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Schwerpunkt: Tumoren und Tumorvorstufen des Magens

Pathologe G. B. Baretton · D. E. Aust


DOI 10.1007/s00292-017-0271-3 Institut für Pathologie, Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“, TU Dresden, Dresden, Deutschland

© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017

Redaktion
H. A. Baba, Essen
Aktuelle Biomarker beim
Magenkarzinom

Hintergrund Expression der genannten Marker) un- HER2


terscheiden [13].
Trotz des deutlichen Rückgangs in den Im Zeitalter der genomischen Medi- „Human epidermal growth factor recep-
vergangenen Jahrzehnten ist das Ma- zin wurden vom The-Cancer-Genome- tor-2“ (HER2) kodiert für eines der 4 Mit-
genkarzinom weltweit noch immer das Atlas(TCGA)-Konsortium aufgrund des glieder der humanen Epidermal-growth-
fünfthäufigste Malignom und liegt bei Nachweises umfassender somatischer factor-receptor(EGFR)-Familie (EGFR =
beiden Geschlechtern an dritter Stelle Veränderungen unlängst 4 molekulare HER1, HER2, HER3 und HER4) aus der
der krebsbedingten Mortalität [20]. Bei Subtypen des Magenkarzinoms vorge- Gruppe der Rezeptortyrosinkinasen. Im
den meisten Patienten liegt zum Diagno- schlagen [2]: Gegensatz zu den übrigen Mitgliedern
sezeitpunkt ein fortgeschrittener, nicht 4 ein Epstein-Barr-Virus(EBV)-positi- der HER-Familie besitzt HER2 keine Li-
mehr kurativ resezierbarer oder bereits ver Karzinomtyp, gandenbindungsstelle und vermittelt die
metastasierter Tumor vor; die 5-Jahres- 4 mikrosatelliteninstabile (MSI-)Karzi- Signalübertragung via Heterodimerisie-
Überlebensrate liegt mit <30 % entspre- nome, rung mit EGFR, HER3 oder HER4. HER2
chend niedrig. Wichtigster prognosti- 4 ein genomisch stabiler (GS-)Typ und wird sowohl auf normalen als auch auf
scher Parameter ist die UICC-/pTNM- 4 ein chromosomal instabiler Tumorzellen exprimiert, wobei bei letz-
Stadieneinteilung; jedoch kommt es bei (CIN-)Typ. teren eine Gen-Amplifizierung zu einer
Patienten mit gleichem UICC-Stadium Proteinüberexpression führen kann; als
nicht selten zu unterschiedlichen kli- In . Tab. 1 sind die Assoziationen der ver- Folge der HER2-Überexpression werden
nischen Verläufen, was auf zusätzliche schiedenen Typen mit klinikopathologi- die Proliferation, das Wachstum und das
Faktoren hinweist, welche die Prognose schen und molekularen Veränderungen Überleben durch Aktivierung des PI3K-
beeinflussen [12, 16]. aufgeführt. AKT- und des MAPK-Signalwegs hoch-
Biologisch stellt sich das Magenkarzi- Ein besseres Verständnis der moleku- reguliert.
nom als eine heterogene Erkrankung dar, laren Pathogenese des Magenkarzinoms Die AngabenzurPrävalenzderHER2-
was auch in den verschiedenen morpho- ist der Schlüssel für eine verbesserte Positivität variieren in den meisten Stu-
logischen Wachstumsformen Ausdruck Früherkennung und für neue Therapie- dien zwischen 9 und 38 %. Die prog-
findet. Dies schlug sich in der mittler- strategien. Insbesondere zielgerichtete nostische und prädiktive Bedeutung ist
weile mehr als 50 Jahre alten Laurén- Therapieansätze erfordern gewebeba- beim Magenkarzinom immer noch weni-
Klassifikation mit der (übervereinfach- sierte Biomarker, die eine Selektion der ger etabliert als beim Mammakarzinom.
ten) Differenzierung in einen intestinalen geeigneten Patienten ermöglichen (prä- Seit der ToGA-Studie (Prävalenz
und diffusen Typ (später ergänzt durch diktive Diagnostik). Dabei muss eine 22,1 %) stellt die HER2-Expression, in
den sog. Mischtyp) sowie in der sehr sog. „companion diagnostic“, die vor der ein signifikanter Überlebensvor-
komplexen (für die Praxis „sperrigen“ – der Gabe eines Therapeutikums essen- teil für mit Trastuzumab behandelte
und die Laurén-Klassifikation ignorie- ziell zur Prädiktion des Ansprechens Patienten in der HER2-positiven Ko-
renden) WHO-Klassifikation von 2010 erforderlich ist, von einer sog. „com- horte nachgewiesen werden konnte, den
[4] nieder. Anhand der Morphologie und plementary diagnostic“, welche lediglich wichtigsten prädiktiven Biomarker beim
der Muzinexpression lassen sich der in- bei der Entscheidungsfindung des The- Magenkarzinom dar [19]. Der Nach-
testinale (I-Typ; Expression von MUC2 rapeuten hilfreich ist, unterschieden weis einer immunhistologischen HER2-
und CD10), der gastrale Phänotyp (G- werden. Im Folgenden wird ein kurzer Überexpression (IRS 3+) oder einer
Typ; Expression von MUC5AC, MUC6), Überblick über die aktuellen gewebeba- HER2-Gen-Amplifikation in der In-situ-
der Mischtyp (GI-Typ; Expression aller sierten Biomarker beim Magenkarzinom Hybridisierung bei immunhistologisch
genannten Marker) und der weder gas- gegeben. unklaren (IRS 2+) Fällen ist Vorausset-
trale noch intestinale Typ (N-Typ; keine zung für eine Therapie mit Trastuzu-
mab, der bislang einzigen zugelassenen

Der Pathologe
Schwerpunkt: Tumoren und Tumorvorstufen des Magens

Tab. 1 Charakteristika von Magenkarzinomen entsprechend den The-Cancer-Genome-Atlas(TCGA)-Subtypena


Molekularer Anatomische Lokalisation (%) Histologischer Typ Geschlechtsverteilung in Molekulare Befunde
Subtyp (%) %
CIN Antrum (43,0) Diffus (26,1) 53,3 m TP53-Mutation
Fundus (49,1) Intestinal (60,2) 44,2 w RTK-RAS-Aktivierung
GÖJ (64,9)/Kardia (50,0) Mischtyp (52,6) – –
– Nicht speziell (9,1) – –
EBV Antrum (5,3) Diffus (7,2) 11,5 m PIK3CA-Mutation
Fundus (13,8) Intestinal (7,7) 4,4 w PD-L1/2-Überexpression
GÖJ (7,0)/Kardia k.A. Mischtyp (15,8) – EBV-CIMP
– Nicht speziell (27,3) – CDKN2A Silencing
MSI Antrum (27,2) Diffus (8,7) 15,4 m Hypermutation
Fundus (21,6) Intestinal (24,5) 31,9 w MLH1 Silencing
GÖJ (8,8)/Kardia k.A. Mischtyp (15,8) – Gastrale CIMP
k. A. (37,5) Nicht speziell (63,6) – –
GS Antrum (24,6) Diffus (58,0) 19,8 m CDH1-Mutationen
Fundus (15,5) Intestinal (7,7) 19,5 w RHOA-Mutationen
GÖJ (19,3)/Kardia (12,5) Mischtyp (15,8) – CLDN18-ARHGAP-Fusion
a
Basierend auf 295 Patienten: 182 männlich, 113 weiblich
GÖJ gastroösophageale Junktion, CIN zervikale Intraepitheliale Neoplasie, EBV Epstein-Barr-Virus, MSI mikrosatelliteninstabil, GS genomisch stabil,
CIMP CpG-Island Methylation of Promoter

zielgerichteten Erstlinientherapie beim suche für IHC und ISH angeboten und ligt [7]. Seine beiden Liganden PD-
fortgeschrittenen oder metastasierten durchgeführt. L1 und PD-L2 können u. a. auf Tu-
Magenkarzinom [15]. Die Rolle der HER2-Überexpression morzellen exprimiert werden. Durch
Als mögliche Gründe für die unter- in der gastralen Karzinogenese ist noch die Rezeptor-Ligand-Bindung kann die
schiedlich hohen Positivitätsraten kom- nicht vollständig bekannt und die prog- T-Zell-Antwort herunterreguliert wer-
men in Betracht [1]: nostische Bedeutung bislang unklar. So den, was dazu führt, dass Tumorzellen
4 Art der Probe (Biopsie vs. Resektat; scheint die HER2-Überexpression ein der Erkennung durch das Immunsystem
unterschiedliches Scoring), frühes Ereignis darzustellen mit signi- entgehen können und ihre Zerstörung
4 hohe intratumorale Heterogenität fikanter Zunahme der niedriggradigen durch die Effektorzellen inhibiert wird.
(30 %), Dysplasie (LGD) über die hochgradige Die Blockade dieser inhibierenden Si-
4 Methode (Immunhistochemie [IHC] Dysplasie (HGD) bis hin zum Karzinom; gnale durch therapeutische Anti-PD-1-
vs. [Fluoreszenz-]in-situ-Hybri- der Nachweis der HER2-Überexpression oder Anti-PD-L1-Antikörper (sog. Im-
disierung [(F)ISH] – einfachere in frühen Tumorstadien legt überdies muncheckpointinhibitoren) stellt einen
Interpretation der ISH in kleinen nahe, dass ihr keine prognostische Be- neuen vielversprechenden Therapiean-
Biopsien), deutung zukommt – dies konnte auch in satz in der Onkologie – spezielle auch
4 Lokalisation (proximale Tumoren, verschiedenen (wenn auch nicht in al- beim Magenkarzinom dar [10, 11].
insbesondere Tumoren der gastro- len) Untersuchungen zur prognostischen Die immunhistologische PD-L1-Ex-
ösophagealen Junktion > distales Relevanz gezeigt werden. Eine HER2- pression auf den Tumorzellen stellt der-
Karzinom), der Tumortyp (intestina- Überexpression ist nicht mit einem be- zeit den am besten etablierten und va-
ler Typ > diffuser Typ) und stimmten histologischen Typ assoziiert lidierten prädiktiven Biomarker für eine
4 Differenzierung (hoch/mäßig dif- [13]. Die Angaben zur Assoziation von Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie
ferenzierte Karzinome > gering/ HER2 zu anderen klinikopathologischen dar. Etwa 30–40 % der Magenkarzino-
undifferenzierte Tumoren). Parametern (Tumorgröße, Nodalstatus, me sind PD-L1-positiv, wobei der EBV-
Infiltrationstiefe und Stadium) sind in positive Subtyp eine höhere PD-L1-Posi-
Aufgrund des oben genannten Überle- der Literatur noch kontroverser [8]. tivitätsrate aufweist [2]. Wie bei anderen
bensvorteils HER2-positiver Magenkar- Tumorentitäten gibt es jedoch bei der dia-
zinompatienten, die eine Anti-HER2- PD-L1 gnostischen PD-L1-Testung noch erheb-
Therapie erhalten, ist zu fordern, dass liche Unklarheiten bzgl. der verwende-
die HER2-Bestimmung in der Patho- PD-1 („programmed death-1“) ist als ten diagnostischen Antikörper, den De-
logie qualitätsgesichert erfolgt; hierfür ein sog. Immuncheckpointrezeptor auf tektionssystemen/IHC-Plattformen und
werden seit mehreren Jahren spezielle der Zellmembran entscheidend an der den Auswertealgorithmen (Tumorzellen,
®
QuIP -(QuIP GmbH, Berlin) Ringver- Regulation der T-Zell-Funktion betei- Immunzellen, Tumor- und Immunzel-

Der Pathologe
Zusammenfassung · Abstract

len; Cut-off-Werte etc.). In einer aktuel- Pathologe DOI 10.1007/s00292-017-0271-3


len Untersuchung [3] war eine hohe PD- © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017
L1-/PD-1-Expression beim Magenkarzi-
nom prognostisch günstig und PD-L1 so- G. B. Baretton · D. E. Aust
gar ein unabhängiger Prognosefaktor für Aktuelle Biomarker beim Magenkarzinom
das Überleben. Erste klinische Studien
mit Pembrolizumab zeigen Überlebens- Zusammenfassung
Das Magenkarzinom stellt nach wie vor Immuninhibition zu einer Verbesserung
vorteile für Patienten mit PD-L1-positi-
einen relevanten Organtumor mit hoher der Prognose führen. Voraussetzung für
ven Tumoren [11]. Es bleibt abzuwarten, tumorbedingter Mortalität dar. Aktuelle die klinische Anwendung dieser neuen
ob die PD-L1-Immunhistochemie wirk- molekulargenetische Daten zeigen, dass Therapeutika ist die Auswahl geeigneter
lich der am besten geeignete Biomarker es sich dabei (wie bei anderen soliden Patienten. Hier kommt dem Pathologen,
zur Prädiktion des Ansprechens auf eine Malignomen auch) nicht um eine Entität der in der Lage ist, die gewebebasierten
handelt, sondern dass verschiedene Biomarker mit den etablierten pathologi-
Checkpointinhibition darstellt oder an-
molekulare Subtypen des Magenkarzinoms schen Parametern (Typing, Staging, Grading)
dere Verfahren besser objektivierbar sind mit unterschiedlicher Biologie existieren. zu einem morphomolekularen Befund zu
(z. B. „mutational load“/„tumor mutatio- Das zunehmend bessere Verständnis integrieren, entscheidende Bedeutung zu.
nal burden“, MSI, Immunzellinfiltrat). dieser Mechanismen bildet die Grundlage
für innovative zielgerichtete Therapien, Schlüsselwörter
welche direkt auf die alterierten Gene und Magenkarzinom · Molekulare Subtypen ·
MSI Signalwege in den Tumorzellen fokussieren Unterschiedliche Biologie · Zielgerichtete
oder – wie die Checkpointinhibitoren – Therapien · Checkpointinhibitoren
Mikrosatelliten sind kurze repetitive indirekt über Blockade der tumorinduzierten
Sequenzen von 1-6 Nukleotiden, die
nicht zufällig im Genom verteilt sind.
Mismatchreparatur(MMR)-Defizienz Current biomarkers for gastric cancer
führt zu einem mikrosatelliteninstabi-
len Tumorphänotyp (MSI), bei dem die Abstract
Gastric cancer is still a relevant malignant leading to improvement in the prognosis. The
Tumorzellen genetische Aberrationen selection of eligible patients is a prerequisite
disease with high morbidity and mortality.
akkumulieren. 15–30 % der Magenkar- Current molecular genetic data show that for the successful clinical application of
zinome zeigen MSI, meist durch epige- gastric cancer, as other solid tumors as well, these targeted drugs. Pathologists play an
netisches Silencing via Hypermethylie- is not a single entity but consists of several important role in integrating tissue-based
rung des MLH1-Promoters [18]. MSI- molecular subtypes of gastric cancer with biomarkers and established pathological
diverse biology. The increasing understanding parameters (typing, grading and staging) into
Magenkarzinome treten erst in höhe- one comprehensive morphomolecular report.
of molecular pathways is the basis for
rem Lebensalter auf, zeigen histologisch innovative therapies. These either directly
häufiger einen gastralen Phänotyp und target altered signaling pathways or genes Keywords
kommen häufiger im distalen Magen in tumor cells or as in immune checkpoint Gastric cancer · Molecular subtypes · Biological
vor. Überdies zeigen MSI-Karzinome inhibitors, indirectly target tumor cells by variation · Targeted therapy · Checkpoint
blocking tumor-induced immune inhibition inhibitors
einen günstigeren klinischen Verlauf
auch bei Patienten mit fortgeschrittenem
Tumorleiden, offenbar durch seltenere
Infiltration der Serosa und weniger häu-
fige Lymphknotenmetastasen. Der MSI- vasivität und Metastasierung führt; der soziiert. Der Nachweis einer aberranten
Status schein somit beim Magenkarzi- Verlust von CDH1 ist mit einem gastralen E-Cadherin-Expression kann insgesamt
nom ein unabhängiger Prognosefaktor Phänotyp assoziiert [13]. Eine E-Cadhe- als ungünstiger Prognosefaktor und als
zu sein [1]. rin-Dysfunktion kann durch verschie- potenzieller Prädiktor für ein fehlendes
dene Mechanismen ausgelöst werden, Ansprechen auf konventionelle und ziel-
E-Cadherin z. B. CDH1-Mutationen, epigenetisches gerichtete Therapien betrachtet werden
Silencing via Promotermethylierung, [6]. Bislang sind E-Cadherin-Alteratio-
Das CDH1-Gen (16q22.1) kodiert für das „loss of heterozygosity“ (LOH) und nen nicht therapeutisch beeinflussbar,
Membranprotein E-Cadherin, das mit- durch Transkriptionsrepressoren oder da dies einen gentherapeutischen An-
verantwortlich für die Adhäsion und Dif- microRNAs, welche die E-Cadherin- satz erfordern würde. Beim hereditären
ferenzierung gastraler Epithelzellen ist – Expression regulieren. Allerdings stellen diffusen Magenkarzinom wurden über-
beides tumorprotektive Mechanismen. nur strukturelle Proteinveränderungen dies multiple Keimbahnmutationen im
CDH1 kann daher als eines der wich- einen ungünstigen Prognosefaktor dar CDH1 nachgewiesen (verteilt über alle
tigsten Tumorsuppressor-Gene beim [6]. Somatische E-Cadherin-Alteratio- 16 Exons).
Magenkarzinom betrachtet werden, des- nen kommen bei allen histologischen
sen Inaktivierung zur Tumorprogression Typen des Magenkarzinoms vor und
durch Zunahme von Proliferation, In- sind mit unterschiedlichen Verläufen as-

Der Pathologe
Schwerpunkt: Tumoren und Tumorvorstufen des Magens

FGFR, EGFR, PI3K/mTOR neuen Biomarkern gesucht. Infrage kom- Einhaltung ethischer Richtlinien
men dabei u. a. MicroRNAs (miRNAs)
Weitere potenzielle Biomarker beim und „long noncoding RNAs“ (lncRNAs), Interessenkonflikt. G.B. Baretton und D.E. Aust
Magenkarzinom sind die Fibroblast- welche beide die Transkription in teilwei- geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
growth-factor-receptor(FGFR)-Familie, se gegensätzlicher Art kontrollieren und
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren
derPhosphatidylinositol-3-kinase/mam- regulieren. Diese Marker könnten dabei durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
malian-target-of-rapamycin(PI3K/ aufgrund ihrer Stabilität nicht nur im Ge-
mTOR)-Signalweg und EGFR. Alle Gene webe, sondern auch in „liquid biopsies“
können beim Magenkarzinom alteriert nachweisbar sein [9, 17]. Literatur
sein; FGFR2-Zugewinne kommen in 9 %
der Tumoren vor. 1. Baniak N, Senger JL, Ahmed S et al (2016) Gastric
Fazit für die Praxis biomarkers: a global review. World J Surg Oncol
Während in klinischen Studien mit 14:212
Anti-EGFR-Antikörpern keine und bei 4 Magenkarzinome sind heterogen 2. Bass AJ, Thorsson V, Shmulevich I et al (2014)
mTOR-Inhibition nur eine minimale und zeigen entsprechend ihrem Comprehensive molecular characterization of
gastric adenocarcinoma. Nature 513:202–209
Verbesserung der Überlebenszeit von unterschiedlichen genetischen Hin- 3. Böger C, Behrens HM, Mathiak M et al (2016)
Patienten mit fortgeschrittenem Ma- tergrund ein unterschiedliches biolo- PD-L1 is an independent prognostic predictor in
genkarzinom durch die zielgerichtete gisches Verhalten. gastric cancer of Western patients. Oncotarget
7:24269–24283
Therapien erzielt werden konnte, laufen 4 Das TCGA-Projekt konnte 4 moleku- 4. Bosman FT (2010) WHO classification of tumours of
beim FGFR2 experimentelle Therapie- lare Subtypen des Magenkarzinoms the digestive system, 4. Aufl. International Agency
versuche mit einem Small-molecule- abgrenzen: EBV-pos. Typ, MSI-pos. for Research on Cancer (IARC), Lyon
5. Deng N, Goh LK, Wang H et al (2012) A
FGFR2-Inhibitor [5]. Typ, genomisch stabiler Typ (GS) und comprehensive survey of genomic alterations
chromosomal-instabiler Typ (CIN). in gastric cancer reveals systematic patterns of
4 Das bessere Verständnis der Tumor- molecular exclusivity and co-occurrence among
MET distinct therapeutic targets. Gut 61:673–684
biologie ermöglicht neue zielge- 6. Ferreira P, Oliveira MJ, Beraldi E et al (2005) Loss of
MET gehört zur Hepatocyte-growth- richtete Therapieansätze, die für die functional E-cadherin renders cells more resistant
factor-receptor(HGFR)-Familie mit ho- Selektion geeigneter Patienten ge- to the apoptotic agent taxol in vitro. Exp Cell Res
310:99–104
her Affinität für den „hepatocyte growth webebasierte Biomarker erfordern. 7. Fife BT, Pauken KE (2011) The role of the PD-
factor/scatter factor“ (HGF/SF). Auto- 4 Bislang ist jedoch der HER2-Status 1 pathway in autoimmunity and peripheral
phosphorylierung von MET induziert der einzige etablierte und validierte tolerance. Ann N Y Acad Sci 1217:45–59
8. Gomez-Martín C, Lopez-Rios F, Aparicio J et
verschiedene Signalkaskaden, die eine Biomarker beim fortgeschrittenen/ al (2014) A critical review of HER2-positive
erhöhte Zellproliferation, Angiogenese, metastasierten Magenkarzinom als gastric cancer evaluation and treatment: from
Invasivität und Metastasierung induzie- Prädiktor für das Ansprechen auf trastuzumab, and beyond. Cancer Lett 351:30–40
9. Huang D, Wang H, Liu R et al (2014) miRNA27a is
ren [14]. Bereits seit längerem wird eine eine Therapie mit Trastuzumab; a biomarker for predicting chemosensitivity and
MET-Amplifikation und/oder MET- aufgrund der Bedeutung für die prognosis in metastatic or recurrent gastric cancer.
Protein-Überexpression mit der gastra- Patienten sollte die HER2-Testung J Cell Biochem 115:549–556
10. Muro K, Bang YJ, Shankaran V et al (2015)
len Karzinogenese in Zusammenhang qualitätsgesichert erfolgen. Relationship between PD-L1 expression and
gebracht. Die Prävalenz einer MET-Am- 4 Der innovative Ansatz der Immun- clinicaloutcomesinpatientswithadvancedgastric
plifikation/Überexpression schwankt in checkpointinhibition ist auch beim cancer treated with the anti-PD-1 monoclonal
antibody pembrolizumab in KEYNOTE-012. J Clin
der Literatur von 0–68 %, a.e. metho- Magenkarzinom vielversprechend; Oncol 33(suppl. 3):03
disch bedingt. MET-positive Tumoren ob und in welcher Form hier mor- 11. Muro K, Chung HC, Shankaran V et al (2016)
sind häufiger mit einer Serosainfiltra- phologische Biomarker (PD-L1 etc.) Pembrolizumab for patients with PD-L1-positive
advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): a multi-
tion oder anderen ungünstigen Fak- relevant sind, wird derzeit in Studien centre, open-label, phase 1b trial. Lancet Oncol
toren assoziiert. Eine Hochregulation evaluiert. 17:717–726
des MET-/HGF-Signalwegs ist beim 12. Nobili S, Bruno L, Landini I et al (2011) Genomic and
genetic alterations influence the progression of
Magenkarzinom mit einer ungünstigen gastric cancer. World J Gastroenterol 17:290–299
Korrespondenzadresse
Prognose korreliert. Dennoch zeigte sich 13. Oue N, Sentani K, Sakamoto N et al (2015)
in Studien bislang kein Vorteil für Pa- Prof. Dr. G. B. Baretton Clinicopathologic and molecular characteristics
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum of gastric cancer showing gastric and intestinal
tienten mit MET-positiven Karzinomen mucin phenotype. Cancer Sci 106:951–958
„Carl Gustav Carus“, TU Dresden
durch Anti-MET-Antikörper oder den 14. Pietrantonio F, De Braud F, Da Prat V et al
Fetscherstr.74, 01307 Dresden, Deutschland (2013) A review on biomarkers for prediction of
Tyrosinkinaseinhibitor (TKI [1]). gustavo.baretton@uniklinikum-dresden.de treatment outcome in gastric cancer. Anticancer
Res 33:1257–1266
Potenzielle neue Biomarker 15. Rüschoff J, Hanna W, Bilous M et al (2012) HER2
testing in gastric cancer: a practical approach. Mod
Pathol 25:637–650
Aufgrund der zahlreichen in Entwick- 16. Siegel RL, Miller KD, Jemal A (2015) Cancer
lung befindlichen neuen zielgerichteten statistics, 2015. CA Cancer J Clin 65:5–29
Therapeutika wird parallel intensiv nach

Der Pathologe
17. Song H, Sun W, Ye G et al (2013) Long non-coding
RNA expression profile in human gastric cancer
and its clinical significances. J Transl Med 11:225
18. Velho S, Fernandes MS, Leite M et al (2014) Causes
and consequences of microsatellite instability
in gastric carcinogenesis. World J Gastroenterol
20:16433–16442
19. Zhou F, Li N, Jiang W et al (2012) Prognosis signifi-
cance of HER-2/neu overexpression/amplification
in Chinese patients with curatively resected gastric
cancer after the ToGA clinical trial. World J Surg
Oncol 10:274
20. IARC (2012) Globocan 2012: estimated cancer
incidence, mortality and prevalence worldwide in
2012. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_
cancer.aspx. Zugegriffen: 16. Dez. 2016

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