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I

Block II

Wie der Vater,


so der Sohn

Genetisch bedingte
Erkrankungen
II

Inhaltsverzeichnis

1 Vererbung – Stabilität und Variabilität 1


1.1 Das Gen als Substanz der Vererbung 2

1.2 Evolution und Stabilität 5


1.2.1 Somazellen und Keimbahnzellen 6

1.2.2 Mutationstypen 7

1.3 Non-Disjunction in der Meiose 12

2 Was Chromosomen uns zeigen 15


2.1 Das Karyogramm 16

2.1.1 Sortierung der Chromosomen 16

2.1.2 Informationen aus dem Karyogramm 18

3 Genetisch bedingte Erkrankungen 21


3.1 Beispiele erblich bedingter Krankheiten 22

3.1.1 Phenylketonurie 22

3.1.2 Osteogenesis imperfecta 23

3.1.3 Chorea Huntington 24

3.1.4 Erblich bedingtes Retinoblastom 25

3.1.5 Hämophilie 25

3.1.6 Hypophosphatämie 25

3.2 Erbgänge 26

3.2.1 Dominant-rezessive Erbgänge 26

3.2.2 Intermediäre und kodominante Erbgänge 28

3.2.3 Gonosomale Erbgänge 28


III

4 Mendel und Familienberatung 30


4.1 Die Mendelschen Regeln 32

4.1.1 1. Mendelsche Regel: Uniformitätsregel 32

4.1.2 2. Mendelsche Regel: Spaltungsregel 33

4.1.3 3. Mendelsche Regel: Unabhängigkeitsregel 33

4.2 Sonderfälle 35

4.2.1 Polygenie 35

4.2.2 Gonosomale Erbgänge und Hemizygotie 36

4.2.3 Mitochondriale Vererbung 38

4.3 Epigenetik 39
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

1 Vererbung – Stabilität und


Variabilität
Erarbeitungshilfen

• Was ist ein Gen? Erläutern Sie, warum die Definition


„ein Gen ist ein Nukleinsäureabschnitt, der für ein
Protein oder eine RNA codiert“ veraltet ist.
• Was bedeuten folgende Begriffe: Phänotyp, Genotyp,
Genom?
• Welche zwei grundsätzlich verschiedenen Zelltypen
gibt es in Ihrem Körper? Welche Bedeutung hat die
Unterscheidung für die Vermehrung?
• Welche Mutationstypen gibt es? Erläutern Sie.
• Wie unterscheiden sich spontane und induzierte
Mutationen?
• Wodurch können Mutationen induziert werden?
• Was ist eine Punktmutation und wie können ihre
Folgen sein?
• Was ist eine stumme Mutation, eine missense-
Mutation, eine nonsense-Mutation, eine
Spleißmutation, eine Triplettexpansion?
• Welche strukturellen Mutationen gibt es?
• Was ist der Gen-Dosis-Effekt?
• Welche Formen der numerischen Mutation gibt es?
• Vergleichen Sie die verschiedenen Mutationsformen
im Hinblick auf ihre möglichen Auswirkungen.
2
Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Im letzten Themenblock haben Sie gelernt, wie der Mensch als Vielzeller strukturiert
ist. Jetzt richten wir unser Augenmerk besonders auf die Vererbung.

Niemand ist verwundert, wenn Kinder eine Ähnlichkeit mit ihren Eltern aufweisen –
aber es wäre eine Sensation, wenn z.B. Schimpansen ein menschliches Baby hätten.
Offensichtlich bekommen die Kinder Anlagen von ihren Eltern. Dabei spielen Gene eine
Rolle, und diese finden sich offenbar in der DNA.

Sie sollen verstehen, wie Krankheiten, die genetisch bedingt sind, entstehen und sich
verbreiten können. Dieses Wissen kann Ihnen helfen, Symptome einzuordnen und
vorsichtige Prognosen bei Kinderwunsch zu stellen.

1.1 Das Gen als Substanz der Vererbung


Das Erbgut wird stabil weitergegeben. Sie haben schon gelernt, wie das passiert. Die
DNA wird verdoppelt, und der Aufwand, für möglichst identische Kopien zu sorgen, ist
sehr groß. Trotzdem gibt es immer auch Unterschiede – ohne diese Unterschiede war und
ist keine Evolution möglich.

Auch wenn das Verständnis oft vage ist, gibt es inzwischen nur noch wenige, die den
Begriff „Gen“ nicht kennen und nicht wissen, dass Gene irgendetwas mit Vererbung zu tun
haben. Es ist noch nicht lange her, dass wir ein Gen einfach als einen
Nukleinsäureabschnitt definieren konnten, der die Information für eine RNA oder ein
Protein trägt. Meist war dabei mit dem Nukleinsäureabschnitt ein Abschnitt der DNA
gemeint. Vielleicht haben Sie das auch in der Schule so gelernt. Die Forschung der letzten
Jahre hat gezeigt, dass es leider nicht so einfach ist.

Statt klar definierten Genen müssen wir uns heute Informationspakete vorstellen,
deren Schlüsselelement die RNA ist. Das fertige RNA-Transkript ist die funktionale
Einheit der Erbinformation. Man weiß heute, dass die Proteincodierenden Sequenzen
der DNA über das Genom verteilt sein können und weder eindeutige Anfänge noch Enden
haben müssen. Die folgende Box kann Ihnen helfen, ein vertieftes Verständnis des
Genbegriffs zu gewinnen.
3
Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Der Genbegriff im Wandel der Zeit


Das Wort „Gen“ wurde zum ersten Mal 1909 von Wilhelm Johannsen veröffentlicht,
basierend auf den wiederentdeckten Konzepten, die Gregor Mendel bereits 1866
entwickelt hatte. Ab 1910 konnten Morgan und seine Mitarbeiter zeigen, dass die
Distanzen von Genen zueinander etwas mit der Häufigkeit von Crossing-over zu tun
haben. Sie veröffentlichten 1913 eine erste genetische Karte. Für sie blieb ein Gen aber
ein theoretisches Gebilde. Der Beweis, dass Gene auf den Chromosomen liegen, gelang
Barbara McClintock erst 1929. Damit wurde das Gen in der DNA verortet. Daraus
entwickelte sich ab den fünfziger Jahren die heute noch anzutreffende Vorstellung, dass
Gene als klar begrenzte Objekte auf einem Ort im Chromosom liegen und für ein Protein
bzw. ein Polypeptid codieren. Man ging von einem unidirektionalen Informationsfluss
von der DNA zur RNA aus. Ab den 1970er Jahren ahnte man, dass ein Gen durchaus an
unterschiedlichen Stellen eines Chromosoms liegen kann. Man ging lange davon aus,
dass es von „junk-DNA“, also nicht-codierender DNA durchsetzt ist. Der Begriff des
„open-reading-frame“ (ORF, offenes Leseraster) entsteht. Francis Crick erwähnte
bereits 1970, dass RNA eine vielseitige Rolle spielt und möglicherweise auch
Information zurück ins Genom fließt (was sich erst im neuen Jahrtausend beweisen ließ
[14]). 1977 entdeckte man das alternative Spleißen, was das Konzept der „RNA als
einfachen DNA-Boten“ bereits erheblich erweiterte. Die Beobachtung des Spleißens
konnte aber das „Ein Gen – ein Protein“-Paradigma noch nicht widerlegen. Für die
Entdeckung des Spleißens erhielten Roberts und Sharp 1993 den Nobelpreis in
Medizin.

Abbildung 1.1: Der Genbegriff im Wandel der Zeit


4
Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Im neuen Jahrtausend musste das Paradigma schlussendlich weichen. Eine Studie


aus dem Jahr 2005 [15], die den Ursprung der RNA-Transkripte zurück ins Genom
verfolgte, fand ein Bild schwer vorstellbarer Komplexität. Statt separater Gene, die
identische RNA-Transkripte produzieren, fand man vielfältige Genom-Segmente, die zu
RNA-Schnipseln verschiedenster Längen transkribiert wurden. Diese Schnipsel können
von beiden Strängen der DNA abgelesen werden, nicht nur von einem, wie man bisher
annahm. Manche der Transkripte stammen aus DNA-Regionen, die zuvor als
proteincodierend identifiziert wurden, viele aber aus Regionen angeblicher „junk-
DNA“. Aber nicht nur die Länge der Transkripte variiert. Sie können auch aus
verschiedenen DNA-Sequenzen stammen, die man zuvor verschiedenen „Genen“
zugeordnet hatte [16]. Solche fusionierten Transkripte können die Vielfalt der Proteine
weiter erhöhen, ohne dass zusätzliche Erbinformation dafür nötig ist. Die zugrunde
liegenden DNA-Sequenzen müssen nicht nebeneinander liegen. Oft sind sie durch große
Abschnitte getrennt. Manchmal werden sogar Informationen kombiniert, die auf
unterschiedlichen Chromosomen liegen. So gibt es Gene des menschlichen
Immunsystems, die von regulatorischen Regionen auf einem anderen Chromosom
kontrolliert werden [17].
Unklar ist noch, wozu die Masse der unterschiedlichen RNA-Transkripte dient.
Nicht alle sind proteincodierend. Man kennt zwar RNA als Bestandteil des zellulären
proteinproduzierenden Apparates (rRNA, tRNA), relativ neu ist aber, dass RNA durch
sogenannte micro-RNAs auch in der Kontrolle zellulärer Prozesse eine Rolle spielt, z.B.
bei der Proliferation oder beim Zelltod. Ein Fund in des Molekularbiologen liebster
Pflanze, Arabidospis, zeigt, dass RNA möglicherweise auch nicht-mendelsche
Vererbungsmechanismen erklären kann. So fand man Pflanzen, die die fehlerhafte
Mutation ihrer Eltern durch den regulären Genotyp vorheriger Generationen ersetzt
hatten [14]. Möglicherweise trägt hierzu nicht-codierende RNA bei, die die Pflanzen von
ihren Großeltern als Sicherungskopie erhalten haben. Sie könnte als Matrize dienen, um
bestimmte Gene zu korrigieren.
Dies alles trägt dazu bei, dass die klassische Idee der Gene langsam verblasst. Das
zeigt sich auch darin, dass die Versuche, gültige Definitionen für den Begriff Gen zu
liefern, immer schwieriger werden. Aus dem Jahre 2007 stammt dieser Kompromiss:
„Ein Gen ist eine Einheit genomischer DNA-Sequenzen, die für ein
zusammenhängendes Paket potenziell überlappender, funktioneller Produkte
codiert.“ [18]

Wir werden im Folgenden weiterhin den Begriff Gen verwenden, da dieser Begriff
historisch gewachsen und in der Alltags- und Wissenschaftssprache vorherrschend ist. Im
Gegensatz zu der klassischen und heute noch weit verbreiteten Definition, dass ein Gen
ein klar umgrenzter Nukleinsäureabschnitt ist, wissen wir aber, dass viel mehr hinter
diesem Begriff steckt.

Unabhängig davon, was wir nun als Gen bezeichnen wollen, können wir festhalten,
dass die Erbinformation der Eukaryoten vor allem in der DNA des Zellkerns enthalten ist,
und von dort aus geordnet an Tochterzellen weitergegeben wird.

Die Gesamtheit der genetischen Information einer Zelle wird als Genom bezeichnet.
Die gesamte genetische Ausstattung eines Organismus ist sein Genotyp. Wir stellen dem
5
Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Genotyp begrifflich den Phänotyp gegenüber, der das Erscheinungsbild eines


Organismus bezeichnet. Bitte verstehen Sie „Erscheinungsbild“ im weitesten Sinne. Es
geht nicht nur um rein optische Aspekte. Zum Erscheinungsbild gehört beispielsweise
auch das Verhalten.

Der Phänotyp entwickelt sich immer in einem Wechselspiel zwischen dem Genotyp
und der Umwelt. Bei sehr einfachen Organismen führt der Genotyp relativ unmittelbar
zum Phänotyp. Bei komplexeren Organismen nimmt der Anteil der Umwelt zu. In
zunehmendem Maße bestimmen Gene lediglich Variationsbreiten oder geben „wenn-
dann“-Entscheidungen vor. Wenn beispielsweise ein Embryo in einem spezifischen
Entwicklungsstadium dem Hormon Testis determining factor (TDF) ausgesetzt ist,
entwickelt er den männlichen Phänotyp, wenn nicht, den weiblichen. Es gibt also einen
Zeitpunkt, an dem Beides theoretisch möglich ist.

Viele Forscher beschäftigten sich mit der Frage, wie groß der Anteil des Genotyps und
wie groß der Einfluss der Umwelt ist, ohne zu einer endgültigen Klärung zu gelangen. Sie
werden sehr unterschiedliche Aussagen dazu finden – sicher ist, dass der Einfluss bei
verschiedenen Merkmalen unterschiedlich groß ist.

Wir müssen an dieser Stelle auf etwas hinweisen, das in den gesamten folgenden
Ausführungen eine wichtige Rolle spielen wird. Sie haben schon gemerkt, dass es eine
Menge von Begriffen gibt, und bitte nehmen Sie die Begriffe wirklich ernst – lernen Sie sie
wie Vokabeln einer neuen Sprache. Wir wissen, dass das keinen Spaß macht, aber Sie
werden sonst irgendwann den Faden verlieren. Ein Beispiel: Ein Phänotyp hat Merkmale,
ein Genotyp hat Anlagen für Merkmale – ein Genotyp hat keine Merkmale.

1.2 Evolution und Stabilität


Bei Organismen mit sexueller Vermehrung stammt der Genotyp eines Kindes im
Wesentlichen von dem der Eltern. Die Übereinstimmung ist dabei nie vollkommen, weil
bei der Vervielfältigung des Erbgutes bei aller Sorgfalt Fehler auftreten können, die zu
Unterschieden in den Basensequenzen führen. Diese Unterschiede werden zunächst als
Mutationen bezeichnet. Dabei ist es völlig egal, ob die Mutation im Phänotyp erkennbar
ist oder nicht. Wenn diese Mutationen im Phänotyp erkennbar sind, und sich in einer
Population durchsetzen und verbreiten, wird nicht länger von einer Mutation, sondern
von einer Variation gesprochen. In der Medizin benutzt man den Begriff „Mutation“ meist
nur im Zusammenhang mit einer Erbgutveränderung, die zu einer Erkrankung führt. In
der Biologie ist der Begriff nicht so negativ besetzt. Von Mutationen spricht man nur bei
Änderungen in der Nukleinsäuresequenz der DNA. Nur diese werden bei einer
Replikation weitergegeben. Änderungen in einer RNA sind vergleichsweise kurzlebig und
werden im Normalfall nicht vererbt.
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

1.2.1 Somazellen und Keimbahnzellen


In Bezug auf die Vererbung von Mutationen
müssen wir zwei Formen unterscheiden, die für
Sie als angehende Ärzte besonders wichtig sind –
die Keimbahnzellen und die Somazellen.

Die → Abb. 1.2 haben wir Ihnen schon bei der


Unterscheidung von Meiose und Mitose gezeigt.

Bereits bei der Entwicklung eines Embryos


werden diese Zellen festgelegt, aus denen später
die sogenannten Gameten, also Spermien oder
Eizellen, hervorgehen. Veränderungen in diesen
Zellen werden an Nachkommen vererbt.
Abbildung 1.2: Kernphasenwechsel
Alle anderen Zellen werden als Körper- oder
Somazellen bezeichnet. Sie differenzieren sich in
die vielfältigen Zelltypen, die Sie als Menschen
ausmachen. Das bedeutet, dass eine Mutation in
einer Somazelle – wenn überhaupt – nur Folgen
für den betroffenen Organismus hat. Wenn
beispielsweise aufgrund einer Mutation eine Abbildung 1.2: Kernphasenwechsel
Somazelle entartet, tragen alle Tochterzellen
diese Entartung und es kann ein Krebserkrankung entstehen. Dies hat keine Folgen für
eventuelle Kinder. Wenn aber eine Mutation in einer Keimbahnzelle dazu führt, dass die
Wahrscheinlichkeit zur Entartung von Zellen steigt, dann hat sich eine erbliche
Veranlagung zur Krebsentstehung entwickelt. Das bedeutet dann noch nicht, dass das
Kind auch an Krebs erkranken muss, aber die Wahrscheinlichkeit ist gestiegen.

Bei den Körperzellen können während der gesamten Entwicklung und im ganzen
Lebensverlauf Mutationen auftreten. Die Folgen für den Menschen hängen unter anderen
davon ab, in welchem Entwicklungsstadium das passiert und wie viele Tochterzellen eine
Zelle hat. Ist eine Zelle nach einer Mutation nicht mehr lebensfähig und bringt keine
Tochterzellen hervor, sind die Auswirkungen auf den Menschen zu vernachlässigen.

Es gibt verschiedene Mutationstypen, die sowohl in Soma-, als auch in


Keimbahnzellen auftreten können.
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

1.2.2 Mutationstypen
Wir unterscheiden sogenannte Genmutationen, die einen begrenzten Bereich der
DNA betreffen und im Lichtmikroskop nicht erkennbar sind, strukturelle Mutationen,
die ganze Chromosomenabschnitte betreffen und im Lichtmikroskop zu erkennen sind,
und numerische Mutationen, bei denen die Zahl der Chromosomen verändert wird. Die
Grundlage des Begriffes „Genmutation“ ist der alte Genbegriff, in dem ein Gen eine
Nukleinsäuresequenz mit der Information für ein Protein ist. Wenn in der Vorstellung
eine Mutation in einem „Gen“ auftritt, liegt eben eine „Genmutation“ vor. Sie wissen, dass
die Verhältnisse nicht ganz so einfach sind. Da Sie dem Begriff „Genmutation“ aber in
Ihrem weiteren Studium noch begegnen werden, merken Sie sich die Genmutation bitte
als eine Mutation, die nur eine oder wenige Basen betrifft und im Lichtmikroskop nicht zu
erkennen ist – unabhängig davon, ob sich diese Mutation tatsächlich nur auf ein Gen
auswirkt oder nicht.

Mutationen können spontan entstehen, also durch natürliche, nicht vom Menschen
beeinflusste Bedingungen. Mutationen können aber auch durch Mutagene wie
ionisierende Strahlung, UV-Licht, chemische Substanzen oder Viren induziert werden.
Induktion bedeutet dabei nur, dass die Rate der Mutationsereignisse erhöht wird. Es
bedeutet nicht, dass eine bestimmte Mutation bewirkt wird. Je nach Induktionsform
können aber besondere Basenkonstellationen stärker betroffen sein als andere.
Beispielsweise kann UV-Strahlung eine Dimerbildung benachbarter Thyminbasen
bewirken.

Krankheiten können einen Organismus anfälliger für Mutationen machen, wie Sie es
bei Xeroderma pigmentosum bereits kennengelernt haben.

Genmutationen

Die Grundformen der Genmutation wollen wir anhand der Punktmutation


besprechen. Sie lässt sich eindeutig definieren. Die Punktmutation betrifft immer nur eine
Base, wobei es unerheblich ist, an welcher Stelle diese Base liegt. Die Base kann durch eine
andere ersetzt werden (Substitution), verloren gehen (Deletion) oder hinzugefügt
werden (Insertion). Das klingt zunächst ziemlich harmlos – „was kann schon eine Base
bei der Fülle von Basen ausrichten?“. Aber die Folgen können gravierend sein. Wir
möchten mit Ihnen zusammen die verschiedenen Fälle durchgehen und bitten Sie, sich
immer erst einmal selbst zu überlegen, welche Punktmutation welche Folgen haben kann.
Die Grundlagen für diese Überlegungen haben Sie in Block I gelernt.

1. Fall: Durch eine Punktmutation wird eine zusätzliche Base eingebaut oder eine
Base geht verloren.

Welche Folgen kann es haben, wenn die Base ...

a) in einem Bereich vorkommt, der die Information für ein Merkmal trägt?
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Die Auswirkungen können sehr schwerwiegend sein, wenn der Verlust einer Base
oder der zusätzliche Einbau zu einer Verschiebung des Leserasters führt. Die
Veränderung bezieht sich auf das Ablesen des gesamten Folgebereichs, da der
genetische Code kommafrei ist.

b) in einem Bereich vorkommt, der nicht abgelesen wird?

Wenn dieser Bereich auch nicht für regulatorische Funktionen verantwortlich ist,
kann die Mutation ohne Auswirkung bleiben. Bleibt eine Mutation ohne Auswirkung,
spricht man von stummer oder stiller Mutation.

c) in einem Bereich vorkommt, an dem Regulationsmechanismen greifen?

In diesem Bereich kann eine Mutation schwerwiegende Folgen haben. Je nach Form
der Regulation kann es z.B. dazu kommen, dass ein Genprodukt gar nicht mehr oder
fortdauernd gebildet wird.

d) in einem Transkriptions-Startbereich vorkommt?

Eine Veränderung des Startbereichs kann dazu führen, dass ein Genprodukt nicht
mehr gebildet wird, weil sich der Initiationskomplex nicht ausbilden kann.
Theoretisch möglich aber unwahrscheinlich ist, dass die Transkription konstitutiv
wird.

e) in einem Stoppbereich vorkommt?

Es kann passieren, dass der Stopp nicht erkannt wird – das Transkript wird deutlich
länger. Das muss nicht unbedingt zu einem unbrauchbaren Genprodukt führen, weil
unter Umständen noch richtig geschnitten werden kann. Meist sind die Folgen aber
gravierend.

2. Fall: Durch eine Punktmutation wird eine Base ausgetauscht.

Für diese Frage geben wir Ihnen noch


einmal die Codesonne an die Hand
(→ Abb. 1.3).

a) Führt der Austausch einer Base immer


zum Einbau einer anderen Aminosäure?

Der genetische Code ist degeneriert. Das


bedeutet, dass zwar jedem Triplett
eindeutig eine Aminosäure zugeordnet ist,
dass aber umgekehrt unterschiedliche
Tripletts zu einer Aminosäure führen
können. An der Codesonne ist ablesbar,
dass vor allem ein Austausch in der letzten
Abbildung 1.3: Codesonne [12]
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Base oft keine Änderung der Aminosäure zur Folge hat. Auch hier kann also eine
stumme Mutation vorliegen. Punktmutationen, die zu einem Austausch einer
Aminosäure führen, heißen Missense-Mutationen. In einem Sonderfall kann ein
Triplett, das normalerweise zum Einbau einer Aminosäure führt, auch in ein Stopp-
Triplett umgewandelt werden. Dabei sprechen wir von einer Nonsense-Mutation.

b) Unter welchen Umständen wirkt sich eine solche Mutation auf die Wirksamkeit
eines Proteins aus?

Für das Ausmaß der Auswirkung eines Aminosäuretausches auf ein Protein sind zwei
Faktoren entscheidend. Zum einen ist die Frage wichtig, an welcher Stelle die
Aminosäure im Protein vorkommt. Je stärker die Auswirkung auf das katalytische
oder allosterische Zentrum ist, umso gravierender ist der Austausch. Zum anderen
muss man die ausgetauschten Aminosäuren vergleichen. Den größten Einfluss haben
zumeist Änderungen in den Ladungsverhältnissen, da sie die gesamte Faltung des
Proteins beeinflussen können. Hinzu kommen räumliche Aspekte. Wenn eine
Aminosäure mit einem sehr kleinen Rest gegen eine mit einem sehr komplexen Rest
ausgetauscht wird, kann es zu sterischen Problemen kommen. Auch wenn eine
Mutation den Einbau einer anderen Base bewirkt, kann die Mutation stumm sein,
sofern die ausgetauschte Aminosäure der ursprünglichen in Ladungsverhältnissen
und Größe ähnelt, oder sich an einer Stelle im Protein befindet, die keinen Einfluss
auf das aktive oder das allosterische Zentrum hat.

Es gibt zwei Sonderformen der Genmutationen, die Sie sich merken müssen:

Spleißmutation: Hier sind einige Basen betroffen, die an den Übergangsstellen


zwischen Exons und Introns liegen. Eine Mutation hier kann zu Fehlern beim Schneiden
und damit zum Verlust des Genproduktes führen.

Triplettexpansion: Es gibt Tripletts, die sich auch im normalen Genotyp


wiederholen. Diese Wiederholungen können in exponentiellem Maße zunehmen und
dann zu erheblichen Störungen führen.

Strukturelle Mutationen (→ Abb. 1.4)

Strukturelle Mutationen betreffen größere Chromosomenabschnitte. Diese können


verloren gehen (Deletion), verdoppelt werden (Duplikation) oder umgekehrt eingebaut
erscheinen (Inversion). Beim vierten Typ einer strukturellen Mutation geht bei einem
Chromosom ein Stück verloren, welches an ein anderes Chromosom angebaut wird. Dies
wird als Translokation bezeichnet. Den Einbau eines zusätzlichen
Chromosomenabschnitts bezeichnet man als Insertion.

Die möglichen Auswirkungen einer Deletion liegen auf der Hand – die Information für
ein Merkmal fehlt. Wenn bei homologen Chromosomen nur eines von der Mutation
betroffen ist, so kann unter Umständen das andere den Verlust ausgleichen – aber nicht
in allen Fällen.
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Abbildung 1.4: Strukturelle Mutationen

Bei einer Duplikation liegt mehr Erbinformation vor als vorgesehen. Auch dies kann
aufgrund des sogenannten Gen-Dosis-Effektes (s.u.) negative Auswirkungen haben.
Duplikationen waren aber auch ein wichtiger Motor für die Evolution. Wir gehen heute
davon aus, dass eine Reihe von ähnlichen Genen oder Teilen von Genen auf der Basis von
Duplikationen entstanden sind.

Bei der Inversion können durch die Orientierung der DNA Probleme in der
Transkription auftreten.

Komplizierter wird es bei der Translokation. In der Zelle, in der die Translokation
stattfindet, liegen ja noch alle Basen vor. Dennoch kann die Position einer Erbinformation
von Bedeutung sein – als einfaches Beispiel leuchtet es ein, dass eine Initiationsstelle für
eine Transkription auf einem anderen Chromosom auch eine andere Wirkung hat, als an
der ursprünglichen Stelle. Tatsächlich kann es aber auch sein, dass eine Translokation –
abhängig davon, welche Bereiche betroffen sind – in der Zelle selbst keine Folgen hat.
Wesentlich wird es, wenn eine Translokation in einer Zelle der Keimbahn passiert, da das
ganz unterschiedliche Auswirkungen auf einen eventuellen Nachkommen haben kann, je
nachdem, welche Gameten zur Befruchtung gelangen.
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Im Falle einer Insertion sind die Folgen im Prinzip genauso wie bei der Translokation,
es ist dann allerdings nur ein Chromosom betroffen.

Numerische Mutationen

Bei numerischen Mutationen ist die Chromosomenzahl verändert. Wir unterscheiden


Euploidie, bei der der gesamte Chromosomensatz vervielfältigt wird, von Aneuploidie,
bei der die Anzahl einzelner Chromosomen verändert ist. Bei Trisomien liegt ein
Chromosom zu viel vor, bei Monosomien fehlt eines. Veränderungen in der
Chromosomenzahl führen oft zum Absterben einer Zygote. Bis auf das Turner-Syndrom
(45, XO) sind alle Monosomien letal.

Abbildung 1.5: Karyogramm eines Mannes mit Trisomie 21

Vielleicht fragen Sie sich jetzt, warum Trisomien so problematisch sind. Sie haben
gelernt, dass es für jedes Merkmal zwei Anlagen gibt – warum stört es, wenn noch eine
dritte vorhanden ist? Hier greift der Gen-Dosis-Effekt. Im komplexen Wirkgefüge eines
Organismus kommt es nicht nur darauf an, ob ein Gen vorhanden ist, sondern auch, in
welcher Konzentration. Ein „zu viel“ kann genauso schädlich sein wie ein „zu wenig“.
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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Vielleicht werden Sie jetzt stutzig – wie kann es dann sein, dass Männer nur ein X-
Chromosom benötigen, Frauen aber dennoch mit zwei X-Chromosomen problemlos
leben? Der Grund dafür ist, dass eines der X-Chromosomen inaktiviert wird. Der Zelle
steht also nur eines in aktiver Form zur Verfügung – die Regel des Gen-Dosis-Effektes wird
also nicht außer Kraft gesetzt. Die inaktive Form des X-Chromosoms bezeichnet man als
Barr-Körperchen – wir kommen darauf zurück.

Eine numerische Mutation kann immer dann entstehen, wenn sich Chromosomen
bzw. Chromatiden voneinander trennen sollen. Wenn eine solche Trennung unterbleibt,
sprechen wir von Non-Disjunction. Wenn das bei der Mitose nicht funktioniert, wird ein
Zwei-Chromatid-Chromosom in die eine Tochterzelle gezogen, während die
Erbinformation dieses Chromosoms in der anderen Zelle fehlt. Wenn es dabei um
Somazellen geht, sind die Folgen meist nicht so gravierend. Gravierender sind die Folgen
von Non-Disjunctions in der Meiose, da eine Chromosomenfehlverteilung in eine
Keimzelle gelangen und zu Schädigungen des Nachwuchses führen kann.

Wir müssen hier noch die Sonderform der uniparentalen Disomie ansprechen.
Optisch sieht ein Karyogramm mit einer uniparentalen Disomie ganz normal aus, aber von
einem Chromosomenpaar liegen nicht ein väterliches und ein mütterliches Chromosom
vor, sondern beide Chromosomen stammen vom gleichen Geschlecht. Ein solcher Zustand
stellt zumeist den Ausgleich einer Trisomie dar. Hierzu kann ein Chromosom eines
Tripletts abgebaut werden. Da ein Non-Disjunction meist in der weiblichen Meiose
erfolgt, liegen bei einer Trisomie meist zwei mütterliche Chromosomen vor. So beträgt
die Wahrscheinlichkeit, dass ein mütterliches Chromosom abgebaut wird bei 2/3. Wird
dennoch das väterliche Chromosom abgebaut, so verbleiben die zwei mütterlichen.

1.3 Non-Disjunction in der Meiose


Sie haben gelernt, dass es im Pachytän der Meiose zu Crossing-over kommen kann, die
eine Stabilisierung des Zusammenhalts der Chromosomen untereinander bewirken. Je
mehr Verbindungen es zwischen den Chromosomen gibt, umso schwerer ist die
Trennung. Damit steigt die Gefahr, dass die Chromosomen verbunden bleiben.

Bei weiblichen Organismen werden die Keimzellen bereits in der Embryogenese angelegt.
Die Chromosomen sind zur Tetrade angeordnet. Sie liegen also so eng wie möglich
nebeneinander. Daher steigt mit der Zeit die Wahrscheinlichkeit für Crossing-over. Da mit
deren Häufigkeit auch die Wahrscheinlichkeit für Non-Disjunctions steigt, steigt mit dem
Lebensalter der Frauen auch die Wahrscheinlichkeit für Chromosomenfehlverteilungen
(→ Abb. 1.8).
13
Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Abbildung 1.6: Non-Disjunction in der Meiose

Abbildung 1.7: Chiasmata


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Kapitel 1 – Vererbung – Stabilität und Variabilität

Abbildung 1.8: Abhängigkeit der Trisomiehäufigkeit vom Alter der Mutter


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Kapitel 2 – Was Chromosomen uns zeigen

2 Was Chromosomen uns zeigen


Erarbeitungshilfen

• Was ist ein Karyogramm? Wozu wird es erstellt?


• Welche Zelltypen sind für ein Karyogramm geeignet?
• Warum werden die Chromosomen für ein
Karyogramm angefärbt?
• Welche Kriterien werden zur Ordnung der
Chromosomen herangezogen?
• Welche Chromosomenformen unterscheiden wir?
• Was sind Satelliten?
• Wie viele Chromosomen hat der Mensch?
• Was sind Autosomen? Was sind Gonosomen?
• Wie erfolgt die Geschlechtsbestimmung beim
Menschen?
16
Kapitel 2 – Was Chromosomen uns zeigen

Wir haben nun schon mehrfach erwähnt, dass wir bestimmte Dinge mit dem
Lichtmikroskop sehen können. Das müssen wir etwas besser verstehen. Wenn Sie sich
beispielsweise zwei unterschiedlich lange Chromosomen ansehen – wie wollen Sie
unterscheiden, ob es eigentlich zwei gleiche Chromosomen sind, wovon eines eine
Deletion aufweist, oder ob es einfach zwei unterschiedliche Chromosomen sind? Wie
können Sie erkennen, ob es eine Änderung der Chromosomenzahl gibt, und wenn es sie
gibt, welches Chromosom zu viel oder zu wenig ist?

2.1 Das Karyogramm


Für all diese Fragen – und noch einige mehr – können wir ein sogenanntes
Karyogramm erstellen, wie wir es bereits im Zusammenhang mit der Trisomie 21 genutzt
haben. Ein Karyogramm ist ein geordnetes Bild aller Chromsomen einer Zelle.

Zur Erstellung eines Karyogramms müssen zunächst teilungsfähige Zellen gewonnen


werden. Hierzu werden gerne Lymphozyten genommen, die nicht nur teilungsfähig,
sondern auch leicht zugänglich sind. Es dürfte unmittelbar einleuchten, warum die
teilungsfähigen Zellen des Hodengewebes weniger tauglich sind.

Die Zellen werden zur Teilung angeregt und in der Metaphase fixiert, da dort die
Chromosomen maximal kondensiert und so am besten zu erkennen sind. Hierzu wird
Colchicin eingesetzt, dessen Wirkung auf den Spindelapparat Sie bereits kennengelernt
haben. Durch die Fixierung in der Metaphase zeigen Bilder von Chromosomen
üblicherweise die Zwei-Chromatid-Struktur.

Die Chromosomen werden durch Färbung sichtbar gemacht. Hierdurch ergeben sich
Bandenmuster. Durch die Bandenmuster, die Größe der Chromosomen und die Lage des
Centromers lassen sich die Chromosomen gut erkennen und in Paare ordnen.

Die Zahl der erkennbaren Banden hängt davon ab, in welcher Phase die Zellen fixiert
wurden. In der Prometaphase sind die Chromosomen noch weniger kondensiert. Hier
sind ca. 850 Banden zu erkennen, während in der Metaphase bei gleicher Färbetechnik
nur etwa 500 Banden erkennbar sind. Bei einem Karyogramm aus der Prometaphase sind
Deletionen oder Insertionen nur erkennbar, wenn sie 4 Millionen Basenpaare oder mehr
umfassen – das entspricht der Breite einer Bande.

2.1.1 Sortierung der Chromosomen


Wir können anhand der Banden schon verschiedene Chromosomen erkennen, die
sich in weiteren Merkmalen unterscheiden. Da ist zunächst einmal die Größe. Wir
unterscheiden nach großen, mittleren und kleinen Chromosomen. Weiterhin fällt auf,
dass das Centromer an verschiedenen Positionen liegt. Das ist nicht zufällig, sondern
17
Kapitel 2 – Was Chromosomen uns zeigen

chromosomenspezifisch. Wir unterscheiden nach der Lage des Centromers zwischen


akrozentrischen (z.B. Chromosom 21), metazentrischen (z.B. Chromosom 11) und
submetazentrischen (z.B. Chromosom 10) Chromosomen (→ Abb. 2.1). Wie bei der Größe
sind allerdings die Grenzen fließend.

Abbildung 2.1: Karyogramm einer Frau [12]

An den Chromosomenenden fallen teilweise noch interessante Strukturen auf, die


sogenannten Satelliten. In diesen Verdickungen liegen vielfältige Kopien der
Informationen zur rRNA-Synthese. Von hier geht die Bildung des Nukleolus aus. Wir
sprechen von der NOR – nucleolus organization region.

Während die Grenzen bei den einzelnen Kriterien oft fließend sind – welches
Chromosom gehört zu den großen, welches nicht – lassen sich die Chromosomen in der
Kombination verschiedener Merkmale sortieren. Die Chromosomenpaare werden
sortiert, durchnummeriert und in Gruppen eingeordnet. Sie sollen nur wissen, dass es
diese Sortierung gibt, und dass es darauf zurückzuführen ist, wenn man beispielsweise
vom Chromosom 21 spricht. Wir erwarten nicht, dass Sie sich die Gruppen und ihre
Charakteristika merken.

In der Präsenzveranstaltung zum Chromosom werden Sie selbst solche Zuordnungen


ausprobieren können.
18
Kapitel 2 – Was Chromosomen uns zeigen

Bei einigen Genen kann man genau bestimmen, in welcher Bande sie lokalisiert sind.
Das bedeutet aber nicht, dass eine Bande einem Gen entspricht. Die Optik legt diesen
häufigen Irrtum nahe. Da Sie aber wissen, dass ein Gen sich sogar über verschiedene
Chromosomen erstrecken kann, dürfte Ihnen das nicht passieren.

Abbildung 2.2: Bandenmuster der Chromosomen [2]

2.1.2 Informationen aus dem Karyogramm


Sie haben schon gelernt, dass die Erbinformation der DNA in Chromosomen
strukturiert vorliegt. Wichtig ist, dass in (fast) jeder Körperzelle (fast) jedes Chromosom
doppelt vorliegt. Die doppelten Chromosomen bezeichnen wir als homolog, weil sie die
Informationen für die gleichen Merkmale tragen. Verschiedene Lebewesen haben
unterschiedlich viele Chromosomen. Beim Menschen sind es 23 verschiedene
Chromosomen (wir bezeichnen das als einfachen, haploiden Satz), also insgesamt 46 (im
doppelten, diploiden Satz). Wir unterscheiden zwischen den sogenannten Autosomen
und Gonosomen. Die Autosomen liegen in allen normalen Zellen doppelt vor. Die
Gonosomen bestimmen über das Geschlecht. Hier finden wir beim Menschen nur beim
weiblichen Organismus zwei gleiche (XX), während bei Männern zwei verschiedene
Gonosomen (XY) vorliegen. Beim Menschen liegt die das Geschlecht bestimmende Region
auf dem Y-Chromosom. Das gilt zwar für alle Menschen, aber nicht im gesamten Tierreich.
19
Kapitel 2 – Was Chromosomen uns zeigen

Wenn ein Organismus zwei X-Chromosomen und außerdem noch ein Y-Chromosom
hat, ist es dennoch ein Mann. Wenn nur ein X-Chromosom und kein Y-Chromosom
vorliegt, ist es eine Frau. In beiden Fällen liegen aber sexuelle Fehlentwicklungen vor: Der
Genotyp XO führt zur Entwicklung des Turner-Phänotyps, der Genotyp XXY führt zum
Klinefelter-Syndrom (→ Abb. 2.3).

Abbildung 2.3: Fehlverteilungen bei der Gametenbildung

Die Abbildung zeigt eine Übersicht über die verschiedenen Möglichkeiten der gonosomalen Kombination
und die Häufigkeiten der Fehlkombinationen

Spannend ist, dass die tatsächliche Festlegung des Geschlechtes erst in der achten
Embryonalwoche erfolgt, obwohl die chromosomale Ausstattung schon in der Zygote
20
Kapitel 2 – Was Chromosomen uns zeigen

vorliegt. Bestimmend ist, wie wir schon gesagt haben, das Y-Chromosom – genauer gesagt
das Gen SRY (sex-determining region on Y).

Das Genprodukt des SRY ist ein Transkriptionsfaktor, der die Transkription
vorhandener Gene anschalten kann. Ist der Trankriptionsfaktor vorhanden, bildet sich
der männliche Phänotyp aus, wenn nicht, dann der weibliche Phänotyp. Machen Sie sich
bitte klar, was das in der Konsequenz bedeutet. Wenn der SRY also vorhanden ist, dessen
Transkription aber beispielsweise durch eine Mutation verhindert wird, kann es sein,
dass die komplette Genausstattung für die Entwicklung eines männlichen Phänotyps
vorhanden ist, sich aber dennoch der weibliche Phänotyp ausbildet.

Das SRY-Gen liegt auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms. Wenn es bei der
Keimzellenbildung von dort auf ein X-Chromosom transloziert wird, kann es zu einer
sexuellen Fehlentwicklung kommen, bei der der männliche Phänotyp ausgebildet wird,
obwohl zwei X-Chromosomen und kein Y-Chromosom vorliegen.
21
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

3 Genetisch bedingte Erkrankungen


Erarbeitungshilfen

• Was ist Antizipation?


• Was ist späte Manifestation?
• Was ist unvollständige Penetranz?
• Erläutern Sie die vorgestellten Erbkrankheiten im
Hinblick auf ihre Auswirkungen auf den Organismus
und ihren Erbgang.
• Erläutern Sie anhand des Prozesses der Vererbung,
warum Kinder eine andere Merkmalsausprägung als
ihre Eltern zeigen können.
• Bringen Sie die Begriffe Dominanz und Rezessivität
in einen Zusammenhang.
22
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

Es gibt eine Reihe von Beeinträchtigungen und Erkrankungen mit genetischen


Ursachen. Umgangssprachlich werden diese auch als Erbkrankheiten bezeichnet. Der
Begriff trifft das Phänomen allerdings nicht genau, da die Ausbildung einer Krankheit, für
die eine genetische Veranlagung vorhanden ist, oft im Zusammenhang mit der Umwelt
erfolgt. Ein gutes Beispiel dafür ist die Phenylketonurie. Es ist ein erblich bedingtes
Leiden, das früher unausweichlich zu geistiger Beeinträchtigung geführt hat. Inzwischen
sind die Ursachen bekannt, und Menschen mit der genetischen Veranlagung zur
Phenylketonurie können von Geburt an behandelt werden und symptomfrei leben.

Wichtig ist auch, dass Sie sich vor Augen führen, dass es immer ein Mensch ist, der
krank ist – es ist nicht sein Genom. Es gibt immer nur Anlagen für die Ausprägung eines
Krankheitsmerkmals, es gibt keine kranken Anlagen oder Gene.

3.1 Beispiele erblich bedingter Krankheiten


Wir wollen uns nun verschiedene genetisch bedingte Erkrankungen ansehen und
verstehen, wie die jeweilige genetische Veränderung zur Krankheit führt. Außerdem
werfen wir einen Blick darauf, wie eine solche Krankheit jeweils in Familien verteilt
auftritt.

3.1.1 Phenylketonurie
Fangen wir mit der eben angesprochenen
Phenylketonurie (PKU) an. PKU ist eine
Stoffwechselkrankheit. Der Defekt eines Enzyms führt
dazu, dass die Aminosäure Phenylalanin nicht
ordnungsgemäß abgebaut wird. Dadurch reichern sich
Phenylketone an, die zu Hirnschädigungen führen
können. In den meisten Fällen liegt dem Enzymdefekt
eine Punktmutation zugrunde. Eine phenylalaninarme
Diät kann die Schädigung des Hirns verhindern. Dafür
ist es wichtig, möglichst früh zu wissen, ob eine
genetische Disposition zur Phenylketonurie vorliegt.
Hierzu werden in Deutschland
Neugeborenenscreenings durchgeführt.

Eine unbehandelte Phenylketonurie kann sich im


Ausmaß der Folgen bei Betroffenen sehr stark
unterscheiden. Dieses Phänomen wird als
Abbildung 3.1: Phenylketonurie
schwankende Expressivität bezeichnet. Im
[4]
Normalfall unterscheiden Sie als Mediziner nur
23
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

zwischen Menschen, die die Veranlagung zur Phenylketonurie haben, und solchen, die
diese nicht haben – vereinfacht gesagt, Menschen, die gesund, und solche, die betroffen
sind. Wenn wir durch einen Bluttest genauer hinsehen, werden wir allerdings feststellen,
dass sich die Gesunden noch in zwei Gruppen unterteilen lassen. Verabreicht man eine
spezifische Dosis Phenylalanin, so baut ein Teil der Menschen in einer gegebenen Zeit nur
halb so viel Phenylalanin ab wie der andere Teil – gesund sind dennoch beide Gruppen.
Schauen wir uns Familien an, in denen Phenylketonurie auftritt, so stellen wir fest, dass
auch nicht betroffene Eltern kranke Kinder haben können, und dass auch Betroffene
häufig gesunde Kinder haben können. Eine Zuordnung zu den Geschlechtern ist nicht
festzustellen, d.h. dass sowohl Männer als auch Frauen in vergleichbarer Weise betroffen
sein können.

3.1.2 Osteogenesis imperfecta


Die umgangssprachlich als „Glasknochenkrankheit“ bezeichnete Osteogenesis
imperfecta ist durch Beeinträchtigungen des Knochenbaus und häufige Knochenbrüche
gekennzeichnet. Die zugrundeliegende Mutation betrifft immer ein Gen, das für einen
bestimmten Kollagentypus verantwortlich ist. Von diesen Kollagenen lagern sich beim
gesunden Menschen immer drei zu einer faserförmigen Einheit zusammen, die dann
wiederum in größeren Komplexen seilartig oder flächig vernetzt sind. Wenn ein Kollagen
– also eine Polypeptidkette – fehlerhaft ist, kann das die gesamte Struktur
durcheinanderbringen, so dass das Krankheitsbild ausgeprägt wird. Im Unterschied zur
PKU finden wir im Zusammenhang mit der Osteogenesis
imperfecta keine Zwischenformen zwischen ganz
gesund und vollständig betroffen. Der Grad der
Ausprägung kann dann zwar noch unterschiedlich sein,

Abbildung 3.2: Von Osteogenesis imperfecta betroffene Person und Röntgenaufnahme


24
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

aber Betroffene sind immer eindeutig erkrankt. In Familien, in denen Osteogenesis


imperfecta vorkommt, stellen wir fest, dass in der Regel gesunde Eltern immer gesunde
Kinder haben. Betroffene haben häufiger erkrankte Kinder als bei der Phenylketonurie.
Wie bei der PKU ist kein Geschlecht häufiger betroffen.

3.1.3 Chorea Huntington


Chorea Huntington ist eine sehr schwere, genetisch bedingte, neurodegenerative
Erkrankung. Sie ist unheilbar. Das zugrundeliegende Gen enthält normalerweise eine 9-
bis 37-fach repetetive GTC-Sequenz, die einen poly-Glutamin-Abschnitt im Genprodukt,
dem Huntingtin, codiert. In Defekt-Allelen wird eine Verlängerung dieser Sequenz auf 38-
86 GTC-Tripletts beobachtet.

Die Verteilung innerhalb einer Familie sieht ähnlich aus wie bei der Osteogenesis
imperfecta. Trotzdem gibt es einen wesentlichen Unterschied: Die Symptome der
Erkrankung werden erst in höherem Alter sichtbar. Auch Über-Sechzigjährige können
erkranken. Man spricht in diesem Fall von später Manifestation. Dieses Phänomen ist
sehr wichtig, da Betroffene bereits Kinder haben können, bevor sie von ihrer genetischen
Veranlagung erfahren. Die zugrundeliegende DNA-Veränderung bei Chorea Huntington ist
mit einem Gentest nachweisbar, bevor Symptome auftreten. Allerdings ist es bei einer so
schweren Krankheit, die unweigerlich zum Tod führt, oft fraglich, ob ein potentiell
Betroffener dies auch wirklich wissen möchte – zumal Kinder von einem betroffenen
Elternteil mit heterozygotem Genotyp mit mindestens 50% Wahrscheinlichkeit auch
betroffen sind.

Eine weitere Besonderheit von Chorea Huntington ist, dass sie zu den genetisch
bedingten Erkrankungen gehört, bei denen ein nicht betroffenes Elternteil schon eine Art
Vorform der Anlage für die Ausprägung der Krankheit trägt. Hier ist es so, dass die Zahl
der Triplettwiederholungen bereits im Vergleich zur normalen Form erhöht ist, die
Krankheit aber noch nicht ausgeprägt wird. Bei den Nachkommen kann die Zahl dann
weiter erhöht sein und die Krankheit ausgeprägt bzw. bei weiteren Nachkommen noch
stärker ausgeprägt werden. Man spricht hier von Antizipation.
25
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

3.1.4 Erblich bedingtes Retinoblastom


Von der späten Manifestation, die wir
bei Chorea Huntington sehen, zu
unterscheiden ist die unvollständige
Penetranz, wie wir sie z.B. beim erblich
bedingten Retinoblastom (→ Abb. 3.3)
feststellen können. Hier kann es sein, dass
der Phänotyp nie ausgeprägt wird,
obwohl der entsprechende Genotyp
zugrunde liegt.
Abbildung 3.3: Erblich bedingtes Retinoblastom

3.1.5 Hämophilie
Als Hämophilien bezeichnet man Erkrankungen, bei denen die Blutgerinnung gestört
ist. In unserem Fall wollen wir uns die Hämophilie A ansehen, die meist gemeint ist, wenn
umgangssprachlich von der Bluterkrankheit gesprochen wird. Die zugrundeliegende
Mutation ist in vielen Fällen eine Inversion auf dem X-Chromosom.

Werfen wir hier einen Blick auf Familien, in denen Hämophilie auftritt, stellen wir
fest, dass fast nur Männer betroffen sind. Die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Kind unter
Hämophilie leidet, ist stark vom Geschlecht abhängig. Grundsätzlich können gesunde
Eltern auch kranke Kinder und ein krankes Elternteil auch gesunde Kinder haben.

3.1.6 Hypophosphatämie
Bei der Hypophosphatämie oder auch Vitamin-D-resistenten Rachitis führt eine
verminderte Phosphatrückresorption in der Niere zu erniedrigter
Phosphatkonzentration im Blut. In der Folge treten Minderwuchs, Zahndefekte und
neurologische Störungen auf. Die Störungen sind auf das Gen Phex zurückzuführen, das
auf dem X-Chromosom angesiedelt ist.

Hypophosphatämie gibt es sowohl bei Männern als auch bei Frauen, wobei Männer
meist deutlich stärker betroffen sind als Frauen. Beim Blick auf die Familie von
Betroffenen fällt besonders auf, dass Töchter betroffener Väter immer auch betroffen
sind.
26
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

3.2 Erbgänge
3.2.1 Dominant-rezessive Erbgänge
Sie haben nun eine Reihe von Krankheiten kennengelernt, die auf genetische Defekte
zurückzuführen sind. Vergleichen Sie diese untereinander, so stellen Sie fest, dass sich der
genetische Defekt in unterschiedlicher Form ausprägt, und dass die Weitergabe in
Familien unterschiedlich ist. Das ist vielleicht noch nicht so überraschend. Spannend sind
eher die Gemeinsamkeiten bei einer bestimmten Krankheit – Anlagen für verschiedene
Krankheiten werden unterschiedlich vererbt, die Anlagen für eine bestimmte Krankheit
aber in der Regel gleich. Diese Zusammenhänge zu verstehen und anzuwenden ist für Sie
als angehende Ärzte wichtig – nicht nur, wenn Sie ein Paar beim Thema Kinderwunsch
beraten wollen, sondern auch, um durch eine Familiengeschichte Hinweise auf eine
mögliche Diagnose zu bekommen. Sie werden erfreut feststellen, dass Sie die Werkzeuge
zum Verständnis an dieser Stelle schon mitbringen. Im Wesentlichen geht es nur darum
zu wissen, dass wir außer in unseren Keimzellen über einen diploiden Chromosomensatz
verfügen und darum, wie die Meiose funktioniert.

Wenn man davon ausgeht, dass Eltern ihre Anlagen an die Kinder weitergeben, fällt
bei der Betrachtung der Stammbäume vor allem auf, dass Kinder auch Merkmale zeigen
können, die beide Elternteile nicht aufweisen. Es werden also Anlagen für Merkmale
sozusagen versteckt weitergegeben.

Jedes Elternteil hat für jedes Merkmal zwei Anlagen 1. In jeder somatischen Zelle
liegen also zwei „Betriebsanleitungen“ für jedes Merkmal vor. Die Anlage für eine
bestimmte Ausprägung eines Merkmals wird als Allel bezeichnet. Wenn vor dem Eintritt
in die Meiose das Erbgut in der S-Phase verdoppelt wird, liegen für jedes Merkmal vier
Anlagen (zumindest jeweils zwei sind gleich) in jeder Urkeimzelle vor. Bei der
Reduktionsteilung bleiben zwei jeweils gleiche Anlagen auf den beiden Chromatiden
eines Chromosoms erhalten und bei der anschließenden Äquationsteilung verbleibt eine
Anlage pro Merkmal. Dies passiert bei beiden Elternteilen. Bei der Zygotenbildung
kommen dann zufällig eine Anlage vom Vater und eine Anlage von der Mutter zusammen.
Sie können unschwer erkennen, dass damit jeweils eine Anlage vom Vater und eine
Anlage von der Mutter nicht weitergegeben wird.

Das Kind hat nun also eine Anlage vom Vater und eine von der Mutter – aus diesen
Anlagen ergibt sich (unter Einfluss der Umwelt) der neue Organismus. Wenn nun
beispielsweise Vater und Mutter jeweils die Anlage weitergeben, die sie selbst nicht
ausgeprägt haben, wundert es nicht mehr, dass das Kind anders aussieht als die Eltern.

1
Sie wissen, dass die Anlage für ein Merkmal auf verschiedenen Chromosomen verteilt sein kann. Diesen
Fall werden wir für unsere Betrachtungen hier vernachlässigen. Die Tatsache ändert nichts an den
Zusammenhängen, die einfacher zu erläutern sind, wenn wir davon ausgehen, dass wir eine Anlage auf
einem Chromosom finden und im diploiden Chromosomensatz dann zweimal – einmal auf jedem
homologen Chromosom.
27
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

Wann wird aber welche Anlage ausgebildet? Das ist bei verschiedenen Genen
unterschiedlich. Wenn bei zwei verschiedenen Anlagen nur eine ausgeprägt wird, liegt ein
dominant-rezessiver Erbgang vor. Das Allel, das ausgeprägt wird, wird als dominant
bezeichnet, das nicht ausgeprägte Allel als rezessiv. Eine dominante
Merkmalsausprägung liegt vor, wenn mindestens eine dominante Anlage vorhanden ist.
Eine rezessive Merkmalsausprägung liegt nur dann vor, wenn beide Anlagen rezessiv
sind. Liegen zwei gleiche Anlagen vor, so bezeichnet man einen Organismus als
homozygot in Bezug auf das betrachtete Merkmal, bei zwei unterschiedlichen Anlagen
als heterozygot. Bitte beachten Sie, dass wir immer einzelne oder wenige Merkmale
betrachten und darüber Aussagen treffen. Ein Mensch ist praktisch nie als Ganzes homo-
oder heterozygot.

Wir können also feststellen, dass ein Organismus in einem dominant-rezessiven


Erbgang den dominanten Phänotyp ausbildet, wenn die entsprechende Anlage entweder
homozygot dominant oder heterozygot vorliegt.

Welche der oben vorgestellten genetisch bedingten Erkrankungen wird in dieser


Form vererbt und warum?

Die Phenylketonurie ist ein Beispiel für einen dominant-rezessiven Erbgang. Da es


keine geschlechtsspezifischen Unterschiede gibt, sprechen wir von einem autosomalen
Erbgang. Die Anlage für das defekte Enzym wird rezessiv vererbt. Die Krankheit liegt also
nur beim homozygot rezessiven Genotyp vor. Die Phenylketonurie wird also autosomal-
rezessiv vererbt.

So wird auch verständlich, warum wir drei verschiedene Phänotypen unterscheiden


können. Wenn zwei Anlagen für die Ausbildung des defekten Allels vorliegen, kann
Phenylalanin nicht abgebaut werden. Wenn es zwei Anlagen für die Ausprägung des
funktionierenden Enzyms gibt, wird die volle Menge an Enzym gebildet und Phenylalanin
kann mit maximaler Geschwindigkeit abgebaut werden. Wenn es eine Anlage für die
Ausprägung des funktionierenden Enzyms gibt und eine für das defekte Enzym, kann nur
die halbe Menge an funktionierendem Enzym gebildet werden, und somit wird
Phenylalanin langsamer abgebaut. Da der Genotyp mit zwei Allelen als heterozygot
bezeichnet wird, spricht man beim im Abschnitt 3.1.1 vorgestellten Bluttest auch vom
Heterozygotentest.

Gelingt es Ihnen nun entsprechend, die Osteogenesis imperfecta zu analysieren?

Osteogenesis imperfecta wird autosomal-dominant vererbt. Hier wird die Anlage für
die gesunde Merkmalsausprägung versteckt weitergegeben. Bei autosomal-dominanten
Erbgängen wird das Krankheitsmerkmal sowohl beim homozygot dominanten als auch
beim heterozygoten Genotyp ausgeprägt.
28
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

3.2.2 Intermediäre und kodominante Erbgänge


Es gibt auch Erbgänge, bei denen beim heterozygoten Genotyp beide Anlagen in einer
Mischform ausgeprägt werden. Hier spricht man von einem intermediären Erbgang.
Schön zu erkennen ist dies bei der Vererbung der Blütenfarbe bei Mirabilis jalapa
(„Wunderblume“). Die Anlage zur weißen Merkmalsausprägung mischt sich mit der
Anlage zur roten Merkmalsausprägung – wir erhalten rosa Blüten.

Es kann aber auch sein, dass beide möglichen Merkmalsausprägungen gleichzeitig,


also beide getrennt erkennbar, ausgeprägt werden. Dies ist Kodominanz. Das wohl
bekannteste Beispiel für kodominante Vererbung ist das ABO-System der Blutgruppen.

Ergänzt wird der kodominante Erbgang bei den Blutgruppen noch durch das
Vorkommen von multipler Allelie. Das bedeutet, dass es in einer Population mehr als
zwei verschiedene Anlagen für ein betrachtetes Merkmal gibt (das einzelne Individuum
hat dennoch nicht mehr als zwei).

An einem Genort (Genort J auf Chromosom 9) liegt ein Allel, das in die Bestimmung
der Blutgruppe eingreifen kann. Statt wie bislang betrachtet, gibt es – statt der üblichen
zwei – drei (Haupt-)Varianten dieses Gens, die wir mit A, B und 0 bezeichnen.

Menschliche Erythrozyten werden immer mit einer kurzen Zuckerkette versehen.


Dieses hat zunächst keine antigene Wirkung – auch nicht, wenn sie einem anderen
Menschen übertragen wird. Dieses Oligosaccharid wird aber, wenn die Blutgruppen A, B
oder AB vorliegen, um jeweils einen weiteren Zucker verlängert – bei A mit einem
anderen Zucker als bei B. Gegen beide können Antikörper gebildet werden. Wenn ein
Organismus zweimal über das Allel O verfügt, wird an das Oligosaccharid kein weiterer
Zucker angehängt. Liegt ein Allel A vor, so wird ein Enzym gebildet, das den Zucker A
anhängt. Liegt ein Allel B vor, so wird ein Enzym gebildet, das den Zucker B anhängt.
Wenn die Allele A und B vorliegen, werden beide Enzyme ausgebildet und so gibt es
Zuckerketten, die um A und solche, die um B verlängert wurden – dies geschieht zufällig.

Überlegen Sie jetzt selbst: Was passiert, wenn die Allele A und O vorliegen, was wenn
die Allele B und O vorliegen?

3.2.3 Gonosomale Erbgänge


Hämophilie und Hypophosphatämie folgen den gleichen Zusammenhängen von
Dominanz und Rezessivität wie PKU oder Osteogenesis imperfecta. Der Unterschied liegt
in der beteiligten Chromosomengruppe. Wir betrachten hier einen gonosomalen Erbgang.
Gonosomale Erbgänge beziehen sich zumeist auf Merkmale, deren Anlagen auf dem X-
Chromosom liegen, da das Y-Chromosom relativ anlagenarm ist. Auch bei gonosomaler
Vererbung von Anlagen für genetisch bedingte Erkrankungen gibt es dominante und
29
Kapitel 3 – Genetisch bedingte Erkrankungen

rezessive Erbgänge. Im Fall der Hämophilie ist der Erbgang X-chromosomal rezessiv, bei
der Hypophosphatämie ist der Erbgang X-chromosomal dominant.
30
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

4 Mendel und Familienberatung


Erarbeitungshilfen

• Nennen und erläutern Sie die drei Mendelschen


Regeln.
• Erläutern Sie die Heterogenie anhand der erblich
bedingten Gehörlosigkeit.
• Nennen und erläutern Sie Ausnahmen von der 3.
Mendelschen Regel. Erläutern Sie auch Ausnahmen
von den Ausnahmen.
• Erläutern Sie Polygenie und vergleichen Sie sie mit
der Heterogenie.
• Was bedeutet „Schwellenwert“?
• Was ist Hemizygotie?
• Was ist eine Konduktorin?
• Erläutern Sie die Besonderheiten beim doppelten X-
Chromosom.
• Was bedeutet Imprinting? Warum durchmischen
sich Imprintingmuster nicht ähnlich den
Chromosomen bei der Gametenbildung?
• Was ist uniparentale Disomie?
• Erläutern Sie den Begriff „maternale Vererbung“.
31
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

Für Mediziner sind zwei Fragen besonders wichtig: Wie kann eine Krankheit
behandelt werden? Und wie kann eine Krankheit vermieden werden? Wir wollen uns hier
mit der Vermeidung bzw. mit dem bewussten Umgang mit einem Krankheitsrisiko
beschäftigen.

Wir haben bei der Phenylketonurie gesehen, dass es wichtig sein kann, frühzeitig zu
wissen, ob es eine Veranlagung für eine Krankheit gibt, da schnelle Maßnahmen hier ein
symptomfreies Leben ermöglichen.

Wenn in einer Familie genetisch bedingte Erkrankungen bekannt sind, ist es sinnvoll,
abzuschätzen, wie groß das Risiko für ein geplantes Kind wäre. Dies kann für zukünftige
Eltern auch wichtig in der Entscheidungsfindung für oder gegen ein Kind sein.
Beispielsweise kann bei der Möglichkeit eines schweren Erbleidens der Wunsch nach
einer künstlichen Befruchtung aufkommen. Um hier informieren zu können, ist es wichtig,
die Gesetzmäßigkeiten der Vererbung zu kennen und anwenden zu können.

Symbolik bei Kreuzungsquadraten


Zur übersichtlichen Darstellung von Kreuzungen nutzen wir Kreuzungsquadrate.
Dabei halten wir uns an eine einheitliche Symbolik. Dem betrachteten Merkmal ist ein
Buchstabe zugeordnet – beispielsweise A. Die dominante Anlage wird mit dem
Großbuchstaben (A), die rezessive mit dem Kleinbuchstaben (a) bezeichnet. Im
Genotyp finden wir (im Normalfall) zwei Anlagen für jedes Merkmal. In den Gameten
gibt es nur eine Anlage für jedes Merkmal. Im Kreuzungsquadrat werden an den
Rändern die möglichen Gameten eingetragen. Daraus ergeben sich in der Tabelle die
möglichen Genotypen der Nachkommen.

Beispiel:
• Merkmal: A
• Parentalgeneration: P
• Elternteil 1: Genotyp Aa
• Elternteil 2: Genotyp AA
• Filialgeneration: F

Kreuzungsquadrat:

In diesem Fall finden wir in der Tochtergeneration (Filialgeneration F1) nur


Organismen, die die dominante Anlage für das Merkmal ausprägen. Dabei finden wir zu
50% homozygot dominante und zu 50% heterozygote Organismen.
32
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

4.1 Die Mendelschen Regeln


Ein wichtiges Hilfsmittel sind hierbei die Mendelschen Regeln. Wir wollen hier nicht
ausführlich auf deren Entdeckung eingehen, aber es soll zumindest erwähnt werden, dass
der Mönch Gregor Mendel diese Regeln aufstellte, ohne eine Vorstellung von so etwas wie
einem Gen zu haben. Er kannte noch nicht einmal Chromosomen, geschweige denn den
Ablauf der Meiose. Zu seinen Regeln kam er nur, indem er systematisch Pflanzen kreuzte
und deren Nachkommen sortierte und zählte. Wichtig ist dabei, dass Sie diese Ergebnisse
heute in ihrer Praxis anwenden können. Sie sind aber selbstverständlich nicht mit
Menschen gewonnen worden, da sich hier gezielte Kreuzungen verbieten. Wir werden
nun bei den Mendelschen Regeln von Kreuzungen und Kreuzungsquadraten sprechen –
in der Humangenetik beschäftigen Sie sich mit Stammbaumanalysen.

4.1.1 1. Mendelsche Regel: Uniformitätsregel


Kreuzt man zwei Individuen einer Art (Parentalgeneration P), die für das
betrachtete Merkmal jeweils reinerbig sind, so ist die Tochtergeneration
(Filialgeneration F, in diesem Fall F1) uniform.

Die Regel besagt, dass in einer solchen Kreuzung alle Individuen der
Tochtergeneration gleich sind. Bei einem dominant-rezessiven Erbgang bilden sie die
dominante Merkmalsausprägung aus, bei einem intermediären Erbgang eine Mischform,
bei einer Kodominanz beide Anlagen – unabhängig davon, welche dieser Ausprägungen
erfolgt, sie erfolgt bei allen Individuen der F1 gleich. Wir können uns heute hierzu die
Genotypen ansehen und feststellen, dass bei homozygoten Eltern die Kinder heterozygot
sein müssen, da es bei jedem Elternteil nur eine Möglichkeit der Gametenbildung
(bezogen auf die betrachtete Anlage) gibt (→ Abb. 4.1 links).

Abbildung 4.1: Kreuzungsquadrate zur ersten (links) und zweiten (rechts) Mendelschen Regel
33
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

4.1.2 2. Mendelsche Regel: Spaltungsregel


Kreuzt man eine solche Filialgeneration (F1) untereinander, so spalten sich die
Nachkommen (F2) in einem charakteristischen Zahlenverhältnis auf.

Organismen, die in Bezug auf ein Merkmal heterozygot sind, können für dieses
Merkmal zwei verschiedene Anlagen vererben. Dabei ist es absolut zufällig, welche der
beiden Anlagen letztlich in die Gamete kommt, die zur Befruchtung gelangt. Wenn beide
Elternteile heterozygot sind, gilt das entsprechend für beide, so dass die Zahl der
möglichen Genotypen im Vergleich zur Uniformitätsregel steigt. Betrachten wir die
Zahlenverteilung im Genotyp, so erkennen wir einen homozygot dominanten, zwei
heterozygote und einen homozygot rezessiven Genotyp (→ Abb. 4.1 rechts).

Sie sind nun selbst in der Lage anzugeben, wie die mögliche Zahlenverteilung der
Phänotypen je nach Erbgang ist.

Beim dominant-rezessiven Erbgang ist die Verteilung 3:1 für die dominante
Merkmalsausprägung, da sowohl der homozygot dominante als auch die beiden
heterozygoten Genotypen das dominante Merkmal ausprägen.

Wenn der Erbgang intermediär ist, trägt ein Viertel der Individuen das eine
Erscheinungsbild, zwei Viertel die Mischform und ein Viertel das andere
Erscheinungsbild.

Bei einem kodominanten Erbgang prägt ein Viertel der Nachkommen das eine
dominante Merkmal aus, zwei Viertel beide und ein Viertel das entsprechend andere
dominante Merkmal.

4.1.3 3. Mendelsche Regel: Unabhängigkeitsregel


Für die dritte Mendelsche Regel müssen wir uns noch einen weiteren Erbgang
ansehen. An den grundlegenden Bestimmungen ändert sich dabei nichts, wir betrachten
nun nur ein Merkmal mehr.

Angeborene Schwerhörigkeit oder Gehörlosigkeit ist ein gutes Beispiel für ein
Symptom, dessen Ursachen sehr vielgestaltig sein können. Nur in etwa 50% der Fälle
angeborener Schwerhörigkeit liegt eine genetische Voraussetzung zugrunde. Die anderen
50% sind auf Umweltbedingungen zurückzuführen. Betrachten wir die Fälle mit
genetischer Disposition, so sind als mögliche Verursacher mehrere hundert Gene
bekannt. Bei Familien, in denen erblich bedingte Gehörlosigkeit vorkommt, stellen wir ein
interessantes Phänomen fest. Während normalerweise zwei von einer Krankheit
betroffene Eltern, bei denen der homozygot rezessive Genotyp ausgeprägt wird, auch nur
betroffene Kinder haben, ist das hier anders. Gehörlose Eltern können durchaus hörende
34
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

Kinder haben. Oft finden wir sogar auch bei kinderreichen Familien mit gehörlosen Eltern
ausschließlich hörende Kinder.

Diese Beobachtung erklärt die dritte Mendelsche Regel, die wir uns wiederum an
einem allgemeinen Kreuzungsquadrat ansehen wollen (→ Abb. 4.2). Dabei reduzieren wir
von den vielen möglichen Genen auf nur zwei – das Kreuzungsquadrat wird so schon
kompliziert genug.

Sie können am
Kreuzungsquadrat er-
kennen, dass, wenn zwei
Genorte (oder mehr)
betrachtet werden, neue
Kombinationen der Merk-
malsausprägungen ent-
stehen.

Wenn wir dies nun auf


die gehörlosen Eltern
übertragen, so kann ein
Abbildung 4.2: Kreuzungsquadrat zur 3. Mendelschen Regel
Elternteil aus Grund A
gehörlos sein, während das Die beiden Individuen der Parentalgeneration haben jeweils den
zweite Elternteil aus Grund Genotyp AaBb
B gehörlos ist. Gehen wir
von einem dominant-rezessiven Erbgang aus und nehmen wir vereinfachend an, dass sie
für den jeweils anderen Genort homozygot gesund sind, stellen wir fest, dass sie hörende
Kinder haben werden. Man spricht bei dieser Form des Erbganges von Heterogenie. Dies
ist nur möglich, wenn die Anlagen für verschiedene Merkmale unabhängig vererbt
werden. Sie können sich diese Zusammenhänge anhand eines Kreuzungsquadrates
verdeutlichen.

Unabhängigkeitsregel: Betrachtet man die Vererbung von zwei oder mehr


Merkmalen, so werden diese unabhängig voneinander vererbt. Es treten neue
Kombinationen auf.

Sind Sie jetzt irritiert? Sie haben absolut Recht. Sie wissen, dass es 23 Chromosomen
und deutlich mehr Genorte als Chromosomen gibt. Außerdem wissen Sie, dass
Chromosomen zunächst einmal als Einheit vererbt werden. Wie können wir da von einer
Unabhängigkeit der Vererbung sprechen? Tatsächlich bezeichnet man Anlagen, die auf
einem Chromosom gemeinsam vererbt werden, als Kopplungsgruppen, und diese fallen
nicht unter die 3. Mendelsche Regel. Leider kannte Mendel keine Kopplungsgruppe. Sie
waren ihm bei seinen Forschungen einfach nicht untergekommen. Wir müssen also die
Unabhängigkeitsregel ergänzen:
35
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

Unabhängigkeitsregel: Betrachtet man die Vererbung von zwei oder mehr


Merkmalen, die nicht in derselben Kopplungsgruppe liegen, so werden diese
unabhängig voneinander vererbt. Es treten neue Kombinationen auf.

Wenn sich jetzt noch einmal Widerstand in Ihnen regt, haben Sie alles richtig gemacht.
Anlagen für die Merkmale in einer Kopplungsgruppe werden durchaus nicht immer
gemeinsam vererbt. Sie haben das Crossing-over als Möglichkeit der genetischen
Rekombination kennengelernt. Durch ein solches Crossing-over können
Kopplungsgruppen aufgelöst werden.

Während sich bei nicht gekoppelten Anlagen eine Häufigkeitsverteilung von 9:3:3:1
ergibt (abzulesen am Kreuzungsquadrat), weicht die Häufigkeitsverteilung bei
gekoppelten Anlagen davon ab. Das Auftreten einer geringeren Zahl von
Neukombinationen belegt zum einen die Entkopplung, zum anderen aber eben auch, dass
es zuvor eine Kopplung gab.

4.2 Sonderfälle
4.2.1 Polygenie
Eine Vielzahl unserer Merkmale wird von mehr als einem Gen bestimmt. Man spricht
von multifaktorieller Vererbung. Im Fall der Heterogenie, die wir gerade erläutert haben,
führt der Ausfall jedes einzelnen Gens zum Krankheitsbild. Mehrere Gene können aber
auch anders zusammenwirken. Stellen Sie sich vor, dass Sie eine Farbe mischen wollen.
Sie können mehrere Farben zusammengeben. Jede der Farben bringt ihren Farbton ein.
Wenn das bei Genen so passiert, bezeichnen wir ihre Wirkung als additiv. Bitte
verwechseln Sie das nicht mit intermediären oder kodominanten Erbgängen. Es geht
nicht darum, dass zwei Allele für einen Genlocus gemeinsam eine Erscheinung
bestimmen, sondern es geht um mehrere Genloci, die jeweils verschiedene Allele haben
können. Beispiele sind die Körpergröße, Bluthochdruck und Asthma.

Bei der additiven Wirkung müssen wir noch einmal zwischen zwei Fällen
entscheiden. Bei der Körpergröße ist es so, dass die Genwirkungen addiert werden, und
sich daraus dann sozusagen die Gesamtgröße als Ergebnis ergibt.
36
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

Es gibt aber auch Fälle, wie bei der


Bildung der Gaumenspalte, in denen sich die
Wirkung der Gene auch addiert, es aber eine
Art Schwellenwert gibt. Wird dieser
erreicht, bildet sich der eine Phänotyp aus,
wird er nicht erreicht, der andere. Im Falle
der Gaumenspalte wird also entweder ein
ganz normaler Gaumen gebildet, oder es
entsteht eine Gaumenspalte. Dabei kann der
Grad der Missbildung dann wiederum
variieren (→ Abb. 4.3).
Abbildung 4.3: Gaumenspalte [12]

4.2.2 Gonosomale Erbgänge und Hemizygotie


Die Mendelschen Regeln gelten grundsätzlich auch für gonosomale Vererbungen –
allerdings mit dem Sonderfall, dass es Anlagen gibt, für die es keine Entsprechung auf dem
Partnerchromosom gibt, da X- und Y-Chromosom nicht vollständig homolog sind. Sie
haben das schon kennengelernt. Auf dem Y-Chromosom gibt es insgesamt wenige
Anlagen. Das bedeutet, dass die meisten gonosomal gebundenen Informationen über das
X-Chromosom weitergegeben werden. Männer haben für alle Anlagen, deren Genort auf
dem X-Chromosom liegt, nur eine Anlage. Sie haben damit nicht verschiedene Anlagen
wie bei der Heterozygotie, aber auch keine zwei gleichen, wie bei der Homozygotie,
sondern nur eine, also die Hälfte. Deshalb die Bezeichnung Hemizygotie.

Dies ist die Erklärung dafür, warum fast nur Männer unter Hämophilie A leiden. Die
Anlage für die Hämophilie liegt auf dem X-Chromosom. Trägt das X-Chromosom des
Mannes die Veranlagung, so wird er auch das Krankheitsbild ausprägen. Das ist
unabhängig davon, ob die Anlage normalerweise dominant oder rezessiv vererbt wird.
Hat eine Frau ein X-Chromosom mit der Veranlagung, so ist die Wahrscheinlichkeit sehr
groß, dass das andere X-Chromosom die Anlage für die gesunde Ausprägung enthält, und
da die Anlage für die Hämophilie rezessiv vererbt wird, erkrankt eine heterozygote Frau
nicht. Frauen, die die Anlage für eine Krankheit tragen und nicht ausprägen, werden als
Konduktorinnen bezeichnet.

Frauen verfügen über zwei X-Chromosomen – also über doppelt so viele Allele der
gonosomalen Gene wie Männer. Ohne eine Form der Regulation würde das bedeuten, dass
es beim weiblichen Organismus zu doppelt so vielen Genprodukten wie beim männlichen
Organismus kommen würde. Um dies auszugleichen, gibt es zwei verschiedene
Kompensationsmechanismen: Entweder die Aktivität der Gene des einzeln
vorkommenden X-Chromosoms wird verdoppelt, oder die Aktivität der Gene bei doppelt
vorhandenem X-Chromosom wird halbiert.
37
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

Auffällig ist, dass es immer dann, wenn


mehr als ein X-Chromosom vorhanden ist,
einen kleinen, deutlich erkennbaren
Heterochromatinbereich gibt (→ Abb. 4.4).
Die Anzahl dieser Bereiche ist abhängig von
der Zahl überzähliger X-Chromosomen. Wie
wir inzwischen wissen, handelt es sich dabei
um ein inaktiviertes X-Chromosom. Schon
1961 wurde von Lyon die Hypothese
formuliert, dass bei weiblichen Säugetieren
zur Dosiskompensation ein X-Chromosom
Abbildung 4.4: Barr-Körperchen
inaktiviert ist. Inzwischen bestehen daran
keine Zweifel mehr.

Das inaktivierte X-Chromosom wird nach seinem Entdecker Barr-Körperchen


genannt. Welches X-Chromosom inaktiv ist, ist bei Menschen reiner Zufall. Die
Inaktivierung wird als Chromosomen-Remodelling bezeichnet und ist ein epigenetischer
Prozess. Die Auswirkung lässt sich beobachten, wenn ein Genprodukt zellspezifisch zu
erkennen ist. Ein Beispiel ist die Unfähigkeit zu Schwitzen – eine Erkrankung, die X-
chromosomal vererbt wird.

Die → Abb. 4.5 zeigt den Rücken einer Frau,


die heterozygot für diese Erbkrankheit ist, nach
einem Schweißtest. Es gibt Bereiche, in denen
die Schweißbildung funktioniert, und andere, in
denen das nicht der Fall ist. Das ist abhängig
davon, ob die Zellen in den jeweiligen Bereichen
das Allel zur gesunden Merkmalsausprägung
oder das zur kranken zeigen – welches X-
Chromosom also inaktiviert wurde. Da
verschiedene Bereiche unterschiedliche
Merkmalsausprägungen zeigen, sprechen wir
von einem Mosaik. Es fällt auf, dass wir immer
zusammenhängende Zellbereiche erkennen
können. Das liegt daran, dass die Entscheidung,
welches X-Chromosom inaktiviert wird, relativ
früh gefällt wird, und alle Zellen, die aus einer
Teilung einer Zelle hervorgegangen sind, in der
die Inaktivierung bereits festgelegt wurde, die
gleiche Inaktivierung übernehmen. Der
Zeitpunkt der Festlegung liegt in der frühen
Embryogenese.
Abbildung 4.5: Schweißtest [3]
38
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

Die Inaktivierung des X-Chromosoms ist nicht vollständig. Ca. 15% der Gene werden
nicht inaktiviert und weitere 10% werden unvollständig inaktiviert. Hierin liegt eine
mögliche Begründung dafür, dass ein zweites X-Chromosom Defektallele auf dem ersten
ausgleichen kann, auch wenn es inaktiviert ist.

Hinzu kommt, dass ein Mosaik in der endgültigen Wirkung eines Gewebes gar nicht
sichtbar sein muss, wenn das Genprodukt über mehrere Zellen hinweg wirkt – wenn
genügend Zellen vorhanden sind, die das Genprodukt herstellen, kann das Ausbrechen
einer Krankheit verhindert werden.

Da die Inaktivierung erst einmal zufällig erfolgt, ist auch die Verteilung der
verschiedenen Zellen zufällig. Die Konsequenzen für den betroffenen Organismus können
unterschiedlich sein. Im schlechtesten Fall kann auch in fast allen Zellen das Defektallel
aktiv sein, so dass die Frau in gleicher Weise erkrankt wie ein hemizygot betroffener
Mann. Im besten Fall prägen fast alle Zellen das Allel für das gesunde Merkmal aus.
Dazwischen ist alles möglich – mit einer statistischen Häufung bei einer 50:50
Ausprägung.

Oft wird verallgemeinernd behauptet, dass Frauen praktisch nie von X-chromosomal
rezessiv vererbten Krankheiten betroffen sind. Das stimmt so nicht, sondern bezieht sich
nur auf einen großen Teil der Frauen. Es gibt allerdings auch Situationen, in denen die
Zufälligkeit der Auswahl des X-Chromosoms in die eine oder andere Richtung
eingeschränkt sein kann, da Mutationen in dieses Gleichgewicht eingreifen.

4.2.3 Mitochondriale Vererbung


Bislang haben wir uns ausschließlich Erbgänge angesehen, bei denen die Genloci auf
den Chromosomen im Zellkern zu finden sind. Mitochondrien verfügen aber über eigene
DNA und stellen einen (kleinen) Teil ihrer eigenen Proteine her. Es ist also kein Wunder,
dass auch hier Fehler auftreten können. Da die Mitochondrien wesentlich für den
Zellstoffwechsel sind, können Fehler hier auch zu Erkrankungen führen.

Das KSS (Kearns-Syre-Syndrom) kann unter anderem zu Herzinsuffizienz und zum


Erblinden führen. Bei den zugrundeliegenden Mutationen handelt es sich zumeist um
Deletionen. Diese finden allerdings nicht in der DNA des Zellkerns, sondern in der der
Mitochondrien statt. In betroffenen Familien erkennen wir eine klare Vererbung über die
weibliche Linie. Das ist darin begründet, dass über die weibliche Keimzelle deutlich mehr
(etwa 10-mal so viele) Mitochondrien zur Zygote gelangen als über die männliche. Sie
haben diesen Unterschied im Zusammenhang mit der Keimzellenbildung bereits
kennengelernt. Wir sprechen hier von mitochondrialer Vererbung. Sie können also
einem betroffenen Vater in einer Beratung sagen, dass er die Anlage relativ sicher nicht
weitergeben wird.
39
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

4.3 Epigenetik
Auch epigenetische Prozesse können sich in Krankheitsbildern manifestieren. Es ist
inzwischen bekannt, dass das Genom der Spermien andere epigenetische Muster aufweist
als das der Eizelle. Das bedeutet, dass auch ein neu entstehender Organismus zwar von
beiden Elternteilen eine Anlage für ein Merkmal bekommen kann, dass davon aber eine
durch Methylierung unterdrückt wird und sich somit notwendigerweise die andere
Anlage ausprägt. Dieses Phänomen wird als genomische Prägung oder Imprinting
bezeichnet. Wir erkennen hier Ausnahmen von den Mendelschen Regeln.

Abbildung 4.6: Imprinting

Während sich das Genom in jeder Generation durchmischt, so dass jeder Nachkomme
väterliche und mütterliche Anlagen erhält, die jeweils großväterliche und
großmütterliche Anlagen enthalten, liegen die Verhältnisse beim Imprinting anders. Hier
vererbt jede Mutter vollständig weiblich geprägte Anlagen, während die des Vaters
männlich geprägt sind. → Abb. 4.6 zeigt den Grund.

In den frühen Keimzellen wird das elterliche Imprintingmuster gelöscht. Die


Aufteilung der weiblich bzw. männlich geprägten Chromosomen (in den Urkeimzellen)
während der Reduktionsteilung erfolgt rein zufällig. Würde das Imprintingmuster nicht
gelöscht werden, könnte es im Extremfall dazu kommen, dass die Zygote einen vollständig
weiblich geprägten mütterlichen Chromsomensatz erhält und einen ebenfalls vollständig
40
Kapitel 4 – Mendel und Familienberatung

weiblich geprägten väterlichen Chromosomensatz. Im Hinblick auf den


Evolutionsprozess ist es leicht verständlich, dass das so nicht funktionieren kann. Der
Organismus wäre lebensunfähig. Die neue Prägung erfolgt in der Gametogenese nach der
Reduktionsteilung und ist dann rein weiblich oder rein männlich. Die Zygote erhält so im
Normalfall für jede Anlage eine männlich und eine weiblich geprägte Variante. Während
der frühen Embryonalentwicklung wird dann tatsächlich das elterliche Imprintingmuster
noch einmal gelöscht und erst bei der Implantation des Embryos erneut erstellt. Dabei
kommt es im Verlauf der Differenzierung zu Anpassungen. Die Prägung wird durch ein
sogenanntes Imprintingcenter gesteuert und funktioniert über regulatorische RNAs.

Durch das Imprinting werden auch Erbgänge verständlich, die keinem der vorher
bekannten Muster folgen.

Beispiele dafür sind das Angelman-Syndrom und das Prader-Willi-Syndrom. Bei


beiden geht es um eine spezifische Region auf dem Chromosom 15. Diese Region wird
vom elterlichen Geschlecht unterschiedlich geprägt. Das Allel in der Prader-Willi-Region
ist beim Vater aktiv und bei der Mutter inaktiv geprägt. Beim Allel auf der Angelman-
Region sind die Verhältnisse umgekehrt. Das Kind erhält normalerweise beide
Prägemuster und bildet sich normal aus. Durch Deletion in diesem
Chromosomenabschnitt bei einem Elternteil erhält das Kind nur eines der beiden
Prägemuster, was in beiden Fällen gravierende Folgen hat.

Erhält die Zygote nur das weibliche Prägemuster, so bildet sich – unabhängig vom
Geschlecht der Nachkommen – das Prader-Willi-Syndrom aus, das durch
Muskelschwäche und Fettleibigkeit gekennzeichnet ist. Erhält die Zygote nur das
männliche Prägemuster, so entwickelt das Neugeborene das Angelman-Syndrom mit
Epilepsie, Tremor und zum Lächeln verzogenem Gesichtsausdruck.

Es ist nicht ungewöhnlich, dass eine Deletion in einem Chromosomenabschnitt zu


Folgen für den Nachwuchs führt, auch wenn die Anlagen auf dem anderen Chromosom
noch vorhanden sind. Selbst wenn die entsprechende Anlage von einem Elternteil
zweimal weitergegeben wurde (uniparentale Disomie – beispielsweise durch Non-
Disjunction), hat dies den gleichen Effekt, als würde sie fehlen. Bemerkenswert ist hier
aber, dass die Folgen je nach genomischer Prägung unterschiedlich sind, obwohl die
Sequenzierung der DNA eine vollständige Übereinstimmung zeigen würde.
a

Abbildungsverzeichnis
Soweit nicht anders angegeben, sind die Abbildung selber erstellt und/oder fallen unter
die Lizenz CC0.

Abbildung 1.1: Der Genbegriff im Wandel der Zeit 3

Abbildung 1.2: Kernphasenwechsel 6

Abbildung 1.3: Codesonne 8

Abbildung 1.4: Strukturelle Mutationen 10

Abbildung 1.5: Karyogramm eines Mannes mit Trisomie 21 11

Abbildung 1.6: Non-Disjunction in der Meiose 13

Abbildung 1.7: Chiasmata 13

Abbildung 1.8: Abhängigkeit der Trisomiehäufigkeit vom Alter der Mutter 14

Abbildung 2.1: Karyogramm einer Frau [12] 17

Abbildung 2.2: Bandenmuster der Chromosomen [2] 18

Abbildung 2.3: Fehlverteilung bei der Gametenbildung 19

Abbildung 3.1: Phenylketonurie [4] 22

Abbildung 3.2: Von Osteogenesis imperfecta betroffene Person und


Röntgenaufnahme 23

Abbildung 3.3: Erbliches Retinoblastom 25

Abbildung 4.1: Kreuzungsquadrate zu der ersten (links) und zweiten (rechts)

Mendelschen Regel 32

Abbildung 4.2: Kreuzungsquadrat zur dritten Mendelschen Regel 34

Abbildung 4.3: Gaumenspalte [12] 36

Abbildung 4.4: Barr-Körperchen 37

Abbildung 4.5: Schweißtest [3] 37

Abbildung 4.6: Imprinting 39


b

Literaturverzeichnis
[1] Zellbiologie; Helmut Plattner, Joachim Hentschel; Thieme 2006

[2] Biologie und molekulare Medizin; Monika Hirsch-Kauffmann, Manfred Schweiger,


Michal-Ruth Schweiger; Thieme 2009

[3] Genetik, Graw, Springer 2010

[4] Basiswissen Humangenetik; Christian P. Schaaf, Johannes Zschocke; 2012

[5] Lernen, Manfred Spitzer, Spektrum 2007

[6] Biologie. Der neue Campbell, Anselm Kratochwil, Renate Scheibe, Hemut
Wieczorek und Neil A. Campbell; Pearson 2009

[7] Brock Mikrobiologie; Micchael T.Madigan, John M.Martinko, David A. Stahl, David
P. Clark; Pearson Studium-Biologie; 2013

[8] Molekularbiologie; James D. Watson; 2011

[9] Innere Medizin, Classen, Diehl, Kochsiek 2009

[10] Genetik, Wilfried Janning, Elisabeth Knust; 2008

[11] Gentechnik – Biotechnik; Theodor Dingermann, Ilse Zündorf, Thomas Winckler,


Hans-Christian Mahler; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 2010

[12] http://de.wikipedia.org/ bzw. http://commons.wikimedia.org/

[13] Gingeras TR 2007 Origin of phenotypes: Genes and transcripts.


GenomeRes17:682–690.

[14] Lolle SJ, et al. Genome-wide non-mendelian inheritance of extra-genomic


information in Arabidopsis. Nature 434, 505-509 (24 March 2005)

[15] Cheng J, et al. Transcriptional maps of 10 human chromosomes at 5-nucleotide


resolution. Science 2005; 308(5725):1149-54

[16] Parra G, et al. Tandem chimerism as a means to increase protein complexity in


the human genome. Genome Res. 2006 Jan;16(1):37-44

[17] Spilianakis CG, et al. Interchromosomal associations between alternatively


expressed loci. Nature 2005 Jun 2;435(7042):637-45

[18] Gerstein MB, et al. 2007 What is a gene, post-ENCODE? History and updated
definition. GenomeRes 17:669–681.

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