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7), © Urban & Vogel, München

ÜBERSICHT

Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose

Frank Grünhage1, 2, Jörg Heller1, 3, Beate Appenrodt1, Volker Schmitz1, Tilman Sauerbruch1*

ZUSAMMENFASSUNG D ie Leberzirrhose ist charakterisiert

durch knotigen Parenchymum-
bau, Fibrose und Änderung des Gefäß-
Patienten mit einer Leberzirrhose tragen das Risiko für eine Vielzahl von betts.
Komplikationen, die deutlich machen, dass es sich hierbei um eine Systemer- Die wesentlichen Ursachen der Le-
krankung handelt. Die medikamentösen Therapiemöglichkeiten der Kom- berzirrhose sind in Europa der chro-
plikationen sind dementsprechend vielfältig. Sie reichen von akuten thera- nische Alkoholismus, seltener Infektio-
peutischen Maßnahmen wie der Gabe von vasoaktiven Substanzen im Rah- nen mit hepatotropen Viren (Hepatitis
men einer akuten Varizenblutung bis zur Dauerprophylaxe mit oralen Anti- B und C), autoimmune Erkrankungen
biotika nach einer spontan-bakteriellen Peritonitis. Dabei sollten allerdings (primär biliäre Zirrhose [PBC], primär
die ursächliche Bekämpfung der Grunderkrankung, die Identifikation von sklerosierende Cholangitis, autoim-
Auslösern für akute Komplikationen und auch die Möglichkeit der Leber- mune Hepatitis) und genetisch verur-
transplantation immer im Auge behalten werden. sachte Stoffwechselerkrankungen wie
Schlüsselwörter: Leberzirrhose · Komplikationen · Therapie die Hämochromatose, der Morbus
Med Klin 2008;103:482–90. Wilson oder der α 1 -Antitrypsin-
DOI 10.1007/s00063-008-1072-5 Mangel.
Der Umbau der Leber – zusammen
mit der intra- und extrahepatischen
ABSTRACT
Aktivierung von Chemokinen, Zyto-
Complications of Liver Cirrhosis, Medical Management kinen und Hormonen – hat erhebliche
Patients with liver cirrhosis bear a considerable risk of a variety of compli- funktionelle Folgen, die einerseits die
cations that involve virtually all organ systems. They can be addressed with a Eiweißsynthese (z.B. von Gerinnungs-
wide spectrum of drugs for acute interventions as well as for prophylactic faktoren), andererseits die Entgiftungs-
purposes. At the same time, treatment of the underlying disease, the identifi- funktion des Organs (z.B. die Aufnah-
cation and treatment of triggering factors, and the possibility of liver trans- me und Exkretion von Bilirubin) und
plantation should be kept in mind. schließlich das vaskuläre System mit
portaler Hypertonie betreffen. Darüber
Key Words: Liver cirrhosis · Complications · Therapy hinaus kommt es zu extrahepatischen
Med Klin 2008;103:482–90. Veränderungen, die zu einem großen
DOI 10.1007/s00063-008-1072-5 Teil auf einer endothelialen und vas-
kulären Dysfunktion beruhen. Das ar-
terielle Gefäßsystem ist bei Patienten
mit Leberzirrhose vor allem im Splanch-
nikusgebiet, jedoch auch in der Peri-
pherie erweitert. Dies führt zu einer
hyperdynamen Zirkulationsstörung und
zu einer Retention des Bluts, vor allem
im splanchnischen Kreislaufkomparti-
ment, mit einer Reduktion des effek-
tiven Plasmavolumens, das die Volu-
menrezeptoren steuert. Gegenregula-
torisch aktiviert der Organismus die
Sekretion vasoaktiver Substanzen (z.B.
Katecholamine oder das Renin-Angio-
* Teile dieser Arbeit wurden in der Zeitschrift Der Internist (2007;48:1349–57) veröffentlicht.
tensin-System), systemisch und in ein-
1 Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität, zelnen Organen (z.B. Niere), die aller-
Bonn, dings die vaskuläre Dysfunktion nicht
2 Medizinische Klinik II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg,
3 Marienhaus Klinikum, Bad Neuenahr-Ahrweiler.
kompensieren können, im Gegenteil
sogar zu einer Verschlechterung be-
Eingang des Manuskripts: 7. 5. 2008. stimmter Organfunktionen (z.B. der
Annahme des Manuskripts: 7. 5. 2008. Niere) führen.

Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
Es handelt sich daher bei der Le-
berzirrhose – unabhängig von ihrer
Ätiologie – um eine Systemerkran-
kung, die mit zunehmender Dekom-
pensation manifester wird. Betroffen
sind neben der Leber besonders die
Nierenfunktion, aber auch das Herz,
die Lungen und natürlich das Zentral-
nervensystem.
Die Therapie der Komplikationen
der Leberzirrhose richtet sich dabei
immer einerseits auf die Grunderkran-
kung und andererseits auf die Kompli-
kationen der Leberzirrhose selbst, der
gemeinsamen Endstrecke eines seit Jah-
ren entstandenen Organumbaus und
seiner Folgen.
Patienten mit einer Hämochroma-
tose müssen durch regelmäßige Ader-
lässe und diätetische Maßnahmen auf
einem Serumferritinwert zwischen 25
und 50 ng/ml gehalten werden.
Patienten mit einem Morbus Wil-
son werden in der Langzeittherapie
durch eine Behandlung mit Chelatbild-
nern (D-Penicillamin, Trientine) auf
eine tägliche renale Kupferausschei-
dung zwischen 200 und 500 μg [1]
eingestellt.
Patienten mit einer PBC bekom-
men regelmäßig Ursodeoxycholsäure
in einer Dosierung von 13–15 mg/kg/
Tag [2, 3]. Patienten mit einer autoim-
mun induzierten Zirrhose erhalten eine
dauerhafte immunsuppressive Therapie
[4]. Bei Budd-Chiari-Patienten sollte
immer die Indikation zum intrahepa-
tischen (TIPS [transjugulärer intrahe-
patischer Stent]) oder offenen extrahe-
patischen Seit-zu-Seit-Shunt geprüft
werden.
Häufig gelingt es durch die Be-
handlung der Grunderkrankung, die
Patienten in einem kompensierten Zu-
stand (Child A, MELD-Score [Model
of End-Stage Liver Disease Score] < 9)
zu halten. So können die Patienten
noch eine Lebenserwartung von vielen
Jahren haben.
Gelingt es nicht, den Fortgang der
Zirrhose aufzuhalten, so entstehen die
bekannten Komplikationen Aszites,
hepatozelluläres Karzinom (HCC), in-
testinale Blutung und Enzephalopathie.
Im Stadium der Komplikationen sind
Patienten mit Leberzirrhose besonders
infektgefährdet. Daher sollte immer auf
eine antibiotische Therapie geachtet
werden, ggf. auch prophylaktisch in
bestimmten Situationen (s.u.).
Grünhage F, et al.
Med Klin 2008;103:482–90 (Nr. 7) 483
ÜBERSICHT
Tabelle 1. Stufentherapie des Aszites. Auf Erhalt der Nierenfunktion (Retentionswerte) und
eventuelle Elektrolytentgleisungen ist dabei zu achten. TIPS: transjugulärer intrahepatischer
Stent.
Stufen Arzneistoff Dosierung (mg/Tag) Gewichtsabnahme (g/Tag)
1 Spironolacton 100–200 < 300 → Stufe 2
2 Spironolacton 100–200 < 300 → Stufe 3
und Furosemid 2 × 20
oder Torasemid 2 × 5–20
bzw. Xipamid 20–80
3 Spironolacton Bis maximal 400 < 300 → Stufe 4
und Furosemid Maximal 2 × 80
und/oder Xipamid 80
4 Wiederholte Parazentese oder TIPS
Tabelle 2. Definition und Therapie des hepatorenalen Syndroms Typ I und II. KG: Kör-
pergewicht; TIPS: transjugulärer intrahepatischer Stent.
1. Leberzirrhose mit Aszites
2. Serumkreatinin > 2,5 mg/dl (> 226 μmol/l): Typ I
Serumkreatinin > 1,5–2,4 mg/dl (> 133–226 μmol/l): Typ II
3. Kein Abfall des Serumkreatinins nach mindestens 2 Tagen ohne diuretische
Therapie und nach Volumenexpansion mit Albumin
Empfohlene Albumindosis: 1 g/kg KG/Tag, maximal 100 g/Tag
4. Keine Zeichen eines Schocks
5. Keine Therapie mit nephrotoxischen Substanzen
6. Keine parenchymatösen renalen Veränderungen
• Keine Proteinurie > 500 mg/Tag
• Keine Mikrohämaturie (> 50 Erythrozyten)
• Normale sonographische Nierendarstellung
Aktuelle Therapieempfehlungen
Therapie der ersten Wahl: Terlipressin plus Albumin
Terlipressin
• Beginn: 0,5–1 mg alle 4–6 h
• Bei Kreatininabfall < 25% nach 2 Tagen: Dosisverdoppelung alle 2 Tage
• Maximale Dosis: 12 mg/Tag bzw 2 mg alle 4 h
• Maximale Therapiedauer: 14 Tage
Albumin
• 20–40 g/Tag (evtl. Anfangsdosis 1 g/kg KG)
Therapieende
• Kreatininabfall < 50% nach 7 Tagen der höchsten Dosis → Therapieversagen
• Kein Kreatininabfall nach 3 Tagen der höchsten Dosis → Therapieversagen
• Bei frühem Ansprechen (Kreatininabfall > 25% nach 2 Tagen): Fortsetzung in
gleicher Dosis bis zum Therapieziel (Kreatinin < 1,5 mg/dl)
• Bei fehlendem frühem Ansprechen (Kreatininabfall < 25% nach 2 Tagen): bis zum
Therapieziel in steigender Dosis (Verdoppelung alle 2 Tage)
Alternative/Therapie der zweiten Wahl
Midodrin (7,5–12,5 mg 3×/Tag) + Octreotid (100–200 μg s.c. 3×/Tag) +
Albumin (20–40 g/Tag)
TIPS-Evaluation anstreben
 Grünhage F, et al.
Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
484 Med Klin 2008;103:482–90 (Nr. 7)

ÜBERSICHT

Tabelle 3. Antibiotische Therapie der spontan-bakteriellen Peritonitis. licherweise nerval vermittelt – die Nie-
rendurchblutung. Durch eine Erhöhung
Antibiotikum und Alternative Dosis Dauer des effektiven Plasmavolumens kommt
es zu einer Deaktivierung natriumreti-
Ceftriaxon 1 × 2 g/Tag Mindestens 5 Tage nierender Hormone (Renin-Angioten-
Cefotaxim 3 × 2 g/Tag sin, Katecholamine). Diese Mechanis-
men erlauben über die verbesserte Nie-
Amoxicillin/Clavulansäure 3 × 2,2 g/Tag
renfunktion bei 60–80% der Patienten
Ampicillin/Sulbactam 3 × 3 g/Tag wieder eine Mobilisation des Aszites
Ciprofloxacin 2 × 400 mg/Tag i.v. oder durch die zusätzliche Gabe von Diure-
2 × 500 mg/Tag p.o.a
tika [6]. Eine kürzlich erschienene Stu-
die zeigt, dass bei ausgewählten Pati-
Levofloxacin 2 × 500 mg/Tag enten der TIPS gegenüber der wieder-
aApplikation
bei der unkomplizierten Form oral und bei der komplizierten (gastrointestinale Blutung, holten Parazentese zu einer Verbesse-
schwere hepatische Enzephalopathie, Ileus, Sepsis, Kreatinin > 3 mg/dl) intravenös rung des Überlebens führt [7].

Immer muss natürlich bei der kom-
plizierten Leberzirrhose auch die Indi-
kation zur Lebertransplantation geprüft
werden.
Die vorliegende Übersicht befasst
sich mit den Komplikationen Aszites,
hepatorenales Syndrom (HRS), Hypo-
natriämie, spontan-bakterielle Perito-
nitis (SBP), Varizenblutung und hepa-
tische Enzephalopathie (HE).
Aszites
Die wesentliche Störung bei der As-
zitesbildung ist neben dem portalen
Hypertonus eine Störung der Nieren-
funktion (erhöhte Natriumretention
und bei fortgeschrittener Zirrhose auch
eine Minderung der glomerulären Fil-
tration sowie der Clearance von freiem
Wasser) [5]. Man unterscheidet diverse
Formen des Aszites: den leichten, gut
therapierbaren Aszites, den massiven
Aszites, der sich jedoch mobilisieren
RF im US
< 1 cm
lässt, und den therapierefraktären As-
zites, bei dem die Diuretikagabe ver-
sagt, entweder weil sie zu Komplika-
tionen (HRS, Enzephalopathie) führt
oder weil keine ausreichende Natri-
urese erreicht wird.
Die Stufentherapie des Aszites ist
in Tabelle 1 wiedergeben.
Ein ausgeprägter Aszites (> 5 l)
wird komplikationsärmer und schneller
durch eine Parazentese mit anschlie-
ßender medikamentöser Rezidivpro-
phylaxe behandelt als durch eine allei-
nige Diuretikagabe.
Für die Behandlung des therapiere-
fraktären Aszites bestehen mehrere
Optionen: wiederholte Parazentese,
Anlage eines TIPS oder eines perito-
neovenösen Shunts. Diese primär
nichtmedikamentösen Therapien wer-
den in der Regel von einer adjuvanten
diuretischen Therapie begleitet.
Der TIPS bewirkt ein Absinken des
Portaldrucks und verbessert – u.a. mög-
RF im US RF im US
>
– 1 cm < 2 cm* >
– 2 cm
Hepatorenales Syndrom
Bei etwa 40% der Aszitespatienten mit
dekompensierter Leberzirrhose kommt
es über einen Zeitraum von 5 Jahren
zu einem nahezu vollständigen Verlust
der Nierenfunktion (HRS, s. Tabelle 2)
[8, 9]. Bei bis zu 65% der Patienten mit
HRS Typ I gelingt es, durch die Gabe
eines Vasokonstriktors zusammen mit
Albumin die Nierenfunktion wieder so
zu verbessern, dass keine Dialyse not-
wendig wird. Patienten, bei denen sich
das HRS verbessert, haben auch ein
besseres Überleben [8, 9].
Hyponatriämie
Die Hyponatriämie bei Patienten
(≤ 135 mmol/l) [10] mit Leberzirrho-
se entsteht meist aufgrund einer erhöh-
ten Sekretion von antidiuretischem
Hormon (ADH). In den vergangenen
Jahren wurden Analoga entwickelt, die
die Wirkung von ADH am V2-Rezep-
tor blockieren [11]. Die Anwendung
dieser Substanzen befindet sich weiter-
hin in der klinischen Erprobung und
kann daher noch nicht als Standard
empfohlen werden.

3-monatl. „Follow-up“
Spontan-bakterielle Peritonitis
(für 12–24 Monate) Bildgebung (CT-, MR-, US-KM)
Die SBP ist definiert als eine Infektion
des Aszites ohne direkte Läsion eines
RF RF Bildgebung nicht 1/2* typ. Bildgebung intraabdominellen Organs [12]. Die
< 1 cm >
– 1 cm ausreichend, Biopsie oder AFP > 200 ng/ml
Diagnose wird über eine Erhöhung der
Anzahl segmentkerniger Granulozyten
Kein HCC HCC (> 250/μl) bzw. der Gesamtleukozy-
tenzahl (> 500/μl) im Aszites oder/und
Abbildung 1. Vereinfachter Algorithmus für die Diagnose des HCC (in Anlehnung an [18]). einen Keimnachweis gestellt [13].
AFP: α-Fetoprotein; CT: Computertomographie; HCC: hepatozelluläres Karzinom; KM: Die antibiotische, empirische Akut-
Kontrastmittel; MR: Magnetresonanz; RF: Raumforderung; US: Ultraschall. *RF ≥ 1 cm therapie der SBP sollte mindestens
< 2 cm, dann zwei bildgebende Verfahren. 5 Tage andauern. Innerhalb von 48–72

h nach Beginn der antibiotischen The-
rapie sollten die segmentkernigen Gra-
nulozyten um mindestens 25% sinken.
Anderenfalls muss das Antibiotikare-
gime geändert werden. Als Mittel der
Wahl gelten Cephalosporine der drit-
ten Generation (z.B. Ceftriaxon). Al-
ternativen stellen Penicilline mit
β-Lactamase-Inhibitoren oder Chino-
lone (cave: zunehmende Resistenzbil-
dung) dar [14] (Tabelle 3).
Die zusätzliche Gabe von Human-
albumin am 1. (1,5 g/kg Körpergewicht)
und 3. Tag (1 g/kg Körpergewicht) der
Therapie führt bei einer Risikokonstel-
lation (Bilirubin > 4 mg/dl und/oder
Kreatinin > 1,5 mg/dl) zu einer Ver-
minderung der renalen Dysfunktion und
Reduktion der Mortalität [15].
Nach stattgehabter SBP ist die Re-
zidivrate deutlich erhöht, was eine an-
tibiotische Sekundärprophylaxe erfor-
dert. Empfohlen wird die tägliche
orale Gabe von Chinolonen (Cipro-
floxacin 1 × 500 mg/Tag, Norfloxacin
1 × 400 mg/Tag oder Levofloxacin
1 × 250 mg/Tag, alternativ Co-trimox-
azol 1 × 960 mg/Tag). Die Prophyla-
xe sollte bis zu einer möglichen Leber-
transplantation, bis zum Verschwinden
des Aszites oder bis zum Tode durch-
geführt werden [16].
Eindeutige Empfehlungen für eine
Primärprophylaxe zur Verhinderung
einer SBP gibt es nicht. Die existie-
renden Studien untersuchten den Effekt
einer Primärprophylaxe insbesondere
bei Patienten mit niedrigem Eiweiß im
Aszites (< 1,0 bzw. 1,5 g/dl). Hier
0/A
Frühstadium
3 Herde 3 cm
1 Herd 1 Herd < 5 cm
Komorbidität
Child A Nein Ja
RF
Resektion LTx
PEI
Kurative Behandlung
(40–70% 5-Jahres-ÜLZ)
Abbildung 2. Vereinfachter Therapiealgorithmus zur Behandlung des HCC (in Anlehnung
an [18]). Der medikamentöse Teil der Therapie ist türkis hinterlegt. HCC: hepatozelluläres
Karzinom; LTx: Lebertransplantation; MÜLZ: mittlere Überlebenszeit; PEI: perkutane
Ethanolinjektion; RF: Radiofrequenzablation; TKI: Tyrosinkinaseinhibitor; ÜLZ: Überle-
benszeit.
Grünhage F, et al.
Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
Med Klin 2008;103:482–90 (Nr. 7)
zeigten sich eine Erniedrigung der
SBP-Rate und in einer Studie auch ei-
ne Verbesserung des Überlebens [17].
Nach derzeitigen Erkenntnissen
besteht gegenwärtig keine generelle
Indikation für eine antibiotische Pri-
märprophylaxe. Es sollte aber eine an-
tibiotische Prophylaxe bei Patienten
auf der Warteliste zur Lebertransplan-
tation erwogen werden, insbesondere
wenn diese einen Eiweißgehalt < 1,5
g/dl und/oder erhöhte Bilirubinwerte
(> 3 mg/dl) aufweisen. Grundsätzlich
ist immer auch auf eine Resistenzent-
wicklung zu achten.
Hepatozelluläres Karzinom
Klassifikation und Therapie
Es gibt verschiedene Einteilungssyste-
me des HCC, die – wie auch sonst in
der Onkologie – die Therapie bestim-
men (Abbildung 1). Die TNM-Klas-
sifikation wird – durch die oft beste-
hende gleichzeitige Leberzirrhose –
den Behandlungsoptionen nicht ge-
recht und hat zurzeit mangels
prognostischer Bedeutung geringe kli-
nische Relevanz. Andere Einteilungs-
systeme berücksichtigen durchweg
auch die Leberfunktion. Neben dem
Okuda- und Clip-Score wird vermehrt
das Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-
(BCLC-)Stagingsystem angewendet;
es ermöglicht eine stadiengerechte und
prognoserelevante Stratifizierung und
erleichtert die Therapiefestlegung
[18].
B C
N1, M1 v
intermediär Gefäßinvasion Endstadium
Extrahepat.
Manifestation
Nein Ja
Chemoembolisation TKI
(131I-Lipiodol®, 90Y) (Sorafenib)
Palliative Therapie Supportive
(50% 3-Jahres-ÜLZ, 13–16 Monate MÜLZ)
485
ÜBERSICHT
Chirurgische Therapie
Die operative Behandlung des HCC
(Resektion, Transplantation) ist Früh-
formen vorbehalten und nicht Thema
dieser Übersicht.
Medikamentöse Therapie
Die medikamentöse Therapie des HCC
konzentriert sich aktuell auf a) die
transarterielle Chemoembolisation
(TACE) und b) eine systemische The-
rapie (vgl. Abbildung 2).
Die TACE ist die einzige lokore-
gionäre Therapie des inoperablen, mul-
tifokalen, auf die Leber beschränkten
HCC, für die in kontrollierten Studien
und einer Metaanalyse eine Verlänge-
rung des Überlebens nachgewiesen
wurde, wenngleich die in der Meta-
analyse schließlich berücksichtigten
sechs randomisierten, kontrollierten
Studien nur 503 Patienten umfassten.
Von diesen sechs Studien setzten wie-
derum nur vier eine TACE (eine Do-
xorubicin, drei Cisplatin) und drei
eine ausschließliche TAE (transarteri-
elle Embolisation ohne Chemothera-
peutikum) ein. Eine asiatische [19] und
eine europäische [20] Studie haben die
positive Evaluation in der Metaanalyse
maßgeblich beeinflusst [20, 21]. Llovet
et al. [20] zeigten, dass die TACE
(n = 40) im Vergleich zur Kontroll-
gruppe (n = 35) ohne HCC-spezifische
Behandlung eine auf 63% verbesserte
2-Jahres-Überlebensrate (mittlere
Überlebenszeit 28,7 Monate) im Ver-
gleich zu 27% (mittlere Überlebenszeit
17,9 Monate) in der Kontrollgruppe
erreichte. Insbesondere Patienten mit
D
kompensierter Child-A-Zirrhose und
Okuda-I-Stadium ohne Gefäßinfiltra-
tion wurden für eine TACE rekrutiert.
Patienten mit hepatofugalem Blutfluss,
einer Pfortaderthrombose oder einer
fortgeschrittenen Leberzirrhose (Child
B/C) sind für die Durchführung einer
TACE ungeeignet [18, 21, 22]. Analog
kommen Patienten mit einem hämo-
dynamisch funktionell wirksamen TIPS
für eine TACE ebenfalls nicht mehr in
Frage. Zahlreiche Fragen, wie u.a. die
Therapie
Wahl des Chemotherapeutikums, das
Behandlungsintervall, Größe und Ma-
terial des Embolisats, bleiben offen.
Komplementär oder alternativ können
bei Kontraindikation für eine TACE
lokal ablative Verfahren mit 131I-Lipio-

Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
486
ÜBERSICHT
dol® oder 90Y-Mikrosphären mit teils
vielversprechenden Therapieerfolgen
eingesetzt werden, eine allgemeine
Therapieempfehlung besteht mangels
nachgewiesenen Überlebensvorteils
bislang nicht [18].
Systemische Therapien
Fortgeschrittene Tumorstadien benö-
tigen in der Regel systemische Thera-
pieansätze. Für eine Behandlung mit
Octreotid, Hormonen, Interferon, sys-
temischer Chemotherapie und Bestrah-
lung gibt es zurzeit keinen durch kon-
trollierte Studien gestützten Hinweis
auf Wirksamkeit [18, 23, 24]. Mehre-
re jüngere Therapieansätze greifen in
die Signalkaskaden wichtiger Faktoren
des Zellwachstums ein [25, 26]. Nach
erfolgreichem Abschluss einer Pha-
se-II-Studie mit Sorafenib zur Behand-
lung des HCC wurde im Februar 2007
die entsprechende weltweit durchge-
führte Phase-III-Studie wegen des
Überlebensvorteils im Sorafenibbe-
handlungsarm (n = 299) im Vergleich
zur Plazebogruppe (n = 303) vorzeitig
abgebrochen, und Sorafenib wurde
noch 2007 zur Behandlung von Pati-
Grünhage F, et al.
Med Klin 2008;103:482–90 (Nr. 7)
Abbildung 3. Algo-
rithmus zu Screening
und primärer Blu-
tungsprophylaxe bei
Leberzirrhose.
enten mit lokal fortgeschrittenem oder
auch metastasiertem HCC bei guter
Leberfunktion (Child A) zugelassen
[25]. Obwohl es nur bei 2% der Patien-
ten zu einer Remission des Tumors
kam, war das Gesamtüberleben der mit
Sorafenib behandelten HCC-Patienten
bei einer mittleren Überlebenszeit von
10,7 Monaten im Sorafenibarm gegen-
über 7,9 Monaten in der Plazebogrup-
pe signifikant (p = 0,0006) verlängert
[27]. Eine Erweiterung des Indikations-
spektrums bei eingeschränkter Leber-
funktion und Kombinationsbehand-
lungen sind Gegenstand klinischer
(Pilot-)Studien [28].
Trotz dieser ersten absehbaren Ver-
besserungen zur Behandlung des fort-
geschrittenen HCC sind andere Alter-
nativbehandlungen und Untersu-
chungen zu multimodalen Konzepten
und pathophysiologisch sinnvollen
Kombinationsbehandlungen weiterhin
dringend erforderlich.
Varizenblutung
Der portale Hypertonus, definiert als
Lebervenenverschlussdruck > 6
mmHg, führt zur Ausbildung von
Umgehungskollateralen, die im unte-
ren Ösophagusdrittel teilweise relativ
ungeschützt direkt unter dem Mukosa-
epithel liegen. Das erklärt, warum die-
se anatomische Region Prädilektions-
stelle für schwere lebensbedrohliche
Blutungen ist. Allerdings können auch
andere Kollateralen bluten, insbeson-
dere Fundusvarizen, seltener weiter
aboral gelegene Gefäße wie Duode-
nal- oder Kolonvarizen. Zum Zeit-
punkt der Diagnose haben etwa 30%
der Patienten mit einer kompensierten
Leberzirrhose und etwa 60% der Pa-
tienten mit einer dekompensierten
Leberzirrhose Ösophagusvarizen
[29].
Blutungen treten nahezu aus-
schließlich oberhalb eines Portaldrucks
von 12 mmHg, gemessen als Leber-
venenverschlussdruck, auf [30]. Es wä-
re also ein Ziel, den portalen Druck
unter diesen Schwellenwert zu senken.
Dies gelingt selten medikamentös, je-
doch sehr effizient durch Shuntverfah-
ren (TIPS oder offener chirurgischer
Shunt). Letztere verhindern eine Va-
rizenblutung daher am effektivsten,
haben jedoch das höchste Risiko, eine
Enzephalopathie zu provozieren [31].
Die Varizenblutung weist nach wie
vor von allen intestinalen Blutungen
die höchste Letalität (20–40%) auf. In
den letzten Jahrzehnten sind allerdings
die Inzidenz und auch die Letalität der
Blutung zurückgegangen [32].
In der Behandlung der Varizenblu-
tung werden drei Situationen unter-
schieden: die primäre Prophylaxe, d.h.
die Behandlung zur Verhinderung ei-
ner erstmaligen Blutung, die Behand-
lung der akuten Blutung und die Ver-
hinderung der Rezidivblutung (Rezi-
divprophylaxe).
Primäre Prophylaxe
Die Verhinderung der ersten Blutung
ist bei Patienten mit einer Leberzirrhose
und großen Ösophagusvarizen (≥ 5 mm
Durchmesser, s. Abbildung 3) indiziert.
Eingesetzt werden nichtselektive β-
Blocker, die über die Senkung des
Herzminutenvolumens und eine Dros-
selung der Splanchnikusdurchblutung
den Blutzufluss in die Pfortader und
damit auch den Portaldruck senken.
Eine Drucksenkung um über 20%
oder unter einen Schwellenwert von
12 mmHg gilt als effektiv [33]. Dieses
 Grünhage F, et al.
Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
Med Klin 2008;103:482–90 (Nr. 7) 487
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Ziel wird allerdings nur bei der Hälfte

der Patienten erreicht, was erklärt, war-
um die primärprophylaktische medika-
mentöse Therapie keinen vollständigen
Schutz vor der Blutung bietet (Senkung
des Risikos um 50%). In den letzten
10 Jahren wurde gezeigt, dass die Liga-
tur von Ösophagusvarizen der regel-
mäßigen Gabe eines nichtselektiven
β-Blockers mindestens ebenbürtig ist
[34, 35]. Beide reduzieren das Risiko,
aus großen Varizen innerhalb von
2 Jahren erstmals zu bluten, von 30–
40% auf etwa 20%. Gleichwohl emp-
fehlen wir Patienten, die keine Kon-
traindikationen gegen β-Blocker haben
(z.B. periphere arterielle Verschluss-
krankheit oder Asthma bronchiale),
wegen des Risikos, akute Blutungen zu
provozieren, zunächst die Gabe eines
β-Blockers und nur im Fall der Unver-
träglichkeit die Ligatur. Nach einer
jüngsten Studie ist der nichtselektive
β-Blocker mit gleichzeitiger α1-ant-
agonistischer Wirkung Carvedilol
ernsthaft als Alternative zur primärpro-
phylaktischen Ligatur zu erwägen [36].

Akute Varizenblutung

Die akute Varizenblutung ist definiert

als eine gesicherte Blutung aus einer
Varize oder als Nachweis von Blut im
Intestinaltrakt ohne sonstige Blutungs-
quelle. Die Patienten sollten schon bei
klinischem Verdacht (z.B. Bluterbre-
chen bei einem Patienten mit Ikterus
und Aszites) eine initiale vasoaktive
Therapie erhalten [37] (Abbildung 4). Abbildung 4. Therapeutischer Algorithmus „akute Varizenblutung“. TIPS: transjugulärer
Hierdurch werden bei einem Teil der intrahepatischer Stent.
Patienten die Blutung gestoppt und die
Übersicht für weitere endoskopische Tabelle 4. Auslösende Ursachen von Enzephalopathiephasen und durchzuführende Basis-
Maßnahmen verbessert. diagnostik.
Zum Einsatz kommen hier insbe-
sondere das Vasopressinanalogon Ter- Komplikation Diagnostik
lipressin, Somatostatin oder Octreotid.
Bislang liegen keine ausreichenden kli- Blutung Blutbild
nischen Studien vor, die die klinische Rektale Untersuchung
Überlegenheit einer dieser Substanzen Inspektion des Nasenrachenraums
beweisen [38]. In zwei Metaanalysen Gegebenenfalls Endoskopie
konnte für Terlipressin ein gegenüber Seltene Blutungen (z.B. Weichteilhämatome)
Plazebo signifikanter Effekt auf die
Blutung und das Überleben gezeigt Niereninsuffizienz Kreatinin, Harnstoff, Ultraschall Nieren
werden [29, 39]. Terlipressin wird üb- Elektrolytentgleisung Natrium, Kalium, Calcium
licherweise in einer Dosierung von
Säure-Basen-Status Blutgasanalyse
1–2 mg alle 4 h verabreicht. Hauptne-
benwirkungen von Terlipressin sind Ausschluss Infektionen Zum Beispiel spontan-bakterielle Peritonitis, Harnwegs-
kardiale, intestinale, selten auch peri- infekt, Pneumonie
phere Ischämien. Für Octreotid (Do- Überprüfung der Medikation Diuretika, Sedativa
sierung 25–50 μg/h) in Kombination

488
ÜBERSICHT
Abbildung 5. Algorithmus zur Rezidivblutungsprophylaxe nach Varizenblutung. HVPG:
Lebervenenverschlussdruckgradient; LTx: Lebertransplantation; TIPS: transjugulärer intra-
hepatischer Stent.
mit der endoskopischen Blutstillung
konnte ein signifikanter Vorteil bezüg-
lich der Blutungskontrolle und frühen
Rezidivblutung im Vergleich zur allei-
nigen Endoskopie gezeigt werden [40].
Ein Effekt auf das Überleben ergab sich
hier allerdings nicht. Nebenwirkungen
von Octreotid treten selten auf und
sind gering ausgeprägt. Neben der va-
Asterixis
Verhaltensstörungen
Euphorie/Depression
Konzentrationsstörungen Verwirrtheit
Schlafstörungen
Stadium 1 Stadium 2
Abbildung 6. Wesentliche Zeichen und Stadien der klinisch manifesten hepatischen Enze-
phalopathie.
Grünhage F, et al.
Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
Med Klin 2008;103:482–90 (Nr. 7)
Nach Einleitung dieser Maßnah-
men und Stabilisierung des Patienten
sollte er so rasch wie möglich endo-
skopiert werden.
Rezidivblutungsprophylaxe
Da Patienten nach einer erfolgreichen
Blutstillung der Ösophagusvarizen mit
einer Wahrscheinlichkeit von etwa
60–70% erneut bluten, muss immer
eine Rezidivblutungsprophylaxe ein-
geleitet werden.
Nichtselektive β-Blocker reduzie-
ren das Risiko der Rezidivblutung um
etwa 20% und die Mortalität um etwa
5% [29, 42]. Bei Patienten, bei denen
durch nichtselektive β-Blocker eine
Senkung des Lebervenenverschluss-
druckgradienten um über 20% oder auf
unter 12 mmHg erreicht wird, wird
die Rezidivblutungswahrscheinlichkeit
allerdings von 70% auf 15–20% redu-
ziert [43]. Die Kombination von
β-Blockern mit Nitraten senkt den
Pfortaderdruck noch etwas stärker als
die alleinige Gabe von β-Blockern. In
einer Studie konnten allerdings für
diese Kombinationstherapie kein Effekt
auf das Überleben und nur ein Trend
zu einer geringeren Rezidivblutungs-
wahrscheinlichkeit gezeigt werden
[43]. Die Kombination ist somit zurzeit
nicht Standard.
Nach den gegenwärtig vorlie-
genden Studien werden die Patienten
am besten durch eine Fortsetzung der
Ligatur bis zum Verschwinden der Va-
soaktiven Therapie sollten die Pati- rizen bei gleichzeitiger Gabe eines
enten so rasch wie möglich antibiotisch β-Blockers (z.B. 2 × 40 mg Proprano-
therapiert werden, da hierdurch eine lol) geschützt (Senkung des Rezi-
signifikante Überlebensverbesserung divblutungsrisikos von etwa 70% auf
erzielt wird [41]. Vasoaktive Behand- 10–20% [43], Abbildung 5). Ob bei
lung und antibiotische Therapie wer- guter Ligatur der Varizen die zusätz-
den für 3–5 Tage über die endosko- liche medikamentöse Portaldrucksen-
pische Hämostase hinaus fortgeführt, kung wirklich notwendig ist, muss
ggf. auch länger. offenbleiben. Neuere Studien sprechen
dagegen [44].
Hepatische Enzephalopathie
Gestörte Reflexe Bewusstlosigkeit/Koma
Ataxie Areflexie
Verwaschene Sprache Somnolenz Die HE im Rahmen der chronischen
Nystagmus Leberinsuffizienz ist eine neuropsych-
iatrische Störung auf dem Boden einer
akuten oder chronischen Leberinsuffi-
zienz. Die HE tritt episodisch oder
Stadium 3 Stadium 4 persistierend auf [45, 46]. Die Diagno-
se wird klinisch nach Ausschluss ande-
rer Ursachen gestellt. Davon abzugren-
zen ist die minimale HE, die keine

Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
offensichtlichen klinischen Symptome
zeigt und nur durch spezielle neuro-
psychiatrische Tests eindeutig aufge-
deckt werden kann [46].
Die Pathogenese der HE ist kom-
plex. Eine umfassende Beschreibung
aller Zusammenhänge würde den Rah-
men dieser Übersicht sprengen. Daher
sei auf eine kürzlich publizierte Arbeit
verwiesen [46].
Die wesentlichen Zeichen und Sta-
dien der klinisch manifesten HE sind
in Abbildung 6 wiedergegeben.
Die therapeutischen Möglichkeiten
der HE sind limitiert. Bei jedem Pati-
enten müssen auslösende Faktoren eva-
luiert und der individuelle Verlauf
(erste Episode, chronisch-rezidivie-
rende Episoden usw.) im Behandlungs-
konzept berücksichtigt werden.
Bei jeder neu aufgetretenen Enze-
phalopathie und auch bei rezidivie-
renden Enzephalopathiephasen ist die
primäre Maßnahme immer die Suche
nach einer auslösenden Ursache (s. Ta-
belle 4), die korrigiert werden muss.
Dies führt häufig schon zu einer Ver-
besserung der klinischen Situation und
ist meist der entscheidende therapeu-
tische Schritt. Tabellen 5 und 6 geben
Handlungsrichtlinien für Patienten in
unterschiedlichen Stadien der HE. Al-
lerdings sei darauf hingewiesen, dass für
die meisten klinischen Situationen kei-
ne guten randomisierten Studien vor-
liegen und die vorgegebenen Hand-
lungsbäume als Hilfe im klinischen
Alltag zu verstehen sind, die für sich
genommen nicht durch entsprechende
klinische Studien abgesichert sind. Ins-
besondere mangelt es weiterhin an pla-
zebokontrollierten Studien für die meis-
ten empfohlenen Therapien; dies gilt
insbesondere für den Einsatz von nicht-
resorbierbaren Disacchariden [47].
Die Beeinflussung der chronischen
Enzephalopathie ist schwierig. Für kei-
ne der Langzeittherapien liegen über-
zeugende kontrollierte Studien vor. Je
nach klinischem Schweregrad kommen
die gleichen Medikamente wie bei der
episodischen Enzephalopathie zum
Einsatz. Für die Lactulose wurde ledig-
lich in einer kontrollierten Studie ge-
zeigt, dass sie bei der minimalen HE
wirksam ist [48]. Oral applizierbare
Antibiotika werden selten dauerhaft
eingesetzt, da Bedenken wegen einer
möglichen Langzeittoxizität bestehen.
Trägt eine dauerhafte Proteinintoleranz
Grünhage F, et al.
Med Klin 2008;103:482–90 (Nr. 7) 489
ÜBERSICHT
Tabelle 5. Stufentherapie bei hepatischer Enzephalopathie (HE) Grad I/II.
Beseitigung auslösender Ursachen
• Stillung gastrointestinaler Blutungen
• Entfernung des Bluts aus dem Gastrointestinaltrakt
• Vermeidung einer erhöhten Anzahl an Bluttransfusionen
• Vermeidung einer Azotämie, Hypotonie bzw. Hypoxämie
• Reduktion der diuretischen Therapie auf ein akzeptables Minimum
• Korrektur des Wasser- und Elektrolythaushalts
• Vermeidung einer Hypokaliämie bzw. einer exzessiven Parazentese
• Strikte Vermeidung der Gabe von Benzodiazepinen, Sedativa oder anderen
psychoaktiven Substanzen
• Aggressive Behandlung aufgetretener Infektionen (Bronchitiden, spontan-
bakterielle Peritonitis, Harnwegsinfektionen)
• Optimierung der Proteinzufuhr
• Vermeidung von Obstipationen
Stationäre Behandlung ab HE Grad II
Indikation für systemische Antibiotikabehandlung großzügig stellen
Cave: Nephrotoxizität!
Diätberatung: Proteinzufuhr auf 1–1,5 g/kg/Tag anstreben
Lactulose 1–4 × 10–30 ml oral
2 weiche Stühle pro Tag anstreben
Falls nicht ausreichend:
L-Ornithin-L-Aspartat p.o. 3 × 3–6 g/Tag
Bei Proteinintoleranz: Proteinrestriktion auf 0,5–1 g/kg/Tag und zusätzliche Gabe von
verzweigtkettigen Aminosäuren 0,25 g/kg/Tag oral
Gegebenenfalls bei Zinkmangel Gabe von Zinkaspartat bzw. Zinkhistidin (15–30 mg/Tag)
Tabelle 6. Stufentherapie bei hepatischer Enzephalopathie (HE) Grad III/IV.
Stationäre Aufnahme – intensivmedizinische Überwachung
Beseitigung auslösender Ursachen, orale Nahrungsaufnahme stoppen und aus-
reichende Kalorienzufuhr ggf. parenteral sicherstellen!
Glucose i.v. bis zur klinischen Besserung
Initial Lactuloseeinlauf, ggf. wiederholen
Lactulose oral 20–50 ml stündlich bis zum Abführen; cave: nicht bei Aspirationsgefahr
Probatorisch Flumazenil 1 mg i.v. bei Verdacht auf sedativainduzierter HE
Transplantationsindikation prüfen
Eiweißrestriktion
(Par)enterale Ernährung bei HE Grad III/IV
Falls nicht ausreichend:
L-Ornithin-L-Aspartat i.v. 20–60 g/Tag
Darmsterilisation: Rifaximin 1 200 mg/Tag (wegen Oto-/Nephrotoxizität und unzurei-
chender Studienlage ist die Gabe von Neomycin, Paromomycin 1–3 g/Tag [oral]
fraglich)
Gegebenenfalls Überbrückungsmaßnahmen bis Lebertransplantation: Leberdialyse,
Hypothermie (noch unsichere Datenlage)

Medikamentöse Therapie der Komplikationen der Leberzirrhose
490
ÜBERSICHT
zur chronischen Enzephalopathie bei
und lässt sich eine ausreichende Ei-
weißzufuhr nicht anders gewährleisten,
so kann die tägliche Proteinzufuhr re-
duziert und durch die orale Gabe von
verzweigtkettigen Aminosäuren er-
gänzt werden.
Sind portosystemische Shunts (spon-
tan oder z.B. durch TIPS) ursächlich,
so kann ein interventioneller Verschluss
oder eine Reduktion des TIPS-Flusses
erwogen werden. Letztlich ist bei allen
Patienten die Indikation zur Lebertrans-
plantation zu prüfen [49].
Resümee
Die Leberzirrhose ist eine Erkrankung,
deren Komplikationen den gesamten
Organismus betreffen können. Ihre
Behandlung ist daher eine „multidis-
ziplinäre“ Herausforderung.
Fazit für die Praxis
Die möglichen Komplikationen der
Leberzirrhose zeigen, dass es sich um
eine Systemerkrankung handelt, die
weitreichende Probleme auch an an-
deren Organsystemen verursacht.
Dementsprechend sind die Möglich-
keiten der medikamentösen Therapie
vielfältig, aber selten spezifisch. Deshalb
sollte immer die Möglichkeit einer Be-
handlung der Ursachen und letztlich
auch die Option der Lebertransplanta-
tion geprüft werden.
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Korrespondenzanschrift
Prof. Dr. Tilman Sauerbruch
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn
Telefon (+49/228) 287-15454
Fax -14322
E-Mail: tilman.sauerbruch@
ukb.uni-bonn.de