelle liegt zwi-
gesteuerten Na+-Kanälen. Sie verhindern bei geladen. Beispiele sind Lidocain, Procain, schen Selektivitätsfilter und Tormechanis-
lokaler Applikation die Fortleitung des Akti- Tetracain und Benzocain. mus). Dies erklärt die Aktivitätsabhängig-
onspotenzials im Axon. Sensible Informati- keit der Na+-Kanal-Blockierung bei man-
on, wie Schmerz, wird nicht mehr zum Rü- Molekularer Wirkmechanismus chen Lokalanästhetika. Neben dem hydro-
ckenmark geleitet, motorische Information Der Weg des Lokalanästhetikums an seine philen Weg des Lokalanästhetikums durch
nicht mehr in die Peripherie. Folge ist neben Bindungsstelle ist komplex: 1. Bei extrazel- die Pore gibt es einen lipophilen Weg durch
einer schlaffen Lähmung ein Ausfall der lulärer Applikation (wie zum Beispiel bei die Kanalwand, über den das Lokalanästhe-
Sensibilität und eine komplette Analgesie einer Leitungsanästhesie) muss das Lokal- tikum den Kanal im geschlossenen Zustand
(Schmerzlosigkeit). Systemisch angewandt anästhetikum zunächst durch die Membran wieder verlassen kann.
finden Na+-Blocker als Klasse-I-Antiarrhyth- hindurch. Dies geschieht in ungeladener
mika am Herzen Verwendung (7 Kap. 16.1). Form. 2. Das Lokalanästhetikum muss dann

es dagegen im Wesentlichen drei Ionenkanaltypen: span­ tremfall kann ein Axon bis zu zwei Meter lang sein. Daher
nungsgesteuerte Na+­Kanäle, spannungsgesteuerte K+­Ka­ stellt sich die Frage, wie elektrische Signale im Axon über
näle, und spannungsunabhängige „Leckkanäle“. große Distanzen geleitet werden. Zunächst müssen wir aber
5 Spannungsgesteuerte Na+­Kanäle: im Axon bilden vor fragen, wo der Ausgangspunkt der Erregung liegt.
allem die Typen Nav1.1­, Nav1.2­ und Nav1.6­Kanäle
die molekulare Basis der Na+­Leitfähigkeit im schnellen Ort der Aktionspotenzialinitiation Unter experimentellen
Aufstrich des Aktionspotenzials. Bedingungen liegt der Aktionspotenzial­Initiationsort direkt
5 Spannungsgesteuerte K+­Kanäle: im Axon vermitteln an der Reizelektrode. Dies ist zum Beispiel in Experimenten
insbesondere Kv1 = KCNA, Kv3 = KCNC und mit isolierten Axonen der Fall (. Abb. 7.3). In der physiologi­
Kv7 = KCNQ (7 Kap. 6.2) die Zunahme der K+­Leitfähig­ schen Situation ist der auslösende Reiz durch erregende post­
keit in der Repolarisationsphase des Aktionspotenzials. synaptische Potenziale gegeben, die am Dendritenbaum des
5 Spannungsunabhängige K+­Kanäle. Diese auch als „Leck­ Neurons eingehen. Wo liegt der Aktionspotenzial­Initiations­
kanäle“ bezeichneten Proteine werden vom Typ KCNK ort unter diesen Bedingungen? Mithilfe von gleichzeitiger
gebildet. Sie generieren im Wesentlichen die K+­Leit­ Ableitung von mehreren Punkten der Zelle kann man die
fähigkeit der axonalen Membran in Ruhe. Sie sind nicht räumlich­zeitliche Sequenz der Aktionspotenzialausbreitung
oder nur wenig spannungsabhängig. Da die Kanäle exakt vermessen. Der Ort, an dem das Aktionspotenzial
selektiv für K+­Ionen durchlässig sind, tragen sie erheb­ am frühesten auftritt, ist dann der Ort der Aktionspotenzial­
lich zur Ausbildung des Ruhepotenzials des Axons bei. Initiation. Er liegt i. d. R. im Axon-Initialsegment, in einer
Entfernung von 20–50 µm vom Soma (. Abb. 7.4a–c).
In Kürze
Mechanismen der Aktionspotenzialinitiation und ihrer räum-
Aktionspotenziale im Axon sind von kurzer Dauer. Für den
lichen Präferenz Warum tritt die Aktionspotenzialinitiation
Aufstrich spielen spannungsgesteuerte Na+-Kanäle, für
mit hoher Präferenz im Axon­Initialsegment auf? Drei Fakto­
die Repolarisation spannungsgesteuerte K+-Kanäle eine
ren sind entscheidend. Der erste wichtige Faktor ist die Längs-
entscheidende Rolle. Spannungsunabhängige „Leckka-
konstante des Axons. Wenn erregende postsynaptische
näle“ sind für die Ausbildung des Ruhepotenzials wichtig.
Potenziale (EPSPs) am Dendritenbaum der Zelle auftreten,
durch räumliche und zeitliche Summation „integriert“ werden
und in das Axon einlaufen, wird die Amplitude immer weiter
abgeschwächt. Die Aktivierung der Na+­Kanäle ist also in
7.3 Fortleitung des Aktionspotenzials proximalen (somanahen) Anteilen des Axons effektiver als in
im Axon distalen (somafernen) Anteilen. Zweitens ist die Na+-Kanal-
dichte im Axon­Initialsegment höher als am Soma und im
7.3.1 Aktionspotenzialinitiation distalen Axon (. Abb. 7.4d–f). Obwohl das quantitative Aus­
maß des Dichteunterschiedes unklar ist, begünstigt eine
Das Aktionspotenzial wird im Axon-Initialsegment ausgelöst. hohe Kanaldichte die Aktionspotenzialinitiation. Drittens un­
terscheidet sich das Schaltverhalten der Na+­Kanäle des
Im Nervensystem liegen die Zellkörper von miteinander Axon­Initialsegmentes von denen des benachbarten Somas.
kommunizierenden Neuronen oft weit auseinander. Im Ex­ Bei den axonalen Na+­Kanälen ist die Aktivierungskurve
78 Kapitel 7 · Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon

a b c 200
∆t

100
Soma

Latenz ∆t [µs]
10 mV 0
proximales
Axon
-100

d -200
Soma
100 µs
-300
distales -20 0 20 40 60 80 100
Axon
Distanz d vom Soma [µm]

d e f
7 3000
Soma
µs Axon
präsynaptischer

gNa [pS µm-2]


Bouton
Soma 50 pA
2000
1 ms
Vc [mV]
d 0 1000 λ = 9 µm
-100
Axon
-50 0 t [ms]
0
0 10 20 30
Distanz d vom Soma [µm]

. Abb. 7.4a–f Aktionspotenzialinitiation im Axon-Initialsegment. elektrode liegt. c Latenz zwischen axonalem und somatischem Signal
a Ableitung elektrischer Signale vom Soma und Axon eines Prinzipalneu- gegen die Distanz an einer Körnerzelle im Hippokampus. Der Ort der
rons. Eine Patch-Pipette befindet sich am Soma, die andere am Axon. Aktionspotenzialinitiation entspricht dem Punkt minimaler Latenz. Er ist
b Ableitung von einem proximalen (oben) und distalen Axonabschnitt ca. 20 µm vom Soma entfernt. d Quantitative Analyse der Na+-Kanaldichte
(unten) eines Pyramidenneurons in Schicht 5 des Neokortexes. Das Span- an isolierten Membranpatches. e Na+-Ströme an isolierten Membran-
nungssignal im Axon (rot) und das zeitgleich abgeleitete Signal im Soma patches, die von axonalen (rot) und somatischen Stellen (blau) isoliert
(blau) sind überlagert dargestellt. Im proximalen Axon tritt das axonale wurden. f Na+-Leitfähigkeit als Funktion der Distanz. (Nach Kole et al.
Aktionspotenzial vor dem somatischen Aktionspotenzial auf. Dies zeigt, 2007; Kole und Stuart 2012; Schmidt-Hieber et al. 2008; Schmidt-Hieber
dass der Aktionspotenzial-Initiationsort in der Nähe der axonalen Ableit- und Bischofberger 2010)

um ca. 10 mV zu negativen Membranpotenzialen verschoben unerregten Membranarealen führt. Dies resultiert in einer Aus­
und die Kinetik der Aktivierung erfolgt schneller. Beide Fak­ breitung der Erregungsfront über das Axon (. Abb. 7.5a, b).
toren begünstigen die Aktivierung der Kanäle und somit die
Aktionspotenzialinitiation im Axon. Membranstromprofil Damit besteht das Membranstrom­
profil des kontinuierlich fortgeleiteten Aktionspotenzials aus
> Die Aktionspotenzialinitiation eines Neurons erfolgt
drei Abschnitten (. Abb. 7.5b):
im Axon-Initialsegment.
1. einem zentralen Einwärtsstrombereich, der durch
spannungsabhängige Na+­Kanäle getragen wird.
2. einem in Fortleitungsrichtung vor dem Aktionspotenzial
7.3.2 Kontinuierliche Erregungsleitung im liegenden Auswärtsstrombereich, der durch Umladung
marklosen Axon der Membrankapazität bedingt ist.
3. einem in Fortleitungsrichtung hinter dem Aktions­
Marklose Axone leiten das Aktionspotenzial kontinuierlich. potenzial befindlichen Auswärtsstrombereich, der
durch spannungsgesteuerte K+­Kanäle getragen wird.
Ist das Axon marklos, so breitet sich das Aktionspotenzial von
der Initiationsstelle her kontinuierlich aus. Dabei bildet sich Zwischen dem Einwärtsstrombereich und den Auswärts­
zwischen erregten und benachbarten unerregten Membran­ strombereichen bilden sich längs gerichtete (d. h. axiale)
arealen ein längs gerichteter Stromfluss aus, der zur Depola­ Stromschleifen aus, die im Axoplasma und im extrazellulären
risation der unerregten Membranbereiche führt. Dadurch Flüssigkeitsraum verlaufen. Die Ladungsträger für diesen
kommt es zu einer Aktivierung von spannungsgesteuerten Stromfluss sind die in der intra­ und extrazellulären Flüssig­
Na+­Kanälen, die zu einer weiteren Depolarisation von vormals keit enthaltenen Ionen.
7.3 · Fortleitung des Aktionspotenzials im Axon
79 7
Aktive Leitungsgeschwindigkeit Wie bei der passiven Lei­ Segmente unterscheiden sich fundamental von denen der
tungsgeschwindigkeit ist auch die aktive Leitungsgeschwin- Ranvier­Schnürringe. Bezüglich der aktiven Eigenschaften
digkeit bei der kontinuierlichen Leitung näherungsweise lassen sich die Unterschiede wie folgt zusammenfassen:
proportional zur Wurzel des Faserradius a . Damit ergibt Die axonalen spannungsgesteuerten Na+­Kanäle unterliegen
sich die Grundregel: dicke Faser – schnelle Leitung, dünne einer nahezu absoluten Segregation. Im nodalen Bereich
Faser – langsame Leitung. Eine besonders dicke Nervenfaser des Axons ist die Na+-Kanaldichte extrem hoch (≈ 1000 Ka­
ist das sog. „Riesenaxon“ des Tintenfisches, dessen Durch­ näle µm−2). Im paranodalen und internodalen Bereich des
messer fast 1 mm beträgt. Der obigen Regel folgend hat Axons fehlen die Na+­Kanäle dagegen weitgehend.
dieses eine hohe Leitungsgeschwindigkeit (ca. 20 m s–1). Beim Die spannungsgesteuerten K+-Kanäle zeigen eine relative
Menschen haben marklose Axone einen Durchmesser von Segregation. Im nodalen Bereich ist die Dichte gering, im
ca. 1 µm. Damit ist die Leitungsgeschwindigkeit auf einen paranodalen und internodalen Bereich dagegen sehr hoch.
Wert von ca. 1 m s–1 beschränkt (. Tab. 7.1, . Tab. 7.2). Die funktionelle Bedeutung dieser unter der Markscheide
versteckten K+­Kanäle ist nicht ganz klar. Am Säugeraxon
> Die Leitungsgeschwindigkeit in marklosen Axonen ist
fehlen die spannungsgesteuerten K+­Kanäle am Ranvier­
proportional zur Wurzel des Faserradius.
Schnürring weitgehend. Dagegen kommen langsam aktivie­
rende KCNQ­Kanäle und spannungsunabhängige K+­Kanäle
(Leckkanäle) in der Nähe des Ranvier­Schnürrings vor. Die
7.3.3 Saltatorische Erregungsleitung im Termination des Aktionspotenzials wird zum großen Teil
myelinisierten Axon durch Na+-Kanalinaktivierung vermittelt. Eine Repolarisa­
tion über diesen Mechanismus erhöht im Vergleich zur
Myelinisierte Axone leiten Aktionspotenziale saltatorisch mit Repolarisation durch K+­Kanalaktivierung die energetische
erheblich gesteigerter Geschwindigkeit. Effizienz, reduziert also die metabolische Energie, die pro
Aktionspotenzial benötigt wird.
Leitungsgeschwindigkeiten können durch Myelinisierung
der Axonen massiv gesteigert werden (. Abb. 7.5c, d). Myelin­ Eigenschaften des internodalen Segments Die passiven
scheiden, auch als Markscheiden bezeichnet, werden durch Eigenschaften dieses Bereichs, Kapazität und Membran­
Gliazellen gebildet (Schwannzellen im peripheren Nerven­ widerstand, unterscheiden sich erheblich von denen der
system, Oligodendrozyten im Zentralnervensystem). Diese Ranvier­Schnürringe. Die spezifische internodale Kapazität
„wickeln“ sich in der Embryonalentwicklung des Nerven­ ist um einen Faktor von ca. 250 geringer. Dies erklärt sich da­
systems um das Axon, stark vereinfacht wie beim Aufrollen durch, dass durch die Markscheide der leitende Intrazellulär­
eines Teppichs. Die Markscheide wird aus ca. 100 dieser Wick­ und Extrazellulärraum weit voneinander getrennt sind. Ob­
lungen gebildet, wobei das Zytoplasma der Schwannzellen/ wohl die Länge des internodalen Segmentes um ein vielfaches
Oligodendrozyten weitgehend verdrängt wird. Die Mark­ höher ist als die des nodalen Abschnittes, sind die absoluten
scheide ist in regelmäßigen Abständen unterbrochen. Die Werte der Kapazitäten fast gleich (Cinternodal = 2–4 pF; Cnodal =
Unterbrechungen werden als Ranvier­Schnürringe bezeich­ 0.6–1 pF). 2. Der spezifische radiale internodale Widerstand ist
net, die dazwischen gelegenen Segmente als internodale im Vergleich zum Ranvier­Schnürring um einen Faktor von
Segmente. Im Bereich der Ranvier­Schnürringe steht die ≈ 8000 größer. Beides wirkt sich auf die Fortleitung des Ak­
Plasmamembran des Axons also direkt mit dem extrazellu­ tionspotenzials über das internodale Segment günstig aus: da
lären Raum in Verbindung. Im Bereich der Internodien ist nur wenig Ladung im internodalen Segment abfließt, gelangt
die Plasmamembran des Axons von einer „Isolationsschicht“ viel Ladung zum nächsten Ranvier­Schnürring.
bedeckt.
Leitungsgeschwindigkeit Die Leitungsgeschwindigkeit an
Räumliche Trennung passiver und aktiver Leitungsmecha- myelinisierten Fasern kann, in Abhängigkeit vom Fasertyp,
nismen Die schnelle Leitung wird durch Kombination von bis zu 100 m s­1 betragen. Die hohe Leitungsgeschwindigkeit
aktiven und passiven Leitungsmechanismen realisiert. Im ist eine unmittelbare Konsequenz der Myelinisierung. Hat
Gegensatz zum nichtmyelinisierten Axon, in dem aktive ein Aktionspotenzial einen Ranvier­Schnürring erreicht,
(Aktivierung von spannungsgesteuerten Na+­Kanälen) und dann bildet sich ein längs gerichteter (d. h. axialer) Strom-
passive (Aufladung der Membrankapazität) Leitungsmecha­ fluss zum benachbarten Ranvier­Schnürring aus, der diesen
nismen parallel ablaufen, sind diese bei den myelinisierten depolarisiert. Durch die spezifischen Eigenschaften des inter­
Fasern sowohl zeitlich als auch räumlich voneinander ge­ nodalen Segmentes (hoher spezifischer Widerstand, geringe
trennt. Die aktiven Prozesse sind auf die Ranvier-Schnürringe spezifische Kapazität) erfolgt die Depolarisation des be­
konzentriert. Die passiven Mechanismen laufen dagegen an nachbarten Schnürringes mit hoher Effizienz und Geschwin-
den internodalen Segmenten ab, die durch Axon und umge­ digkeit.
bende Markscheide gebildet werden. Etwas vereinfacht könnte man sagen, dass die Erregung
von Schnürring zu Schnürring „springt“. Daher bezeichnet
Eigenschaften von Schnürringen und internodalen Seg- man die Erregungsleitung an myelinisierten Axonen auch als
menten Die elektrischen Eigenschaften der internodalen saltatorisch (Lateinisch saltare – tanzen, hüpfen). Eine quan­
80 Kapitel 7 · Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon

titative Betrachtung zeigt, dass ungefähr 50% der Leitungszeit > Internodale Abschnitte haben einen hohen radialen
auf die aktiven Mechanismen am Ranvierschen Schnürring Widerstand und eine geringe spezifische Kapazität.
entfällt (Umladung der Membran, Aktivierung der span­
nungsgesteuerten Na+­Kanäle), während die anderen 50% Nervenfasertypen Nervenfasern werden nach ihrem Mye­
durch die passive Leitung über die internodalen Segmente linisierungsgrad, ihrem Durchmesser und ihrer Leitungs­
bedingt sind. Dies ist auch in . Abb. 7.5d zu erkennen. Die geschwindigkeit klassifiziert. Dabei sind die Klassifikatio­
Ausbildung der Markscheide erhöht aber nicht nur die Ge­ nen nach Erlanger­Gasser (für motorische und sensorische
schwindigkeit der Leitung, sondern auch die energetische Nerven; . Tab. 7.1) und Lloyd­Hunt (nur für sensorische
Effizienz. Nerven; . Tab. 7.2) gebräuchlich. Auf die unterschiedlichen

. Tab. 7.1 Nervenfaserklassifikation nach Erlanger/Gasser

Axontyp Funktion, z. B. Durchmesser Leitungsgeschwindigkeit

Aα Primäre Muskelspindelafferenzen, motorisch zu Skelettmuskeln 15 µm 100 (70–120) m s–1


7 Aβ Hautafferenzen Berührung / Druck 8 µm 50 (30–70) m s–1
Aγ Motorisch zu Muskelspindeln 5 µm 20 (15–30) m s–1
Aδ Hautafferenzen Temperatur / Schmerz < 3 µm 15 (12–30) m s–1
B Sympathisch präganglionär 3 µm 7 (3–15) m s–1
C Sympathisch postganglionär 1 µm 1 (0.5–2) m s–1

. Tab. 7.2 Nervenfaserklassifikation nach Lloyd/Hunt

Axontyp Funktion, z. B. Durchmesser Leitungsgeschwindigkeit

I Primäre Muskelspindelafferenzen und Golgi-Sehnenorganafferenzen 13 µm 75 (70–120) m s–1


II Mechanorezeptoren der Haut 9 µm 55 (25–70) m s–1
III Tiefe Drucksensibilität des Muskels 3 µm 11 (10–25) m s–1
IV Marklose nozizeptive Fasern <1 µm 1 m s–1

Klinik

Demyelinisierende Erkrankungen
Eine intakte Markscheide ist für die Ge- paradoxer weise bei demyelinisierenden ist oft schubweise. Im Kernspintomogramm
schwindigkeit der saltatorischen Aktions- Erkrankungen therapeutisch wirksam sein des Gehirns zeigen sich Flecken, die dem
potenzialleitung im Axon von essentieller können. Zerfall der Markscheiden entsprechen. Die
Bedeutung. Daher ist es nicht überraschend, Vielfalt der Symptome korreliert mit der
dass es bei Erkrankungen der Markscheide Multiple Sklerose (MS) Vielzahl der Leistungen des Nervensys-
zu gravierenden Störungen in der saltato- Die klassische Erkrankung der Markscheide tems, die schnelle Signalleitung an myelini-
rischen Erregungsleitung kommt. Insbeson- ist die Enzephalomyelitis disseminata oder sierten Nervenfasern erfordern.
dere ergeben sich bei der Zerstörung der „Multiple Sklerose“ (MS). Hierbei kommt
Markscheide zwei Probleme. es zu einer Zerstörung der Markscheide, Vererbte Myelinisierungsstörungen
Erstens wird die Isolationsfunktion beein- vermutlich durch Autoimmunprozesse. Auch bei genetischen Erkrankungen kann
trächtigt, sodass die Funktion des Myelins, Diese Prozesse laufen an den Oligodendro- die Markscheide beeinträchtigt sein. Ein
d. h. die Erhöhung des Widerstandes und zyten ab und betreffen daher selektiv das Beispiel ist die Charcot-Marie-Tooth Erkran-
Verminderung der Kapazität nicht mehr er- zentrale Nervensystem. Der Begriff Enze- kung. Eine Form wird durch Verdopplung
füllt wird. Dies kann zu einer Verminderung phalomyelitis bringt den entzündlichen des peripheren Myelin Protein (PMP22)-
der Leitungsgeschwindigkeit führen und Charakter der Erkrankung zum Ausdruck. Gens hervorgerufen. Eine andere Form ist
die Zuverlässigkeit der Leitung beeinträch- Die Symptome umfassen: Sehstörungen durch Mutationen im Connexin-32-Gen
tigen . Abb. 7.5d). (durch Zerstörung der Markscheiden im bedingt. Connexin 32 wird in Schwann-Zel-
Zweitens werden paranodale und inter- optischen Nerven), Sensibilitätsstörungen, len exprimiert, daher betreffen die Erkran-
nodale K+-Kanäle freigelegt, die normaler- z. B. Taubheitsgefühl oder Kribbelparästhe- kungen periphere Axone. Bei der Pelizaeus-
weise unter der Markscheide versteckt sien (durch Zerstörung der Markscheide Merzbacher Erkrankung findet man Muta-
sind. Dies reduziert das Na+-/K+-Kanalver- der aufsteigenden Bahnen des Rücken- tionen im Proteolipidprotein (PLP). PLP
hältnis und kann im Extremfall zur Uner- marks) und motorische Störungen (durch wird in Oligodendrozyten exprimiert,
regbarkeit der Membran führen. So kann Zerstörung der Markscheide der absteigen- daher betrifft die Erkrankung zentrale
erklärt werden, warum K+-Kanalblocker den Bahnen des Rückenmarks). Der Verlauf Axone.
7.3 · Fortleitung des Aktionspotenzials im Axon
81 7
a markloses Axon c markhaltiges Axon

Ranvierscher
Schnürring
SZ
SZ SZ Myelin
N
Axon
Axon Axon
Axon
SZ
N
Myelin
1-3 µm 20 -1000 µm 1-20 µm 2 µm
Vertebraten Invertebraten N N
C-Faser Riesenaxon Internodium
300 -2000 µm

b d
+
0
V [mV]


Ranvierscher Myelin
gNa Schnürring Internodium
gK
Zeit bis zum Eintreffen des

0
Aktionspotenzials

Auswärts- ic
strom

im
Einwärts- ii
strom
Axon Distanz

x [-Θt]
demyelinisierte Region

. Abb. 7.5a–d Kontinuierliche und saltatorische Fortleitung des Kapazität und des hohen Widerstandes des internodalen Segmentes
Aktionspotenzials in Axonen. a Morphologische Eigenschaften ver- greifen die Stromschleifen bis zum nächsten Ranvier-Schnürring aus. Der
schiedener markloser Axone. SZ=Schwann-Zelle. b Kontinuierlich fort- obere Graph zeigt die Situation bei intakter Markscheide. Der mittlere
geleitetes Aktionspotenzial am marklosen Axon. Ausgehend von einem Graph zeigt den Zeitpunkt des Eintreffens des Aktionspotenzials als Funk-
erregten Membranbereich bilden sich lokale Stromschleifen aus, die zu tion des Ortes. Obwohl der internodale Abschnitt um einen Faktor 1000
einer Depolarisation unmittelbar benachbarter Membranareale führen. länger ist als der nodale Abschnitt, sind die absoluten Zeitverzögerungen
Der untere Graph zeigt eine Momentaufnahme des fortgeleiteten Aktions- an den beiden Abschnitten vergleichbar. Die Graphik ist stark vereinfacht;
potenzials und das zugehörige Membranstromprofils als Funktion des in der Realität ist der sprunghafte Charakter der Aktionspotenzialleitung
Ortes. im, gesamter Membranstrom; ic, kapazitive Stromkomponente; ii, weniger ausgeprägt. Der untere Graph illustriert die Situation nach Zer-
Ionenstromkomponente. c Morphologische Eigenschaften des myelini- störung der Markscheide, z. B. bei Multipler Sklerose. (Nach Hille 2001;
sierten Axons. Im Bereich der sog. Ranvier-Schnürringe ist die Markscheide Kandel et al. 2012)
unterbrochen. d Saltatorische Erregungsleitung. Aufgrund der geringen
82 Kapitel 7 · Aktionspotenzial: Fortleitung im Axon

Funktionen der verschiedenen Nervenfasertypen wird unter Literatur


anderem in den Kapiteln 45 und 50 eingegangen.
Arancibia-Carcamo IL, Attwell D (2014) The node of Ranvier in CNS
pathology. Acta Neuropathol 128:161–175
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ (2012)
In Kürze Principles of Neural Science, 5th edition, McGraw Hill, New York
Die Auslösung von Aktionspotenzialen erfolgt im Koh DS, Jonas P, Bräu ME, Vogel W (1992) A TEA-insensitive flickering
Axon-Initialsegment, wo die Dichte von spannungs- potassium channel active around the resting potential in myelin-
ated nerve. J Membr Biol 130:149–162
gesteuerten Na+-Kanälen besonders hoch ist. Die Aus-
Kole MH, Stuart GJ (2012) Signal processing in the axon initial segment.
breitung der Aktionspotenziale erfolgt an marklosen Neuron 73:235–247
Fasern kontinuierlich und langsam, an myelinisierten Schmidt-Hieber C, Jonas P, Bischofberger J (2008) Action potential initia-
Fasern saltatorisch und mit hoher Geschwindigkeit. tion and propagation in hippocampal mossy fibre axons. J Physiol
Die Markscheide erhöht den Widerstand und vermin- 586:1849–1857
dert gleichzeitig die Kapazität, sodass die Ausbreitung
elektrischer Signale begünstigt wird. An myelinisierten
Axonen springt das Aktionspotenzial von Schnürring
7 zu Schnürring, sodass bei der Erregungsleitung Zeit
eingespart wird. So können Leitungsgeschwindigkeiten
von bis zu 100 m s–1 erreicht werden.
83 8

Das Milieu des ZNS: Gliazellen


Olga Garaschuk, Alexej Verkhratsky
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_8

Worum geht’s? (. Abb. 8.1)


Ohne Gliazellen würde das Gehirn nicht richtig beteiligt. Außerdem regulieren Astrozyten viele Bereiche
funktionieren der Informationsverarbeitung im ZNS und sind für den
Gliazellen sind in jedem Teil des ZNS zu finden. Ihre Dichte, Neurotransmitter-Stoffwechsel bzw. -Transport von ent-
die morphologische Erscheinung und die physiologischen scheidender Bedeutung.
Eigenschaften unterscheiden sich deutlich zwischen den
unterschiedlichen ZNS-Regionen. Ihre Hauptfunktion, die Oligodendrozyten myelinisieren Nervenfasern in der
Aufrechterhaltung der ZNS-Homöostase, bleibt jedoch er- grauen und weißen Substanz
halten. Sie sind somit ein entscheidendes Element für das Gehirn-
Konnektom. Zusätzlich tragen Oligodendrozyten zur peri-
Astrozyten tragen zu allen Ebenen der axonalen Ionen- und Neurotransmitter-Homöostase bei
ZNS-Homöostase bei und leisten metabolische Unterstützung der Axone. Die mit
Auf molekularer Ebene gleichen sie die Zusammenset- den Oligodendrozyten verwandten NG2-Gliazellen sind an
zung der interstitiellen Flüssigkeit aus. Subzellulär sind sie Myelinisierungs-/Remyelinisierungs-Vorgängen im erwach-
an der Regulation der Synaptogenese und Modulation der senen Gehirn beteiligt.
synaptischen Übertragung beteiligt. Auf Zellebene steuern
sie Neurogenese und neuronale Entwicklung. Darüber Mikrogliazellen gehören zum angeborenen Immun-
hinaus sind sie auf Organebene an der Bildung der neuro- system des Gehirns
vaskulären Einheit und Definierung der Zellarchitektur der Im gesunden Gehirn sind stark verzweigte Mikrogliazellen
grauen Substanz sowie auf systemischer Ebene an der zu finden, die durch Expression von Rezeptoren für ver-
Schlafregulation und systemischen Chemosensitivität schiedene Neurotransmitter, Hormone sowie klassische

NG2-Zelle
Oligodendrozyt
Neuron

Astrozyt

Mikroglia
Oligodendrozyten-
Vorläuferzelle Perizyt

. Abb. 8.1 Zelluläre Bestandteile des ZNS. Die Arbeitsweisen und zyten (7 Abschn. 8.1), die Oligodendrozyten und die NG2-Zellen (7 Ab-
die Interaktionen der Gliazellen mit den Nervenzellen (z. B. die gezeigten schn. 8.2) und die Mikroglia (7 Abschn. 8.3). Das ZNS enthält noch weitere
Axonmyelinisierungen) sind die Themata dieses Kapitels, sowie die Astro- Zellen, hier als Beispiel ein Perizyt
84 Kapitel 8 · Das Milieu des ZNS: Gliazellen

Immunrezeptoren gekennzeichnet sind. Durch die Besei- reaktive Gliose bezeichnet wird. Die reaktive Gliose ist ein
tigung von apoptotischen Neuronen bzw. überflüssigen Oberbegriff für reaktive Astrogliose, Aktivierung von Oligo-
synaptischen Verbindungen tragen Mikrogliazellen zur Ent- dendrozyten/NG2-Zellen und Mikroglia. Diese Prozesse
wicklung und Aufrechterhaltung des ZNS bei. laufen i. d. R. parallel ab, mit dem gemeinsamen Ziel der
Neuroprotektion und Regeneration des Gewebes. Je nach
Zusammen bilden die Neurogliazellen das Verteidigungs- Schädigung/Krankheit grenzen aktivierte Neurogliazellen
system des Gehirns die Schädigung ein, entfernen Pathogene und setzen rege-
Läsionen des ZNS aktivieren ein evolutionär konserviertes nerationsfördernde Faktoren frei.
mehrstufiges Umstrukturierungsprogramm, welches als

8.1 Astrozyten näle (z. B. GABAA Rezeptoren) einen Cl--Ausstrom und eine
Depolarisation der Zelle.
8.1.1 Arten von Astrogliazellen Astrozyten bilden keine Aktionspotenziale aus, sie nutzen
jedoch kontrollierte Schwankungen intrazellulärer Ionen-
Es gibt viele Arten von Astrozyten. Die wichtigsten sind: proto- Konzentrationen als Grundlage ihrer Erregbarkeit. Durch die
8 plasmatische Astrozyten der grauen Substanz; fibröse Astrozy- Verbindungen über gap junctions können sich solche Schwan­
ten der weißen Substanz; Radialglia (Müller-Zellen der Retina) kungen über größere Entfernungen ausbreiten. Somit ist es
und semi-radiale Glia (z. B. Bergmann-Glia im Kleinhirn) sowie Astrozyten möglich, Informationen über längere Strecken aus­
Tanyzyten und Pituizyten in der Hypophyse und dem Hypo- zutauschen.
thalamus. Astrozyten exprimieren alle wichtigen Ionenkanäle
(z. B. nichtselektive Kationenkanäle und verschiedene Arten
Protoplasmatische Astrozyten Protoplasmatische Astro- von Anionen­Kanälen), einschließlich spannungsgesteuerter
zyten der grauen Substanz haben viele 2–10 µm lange Aus­ K+­, Na+­ und Ca2+­Kanäle. Die Dichte dieser spannungs­
läufer mit komplexen Verästelungen aus ultrafeinen und weit­ gesteuerten Kanäle reicht jedoch nicht aus, um ein Aktions­
läufig verzweigten Fortsätzen, die die Zellen schwammartig potenzial auszulösen. Außerdem exprimieren Astrozyten fast
aussehen lassen. Der durchschnittliche Durchmesser einer alle bekannten Rezeptoren für Neurotransmitter, Hormone
solchen Zelle (samt Ausläufern) beträgt ca. 140 µm. Pro­ und Neuromodulatoren. Die Dichte der letzteren hängt je­
toplasmatische Astrozyten besetzen einzelne territoriale doch stark von der unmittelbaren neurochemischen Umge­
Domänen mit geringer Überlappung zwischen benachbarten bung ab.
Zellen. Die Grenzen dieser Domänen werden von astroglialen
Fortsätzen gezeichnet. Die einzelnen astroglialen Domänen
sind gleichmäßig angeordnet und unterteilen die graue Sub­ 8.1.2 Signalgebung von Astrogliazellen
stanz in ungefähr gleichgroße dreidimensionale Felder.
Informationsaustausch zwischen Astrogliazellen Räumlich­
Gap junctions zwischen Astrozyten Die einzelnen Astro­ zeitliche Schwankungen der zytosolischen Ca2+­Konzentra­
zyten sind durch gap junctions miteinander verbunden und tion (allgemein als Ca2+-Signalgebung bezeichnet) stellen
bilden dadurch eine netzartige Struktur, bekannt als Astro- den am besten charakterisierten Mechanismus astroglialer
glia-Synzytium. Die Fortsätze einer Zelle bedecken den Erregbarkeit dar. Astrogliale Ca2+­Signale kommen in erster
Großteil neuronaler Membranen innerhalb ihrer Domäne Linie durch die Aktivierung zahlreicher G­Protein­gekoppel­
und kontaktieren ca. 2 Mio. Synapsen. Zusätzlich umhül­ ter metabotroper Rezeptoren (GPCRs) zustande (. Abb. 8.2).
len die Ausläufer der Astrozyten Blutgefäße und bilden die Diese aktivieren die Phospholipase C, erhöhen die intrazellu­
sog. perivaskulären Endfüße. Somit verbinden protoplas­ läre Konzentration des sekundären Botenstoffs IP3, welcher
matische Astrozyten die in Reichweite ihrer Ausläufer lie­ durch die Bindung an IP3­Rezeptoren am endoplasmatischen
genden Neurone und Blutgefäße zu einer neurovaskulären Retikulum (ER) Ca2+­Ionen aus dem ER freisetzt. Darüber
Einheit. hinaus wird durch Absinken der Ca2+­Konzentration im ER
ein Ca2+­Einstrom über die Zellmembran (store operated
Ruhemembranpotenzial und Erregbarkeit Die meisten Ca2+ entry, SOCE) ausgelöst. Nach Beendigung dieser Prozesse
Astrozyten besitzen ein stark negatives Ruhemembranpo- ist das ER in der Lage durch Aktivierung der Kalziumpumpen
tenzial (ca. –80 bis –90 mV), welches dem Kaliumgleich­ des sarkoplasmatischen/ endoplasmatischen Retikulums
gewichtspotenzial entspricht und eine hohe Ruheleitfähigkeit (SERCA­Pumpen) Ca2+­Ionen wiederaufzunehmen.
für K+ widerspiegelt. Astrozyten beinhalten viel mehr Na+
(15–17 mM) und Cl– (30–60 mM) als Neuronen. Das Gleich­ Ausbreitung von Ca2+-Wellen Astrogliale Ca2+­Signale lösen
gewichtspotenzial von Cl– in Astrozyten beträgt ca. –40 mV. die Aktvierung von Enzymen bzw. Ca2+­gesteuerten Proteinen
Demnach induziert die Öffnung der Cl–­durchlässigen Ka­ aus, welche unterschiedliche intrazelluläre Signalkaskaden in
8.1 · Astrozyten
85 8
Zellmembran
endoplasmatisches
Zytosol Retikulum
Ca2+
ATP
SERCA-
Pumpe
ADP+Pi
IP3 2+
Ca IP3R RyR Na+/K+-
ATPase
Ca2+
ADP+Pi

G PIP2 ATP
PL Na+ Ca2+ Na+ Ca2+ Na+ Ca2+ Na+ Glu Na+
ATP GABA
C ADP+Pi Na+
GPCR
K+

NCX
Ca2+ GAT
SOCE TRP AMPA-R EAAT1/2 Ca2+
NMDA-R 2+
Ca -ATPase
P2X-R

. Abb. 8.2 Die wichtigsten Ionenkanäle und Transporter der Astro- tor potential Kanal; SOCE = store operated Kalzium entry Kanal;
gliazellen. Abkürzungen = IP3R = Inositol-1,4,5-trisphosphat-Rezeptor; NCX = Na+/Ca2+-Austauscher; GPCR = G-Protein-gekoppelter Rezeptor;
RyR = Ryanodin-Rezeptor; SERCA = Kalziumpumpe des sarkoplasmati- PLC = Phospholipase C; AMPA = α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-
schen/endoplasmatischen Retikulums; GAT = GABA Transporter; EAAT = Propionsäure Rezeptor; NMDA = N-Methyl-D-Aspartat Rezeptor
Transporter für erregende Aminosäuren (Glutamat); TRP = transient recep-

Gang setzen. Die in einer Zelle entstandenen Ca2+­Signale 8.1.3 Funktionen von Astrozyten
können sich in Form einer Ca2+­Welle über das gesamte astro­
gliale Synzytium ausbreiten. Dabei kann entweder IP3 über Astrozyten sind für die Homöostase des Nervensystems zu-
gap junctions diffundieren oder Neurotransmitter (z. B. ATP) ständig. Durch ihre Beteiligung an der reaktiven Gliose tragen
können Ca2+­abhängig freigesetzt werden. Es wird vermutet, sie außerdem zur ZNS-Immunabwehr bei.
dass solche Ca2+-Wellen dem Informationsaustausch zwi-
schen weit entfernten Gliazellen dienen und daher in ihrer Kontrolle der extrazellulären Kaliumhomöostase Die neu­
Bedeutung der Ausbreitung von Aktionspotenzialen zwischen ronale Aktivität geht mit dem Einstrom von Na+ und Ca2+
Nervenzellen ähnlich sind. (Depolarisation) und dem Ausstrom von K+ (Repolarisation)
einher. Da eine Erhöhung der extrazellulären K+­Konzentration
> Astrogliale Ca2+-Signale breiten sich über gap junctions
([K+]o) die neuronale Erregbarkeit bedeutend ändern kann,
aus (Ca2+-Signalgebung).
muss [K+]o konstant gehalten werden. Astrozyten sind für die
Entfernung von überflüssigem K+ aus dem Extrazellulärraum
Schwankungen der Na+-Konzentration als Astrogliasignal verantwortlich. Dabei stehen ihnen zwei verschiedene Mecha­
Ein zusätzlicher Mechanismus astroglialer Signalgebung nismen zur Verfügung. Zum einen kann K+ aktiv (z. B. durch
beruht auf schnellen Schwankungen der zytosolischen die Na+/K+­ATPase bzw. den Na+/K+/Cl–­Cotransporter) bzw.
Na+-Konzentration ([Na+]i). Diese Schwankungen entstehen passiv (über Kir4.1 Kaliumkanäle) aufgenommen werden.
durch die Aktivierung unterschiedlicher Kationenkanäle (z. B.
Gliale Pumpen
ionotrope Rezeptoren wie AMPA­Rezeptoren oder TRP­Ka­ Die glialen Na+/K+-Pumpen sind speziell für diese Aufgabe gerüstet,
näle) bzw. Na+­abhängiger Transporter, insbesondere EAAT­ da sie erst bei etwa 10–15 mM [K+]o gesättigt werden, im Gegenteil zu
Transporter (. Abb. 8.2). Diese physiologischen Vorgänge neuronalen Na+/K+-Pumpen, welche schon bei 3 mM [K+]o vollständig
können [Na+]i um 10–20 mM steigern. In Astrozyten steuert gesättigt sind. Zum anderen steht den Astrozyten das System der räum-
der transmembranäre Na+­Gradient viele Membranproteine, lichen K+-Pufferung zur Verfügung. Lokal aufgenommene K+-Ionen
können innerhalb der Astrozyten bzw. innerhalb des über gap junc-
einschließlich der Na+/K+­ATPase, der Transporter für Glu­ tions gekoppelten astroglialen Synzytiums verteilt werden.
tamin, Glutamat und GABA, des Protonen­ und Bicarbonat­
Transporters, des Transporters für Ascorbinsäure etc.
Kontrolle der kleinen Blutgefäße Astrozyten senden End­
> Schnelle Schwankungen der zytosolischen Na+-Kon- füße aus, die die benachbarten Blutgefäße fast komplett um­
zentration sind ein wichtiger Signalmechanismus in geben, während andere Ausläufer dieser Zellen Neurone und
Astroglia. deren Synapsen kontaktieren (. Abb. 8.3). Dadurch sind
86 Kapitel 8 · Das Milieu des ZNS: Gliazellen

Astrogliazellen befähigt den lokalen Blutfluss an die lokale Raum freigesetzt, von Neuronen aufgenommen und als Ener­
Aktivität von Neuronen anzupassen. Erhöhte neuronale giesubstrat verwendet (. Abb. 8.3). Dieser Mechanismus ist als
Aktivität setzt Glutamat frei und löst Ca2+­Signale in Astro­ Astrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttle bekannt.
zyten aus. In astroglialen perivaskulären Endfüßen lösen
Energiegewinnung
diese Ca2+­Signale die Freisetzung von vasoaktiven Substan­ Astrozyten nehmen, wie in . Abb. 8.3 zu sehen, Glukose über GLUT1 auf.
zen aus, welche wiederum den Tonus kleiner Arteriolen und/ Das während der neuronalen Aktivität freigesetzte Glutamat wird von
oder Kapillaren beeinflussen (7 Kap. 22.2). Dabei können Astrozyten über Na+-abhängige Glutamat-Transporter (EAAT, . Abb. 8.2)
Astrozyten sowohl eine Vasodilatation als auch eine Vaso- aufgenommen. Dies führt zu einem Anstieg der zytosolischen Na+-Kon-
konstriktion auslösen, abhängig von den freigesetzten Sub­ zentration, welcher die Na+/K+-ATPase stimuliert. Durch den ATP-Ver-
brauch wird Phosphoglyceratkinase aktiviert und eine Glykolyse in Gang
stanzen. Durch diesen Mechanismus sind Astrozyten zumin­ gesetzt. Dabei wird Pyruvat und anschließend Laktat gebildet, wobei
dest teilweise für die funktionelle Hyperämie (ein schneller letztere Reaktion durch die Laktatdehydrogenase Typ 5 katalysiert wird.
Anstieg der lokalen Durchblutung als Antwort auf die Er­ Laktat wird dann über den Monocarboxylat-Transporter 1, 4 (MCT-1/4) in
höhung neuronaler Aktivität) verantwortlich. den extrazellulären Raum freigesetzt und über MCT2 von Neuronen auf-
genommen. In der Nervenzelle wird Laktat von der Laktatdehydrogenase
Typ 1 zu Pyruvat umgewandelt. Pyruvat gelangt in den Zitratzyklus, um
Kontrolle der Aquaporine Astroglia­spezifische Wasser­ der neuronalen Energiegewinnung zu dienen. Abkürzungen: GLUT – Glu-
kanäle, Aquaporine genannt, befinden sich vor allem in den kosetransporter; LDH – Laktatdehydrogenase.
astroglialen Endfüßen und den perisynaptischen Fortsätzen.
Das von Astrozyten aufgenommene Wasser wird über die Astrozyten und die synaptische Übertragung Astrozyten
8 Gap junctions im astroglialen Synzytium verteilt. Außerdem sind an der Bildung und Reifung von Synapsen und an der
sind astrogliale Aquaporine für das glymphatische System Stabilisierung der Synapsenfunktion beteiligt. Die Mehrheit
des Gehirns (ein Analogon des lymphatischen Systems des der Synapsen im ZNS wird von astroglialen Membranen
Körpers) von entscheidender Bedeutung. Astrogliale Fortsätze umhüllt (. Abb. 8.4), welche Erweiterungen der peripheren
bilden paravaskuläre Kanäle, die für einen Austausch zwischen Fortsätze darstellen. Diese Strukturen sind äußerst dünn
interstitieller und zerebrovaskulärer Flüssigkeit sorgen und (weniger als 200 nm im Durchmesser). Sie stellen den Haupt­
somit die Entsorgung der Abfallprodukte des zellulären Stoff­ anteil (ca. 80%) der Oberfläche eines einzelnen Astrozyten
wechsels unterstützen. dar, tragen jedoch nur einen geringen Bruchteil (ca. 4–10%)
zum Zellvolumen bei.
Astrozyten als Energiespeicher Sie sind die einzigen Zellen Die synapsennahen Astroglia­Schichten sind in der Lage,
im ZNS, die Glykogen­synthetisierende Enzyme exprimieren. die Neurotransmitter, die in den synaptischen Spalt freigesetzt
Sie sind damit in der Lage, Glykogen anzuhäufen (. Abb. 8.3). werden, zu detektieren. Interessanterweise exprimieren Astro-
Es wird vermutet, dass unter ischämischen Bedingungen zyten ähnliche Neurotransmitter-Rezeptoren wie die umlie-
das in Astrozyten gespeicherte Glykogen abgebaut wird, um genden Neurone. Deswegen rufen Neurotransmitter, die im
die umliegenden Neurone zu versorgen. Des Weiteren wird Laufe der synaptischen Übertragung freigesetzt werden, tran­
Glukose in Astrozyten in Pyruvat und danach in Laktat um­ siente lokale Veränderungen der intrazellulären Ca2+­ und
gewandelt. Laktat wird anschließend in den extrazellulären Na+­Konzentration in angrenzenden Astrozyten hervor.
Diese Konzentrationsänderungen sind die Grundlage der
astroglialen Erregbarkeit (s. o.). Die in Synapsennähe ent­
Blutgefäß Astrozyt Neuron standenen astrozytären Signale breiten sich dann innerhalb
MCT2
der Zelle bzw. innerhalb des astrozytären Synzytiums aus.
Laktat Sie können ihrerseits Neurotransmitter aus den Astrozyten
Glut1 LDH freisetzen (s. u.) und so die neuronale Erregbarkeit beeinflus­
Glukose
Glut1 MCT1/4
Pyruvat sen. Diese enge, räumliche und funktionelle Verbindung von
Astrozyten mit der Prä­ und Postsynapse bezeichnet man als
Glykolyse
Glukose tripartite synapse (. Abb. 8.4).
Glykolyse O2 Glut3
Glukose Pyruvat > Astrozyten beteiligen sich an der Entfernung von
LDH ATP Glutamat Neurotransmittern, v. a. von Glutamat, aus dem synap-
Glykogen tischen Spalt.
Laktat

Glutamat-Glutamin-Zyklus Zusätzlich beinhaltet die synap­


sennahe Astrozyten­Membran Transporter, die für die Auf­
nahme von Neurotransmittern, Ionen, Glutamin und Laktat
AMPA-R NMDA-R wichtig sind. Astrozyten helfen, die in den synaptischen Spalt
freigesetzten Neurotransmitter zu entfernen und wieder-
. Abb. 8.3 Astrozyten unterstützen die Energieversorgung der
zuverwerten, indem sie diese aufnehmen (. Abb. 8.4). Die
Neurone. Schematische Darstellung der wichtigsten biochemischen Glutamat­Konzentration im synaptischen Spalt wird von
und physiologischen Vorgänge. Weitere Details im Text Astrozyten über Na+­abhängige Astroglia­spezifische Gluta­
8.1 · Astrozyten
87 8

Astrozyt präsynaptische Endigung Astrozyt

Gluta- SNAT H+
SNAT3/5 minase Na+- Glutamat-
„Wolke” synthase
H+

EAAT1/2 K+

Glutamat AMPA-R NMDA-R mGlu-R


Glutamin
Na+
postsynaptisches Neuron

. Abb. 8.4 Astrozyten dienen der Entfernung von Glutamat aus in die präsynaptische Endigung führt. Dort wird das Glutamin wieder
dem synaptischen Spalt. Glutamat wird im Symport mit Na+ mittels in Glutamat umgewandelt und in synaptische Vesikel verpackt. Abkür-
EAAT1/2 in Astrozyten aufgenommen und in Glutamin umgewandelt. zungen: GS = Glutamin-Synthetase; GA = Glutaminase; SNAT = sodium-
Dieser Vorgang kann [Na+]i um 10–20 mM steigern (s. oben). Dadurch dependent neutral amino acid transporter). Neurone exprimieren elek-
verschiebt sich das Gleichgewicht des SNAT3/5-Transporters, der nun zu trogene SNAT1/2/4, während Astrozyten elektroneutrale SNAT3/5-Trans-
einer Freisetzung von Glutamin aus der Zelle und seinem Rücktransport porter exprimieren.

mat­Transporter EAAT1 und EAAT2 kontrolliert. Astrozyten extrazelluläre Signalmoleküle freizusetzen. Das Konzept der
nehmen ca. 80% des freigesetzten Glutamats auf. Der Rest regulierten Neurotransmitter­Freisetzung aus Astrozyten ist
wird von Neuronen aufgenommen. allgemein als Gliotransmission bekannt.
Nach Aufnahme des Glutamats in die Astrozyten wird
dieses in Glutamin umgewandelt. Glutamin wird anschlie­ Mechanismen der Gliotransmission Astrozyten setzen neuro­
ßend in die präsynaptische Endigung rücktransportiert und aktive Substanzen mithilfe mehrerer Mechanismen frei. Dazu
dort für die Herstellung von Glutamat (und GABA, welches gehören die Ca2+­abhängige Exozytose, die Beförderung durch
aus Glutamat synthetisiert wird) verwendet. Dieser Mecha­ verschiedene Arten von Membrankanälen (Connexone oder
nismus der Wiederverwertung von Glutamat mithilfe  von Anionen­Kanäle) und Membrantransportern und das vor
Astrozyten ist als Glutamat-Glutamin-Zyklus bekannt. Astro­ kurzem entdeckte sog. ectosome shedding, welches als Aus­
zyten steuern außerdem die extrazelluläre Glycin­Konzentra­ stoßen von Mikrobläschen aus der Plasmamembran definiert
tion und agieren über den Astroglia­Adenosin­Zyklus als wird. Die Mikrobläschen enthalten Lipide, Zelloberflächen­
primäre Regulatoren des Adenosinspiegels im ZNS. proteine und Material aus dem Zytoplasma oder dem Zellkern.
Sie alle können als Signalmoleküle für die interzelluläre Kom-
Substanzen der Gliotransmission Astrozyten setzen zahlrei­ munikation verwendet werden. Die Hauptfunktionen von As­
che Substanzen frei, die verschiedene Aspekte der neuronalen trozyten sind in . Tab. 8.1 zusammengefasst.
Aktivität regulieren und auch andere Zellen im ZNS beein­
> Astrozyten beteiligen sich über die Freisetzung
flussen. Es können (i) klassische Neurotransmitter (beispiels­
von Neurotransmittern und -modulatoren aktiv an der
weise Glutamat, GABA und ATP) (ii) Neuromodulatoren
Informationsverarbeitung im ZNS.
(D­Serin, Taurin oder Kynurensäure) und (iii) Wachstums­
faktoren bzw. Zytokine freigesetzt werden. Astrogliose
Die Entdeckung der Neurotransmitter­Freisetzung aus Bei akuten Verletzungen bzw. neurotoxischen/neurodegenerativen Er-
Astrozyten hat unser Verständnis über die Rolle dieser Zellen krankungen des ZNS findet eine Aktivierung der Astrozyten statt. Die
grundlegend verändert, nämlich, dass Astrozyten sich aktiv Zellen proliferieren, erhöhen die Expression des Intermediär-Filament-
proteins GFAP, glial fibrillary acidic protein, und setzen Zytokine, Che-
an der Informationsverarbeitung im ZNS beteiligen. Sie
mokine und Wachstumsfaktoren frei. Solche reaktiven Astrozyten bil-
sind in der Lage über Neurotransmitter­Rezeptoren Informa­ den ein dichtes Netz ihrer Plasmamembran-Erweiterungen (Glia-Narbe),
tionen von Neuronen aufzunehmen, diese in Form von astro­ das den Platz von toten bzw. sterbenden Nervenzellen einnimmt und
zytären Ca2+­Wellen weiträumig zu verteilen und letztendlich die anschließende Regeneration behindert.
88 Kapitel 8 · Das Milieu des ZNS: Gliazellen

. Tab. 8.1 Hauptfunktionen von Astrozyten. (Nach Verkhratsky & Butt 2013)

Entwicklung des ZNS - Neurogenese


- Neuronale Zellmigration und Bildung von Schichten der grauen Substanz
- Synaptogenese
Strukturelle Unterstützung -Parzellierung der grauen Substanz
-Abgrenzung von der Pia mater und den Gefäßen durch perivaskuläre Glia
Barriere-Funktion - Regulation der Bildung und der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke
- Abdeckung von Gehirn-Kapillaren mit Endfüßen
- Bildung der gefensterten Blut-Hirn-Schranke im Hypothalamus, um die Neurosekretion zu ermöglichen
Homöostatische - Kontrolle der [K+]o mittels lokaler und räumlicher Pufferung
Funktion - Kontrolle der Neurotransmitter-Homöostase
- Steuerung des Wassertransports
- Kontrolle des extrazellulären pH-Wertes
Metabolische - Glukose-Aufnahme, Glykogen-Synthese
Unterstützung - aktivitätsabhängige Energieversorgung von Neuronen (Astrozyten-Neuronen-Laktat-Shuttle)
Synaptische Übertragung - Stabilisierung der Synapsenfunktion
8 - Bereitstellung von Glutamat (Glutamat-Glutamin-Zyklus)
- Regulation der synaptischen Plastizität
- Regulation neuronaler Netzwerke (Neurotransmitter- und Neuromodulatoren-Sekretion)
Regulation des Blutflusses - Regulation der lokalen Blutversorgung (Sekretion von Vasokonstriktoren oder Vasodilatatoren)
ZNS-Immunabwehr, - reaktive Astrogliose
Vorbeugung der Neuronen- - Narbenbildung
Schädigung, Regeneration - Abbau von Ammoniak im Gehirn
- Immunabwehr und Sekretion von Entzündungsmediatoren (Zytokine, Chemokine etc.)

Oligodendrozyten senden mehrere Fortsätze aus und myelini­


In Kürze sieren bis zu 30 in ihrer Nähe angesiedelte Axone (. Abb. 8.1).
Astrozyten bilden, wie alle Gliazellen, keine Aktions- Die Myelinscheiden dienen der saltatorischen Fortleitung
potenziale aus, sind jedoch mittels Gliotransmission von Aktionspotenzialen. Die Internodien sind durch einen
zu einer lokalen sowie weiträumigen (mittels astrozy- Fortsatz mit dem Zellkörper des Oligodendrozyten verbun­
tären Ca2+-Wellen und anschließender Gliotransmission) den. Jeder Fortsatz befindet sich in der Mitte des Internodiums.
Kommunikation mit anderen Zellen im Gehirn befähigt. Dadurch erhalten die Oligodendrozyten ein symmetrisches
Astrozyten bilden ein funktionelles Bindeglied zwi- Erscheinungsbild.
schen dem Nerven-, dem vaskulären und dem Immun-
system des ZNS und sind maßgeblich an der Regulation Funktionelle Eigenschaften von Oligodendrozyten Oligo­
der (i) extrazellulären Kalium- und Wasserhomöostase; dendrozyten sind, wie alle Gliazellen, nicht erregbar. Sie haben
(ii) Gewebsdurchblutung; (iii) Energieversorgung der ein negatives Ruhemembranpotenzial von etwa –80 mV. Die
Neurone sowie (iv) effizienten synaptischen Übertra- Ruheleitfähigkeit wird im Wesentlichen durch die einwärts
gung beteiligt. Durch Aufnahme und Pufferung von gleichrichtenden Kaliumkanäle (Kir­Kanäle), welche in reifen
Neurotransmittern wirken sie der Glutamat-induzierten Oligodendrozyten reichlich vorkommen, gebildet.
Neurotoxizität entgegen. Gewebsverletzungen führen Zusätzlich zu Kir­Kanälen exprimieren Oligodendro­
zur Aktivierung und einer Immunantwort der Astro- zyten­Vorläuferzellen (OPCs, . Abb. 8.1) auch Anionenka­
zyten. Nach Durchtrennung von Nervenfasern bilden näle und spannungsgesteuerte Na+­ und Ca2+­Kanäle. Deren
Astrozyten Glianarben, die die Regeneration der Ner- Dichte ist jedoch zu gering, um die Bildung eines Aktions­
venfasern verlangsamen bzw. verhindern. potenzials zu unterstützen. In unreifen Oligodendrozyten
scheint die Aktivierung dieser Kanäle allerdings zur Aufspü­
rung der benachbarten aktiven Nervenfasern und Initiierung
des Myelinisierungsvorgangs von Bedeutung zu sein. Oligo­
8.2 Myelinisierende Gliazellen dendrozyten und deren Vorläufer exprimieren viele Arten
von Neurotransmitter-Rezeptoren, einschließlich Rezep­
8.2.1 Oligodendrozyten toren für Glutamat, ATP, Adenosin, Acetylcholin, GABA,
Glycin und Dopamin. Diese Rezeptoren werden durch Neu­
Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden um die Nerven- rotransmitter, die aus Axonen (z. B. Glutamat und ATP),
fasern im ZNS. Neuronen und Astrozyten freigesetzt werden, aktiviert.
8.3 · Mikroglia
89 8
Ablauf der Myelinisierung Die Schlüsselfunktion von Oligo­ Funktion
dendrozyten ist die Bildung und Aufrechterhaltung von Die genaue Funktion der NG2-Gliazellen ist noch nicht erforscht. Diese
Zellen können in jedem Alter Oligodendrozyten generieren und ihre
Internodien. Die Bildung der Myelinscheide ist ein hoch­
eigene Population erneuern. Bei einer Verletzung werden NG2-Gliazel-
komplexer Vorgang. Während der Entwicklung fängt die len aktiviert. Die Aktivierung führt zu einer Verkürzung und Verdickung
Myelinisierung mit einer Reihe axoglialer Erkennungs­ und ihrer Ausläufer und der vermehrten Expression von NG2-Proteoglykan.
Adhäsionsvorgängen an, die die Expression der Myelin­Pro­ Nach der Läsion generieren NG2-Zellen neue Oligodendrozyten und
teine in OPCs sowie das radiale Wachstum der Axone be­ tragen somit zur Geweberegeneration bei.
einflussen.
Es werden folgende Myelinisierungsphasen unterschie­ In Kürze
den:
Oligodendrozyten bilden Myelinscheiden aus, um
5 Erkennungsphase (OPCs erkennen und kontaktieren
dadurch eine schnelle saltatorische Weiterleitung der
Axone);
Aktionspotenziale entlang markhaltiger Nervenfasern
5 Induktionsphase (OPC­Fortsätze wachsen entlang
zu ermöglichen. Bei Entmarkungskrankheiten wie z. B.
der Axone und bilden kurze, einhüllende Segmente;
Multipler Sklerose kommt es zur Zerstörung der Mark-
OPCs differenzieren sich zu prämyelinisierenden Oligo­
substanz und einer Verlangsamung der Erregungs-
dendrozyten; in Axonen beginnt die Ansammlung
leitung. NG2-Gliazellen sind in der Lage, im adulten
von spannungsgesteuerten Na+­ und Ca2+­Kanälen in
ZNS neue Oligodendrozyten zu generieren und tragen
den zukünftigen Ranvier­Schnürringen);
dadurch zur Geweberegeneration bei.
5 Umbauphase (die nichtmyelinisierenden Fortsätze eines
Oligodendrozyten gehen verloren; durch das radiale und
longitudinale Wachstum von einhüllenden Segmenten
werden unreife Internodien gebildet; in Axonen bilden
sich Ranvier­Schnürringe aus); 8.3 Mikroglia
5 Reifungsphase (voneinander abhängiges Wachstum
der Axone und Myelinscheiden; die langsam reifenden 8.3.1 Eigenschaften von Mikrogliazellen
Oligodendrozyten füllen die marklosen Lücken entlang
der Axone auf). Die entwicklungsbedingte Myelinisie­ Mikrogliazellen sind ortsansässige Immunzellen des ZNS.
rung beginnt pränatal und dauert bis weit in das Erwach­ Sie haben eine Vielzahl physiologischer Funktionen, die ihre
senenalter an. Beim Menschen ist sie erst mit 30 Jahren Immunfunktionen ergänzen.
bzw. noch später abgeschlossen. Ähnliche Prozesse
finden im Laufe einer krankheitsbedingten Demyelinisie­ Morphologie von Mikrogliazellen Mikrogliazellen stammen
rung/Remyelinisierung statt. von Vorläufern ab, die früh in der Entwicklung in das ZNS
einwandern und sich homogen im gesamten Parenchym ver­
> Oligodendrozyten myelinisieren bis zu 30 in ihrer breiten. Insgesamt machen Mikrogliazellen ca. 20% aller
Nähe angesiedelten Axone und unterstützen somit das Neurogliazellen aus. Die Reifung der Mikroglia­Vorläufer im
Konnektom des Gehirns. ZNS wird von einer bemerkenswerten morphologischen und
funktionellen Metamorphose begleitet. Während Mikroglia­
Vorläuferzellen eine amöboide Morphologie aufweisen, besit­
8.2.2 NG2-Gliazellen zen differenzierte Mikrogliazellen einen kleinen Zellkörper
(ca. 4–5 µm Durchmesser) und mehrere dünne, lange Fort­
NG2-Gliazellen dienen als Stammzellen und können in jedem sätze mit zahlreichen kleinen Endverästelungen (. Abb. 8.1).
Alter Oligodendrozyten generieren sowie ihre eigene Popula-
Phänotyp
tion erneuern. Dieser morphologische Phänotyp der Mikroglia wird allgemein als ver-
zweigt oder ruhend bezeichnet, obwohl Mikrogliazellen die wohl „un-
Die NG2­Gliazellen, die das Proteoglykan NG2 exprimieren, ruhigsten“ aller Zellen im ZNS sind. Die Mikroglia-Fortsätze sind ständig
sind auch als Synantozyten oder Polydendrozyten bekannt. in Bewegung. Durch regelmäßiges Ein- und Ausfahren der kleinen Fort-
In der grauen Substanz machen sie etwa 8–9% aller Gliazellen sätze tasten die Zellen ihre Umgebung ab. Basierend auf der Geschwin-
digkeit dieser Bewegungen (ca. 1,5 µm/min) kann davon ausgegangen
aus, in der weißen Substanz haben sie einen Anteil von 2–3%. werden, dass das gesamte Hirnparenchym innerhalb weniger Stunden
In der grauen Substanz haben NG2­Gliazellen eine stark ver­ von den Mikroglia-Fortsätzen abgetastet wird. Mikrogliazellen beset-
zweigte Morphologie, während sie in der weißen Substanz zen, ähnlich wie Astrozyten, eigene territoriale Domäne. Diese über-
eine eher längliche Form mit Fortsätzen, die sich entlang lappen wenig mit Domänen benachbarter Mikroglia.
der Axone ausbreiten, einnehmen. Diese Zellen stellen eine
spezifische Subpopulation von OPCs dar, die während des Mikrogliale Signalgebung Nach der Einwanderung ins ZNS
gesamten Lebens im Gehirn erhalten bleibt. Von den bisher fangen Mikrogliazellen an sich an die neue chemische Um­
beschriebenen Gliazellen ist die NG2­Glia die einzige Art, gebung anzupassen. Differenzierte Mikrogliazellen sind die
die direkten synaptischen Kontakt mit der Nervenzelle aus­ wohl „empfänglichsten“ Zellen des ZNS, da sie nicht nur ver-
bildet. schiedene Rezeptoren für Neurotransmitter und Neuro-
90 Kapitel 8 · Das Milieu des ZNS: Gliazellen

modulatoren sondern auch die für myeloide Zellen charak­ reicht eine Überexpression von P2X7­Rezeptoren in Mikro­
teristischen Immunrezeptoren besitzen. Letztere umfassen gliazellen aus, um die Aktivierung dieser Zellen auszulösen.
P2X7­Purinozeptoren, Rezeptoren für Chemokine und Zyto­
> Anders als Knochenmarksmakrophagen wandert
kine und Rezeptoren für verschiedene Gewebs­ und Entzün­
Mikroglia in der frühen Embryonalentwicklung ins
dungsmediatoren, wie z.B. Plättchen­aktivierender Faktor,
ZNS ein.
Thrombin, Histamin oder Bradykinin (. Abb. 8.5).
Eine andere wichtige Klasse der Immunrezeptoren ist Mikrogliazellen exprimieren auch P2X4­Rezeptoren, die
durch die Toll-like-Rezeptoren (TLR1­9) vertreten. Die Toll­ die mikrogliale Aktivierung beim chronischen Schmerz-
like­Rezeptoren sind in der Lage Pathogene anhand von cha­ zustand vermitteln. Darüber hinaus werden auch metabo­
rakteristischen Mustern (so genannten PAMPs) zu erkennen trope P2Y2, P2Y6, P2Y12, und P2Y13 Rezeptoren exprimiert.
und eine Immunantwort einzuleiten. Die UTP­empfindlichen P2Y6­Rezeptoren sind mit mikro­
glialer Ca2+­Signalgebung gekoppelt und regulieren die Pha­
Rezeptoren der Mikroglia Mikrogliazellen exprimieren gozytose, während ADP­bevorzugende P2Y12­Rezeptoren für
außerdem fast alle bisher bekannten Neurotransmitter-Re- die verletzungsbedingte, akute Mikroglia­Aktivierung von
zeptoren des ZNS, einschließlich Rezeptoren für Glutamat, entscheidender Bedeutung sind. Die Anzahl der exprimierten
Acetylcholin, Noradrenalin, Dopamin, Serotonin, Purine und Rezeptoren/Kanäle ist bei den Mikrogliazellen im gesunden
GABA (. Abb. 8.5). Die Purinrezeptoren (Adenosin­Rezep­ Gehirn relativ gering, steigt jedoch bei der Aktivierung der
toren, ionotrope P2X­ und metabotrope P2Y­Rezeptoren) Zellen erheblich an.
8 kommen in Mikroglia am häufigsten vor. Besonders die kon­
stitutiv exprimierten P2X7­Rezeptoren tragen zu mehreren
Antwortverhalten dieser Zellen bei. 8.3.2 Funktionen der Mikroglia
Die P2X7-Rezeptoren sind in allen Immunzellen expri­
miert. Sie werden durch massive ATP­Freisetzung (z. B. wäh­ Mikrogliazellen sind bemerkenswert vielfältig. Sie sind nicht
rend der Verletzung des Gewebes) aktiviert und vermitteln nur an der Immunabwehr des ZNS beteiligt, sondern auch für
verschiedene Immunreaktionen, einschließlich der Pro­ die Entwicklung, Reifung und die normale Funktion zellulärer
duktion und Freisetzung unterschiedlicher Zytokine. In vitro Netzwerke im ZNS von entscheidender Bedeutung.

Physiologische Funktionen von Mikroglia Mikrogliazellen


Neurotransmitter Rezeptoren für immunkompetente
Rezeptoren Neuromodulatoren Rezeptoren können neuronale Aktivität über ihre vielfältigen Rezepto­
ren wahrnehmen. Zudem verwenden sie ihre beweglichen
Purinrezeptoren: Neutrophin-Rezeptoren: Chemokinrezeptoren:
A1, A2A, A2B, A3, P2X4, Trk-B1 CCR1,2,3,5 Fortsätze zur Überwachung von Synapsen. Mikrogliale
P2X7, P2Y2, P2Y6, P2Y12, VIP-Rezeptoren: VPAC1 Interleukin-Rezeptoren: Fortsätze kontaktieren beim Scannen des ZNS­Gewebes
P2Y13
Neurokinin (Substanz P)- IL-1R1/R2, IL-2R, IL-4R, häufig synaptische Strukturen. Mikrogliazellen sind auch in
Glutamat-Rezeptoren: Rezeptoren: NK-1 IL-10R, IL-13R, IL-15Rα,
GluA1-4, mGlu2,3, IL-18R, der Lage, neuronale Verbindungen zu verändern, entweder
Opioidrezeptoren: κ, µ
mGlu4,6,8
Interferon-Rezeptoren: durch Entfernen synaptischer Strukturen (s. auch nächsten
Cholinrezeptoren: Somatostatin-Rezeptoren:
nAChRα3, α5, α7, β4 SST2, SST3, SST4 IFNαR, IFNγR, Absatz) oder durch die Freisetzung verschiedener chemischer
GABA-Rezeptoren: Cannabinoid-Rezeptoren: TNF-α-Rezeptoren: Substanzen, die die synaptische Plastizität beeinflussen.
CB1, CB2 TFNR1,2
GABAB(1a), GABAB(1b), Mikroglia sind entscheidend für die Entfernung uner­
GABAB(1c) Angiotensin II-Rezeptoren: Toll-like-Rezeptoren:
AT1, AT2 TLR1-9
wünschter bzw. überflüssiger Synapsen während der Ent­
Adrenorezeptoren: wicklung (sog. synaptic pruning) und tragen dadurch zur
α1A, α2A, β1, β2 Endothelin-Rezeptoren:
Dopamin-Rezeptoren:
ETB richtigen Vernetzung der Neurone bei (. Tab. 8.2). Die Unter­
D1, D2, D3, D4 Bradykinin-Rezeptoren: B2 drückung dieser Funktion kann für neurologische Ent­
Serotonin-Rezeptoren: Histamin-Rezeptoren: wicklungsstörungen, wie z. B. Erkrankungen des autistischen
5HT2 H1, H2 Spektrums, verantwortlich sein. Das Entfernen synaptischer
Orexin-Rezeptoren: OX1 Kontakte im sich entwickelnden Gehirn geschieht ohne Akti­
Thrombin-Rezeptoren: vierung von Mikroglia und spielt sich auf der Ebene einzelner
PAR1, 3, 4
Plättchenaktivierender
Fortsätze, die scheinbar für diese „physiologische“ Phago-
Faktor zytose verantwortlich sind, ab.
(PAF) Rezeptoren
Gliale Neuromodulatoren Die synaptische Plastizität wird
durch mikrogliale Sekretion von neuromodulatorischen Sub­
stanzen beeinflusst. Diese schließen Glycin und D/L­Serin,
welche auf neuronale NMDA­Rezeptoren wirken, bzw. den
ionotrope 7-TM Zytokin- Tyrosinkinase- Wachstumsfaktor BDNF (brain­derived neurotrophic factor)
Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren Rezeptoren mit ein. Ein weiterer Neuromodulator mikroglialen Ursprungs
. Abb. 8.5 Die wichtigsten Rezeptoren der Mikroglia. Beschreibung ist der Tumornekrosefaktor­α (TNF­α). TNF­α stimuliert
im Text Astrozyten, die daraufhin Glutamat freisetzen und somit die
8.3 · Mikroglia
91 8

. Tab. 8.2 Vielfalt mikroglialer Funktionen

Physiologische Funktionen
ZNS-Entwicklung - Kontrolle der Synaptogenese
- Phagozytose redundanter/apoptotischer Neurone
- Entfernung unerwünschter/überflüssiger/stiller Synapsen
- Herstellung und Freisetzung trophischer Faktoren (z. B. Zytokine, Wachstumsfaktoren)
Neuronale Plastizität - Überwachung von Synapsen
- Regulation synaptischer Plastizität/Konnektivität durch Freisetzung von Zytokinen oder anderen Faktoren
Rolle bei der Immunabwehr
Erkennung von Pathogenen - Erkennung von Pathogenen über Toll-like Rezeptoren
- Erkennung von Schäden über Purinrezeptoren
Phagozytose Phagozytose von (a) beschädigten Zellen (z. B. Neuronophagie oder Waller-Degeneration); (b) Mikro-
organismen (z. B. Abszess); (c) viral infizierten Zellen (z. B. Herpes-Simplex-Encephalitis); (d) Erythrozyten
nach einer lokalen Blutung
Antigen-Präsentation Präsentation von Pathogenen (z. B. im Verlauf bakterieller, pilzlicher bzw. viraler Infektionen) gebunden
an den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) zwecks Aktivierung von T-Lymphozyten
Immunantwort - Freisetzung proinflammatorischer Faktoren (z. B. Chemokine oder Interferon-γ)
- Erkennung von gebundenen Antikörpern (Beitrag zur spezifischen Immunantwort)
Reparatur Umbau der extrazellulären Matrix
Pathologie
Zytotoxizität - Freisetzung von reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)
Tumorwachstumsförderung - Freisetzung von Matrix-Metalloproteasen
Demyelinisierung - Myelin Zerstörung/ Phagozytose (z. B. bei multipler Sklerose)
- Unterstützung viralen Eindringens ins ZNS; Hosting von HIV-1
Infektion - Aktivierung durch bakterielle Bestandteile

synaptische Aktivität beeinflussen. Mikrogliazellen beein­ antworten des Gehirns auf nahezu alle pathologischen Um­
flussen neuronale Schaltkreise auch durch kontinuierliche stände (. Tab. 8.2). Auch bei neurologischen Erkrankungen
Beseitigung neuronaler Zellen, die es nicht geschafft haben, spielt aktivierte Mikroglia eine sehr wichtige Rolle.
sich in bestehende Netzwerke einzugliedern. Die Signale, die die Mikroglia­Aktivierung kontrollieren
bzw. auslösen, können in ON­ und OFF­Signale aufgeteilt
Immunabwehrfunktion der Mikroglia Eine der Hauptfunk­ werden. ON-Signale sind Moleküle, die Mikrogliazellen akti­
tionen der Mikroglia ist die Erkennung der Pathologie/Schä- vieren. Das sind vor allem pathogen­ bzw. schädigungsasso­
digung im ZNS und die Einleitung einer Abwehrreaktion. ziierte Moleküle (PAMPs bzw. DAMPs). Die PAMPs (patho­
Die Aktivierung der Mikroglia bildet das Rückgrat der Immun­ gen­associated molecular patterns) sind im Wesentlichen

Klinik

Rolle der Glia bei Erkrankungen des NS


Gliazellen sind integraler Bestandteil des Die reaktive Gliose ist ein evolutionär kon- Je nach dem, welcher Mechanismus über-
homöostatischen Versagens bei mehreren serviertes ZNS-Abwehrprogramm, das die wiegt, kann die reaktive Gliose sowohl
neurologischen Erkrankungen. Manche reaktive Astrogliose, die reaktive Aktivie- nervenzellschädigend als auch neuro-
dieser Erkrankungen entstehen durch eine rung von Oligodendrozyten und NG2-Zel- protektiv wirken.
primäre Fehlfunktion der Glia (z. B. Rett- len und die Aktivierung von Mikroglia mit- Die Degeneration bzw. Funktionsschwäche
Syndrom), bei anderen Krankheiten ent- einschließt. Die reaktive Gliose wurde von Gliazellen beeinflusst vor allem (i) die
steht die gliale Fehlfunktion durch krank- historisch als negativ betrachtet, da sie im Neurotransmitter-Aufnahme durch Astro-
hafte Veränderungen der Umgebung. Extremfall die Bildung einer astroglialen zyten, was im Falle von Glutamat zu einer
Grundsätzlich kann im Krankheitsverlauf Narbe begünstigt und dadurch die axonale exzitotoxischen Schädigung der Neurone
entweder eine Degeneration/Funktions- Regeneration hemmt. Die reaktive Gliose führt; (ii) die Geschwindigkeit der Weiter-
schwäche oder eine Aktivierung von rekrutiert jedoch unterschiedliche mole- leitung von Aktionspotenzialen (Oligo-
Gliazellen beobachtet werden. Letztere kulare Signalmechanismen und begünstigt dendrozyten) und (iii) die Sekretion von
nennt man reaktive Gliose. die Freisetzung mehrerer Faktoren, die Zytokinen und Wachstumsfaktoren durch
alle Zellpopulationen des ZNS ansprechen. Mikroglia.
92 Kapitel 8 · Das Milieu des ZNS: Gliazellen

Pathogene (z. B. Fragmente von Bakterien oder Viren), wäh­ oft reversibel, sodass nach Auflösung der Pathologie Mikro­
rend DAMPs (danger­associated molecular patterns) körper­ gliazellen zu ihren, aus dem gesunden Gewebe bekannten
eigene Moleküle sind. Diese kommen im ZNS entweder gar verzweigten Phänotyp, zurückkehren. Starke, und/oder lang­
nicht vor (z. B. aus dem Blut stammende Faktoren) oder tau­ anhaltende Beschädigungen des Gewebes führen jedoch zur
chen erst nach Gewebsschädigung auf (z. B. intrazelluläre Häufung von amöboiden, phagozytierenden Mikroglia-
Enzyme bzw. ATP, das nach Zellschädigung massiv freigesetzt zellen, die neurotoxisch wirken.
wird).
In Kürze
Rolle der OFF-Signale OFF-Signale sind Moleküle, deren
Mikrogliazellen sind ortsansässige Immunzellen des
Vorkommen eine normale Nervenaktivität signalisiert (z. B.
ZNS, die ihre Umgebung ständig abtasten, um kleine
Neurotransmitter Acetylcholin bzw. Adenosin). Die An­
Schäden zu entdecken und zu reparieren. Darüber hin-
wesenheit dieser Moleküle verhindert die Aktivierung von
aus sind diese Zellen maßgeblich an der Entwicklung
Mikroglia. Die Abwesenheit/Entfernung der OFF­Signale
und Reifung neuronaler Netze beteiligt. Sie entfernen
weist jedoch auf ein gestresstes Gewebe hin und kann
unerwünschte bzw. überflüssige Synapsen und besei-
Mikrogliazellen aktivieren. Zusätzlich reagieren Mikroglia­
tigen Nervenzellen, die einer entwicklungsbedingten
zellen auf Moleküle, die die Motilität und Phagozytose steu­
physiologischen Apoptose unterliegen. Unter patholo-
ern. Diese Signale sind als „find-me“­Signale, die die Mikro­
gischen Bedingungen werden Mikrogliazellen aktiviert
gliazellen zum Ort der Schädigung locken, und „eat-me“­
8 Signale, die die pathologischen Ziele markieren und eine
und leiten eine Abwehrreaktion ein. Dabei verändern
sich die Zellen morphologisch und setzen eine Reihe
Phagozytose auslösen, bekannt.
von neuroprotektiven sowie neurotoxischen Substan-
zen frei. Starke oder langanhaltende Beschädigungen
Ablauf der Aktivierung Die Aktivierung von Mikrogliazel-
des Gewebes führen jedoch zur Häufung von amöboi-
len ist ein komplexer und mehrstufiger Prozess. Zuerst wer­
den, neurotoxisch-wirkenden Mikrogliazellen.
den die Ausläufer der Mikrogliazellen weniger und dicker,
und der Durchmesser des Zellkörpers wird größer. Im wei­
teren Verlauf der Aktivierung werden die Zellen amöboid,
proliferieren und bewegen sich auf eine Läsion zu. Dieser
Prozess läuft jedoch nicht in allen Zellen gleichzeitig ab, so­ Literatur
dass sich im Verlauf einer Pathologie mehrere unterschied­
Brawek B, Garaschuk O (2013). Microglial calcium signaling in the adult,
liche Zustände bzw. Phänotypen von Mikrogliazellen finden. aged and diseased brain. Cell calcium 53(3): 159-169
Grundsätzlich stellt die Aktivierung der Mikroglia eine Clarke LE, Barres BA (2013). Emerging roles of astrocytes in neural circuit
Abwehrreaktion des Gewebes dar, die nicht nur morpho­ development. Nature reviews Neuroscience 14(5): 311-321
logische, sondern auch biochemische Veränderungen der Kettenmann H, Ransom BR (eds) (2013). Neuroglia. Oxford University
Press: Oxford
Zellen miteinschließt. Die Zellen erhöhen die Genexpres-
Pellerin L, Magistretti PJ (2012). Sweet sixteen for ANLS. Journal of
sion und setzen unterschiedliche Substanzen (z. B. Interleu­ cerebral blood flow and metabolism 32(7): 1152-1166
kin­1, TNF­α, Interferon­γ) sowohl mit neuroprotektiver als Verkhratsky A, Butt AM (2013). Glial Physiology and Pathophysiology.
auch neurotoxischer Wirkung frei. Diese Veränderungen sind Wiley-Blackwell: Chichester
93 III

Erregungsübertragung
von Zelle zu Zelle
Inhaltsverzeichnis

Kapitel 9 Arbeitsweise von Synapsen – 95


Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt

Kapitel 10 Neurotransmitter und ihre Rezeptoren – 105


Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt

Kapitel 11 Synaptische Plastizität – 115


Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt
95 9

Arbeitsweise von Synapsen


Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_9

Worum geht’s?
Chemische und elektrische Synapsen Das Öffnen postsynaptischer Rezeptorkanäle erzeugt
Nervenzellen können über chemische oder elektrische erregende oder hemmende Ströme
Synapsen kommunizieren. Bei der chemischen Synapse Die Transmitter diffundieren durch den synaptischen Spalt
wird ein Überträgerstoff (Transmitter) ausgeschüttet, der und binden an postsynaptische Rezeptoren, deren Akti-
die nachgeschaltete Zelle beeinflusst. Bei der elektrischen vierung Ionenströme hervorrufen. Ob die postsynaptische
Synapse fließen Ionen durch kleine Poren in der Membran Zelle erregt oder gehemmt wird, hängt von der Ionenleit-
direkt von einer zur anderen Zelle (. Abb. 9.1). Im ZNS fähigkeit der Rezeptoren ab.
des Menschen spielen die elektrischen Synapsen eine
untergeordnete Rolle. Nervenzellen integrieren eine Vielzahl von synaptischen
Eingängen
Transmitter werden durch Vesikelfusion in der Nervenzellen können synaptische Signale von nur einer
Präsynapse freigesetzt bis hin zu Hundertausenden anderen Nervenzellen erhal-
An chemischen Synapsen werden Transmitter in Bläschen ten. Hierbei kommt es zu einer räumlichen und zeitlichen
aus Doppellipidmembranen (synaptischen Vesikeln) ange- Summation der erregenden und hemmenden postsynap-
reichert. Durch die Fusion der Vesikel mit der präsynapti- tischen Ströme.
schen Plasmamembran (Exozytose) werden die Transmitter
in den synaptischen Spalt freigesetzt.

chemisch elektrisch 9.1 Grundstruktur chemischer Synapsen

9.1.1 Aufbau chemischer Synapsen

Chemische Synapsen sind spezialisierte Zell-Zell-Kontakte


Vesikel Präsynapse mit einem etwa 20 nm breiten synaptischen Spalt.

Synapsendefinition Innerhalb der Nervenzellen werden


Informationen durch Aktionspotenziale fortgeleitet. Ihre
Weitergabe von einer Zelle zur nächsten geschieht an mor-
Transmitter synaptischer phologisch speziell ausgestalteten Kontaktstellen, den Synap-
Spalt
sen. An chemischen Synapsen überträgt ein Überträger-
Ionen und
kleine stoff (Transmitter) die Zell-Zell-Kommunikation. Sie werden
Na+/K+ Rezep-
oder Cl- toren
Moleküle im Folgenden ausführlich besprochen. Auf elektrische Synap-
sen wird in 7 Abschn. 9.5.1 eingegangen.
Postsynapse

Die Struktur chemischer Synapsen Ein Beispiel einer zen-


tralnervösen chemischen Synapse zeigt . Abb. 9.2. Die Prä-
. Abb. 9.1 Schematische Illustration einer chemischen und einer
elektrischen Synapse synapse enthält Hunderte von Vesikeln mit einem Durch-
messer von etwa 50 nm, die jeweils mit tausenden von Trans-
mittermolekülen beladen sind. Die Vesikel lagern sich der
aktiven Zone an, einem spezialisierten Abschnitt der prä-
synaptischen Membran, in dem der Neurotransmitter frei-
96 Kapitel 9 · Arbeitsweise von Synapsen

präsynaptische
Endigung

M
1
AZ V

PSD

6
. Abb. 9.2 Elektronenmikroskopische Aufnahme einer chemischen 2 Ca2+ Ca2+
Synapse. In der gelb-eingefärbten Präsynapse befinden sich transmitter- 3
gefüllte Vesikel (V), die an der aktiven Zone (AZ) fusionieren. An der Mem- 4
bran der blau-eingefärbten Postsynapse befindet sich eine dunkle Ver-
dickung, die postsynaptische Dichte (PSD) genannt wird, an der die post- postsynaptische
5
9 synaptischen Rezeptoren angereichert sind. M: Mitochondrien D: Dornen-
Membran

apparat (engl. spine apparatus; glattes endoplasmatisches Retikulum,


das in den Dornfortsatz reicht). Aufnahme von Dr. Martin Krüger (Leipzig).
. Abb. 9.3 Schematischer Abfolge der Vorgänge der synaptischen
Skalierungsbalken 200 nm
Übertragung an einer chemischen Synapse. 1: Synaptische Anreiche-
rung des Neurotransmitters. 2: Ca2+-Einstrom. 3: Vesikelfusion. 4: Transmit-
terdiffusion. 5: Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren. 6: Beendigung
gesetzt wird. Getrennt durch den etwa 20 nm breiten synap- der Transmitterwirkung
tischen Spalt befindet sich gegenüber der aktiven Zone die
postsynaptische Dichte (engl. postsynaptic density), in der
postsynaptische Rezeptoren angereichert sind. 4. Der Transmitter diffundiert durch den synaptischen
Spalt. Da der synaptische Spalt nur 20–50 nm breit ist,
> Der Neurotransmitter wird an der präsynaptischen
benötigt die Diffusion des Transmitters zur postsynap-
aktiven Zone freigesetzt.
tischen Zelle nur 10–100 µs.
5. Die Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren führt zu
postsynaptischen Strömen. Nachdem die Transmitter-
9.1.2 Schritte der chemischen Übertragung moleküle durch den Spalt diffundiert sind, binden sie
an postsynaptische Rezeptoren, die ionotrop (Rezeptor-
Die chemische Übertragung dauert weniger als 1 ms. gekoppelter Ionenkanal) oder metabotrop (Stimulation
einer Signalkaskade) sein können (7 Kap. 10.2).
Die nachfolgend geschilderten sechs Ereignisse kommen 6. Die Transmitterwirkung wird schnell beendet. Der
in vergleichbarer Form bei allen chemischen Synapsen vor Transmitter wird gespalten, in die Präsynapse oder
(. Abb. 9.3). umgebende Zellen aufgenommen oder durch Diffusion
1. Der Neurotransmitter wird synthetisiert und in synap- abtransportiert.
tischen Vesikeln angereichert. Nach Synthese des
Neurotransmitters wird der Transmitter durch sekundär Die gesamte chemische synaptische Übertragung (Schritt
aktiven Transport im Austausch gegen Protonen (H+) in 2.–5.) dauert i. d. R. weniger als 1 ms. Die chemische Über-
die synaptischen Vesikel befördert. tragung hat den Vorteil, dass die Stärke der Übertragung
2. Das Aktionspotenzial führt zum Ca2+-Einstrom. Die durch veränderte Wahrscheinlichkeit der Vesikelfusion oder
spannungsabhängigen Ca2+-Kanäle öffnen wegen des durch veränderte Sensitivität der Postsynapse stark moduliert
Aktionspotenzials, das entlang des Axons mit spannungs- werden kann (7 Kap. 11.2).
abhängigen Na+-Kanälen in die Präsynapse geleitet wird.
3. Der Anstieg der präsynaptischen Ca2+-Konzentration Erregende und hemmende chemische Synapsen Der post-
löst die Vesikelfusion aus. Dieser kurzzeitige Anstieg der synaptische Strom kann die nachgeschaltete Zelle entweder
Ca2+-Konzentration stellt das Signal für die Freisetzung erregen oder hemmen und wird daher entweder als EPSC
des Transmitters in den synaptischen Spalt dar. Hierbei (engl. excitatory postsynaptic current) oder IPSC (inhibitory
verschmelzen an der aktiven Zone die synaptischen Vesi- postsynaptic current) bezeichnet. Das resultierende postsyn-
kel mit der präsynaptischen Zellmembran, wodurch ihr aptische Potenzial wird entsprechend als EPSP (excitatory
Inhalt in den synaptischen Spalt entleert wird. postsynaptic potential) oder IPSP (inhibitory postsynaptic
9.2 · Präsynaptische Ereignisse
97 9
potential) bezeichnet. EPSCs werden durch unspezifische
Kationenkanäle und IPSCs durch z. B. spezifische K+-Kanäle präsynaptisches
Aktionspotenzial
vermittelt. 100 mV
Die Entdeckung der chemischen synaptischen Übertragung
In der Nacht zum Ostersonntag 1920 wachte der Grazer Pharmakologe
Otto Loewi (1873–1961, Nobelpreis 1936) auf und schrieb seinen Traum
auf. Am nächsten Morgen konnte er seine Notizen aber nicht entziffern.
In der nächsten Nacht erwachte er mit dem gleichen Gedanken, stand präsynaptischer
sofort auf und führte ein Experiment aus, das erstmals zweifelsfrei Ca2+-Einstrom 500 pA
zeigte, dass es eine chemische synaptische Übertragung gibt. In seiner
Autobiographie schreibt er: „Die Herzen zweier Frösche wurden isoliert,
das eine mit, das andere ohne seine Nerven. Der Vagusnerv des ersten
Herzens wurde für einige Minuten gereizt. Dann wurde die umgebende
Lösung des ersten Herzens auf das zweite Herz übertragen. Dieses postsynaptisches
EPSC 1 nA
schlug daraufhin langsamer und schwächer, gerade so als ob sein
Vagusnerv gereizt worden wäre. Diese Ergebnisse zeigten, dass die Ner-
ven das Herz nicht direkt beeinflussen, sondern von ihren Endigungen
0,5 ms
spezifische chemische Substanzen freisetzen“. Otto Loewi nannte
den unbekannten Übersträgerstoff „Vagusstoff“. Sein Oxforder Kollege
. Abb. 9.4 Übertragung an einer erregenden Synapse. Zeitver-
Sir Henry Dale (Nobelpreis mit Loewi) identifizierte ihn etwa gleich-
lauf des präsynaptischen Aktionspotenzials (blau), des durch Blockade
zeitig als Acetylcholin.
der Na+- und K+-Ströme pharmakologisch isolierten präsynaptischen
Ca2+-Einstroms (rot) und des glutamatergen postsynaptischen Stroms
(EPSC, grün). (Modifiziert nach Geiger und Jonas 2000)
In Kürze
Bei der chemischen synaptischen Übertragung wird ein
strömen die zweifach positiv geladenen Ca2+ daher aufgrund
Neurotransmitter an den aktiven Zonen der präsynapti-
der großen Triebkraft schnell in die präsynaptische Nerven-
schen Membran freigesetzt und wirkt auf Rezeptoren in
endigung ein.
der postsynaptischen Dichte. Eine Übertragung dauert
In Folge kommt es zum schnellen Anstieg der Ca2+-Kon-
weniger als 1 ms und setzt das koordinierte Zusammen-
zentration in der direkten Umgebung der Ca2+-Kanäle (auf
spiel einer Vielzahl prä- und postsynaptischer Prozesse
bis zu 10–100 µM). Dieses lokale Ca2+-Signal führt zur fast
voraus. An den postsynaptischen Zellen können ent-
synchronen Fusion der Transmittervesikel mit der Membran
weder erregende (EPSC) oder hemmende Ströme (IPSC)
und somit zur Ausschüttung des Neurotransmitters. Nach
ausgelöst werden.
dem Schließen der Ca2+-Kanäle verdünnt sich das lokale
Ca2+-Signal durch Diffusion in der präsynaptischen Endi-
gung. Pro Aktionspotenzial erhöht sich die durchschnittliche
Ca2+-Konzentration in der Nervenendigung daher nur um
9.2 Präsynaptische Ereignisse einige 100 nM.
Abhängigkeit von der extrazellulären Konzentration
9.2.1 Präsynaptischer Ca2+-Einstrom Bei starker Erniedrigung der extrazellulären Ca2+-Konzentration wird
die chemische synaptische Übertragung unterbrochen. Die Stärke
Das entscheidende Signal für die Transmitterfreisetzung ist der synaptischen Übertragung hängt an vielen Synapsen etwa von
die aus dem präsynaptischen Ca2+-Einstrom resultierende der 4. Potenz der extrazellulären Ca2+-Konzentration ab. Dies lässt sich
lokale Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentration. dadurch erklären, dass mindestens vier Ca2+ benötigt werden, um eine
effektive Vesikelfusion auszulösen.

Die durch das Aktionspotenzial in der präsynaptischen Ner-


venendigung hervorgerufene Depolarisation führt zur Öff-
nung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle. An den meisten 9.2.2 Vesikelverschmelzung
chemischen Synapsen handelt es sich hierbei um Ca2+-Kanäle
vom P/Q- (Cav2.1) oder N-Typ (Cav2.2), die verglichen mit Durch Fusion (Exozytose) von synaptischen Vesikeln wird der
T-Typ Ca2+-Kanälen (Cav3) erst bei stärkeren Depolarisatio- Transmitter freigesetzt.
nen öffnen und verglichen mit L-Typ Ca2+-Kanälen (Cav1)
eine kürzere Öffnungsdauer haben. Daher schließen sie be- Quantale Transmitterfreisetzung Die Freisetzung von Neu-
reits während der Repolarisation des Aktionspotenzials und rotransmitter nach Fusion eines einzelnen Vesikels löst einen
sind weniger als 1 ms geöffnet (. Abb. 9.4). minimalen (miniatur) exzitatorischen oder inhibitorischen
Die intrazelluläre Ca2+-Konzentration (~50 nM) ist mehr postsynaptischen Strom aus (mEPSC oder mIPSC). mEPSCs
als 10.000-fach niedriger als die extrazelluläre Ca2+-Kon- und mIPSCs werden durch spontane Fusion von synapti-
zentration (~1 mM). Dadurch ergibt sich nach der Nernst schen Vesikeln ohne präsynaptisches Aktionspotenzial her-
Gleichung ein Gleichgewichtspotenzial für Ca2+ von etwa vorgerufen (. Abb. 9.5). Ein Aktionspotenzial kann die Ent-
+120 mV. Trotz der kurzen Öffnungsdauer der Ca2+-Kanäle leerung eines einzelnen Vesikels (z. B. an Synapsen im ZNS
98 Kapitel 9 · Arbeitsweise von Synapsen

Stimulation a Vesikelmembran einzelne, fusionierte


Membran
V V
0
pA N N N N
N N
– 50 N F N N N
EPSC N N N N
N N

2 1 3 0 1 1 2 t t
Quanten im EPSC Zielmembran
fusionierte Pore
. Abb. 9.5 Quantale synaptische Übertragung. Bei den schwarzen
Pfeilen wird ein Aktionspotenzial in der Nervenendigung ausgelöst. Post- b
synaptisch werden daraufhin EPSCs gemessen, die aus 2, 1, 3 ... mEPSC
(Quanten), wie unter dem EPSC angegeben, bestehen. Zwischen den her-
vorgerufenen EPSCs erscheint ein spontanes mEPSCs (roter Pfeil) mit
gleicher Stromamplitude wie die hervorgerufenen mEPSCs
BoNT/D BoNT/F
TeNt
BoNT/B
BoNT/G
mit nur einer aktiven Zone) oder von Hunderten von Vesi- BoNT/A
keln (neuromuskuläre Endplatte) auslösen. Da sich EPSCs BoNT/C BoNT/E
aus einzelnen mEPSCs und IPSCs aus einzelnen mIPSCs
zusammensetzten, sind die Miniatur-Ströme die kleinste
Einheit der postsynaptischen Ströme und werden auch als
9 Quanten bezeichnet.
> Miniatur EPSCs und IPSCs (mEPSCs und mIPSCs)
werden durch die Fusion eines einzelnen Vesikels her- . Abb. 9.6a,b Molekulare Mechanismen der Vesikelfusion. a. Das
Vesikelprotein Synaptobrevin (blau) bildet mit Proteinen der präsynap-
vorgerufen.
tischen Membran (Syntaxin und SNAP-25) den SNARE-Komplex, dessen
Verdrehung die Membranen aneinanderdrückt (Pfeile). b. SNARE-Kom-
Vesikelverschmelzung Während der Exozytose der synap- plexe mit angedeuteten Spaltungsstellen von Tetanusneurotoxin (TeNT)
am Synaptobrevin (blau) und von 7 verschiedenen Botulismusneuro-
tischen Vesikel müssen die Doppellipidmembran des Vesikels toxinen (BoNT/A bis BoNT/G) am Syntaxin (rot), Synaptobrevin und
und der präsynaptischen Zelle zeitlich genau kontrolliert SNAP-25 (grün). (Modifiziert nach Südhof und Rothman 2009 und Sutton,
und schnell fusionieren. Aus biophysikalischer Sicht ist dies Fasshauer, Jahn und Brunger 1998)
aber wegen der hydrophoben Eigenschaften der Fettsäuren in
der Membran nicht ohne weiteres möglich. Daher sind an der bran (t-SNARE; für engl. target) Syntaxin und SNAP-25. Diese
Vesikelfusion eine Vielzahl von Proteinen beteiligt, deren drei Proteine können sich vergleichbar mit dem Schließen
zentrale Komponente aus drei sog. SNARE-Proteinen gebildet eines Reißverschlusses derart verdrehen, dass die Vesikel-
wird: dem vesikulären SNARE-Protein (v-SNARE) Synapto- membran an die präsynaptische Membran gedrückt wird, bis
brevin und den zwei Proteinen der präsynaptischen Mem- beide Membranen schließlich fusionieren (. Abb. 9.6a). Es

Klinik

Tetanus (Wundstarrkrampf) und Botulismus


Pathologie. Beide Krankheiten werden Fleischkonserven) oral aufgenommen. Botulismus treten 24 Stunden nach Auf-
durch Toxine der anaeroben Bakterien Toxinmengen im Nanogramm-Bereich nahme vergifteter Nahrung Sehstörungen,
Clostridium tetani bzw. botulinum hervor- können bereits massive Symptome hervor- Schwindel und Muskelschwäche auf. Bei
gerufen. Tetanus- und Botulinumtoxin sind rufen. Bei subkutaner oder intramuskulärer schweren Vergiftungen fallen, bei erhalte-
relativ große Proteine mit schweren und Injektion in kleinen Dosen scheinen die ner Sensibilität, die Muskeleigenreflexe aus
leichten Ketten. Die schweren Ketten ver- Botulinumtoxine lediglich lokal zu wirken. und es kann zu Muskellähmungen bis hin
mitteln die Aufnahme in die Zellen, und Daher ist die kosmetische Nutzung zur zum Atemstillstand kommen.
die leichten Ketten spalten Komponenten vorübergehenden Faltenreduktion durch
des SNARE-Komplexes: Tetanustoxin Lähmung mimischer Muskeln populär Therapie
spaltet nur Synaptobrevin und die sieben („Botox“-Injektion). Beim Tetanus wird durch chirurgische
Botulinumtoxine A-G spalten entweder Wundbehandlung und Antibiotikagabe
Synaptobrevin, SNAP-25 oder Syntaxin Symptome (Penizilin oder Tetrazyklin) versucht, die
(. Abb. 9.6b). Tetanustoxin wird in infizier- Bei Tetanus kommt es zu zunehmender Clostridienbakterien zu beseitigen. Zusätz-
ten Wunden von Motoneuronen aufgenom- Muskelsteifigkeit mit Muskelkrämpfen bis lich wird Antitoxin (humanes Immuno-
men, retrograd axonal transportiert und hin zum Opisthotonus (Streckkrampf; globulin gegen Tetanustoxin) verabreicht
gelangt nach Transzytose bevorzugt in . Abb. 9.7) bei erhaltenem Bewusstsein. und mit Toxoid (inaktiviertem Toxin) aktiv
hemmende Interneurone. Dort blockiert Da die Letalität hoch ist, sollte auf ausrei- immunisiert. Auch zur Therapie des Botulis-
es die Glycinfreisetzung. Botulinumtoxine chenden Impfschutz (Immunisierung mit mus stehen u. a. Immunoglobulin-basierte
werden bei Lebensmittelvergiftungen (z. B. inaktiviertem Toxin) geachtet werden. Bei Antitoxine zur Verfügung.
9.3 · Postsynaptische Ereignisse
99 9

Reserve-
vesikel

Füllung mit
Transmitter

Trans-
lokation

ng ing
ng mi Kiss&run Endo-
cki pri lprim
do ar zytose
. Abb. 9.7 Wirkung einer Infektion mit Tetanusbakterien. Die durch cul ona
ole siti site
m po Fusion clearance
die Muskelkrämpfe erzwungene Stellung wird Opisthotonus genannt.
(Sir Charles Bell 1809)
aktive Zone
Ca2+-Kanäle

entsteht ein Bündel aus vier α-Helices. Eine Vielzahl von bio- . Abb. 9.8 Vesikel-Exo- und -Endozytose. Kreislauf der Vesikel an
logisch und klinisch wichtigen Toxinen greift am SNARE- der präsynaptischen Membran. Erklärung im Text. (Modifiziert nach Jahn
Komplex an (. Abb. 9.6b). und Fasshauer 2012 und Neher und Sakaba 2008)

Regulation des SNARE-Komplexes Der SNARE-Komplex


wird durch das Zusammenspiel weiterer Proteine kontrolliert, sich das Vesikel außerdem in der direkten Nachbarschaft
wobei das Ca2+-bindende Vesikelprotein Synaptotagmin (<100 nm) zum Ca2+-Kanal befinden (engl. positional pri-
eine zentrale Rolle spielt. Sobald Ca2+ an Synaptotagmin ming), woran u.a. das Protein RIM beteiligt ist.
bindet, wird das Reißverschluss-artige Verdrehen des SNARE-
Komplexes ermöglicht. Ein Synaptotagmin kann fünf In Kürze
Ca2+ binden. Das Protein Complexin scheint ein spontanes
An chemischen Synapsen wird der Transmitter durch
Verdrehen zu verhindern und sich bei Vesikelfusion vom
Vesikelfusion (Exozytose) in „Quanten“ freigesetzt, die
SNARE-Komplex zu lösen.
dem Inhalt der präsynaptischen Vesikel entsprechen. Die
> Synaptotagmin ist der entscheidende Ca2+-Sensor. Vesikelfusion wird durch Erhöhung der intrazellulären
Die Konformationsveränderung des SNARE-Komplexes Ca2+-Konzentration ausgelöst. Ca2+ bindet an das Vesi-
(Synaptobrevin, Syntaxin und SNAP-25) induziert die kelprotein Synaptotagmin und dessen Interaktion mit
Vesikelfusion. dem SNARE-Komplex (Synaptobrevin, Syntaxin und
SNAP-25) induziert die Vesikelfusion. Tetanus- und
Botulismustoxine spalten Proteine des SNARE-Komple-
xes. Durch Endozytose und nachfolgende Füllung mit
9.2.3 Vesikelzyklus Transmitter in der Präsynapse ergibt sich ein Vesikel-
kreislauf.
Durch Endozytose werden wieder neue Vesikeln gebildet und
es entsteht ein lokaler Vesikelkreislauf in der Präsynapse.

Endozytose Nach der Vesikelfusion muss die Freisetzungs-


stelle von den Überresten des Vesikels befreit werden (engl. 9.3 Postsynaptische Ereignisse
site clearance; . Abb. 9.8). Es kommt zur Wiederaufnahme
der präsynaptischen Membran (Endozytose) unter Mit- 9.3.1 Einzelkanalströme
wirkung von zytosolischen Proteinen, wie z. B. Clathrin,
das die Vesikel formt, und Dynamin, das die Vesikel ab- Postsynaptische Ströme setzen sich aus Einzelkanalströmen
schnürt. Die neu geformten Vesikel werden nun mit Neuro- zusammen.
transmitter gefüllt und als Reservevesikel in der Präsynapse
gespeichert. Der Transmitter im synaptischen Spalt Im Folgenden soll
anhand einer prototypischen erregenden Synapse im ZNS die
Docking und Priming Die gefüllten Vesikel gelangen über Wirkung des erregenden Transmitters (Glutamat) und der
Diffusion oder aktiven Transport zur aktiven Zone, lagern Zeitverlauf der postsynaptischen Prozesse erläutert werden
sich dieser an (engl. docking) und werden durch Interaktion (. Abb. 9.9). Hier erreicht der Transmitter eine millimolare
mit weiteren Proteinen (z. B. Munc13) zur Fusion vorbereitet Konzentration im Spalt, die mit einer Kinetik im Bereich von
(engl. molecular priming). Damit es zu einer ausreichend 100 µs abfällt. Die zugrunde liegenden Mechanismen werden
hohen Ca2+-Konzentration am Synaptotagmin kommt, muss in 7 Kap. 10.1.3 erläutert.
100 Kapitel 9 · Arbeitsweise von Synapsen

Einzelkanalströme Bindet der Transmitter an den Rezeptor 9.3.2 Umkehrpotenzial


(in . Abb. 9.9 ein ionotroper Glutamatrezeptor) kommt es
durch eine Konformationsänderung zur Öffnung des Ionen- Ob eine Synapse erregend oder hemmend wirkt, hängt
kanals. Der resultierende Einzelkanalstrom fließt, bis sich der vom Umkehrpotenzial ab.
Ionenkanal wieder schließt. Das Schließen ist nicht abhängig
von der Konzentration des Transmitters im synaptischen An erregenden Synapsen öffnen unspezifische Kationenka-
Spalt, sondern ein stochastischer Prozess, den man sich wie näle. Je nach Differenz des Membranpotenzials des postsyn-
einen radioaktiven Zerfall vorstellen kann. Mit zunehmender aptischen Neurons und den Gleichgewichtspotenzialen der
Zeit nimmt die Offenwahrscheinlichkeit der Rezeptorkanäle entsprechenden Ionen überwiegt daher entweder der erre-
daher exponentiell ab. Entsprechend haben EPSCs und IPSCs gende Na+-Einstrom oder der hemmende K+-Ausstrom. Dies
einen exponentiellen Zeitverlauf mit einer Abfallszeitkon- ist in . Abb. 9.10 am Beispiel einer motorischen Endplatte
stante von wenigen Millisekunden, was deutlich langsamer ist illustriert, an der das Membranpotenzial des Muskels auf
als der Abfall der Konzentration des Transmitters im synap- Werte zwischen –120 mV und +38 mV eingestellt und bei
tischen Spalt (. Abb. 9.9). Der Abfall des Potenzials (EPSP gleichzeitiger Reizung des Nervs der postsynaptische Strom
oder IPSP) ist etwas langsamer und wird durch die Membran- gemessen wurde. Das Potenzial, bei dem der synaptische
zeitkonstante bestimmt (7 Kap. 7.1). Strom seine Richtung umkehrt (etwa 0 mV in . Abb. 9.10)
wird als Umkehrpotenzial bezeichnet. Bei einer Zelle mit
einem Ruhemembranpotenzial von –70 mV fließen also an
Transmitter- einer erregenden Synapse anfangs hauptsächlich Na+ durch
konzentration im
synaptischen Spalt a die unspezifischen Kationenkanäle in die Zelle. An hemmen-
9 den Synapsen öffnen Cl–-Kanäle (siehe nächster Absatz)
1 Strom durch oder K+-Kanäle. Bei K+-Kanälen ist das Umkehrpotential
Einzelkanäle gleich dem K+ Gleichgewichtspotential (etwa –100 mV), es
2 kommt zum K+-Ausstrom, zur Hyperpolarisation und damit
3 zur Hemmung.
4 Acetylcholinrezeptoren
Die nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (7 Kap. 10.2) an der End-
5
platte haben eine relative Leitfähigkeit für Na+:K+ von 1,8. Da die
6 Ca2+-Leitfähigkeit deutlich geringer ist, trägt Ca2+ kaum zum Umkehr-
potenzial an der Endplatte bei. Mit den Gleichgewichtspotenzialen für
Na+ und K+ von +55 und -100 mV lässt sich das Umkehrpotenzial als
2 ms 3 pA b (1,8*55 mV+1*[–100 mV])/(1,8+1) = 0 mV berechnen.

Summe der
Einzelkanalströme > Das Umkehrpotenzial ist das Membranpotenzial der
1 postsynaptischen Zelle, an dem kein Nettostrom über
5
3 die synaptische Membran fließt.
3 pA
1
6
2 2 ms c Kurzschlusshemmung Sind Umkehrpotenzial und Ruhe-
membranpotenzial etwa gleich groß (häufig bei für Chlorid-
Gesamtstrom der leitfähigen GABA Rezeptoren), fließt kein Strom. Es kommt
postsynaptischen
Zelle (EPSC)
5 nA

Reiz EPSC
d +38 mV + 200

Potenzialänderung der +25 0 nA


postsynaptischen – 35
Zelle (EPSP)
10 mV –200

e –120 mV 1 ms

. Abb. 9.9a–e Entstehung eines EPSCs und EPSPs aus Einzelkanal- . Abb. 9.10 Abhängigkeit des EPSC vom Membranpotenzial. Das
strömen. a Zeitverlauf der Transmitterkonzentration. b Illustration der Membranpotenzial wurde mit einer Spannungsklemme auf ein kon-
Offenzeiten von sechs Kanälen (Öffnung nach unten dargestellt, am Be- stantes Potenzial eingestellt und gleichzeitig das durch Nervenreizung
ginn der Erregung öffnen alle dargestellten Kanäle). c Resultierender ausgelöste EPSC gemessen. Das EPSC ist bei –120 mV Klemmspannung
Summenstrom der sechs in B gezeigten Kanäle. d Das EPSC ist der Sum- stark negativ, verkleinert sich bei Klemmspannungen von –90, –65 und
menstrom vieler Kanäle. e Resultierendes EPSP –35 mV, und wird bei +25 bzw. +38 mV zunehmend positiver
9.4 · Interaktionen von Synapsen
101 9
allerdings zur Erhöhung der Membranleitfähigkeit, wodurch a räumliche Summation
erregende Eingänge (EPSCs) weniger Einfluss auf das Mem- Synapse I Synapse II
branpotenzial haben (d.h. das resultierende EPSP ist verklei- EPSP I EPSP II
nert). Vereinfacht kann man sich vorstellen, dass ein erregen-
der Einwärtsstrom eines EPSCs dadurch sofort wieder aus der
Zelle herausfließt, ohne eine Depolarisation der Membran EPSC I
EPSC II
hervorzurufen. Diese kurzschließende Wirkung (engl.
„shunting“-Inhibition) ist häufig der dominierende Mecha- Summation
nismus der Hemmung.
EPSP I +II

In Kürze
Während der synaptischen Übertragung erlaubt die
kurzzeitig (~100 µs) erhöhte Konzentration des Trans-
Dendrit
mitters im synaptischen Spalt dessen Bindung an die EPSC I +II
postsynaptischen Rezeptoren. Nach dem Öffnen nimmt
die Offenwahrscheinlichkeit der Rezeptorkanäle expo-
Soma
nentiell ab. An erregenden Synapsen öffnen unspezi-
fische postsynaptische Kationenkanäle, deren Um- Axon
kehrpotenzial im Bereich von 0 mV liegt. Es kommt zur b zeitliche Summation
Depolarisaton (EPSP). An hemmenden Synapsen öff-
nen K+- und/oder Cl–-Kanäle, deren Umkehrpotenzial
EPSP
im Bereich des Ruhemembranpotenzials oder negativer
liegt. Es kommt meist zu einer leichten Hyperpolarisa-
tion (IPSP). Zusätzlich werden erregende Depolarisa-
tionen durch die Erhöhung der Membranleitfähigkeit
EPSC
„kurzgeschlossen“ und damit das Membranpotenzial
auf seinem Ruhewert stabilisiert. 2 ms

. Abb. 9.11a,b Räumliche und zeitliche Summation in einem Neuron


a Räumliche Summation: An zwei Dendriten einer Nervenzelle liegen
die Synapsen I und II, die jeweils erregende synaptische Ströme bzw.
Potenziale, EPSCs bzw. EPSPs, erzeugen. Bei gleichzeitiger Aktivierung
9.4 Interaktionen von Synapsen von Synapse I und Synapse II summieren sie sich, z. B. am Axonhügel, zu
„EPSC I + II“ und „EPSP I + II“. b Zeitliche Summation: Erfolgen EPSCs mit
9.4.1 Räumliche und zeitliche Summation kurzem Abstand an einer Synapse, summieren sich die EPSPs teilweise.
Ein erstes EPSC bzw. EPSP würde sich wie gestrichelt gezeichnet fort-
Synaptische Ströme und Potenziale mehrerer Synapsen an setzen. Eine mit 2 ms Verzögerung ausgelöste zweite Erregung an der
gleichen Stelle addiert sich zur ersten, und beide EPSPs zusammen er-
einer Nervenzelle summieren sich, wenn sie gleichzeitig an
reichen eine fast doppelt so große Depolarisation wie das erste EPSP
verschiedenen Synapsen oder wenn sie nacheinander wäh- alleine
rend der Dauer eines synaptischen Potenzials entstehen.

Viele schwache Synapsen An den meisten Synapsen, vor Zeitliche Summation Wenn ein und dieselbe oder mehrere
allem des ZNS, sind die einzelnen synaptischen Potenziale nahegelegene Synapsen mit geringem zeitlichen Abstand von
unterschwellig, oft kleiner als 1 mV. Dafür besitzen die post- wenigen Millisekunden erregt werden, kommt es zur zeit-
synaptischen Zellen oft viele tausend erregende und hem- lichen Summation. In dem in . Abb. 9.11b dargestellten
mende synaptische Eingänge von anderen Neuronen. Beispiel sind die synaptischen Ströme praktisch abgelaufen,
bis die zweite Erregung beginnt. Die synaptischen Poten-
Räumliche Summation In . Abb. 9.11a sind zwei erregende ziale  haben jedoch einen langsameren Verlauf. Beginnt vor
Synapsen auf einer Nervenzelle dargestellt, um ihr Zusam- Ende des EPSPs ein neuer synaptischer Strom, so addiert
menwirken zu demonstrieren. An den beiden Synapsen löst sich die durch ihn verursachte Depolarisation zu der noch
das EPSC ein lokales EPSP aus. Ein Teil des Stroms fließt zum bestehenden.
Axonhügel. Die einzelnen EPSPs sind als elektrotonisches
Potenzial am Axonhügel etwas kleiner, summieren sich je- > Die räumliche und zeitliche Summation von EPSPs
doch und erzeugen zusammen ein größeres EPSP. Weil sich und IPSPs bestimmt die Aktionspotenzialentstehung
hier die gleichzeitige Aktivierung von räumlich getrennten am Axonhügel.
Synapsen addiert, wird der Vorgang auch als räumliche Sum-
mation bezeichnet.
102 Kapitel 9 · Arbeitsweise von Synapsen

9.4.2 Präsynaptische Hemmung wird deutlich, wenn man die durch präsynaptische Hem-
mung induzierte Depression eines monosynaptischen Eigen-
Im Rückenmark kommt es durch hemmende axoaxonale reflexes betrachtet (. Abb. 9.12c).
Synapsen zur präsynaptischen Hemmung.
Primäre afferente Depolarisationen (PAD)
Als Ursache für die Hemmung der Präsynapse der Ia-Fasern hat man in
An einigen Synapsen, insbesondere im Rückenmark, kann die ihnen beträchtliche Depolarisationen gemessen, welche als primäre
Transmitterfreisetzung direkt durch eine hemmende axo- afferente Depolarisationen (PAD) bezeichnet werden. Sie werden ver-
axonale Synapse moduliert werden. . Abb. 9.12 zeigt eine mutlich durch eine chemische GABAerge Synapse der Interneurone
solche Hemmung am alpha-Motoneuron. Das Motoneuron erzeugt. Das Umkehrpotenzial dieser GABAergen Synapsen scheint bei
-40 mV zu liegen (nicht wie sonst typischerweise bei –70 mV) und ist
bekommt einen erregenden Zufluss von den Muskelspindeln daher positiver als das Ruhemembranpotenzial der Präsynapse, wo-
über deren Ia-Fasern. An den Präsynapsen der Ia-Fasern gibt durch es zu einer Depolarisation kommt. Durch die Depolarisation
es axoaxonale Synapsen mit den Axonen von Interneuro- kommt es zur Inaktivierung der präsynaptischen spannungsabhängi-
nen. Werden diese Interneurone einige Millisekunden vor gen Na+- und Ca2+-Kanäle. Hierdurch wird die Aktionspotenzialentste-
den Ia-Fasern erregt, so wird die synaptische Übertragung der hung in den Ia-Fasern blockiert oder abgeschwächt.
Ia-Faser auf das alpha-Motoneuron gehemmt (. Abb. 9.12a
und b). Der Zeitverlauf der Hemmung über einige 100 ms
In Kürze
Die meisten Nervenzellen haben eine Vielzahl von Sy-
napsen, deren synaptische Potenziale und Ströme sich
a
von summieren können. Räumliche Summation beschreibt
Interneuronen
9 1
die Addition im gleichen Zeitraum an verschiedenen
Orten einer Zelle, zeitliche Summation den Vorgang
bei einem geringen zeitlichen Abstand an der gleichen
Ia-Faser oder räumlich beieinanderliegenden Synapsen. Die prä-
2 synaptische Hemmung ist eine Spezialform der Inter-
aktion von Synapsen, bei der eine axoaxonale Synapse
Motoneuron 3 hemmend auf die Transmitterfreisetzung einer erregen-
1 den Nervenendigung wirkt. Hierbei erzeugen Chlorid-
b 2 2 kanäle eine primäre afferente Depolarisation, wodurch
3 3
Na+-Kanäle inaktiviert werden.
65 65
5 ms

70 70

1 1 2
9.5 Elektrische synaptische Übertragung
75 75
9.5.1 Funktionelle Bedeutung
Ia-Faser aktiv Interneuron vor Ia-Faser aktiv

c
An elektrischen Synapsen fließt Strom über gap junctions
Zeitverlauf präsynaptischer Hemmung direkt von einer in eine andere Zelle.
[%]
monosynaptischer Reflex
100 Elektrische Kopplung An elektrischen Synapsen sind die
Zellen über gap junctions verbunden. In ihnen liegen mit ge-
75 ringem Abstand und regelmäßiger Anordnung Konnexone,
von denen jedes eine der Membranen durchsetzt; zwei solcher
50 Ia-Faser Konnexone liegen jeweils einander gegenüber, und ihre Lumina
Ableitung
stoßen aneinander. Die Kanäle durch die Konnexone haben
25 Vorderwurzel
monosynapti- große Öffnungen, also hohe Einzelkanalleitfähigkeiten für
scher Reflex kleine Ionen, und lassen auch relativ große Moleküle bis zu
0
0 100 200 300 400 500 einem Molekulargewicht von etwa 1 kDa (Durchmesser etwa
[ms] 1,5 nm) passieren. Jedes der Konnexone ist aus sechs Unterein-
. Abb. 9.12a–c Präsynaptische Hemmung. a Versuchsanordnung heiten mit einem Molekulargewicht von jeweils etwa 25 kDa
zum Nachweis präsynaptischer Hemmung eines monosynaptischen aufgebaut (. Abb. 9.13a). Der Strom durch die Synapse kann
EPSP eines Motoneurons. b EPSP nach Reizung der Ia-Fasern ohne (links) linear zur Potenzialdifferenz der beiden Zellen sein (. Abb.
und mit vorhergehender Aktivierung präsynaptisch hemmender Inter- 9.13b) oder eine Gleichrichtung beinhalten (. Abb. 9.13c).
neurone (rechts). c Zeitverlauf der präsynaptischen Hemmung eines
monosynaptischen Reflexes. Die Einsatzfigur zeigt den Versuchsaufbau
und den Reflexweg der präsynaptischen Hemmung, der mindestens Funktionelle Synzytien Auch außerhalb des Nervensystems
zwei Interneurone umfasst finden sich sehr häufig Zellkopplungen über gap junctions.
9.5 · Elektrische synaptische Übertragung
103 9
a Vor allem der Herzmuskel und die glatte Muskulatur sind
∆E durch gap junctions zu funktionellen Synzytien verknüpft. In
diesen Zellverbänden läuft die Erregung von Zelle zu Zelle,
Pipette 1 Pipette 2 ohne dass an den Zellgrenzen eine Verzögerung oder eine
Verkleinerung des Aktionspotenzials stattfindet. Neben die-
iKo sen erregbaren Zellen sind auch viele andere Zellverbände
durch gap junctions verknüpft, beispielsweise alle Epithelien
Zelle 1 Zelle 2
inklusive Leberzellen. Die Verknüpfung der Zellen ist eigent-
lich der originäre Zustand; in frühen Embryonen sind alle
Zellen durch gap junctions verbunden, und erst wenn sich
„Gap Organverbände differenzieren, gehen die Verbindungen zwi-
junction“ Plasmamembran
Connexon schen diesen verloren.
(6 Untereinheiten)

9.5.2 Regulation elektrischer Synapsen

Kanal Bei Schädigung von Zellen werden ihre elektrischen Synapsen


8 nm geschlossen

H+ und Ca2+ Empfindlichkeit von gap junctions Gap junc-


tions schließen, wenn der pH abfällt oder die intrazelluläre
Ca2+-Konzentration ansteigt. Dies geschieht immer dann,
wenn Zellen verletzt werden oder aus Energiemangel nicht
mehr in der Lage sind, die Ionengradienten über die Zellmem-
bran aufrecht zu erhalten. Gap junctions werden ferner durch
Phosphorylierung reguliert (u. a. durch die bei Energiemangel
stimulierte AMP aktivierte Proteinkinase [AMPK]).

Konsequenzen des Verschlusses von gap junctions Durch


Verschluss von elektrischen Synapsen kann sich das funk-
4 nm Spalt tionelle Synzytium vom beschädigten Bezirk abtrennen,
2 nm wodurch z. B. bei einem Herzinfarkt die Ausbreitung des
4 nm Schadens begrenzt wird. Andererseits beschleunigt der Ver-
schluss von elektrischen Synapsen den Untergang der geschä-
digten Zellen.
b nichtgleichrichtende c gleichrichtende Kopplung
> Gap junctions können schließen, wenn der intrazelluläre
Kopplung
pH abfällt oder die intrazelluläre Ca2+-Konzentration
iKo[nA] iKo[nA] ansteigt.
80 80
In Kürze
40 40 Elektrische Synapsen leiten Strom durch gap junctions,
die die Membran beider Zellen überbrücken, und damit
-20 20 40 - 60 - 40 - 20 20 40
die Potenziale der prä- und postsynaptischen Zellen
[mV] Spannungs- [mV] koppeln. Im Gegensatz zur chemischen synaptischen
änderung Übertragung, bei der ein postsynaptischer Strom durch
- 40 ∆E in Zelle 2 - 40 ∆E das Öffnen von Kanälen in der postsynaptischen Mem-
bran erzeugt wird, liegt bei der elektrischen synapti-
schen Übertragung die Stromquelle für den postsynap-
. Abb. 9.13a–c Elektrische Synapsen. a Oben: Zwei Nervenzellen tischen Strom in der Membran der Präsynapse. Mit viel-
sind durch gap junctions gekoppelt, sodass eine Depolarisation ΔE von fachen elektrischen Synapsen zu benachbarten Zellen
Zelle 1 über Pipette 1 einen Kopplungsstrom iKo in Zelle 2 treibt und
diese ebenfalls depolarisiert. Unten: Detailzeichnung von gap junctions.
werden z. B. Herzmuskel und glatter Muskel zu funktio-
b Abhängigkeit des Kopplungsstroms iKo von ΔE bei linearer Kopplung, nellen Synzytien.
c bei gleichrichtender Kopplung
104 Kapitel 9 · Arbeitsweise von Synapsen

Literatur
Eggermann E, Bucurenciu I, Goswami SP, Jonas P (2011) Nanodomain
coupling between Ca2+ channels and sensors of exocytosis at fast
mammalian synapses. Nat Rev Neurosci 13:7-21
Jahn R, Fasshauer D (2012) Molecular machines governing exocytosis
of synaptic vesicles. Nature 490:201-7
Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, Siegelbaum SA, Hudspeth AJ (2013)
Principles of neural science, 5th edn. McGraw-Hill, New York
Neher E, Sakaba T (2008) Multiple roles of calcium ions in the regulation
of neurotransmitter release. Neuron 59:861-72
Südhof TC (2013) Neurotransmitter release: the last millisecond in the
life of a synaptic vesicle. Neuron 80:675-90

9
105 10

Neurotransmitter und ihre Rezeptoren


Stefan Hallermann, Robert F. Schmidt
© Springer-Verlag GmbH Deutschland, ein Teil von Springer Nature 2019
R. Brandes et al. (Hrsg.), Physiologie des Menschen, Springer-Lehrbuch
https://doi.org/10.1007/978-3-662-56468-4_10

Worum geht’s? (. Abb. 10.1)


Es gibt eine Vielzahl von Überträgerstoffen Postsynaptische Rezeptoren vermitteln den Transmitter­
Die chemische Übertragung an Synapsen beginnt mit der effekt
Freisetzung unterschiedlicher Überträgerstoffe, die als Praktisch alle Transmitter können an der Postsynapse an
Transmitter bezeichnet werden. Klassische Transmitter sind verschiedene Typen von Rezeptoren binden. Für die Wir-
Acetylcholin, die Aminosäure Glutamat und die Monoamine kung des Transmitters sind die Typen postsynaptischer
Noradrenalin und Gamma-Aminobuttersäure (GABA). Rezeptoren entscheidend. So wirkt Acetylcholin erregend
an der motorischen Endplatte, aber hemmend an den
Die Wirkung eines Transmitters muss schnell beendet Schrittmacherzellen des Herzens.
werden
Damit es nach Transmitterfreisetzung nicht zur dauer- Über Agonisten und Antagonisten kann die Tätigkeit von
haften synaptischen Übertragung kommt, muss der frei- Synapsen moduliert werden
gesetzte Transmitter wieder aus dem synaptischen Spalt Die synaptische Übertragung kann durch Moleküle modu-
entfernt werden. Dies geschieht, je nach Transmitter, durch liert werden, die die Synapse verstärken (Agonisten) oder
aktive und passive Prozesse. So wird Acetylcholin durch abschwächen (Antagonisten). Dies ist von entscheidender
die Cholinesterase gespalten, während im ZNS Glutamat klinischer Bedeutung z. B. in der Pharmakologie oder der
aus dem synaptischen Spalt diffundiert und von Gliazellen Toxikologie.
aufgenommen wird.

ACh
Glu GABA

K+ K+ K+

Na+ Cl–
HCO3–

ionotrop: metabotrop: ionotrop: metabotrop:


nikotinischer muskarinischer
ACh-Rezeptor ACh-Rezeptor GABAA-Rezeptor GABAB-Rezeptor

AMPA/Kainat/
mGlu-Rezeptor
NMDA-Rezeptor

Umkehrpotenzial:
~ 0 mV – 100 mV – 70 mV – 100 mV

Effekt:
erregend hemmend meist hemmend hemmend

. Abb. 10.1 Illustration ionotroper und metabotroper Rezeptoren


106 Kapitel 10 · Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

10.1 Synaptische Überträgerstoffe Acetylcholin Monoamine

10.1.1 Klassische Transmitter Dopamin:


O HO

Klassische synaptische Überträgerstoffe sind niedermoleku- H3C – C – O – CH2 – CH2 – N – (CH3)3 HO CH2 – CH2 – NH3+
lare Verbindungen wie Acetylcholin, einige Aminosäuren und
Noradrenalin:
Monoamine.
HO
Aminosäuren HO CH2 – CH2 – NH3+
Gemeinsame Eigenschaften niedermolekularer Überträger­
OH
stoffe Es hat sich eingebürgert, die Synapsen nach der Sub-
stanz zu benennen, die präsynaptisch freigesetzt wird. Gluta- γ - amino - Buttersäure (GABA): Adrenalin:
+H N – CH – CH – CH – COO- HO
mat freisetzende Synapsen werden als glutamaterg bezeich- 3 2 2 2 CH3
net, Azetylcholin freisetzende Synapsen als cholinerg etc. HO CH2 – CH2 – NH3+
(-erg von griechisch ergon für Arbeit, Energie). OH
Diese Transmitter werden im Neuron selbst syntheti­ Glycin: Serotonin:
+H N – CH – COO-
siert und nach Freisetzung spezifisch inaktiviert. Es handelt 3 2 HO C – CH2 – CH2– NH3+
sich bei den Substanzen, die diese Kriterien erfüllen, um
N
relativ kleine Moleküle, daher auch der Begriff niedermo­ H
lekulare (Neuro­)Transmitter. Im Folgenden wird auf Glutamat: Histamin: H
+H N – CH – CH – CH – COO-
drei klassische Gruppen von Neurotransmittern einge- 3 2 2 HC C – CH2 – C – H
gangen. COO- HN N NH3+
C
H
10 Acetylcholin (ACh) An den meisten cholinergen Synapsen
wirkt ACh (. Abb. 10.2) erregend. Prototyp ist hierbei die Peptide
neuromuskuläre Synapse (Endplatte), also die Verbin-
Met-Enkephalin: Substanz P:
dungsstelle der motorischen Nervenfasern (aus den Moto-
Tyr – Gly – Gly – Phe – Met Arg – Pro – Lys – Pro – Gln – Gln – Phe –
neuronen in Rückenmark und Hirnstamm) mit den Skelett-
Phe – Gly – Leu – Met – NH2
muskelfasern. Leu-Enkephalin:
Im Zentralnervensystem (ZNS) ist das ACh der Trans- Tyr – Gly – Gly – Phe – Leu Angiotensin II:
mitter von ca. 10 % aller Synapsen. Dies sind z. B. Projektio- Asp – Arg – Val – Tyr – Ile – His– Pro – Phe – NH2
nen vom Rückenmark zum Kortex oder Projektionen inner-
halb des Gehirns. Vasoaktives intestinales Peptid:
His – Ser – Asp – Ala – Val – Phe – Thr – Asp – Asn – Tyr – Thr – Arg – Leu – Arg –
Im vegetativen (autonomen) Nervensystem ist ACh im
parasympathischen Teil Überträgersubstanz in allen Gang- Lys – Gln – Met – Ala – Val – Lys – Lys – Tyr – Leu – Asn – Ser – Ile – Leu – Asn – NH2

lien und an allen postganglionären effektorischen Synapsen Somatostatin:


(z. B. den Endigungen der Vagusfasern zum Herzen). Im H – Ala – Gly – Cys – Lys – Asn – Phe – Phe – Trp – Lys – Tyr – Phe – Thr – Ser – Cys – OH
sympathischen Teil des vegetativen Nervensystems ist ACh S S
ebenfalls der Transmitter an allen ganglionären Synapsen, Luteinisierendes Hormon Releasing Hormon (LHRH):
ferner an den Synapsen des Nebennierenmarks und post- pyroGlu – His – Trp – Ser – Tyr – Gly – Leu – Arg – Pro – Gly – NH2
ganglionär an den Synapsen der Schweißdrüsen. . Abb. 10.2 Neurotransmitter und ­modulatoren. Die wichtigsten
synaptischen Stoffe, die im peripheren und zentralen Nervensystem
> Acetylcholin ist der Transmitter an den neuromus­
als Transmitter, Neurohormone und Modulatoren dienen. Oben: „Klassi-
kulären Endplatten sowie etwa 10% der ZNS­Synapsen sche“ Überträgerstoffe, unten: Peptide. Bei den Peptiden stellt jede
und verschiedener Synapsen im vegetativen Nerven­ dreibuchstabige Abkürzung eine Aminosäure dar, also z. B. Arg=Arginin,
system. Gly=Glycin, Lys=Lysin, Tyr=Tyrosin etc.

Aminosäuren Die Glutaminsäure (. Abb. 10.2) bzw. Glu­ Monoamine Die Transmitter Adrenalin, Noradrenalin und
tamat ist der verbreitetste erregende Überträgerstoff im Dopamin sind chemisch (durch den gemeinsamen „Katechol-
ZNS. Die Gamma­Aminobuttersäure, GABA (γ-amino-buty- ring“) eng miteinander verwandt (. Abb. 10.2) und werden
ric acid) ist der verbreitetste hemmende Überträgerstoff als Katecholamine bezeichnet. Zusammen mit dem ebenfalls
im ZNS. Die Aminosäure Glycin ist der dominierende hem- verwandten Serotonin (5-Hydroxytryptamin, 5-HT) und
mende  Transmitter der postsynaptischen Hemmung in Histamin bilden sie die Gruppe der Monoamine, die durch
Rückenmark und Hirnstamm, während glycinerge Synapsen Decarboxylierung aus Aminosäuren entstehen.
im Gehirn seltener zu finden sind. Die Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopa-
min werden auch adrenerge Überträgersubstanzen ge-
> Glutamat ist der häufigste erregende, GABA der nannt (. Abb. 10.2). Von diesen ist Noradrenalin der Trans-
häufigste hemmende Transmitter im ZNS. mitter an allen postganglionären sympathischen Endigungen
10.1 · Synaptische Überträgerstoffe
107 10
mit Ausnahme der Schweißdrüsen (dort ist es ACh). Adre­ teilung aus. Der niedermolekulare Transmitter übernimmt
nalin wird neben Noradrenalin im Nebennierenmark sezer- die schnelle synaptische Übertragung, während der peptiderge
niert. Noradrenalin und Dopamin wirken auch im ZNS als Kotransmitter für Langzeitverstellungen der Erregbarkeit
Transmitter, z. B. im Hypothalamus, im limbischen System (entweder Zu- oder Abnahmen) verantwortlich ist. Letztere
und in den Kerngebieten der motorischen Stammganglien. Funktion wird als synaptische Modulation bezeichnet. Ein
Serotonin (5­HT) dient einigen vom Hirnstamm aufsteigen- synaptischer Modulator bewirkt also unmittelbar keine EPSP,
den Bahnen als Transmitter (insbesondere den Projektionen sondern modifiziert Intensität und Dauer der Wirkung der
der Raphe-Kerne). Histamin ist u. a. Transmitter hypotha- niedermolekularen Überträgerstoffe.
lamischer Neurone, deren Axone zur Großhirnrinde, zum Die präsynaptische Speicherung erfolgt in Vesikeln, die
Thalamus und zum Kleinhirn projizieren. mit einem Durchmesser von ca. 100 nm größer als die Vesikel
Die postsynaptische Wirkung freigesetzter Monoamine der kleinmolekularen Transmitter sind (ca. 50 nm). In elek-
wird v. a. durch Wiederaufnahme in die präsynaptische tronenmikroskopischen Aufnahmen erscheinen sie dunkel
Endigung beendet. Noradrenalin stellt eine Ausnahme dar, da und werden daher als (engl.) large dense core vesicle bezeich-
es in der Peripherie hauptsächlich ins Blut diffundiert. Da- net. Die Freisetzung der Neuropeptide ist ebenfalls Calcium-
neben werden Monoamine durch Monoamin­Oxidasen gesteuert, erfordert aber, dass mehrere Aktionspotenziale in
(MAO) abgebaut. MAO-Hemmer werden klinisch z. B. zur kurzem Abstand in die Präsynapse einlaufen.
Behandlung von Depressionen eingesetzt (7 Klinik Psycho-
pharmaka). Nicht­peptiderge Neuromodulation Nicht-peptiderge Mo-
dulatoren sind nicht so zahlreich wie die peptidergen, aber
z. T. weit verbreitet. Das gilt v. a. für Adenosin-Triphos-
10.1.2 Neuromodulatoren phat (ATP), den universellen Energieträger aller Zellen. ATP
findet sich als Kotransmitter in cholinergen (z. B. an der
Peptide bewirken relativ langsame synaptische Effekte. Sie motorischen Endplatte) und adrenergen präsynaptischen
sind meistens mit klassischen Transmittern kolokalisiert. Endigungen, aber auch im Gehirn, wo es die präsynaptische
Freisetzung von Glutamat fördern oder dessen postsynap-
Vorkommen peptiderger Kotransmitter Häufig wird an tische Wirkung steigern kann.
synaptischen Nervenendigungen neben einem niedermole- Ein Abbauprodukt des ATP, das Adenosin, wirkt über-
kularen Überträgerstoff eine weitere Substanz ausgeschüttet, wiegend hemmend auf die präsynaptische Freisetzung erre-
die an der Übertragung mitwirkt. Überträgerstoffe, die zu- gender kleinmolekularer Transmitter. Da Coffein und Theo­
sammen mit einem niedermolekularen Transmitter in einer phyllin u. a. Antagonisten an Adenosin-Rezeptoren sind,
präsynaptischen Endigung auftreten, werden Kotransmitter hemmen sie diesen Effekt. Durch diesen Mechanismus ist die
genannt. anregende Wirkung von Kaffee und Tee zu erklären.
Bei vielen, aber nicht bei allen Synapsen, sind Kotrans- Aus Arachidonsäure werden im Körper zahlreiche Sub-
mitter neuroaktive Peptide, von denen einige häufig vor- stanzen synthetisiert (z. B. Prostaglandine, Thromboxane,
kommende in . Abb. 10.2 zu sehen sind. Mittlerweile wurden Endocannabinoide), die z. T. als Neuromodulatoren freige-
mehr als 50 verschiedene Neuropeptide identifiziert. Sie wer- setzt werden. So führt die Freisetzung von Prostaglandinen
den aufgrund von Strukturmerkmalen in Familien eingeteilt zu Entzündungsreaktionen, Fieber und Schmerz.
(z. B. Enkephaline, Tachykinine). Schließlich kann auch Stickstoffmonoxid (NO) als Neu-
romodulator wirken. NO wird durch das Enzym Stickstoff-
> Präsynaptische Endigungen enthalten häufig in Vesikeln
monoxidsynthase (NOS) gebildet und entfaltet für wenige
gespeicherte Peptide als Kotransmitter
Sekunden seine Wirkung (z. B. eine Entspannung der Gefäß-
muskulatur). NO spielt eine Rolle bei der synaptischen Plas-
Neuromodulation durch peptiderge Kotransmitter Die Auf­ tizität, weil es von der Post- zur Präsynapse durch die Mem-
gaben von peptidergen Kotransmittern sind noch nicht branen diffundieren und als retrogrades Signal wirken kann
überall verstanden. In vielen Fällen sieht es nach einer Arbeits- (7 Kap. 11.2).

Klinik

Psychopharmaka
Zentrale chemische Synapsen sind wichti- Serotonin (5-HT) an serotonergen Synapsen legenden Mechanismen dieser zeitlichen
ge Angriffspunkte von Psychopharmaka, (engl. selective serotonin reuptake inhibi- Diskrepanz bisher nicht verstanden. Die
wie zum Beispiel Fluoxetin. tor; SSRI). Für Fluoxetin, wie für viele andere verzögerte antidepressive Wirkung hat
Fluoxetin ist eines der wirkungsvollsten Antidepressiva, gilt, dass ihre synaptische auch klinische Bedeutung, weil die ausblei-
und weltweit meist verschriebenen Antide- Wirkung praktisch sofort, ihr antidepressi- bende Stimmungsaufhellung demoralisie-
pressiva und Stimmungsaufheller („mood ver Effekt jedoch erst nach 3 bis 8 Wochen rend wirken kann und ein Suizidrisiko dar-
stabilizer“, „Glückspille“). Es ist ein selektiver einsetzt. Trotz intensiven wissenschaft- stellt.
Hemmer der aktiven Wiederaufnahme von lichen Anstrengungen sind die zugrund-
108 Kapitel 10 · Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

> Zu den nicht­peptidergen Neuromodulatoren zählen a b


Purinderivate (ATP, Adenosin), Arachidonsäure­Ab­ -30
Aktionspotenzial Aktionspotenzial
kömmlinge (z. B. Prostaglandine, Endocannabinoide) -40
Kurare
und NO. -50 +Physostigmin
normal

[mV]
-60
Kurare Kurare
10.1.3 Dauer und Beendigung -70
der Transmitterwirkung -80
-90
Die schnelle Entfernung des Transmitters aus dem synap- 0 2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10
[ms] [ms]
tischen Spalt ist entscheidend für die zeitliche Präzision der
synaptischen Übertragung. . Abb. 10.3 Wirkung von Kurare und Physostigmin auf das End­
plattenpotenzial. Das Endplattenpotenzial löst bei Depolarisation auf
–60 mV ein Aktionspotenzial (roter Pfeil) aus. In Gegenwart eines Blo-
Wirkungsdauer Nachdem der Überträgerstoff in den synap-
ckers der postsynaptischen Rezeptoren (Kurare) wird das Endplatten-
tischen Spalt freigesetzt ist, bleibt er dort nur sehr kurz aktiv potenzial verkleinert und erreicht die Schwelle für die Auslösung von
(etwa 100 µs; siehe . Abb. 9.9 in 7 Kap. 9.3). Die im Folgenden Aktionspotenzialen nicht mehr – der Muskel ist gelähmt. Wird zusätzlich
erläuterten Mechanismen spielen hierbei eine Rolle: Abbau, zu Kurare der Cholinesterasehemmer Physostigmin gegeben, so wird
Wiederaufnahme, Abtransport und Diffusion des Überträ­ das Endplattenpotenzial vergrößert und verlängert und erreicht wieder
die Schwelle zur Auslösung von Aktionspotenzialen
gerstoffs.

Enzymatische Spaltung An der neuromuskulären Endplatte Entsprechend werden Cholinesterasehemmer zur Aufhebung der Mus-
ist ein sehr effektives Abbausystem für Acetylcholin wirksam; kelrelaxation in der Anästhesie eingesetzt, aber auch bei Krankheitsbil-
dern wie der Myasthenia gravis. Cholinesterasehemmer werden jedoch
10 an die postsynaptische Membran assoziiert findet sich in
auch vielfach als Insektizide verwendet und verursachen Vergiftungen.
hoher Konzentration Cholinesterase, ein Enzym, das Acetyl- Cholinesterasehemmer wurden im ersten Weltkrieg als Kampfstoffe
cholin in Azetat und Cholin spaltet. Ein beträchtlicher Teil entwickelt, der Kontakt führt zu krampfartig verlängerten cholinergen
des nach der Freisetzung durch den synaptischen Spalt dif- synaptischen Übertragungen, vor allem im vegetativen Nervensystem.
fundierenden Acetylcholins wird schon gespalten, bevor es
die Rezeptoren erreicht, und innerhalb von weniger als 100 µs Abtransport und Wiederaufnahme An vielen Synapsen wird
wird praktisch alles Acetylcholin von der Cholinesterase zer- der Überträgerstoff durch Transportmechanismen („Pum-
legt. Damit wird die Synapse schnell wieder für eine neue pen“) in den Membranen der umliegenden Zellen (Präsynap-
Übertragung empfänglich. Die Spaltprodukte werden an- tische Endigung, Glia) aus dem synaptischen Spalt entfernt.
schließend in die präsynaptische Endigung aufgenommen
und dort wieder zu ACh synthetisiert. Diffusion Freigesetzter Überträgerstoff diffundiert inner-
halb von etwa 100 μs aus dem synaptischen Bereich. Auch
Cholinesterasehemmer
. Abb. 10.3 zeigt die Bedeutung der Cholinesterase für die Übertragung
die Diffusion beendet also die synaptische Übertragung rela-
an der Endplatte anhand eines Cholinesterasehemmers (Physostigmin): tiv schnell. Der Aufwand für zusätzliche Abbau- und Trans-
Das Endplattenpotenzial dauert länger als normal und wird vergrößert, portmechanismen deutet die Wichtigkeit der Kontrolle der
weil Acetylcholin in höherer Konzentration und für längere Zeit mit den Überträgerstoffkonzentration an.
Rezeptoren reagieren kann. Im Falle der . Abb. 10.3 ist dies ein „the-
rapeutischer Effekt“, denn das Physostigmin wurde in Gegenwart eines
> Die Beendigung der Transmitterwirkung erfolgt
Blockers der postsynaptischen Rezeptoren (Kurare) appliziert (7 10.2.2).
Die resultierende Vergrößerung des Endplattenpotenzials ließ dieses die entweder durch enzymatische Zerlegung, (Wieder)Auf­
Erregungsschwelle wieder erreichen und hob damit die Lähmung auf. nahme oder Diffusion.

Klinik

Kokain und Amphetamine


Kokain bindet und blockiert den präsy- durch die Dopamintransporter ins Zell- Auch Methamphetamin (Crystal Meth)
naptischen Dopamintransporter. Hierdurch innere gelangen. Dort führen sie zu einem blockiert Dopamintransporter oder kehrt
wird die Wiederaufnahme von Dopamin umkehrten Transport von Dopamin aus deren Transportrichtung um. Es wirkt u. a.
gehemmt und die extrazelluläre Dopamin- den synaptischen Vesikeln (durch die auch auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
konzentration steigt stark an. Insbesondere Dopamintransporter der Vesikel) und aus und Noradrenalin- und Serotonin-Trans-
die Konzentrationserhöhung von Dopamin der Präsynapse (durch die Dopamintrans- porter. Unter dem Namen Pervitin wurde
im Ncl. accumbens, einem Teil des meso- porter der Zellmembran). Kokain und die Substanz im zweiten Weltkrieg Solda-
limbischen Systems (dem „Belohnungs- Amphetamine hemmen in unterschied- ten vielfach zur Leistungssteigerung ver-
system“ des Gehirns) erklärt die abhängig- lichem Ausmaß auch die Transporter für abreicht. Methamphetamin macht sehr
machende Wirkung. Amphetamine (Speed) Noradrenalin und Serotonin. schnell abhängig und gilt als eine den Kör-
haben eine ähnliche Wirkung, wobei sie per schnell zerstörenden Drogen.
10.2 · Postsynaptische Rezeptoren
109 10
10.1.4 Agonisten und Antagonisten der 10.2 Postsynaptische Rezeptoren
Neurotransmitter
10.2.1 Arbeitsweise postsynaptischer
Agonisten sind Stoffe, die an den synaptischen Rezeptoren Rezeptoren
die gleichen oder vergleichbare Wirkungen erzielen, wie der
physiologische aktivierende Ligand, während Antagonisten Ionotrope Rezeptoren sind Ionenkanale und metabotrope
die Ligandenwirkungen behindern. Rezeptoren öffnen andere Kanäle.

Agonisten Im Sinne einer Rezeptor-Liganden-Interaktion Wirkung der postsynaptischen Rezeptoren Ob eine Synapse
(7 Kap. 2.1) binden Neurotransmitter an der Postsynapse an erregend oder hemmend wirkt, hängt von den postsynap­
ihre spezifischen Rezeptoren. Die Spezifität für den Überträ- tischen Rezeptoren, und nicht der Art des Transmitters ab.
gerstoff ist jedoch nicht extrem hoch. Es gibt für praktisch alle Ein und derselbe Transmitter kann also sowohl die eine als
Rezeptoren weitere natürliche und pharmakologische Sub- auch andere Wirkung entfalten.
stanzen, die an sie binden. Folgt auf die Bindung auch die Ak-
tivierung des Rezeptors, so ersetzt die Substanz den physiolo- Ionotrope und metabotrope Rezeptoren Der Transmitter
gischen Liganden. Solche Substanzen nennt man Agonisten. interagiert dazu mit in der postsynaptischen Membran
Agonisten an der Endplatte sind z. B. Succinylcholin und eingelagerten Rezeptoren, die hierdurch aktiviert wer-
Carbamylcholin. Andere Stoffe binden, aber sind wenig effek- den.  Grundsätzlich unterscheidet man zwei Arten von
tiv im Herbeiführen der Leitfähigkeitsänderung. Dies sind Rezeptoren: Solche, die selber Ionenkanäle sind und
dann partielle Agonisten, an der Endplatte z. B. Cholin solche, die über nachgeschaltete Signaltransduktionskas-
(s. auch Dauer und Abbau der Wirkung). kaden Ionenkanäle aktivieren oder andere Wirkungen her-
vorrufen.
Antagonisten Es gibt auch Substanzen, die an den synap- Wird der Ionenkanal dadurch geöffnet, dass sich der
tischen Rezeptor binden, aber keine Rezeptoraktivierung ver- Transmitter an ihn selbst bindet, ist er also gleichzeitig Re­
ursachen. Sie interagieren mit dem Rezeptor und verhindern, zeptor und Ionenkanal, wird er als ligandengesteuerter
dass der physiologische Ligand wirken kann. Solche Stoffe Ionenkanal oder ionotroper Rezeptor bezeichnet. Im zwei-
heißen Antagonisten. Findet ein Wettbewerb (Kompetition) ten Fall, bei dem der Transmitter über eine intrazelluläre
um die Bindungsstelle zwischen Agonisten und Antagonisten G­Protein­gekoppelte Signalkette (7 Kap. 2.2, 4.5) Ionen-
statt, spricht man von kompetitiven Antagonisten. Wird die kanäle öffnet, wird der Rezeptor als metabotroper Rezeptor
Agonistenwirkung ohne Wettbewerb um die Bindungsstelle bezeichnet.
verhindert (z. B. durch allosterische Wirkung), spricht man
von nicht­kompetitiven Antagonisten. Präsynaptische Autorezeptoren An vielen Synapsen, beson-
ders an katecholaminergen, finden sich neben postsynap-
tischen Rezeptoren auch präsynaptische Rezeptoren. Diese
In Kürze Rezeptoren werden, ebenso wie die postsynaptischen Rezep-
Klassische Überträgerstoffe (Neurotransmitter) sind toren, vom Transmitter aktiviert – sie werden daher als Auto­
Acetylcholin, γ-Amino-Buttersäure (GABA), Glycin, Glu- rezeptoren bezeichnet.
tamat, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin, Serotonin und Die Hauptaufgabe der Autorezeptoren ist, die prä-
andere kleine Moleküle. Daneben gibt es Peptidüber­ synaptische Transmitterausschüttung dadurch zu begrenzen,
trägerstoffe, die als synaptische Modulatoren relativ dass sie hemmend auf die Freisetzung und die präsynaptische
langsame synaptische Effekte bewirken. Sie beeinflussen (Re­)Synthese des Transmitters wirken, also eine übermä-
Intensität und Dauer der Wirkung der klassischen Über- ßige Ausschüttung verhindern (7 Kap. 11.2).
trägerstoffe und sind meistens mit klassischen Transmit-
tern in den präsynaptischen Endigungen kolokalisiert. Desensitisierung ligandengesteuerter Rezeptorkanäle Bei
Das membranpermeable Stickoxid (NO) kann als retro- rasch wiederholtem oder langanhaltendem Kontakt mit
grader Transmitter Signale von der Post- zur Präsynapse ihrem Transmitter oder einem Agonisten können synaptische
übermitteln. Die Wirkung der Überträgerstoffe an den Rezeptoren desensitisieren, d. h. unempfindlich werden
Rezeptoren wird zeitlich begrenzt durch spaltende En- (manche glutamaterge Synapsen im ZNS desensitisieren
zyme (wie z. B. Cholinesterase an der Endplatte), durch bereits nach 1 ms). Desensitisierung scheint ein Sicherheits­
aktiven Transport entweder in die präsynaptische Ner- mechanismus der Synapsen zu sein, der zu starke und
venendigung (Wiederaufnahme des Transmitters) oder langandauernde Aktivierungen verhindert.
in benachbarte Gliazellen sowie durch Diffusion in das
Interstitium. Agonisten sind Stoffe, die an den synapti-
schen Rezeptoren die gleichen Wirkungen erzielen wie 10.2.2 Ionotrope Rezeptoren
die Überträgerstoffe, während Antagonisten die Über-
trägerstoffwirkungen behindern. Ionotrope Rezeptoren vermitteln schnelle postsynaptische
Ströme mit einer Dauer von wenigen ms.
110 Kapitel 10 · Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

Klinik

Entdeckung der lähmenden Wirkung des Kurare


Im Zusammenhang mit seinen Reisen in des: Einem jungen Esel wurde Kurare unter gender Konzentration bindet Kurare einen
Guyana schreibt Waterton, ein britischer die Haut injiziert, worauf der Esel zusam- immer größeren Anteil der Rezeptoren,
Entdecker, 1812: „Ein einheimischer Jäger menbrach. Daraufhin wurde der Esel über sodass Acetylcholin durch Bindung an den
schoss auf einen direkt über sich in einem eine Trachealkanüle mit einem Blasebalg verbleibenden Rezeptoren nur noch eine
Baum sitzenden Affen. Der Pfeil verfehlte beatmet. Nach zwei Stunden erholte sich abgeschwächte Wirkung hat. Unter Kurare
das Tier und traf im Fallen den Arm des der Esel. Er wurde von Waterton noch Jahre wird damit das Endplattenpotenzial ver-
Jägers. Der Jäger, überzeugt sein Ende sei gehalten und Wourali genannt. Der vom kleinert (. Abb. 10.3) und erreicht die
gekommen, legte sich nieder, verabschie- Pfeil getroffene Jäger hätte also durch Be- Schwelle zur Auslösung von Aktionspoten-
dete sich von seinem Jagdgefährten und atmung gerettet werden können. zialen nicht mehr: Der Muskel wird gelähmt.
starb.“ Waterton nahm das Pfeilgift „Wourali“ Heute wissen wir, dass Kurare kompetitiv ni- Dadurch werden Motorik und Atmung
(Kurare; d­Tubo­Curarin) mit nach England kotinische Acetylcholinrezeptoren der neu- unterbunden, Bewusstsein und Schmerz-
und berichtete einige Jahre später Folgen- romuskulärer Synapsen blockiert. Mit stei- empfinden aber nicht verhindert.

Nikotinischer ACh­Rezeptor An der neuromuskulären a


Endplatte ist der postsynaptische Rezeptor ein ligandenge- NH2
steuerter Ionenkanal, der auch durch Nikotin aktiviert
werden kann. Daher sein Name nikotinischer oder nikoti- COOH
nerger ACh­Rezeptor. Kurare ist ein kompetitiver Anta- extrazellulär
gonist.
MMMM
Wie in . Abb. 10.4 illustriert, besteht der nikotinische 1 2 34
10 ACh-Rezeptor der neuromuskulären Endplatte aus 5 mit
griechischen Buchstaben gekennzeichneten Proteinunter- intrazellulär
einheiten: Zwei α- und jeweils eine δ- und β-Untereinheit.
Weil die 5. Untereinheit während der Entwicklung von der Untereinheit α γ/ε α δ β
γ- zur ε-Untereinheit ausgetauscht wird, spricht man auch
b c
von embryonalen und adulten nikotinischen ACh-Re- γ/ε α
pentameres
zeptoren. An beiden α-Untereinheiten kann jeweils ein ACh α δ Kanalprotein
extrazellulär β
binden. Jede Untereinheit durchspannt die postsynaptische Na+
Membran mit jeweils 4 Transmembranregionen (M1 – M4
in der . Abb. 10.4). Alle Untereinheiten tragen zur ros-
ettenförmigen Bildung des Ionenkanals bei (b, c in der
. Abb. 10.4), der ein unspezifischer Kationenkanal ist.
Das Umkehrpotenzial liegt im Bereich von etwa 0 mV
(7 Kap. 9.3.2). intrazellulär
K+

Kurare
Kurare-analoge Stoffe werden in der Anästhesie zur Muskelrelaxation
. Abb. 10.4a–c Nikotinischer Acetylcholinrezeptor der neuro­
eingesetzt. Bei voller Relaxation muss der Patient beatmet werden. Eine
muskulären Endplatte. a Der Rezeptor besteht aus 5 Untereinheiten
andere Form von Muskelrelaxation benutzt einen Agonisten wie
(griechisch beschriftet), die jeweils aus 4 transmembranären Regionen
Succinylcholin, das lang andauernd wirkt und an der Endplatte eine
(M1 – M4) zusammengesetzt sind. b Räumliches Schema des Rezeptors
Dauerdepolarisation hervorruft. Die Depolarisation inaktiviert die
und c Aufsicht auf den Ionenkanal
Na+-Kanäle der Muskelmembran und verhindert damit die Erregung
des Muskels.

Im ZNS existieren nikotinische ACh-Rezeptoren dieses isoxazolepropionic acid und Kainat ist das Salz der Kain-
Grundschemas aber mit anderer Zusammensetzung der säure.
Untereinheiten und mit unterschiedlichen Empfindlich-
keiten für Agonisten und Antagonisten. Beispielsweise ist die Non­NMDA­Typ­Rezeptoren Die AMPA­Rezeptoren ver-
Aktivierung nikotinischer ACh-Rezeptoren des ZNS durch mitteln die schnellen glutamatinduzierten postsynaptischen
das beim Rauchen eingeatmete Nikotin für seine psychophy- Antworten. Kainat­Rezeptoren spielen bei der synaptischen
sischen Wirkungen verantwortlich. Übertragung eine geringere Rolle und sind prä- und post-
synaptisch lokalisiert. Wie die ionotropen Acetylcholin-
Ionotrope Glutamatrezeptoren Die glutamatergen iono- rezeptoren sind die Non-NMDA-Rezeptoren unspezifische
tropen Rezeptorkanäle werden nach ihren spezifischen Anta- Kationenkanäle (. Abb. 10.5a). Sie haben vier Untereinheiten
gonisten als NMDA­Typ und als AMPA­ und Kainat­Typ (und nicht fünf wie der nikotinische ACh-Rezeptor). Ihre
(non­NMDA­Typ) bezeichnet. NMDA steht für N-Methyl-D- Ca2+-Leitfähigkeit ist meist sehr gering und ihre Öffnung
Aspartat, AMPA für engl. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- führt – ausgehend vom Ruhepotenzial – zu einem schnellen
10.2 · Postsynaptische Rezeptoren
111 10
Na+-Einstrom, was die Zelle depolarisiert, also zu einem a AMPA-Rezeptorkanal b NMDA-Rezeptorkanal
EPSP führt. extrazellulär extrazellulär
Ca2+ Na+
NMDA­Rezeptoren Anders als beim non-NMDA-Gluta- Na+
Glutamat Glutamat
matrezeptor ist die Ca2+-Leitfähigkeit der NMDA-Rezep-
toren recht groß. Der NMDA-Rezeptor (. Abb. 10.5b) hat die
Glyzin Mg2+
Besonderheit, dass sein Ionenkanal bei normalem Ruhe­
potenzial (etwa -70 mV) von extrazellulär durch ein Mg2+
verschlossen wird. Zwar öffnet der Kanal nach Bindung
von Glutamat an den Rezeptor, der Durchtritt von Na+, K+
und Ca2+ wird jedoch verhindert.
Die Mg2+-bedingte Blockade des NMDA-Rezeptors wird
erst aufgehoben, wenn das Membranpotenzial des Neurons K+ K+
durch die erregende Wirkung anderer Synapsen auf Werte
intrazellulär intrazellulär
von mehr als –30 mV depolarisiert wird. In diesem Fall löst
sich Mg2+ vom Rezeptor und Ionen können den Kanal passie- . Abb. 10.5a,b Ionotrope Glutamatrezeptoren. a AMPA-Rezeptor-
ren. Der folgende Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzen- protein, dessen Ionenkanal für kleine Kationen, besonders Na+- und
tration aktiviert vielfältige Signalkaskaden und beeinflusst K+-Ionen, permeabel ist. b NMDA-Rezeptorprotein, dessen Ionenkanal
normalerweise durch ein Mg2+-Ion verschlossen ist (s. Text)
so die Genexpression und das Zytoskelett. Damit erhält der
NMDA-Rezeptor eine zentrale Rolle bei bestimmten Formen
der synaptischen Plastizität (und assoziativem Lernen), bei
der an einer Zelle gleichzeitig mehrere synaptische Aktivie- a GABA-Rezeptorkanal b Glycinrezeptorkanal
rungen erfolgen müssen (7 Kap. 11.2).
Benzo- extrazellulär
Der NMDA-Rezeptor hat noch die Besonderheit, dass er diazepine
Strychnin Cl–
einen obligatorischen Kotransmitter zur Aktivierung benö- GABA
Glyzin
tigt: entweder Glycin oder D-Serin. Nur bei gleichzeitiger α-Unter-
Besetzung der Bindungsstellen für Glutamat und für Glycin Einheit
oder D-Serin kann der Ionenkanal öffnen (. Abb. 10.5b). Barbi-
turiate
Exzitotoxizität
Kanalpore

Normalerweise wird bei synaptischer Übertragung die Glutamatkon-


zentration im synaptischen Spalt nur für weniger als eine Millisekunde
erhöht, da Glutamat sehr schnell aus dem Spalt diffundiert und wieder
aufgenommen wird. Bleibt die Glutamatkonzentration dauerhaft er-
höht, kommt es zur Zellschädigung. Das Problem kann auftreten, wenn
z. B. während eines epileptischen Anfalls exzessive Mengen des Neuro- Picrotoxin
transmitters freigesetzt werden, oder wenn die Rückresorption versagt,
z. B. bei mangelnder Blutversorgung während eines Schlaganfalls. Glu- α1 β
tamat führt zur Daueraktivierung der NMDA-Rezeptoren, was einen
starken Einstrom von Ca2+ in die Neurone zur Folge hat. U. a. durch Akti-
Chlorid-Ionen (Cl–)
vierung Ca2+-abhängiger Proteasen wie Calpain kommt es dann zum Bikarbonat (HCO3-) intrazellulär
Zelltod. Der Prozess, bei dem eine Dauererregung zur Zellschädigung
führt, wird als Exzitotoxizität bezeichnet. Auch mit der Nahrung auf- . Abb. 10.6a,b Liganden­gesteuerte Chloridkanäle. a Modell des
genommenes Glutamat („Geschmacksverstärker“) kann in exzessiven ionotropen GABAA-Rezeptors. Dieser Rezeptor verfügt über besonders
Mengen exzitotoxisch wirken („Chinese restaurant syndrome“). viele Bindungsstellen für Pharmaka. b Modell des ionotropen Glycin-
rezeptors. Strychnin ist ein potenter Antagonist des Glycins
Ionotrope GABAA­Rezeptoren Der ligandengesteuerte iono-
trope GABAA-Rezeptor (. Abb. 10.6) besteht aus 5 Unterein-
heiten, die einen Chloridkanal bilden, durch den auch Bikar- für Benzodiazepine, Barbiturate und Steroide (. Abb. 10.6).
bonationen (HCO3–) strömen können. Das Umkehrpotenzial Diese vermitteln die neuropharmakologische und psycho-
für Chlorid liegt im reifen ZNS bei etwa –70 mV. Aktivierung pharmakologische Bedeutung des Rezeptors. Die Bindungs-
dieser Rezeptoren dämpft daher Depolarisationen durch stellen der Barbiturate liegen außerhalb des Chloridkanals in
EPSCs (Kurzschlusshemmung; 7 Kap. 9.3.2). Im embryonalen Höhe der transmembranösen Anteile des GABA-Rezeptors.
Gehirn wirkt GABA aufgrund anderer Cl–-Konzentrationen Die Bindungsstelle der Benzodiazepine (z. B. Diazepam) be-
als exzitatorischer Neutransmitter. Auch im adulten Gehirn findet sich ebenfalls außerhalb der Pore, aber am extrazel-
kann GABA unter bestimmten Bedingungen erregend wirken, lulären Anteil.
z. B. wenn das Ruhemembranpotenzial deutlich negativer als Bindung der Pharmaka an diese Bindungsstellen verstär­
–70 mV ist. ken die GABAerge Übertragung. Dieser Effekt erklärt die
GABAA-Rezeptoren besitzen zusätzlich zu der Bindungs- klinische Wirkung von Barbituraten und Benzodiazepinen.
stelle für ihren Transmitter GABA auch Bindungsstellen Sie haben beruhigende (sedierende), angstlösende und
112 Kapitel 10 · Neurotransmitter und ihre Rezeptoren

narkotisierende Wirkung. Die Substanzen werden daher auch andere metabotrope Rezeptoren. Eine nicht-GPCR
als Schlafmittel, Beruhigungsmittel, in der Narkose und als metabotrope Rezeptorklasse sind Tyrosinkinaserezeptoren,
Antiepileptika eingesetzt. Auch Alkohol ist in der Lage, be- wie z. B. der Insulinrezeptor, oder Guanylatzyklase-gekop-
stimmte GABA-Rezeptoren zu aktivieren, was die sedierende pelte Rezeptoren, wie z. B. ANP oder BNP-Rezeptoren.
Komponente seiner Wirkung erklärt. Bei GPCRs führt, wie in . Abb. 10.7 illustriert, die extra­
zelluläre Bindung des Liganden auf der intrazellulären Seite
Ionotroper Glycinrezeptor Nach GABA ist die Aminosäure dazu, dass das Guanosintriphosphat­(GTP)­bindende Pro­
Glycin der zweitwichtigste hemmende Neurotransmitter, be- tein (G-Protein) in seinen α­Anteil (an den in Ruhe das
sonders im Rückenmark. Sein postsynaptischer Rezeptor ist GDP gebunden ist) und in seinen β/γ­Anteil zerfällt. Der
ein Liganden­gesteuerter Chloridkanal, der in seinem Auf- eine oder andere dieser beiden Anteile gibt dann das Signal
bau aus 5 Untereinheiten mit den nikotinischen ACh-Kanä- weiter (welcher der beiden wichtiger ist, hängt von dem jewei-
len verwandt ist. Wie . Abb. 10.6 illustriert, öffnet er bei ligen Rezeptor ab). In Folge können Ionenkanäle geöffnet
Bindung von Glycin für Cl–, die daraufhin in die Zelle strö- oder Ionenpumpen und Signaltransduktionskaskaden akti-
men und diese hyperpolarisieren, d. h. ein IPSP hervorrufen viert werden.
(7 Kap. 9.3). Hemmung der glycinergen Transmission führt Beim Menschen gibt es etwa 800 verschiedene GPCRs,
zu Krämpfen (7 Klinik-Box „Strychninvergiftung“). von denen viele nicht durch Transmitter aktiviert werden,
sondern, wie in der . Abb. 10.7 dargestellt, durch Hor­
Ionotrope Rezeptoren für Serotonin und ATP Die meisten mone und andere körpereigene Stoffe. Es gibt allein etwa
Serotonin-(5-Hydroxytryptamin, 5-HT-)Rezeptoren sind 400 GPCRs im Geruchssystem für die Erkennung von
metabotrop. Somit stellt der ligandengesteuerte 5­HT3­Rezep­ Geruchsstoffen. Von den bekannten Transmittern und Hor-
tor eine Ausnahme dar. Dieser ist ein nichtselektiver Katio- monen entfalten etwa 80% ihre Wirkungen über metabotrope
nenkanal, der bei Aktivierung für K+­, Na+­ und Ca2+ durch- Rezeptoren.
10 lässig wird. Der 5-HT3-Rezeptor findet sich in hoher Dichte
im Mittelhirn, und zwar in einem Areal, das bei Reizung Metabotrope Acetylcholin­Rezeptoren Für Acetylcholin
Erbrechen auslöst. 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (z. B. (ACh) gibt es neben der Familie der nikotinischen, iono-
Odansetron, Cannabis) wirken antiemetisch. tropen Rezeptoren eine weitere Familie von metabotropen
Für das ATP ist nur ein ligandengesteuerter Rezeptor be- Rezeptoren. Metabotrope ACh-Rezeptoren werden agonis-
kannt, der P2X­Rezeptor. Er ist ebenfalls ein nichtselektiver tisch durch das Fliegenpilzgift Muskarin aktiviert und
Kationenkanal, der also bei Aktivierung für K+, Na+ und Ca2+ antagonistisch durch das Tollkirschengift Atropin blockiert.
durchlässig wird. P2X-Rezeptoren finden sich überall in Es wurden bisher 5 Untertypen metabotroper ACh-Rezep-
Rückenmark und Gehirn. Die meisten ATP-Rezeptoren sind toren beschrieben: M1-M5.
allerdings metabotrop. Auch außerhalb des Nervensystems Während M1, M3 und M5 über Gαq die Phospholipase C
spielen 5-HT3- und ATP-Rezeptor eine wichtige Rolle. aktivieren, hemmen M2 und M4 über Gαi die Adenylatcyclase.
Außerdem kann Gβγ die Kaliumleitfähigkeiten (KIR-Kanäle)
aktivieren, die auch als GIRK (engl. G protein activated
10.2.3 Metabotrope Rezeptoren inwardly rectifying K+ channel) bezeichnet werden. Am
Herzen vermitteln z. B. M2-Rezeptoren die hemmende Wir-
Metabotrope Rezeptoren vermitteln eine langsamere synap- kung von ACh durch eine cAMP-abhängige Veränderung der
tische Übertragung als ionotrope Rezeptoren. Spannungsabhängigkeit von HCN-Kanälen und durch eine
Hyperpolarisation über Aktivierung von K+-Kanälen (GIRK)
Arbeitsweise metabotroper Rezeptoren Für alle metabotro- (7 Kap. 16.4).
pen Rezeptoren gilt, dass durch die Zwischenschaltung von
Signalkaskaden der Wirkungseintritt gegenüber den iono- Metabotrope Glutamat– und GABAB–Rezeptoren Auch für
tropen Rezeptoren deutlich langsamer ist, aber auch länger Glutamat und GABA existieren metabotrope Rezeptoren.
anhält. Aktivierung metabotroper Glutamat­Rezeptoren kann eine
Die meisten metabotropen Rezeptoren sind G­Protein­ Vielzahl von Wirkungen hervorrufen, u. a. eine elektrische
gekoppelte Rezeptoren (GPCRs, 7 Kap. 2.2). Es gibt aber Erregung oder Hemmung. Es gibt verschiedene Untergrup-

Klinik

Strychninvergiftung
Strychnin ist ein Inhaltsstoff der Samen der sen. Es kommt zu schweren Krämpfen, an der Motoneurone über die GABAA-Rezep-
Brechnuss. Das früher als Rattengift einge- denen das Tier schließlich, im Wesentlichen toren verstärkt. Die Krämpfe können durch
setzte neurotoxische Alkaloid ist ein starker wegen Erstickung, zugrunde geht. die Blockade der neuromuskulären Über-
Antagonist am ionotropen Glycinrezeptor Eine Strychninvergiftung beim Menschen tragung mit Muskelrelaxantien z. B. vom
(. Abb. 10.6). Strychnin inaktiviert daher kann u. a. mit Benzodiazepinen (z. B. Diaze- Kurare-Typ verhindert werden, was jedoch
v. a. im Rückenmark viele hemmende Synap- pam) behandelt werden, das die Hemmung eine künstliche Beatmung erfordert.
10.2 · Postsynaptische Rezeptoren
113 10
Neurologisch am besten bekannt ist der Verlust der dopa-
minergen Innervation des Striatums beim Morbus Parkin­
son, dessen Symptome teilweise durch die Dopamin-Vorstufe
Licht anorganische kleine Molekühle Proteine L-Dopa gebessert werden können (7 Kap. 47.4).
Ionen
Aminosäuren, Amine, Hormone
Nukleotide, Nukleoside, Interleukine Metabotrope Rezeptoren für Serotonin und ATP Metabo­
Prostaglandine, Chemokine
Geruchsstoffe, Peptide Toxine trope Serotoninrezeptoren (5­HT1­2 und 5­HT4­7) sind im
ZNS weitverbreitet. Sie beeinflussen das zirkadiane Schlaf-
e1 NH2 Wach-Verhalten, insbesondere den REM-Schlaf, und das
extra- e2 e3 Essverhalten. Die Wirkung des Halluzinationen erzeugenden
zellulär Rauschgifts LSD soll auf die Blockade von 5­HT2­Rezep­
Effektoren: toren zurückzuführen sein.
Enzyme Das Migränemitte