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316183 Uberfiihrunn von Flavanonen in Flavone 219

Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 219-222 (1983)

Eine einfache Methode zur Oberfiihrung von Flavanonen in


Flavone')
Hans-Walter Voigtlander und Hartmut Hartner*

Fa. E. Merck, Postfach 4119, 61GUDarmstadt


Eingegangen am 11. Februar 1982

Flavanone lassen sich mit Iod in alkalischer Losung in Flavone uberfiihren. Die Hydroxylgruppen
brauchen dabei nicht geschutzt zu werden. Diese Vereinfachung schlieSt im Fall der Glykoside auch
die OH-Gruppen der Zucker ein.

A Simple Method for the Conversion of Flavanones into Flavones


Flavanones can be converted into flavones by iodine in alkaline solution. The hydroxy groups don't
have to be protected during this process. In the case of glycosides this simplification includes the OH
groups of sugars.

Flavanone und Flavone sind zwei Verbindungsklassen unter den Flavonoiden, die im Verhaltnis
zweier Oxidationsstufen, oder priziser gesagt, in einem Dehydrierungs-kIydrierungsverhaltnis
zueinander stehen.

Abb. 1: Formeliibersicht

a: R', R2, R3, R 4 = H


b: R * = ORu, R z , R3 = OH, R4 = OCH3
c: R 1 = ONe, R2, R3 = O H , R4 = OCH3
d: R1 = ONe, R z , R4 = O H , R3 = H
e: R 1 , R * , R 3 = O H , R 4 =OCH3
f: R 1 , R 2 , R 4 = OH,R 3 = H

R u = Rutinosyl Ne = Neohesperidosyl

Die Dehydrierung an C-2 und C-3 beseitigt die Asymmetrie an C-2 (s. Abb. 1) und bringt den
y-Dihydropyranring aus der getwisteten in die flache Halbsesselform. Die Uberfiihrung von
Flavanonen in Flavone ist naturlich nicht neu. Sie ist bereits mehrfach durchgefuhrt worden.
So benutzte z. B. Kostanecki Brom in Schwefelkohlenstoff, um die Stammsubstanz Flavonzr3)(2a)
aus Flavanon l a bzw . den entsprechenden Derivaten zu gewinnen.
sowie einige Hydro~y-flavone~.~)

036%6733/83/0303-U219$ 02.50/0
Q Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1983
220 Voigtlander und Hartner Arch. Pharm.

Zemplkn und Bognrir bromierten in Chloroform und spalteten aus den Bromperacetaten der
Flavanone Bromwasserstoff ah, wobei die Ausbeuten an reinen Flavonen im allgemeinen zwischen 30
und 40 % laged). Des weiteren ist versucht worden, durch Bromierung mit N-Bromsuccinimid, mit
Pyridinbromidperbromid und Benzoylperoxid als Katalysator und anschlieBende HBr-Abspaltung
die Doppelbindung einzufiihren'). Dehydrierungen mit Selendioxid') und Oxidationen rnit Iod im
sauren pH-Bereichg3") sind ebenfalls versucht worden. Wir konnen die Reihe der Dehydrierungsre-
aktionen iiber den Weg der BromierunglDehydrierung mit der Anwendung von Triphenylphos-
phin-2-carboxyethylbromidperbromid") und die der Dehydrierungen mit 2,3-Dichlor-5,6-dicy-
ano-benzochinon (DDQ) eweitern, ohne damit zu einer bemerkenswerten Verbesserung der
Ausbeuten an Flavonen zu kommen.
Bei der kiirzlich patentierten Verfahrensweise nach Schmid, Glasbrenner und Heusser12),die in einer
Verbesserung der Bromierung bei Hesperidin (lb) mit erhohter Ausbeute bei der Uberfiihrung in
Diosmin (2b) besteht, wird der Umweg iiber die als Acetate geschutzten Hydroxyle nicht aufgegeben
und in Chloroform gearbeitet, das aus gewerbehygienischen Riicksichten kaum noch industriell zu
verwenden ist. Nicht unerwahnt sollen bei dieser Aufzahlung die Versuche von Delfamonica und
C h ~ p i n 'bleiben,
~) die rnit dem Ziel unternommen wurden, den EinfluB der Substituenten im Ring B
bei 5,7-Dihydroxy-7-glykosidflavanonen auf die Oxidation in stark alkalischen, hydrogencarbonat-
alkalischen und neutralen Reaktionsmedien zu erkennen. Sie oxidierten mit Luft im System
NatriumhydrogencarbonatiMethanol u. a. Neo-Hesperidin (lc) zu dem entsprechenden Flavon 2c,
allerdings in sehr langen Zeiten (einem Monat) und niedrigen Ausbeuten (- 5 %).

Wir hatten uns zum Ziel gesetzt, eine einfache Methode zu finden, um die in der Natur
reichlich vorkommenden Flavanonglykoside in Flavonglykoside zu iiberfiihren. Wir
fanden, daB Iod rnit seinem Normalpotential von +0,58V gut fiir solche Dehydrierungen
in schwach alkalischer, homogener Losung geeignet ist. In Pyridin z.B. losen sich
Flavanone bzw. deren Glykoside gut und offensichtlich hat das Oxidationsgemisch
Iod/Pyridin einen fiir diese Oxidation giinstigen pk,-Wert. Wird anstelle dieses Oxida-
tionsgemisches der Einfachheit halber ein anderes, wie z. B. Iod in waSrig-alkalischem
Medium gewahlt, so findet die Reaktion ebenfalls statt, jedoch bleiben die Ausbeuten
hinter denen zuriick, die man mit Iod in Pyridin erhalt.
' ~ ) wir die Flavanolglykoside Hesperidin (lb) mit 89 %
Nach diesen M e t h ~ d e n ' ~ .haben
Ausbeute in Diosmin (2b), Neo-Hesperidin (lc) in Neo-Diosmin (2c) (67 %) und Naringin
(la) in Rhoifolin (2d) (82 %) iiberfiihren konnen. Bei den Aglykonflavanonen Hesperetin
(le) lag die Ausbeute bei 85 % an Diosmetin (2e) und bei Naringenin (If) betrug sie 86 %
an Apigenin (20.
Nachdem Wagner'') und Mitarb. das 3' ,4'-Dimethoxyeriodictyol-7-neohesperidosid als
Heptaacetat mit Iod in EisessigiAcetanhydridiKaliumacetat zum entsprechenden Fla-
von-Glykosid, des Luteolins, dehydriert haben, halten wir es fiir wahrscheinlich, dal3
unsere Methode allgemein anwendbar zur Uberfiihrung von Flavanonen in Flavone
ist .
Fur die Synthese der Flavone kann somit, beginnend rnit der Kondensation von
o-Hydroxyacetophenonen und Benzaldehyden zu den Chalkonen nach Claisen-Schmidt,
der Weg nach dem Ringschlua zu den entsprechenden Chromanonen aussichtsreich
weitergefiihrt werden.
316183 vberfuhrung von Flavanonen in FIavone 221

Experhenteller Teil
Schmp.: Schmelzpunktbestimmungsapparatnach Dr. Tottoli, Fa. Biichi; DC: HPTLC-Platten RP8 F
254s (Merck), FlieDmittel: DichlormethaniMethanol(85 : 15), Steighohe: 8 cm, Detektion: UV 366
mm.
Diosmin (2b)
Methode A: 300 g (0,49 mol) lb werden in 1500 ml Pyridin bei 60" gelost, rnit 122 g (0,48 mol) Iod
versetzt und die Reaktionslosung 10 h bei 90" geriihrt. Danach werden 800 ml Pyridin abdestilliert,
abgekiihlt und der Kristallbrei abgesaugt. Das Rohprodukt wird in 550 ml 7,5proz. Natronlauge
gelost, klar filtriert, mit 400 ml Methanol versetzt und mit Eisessig bis pH 5,3 angesauert. Das
Kristallisat wird mit Wasser gewaschen und i. Vak. bei 50" getrocknet. Aus der Pyridinmutterlauge
1aDt sich nach weiterem Abdestillieren und Reinigen des Rohproduktes in der beschriebenen Form
eine zweite Kristallfraktion gewinnen. Ausb.: 264 g (89 %) 2b, Schmp. 280 ' (Zers.).
Methode B: 6,l g (0,Ol mol) l b werden in einer Mischung von 20 ml Wasser und 10 ml 15proz.
Natronlauge gelost, rnit 2,s g (0,Ol mol) Iod und 3,6 g Kaliumiodid, gelost in 10 ml Wasser, versetzt
und die Reaktionslosung 3 h gekocht. Dabei entsteht eine gelbliche Fallung, die anschlieDend
abgesaugt wird. Das Rohprodukt wird in einer Mischung aus 50 ml Ethanol und 20 ml 15proz.
Natronlauge gelost, filtriert, 30 min auf 70" erwarmt und dann rnit Eisessig auf pH 5,3 angesauert. Das
Kristallisatwird mit Wasser gewaschen und i. Vak. bei 50" getrocknet. Ausb.: 2,4 g (42 %) 2b, Schmp.
270" (Zers.).
Neodiosmin (2c)
6,l g (0,Ol mol) 1c werden rnit 2,s g Iod in 15 ml Pyridin gelost und die Reaktionslosung 8 h bei 90"
geriihrt. Die entstehende Suspension wird rnit 40 ml 7,5proz. Natronlauge versetzt und die klare
Liisung nach der Filtration mit Eisessig auf pH 5,3 eingestellt. Das ausgefallene Kristallisat wird aus
einem Gemisch gleicher Vol. Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert. Ausb.: 4,4 g (72 %) 2c,
Schmp. 193".
Rhoifoh (26)16'
5,8 g (0,Ol rnol) Id werden bei 90" in 15 ml Pyridin 8 h rnit 2,5 g Iod geriihrt und analog k
aufgearbeitet. Ausb.: 4,7 g (82 %) 26, Schmp. 201".
Diosmetin (2e)I7)
3,02 g (0,Ol mol) l e werden wie fur 2d beschrieben umgesetzt, nach der Reaktion rnit 100 ml Wasser
versetzt, und das Kristallisat abgesaugt. Das Rohprodukt wird aus gleichen Teilen Dimethylforma-
midiWasser umgefallt. Ausb.: 2,55 g (85 %) 2e, Schmp. 256".
Apigenin (2f)18'
2,72 g (0,Ol mol) lfwerden wie fiir2d beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Ausb.: 2,32 g (86 %)
2f, Schmp. 340".

Literatur

1 Auszugsweise vorgetragen auf dem Internationalen Bioflavonoid-Symposium, Miinchen,


6.-9. Sept. 1981.
2 W. Feuerstein und St. v. Kostanecki, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 1751 (1898).
3 St. v. Kostanecki und W. Szabranski, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 37, 2634 (1904).
4 St. v. Kostanecki, R. Levi und I. Tambor, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 32, 326 (1899).
5 St. v. Kostanecki und Th. Schmidt, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 33, 326 (1900).
222 Mohrle, Scharf, Ruhmann und Schmid Arch. Pharm.

6 G. Zempltn und R. BognBr, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 76, 452 (1943).
7 N. B. Lorette, Th. B. Gage und S. H. Wender, J. Org. Chem. 16, 930 (1951).
8 K. S. Pangajamani und T. R. Seshadri, J. Indian Chem. SOC.31, 565 (1954).
9 N. Narasimhachar und T. R. Seshadri, Proc. Indian Nat. Sci. Acad. Part B 30, 151 (1949).
10 H. Wagner, W. Budweg, L. Horhammer, B. Vermes und L. Farkas, Chem. Ber. 104, 2118
(1971).
11 MerckOuimica, (Erf. H.-W. Voigtlander), Span. Pat. 509076 (21. Februar 1978);C. A. 90,87847
(1979).
12 Hommel A. G, (Erf. Ch. Schmid, M. Glasbrenner, I. Heusser), D.O.S. 2602314 (22. Jan. 1976);
C. A. 86, 155903 (1977).
13 G. Dellamonica und I. Chopin, Bull. SOC.Chim. Fr. 5, 2003 (1972).
14 E. Merck, (Erf. H. Hartner, H.-W. Voigtlander), D.O.S. 2740950 (10. Sept. 1977); C. A. 91,
57427 (1979).
15 E. Merck, (Erf. H. Hartner, H.-W. Voigtlander), D.O.S. 2844454 (12. Okt. 1978).
16 H. Wagner, Fortschr. Chem. Org. Naturst. 31, 161 (1974).
17 T. A. Geissman, Chemistry of Flavonoid Compounds, 1. Aufl., S.422, Pergamon Press, Oxford
1962.
18 M. Windholz in The Merck Index, 9. Aufl., S . 99, Merck u. Co. Inc., Rahway (USA) 1976.
[Ph 5661

Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 222-229 (1983)

l h e r Hexahydrotriazine, 4.Mitt.l)

Addition N-monosubstituierter Amide an Azomethine


Hans Mohrle*)+),Ulrich Scharf, Eggert Ruhmann und Renate Schmid
Institut fur Pharmazeutische Chemie der Universitat Diisseldorf, Universitatsstr. 1,
4000 Diisseldorf 1
Eingegangen am 15. Februar 1982

Die Umsetzung von tert.-Alkylaminen mit Formaldehyd fiihrt zu Schiffschen Basen mit Ausnahme
von tert .-Butylamin, das zusatzlich ein Hexahydro-s-triazin liefert. Diese Schiff schen Basen oder
auch ten.-Alkylamine und Formaldehyd konnen eine Aminomethylierung von N-monosubstituier-
ten Formamiden durchfiihren.

Hexahydrotriazioes, IV: The Addition of Monosubstituted Amides to Azomethhes


The reaction of tert. alkylamines with formaldehyde yields Schiff bases. As an exception, tert.
butylamine additionally gives hexahydro-s-triazine. The Schiff bases (or the tert. alkylamines and
formaldehyde) can be used to aminomethylate N-monosubstituted formamides.

Im Zusammenhang mit unseren Untersuchungen iiber 1,3,5-Trialkylhexahydro-l ,3,5-triazine2)ergab


sich zwangslaufig die Frage, inwieweit die Kondensationsprodukte von tert.-Alkylaminen mit
Formaldehyd als Schiffsche Basen oder trimer als Hexahydro-s-triazine vorliegen.

+) Herrn Prof. Dr. Rudolf Schmitz zum 65. Geburtstag gewidmet.


036%i233/83/03034222 S M.50/0
0 Verlag Chemie GmbH, Weinheim 1983

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