Schwerpunkt: Tumoren und Tumorvorstufen des Magens
Pathologe
DOI 10.1007/s00292-017-0271-3
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017
Redaktion
H. A. Baba, Essen
Hintergrund
Trotz des deutlichen Rückgangs in den
vergangenen Jahrzehnten ist das Ma-
genkarzinom weltweit noch immer das
fünfthäufigste Malignom und liegt bei
beiden Geschlechtern an dritter Stelle
der krebsbedingten Mortalität [20]. Bei
den meisten Patienten liegt zum Diagno-
sezeitpunkt ein fortgeschrittener, nicht
mehr kurativ resezierbarer oder bereits
metastasierter Tumor vor; die 5-Jahres-
Überlebensrate liegt mit <30 % entspre-
chend niedrig. Wichtigster prognosti-
scher Parameter ist die UICC-/pTNM-
Stadieneinteilung; jedoch kommt es bei
Patienten mit gleichem UICC-Stadium
nicht selten zu unterschiedlichen kli-
nischen Verläufen, was auf zusätzliche
Faktoren hinweist, welche die Prognose
beeinflussen [12, 16].
Biologisch stellt sich das Magenkarzi-
nom als eine heterogene Erkrankung dar,
was auch in den verschiedenen morpho-
logischen Wachstumsformen Ausdruck
findet. Dies schlug sich in der mittler-
weile mehr als 50 Jahre alten Laurén-
Klassifikation mit der (übervereinfach-
ten) Differenzierung in einen intestinalen
und diffusen Typ (später ergänzt durch
den sog. Mischtyp) sowie in der sehr
komplexen (für die Praxis „sperrigen“ –
und die Laurén-Klassifikation ignorie-
renden) WHO-Klassifikation von 2010
[4] nieder. Anhand der Morphologie und
der Muzinexpression lassen sich der in-
testinale (I-Typ; Expression von MUC2
und CD10), der gastrale Phänotyp (G-
Typ; Expression von MUC5AC, MUC6),
der Mischtyp (GI-Typ; Expression aller
genannten Marker) und der weder gas-
trale noch intestinale Typ (N-Typ; keine
G. B. Baretton · D. E. Aust
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum „Carl Gustav Carus“, TU Dresden, Dresden, Deutschland
Aktuelle Biomarker beim
Magenkarzinom
Expression der genannten Marker) un-
terscheiden [13].
Im Zeitalter der genomischen Medi-
zin wurden vom The-Cancer-Genome-
Atlas(TCGA)-Konsortium aufgrund des
Nachweises umfassender somatischer
Veränderungen unlängst 4 molekulare
Subtypen des Magenkarzinoms vorge-
schlagen [2]:
4 ein Epstein-Barr-Virus(EBV)-positi-
ver Karzinomtyp,
4 mikrosatelliteninstabile (MSI-)Karzi-
nome,
4 ein genomisch stabiler (GS-)Typ und
4 ein chromosomal instabiler
(CIN-)Typ.
In . Tab. 1 sind die Assoziationen der ver-
schiedenen Typen mit klinikopathologi-
schen und molekularen Veränderungen
aufgeführt.
Ein besseres Verständnis der moleku-
laren Pathogenese des Magenkarzinoms
ist der Schlüssel für eine verbesserte
Früherkennung und für neue Therapie-
strategien. Insbesondere zielgerichtete
Therapieansätze erfordern gewebeba-
sierte Biomarker, die eine Selektion der
geeigneten Patienten ermöglichen (prä-
diktive Diagnostik). Dabei muss eine
sog. „companion diagnostic“, die vor
der Gabe eines Therapeutikums essen-
ziell zur Prädiktion des Ansprechens
erforderlich ist, von einer sog. „com-
plementary diagnostic“, welche lediglich
bei der Entscheidungsfindung des The-
rapeuten hilfreich ist, unterschieden
werden. Im Folgenden wird ein kurzer
Überblick über die aktuellen gewebeba-
sierten Biomarker beim Magenkarzinom
gegeben.
HER2
„Human epidermal growth factor recep-
tor-2“ (HER2) kodiert für eines der 4 Mit-
glieder der humanen Epidermal-growth-
factor-receptor(EGFR)-Familie (EGFR =
HER1, HER2, HER3 und HER4) aus der
Gruppe der Rezeptortyrosinkinasen. Im
Gegensatz zu den übrigen Mitgliedern
der HER-Familie besitzt HER2 keine Li-
gandenbindungsstelle und vermittelt die
Signalübertragung via Heterodimerisie-
rung mit EGFR, HER3 oder HER4. HER2
wird sowohl auf normalen als auch auf
Tumorzellen exprimiert, wobei bei letz-
teren eine Gen-Amplifizierung zu einer
Proteinüberexpression führen kann; als
Folge der HER2-Überexpression werden
die Proliferation, das Wachstum und das
Überleben durch Aktivierung des PI3K-
AKT- und des MAPK-Signalwegs hoch-
reguliert.
Die AngabenzurPrävalenzderHER2-
Positivität variieren in den meisten Stu-
dien zwischen 9 und 38 %. Die prog-
nostische und prädiktive Bedeutung ist
beim Magenkarzinom immer noch weni-
ger etabliert als beim Mammakarzinom.
Seit der ToGA-Studie (Prävalenz
22,1 %) stellt die HER2-Expression, in
der ein signifikanter Überlebensvor-
teil für mit Trastuzumab behandelte
Patienten in der HER2-positiven Ko-
horte nachgewiesen werden konnte, den
wichtigsten prädiktiven Biomarker beim
Magenkarzinom dar [19]. Der Nach-
weis einer immunhistologischen HER2-
Überexpression (IRS 3+) oder einer
HER2-Gen-Amplifikation in der In-situ-
Hybridisierung bei immunhistologisch
unklaren (IRS 2+) Fällen ist Vorausset-
zung für eine Therapie mit Trastuzu-
mab, der bislang einzigen zugelassenen
Der Pathologe
 Schwerpunkt: Tumoren und Tumorvorstufen des Magens

Tab. 1 Charakteristika von Magenkarzinomen entsprechend den The-Cancer-Genome-Atlas(TCGA)-Subtypena

Molekularer Anatomische Lokalisation (%) Histologischer Typ Geschlechtsverteilung in Molekulare Befunde
Subtyp (%) %
CIN Antrum (43,0) Diffus (26,1) 53,3 m TP53-Mutation
Fundus (49,1) Intestinal (60,2) 44,2 w RTK-RAS-Aktivierung
GÖJ (64,9)/Kardia (50,0) Mischtyp (52,6) – –
– Nicht speziell (9,1) – –
EBV Antrum (5,3) Diffus (7,2) 11,5 m PIK3CA-Mutation
Fundus (13,8) Intestinal (7,7) 4,4 w PD-L1/2-Überexpression
GÖJ (7,0)/Kardia k.A. Mischtyp (15,8) – EBV-CIMP
– Nicht speziell (27,3) – CDKN2A Silencing
MSI Antrum (27,2) Diffus (8,7) 15,4 m Hypermutation
Fundus (21,6) Intestinal (24,5) 31,9 w MLH1 Silencing
GÖJ (8,8)/Kardia k.A. Mischtyp (15,8) – Gastrale CIMP
k. A. (37,5) Nicht speziell (63,6) – –
GS Antrum (24,6) Diffus (58,0) 19,8 m CDH1-Mutationen
Fundus (15,5) Intestinal (7,7) 19,5 w RHOA-Mutationen
GÖJ (19,3)/Kardia (12,5) Mischtyp (15,8) – CLDN18-ARHGAP-Fusion
a
Basierend auf 295 Patienten: 182 männlich, 113 weiblich
GÖJ gastroösophageale Junktion, CIN zervikale Intraepitheliale Neoplasie, EBV Epstein-Barr-Virus, MSI mikrosatelliteninstabil, GS genomisch stabil,
CIMP CpG-Island Methylation of Promoter

zielgerichteten Erstlinientherapie beim
fortgeschrittenen oder metastasierten
Magenkarzinom [15].
Als mögliche Gründe für die unter-
schiedlich hohen Positivitätsraten kom-
men in Betracht [1]:
4 Art der Probe (Biopsie vs. Resektat;
unterschiedliches Scoring),
4 hohe intratumorale Heterogenität
(30 %),
4 Methode (Immunhistochemie [IHC]
vs. [Fluoreszenz-]in-situ-Hybri-
disierung [(F)ISH] – einfachere
Interpretation der ISH in kleinen
Biopsien),
4 Lokalisation (proximale Tumoren,
insbesondere Tumoren der gastro-
ösophagealen Junktion > distales
Karzinom), der Tumortyp (intestina-
ler Typ > diffuser Typ) und
4 Differenzierung (hoch/mäßig dif-
ferenzierte Karzinome > gering/
undifferenzierte Tumoren).
Aufgrund des oben genannten Überle-
bensvorteils HER2-positiver Magenkar-
zinompatienten, die eine Anti-HER2-
Therapie erhalten, ist zu fordern, dass
die HER2-Bestimmung in der Patho-
logie qualitätsgesichert erfolgt; hierfür
werden seit mehreren Jahren spezielle
®
QuIP -(QuIP GmbH, Berlin) Ringver-
suche für IHC und ISH angeboten und
durchgeführt.
Die Rolle der HER2-Überexpression
in der gastralen Karzinogenese ist noch
nicht vollständig bekannt und die prog-
nostische Bedeutung bislang unklar. So
scheint die HER2-Überexpression ein
frühes Ereignis darzustellen mit signi-
fikanter Zunahme der niedriggradigen
Dysplasie (LGD) über die hochgradige
Dysplasie (HGD) bis hin zum Karzinom;
der Nachweis der HER2-Überexpression
in frühen Tumorstadien legt überdies
nahe, dass ihr keine prognostische Be-
deutung zukommt – dies konnte auch in
verschiedenen (wenn auch nicht in al-
len) Untersuchungen zur prognostischen
Relevanz gezeigt werden. Eine HER2-
Überexpression ist nicht mit einem be-
stimmten histologischen Typ assoziiert
[13]. Die Angaben zur Assoziation von
HER2 zu anderen klinikopathologischen
Parametern (Tumorgröße, Nodalstatus,
Infiltrationstiefe und Stadium) sind in
der Literatur noch kontroverser [8].
PD-L1
PD-1 („programmed death-1“) ist als
ein sog. Immuncheckpointrezeptor auf
der Zellmembran entscheidend an der
Regulation der T-Zell-Funktion betei-
ligt [7]. Seine beiden Liganden PD-
L1 und PD-L2 können u. a. auf Tu-
morzellen exprimiert werden. Durch
die Rezeptor-Ligand-Bindung kann die
T-Zell-Antwort herunterreguliert wer-
den, was dazu führt, dass Tumorzellen
der Erkennung durch das Immunsystem
entgehen können und ihre Zerstörung
durch die Effektorzellen inhibiert wird.
Die Blockade dieser inhibierenden Si-
gnale durch therapeutische Anti-PD-1-
oder Anti-PD-L1-Antikörper (sog. Im-
muncheckpointinhibitoren) stellt einen
neuen vielversprechenden Therapiean-
satz in der Onkologie – spezielle auch
beim Magenkarzinom dar [10, 11].
Die immunhistologische PD-L1-Ex-
pression auf den Tumorzellen stellt der-
zeit den am besten etablierten und va-
lidierten prädiktiven Biomarker für eine
Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie
dar. Etwa 30–40 % der Magenkarzino-
me sind PD-L1-positiv, wobei der EBV-
positive Subtyp eine höhere PD-L1-Posi-
tivitätsrate aufweist [2]. Wie bei anderen
Tumorentitäten gibt es jedoch bei der dia-
gnostischen PD-L1-Testung noch erheb-
liche Unklarheiten bzgl. der verwende-
ten diagnostischen Antikörper, den De-
tektionssystemen/IHC-Plattformen und
den Auswertealgorithmen (Tumorzellen,
Immunzellen, Tumor- und Immunzel-

Der Pathologe

len; Cut-off-Werte etc.). In einer aktuel-
len Untersuchung [3] war eine hohe PD-
L1-/PD-1-Expression beim Magenkarzi-
nom prognostisch günstig und PD-L1 so-
gar ein unabhängiger Prognosefaktor für
das Überleben. Erste klinische Studien
mit Pembrolizumab zeigen Überlebens-
vorteile für Patienten mit PD-L1-positi-
ven Tumoren [11]. Es bleibt abzuwarten,
ob die PD-L1-Immunhistochemie wirk-
lich der am besten geeignete Biomarker
zur Prädiktion des Ansprechens auf eine
Checkpointinhibition darstellt oder an-
dere Verfahren besser objektivierbar sind
(z. B. „mutational load“/„tumor mutatio-
nal burden“, MSI, Immunzellinfiltrat).
MSI
Mikrosatelliten sind kurze repetitive
Sequenzen von 1-6 Nukleotiden, die
nicht zufällig im Genom verteilt sind.
Mismatchreparatur(MMR)-Defizienz
führt zu einem mikrosatelliteninstabi-
len Tumorphänotyp (MSI), bei dem die
Tumorzellen genetische Aberrationen
akkumulieren. 15–30 % der Magenkar-
zinome zeigen MSI, meist durch epige-
netisches Silencing via Hypermethylie-
rung des MLH1-Promoters [18]. MSI-
Magenkarzinome treten erst in höhe-
rem Lebensalter auf, zeigen histologisch
häufiger einen gastralen Phänotyp und
kommen häufiger im distalen Magen
vor. Überdies zeigen MSI-Karzinome
einen günstigeren klinischen Verlauf
auch bei Patienten mit fortgeschrittenem
Tumorleiden, offenbar durch seltenere
Infiltration der Serosa und weniger häu-
fige Lymphknotenmetastasen. Der MSI-
Status schein somit beim Magenkarzi-
nom ein unabhängiger Prognosefaktor
zu sein [1].
E-Cadherin
Das CDH1-Gen (16q22.1) kodiert für das
Membranprotein E-Cadherin, das mit-
verantwortlich für die Adhäsion und Dif-
ferenzierung gastraler Epithelzellen ist –
beides tumorprotektive Mechanismen.
CDH1 kann daher als eines der wich-
tigsten Tumorsuppressor-Gene beim
Magenkarzinom betrachtet werden, des-
sen Inaktivierung zur Tumorprogression
durch Zunahme von Proliferation, In-
Zusammenfassung · Abstract
Pathologe DOI 10.1007/s00292-017-0271-3
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2017
G. B. Baretton · D. E. Aust
Aktuelle Biomarker beim Magenkarzinom
Zusammenfassung
Das Magenkarzinom stellt nach wie vor
einen relevanten Organtumor mit hoher
tumorbedingter Mortalität dar. Aktuelle
molekulargenetische Daten zeigen, dass
es sich dabei (wie bei anderen soliden
Malignomen auch) nicht um eine Entität
handelt, sondern dass verschiedene
molekulare Subtypen des Magenkarzinoms
mit unterschiedlicher Biologie existieren.
Das zunehmend bessere Verständnis
dieser Mechanismen bildet die Grundlage
für innovative zielgerichtete Therapien,
welche direkt auf die alterierten Gene und
Signalwege in den Tumorzellen fokussieren
oder – wie die Checkpointinhibitoren –
indirekt über Blockade der tumorinduzierten
Current biomarkers for gastric cancer
Abstract
Gastric cancer is still a relevant malignant
disease with high morbidity and mortality.
Current molecular genetic data show that
gastric cancer, as other solid tumors as well,
is not a single entity but consists of several
molecular subtypes of gastric cancer with
diverse biology. The increasing understanding
of molecular pathways is the basis for
innovative therapies. These either directly
target altered signaling pathways or genes
in tumor cells or as in immune checkpoint
inhibitors, indirectly target tumor cells by
blocking tumor-induced immune inhibition
vasivität und Metastasierung führt; der
Verlust von CDH1 ist mit einem gastralen
Phänotyp assoziiert [13]. Eine E-Cadhe-
rin-Dysfunktion kann durch verschie-
dene Mechanismen ausgelöst werden,
z. B. CDH1-Mutationen, epigenetisches
Silencing via Promotermethylierung,
„loss of heterozygosity“ (LOH) und
durch Transkriptionsrepressoren oder
microRNAs, welche die E-Cadherin-
Expression regulieren. Allerdings stellen
nur strukturelle Proteinveränderungen
einen ungünstigen Prognosefaktor dar
[6]. Somatische E-Cadherin-Alteratio-
nen kommen bei allen histologischen
Typen des Magenkarzinoms vor und
sind mit unterschiedlichen Verläufen as-
Immuninhibition zu einer Verbesserung
der Prognose führen. Voraussetzung für
die klinische Anwendung dieser neuen
Therapeutika ist die Auswahl geeigneter
Patienten. Hier kommt dem Pathologen,
der in der Lage ist, die gewebebasierten
Biomarker mit den etablierten pathologi-
schen Parametern (Typing, Staging, Grading)
zu einem morphomolekularen Befund zu
integrieren, entscheidende Bedeutung zu.
Schlüsselwörter
Magenkarzinom · Molekulare Subtypen ·
Unterschiedliche Biologie · Zielgerichtete
Therapien · Checkpointinhibitoren
leading to improvement in the prognosis. The
selection of eligible patients is a prerequisite
for the successful clinical application of
these targeted drugs. Pathologists play an
important role in integrating tissue-based
biomarkers and established pathological
parameters (typing, grading and staging) into
one comprehensive morphomolecular report.
Keywords
Gastric cancer · Molecular subtypes · Biological
variation · Targeted therapy · Checkpoint
inhibitors
soziiert. Der Nachweis einer aberranten
E-Cadherin-Expression kann insgesamt
als ungünstiger Prognosefaktor und als
potenzieller Prädiktor für ein fehlendes
Ansprechen auf konventionelle und ziel-
gerichtete Therapien betrachtet werden
[6]. Bislang sind E-Cadherin-Alteratio-
nen nicht therapeutisch beeinflussbar,
da dies einen gentherapeutischen An-
satz erfordern würde. Beim hereditären
diffusen Magenkarzinom wurden über-
dies multiple Keimbahnmutationen im
CDH1 nachgewiesen (verteilt über alle
16 Exons).
Der Pathologe
 Schwerpunkt: Tumoren und Tumorvorstufen des Magens
FGFR, EGFR, PI3K/mTOR
Weitere potenzielle Biomarker beim
Magenkarzinom sind die Fibroblast-
growth-factor-receptor(FGFR)-Familie,
derPhosphatidylinositol-3-kinase/mam-
malian-target-of-rapamycin(PI3K/
mTOR)-Signalweg und EGFR. Alle Gene
können beim Magenkarzinom alteriert
sein; FGFR2-Zugewinne kommen in 9 %
der Tumoren vor.
Während in klinischen Studien mit
Anti-EGFR-Antikörpern keine und bei
mTOR-Inhibition nur eine minimale
Verbesserung der Überlebenszeit von
Patienten mit fortgeschrittenem Ma-
genkarzinom durch die zielgerichtete
Therapien erzielt werden konnte, laufen
beim FGFR2 experimentelle Therapie-
versuche mit einem Small-molecule-
FGFR2-Inhibitor [5].
MET
MET gehört zur Hepatocyte-growth-
factor-receptor(HGFR)-Familie mit ho-
her Affinität für den „hepatocyte growth
factor/scatter factor“ (HGF/SF). Auto-
phosphorylierung von MET induziert
verschiedene Signalkaskaden, die eine
erhöhte Zellproliferation, Angiogenese,
Invasivität und Metastasierung induzie-
ren [14]. Bereits seit längerem wird eine
MET-Amplifikation und/oder MET-
Protein-Überexpression mit der gastra-
len Karzinogenese in Zusammenhang
gebracht. Die Prävalenz einer MET-Am-
plifikation/Überexpression schwankt in
der Literatur von 0–68 %, a.e. metho-
disch bedingt. MET-positive Tumoren
sind häufiger mit einer Serosainfiltra-
tion oder anderen ungünstigen Fak-
toren assoziiert. Eine Hochregulation
des MET-/HGF-Signalwegs ist beim
Magenkarzinom mit einer ungünstigen
Prognose korreliert. Dennoch zeigte sich
in Studien bislang kein Vorteil für Pa-
tienten mit MET-positiven Karzinomen
durch Anti-MET-Antikörper oder den
Tyrosinkinaseinhibitor (TKI [1]).
Potenzielle neue Biomarker
Aufgrund der zahlreichen in Entwick-
lung befindlichen neuen zielgerichteten
Therapeutika wird parallel intensiv nach
Der Pathologe
neuen Biomarkern gesucht. Infrage kom-
men dabei u. a. MicroRNAs (miRNAs)
und „long noncoding RNAs“ (lncRNAs),
welche beide die Transkription in teilwei-
se gegensätzlicher Art kontrollieren und
regulieren. Diese Marker könnten dabei
aufgrund ihrer Stabilität nicht nur im Ge-
webe, sondern auch in „liquid biopsies“
nachweisbar sein [9, 17].
Fazit für die Praxis
4 Magenkarzinome sind heterogen
und zeigen entsprechend ihrem
unterschiedlichen genetischen Hin-
tergrund ein unterschiedliches biolo-
gisches Verhalten.
4 Das TCGA-Projekt konnte 4 moleku-
lare Subtypen des Magenkarzinoms
abgrenzen: EBV-pos. Typ, MSI-pos.
Typ, genomisch stabiler Typ (GS) und
chromosomal-instabiler Typ (CIN).
4 Das bessere Verständnis der Tumor-
biologie ermöglicht neue zielge-
richtete Therapieansätze, die für die
Selektion geeigneter Patienten ge-
webebasierte Biomarker erfordern.
4 Bislang ist jedoch der HER2-Status
der einzige etablierte und validierte
Biomarker beim fortgeschrittenen/
metastasierten Magenkarzinom als
Prädiktor für das Ansprechen auf
eine Therapie mit Trastuzumab;
aufgrund der Bedeutung für die
Patienten sollte die HER2-Testung
qualitätsgesichert erfolgen.
4 Der innovative Ansatz der Immun-
checkpointinhibition ist auch beim
Magenkarzinom vielversprechend;
ob und in welcher Form hier mor-
phologische Biomarker (PD-L1 etc.)
relevant sind, wird derzeit in Studien
evaluiert.
Korrespondenzadresse
Prof. Dr. G. B. Baretton
Institut für Pathologie, Universitätsklinikum
„Carl Gustav Carus“, TU Dresden
Fetscherstr.74, 01307 Dresden, Deutschland
gustavo.baretton@uniklinikum-dresden.de
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt. G.B. Baretton und D.E. Aust
geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren
durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.
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Der Pathologe