SINDROME DE CUSHING

Dr. Raul Pisabarro

Prof. Agdo. Clínica de Endocrinología y Metabolismo

 INTRODUCCIÓN
La incidencia de Síndrome de Cushing por hipecortisolismo endógeno es
aproximadamente 10 por millón

El diagnóstico de Síndrome de Cushing, a menos que sea muy evidente, es

siempre un desafío para el clínico.

Los síntomas y signos del Síndrome de Cushing son insidiosos, de lenta

progresión y pueden semblar enfermedades frecuentes como obesidad, HTA,
diabetes tipo 2, etc.

Puede presentarse como un hipercortisolismo episódico, asociando fluctuación de

síntomas y signos.

Pero, dado el impacto peyorativo del hipercortisolismo crónico sobre todos los
tejidos corporales, la precocidad diagnóstica es esencial.

Cuando existe razonable sospecha clínica de Síndrome de Cushing debe seguirse

un protocolo sistemático de tests diagnósticos para poder obtener más
probabilidad diagnóstica.

 CLÍNICA

Generales Neuropsiquiátricas 85%

-Obesidad 90% -Labilidad emocional
-HTA 85% -Euforia
-Depresión
Dérmicas -Psicosis
-Plétora 70%
Disfunción gonadal
-Hirsutismo75%
-Estrías 50% -Trastornos menstruales 70%
-Hirsutismo75% -Impotencia, disminución de
-Estrías 50% la libido 85%
-Acné 35%
-Equimosis 35% Metabólicas
-Intolerancia a la glucosa 75%
Músculo-esqueléticas
-Diabetes 20%
-Osteopenia 80% -Hiperlipemia 70%
-Debilidad 65% -Poliuria 30%
-Cálculos renales 15%
 SITUACIONES ESPECIALES
En niños, pubertad precoz o tardía y retardo del crecimiento con edad ósea
retrasada o adelantada.

La clínica del Sindrome de Cushing puede estar ausente en pacientes con

secreción ectópica de ACTH o CRH.

La secreción ectópica de ACTH típicamente se presenta con hipokalemia y

repercusión general. Sexo masculino.

En los tumores carcinoides (benignos) puede semejar a una enfermedad de

Cushing y crear serias dificultades diagnósticas y topográficas.

El Síndrome de Cushing cíclico o periódico, en cual la fluctuación de los síntomas

coincide con la hormonogénesis, se debe a Enfermedad de Cushing en 50% de los
casos.

Las formas Preclínicas y Subclínicas son un desafío diagnóstico.

 CLASIFICACIÓN

-ACTH dependiente
-Adenoma hipofisario ( enfermedad de Cushing): 70%
-Neoplasia no hipofisaria ( ACTH ectópica) :15-20%

-ACTH independiente
-Yatrogénico (glucocorticoides, acetato de megesterol)
-Neoplasia suprarrenal ( adenoma, carcinoma)
-Hiperplasia nodular suprarrenal
-Enfermedad Suprarrenal nodular pigmentada primaria
-Hiperplasia Suprearrenal macronodular masiva
-Dependiente de las comidas ( GIP)

-Facticio
 Las formas ACTH dependientes del Síndrome de Cushing incluyen:

1) Adenomas hipofisarios o Enfermedad de Cushing 70-80%

-Predominan en la mujer (8:1) 20-60 años
-80-90% < 10 mm, localización hipófisis anterior.
-10% macroadenomas, pueden ser invasores. Pocas veces malignos.

2) ACTH ectópica (15%).

-tumores pulmón, bronquios, timo, páncreas, feocromocitomas, carcinoma
medular de tiroides y tumores ováricos. Muy rara secreción ectópica de CRH,
usualmente originada desde feocromocitomas, gangliocitomas y
paragangliomas.

En niños < 11 años ~55% de los adenomas hipofisarios secretan ACTH ; ~33%
entre 11-20 años.

 DIAGNÓSTICO
Sospecha clínica.
1)Descartar hipercortisolismo exógeno
2)Confirmar el hipercortisolismo endógeno:

Los tests de primera línea explotan 3 características del Síndrome de Cushing

y son ambulatorios.

1) cortisol persistentemente elevado (CLU 24 hs HPLC)

2) disminución del feedback inhibitorio (1mg DXT 23 p.m, cortisol plasmático 8 a.m)

3)alteración de la variación diurna (cortisol 24 p.m, suero o saliva)

Ninguno de los tests es absoluto, a menudo deben combinarse.

1) Cortisol libre urinario de 24 hs

El cortisol libre (5% del cortisol total) es filtrado hacia la orina

No está alterado por la cortisol binding protein, que puede estar elevada (por
ejemplo por el Estradiol E2)

La Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), es el método de elección:

normal < 50 µg en orina de 24hs.

El RIA es menos específico, normal : 80-120 µg en orina de 24hs,.

Los valores deben superar 3-4 veces los normales para ser considerados positivos
para el diagnóstico de Síndrome de Cushing.

Se recomienda 3 CLU para que la sensibilidad del método sea del 98% y la
especificidad del85%.
En caso de resultado negativo pero alta sospecha, repetir CLU en semanas o
meses.
Resultado dudoso (1-3 valor normal), diferenciar SeudoCushing (obesidad, SOPQ,
alcoholismo, depresión, enfermedad aguda o stress, diabetes, etc.)

La carbamacepina puede dar resultados falsos positivos, se confunde con cortisol.

2) Test de 1 mg DXT (dexametasona) 23 p.m, cortisol plasmático 8 a.m

Normal < 1.8 µg/dl

Es complemento del CLU
Falsos positivos
-fármacos aceleradores del metabolismo DXT: fenitoína, fenobarbital,
rifampicina.
- Insuficiencia Renal, depresión endógena.
-Pacientes con Seudo Síndrome de Cushing: obesidad, diabetes, uso de
estrógenos.

3)Test de cortisol sérico o salival a medianoche.

Alteración del ritmo circadiano: cortisol sérico > 7.5 µg/dl 100% sensibilidad; cortisol
en saliva > 0.35 µg/dl , son sugestivos de síndrome de Cushing

Test de DXT-CRH
Diferencia Sindrome de Cushing de Seudo S Cushing > 1.4 µg/dl. El cortisol sérico >
de 1.4 μg/dl se considera anormal.

ALGORITMO DIAGNÓSTICO
Incidentaloma adrenal Sospecha clínica de síndrome de Cushing

Hipersecreción cortisol. (CLU-

24 hs, 1-3 muestras)
Disminución del control Alteración del ritmo circadiano.
inhibitorio. 1 mg DXT 23 hs > Cortisol sérico medianoche > 7.5
1.8 µg/dl µg/dl. Cortisol salivario medianoche
> 0.35 µg/dl
Dudoso Diagnóstico Negativo
CLU 1-3 > 3-4 límites normales
Alto índice
de sospecha
Resultados
Resultados dudosos
Resultados normales
Resultados confirmatorios
Test DXT-CRH cortisol
sérico
Sospecha hipercortisolismo
Sínd. de Cushing
episódico. Rechequear en
<1.4 µg/dl (*) >1.4 µg/dl Determinar causa
3-6 meses
(*)Probable seudo síndrome Cushing: Depresión. Obesidad. PQO. Alcoholismo
Una vez confirmado el síndrome de Cushing es necesario
determinar si es dependiente o independiente de ACTH

Síndrome de Cushing : ACTH dependencia

Dosificación de ACTH: 9 a.m

ACTH plasmática (IRMA) < 5 µg/dl 10 µg/dl ACTH > 20 µg/dl

Prueba CRH

Suprarrenal ¿Hipófisis o ectópico?

TAC o RNM RNM con gadolinio potenciada en

T1, sensibilidad 35-60% en
identificar el adenoma hipofisario.
Problema :15% incidentalomas
hipofisarios en la población normal

¿Hipófisis o ectópico?

Prueba fuerte de DXT (2 mg DXT c/6 hs durante 48 hs) con medida de CLU
durante el segundo día. Antes se consideraba que un 50% de supresión era
sugestivo de adenoma hipofisario, hoy se considera 90% de supresión
Problema: los tumores ectópicos carcinoides bronquiales pueden presentar la
misma respuesta dinámica que el adenoma hipofisario.
La sensibilidad y especificidad es 80%.

Test de CRH. Basada en que los tumores hipofisarios mantienen receptores CRH
pero no los ectópicos. Debe subir la ACTH 50% y el cortisol 20%. Sensibilidad y
especificidad 90-95%.

Ambos presentan 20% de fallo en descartar ectópico

Muestras de senos petrosos inferiores por cateterización venosa de ambos

senos.
Explora gradiente entre ambos senos petrosos inferiores y la periférica bajo
estimulo de CRH

Búsqueda del tumor ectópico

Se comienza en pulmón, cuello y abdomen. RNM/TC

Centellograma con somatostatina marcada con 111 indio pentetreotide