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Springer-Lehrbuch

Björn Lemmer
Kay Brune (Hrsg)

Pharmakotherapie
Klinische Pharmakologie
Begründet von G. Füllgraf und D. Palm

14., überarb. und aktualisierte Auflage

Mit 49 Abbildungen und 192 Tabellen

123
Professor Dr. med. Dr. h.c. Björn Lemmer
Institut für Experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie
Medizinische Fakultät Mannheim
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Maybachstraße 14
68169 Mannheim
E-Mail: bjoern.lemmer@pharmtox.uni-heidelberg.de

Professor Dr. med. Dr. h.c. Kay Brune


Institut für Experimentelle und
Klinische Pharmakologie und Toxikologie
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Fahrstraße 22
91054 Erlangen
E-Mail: kay.brune@pharmakologie.uni-erlangen.de

ISBN 978-3-642-10540-1 Springer Medizin Verlag Heidelberg

1. Auflage 1975 Gustav Fischer Verlag Lübeck – Jena – Stuttgart - Ulm


11. Auflage 2001 Urban und Fischer Verlag München - Jena

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gebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen.

Planung: Christine Trotta, Heidelberg


Projektmanagement: Axel Treiber, Heidelberg
Lektorat: Ursula Illig, Stockdorf
Layout und Umschlaggestaltung: deblik Berlin
Satz und Digitalisierung der Abbildungen: Fotosatz-Service Köhler GmbH – Reinhold Schöberl, Würzburg

SPIN 12110735

Gedruckt auf säurefreiem Papier 15/2117 – 5 4 3 2 1 0


V

Vorwort der Herausgeber zur 14. Auflage


Unter den Herausgebern G. Fülgraff und D. Palm hat dieses Standardlehrbuch der Klinischen Pharma-
kologie 10 Auflagen erlebt. Wir legen nun als Nachfolger mittlerweile die 14. Auflage vor.
An der bewährten Konzeption des Buches haben wir festgehalten, den Inhalt des Buches aber dem
veränderten Wissen und den aktuellen Lernzielen angepasst. Wiederum haben Kliniker als Koautoren
an den Kapiteln mitgewirkt, um neben den klinisch-theoretischen Grundlagen der Pharmakotherapie
die Realitäten der Praxis zu Wort kommen zu lassen.
Die in der 11. Auflage eingeführte Nennung von Handelsnamen hat sich bewährt. Wir haben sie
beibehalten und aktualisiert. Aufgeführt ist das jeweilige Originalpräparat (soweit noch im Handel)
und das preisgünstigste Generikum. Die Daten wurden aus dem ArzneiverordnungsReport 2008
entnommen. Nach wie vor bleibt aber das Postulat von Fülgraff und Palm bestehen, dass Ärzte und
Ärztinnen die Freinamen wichtiger Arzneistoffe kennen müssen, um rational und ökonomisch thera-
pieren zu können und sich im Wust der Markennamen und Kombinationsbezeichnungen zurecht-
zufinden. Die Einsicht in diese Notwendigkeit wächst, nicht zuletzt weil mehr und mehr Generika den
Freinamen der Wirksubstanz verwenden.
In Anbetracht der Globalisierung des Arzneimittelmarktes, Pressionen von Herstellern und Kassen,
Eingriffen der Politik mit Veränderung der medizinischen Ausbildungsstrukturen (Bolognaisierung und
Modularisierung) soll dieses Lehrbuch die Basis für eine kritische Beurteilung von Arzneimitteln und
ihres Einsatzes in der Therapie bieten. Gerade heute sind Kenntnisse von pharmakologischen und patho-
physiologischen Kenndaten zur kritischen, rationalen und rationellen Arzneitherapie unabdingbar.
Gern übernehmen wir erneut den Schlusssatz der Gründungsherausgeber, da er auch für uns
uneingeschränkt gültig ist: »Wir hoffen, dass das Buch auch künftig ein nützliches Rüstzeug für Lernende,
Lehrende und Praktizierende sein möge. Wir bitten Sie, unsere Leserinnen und Leser, auch weiterhin um
offene Kritik. Herausgeber und Autoren werden diese immer zu Herzen nehmen, (…) insbesondere inter-
essiert uns die Frage, ob das Stichwort auf S. 531 für Sie zutrifft.«
Dem Team des Springer-Verlages, besonders Frau Trotta, sind wir dankbar, dass sie das Lehrbuch
in ihrem Verlag und in ihre Verantwortung übernommen haben. Die Zusammenarbeit war hervor-
ragend, und wir hoffen, dass sie noch lange fortgesetzt wird.

B. Lemmer
K. Brune
Mannheim und Erlangen, im Januar 2010
VII

Aus dem Vorwort zur 1. Auflage


Dieses Buch soll Studenten der klinischen Medizin den Zugang zur Arzneitherapie erleichtern. Es ist,
wie der Untertitel sagt, als Textbuch für den Kurs der Speziellen Pharmakologie im 2. Klinischen
Studienabschnitt gedacht. Zugleich soll das Buch die Grundlage für die Synthese von pharmakolo-
gischem Wissen und therapeutischer Anwendung schaffen, die im 3. Klinischen Studienabschnitt, dem
Internatsjahr, am Krankenbett vollzogen werden soll. Es ist nach Aufbau und Inhalt mit Blick auf die
praktische und klinische Medizin konzipiert, so daß es auch dem praktizierenden Arzt zur Fortbildung
in den Grundlagen einer rationellen Arzneitherapie dienen kann. Deshalb wurden einige Kapitel des
Buches von Hochschullehrern der Pharmakologie und der klinischen Medizin gemeinsam erarbeitet.
Bei anderen haben Kollegen aus der Klinik in dankenswerter Weise beratend mitgewirkt.
Es war nicht unsere Absicht, die Pharmakotherapie vollständig in einem Kompendium darzustellen
und alle Gebiete der klinischen Medizin dabei abzudecken. Vielmehr sollte exemplarisch am Beispiel
wichtiger Erkrankungen und pathophysiologischer Zustände eine moderne Arzneitherapie diskutiert
werden, wobei besonderes Gewicht auf die Erörterung der Risiken und unerwünschten Wirkungen und
auf die Faktoren, die zur biologischen Verfügbarkeit eines Arzneimittels im Organismus beitragen,
gelegt wurde.
Wirksame Arzneimittel haben auch unerwünschte Wirkungen. Bei jeder Anwendung wirksamer
Arzneimittel muß der Arzt daher eine Risikoabwägung vornehmen zwischen dem bei der gestellten
Diagnose zu erwartenden Nutzen für den Patienten und den möglichen unerwünschten Wirkungen.
In diesem Sinne verstehen wir Klinische Pharmakologie als Anwendung der pharmakologischen
Grundlagen für die Arzneitherapie in der Praxis. Wir haben im Unterricht mit Studenten und in Fort-
bildungsseminaren für niedergelassene Ärzte die Erfahrung gemacht, daß ein solches Buch bisher im
deutschen Sprachraum fehlt, ein Buch, das aufbauend auf den allgemeinen Grundlagen der Pharma-
kologie die Anwendung eines Arzneimittels aus der Pathophysiologie eines gegebenen Syndroms ab-
zuleiten versucht. (…)
Wir halten es für wichtig, daß der Arzt die international gebräuchlichen Freinamen der Wirkstoffe
kennt, weshalb diese auch generell verwendet werden. Das neue Arzneimittelgesetz wird vorschreiben,
daß diese Freinamen auf Packungen von Arzneispezialitäten angegeben werden müssen, ebenso wie
bei der Werbung und bei allen sonstigen Informationen über das Arzneimittel. Durch die Kenntnis
dieser wissenschaftlichen Freinamen kann der Arzt Spezialitäten gleicher Inhaltsstoffe erkennen und
für sich etwas Übersicht in die verwirrende Vielfalt des Arzneimittelangebots bringen. Die Kenntnis
der Freinamen ist auch Voraussetzung dafür, daß er sich ein Bild über Kombinationspräparate machen
und ihre Vorteile und viel häufigeren Nachteile abschätzen kann. Für alle im Text vorkommenden
Arzneimittel werden am Ende des Bandes in einem Register der im Text vorkommenden Arzneimittel
Beispiele von Handelspräparaten angegeben. (…)
Wir bitten alle unsere Leser, Studenten, praktizierende Ärzte und Hochschullehrer um eine offene
Kritik unseres Versuchs, die uns am wichtigsten erscheinenden Kapitel der Pharmakotherapie in der
vorliegenden Form zusammenzufassen. Wir sind dankbar für die Mitteilung vielfach unumgänglicher
Fehler, subjektiver Auffassungen oder falscher Darstellungen.

G. Fülgraff
D. Palm
Berlin und Frankfurt am Main im Mai 1975
IX

Biographien
Björn Lemmer
geboren 1942, Medizinstudium an der Universität Frankfurt. Nach der Tätigkeit als Medi-
zinalassistent, Stipendiat am Max-Planck-Institut für Hirnforschung, Frankfurt. Assisten-
tenstelle am Institut für Pharmakologie, Universität Frankfurt, nach Habilitation und Fach-
arztausbildung, Berufung auf eine Universitätsprofessur in der Abteilung Allgemeine Phar-
makologie und Toxikologie.
1993 lehnt er einen Ruf auf die C4-Professur für Pharmakologie und Toxikologie an der
Universität Greifswald ab, um 1995 den Lehrstuhl für Pharmakologie und Toxikologie an
der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg zu übernehmen.
Seine wissenschaftlichen Arbeiten befassen sich mit der Pharmakologie des sympa-
thischen Nervensystems, im Mittelpunkt seines Interesses steht die Chronopharmakologie,
d. h. die Auswirkung biologischer Rhythmen auf die Kinetik und Dynamik von Arzneimit-
teln bei Mensch und Tier. Er ist Autor bzw. Herausgeber zahlreicher deutsch- und englisch-
sprachiger Bücher auf dem Gebiet der Chronopharmakologie. Darüber hinaus Mitarbeit an
Lehr- und Handbüchern der Pharmakologie, z. B. ArzneiverordnungsReport, Taschenbuch
der Arzneibehandlung, Pharmakotherapie – Klinische Pharmakologie (Mitautor seit der
ersten Auflage).
Er war Präsident der European Society for Chronobiology, Vizepräsident der Interna-
tional Society for Chronobiology, Wahrnehmung zahlreicher Gastprofessuren an den Uni-
versitäten Kanton, Mailand, Paris und Bordeaux, wurde 1998 zum Dr. h.c. der Universität
Bordeaux ernannt. 2007 wurde er vom Europäischen Parlament in das Management Board
der European Medicines Agency (EMA) berufen.

Kay Brune
geboren 1941, absolvierte sein Medizinstudium an den Universitäten Hamburg, Basel und
München. Nach seiner Tätigkeit als Assistenzarzt und praktischer Arzt in Northeim und
Hamburg übernahm er eine Assistentenstelle, später Oberarzt und Privatdozent, in der
Abteilung Pharmakologie des Biochemiezentrums der Universität Basel.
Als Gastwissenschaftler war er in den USA (Chapel Hill und Detroit) tätig. Er lehnte
einen Ruf auf eine »Full Professorship« nach Kansas ab, um 1981 den Lehrstuhl für Pharma-
kologie und Toxikologie in Erlangen zu übernehmen.
Seine wissenschaftliche Beschäftigung mit Problemen der Arzneimitteltherapie von
Schmerz und Entzündung führte nicht nur zu herausragenden Publikationen, der Beset-
zung mehrer Lehrstühle durch Mitarbeiter, sondern auch zur Verleihung des deutschen
Schmerzpreises sowie des Felix-Wankel-Tierschutzpreises.
Als Präsident der ›International Association of Inflammation Research Societies‹, als
Vizepräsident der Deutschen Gesellschaft zum Studium des Schmerzes und schließlich als
Präsident der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle & Klinische Pharmakologie und
Toxikologie übernahm er zusätzliche organisatorische Aufgaben.
Seit 2003 beschäftigt sich K. Brune als Doerenkamp-Professor für Innovation für Tier-
und Verbraucherschutz besonders mit den Möglichkeiten, durch Verfahren der Bildgebung
und der Informationsverarbeitung die Patientensicherheit zu erhöhen und den Tierver-
brauch in der Forschung zu reduzieren.
XI

Autorenverzeichnis
Dr. hum. biol. Peter Aurnhammer Prof. Dr. med. Bernd Drewelow PD Dr. med. Birgit S. Gathof
Apotheke Dr. Aurnhammer Universitätsklinikum Rostock Zentrale Dienstleistungseinrichtung
Bahnhofstr. 22 Zentrum für Pharmakologie und für Transfusionsmedizin
85737 Ismaning Toxikologie Klinikum der Universität zu Köln
Schillingallee 70 Joseph-Stelzmann-Str. 9
PD Dr. med. Annegret Balogh 18057 Rostock 50924 Köln
Institut für Klinische Pharmakologie
Friedrich-Schiller-Universität Jena Prof. Dr. med. Erland Erdmann Prof. Dr. med. Hartmut Glossmann
Dornburger Str. 159 Universität zu Köln Biochemische Pharmakologie
07740 Jena Klinik III für Innere Medizin Universität Innsbruck
Kerpener Str. 62 Peter-Mayr-Str. 1
Prof. Dr. med. habil. Reiner Benecke 50924 Köln A-6020 Innsbruck
Klinik für Neurologie und Poliklinik
Universität Rostock Prof. Dr. med. Thomas Eschenhagen Prof. Dr. med. Martin Gramatzki
Gehlsheimer Str. 20 Institut für Experimentelle und Klinische Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
18147 Rostock Pharmakologie Sektion für Stammzell- und
Zentrum für Experimentelle Medizin Immuntherapie, Campus Kiel
Prof. Dr. med. Hans Bigalke Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Arnold-Heller-Str. 3
Institut für Toxikologie Martinistr. 52 24105 Kiel
Medizinische Hochschule Hannover 20246 Hamburg
Carl-Neuberg-Str. 1 Prof. Dr. med. Andreas Greinacher
30625 Hannover Prof. Dr. med. Heidrun Fink Universitätsklinikum Greifswald
Fachbereich Veterinärmedizin Institut für Immunologie
Prof. Dr. med Reiner Böger Institut für Pharmakologie und Transfusionsmedizin
Institut für Experimentelle und Klinische und Toxikologie Abt. Transfusionsmedizin
Pharmakologie Freie Universität Berlin Sauerbruchstr.
Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf Koserstr. 20 17489 Greifswald
AG für Klinische Pharmakologie 14195 Berlin
Martinistr. 52 Prof. Dr. med. Joachim Greven
20246 Hamburg Prof. Dr. med. Ulrich Förstermann Institut für Pharmakologie
Pharmakologisches Institut und Toxikologie
Prof. Dr. med. Dr. h.c. Kay Brune Johannes Gutenberg-Universität RWTH Aachen
Institut für Experimentelle und Klinische Obere Zahlbacher Str. 67 Wendlingweg 2
Pharmakologie und Toxikologie 55131 Mainz 52057 Aachen
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg Prof. Dr. med. dent. Heidi Foth Prof. Dr. med. Peter Gross
Fahrstr. 17 Institut für Umwelttoxikologie Schwerpunkt-Professur Nephrologie
91054 Erlangen Martin-Luther-Universität Medizinische Klinik und Poliklinik III
Franzosenweg 1a Universitätsklinikum der TU Dresden
Prof. Dr. med. Stefan Dhein 06097 Halle/Saale Fetscherstr. 74
Herzzentrum 01307 Dresden
Klinik für Herzchirurgie Prof. Dr. rer. nat. Uwe Fricke
Universität Leipzig Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Thomas Gudermann
Strümpellstr. 39 Klinikum der Universität zu Köln LMU München
04289 Leipzig Gleueler Str. 24 Walther-Straub-Institut für Pharmakologie
50924 Köln Goethestr. 33
Prof. Dr. med. Peter Dominiak 80336 München
Institut für Experimentelle und Klinische Prof. Dr. med. Martin F. Fromm
Pharmakologie und Toxikologie Institut für Experimentelle und Klinische Prof. Dr. med. Ursula Gundert-Remy
Universitätsklinikum Schleswig- Pharmakologie und Toxikologie Bundesinstitut für Risikobewertung
Holstein (SH) Friedrich-Alexander-Universität Thielallee 88–92
Campus Lübeck Erlangen-Nürnberg 14195 Berlin
Ratzeburger Allee 160 Fahrstr. 17
23538 Lübeck 91054 Erlangen
XII Autorenverzeichnis

Prof. Dr. med. Walter E. Haefeli Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Prof. Dr. med. Dr. h.c. Björn Lemmer
Abt. Innere Medizin VI Hans-Georg Joost Institut für Experimentelle und klinische
Klinische Pharmakologie Deutsches Institut für Pharmakologie und Toxikologie
und Pharmakoepidemiologie Ernährungsforschung Medizinische Fakultät Mannheim
Medizinische Klinik und Poliklinik Postdam-Rehbrücke Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg Arthur-Scheunert-Allee 114–116 Maybachstr. 14
Im Neuenheimer Feld 672 14558 Nuthetal 68169 Mannheim
69120 Heidelberg
Prof. Dr. med. Malte Kelm Prof. Dr. med. Bernhard Manger
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Medizinische Klinik I Medizinische Klinik III mit Poliklinik
Ekkehard Haen Universität Aachen Friedrich-Alexander-Universität
Klinische Pharmakologie/ Pauwelsstr. 30 Erlangen-Nürnberg
Psychopharmakologie 52074 Aachen Krankenhausstr. 12
Psychiatrische Universitätsklinik 91054 Erlangen
Regensburg Prof. Dr. rer. nat. Ulrich Klotz
Bezirksklinikum Regensburg Dr. Margarete-Fischer-Bosch-Institut Prof. Dr. med. Christian Y. Mardin
Universitätsstr. 84 für Klinische Pharmakologie Augenklinik
93053 Regensburg Auerbachstr. 112 Friedrich-Alexander-Universität
70376 Stuttgart Erlangen-Nürnberg
Dr. med. M. Heidbreder Schwabachanlage 6
Inst. f. Exp. & Klin. Pharmkologie Prof. Dr. med. Rainer Kolloch 91054 Erlangen
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Klink f. Allg. Innere Medizin
Campus Lübeck Evang. Krankenhaus Bielefeld PD Dr. med. Frank Martens
Ratzeburger Allee 160 Kantensiek 19 Universitätsmedizin Berlin
23530 Lübeck 33617 Bielefeld Charité Campus Virchow-Klinikum
Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Prof. Dr. med. Rainer Hellweg Prof. Dr. med. Herbert J. Kramer Nephrologie und Internistische
Charité Universitätsmedizin - Berlin Medizinische Universitätspoliklinik Intensivmedizin
Campus Benjamin Franklin Wilhelmstr. 35-37 Augustenburger Platz 1
Klinik und Hochschulambulanz für 53111 Bonn 13353 Berlin
Psychiatrie und Psychotherapie
Eschenallee 3 PD Dr. med. habil. Michael Kretzschmar Dr. med. Karin May
14050 Berlin Klinikum Altenburger Land GmbH Institut für Pharmakologie
04600 Altenburg Abt. Klinische Pharmakologie
Prof. Dr. med. Gerhard Hindricks Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Herzzentrum Leipzig Prof. Dr. med. Reinhold Kreutz Friedrich-Loeffler-Str. 23d
Strümpellstr. 19 Charité-Universitätsmedizin Berlin 17487 Greifswald
04289 Leipzig Campus-Benjamin Franklin
Institut für Klinische Pharmakologie Prof. Dr. med. Andreas Moser
Prof. Dr. rer. nat. Burkhard Hinz und Toxikologie Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Institut für Toxikologie und Pharmakologie Abt. Klinische Pharmakologie Campus Lübeck
Universität Rostock Charitéplatz 1 Klinik für Neurologie
Schillingallee 70 10117 Berlin Ratzeburger Allee 160
18057 Rostock 23538 Lübeck
Prof. Dr. rer. nat. Heyo Kroemer
Prof. Dr. med. Heidelore Hofmann Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Michael Nauck
Klinik und Poliklinik für Dermatologie Ernst-Moritz-Arndt-Universität Diabeteszentrum Bad Lauterberg
und Allergologie Friedrich-Loeffler-Str. 23d Kirchberg 21
Technische Universität München 17489 Greifswald 37431 Bad Lauterberg
Biedersteiner Str. 29
80802 München Dr. Franz J. Legat Prof. Dr. med. Olaf Ortmann
Medizinische Universität Graz Klinik für Frauenheilkunde und
Prof. Dr. med. Thomas Hohlfeld Universitätsklinik für Dermatologie Geburtshilfe
Inst. f. Pharmakologie und und Venerologie der Universität Regensburg
Klin. Pharmakologie Augenbruggerplatz 8 Caritas-Krankenhaus St. Josef
Universität Düsseldorf A-8036 Graz Landshuter Str. 67
Universitätsstr. 1 93053 Regensburg
40225 Düsseldorf
XIII
Autorenverzeichnis

Prof. Dr. med. H. Oßwald PD Dr. med. Tobias Schilling Prof. Dr. med. Jörg Striessnig
Inst. f. Pharmakologie Universität Heidelberg Institut für Pharmazie
Universität Tübingen Medizinische Universitätsklinik Abt. Pharmakologie und Toxikologie
Wilhelmstr. 56 Abt. Innere Medizin I Universität Innsbruck
72074 Tübingen Endokrinologie und Stoffwechsel Peter-Mayr-Str. 1
Im Neuenheimer Feld 410 A-6020 Innsbruck
Prof. Dr. med. Kurt Racké 69120 Heidelberg
Institut für Pharmakologie Prof. Dr. med. Norbert Suttorp
und Toxikologie Prof. Dr. med. Edgar Schömig Medizinische Klinik mit Schwerpunkt
Universität Bonn Institut für Pharmakologie Infektiologie
Reuterstr. 2b Klinikum der Universität zu Köln Charité-Universitätsmedizin Berlin
53113 Bonn Gleuelerstr. 24 Campus Virchow-Klinikum
50931 Köln Augustenburger Platz 1
Prof. Dr. med. Ursula Ravens 13353 Berlin
Prof. Dr. med. Karsten Schrör
Technische Universität Dresden
Institut für Pharmakologie
Institut für Pharmakologie und Toxikologie Dr. med. Karsten Sydow
und Klinische Pharmakologie
Medizinische Fakultät „Carl Gustav Carus“ Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Fetscherstr. 74 Klinik und Poliklinik für Kardiologie/
Universitätsstr. 1
01307 Dresden Angiologie
40225 Düsseldorf
Martinistr. 52
Prof. Dr. med. Emil C. Reisinger Prof. Dr. med. Matthias Schwab 20246 Hamburg
Universität Rostock Dr. Margarete-Fischer-Bosch-Institut
Medizinische Fakultät für Klinische Pharmakologie Prof. Dr. med. Marta Szamel
Klinikum der Universität Rostock Auerbachstr. 112 Institut für Pharmakologie
Abt. für Tropenmedizin und 70376 Stuttgart Medizinische Hochschule Hannover
Infektionskrankheiten Carl-Neuberg-Str. 1
Ernst-Heydemann-Str. 6 Prof. Dr. med. Harald Schwörer 30625 Hannover
18057 Rostock Med. Klinik und Poliklinik
Abt. Gastroenterologie und Endokrinologie Dr. rer. nat. Dirk Taubert
Prof. Dr. med. Klaus Resch Universität Göttingen Institut für Pharmakologie
Medizinische Hochschule Hannover Robert-Koch-Str. 40 Universität zu Köln
Institut für Pharmakologie 37075 Göttingen Gleuelerstr. 24
Zentrum Pharmakologie und Toxikologie 50931 Köln
Carl-Neuberg-Str. 1 Prof. Dr. med. Hannsjörg W. Seyberth
30625 Hannover Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Prof. Dr. med. A.-A. Weber
Philipps-Universität Marburg Institut f. Pharmakologie
Prof. Dr. med. T. Risler Baldingerstr. 12 Universitätsklinikum Essen
Medizinische Klinik IV 35043 Marburg Hufelandstr. 55
Universitätsklinikum Tübingen 45122 Essen
Prof. Dr. med. habil. Werner Siegmund
Otfried-Müller-Str. 10
Institut für Pharmakologie
72076 Tübingen Prof. Dr. med. Ralf Wettengel
Abt. Klinische Pharmakologie
Schillbachstr. 13
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Prof. Dr. rer. nat. C. Ritter 07743 Jena
Friedrich-Loeffler-Str. 23d
Institut f. Pharmazie
17487 Greifswald
Universität Greifswald Prof. Dr. rer. nat. Thomas Wieland
Friedrich-Ludwig-Jahn-Str. 17 Dr. med. Reinhard Sittl Institut für Pharmakologie und Toxikologie
17487 Greifswald Anästhesiologische Klinik Fakultät für Klinische Medizin Mannheim
Universitätsklinikum Erlangen Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Dr. med. habil. A. Salameh Krankenhausstr. 12 Maybachstr. 14
Klinik f. Kinderkardiologie 91054 Erlangen D-68169 Mannheim
Herzzentrum Leipzig GmbH
Strümpellstr. 39 Prof. Dr. med. Ralf Stahlmann Prof. Dr. med. Hanns Ulrich Zeilhofer
04289 Leipzig Institut für Klinische Pharmakologie Pharmakologisches Institut
und Toxikologie, Abt. Toxikologie Universität Zürich
Charité-Universitätsmedizin Berlin Winterthurer Str. 190
Campus Benjamin Franklin CH-8057 Zürich
Garystr. 5
14195 Berlin
Dosierung:
Pharmakotherapie: Das didaktische Konzept wichtige Hinweise zur Dosierung
gängiger Medikamente

Inhaltliche Struktur:
klare Gliederung
durch alle Kapitel

Abbildungen:
veranschaulichen
komplexe Sachverhalte

Leitsystem:
Orientierung über
die Kapitel 1–38 und
Anhang

Wichtig:
das Wichtigste auf
den Punkt gebracht

Übersicht: therapeutische
und diagnostische
Maßnahmen im Überblick
Tabelle:
klare Übersicht der Navigation:
wichtigsten Fakten Seitenzahl und Kapitelnummer
für die schnelle Orientierung

Cave
Vorsicht!
Bei falschem Vorgehen
Gefahr für den
Patienten

Verweis auf Abbil-


V
dungen, Tabellen und
Kapitel: deutlich
herausgestellt und
leicht zu finden

In Kürze:
Wiederholung der
wichtigsten Fakten
zum schnellen
Repetieren

Fußnoten: Markennamen Links zur weiter-


der Originalpräparate und führenden Literatur
der gängigsten Generika
XVII

Übersicht Leitsystem

1 Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung U. Gundert-Remy


m

2 Komplementär- und Alternativmethoden K. Brune, U. Gundert-Remy, B. Lemmer

3 Therapie-Monitoring, Probleme der Compliance (Adherence) und Noncompliance W.E. Haefeli

4 Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln E. Haen, P. Aurnhammer

5 Therapie von Ödemen mit Diuretika H. Oßwald, T. Risler

6 Therapie mit Elektrolyt- und Infusionslösungen U. Ravens, P. Gross

7 Therapie mit Analgetika und Lokalanästhetika H.U. Zeilhofer, R. Sittl

8 Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva M. Heidbreder, P. Dominiak

9 Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika


A. Greinacher, A.A. Weber

10 Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen) B. Drewelow, E.C. Reisinger

11 Pharmakotherapie von Tumoren M.F. Fromm, M. Gramatzki

12 Therapie mit Immunsuppressiva und Immunmodulatoren K. Resch, M. Szamel

13 Therapie mit Sexualhormonen T. Gudermann, O. Ortmann

14 Arterielle Hypertonie R. Kreutz, R. Kolloch

15 Chronisch hypotone Kreislaufregulationsstörungen und akutes Kreislaufversagen (Schock)


U. Förstermann, N. Suttorp
r

16 Herzinsuffizienz T. Eschenhagen, E. Erdmann

17 Koronare Herzkrankheit T. Hohlfeld, M. Kelm

18 Herzrhythmusstörungen S. Dhein, A. Salameh

19 Störungen der Blutbildung (Anämien) S. Dhein

20 Arteriosklerose und Durchblutungsstörungen R.H. Böger, K. Sydow


XVIII Übersicht Leitsystem

21 Gastrointestinale Erkrankungen E. Schömig, D. Taubert

22 Erkrankungen der Atemwege B. Lemmer, R. Wettengel

23 Rheumatische Erkrankungen K. Brune, B. Manger

24 Gicht K. Racké, H. Schwörer

25 Funktionsstörungen der Schilddrüse T. Wieland, T. Schilling


n

26 Diabetes mellitus H.-G. Joost, M. Nauck

27 Schlafstörungen H. Fink, R. Hellweg


e

28 Anfallserkrankungen H. Bigalke, R. Benecke

29 Morbus Parkinson M. Heidbreder, P. Dominiak

30 Erkrankungen und Schädigungen des Auges B. Hinz, C. Mardin

31 Erkrankungen und Schädigungen der Haut H. Glossmann, H. Hofmann

32 Arzneitherapie in der Schwangerschaft und während der Stillperiode H. Foth, R. Stahlmann

33 Besonderheiten der Arzneimitteltherapie im Kindesalter H.W. Seyberth, M. Schwab

34 Arzneitherapie im Alter W. Siegmund, K. May


a

35 Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln C.A. Ritter, U. Klotz, H.K. Kroemer

36 Arzneimittelallergie J. Striessnig, F.J. Legat

37 Akute Vergiftungen F. Martens

38 Arzneimittel für Notfälle A. Balogh, M. Kretzschmar


XIX

Inhaltsverzeichnis
1 Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung . 1 5.3 Behandlung mit Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . 54
U. Gundert-Remy
m 5.4 Differenzialtherapeutische Gesichtspunkte . . . . 58
1.1 Die Ware Arzneimittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
1.2 Staatliche Überwachung . . . . . . . . . . . . . . . . 2 6 Therapie mit Elektrolyt-
1.3 Was sind Arzneimittel? . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 und Infusionslösungen . . . . . . . . . . . . . . . . 61
1.4 Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit . . . . . . 3 U. Ravens, P. Gross
1.5 Zulassung von Arzneimitteln . . . . . . . . . . . . . 3 6.1 Begriffsbestimmung und Pathophysiologie . . . . 62
1.6 Rücknahme von Arzneimitteln vom Markt . . . . . 4 6.2 Prinzipien der Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . 65
1.7 Verkaufsabgrenzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 6.3 Behandlung der Volumenkontraktion . . . . . . . . 65
1.8 Verschreibungspflicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 6.4 Behandlung von Störungen des Säure-Basen-
1.9 Besonderheiten des Arzneimittelmarktes . . . . . 5 Haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
1.10 Besondere Verantwortung von Herstellern 6.5 Behandlung von Störungen des Kalium-
und Ärzten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
1.11 Information für Fachkreise, Gebrauchs- 6.6 Behandlung von Störungen des Calcium-
information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
1.12 Begründung für die Arzneimittelprüfung 6.7 Behandlung von Störungen des Magnesium-
am Menschen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
1.13 Voraussetzungen für die Prüfung 6.8 Behandlung von Störungen des Phosphat-
von Arzneimitteln am Menschen . . . . . . . . . . . 7 haushalts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
1.14 Die Phasen der klinischen Prüfung . . . . . . . . . . 9
7 Therapie mit Analgetika
2 Komplementär- und Alternativmethoden . . . 13 und Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
K. Brune, U. Gundert-Remy, B. Lemmer H.U. Zeilhofer, R. Sittl
2.1 Homöopathie/Bachblütentherapie . . . . . . . . . 14 7.1 Begriffsbestimmung und Pathophysiologie . . . . 70
2.2 Phytotherapeutika/Pflanzenextrakte . . . . . . . . 16 7.2 Opioidanalgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
2.3 Wirksamkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.3 Antipyretische Analgetika . . . . . . . . . . . . . . . 72
2.4 Risiken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 7.4 Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
2.5 Akupunktur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 7.5 Medikamentöse postoperative Schmerztherapie 76
2.6 Manualtherapie/Chiropraxis . . . . . . . . . . . . . . 18 7.6 Schmerztherapie in der Notfallmedizin . . . . . . . 76
7.7 Medikamentöse Tumorschmerztherapie . . . . . . 76
3 Therapie-Monitoring, 7.8 Wirkstoffe zur Behandlung von Migräne . . . . . . 77
Probleme der Compliance (Adherence)
und Noncompliance . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 8 Therapie mit Antipsychotika
W.E. Haefeli und Antidepressiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
3.1 Bedeutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 M. Heidbreder, P. Dominiak
3.2 Surrogate und primäre Endpunkte . . . . . . . . . . 22 8.1 Antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
3.3 Optimaler Zeitpunkt des Monitorings . . . . . . . . 23 8.2 Antidepressiva und Phasenprophylaktika . . . . . 93
3.4 Monitoring-Techniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
9 Therapie mit Antikoagulanzien,
4 Verschreibung und Abgabe Thrombozytenfunktionshemmern
von Arzneimitteln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 und Thrombolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
E. Haen, P. Aurnhammer A. Greinacher, A.A. Weber
4.1 Gesetzliche Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 9.1 Gerinnungsphysiologische Grundlagen . . . . . . 106
4.2 Grundsätzliches zur Verschreibung . . . . . . . . . . 32 9.2 Hemmung der Thrombozytenfunktion . . . . . . . 108
4.3 Verschreibung zur individuellen Zubereitung 9.3 Hemmung der plasmatischen Gerinnung . . . . . 110
(Rezeptur) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 9.4 Hypokoagulabilität (hämorrhagische
4.4 Verschreibung auf Formularen der gesetzlichen Diathesen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116
Krankenkassen (GKV) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 9.5 Fibrinolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
4.5 Verschreibung von Betäubungsmitteln . . . . . . . 44 9.6 Hyperfibrinolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
9.7 Lokale Anwendung von Heparin . . . . . . . . . . . 120
5 Therapie von Ödemen mit Diuretika . . . . . . 53
H. Osswald, T. Risler
5.1 Begriffsbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
5.2 Allgemeine therapeutische Maßnahmen . . . . . . 54
XX Inhaltsverzeichnis

10 Therapie mit Antibiotika 15 Chronisch hypotone Kreislaufregulations-


und Chemotherapeutika (Infektionen) . . . . . 121 störungen und akutes Kreislaufversagen
B. Drewelow, E.C. Reisinger (Schock) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
10.1 Bakterielle Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . 122 U. Förstermann, N. Suttorp
r
10.2 Behandlung der Tuberkulose . . . . . . . . . . . . . 142 15.1 Begriffsbestimmung der chronisch
10.3 Behandlung von Virusinfektionen mit hypotonen Kreislaufregulationsstörungen . . . . . 220
Chemotherapeutika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 15.2 Pathogenetische Klassifikation der chronischen
10.4 Behandlung von Mykosen . . . . . . . . . . . . . . . 147 Hypotonieformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
10.5 Behandlung von Erkrankungen durch Protozoen . 150 15.3 Symptomatologie und Diagnostik hypotoner
10.6 Behandlung von Wurmerkrankungen . . . . . . . . 152 Kreislaufregulationsstörungen . . . . . . . . . . . . 220
15.4 Therapeutische Maßnahmen bei chronischer
11 Pharmakotherapie von Tumoren . . . . . . . . . 155 Hypotonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222
M.F. Fromm, M. Gramatzki 15.5 Begriffsbestimmung des akuten peripheren
11.1 Grundzüge der medikamentösen Tumortherapie . 156 Kreislaufversagens (Schock) . . . . . . . . . . . . . . 223
11.2 Behandlung mit zytostatischer Tumortherapie . . 158 15.6 Pathophysiologie des akuten peripheren
11.3 Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 Kreislaufversagens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
11.4 Monoklonale Antikörper . . . . . . . . . . . . . . . . 162 15.7 Klinisches Bild des akuten peripheren
11.5 Signaltransduktionshemmer . . . . . . . . . . . . . . 163 Kreislaufversagens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
11.6 Andere Antitumorsubstanzen . . . . . . . . . . . . . 164 15.8 Basistherapie bei akutem peripheren
11.7 Hormone und Hormonantagonisten . . . . . . . . 165 Kreislaufversagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
11.8 Supportivtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166 15.9 Spezifische Schockformen . . . . . . . . . . . . . . . 225

12 Therapie mit Immunsuppressiva 16 Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229


und Immunmodulatoren . . . . . . . . . . . . . . 167 T. Eschenhagen, E. Erdmann
K. Resch, M. Szamel 16.1 Begriffsbestimmung und pathophysiologische
12.1 Pathophysiologische Vorbemerkungen . . . . . . . 168 Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
12.2 Behandlung mit Immunsuppressiva . . . . . . . . . 168 16.2 Ziele und Prinzipien der Behandlung . . . . . . . . 230
12.3 Hemmstoffe der Lymphozytenmigration . . . . . . 172 16.3 Behandlung mit ACE-Hemmstoffen
12.4 Bewertung von Immunstimulanzien . . . . . . . . . 173 und AT1-Rezeptor-Antagonisten . . . . . . . . . . . 231
12.5 Behandlung mit Mediatoren des Immun- 16.4 Behandlung mit β-Adrenozeptor-Antagonisten . 233
systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 16.5 Behandlung mit Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . 234
16.6 Behandlung mit Aldosteron-Rezeptor-
13 Therapie mit Sexualhormonen . . . . . . . . . . 179 Antagonisten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
T. Gudermann, O. Ortmann 16.7 Behandlung mit Herzglykosiden . . . . . . . . . . . 235
13.1 Definitionen und Therapieprinzipien . . . . . . . . 180 16.8 Andere Arzneimittel zur Therapie der Herz-
13.2 Östrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 insuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
13.3 Gestagene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 16.9 Differenzialtherapeutische Aspekte . . . . . . . . . 240
13.4 Hormontherapie im Klimakterium und in 16.10 Behandlung von Komplikationen . . . . . . . . . . . 241
der Postmenopause . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 16.11 Behandlung des kardial bedingten
13.5 Tibolon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Lungenödems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
13.6 Hormonelle Kontrazeption . . . . . . . . . . . . . . 187
13.7 Antiöstrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 17 Koronare Herzkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . 245
13.8 Aromatasehemmstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 T. Hohlfeld, M. Kelm
13.9 Antigestagene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 17.1 Begriffsbestimmung und Pathophysiologie . . . . 246
13.10 Androgene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 17.2 Behandlung der Angina pectoris . . . . . . . . . . . 247
13.11 Antiandrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 17.3 Behandlung des akuten Koronarsyndroms . . . . . 253
13.12 α-Reduktasehemmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196
18 Herzrhythmusstörungen . . . . . . . . . . . . . . 259
14 Arterielle Hypertonie . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 S. Dhein, A. Salameh
R. Kreutz, R. Kolloch 18.1 Begriffsbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
14.1 Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 18.2 Pathophysiologische Vorbemerkungen . . . . . . . 261
14.2 Grundlagen der Therapie und Allgemein- 18.3 Prinzipien der Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . 261
maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 18.4 Supraventrikuläre Rhythmusstörungen . . . . . . . 267
14.3 Behandlung mit Antihypertensiva . . . . . . . . . . 200 18.5 Atrioventrikuläre Rhythmusstörungen . . . . . . . 272
14.4 Wahl der Antihypertensiva und Differenzial- 18.6 Ventrikuläre Rhythmusstörungen . . . . . . . . . . 272
therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 18.7 Kammerflimmern/Kammerflattern . . . . . . . . . . 273
14.5 Antihypertensiva in der Schwangerschaft . . . . . 216 18.8 Antiarrhythmische Notfalltherapie . . . . . . . . . . 273
14.6 Hypertensive Notfälle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
XXI
Inhaltsverzeichnis

19 Störungen der Blutbildung (Anämien) . . . . . 277 25 Funktionsstörungen der Schilddrüse . . . . . . 361


S. Dhein T. Wieland, T. Schilling
n
19.1 Begriffsbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 25.1 Euthyreote Struma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
19.2 Bedeutung und Anwendung hämato- 25.2 Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
poetischer Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . 278 25.3 Hypothyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
19.3 Eisenmangelanämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
19.4 Makrozytäre Anämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 26 Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
19.5 Sonstige Anämien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283 H.-G. Joost, M. Nauck
19.6 Substitution bei Thrombozytopenie . . . . . . . . . 283 26.1 Typ-1-Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372
26.2 Typ-2-Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
20 Arteriosklerose und Durchblutungs- 26.3 Hyperglykämische Entgleisungen
störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 (diabetisches »Koma«) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
R.H. Böger, K. Sydow
20.1 Arteriosklerose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286 27 Schlafstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
20.2 Medikamentöse Therapie der Arteriosklerose . . . 290 H. Fink, R. Hellweg
e
20.3 Therapie der klinischen Entitäten arterio- 27.1 Erkennung und Beseitigung von Schlafstörungen 382
sklerotischer Gefäßerkrankungen . . . . . . . . . . 298 27.2 Behandlung von Schlafstörungen
20.4 Venöse Durchblutungsstörungen . . . . . . . . . . 302 mit Hypnotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382

21 Gastrointestinale Erkrankungen . . . . . . . . . 305 28 Anfallserkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 389


E. Schömig, D. Taubert H. Bigalke, R. Benecke
21.1 Erkrankungen des oberen Gastrointestinal- 28.1 Allgemeine Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . 390
traktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 306 28.2 Ätiologie und Pathophysiologie – Bedeutung
21.2 Erkrankungen des unteren Gastrointestinal- für die Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
traktes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310 28.3 Grand-mal-Status . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 390
21.3 Erkrankungen der Leber . . . . . . . . . . . . . . . . 318 28.4 Maßnahmen zur Einleitung einer medikamen-
tösen Dauerbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . 392
22 Erkrankungen der Atemwege . . . . . . . . . . . 323 28.5 Auswahl des Antiepileptikums . . . . . . . . . . . . 393
B. Lemmer, R. Wettengel 28.6 »Andosieren«, Dosisreduktion und Beendigung
22.1 Akute und chronische Erkrankungen der Dauertherapie durch den Neurologen . . . . . 395
der Atemwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 28.7 Besonderheiten einzelner Antiepileptika . . . . . . 395
22.2 Status asthmaticus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
22.3 Chronisch-obstruktive Lungenerkrankung 29 Morbus Parkinson . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 399
(COPD) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 M. Heidbreder, P. Dominiak
22.4 Akute und chronische Rhinopathie . . . . . . . . . 335 29.1 Parkinsonsche Krankheit und Parkinson-
22.5 Behandlung des banalen Infektes Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400
mit Beteiligung der Atemwege . . . . . . . . . . . . 337 29.2 Pharmakotherapeutische Strategien . . . . . . . . . 400
29.3 Substanzklassen und Substanzen . . . . . . . . . . 403
23 Rheumatische Erkrankungen . . . . . . . . . . . 339
K. Brune, B. Manger 30 Erkrankungen und Schädigungen
23.1 Pathophysiologische Vorbemerkungen . . . . . . . 340 des Auges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409
23.2 Prinzipien der Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 340 B. Hinz, C. Mardin
23.3 Pharmakotherapie der rheumatischen 30.1 Allgemeine Gesichtspunkte der Pharmako-
Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342 therapie am Auge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 410
23.4 Wahl der Pharmakotherapie . . . . . . . . . . . . . . 353 30.2 Spezielle Pharmakotherapie von Augen-
krankheiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411
24 Gicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355 30.3 Unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln
K. Racké, H. Schwörer am Auge nach systemischer Anwendung . . . . . . 419
24.1 Begriffsbestimmung und pathophysiologische
Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356 31 Erkrankungen und Schädigungen der Haut . 423
24.2 Prinzipien der Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . 356 H. Glossmann, H. Hofmann
24.3 Behandlung des akuten Gichtanfalls . . . . . . . . . 356 31.1 Die Haut als Manifestationsorgan unerwünschter
24.4 Behandlung der Hyperurikämie . . . . . . . . . . . . 357 Arzneimittelwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 424
24.5 »Alkalisierung« des Harns . . . . . . . . . . . . . . . . 359 31.2 Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
der Epidermis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424
31.3 Wichtige Arzneimittelgruppen . . . . . . . . . . . . 425
31.4 Therapie der Ekzeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
31.5 Therapie der Acne vulgaris . . . . . . . . . . . . . . . 428
XXII Inhaltsverzeichnis

31.6 Therapie der Psoriasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429 37 Akute Vergiftungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495


31.7 Therapie der Mykosen der Haut F. Martens
und Schleimhäute . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431 37.1 Allgemeine Regeln und Prinzipien . . . . . . . . . . 496
31.8 Therapie von bakteriellen Hautinfektionen . . . . 432 37.2 Spezielle Maßnahmen bei Vergiftungen . . . . . . 502
31.9 Therapie der parasitären Hautkrankheiten . . . . . 433 37.3 Giftinformationszentren . . . . . . . . . . . . . . . . 511
31.10 Therapie und Prophylaxe von Hautschäden
durch Sonnenlicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433 38 Arzneimittel für Notfälle . . . . . . . . . . . . . . . 513
A. Balogh, M. Kretzschmar
32 Arzneitherapie in der Schwangerschaft 38.1 Atmung-Herz-Kreislauf . . . . . . . . . . . . . . . . . 514
und während der Stillperiode . . . . . . . . . . . 435 38.2 Analgesie-Sedierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515
H. Foth, R. Stahlmann 38.3 Spezielle Notfälle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 516
32.1 Problembeschreibung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436 38.4 Infusionslösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
32.2 Schädigungen durch Arzneimittel während 38.5 Zusätzliches Material . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 517
der Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . 437
32.3 Behandlung mit Arzneimitteln während Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519
der Schwangerschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
32.4 Risiken durch Genussgifte und Stoffe
mit Abhängigkeitspotenzial . . . . . . . . . . . . . . 450
32.5 Behandlung mit Arzneimitteln während
der Stillperiode . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450

33 Besonderheiten der Arzneimitteltherapie


im Kindesalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
H.W. Seyberth, M. Schwab
33.1 Allgemeine Erwägungen . . . . . . . . . . . . . . . . 454
33.2 Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
33.3 Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457
33.4 Unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln,
die nur nach Anwendung bei Kindern auftreten . 457
33.5 Prinzipien der Verordnung . . . . . . . . . . . . . . . 459
33.6 Grundsätze der Arzneimitteltherapie häufiger
Erkrankungen oder Symptome bei Kindern . . . . 459

34 Arzneitherapie im Alter . . . . . . . . . . . . . . . 461


W. Siegmund, K. May
a
34.1 Begriffsbestimmung, allgemeine
Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
34.2 Pharmakokinetische Besonderheiten . . . . . . . . 462
34.3 Pharmakodynamische Besonderheiten . . . . . . . 463
34.4 Dosierungsempfehlungen im Alter . . . . . . . . . 464
34.5 Beispiele für Besonderheiten bei der Therapie
mit einzelnen Stoffgruppen . . . . . . . . . . . . . . 464

35 Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln . 469


C.A. Ritter, U. Klotz, H.K. Kroemer
35.1 Definitionen, Mechanismen und klinische
Bedeutung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470
35.2 Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen . . 470
35.3 Pharmakodynamische Arzneimittel-
interaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476

36 Arzneimittelallergie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
J. Striessnig, F.J. Legat
36.1 Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480
36.2 Klinische Manifestationen . . . . . . . . . . . . . . . 483
36.3 Pseudoallergische Reaktionen . . . . . . . . . . . . . 490
36.4 Überlegungen zu Diagnose und Prävention . . . . 490
1

1 Arzneimittelrecht
und Arzneimittelprüfung
U. Gundert-Remy

1.1 Die Ware Arzneimittel –2

1.2 Staatliche Überwachung –2

1.3 Was sind Arzneimittel? –2

1.4 Qualität, Wirksamkeit, Unbedenklichkeit –3

1.5 Zulassung von Arzneimitteln –3


1.5.1 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen – 3
1.5.2 Arzneimittel mit bekanntem Wirkstoff sowie Arzneimittel der sog. Besonderen
Therapierichtungen und Kombinationspräparate – 4
1.5.3 Homöopathische Arzneimittel – 4

1.6 Rücknahme von Arzneimitteln vom Markt –4

1.7 Verkaufsabgrenzung –5

1.8 Verschreibungspflicht –5

1.9 Besonderheiten des Arzneimittelmarktes –5

1.10 Besondere Verantwortung von Herstellern und Ärzten –6

1.11 Information für Fachkreise, Gebrauchsinformation –6

1.12 Begründung für die Arzneimittelprüfung am Menschen –7

1.13 Voraussetzungen für die Prüfung von Arzneimitteln


am Menschen – 7
1.13.1 Rechtliche Problematik – 7
1.13.2 Ethische Problematik – 8
1.13.3 Methodische Probleme – 8
1.13.4 Tierversuche – 9

1.14 Die Phasen der klinischen Prüfung –9


1.14.1 Erstmalige Anwendung eines neuen Arzneimittels am Menschen –9
1.14.2 Der kontrollierte klinische Versuch – 10
1.14.3 Überwachung nach der Zulassung – 11
2 Kapitel 1 · Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung

Was ist ein Arzneimittel? Wie unterscheidet es sich von Pillen das Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für Sera- und Impfstof- f
(Nahrungsergänzungsmitteln), die man im Supermarkt kau- fe, haben die Aufgabe:
fen kann? Wer bringt sie auf den Markt? Wer ist verantwort- 4 anhand von Unterlagen, die von der pharmazeutischen
lich dafür, was im Beipackzettel steht? Was sind die Vorausset- Industrie erstellt werden, zu prüfen, ob Arzneimittel die
zungen, dass Arzneimittel auf den Markt kommen? Warum ihnen zugeschriebene Wirksamkeit besitzen, d. h. eine
und unter welchen Umständen werden Arzneimittel vom vernünftige therapeutische Chance bei dem vom Herstel-
Markt genommen? Was ist eine Arzneimittelprüfung? Wer ler angegebenen Anwendungsgebiet besteht;
führt sie durch? Was ist Arzneimittelsicherheit? Wo kann ich 4 darauf zu achten, dass Arzneimittel ausreichend im Hin-
mich über ein Arzneimittel aktuell und unabhängig informie- blick auf zu erwartende unerwünschte Wirkungen, unter-
ren? Welche Rolle hat der Arzt? sucht sind, bevor sie erstmals am Menschen angewendet
Diese Fragen werden im Kapitel zu Arzneimittelrecht und werden und bevor sie auf den Markt gelangen so dass jeden-
Arzneimittelprüfung beantwortet. Die Antworten sollen helfen, falls keine häufigen, schweren, im Vergleich zum möglichen
Informationen zu Arzneimitteln zu finden, richtig lesen zu kön- Nutzen unvertretbaren unerwünschten Wirkungen zu er-
nen und sich besser im Arzneimittelmarkt zurechtzufinden. warten sind;
4 zu gewährleisten, dass Arzneimittel korrekt bezeichnet
sind und sämtliche notwendigen Fach- und Gebrauchsin-
1.1 Die Ware Arzneimittel formationen enthalten;
4 die Qualität von Arzneimitteln, z. B. hinsichtlich der Men-
Arzneimittel sind Waren besonderer Art. Sie haben die Zweck- ge der Inhaltsstoffe oder ihrer Beschaffenheit und Rein-
bestimmung, Krankheiten zu heilen und das Befinden güns- heit, zu kontrollieren;
tig zu beeinflussen; es ist die Zweckbestimmung, die einen 4 Arzneimittel nach ihrer Ausbietung im Hinblick auf ihre
chemischen Stoff/einen Pflanzenteil zum Arzneimittel macht. unerwünschten Wirkungen zu beobachten, die Nutzen-
Als weitere das Attribut Arzneimittel verleihende Zweck- Risiko-Abschätzung fortzuschreiben und gegebenenfalls
bestimmung ist die Diagnostik von Krankheiten zu nennen die Fach- oder Gebrauchsinformation zu ändern oder die
(z. B. Röntgenkontrastmittel, oraler Glucosetoleranztest). Am Anwendung einzuschränken bis hin zu einer Rücknahme
Arzneimittelmarkt sind viele Gruppen mit sehr unterschied- vom Markt;
lichen Interessen beteiligt: Produzenten (pharmazeutische 4 zu verhindern, dass Arzneimittel vertrieben werden, deren
Hersteller), Verteiler (Apotheker und Ärzte), direkte Zahler Risiken im Vergleich zu ihrem Nutzen unvertretbar sind;
(Krankenkassen), Konsumenten und indirekte Zahler (Patien- 4 die Ärzte in die Lage zu versetzen, Gebote der Wirtschaft-
ten), Öffentlichkeit (Presse, Politiker, Wissenschaftler und lichkeit bei ihren Verschreibungen zu berücksichtigen.
Behörden). Die unterschiedlichen Interessen werden deutlich,
wenn es um Nachweis der Wirksamkeit, Bewertung von und In der Bundesrepublik Deutschland gilt seit 1978 das »Gesetz
Information über Nutzen und Risiken, Marktübersicht, Preis- über den Verkehr mit Arzneimitteln«, kurz Arzneimittelgesetz
vergleiche, Wirtschaftlichkeitsbetrachtungen, Werbung, (AMG), das seitdem mehrfach geändert (novelliert) wurde.
staatliche Aufsicht und Positivlisten geht. Darin sind die Richtlinien der Europäischen Union (EU) be-
In dem Diskussionsgerangel sind der Verbraucher und rücksichtigt, die einen einheitlichen gemeinsamen Markt von
oftmals auch der einzelne Arzt nicht in der Lage, diese Einflüs- Arzneimitteln innerhalb der EU herstellen.
se im Einzelnen zu durchschauen. Ärzte sollten deshalb:
4 die Regeln kennen, nach denen das Geschehen am Arz-
neimittelmarkt abläuft; 1.3 Was sind Arzneimittel?
4 vertraut sein mit den gesetzlichen Rahmen, innerhalb des-
sen der Interessensausgleich der am Arzneimittelmarkt
> In gesetzlicher Definition sind Arzneimittel Stoffe oder
Beteiligten möglich ist;
Zubereitungen aus Stoffen, die vom Hersteller oder
4 fachkundig den Informationswert von Schriften beurteilen
demjenigen, der sie in den Verkehr bringt, dazu be-
können, die sie Interessens geleitet zu einem bestimmten
stimmt sind, zu therapeutischen oder diagnostischen
Verhalten auf dem Arzneimittelmarkt bewegen wollen.
Zwecken am oder im Körper angewendet zu werden.

Verbandstoffe, Knochennägel, Zahnprothesen, Augenscha-


1.2 Staatliche Überwachung len, Pessare oder Chemikalien zur Labordiagnostik sind im
Rahmen des Medizinproduktgesetzes geregelt. Lebensmittel
In allen Arzneimittelproduzierenden Staaten wurden gesetz- und Futtermittel, Tabakerzeugnisse, Kosmetika und Gegen-
liche Regelungen geschaffen, um die Versorgung der Bevölke- stände zur Körperpflege fallen ausdrücklich nicht unter Rege-
rung mit Arzneimitteln von ausreichender Qualität, Wirk- lungen des Arzneimittelgesetzes.
samkeit und Unbedenklichkeit sicherzustellen und Mindest- Wichtig an der Definition ist, dass erst die Zweckbestim-
standards für Herstellung, Vertrieb und Kennzeichnung von mung, d. h. ein Heilversprechen, aus dem Wirkstoff bzw. Aus-
Arzneimitteln festzusetzen. Staatliche Überwachungsbehör- gangsstoff ein Arzneimittel macht.
den mit wissenschaftlichem Sachverstand, in Deutschland das In der Praxis werden heute fast ausschließlich Fertigarz-
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte sowie neimittel oder Arzneispezialitäten verwendet, die in abgabe-
1.5 · Zulassung von Arzneimitteln
3 1
fertigen Packungen unter einer als Warenzeichen geschützten = unerwünschte Arzneimittel-Wirkungen). Deren Häufigkeit
Bezeichnung in den Verkehr gebracht werden. Beispiele sol- und Schweregrad bestimmen das mit dem Arzneimittel ver-
cher Handelsnamen sind in einem Glossar am Ende des bundene Risiko. Die Kenntnis des therapeutischen Nutzens
Buches angegeben. Im Text werden immer die international bzw. der Wirksamkeit auf definierte Zielparameter und der
üblichen wissenschaftlichen Kurzbezeichnungen, die. INN Risiken erlaubt eine Abwägung über die Vertretbarkeit und
(International Non-Proprietary Names) der Weltgesundheits- Angemessenheit einer bestimmten Behandlung.
organisation (WHO) oder Freinamen, verwendet. Nach dem
Arzneimittelgesetz müssen die Freinamen der Wirkstoffe auf
der Packung jedes Fertigarzneimittels und auf allen sonstigen 1.5 Zulassung von Arzneimitteln
Informationen angegeben werden. Die Kenntnis der Freina-
men ermöglicht es dem Arzt, die wirksamen Inhaltsstoffe zu Arzneimittel müssen von einer staatlichen Behörde, in
identifizieren. Fertigarzneimittel mit patentfreiem Wirkstoff Deutschland das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi-
werden als Generika bezeichnet. Bei der Zulassung der Gene- zinprodukte und das Paul-Ehrlich-Institut, Bundesamt für
rika wird auf die Ergebnisse der pharmakologisch-toxikolo- Sera und Impfstoffe, zugelassen sein, ehe sie in den Verkehr
gischen und klinischen Studien des Patent-innehabenden gebracht werden dürfen. Allerdings erfolgt die Zulassung
pharmazeutischen Unternehmens zurückgegriffen. Mit Ab- neuer Stoffe innerhalb der Europäischen Union (EU) in einem
lauf der Patentzeit und der Sperrfrist für die Nutzung der Un- zentralen EU-Verfahren, das zu gleich lautender Zulassung in
terlagen (bis 10 Jahre nach Zulassung des Erstanbieterpräpa- allen Mitgliedsländern führt.
rates) kommt eine Vielzahl von Fertigarzneimittel mit iden- Zulassungsanträge mit regionaler Bedeutung oder mit
tischen Wirkstoffen auf den Markt. bekannten Wirkstoffen können weiterhin den Behörden der
EU-Mitgliedstaaten eingereicht, in Deutschland also dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte und
1.4 Qualität, Wirksamkeit, dem Paul-Ehrlich-Institut. Zusätzlich gibt es das so genannte
Unbedenklichkeit dezentrale Verfahren der gegenseitigen Anerkennung der Zu-
lassung innerhalb der Mitgliedsstaaten der EU.
Unter Qualität eines Arzneimittels wird im Arzneimittelge-
setz die Produkteigenschaft verstanden, die sich aus der Her-
stellung ergibt (pharmazeutische Qualität). 1.5.1 Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen
Wirksamkeit wird festgemacht an den Wirkungen eines
Arzneimittels auf einen oder auch mehrere, für eine bestimm- Vor der Zulassung eines neuen Stoffes als Arzneimittel prüfen
te Indikation als klinisch aussagekräftig anerkannte Zielpara- Experten die Ergebnisse der analytischen, der pharmakolo-
meter. Diese Zielparameter werden in klinischen Prüfungen gisch-toxikologischen und der klinischen Untersuchungen,
erfasst und als objektive oder subjektive Befunde gemessen. aus denen die Qualität erkennbar sowie die Wirksamkeit und
Ein Arzneimittel ist daher wirksam, wie durch die Zielgrößen Unbedenklichkeit abschätzbar sein müssen.
der klinischen Prüfung und das dort erreichte Ausmaß an Eine ausreichende Wirksamkeit muss durch klinische Un-
Wirkung definiert. Das Anwendungsgebiet/Indikation, mit tersuchungen für die vorgesehenen Anwendungsgebiete
der das Arzneimittel sich im Verkehr befindet (verkauft wird), nachgewiesen sein, und die pharmakologisch-toxikologischen
gibt diesen Sachverhalt nur unzureichend wieder. und klinischen Untersuchungen müssen eine vorläufige Ab-
Der Zusammenhang zwischen den klinischen Zielpara- schätzung des Risikos erlauben, das mit dem Arzneimittel
metern und dem durch Lebensdauer und Lebensqualität bei seiner Einführung verbunden ist. Nach einem positiven
bestimmten therapeutischen Nutzen ist nicht immer Votum des zuständigen Ausschusses in der EMEA (European
durch wissenschaftliche Untersuchungen belegt, sondern Medicines Agency) wird die Zulassung von der Europäischen
wird z. B. aus Vorstellungen zur Pathogenese einer Erkran- Kommission ausgesprochen.
kung abgeleitet wie bei der Anwendung von Sulfonylharn- Zum Zeitpunkt der Zulassung ist im Allgemeinen nur
stoff-
f Derivaten bei Diabetes mellitus Typ II. In anderen Fäl- eine vorläufige Abschätzung des mit dem Arzneimittel ver-
len ist ein Zusammenhang für Wirkstoffe einer bestimmten bundenen Risikos möglich, da die begrenzte Zahl von Be-
pharmakologischen Klasse gezeigt worden und wird per handlungsfällen in der klinischen Prüfung seltene uner-
Analogieschluss auf andere Wirkstoffe dieser Klasse und wünschte Wirkungen nur mit geringer Wahrscheinlichkeit
sogar auf Wirkstoffe mit andersartigem pharmakologischem erkennen lässt. Man müsste beispielsweise mindestens 40.000
Profil übertragen. Zum Beispiel vermindert die Senkung Behandlungsfälle beobachten, um mit einer Wahrscheinlich-
eines erhöhten Blutdrucks mit β-Adrenozeptor-Antagonisten keit von 95% eine schwere unerwünschte Wirkung, die im
die Häufigkeit der hypertoniebedingten Komplikationen Verhältnis 1:10.000, d. h. also einmal unter 10.000 Behand-
Herzinfarkt und Hirninfarkt. Diese günstigen Wirkungen auf lungsfällen, auftritt, entdecken zu können. Daher ist die sorg-
das eigentliche Therapieziel sind jedoch für andere neu auf fältige Überwachung eines Arzneimittels nach der Zulassung
den Markt kommende Antihypertensiva zunächst nicht be- besonders wichtig. Eine verlässlichere Abschätzung von Nut-
legt. zen und Risiko eines Arzneimittels wird erst möglich auf- f
Arzneimittel können, neben den therapeutisch er- grund der Erfahrungen, die mit der breiten Anwendung in der
wünschten, auch unerwünschte Wirkungen auslösen (UAW Praxis gewonnen werden.
4 Kapitel 1 · Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung

Die Ärzte sind dringend aufgerufen, gerade in den ersten 1.5.3 Homöopathische Arzneimittel
Jahren nach Zulassung eines neuen Arzneimittels ihre Pati-
enten sorgfältig auf Ereignisse, die unerwünschte Wirkungen Für die homöopathischen Arzneimittel sieht das Arzneimit-
eines Arzneimittels sein könnten, zu beobachten und ihre Er- telgesetz eine Ausnahmeregelung vor. Hersteller solcher Prä-
kenntnisse an die Arzneimittelkommission der Deutschen parate können entweder ihr Präparat unter denselben Bedin-
Ärzteschaft oder direkt an das Bundesinstitut für Arzneimit- gungen wie oben geschildert zur Zulassung anmelden oder
tel und Medizinprodukte bzw. das Paul-Ehrlich-Institut zu es als homöopathisches Arzneimittel registrieren lassen. Im
melden. Nur auf der Basis solcher Berichte können die Wis- ersteren Fall wird eine Indikation nach homöopathischen Ver-
senschaftler des Bundesinstitutes für Arzneimittel und Medi- ständnis formuliert und der Beleg für die Wirksamkeit in die-
zinprodukte in Zusammenarbeit mit den Arzneimittelkom- sem Indikationsgebiet entsprechend historisch tradierten
missionen der Heilberufe die Nutzen-Risiko-Abschätzung Annahmen zur Wirksamkeit, z. B. Erwähnung in einem Buch
insbesondere neuer Arzneimittel aktualisieren. oder tradierter Fallbericht geführt. Im Falle der Registrierung
wird diese ohne Nennung eines Anwendungsgebietes vor-
genommen. Die Anwendung erfolgt dann nach Maßgabe des
1.5.2 Arzneimittel mit bekanntem Wirkstoff anwendenden Arztes.
sowie Arzneimittel der sog.
Besonderen Therapierichtungen und
Kombinationspräparate 1.6 Rücknahme von Arzneimitteln
vom Markt
Für den Beleg der Wirksamkeit und Unbeweglichkeit von
Arzneimitteln mit bekanntem Wirkstoff und der sog. beson- Das Arzneimittelgesetz sieht vor, dass unter bestimmten Be-
deren Therapierichtungen kann an Stelle der pharmakolo- dingungen die Zulassung eines Arzneimittels widerrufen wer-
gisch-toxikologischen und der klinischen Untersuchungen den kann. Das hat zur Folge, dass das Arzneimittel nicht län-
und Gutachten »anderes wissenschaftliches Erkenntnis- ger »verkehrsfähig« ist, d. h. nicht mehr auf den Markt ge-
material«, wozu auch »nach wissenschaftlichen Methoden bracht werden darf. Als weniger schwerwiegende Maßnahmen
aufbereitetes medizinisches Erfahrungsmaterial« zählt, he- können z. B. Einschränkungen der Anwendungsgebiete, er-
rangezogen werden. Diese Besonderheit des deutschen Arz- gänzende Risikoangaben in Form weiterer unerwünschter
neimittelrechts hat zu Schwierigkeiten in der europäischen Wirkungen in der Fach- und Gebrauchsinformation oder Do-
Zusammenarbeit geführt, da keine allgemein anerkannten sierungsbeschränkungen wie beispielsweise »Anwendung
Kriterien darüber, was »anderes wissenschaftliches Erkenntnis- nicht länger als 14 Tage« durch die zuständige Behörde ange-
material« sein kann und wie medizinische Erfahrung in die ordnet werden.
Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einbezo- Diese Maßnahmen werden von der zuständigen Behörde
gen werden kann, gefunden werden konnten. Unter besonde- nach Abstimmung in den zuständigen europäischen Gremien
ren Therapierichtungen versteht der Gesetzgeber/das Arznei- verfügt, wenn neue Erkenntnisse, die nach der Zulassung zum
mittelgesetz Arzneimittel, die in einem speziellen medizi- Markt, gelegentlich auch erst nach jahrelanger Anwendung
nischen Kontext angewandt werden (z. B. die anthroposo- (7 Kap. 1.5.1) bekannt werden, das Nutzen-Risiko-Verhältnis
phischen), und diejenigen, die sowohl in einem besonderen für das Arzneimittel verändern. Die Behörde ist gesetzlich
medizinischen Kontext verwendet werden wie auch durch ein verpflichtet, wenn bislang der Art nach nicht bekannte uner-
besonderes Herstellungsverfahren gekennzeichnet sind (z. B. wünschte Wirkungen auftreten, oder wenn bekannte UAW
die homöopathischen; zur Registrierung s. unten), aber auch offenbar häufiger auftreten, als bisher angenommen wurde,
Arzneimittel, die aufgrund ihres Ausgangsmaterials als Phy- entsprechende Maßnahmen zur Risikominderung im Sinne
topharmaka bezeichnet werden. In den europäischen Partner- des Contergan-Beschlusses (7 Kap. 1.10) bereits bei »begrün-
ländern wird die bloße »gute« Erfahrung mit einem Arznei- detem Verdacht« einzuleiten und nicht abzuwarten, bis ein
mittel als unzureichende Basis für den Wirksamkeitsbeleg solcher Verdacht zweifelsfrei wissenschaftlich belegt ist. Mit
angesehen. anderen Worten: Vom Gesetz wird für den Beleg der Wirk-
Kombinationspräparate haben besondere Voraussetzun- samkeit als Zulassungsvoraussetzung eines Arzneimittels der
gen zu erfüllen. Für eine sinnvolle Kombination sind in einer plausible Nachweis der Wirksamkeit gefordert, wohingegen
Richtlinie der EU folgende Punkte beschrieben: ein Risiko bereits bei ernstzunehmenden Hinweisen als Trig-
4 Jede Komponente der Kombination muss zu der beabsich- ger für Maßnahmen anzusehen ist.
tigten Wirksamkeit beitragen. Diese Asymmetrie wird von Ärzten und Patienten oftmals
4 Die einzelnen Komponenten müssen hinsichtlich Wir- nicht ausreichend verstanden, obwohl sie gerade dem Schutz
kungseintritt, Wirkungsdauer und Dosierungsintervall vor unangemessen hohem Risiko bei der Behandlung dient.
zueinander passen. Im Verständnis von Ärzten und Patienten besteht unausge-
4 Die Komponenten müssen in einem Mengenverhältnis vor- sprochen eine umgekehrte Asymmetrie: nach dieser Vorstel-
liegen, das das Präparat wirksam und unbedenklich macht lung ist der Verdacht, dass ein Mittel wirksam sein könnte
für eine ausreichend große Zahl von Patienten, die der ausreichend als Begründung für die Anwendung, während der
gleichzeitigen Behandlung mit allen Einzelkomponenten unumstößliche Beweis der schädlichen Wirkung gefordert
bedürfen. wird, um einschränkende Maßnahmen als gerechtfertigt zu
1.9 · Besonderheiten des Arzneimittelmarktes
5 1
akzeptieren.. Wegen des sog. publication bias, also der Tatsa- Die Zulassungsvoraussetzungen garantieren nicht ein
che, dass üblicherweise nur Studien mit günstigem Ausgang besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis, als es für bereits zugelas-
für ein neues Arzneimittel veröffentlicht werden, werden die sene Arzneimittel existiert, sondern lediglich ein nicht deut-
positiven Wirkungen von Arzneimitteln von Ärzten oft über- lich schlechteres. Es ist daher falsch anzunehmen, dass neu
schätzt. Auf der anderen Seite werden unerwünschte Wir- zugelassene Arzneimittel nachgewiesenermaßen besser seien,
kungen als eine Art »Betriebsunfall« gerne negiert. als bisher auf dem Markt befindliche.
Einschränkende Maßnahmen (z. B. eingeschränkte An-
wendungsgebiete, mehrere Patientengruppen unter Kontrain-
dikation) verringern den Umsatz der betroffenen Arzneimit- 1.9 Besonderheiten
tel. Daher wird häufig die Sichtweise der betroffenen pharma- des Arzneimittelmarktes
zeutischen Unternehmen nicht mit der Sichtweise der Behör-
de übereinstimmen. Wegen der besseren Möglichkeiten, seine Unsere Wirtschaftsordnung basiert auf der Vorstellung eines
Sichtweise durch entsprechende publizistische Aktionen an Marktes, auf dem Preis-, Qualitäts- und Produktwettbewerb
die Öffentlichkeit zu bringen, hat das pharmazeutische Unter- unter mehreren Anbietern herrscht und auf dem Konsu-
nehmen oft Vorteile gegenüber der Behörde. menten ihre Nachfrage bei Preissenkungen verstärken und bei
Preiserhöhungen einschränken können.
> Kenntnisse in klinischer Pharmakologie und Epide-
Beides ist auf dem Arzneimittelmarkt nicht der Fall. Die
miologie können Ärzte zu einem ausgewogenen
Nachfrage nach Arzneimitteln ist nicht preiselastisch. Ein er-
Urteil befähigen, da sie dann zwischen ihrer indivi-
forderliches Arzneimittel kann nicht bei Preiserhöhung abge-
duellen Erfahrung und den Ergebnissen klinisch-
setzt werden, ebenso wenig kann seine Dosis bei einer Preis-
pharmakologisch-epidemiologischer Untersuchun-
senkung erhöht werden; allenfalls kann unter gleichartigen
gen besser unterscheiden und Letztere sinnvoll in
und gleichwertigen Präparaten das billigere ausgewählt bzw.
ihr Handeln integrieren können.
auf ein billigeres umgestiegen werden.
Das große Angebot von Fertigarzneimitteln mit oft ähn-
lichen Wirkstoffen, die verschiedenen Darreichungsformen,
1.7 Verkaufsabgrenzung galenischen Zubereitungen, Wirkstoffmengen, Kombina-
tionen von Wirkstoffen und die oft unsachliche Sprache der
Nach dem Arzneimittelgesetz dürfen Arzneimittel im Einzel- Werbung machen einen Preis- und Qualitätsvergleich für
handel grundsätzlich nur in Apotheken verkauft werden. Aus- Ärzte und Patienten unmöglich. Die große Zahl von Präpa-
nahmen gelten für Arzneimittel, die nicht therapeutischen, raten erhöht weder die Arzneimittelsicherheit, noch verbrei-
sondern ausschließlich diagnostischen Zwecken oder der Vor- tert sie das therapeutische Angebot. Der wesentliche Anreiz
beugung dienen, und für Produkte wie Mineralwässer, Heil- für Forschungsinvestitionen besteht andererseits darin, durch
erden, Tees, Pflanzen und Pflanzenteile, Pflanzensäfte, Pflas- Entdeckung eines neuen Wirkstoffes oder eines neuen Be-
ter oder Desinfektionsmittel. Durch Rechtsverordnung kön- handlungsprinzips vorübergehend ein Monopol zu erhalten
nen diese Ausnahmen unter bestimmten Bedingungen einge- und entsprechende Pioniergewinne zu machen. Zu diesem
schränkt werden, aber auch weitere Gruppen von Arzneimitteln Zwecke werden Ärzte zu der unzutreffenden Annahme ge-
von der Apothekenpflicht freigestellt werden. Verschreibungs- bracht, die Zulassung beruhe darauf, dass ein Vorteil gegen-
pflichtige Arzneimittel dürfen nur in Apotheken abgegeben über bisher im Gebrauch befindlichen Arzneimitteln nachge-
werden. wiesen sei.
Eine weitere Besonderheit des Arzneimittelmarktes ist
dadurch gegeben, dass den anbietenden Produzenten auf der
1.8 Verschreibungspflicht Nachfrageseite kein einheitlicher Partner gegenübersteht. Der
Verbrauch von Arzneimitteln wird, vom Bereich der Selbst-
Die ärztliche Verschreibung hat heute zwei Funktionen, die medikation abgesehen, nach Art und Menge von Ärzten be-
unabhängig voneinander zu beachten sind. Sie dient zum stimmt, während die Arzneimittel von den Patienten konsu-
einen nach dem Arzneimittelgesetz der Risikominderung im miert und von den Krankenkassen bezahlt werden, die durch
Umgang mit Arzneimitteln. Bestimmte Arzneimittel dürfen Abschließen von Verträgen mit Anbietern die Kosten senken
nur auf ärztliche Anweisung abgegeben werden, um durch wollen. Bedauerlicherweise wird hierdurch ein erheblicher
ärztliche Überwachung Gefahren für die Gesundheit zu ver- Wirrwarr beim Patienten erzeugt, der je nach Preislage unter-
ringern. schiedliche Fertigarzneimittel (mit identischen wirksamen
Zum anderen dient die ärztliche Verschreibung der Kos- Bestandteil) erhält.
tenübernahme durch die gesetzlichen Krankenversicherungen Bei Verordnungen zu Lasten der gesetzlichen Kranken-
(7 Kap. 4.4) bzw. der Kostenerstattung durch private Kranken- versicherungen, und dies sind über 90% der ärztlichen Ver-
versicherungen. Die Zulassung eines Arzneimittels ist eine schreibungen, hat der Arzt daher auch auf die Wirtschaftlich-
notwendige, aber nicht hinreichende Voraussetzung für die keit seiner Verschreibung zu achten. Dafür braucht der Arzt
Erstattungsfähigkeit, auch wenn die Industrie häufig damit Informationen, die es ihm ermöglichen Entscheidungen zu
argumentiert, dass die Zulassung auch die Erstattungsfähig- treffen. Der Wunsch nach Positivlisten wird von Ärztinnen
keit mit sich bringe. und Ärzten immer wieder artikuliert, jedoch konnte diesem
6 Kapitel 1 · Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung

Wunsch wegen erheblicher Kontroversen mit wirtschaftlich Die besondere Verantwortung der Ärzte besteht darin,
interessierten Kreisen bisher nicht entsprochen werden. The- sich über Wirksamkeit und unerwünschte Wirkungen eines
rapieempfehlungen, wie sie von der Arzneimittelkommission Arzneimittels ausreichend zu informieren und in jedem Ein-
der deutschen Ärzteschaft herausgegeben werden, können zelfall den durch ein Arzneimittel erwarteten Nutzen gegen
diese Lücke füllen. das damit verbundene Risiko abzuwägen. Vor allem jedoch
sollten sie auf unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln
achten und über diese auf den dafür veröffentlichten Form-
1.10 Besondere Verantwortung g blättern an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzte-
von Herstellern und Ärzten schaft oder direkt an das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte berichten. Letzteres sammelt diese Berichte
Der allgemeine Konflikt zwischen Gewinnmaximierung als und wertet sie zusammen mit den Arzneimittelkommissionen
dem Primum movens unserer Wirtschaftsordnung und dem der anderen Heilberufe (Zahnärzte, Tierärzte, Heilpraktiker,
Anspruch auf optimale Gesundheitsversorgung mit Arznei- Apotheker) und mit den betroffenen Herstellerfirmen aus.
mitteln ist im Prinzip nicht lösbar. Daher muss es einen ge- Nur wenn die Ärzteschaft hierbei mitarbeitet, können uner-
setzlichen Rahmen geben, in dem eine unabhängige Instanz wünschte Wirkungen erfasst und Risiken bewertet werden,
damit beauftragt ist, im Interesse der Verbraucher deren An- und nur dann können evtl. erforderliche Konsequenzen gezo-
spruch auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von gen werden. Die Mitarbeit der Ärzteschaft ist nicht nur bei
Arzneimitteln durchzusetzen und die Einhaltung der dafür neuen Arzneimitteln wichtig, sondern auch bei bereits einge-
anerkannten Normen und Richtlinien auf Seiten der Herstel- führten Präparaten, da wir genug Beispiele kennen, bei denen
ler zu überwachen. erst nach Jahren oder Jahrzehnten der Anwendungen schwer-
Es ist unbestritten, dass zahlreiche verantwortungsbe- wiegende Schäden bekannt wurden, die zu einer Neubewer-
wusste Hersteller sich auch ohne staatlichen Zwang freiwillig tung des Arzneimittels zwangen.
schärfere Qualitätsmaßstäbe auferlegt haben als das Gesetz sie
von allen Herstellern verlangt. Ein einziger Außenseiter kann
jedoch soviel Unheil anrichten, dass eine freiwillige Selbst- 1.11 Information für Fachkreise,
beschränkung der Industrie nicht ausreicht, sondern der Staat Gebrauchsinformation
verpflichtet ist, ordnend und überwachend und ggf. durch
Maßstäbe und Richtlinien helfend in diesen Konflikt als An- Die pharmazeutische Industrie versteht ihre Werbung als In-
walt der Verbraucher einzugreifen. formation und Dienstleistung. Um so weniger sind weder die
häufig aufdringliche und irreführende Laienwerbung gerecht-
> Arzneimittelrecht und Arzneimittelmarkt
fertigt, noch die vielen Aussendungen und Werbegeschenke
Die Arzneimittelproduktion ist im Verlauf der letz-
an Ärzte, die oft reich bebilderte sowie emotional aufgemach-
ten Jahrzehnte zu einem wichtigen wirtschaftlichen
te Erinnerungswerbung in ärztlichen Fachzeitschriften, die
Faktor geworden. Gewinnerwartungen der Arznei-
Buffets und Empfänge auf Fortbildungstagungen oder die
mittelproduzenten stehen mit Anforderungen an
Symposien an fernen Sonnenstränden, die einzelne Produkte
den Beleg von Wirksamkeit und Sicherheit im Kon-
der besonderen Aufmerksamkeit der ärztlichen Meinungs-
flikt. Alle in Europa neu auf den Markt gelangten
bildner empfehlen sollen. Viele Zeitungen und Zeitschriften
Arzneimittel haben ein europäisches Zulassungsver-
für Ärzte werden ausschließlich aus Anzeigen finanziert. Die
fahren durchlaufen. Den verschreibenden Ärzten
Kosten der Veranstaltungen und Druckerzeugnisse bringen
kommt eine hohe Verantwortung zu, der sie nur mit
allemal die Versicherten der gesetzlichen Krankenkassen über
einem soliden klinisch-pharmakologischen Kennt-
den Preis auf.
nisstand und durch eine kontinuierliche Unterrich-
Zwar gibt es ein Heilmittelwerbegesetz, doch werden des-
tung mit Hilfe unabhängiger, nicht interessensgelei-
sen ohnehin weiche Bestimmungen in der Praxis nicht ausrei-
teter Information gerecht werden können.
chend durchgesetzt und Verstöße zu wenig verfolgt. Anderer-
Im Einstellungsbeschluss des »Contergan-Prozesses« hat das seits gibt es wenig werbungsneutrale Information für den Arzt
Landgericht Aachen 1970 erstmals festgestellt, dass der Arz- (7 Kap. 4.4). Die Güte eines Arzneimittels wird jedoch in der
neimittelhersteller eine Offenbarungspflicht besitzt, wenn Praxis nicht nur von pharmazeutischen Kenndaten, sondern
ihm schädigende Wirkungen seines Präparates bekannt wer- gerade auch von der Qualität der Information bestimmt. Ver-
den. Der Arzneimittelhersteller hat nicht erst dann Schutz- fälschung der Information oder Unvollständigkeit sind keine
maßnahmen zu ergreifen, wenn der gegen sein Präparat er- Kavaliersdelikte, sondern müssen genauso beurteilt werden
hobene Verdacht wissenschaftlich begründet ist. Dies würde wie Verfälschungen der pharmazeutischen Qualität.
die Interessen der Hersteller unangemessen bevorzugen und Folgerichtig verlangt daher das Arzneimittelgesetz für je-
die Risiken ausschließlich den Verbrauchern aufbürden. Nach des neu zugelassene Fertigarzneimittel neben der Gebrauchs-
dem Arzneimittelgesetz ist der Hersteller zu regelmäßigen Be- information in Form der Packungsbeilage, die sich an
richten über ihm bekannt werdende unerwünschte Wir- die Patienten richtet, auch ein Informationsblatt für Fach-
kungen und zur unverzüglichen Meldung von schweren Zwi- kreise. Diese Fachinformation, die sich an Ärzte und Apo-
schenfällen an das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- theker richtet und deren Inhalt im Gesetz vorgeschrieben ist,
zinprodukte bzw. Paul-Ehrlich-Institut verpflichtet. soll in wissenschaftlicher Sprache die für den richtigen Ein-
1.13 · Voraussetzungen für die Prüfung von Arzneimitteln am Menschen
7 1
satz des Arzneimittels notwendigen Angaben. Da der Inhalt dung zuzulassen, die vorher nicht ausreichend untersucht
bei Zulassung durch die Behörde überprüft wird, ist hiermit sind. Darum steht auch derjenige unter dem Zwang ethischer
eine objektive Informationsquelle gegeben. Bedauerlich ist, Rechtfertigung, der etwa verlangt, klinische Prüfungen zu un-
dass bislang die Ergebnisse der klinischen Prüfungen, die terlassen.
bei Zulassung vorgelegt wurden, nur unzureichend darge-
stellt werden können. Diese Darstellung würde eine objek-
tive Darstellung des Ausmaßes an Wirkungen und der auf 1.13 Voraussetzungen für die Prüfung
die Wirksamkeit bezogenen Veränderungen von Parametern von Arzneimitteln am Menschen
erlauben. Neuerdings besteht die Möglichkeit, sich aus dem
Internet den europäischen Bewertungsbericht für ein neu 1.13.1 Rechtliche Problematik
zugelassenes Arzneimittel (EPAR) über die Homepage der
EMEA, zu besorgen. Dies ist eine Möglichkeit, sich über neu Bei der klinischen Prüfung von Arzneimitteln ist zwischen
zugelassene Arzneimittel aus unabhängiger Quelle zu infor- dem Anspruch der Patienten auf bestmögliche, individuelle
mieren. ärztliche Behandlung und der Notwendigkeit, im Interesse der
Weiterentwicklung der therapeutischen Möglichkeiten Erpro-
bungen am Menschen vorzunehmen, abzuwägen. Diese Er-
1.12 Begründung für die Arzneimittel- probungen sollen die individuelle ärztliche Behandlung künf-f
prüfung am Menschen tiger Patienten verbessern helfen, doch steht der Arzt in dem
Konflikt, seinem heutigen Patienten verpflichtet zu sein und
Therapie auf rationaler Basis setzt voraus, dass der Arzt die nicht einem abstrakten Fortschritt.
Chance kennt, mit der nach Gabe eines Arzneimittels seine Das Arzneimittelgesetz enthält Aussagen über die kli-
gewünschten wie aber auch unerwünschten Wirkungen beob- nische Prüfung, ihre grundsätzliche Zulässigkeit, die Bedin-
achtet werden. In der klinischen Prüfung werden die Daten gungen, die daran zu knüpfen sind, und die Rechte der Pro-
erarbeitet, auf denen basierend diese Wahrscheinlichkeitsaus- banden/Patienten (§§ 40 bis 42 AMG). Sie entsprechen den
sage gemacht werden kann. Grundsätzen, die der Weltärztebund 1964 in Helsinki erstmals
Klinische Untersuchungen am Menschen müssen ethisch formuliert und danach mehrfach überarbeitet hat. Die kli-
gerechtfertigt sein. Die Schwelle dafür ist hoch. Andererseits nische Prüfung muss von der zuständigen Bundesbehörde
wäre es unvertretbar, Arzneimittel zur allgemeinen Anwen- genehmigt werden.

Klinische Prüfung – gesetzliche Grundsätze 4 Das Arzneimittel muss ausreichend pharmakologisch


Eine klinische Prüfung mit nicht zugelassenen Arzneimitteln und toxikologisch untersucht sein, bevor es erstmals am
oder mit zwar zugelassenen Arzneimitteln aber in einer nicht Menschen angewendet wird. Das Bundesinstitut für Arz-
zugelassenen Indikation darf nach dem Arzneimittelgesetz neimittel und Medizinprodukte bzw. Paul-Ehrlich-Insti-
unter nachfolgenden Voraussetzungen durchgeführt werden: tut muss die klinische Prüfung genehmigen.
4 Die Risiken, die für die Probanden/Patienten mit der Teil- 4 Vor Beginn der Prüfung muss ein Prüfplan aufgestellt
nahme an der klinischen Prüfung verbunden sein können, werden, der unter Berücksichtigung des Standes der wis-
müssen in einem ärztlich vertretbaren Verhältnis zu der senschaftlichen Erkenntnis die Notwendigkeit der Prü-
voraussichtlichen therapeutischen Bedeutung des Arz- fung begründet und die Ziele sowie den Ablauf der Prü-
neimittels stehen; falls die Prüfung an Patienten durch- fung beschreibt (7 Kap. 1.14.2); jeder Proband/Patient
geführt wird, muss außerdem für den einzelnen Patien- muss »durch einen Arzt über Wesen, Bedeutung und
ten ein therapeutischer Erfolg erwartet werden können, Tragweite der klinischen Prüfung aufgeklärt« werden,
d. h. das Prüfarzneimittel muss zur Behandlung solcher und zwar so, dass er/sie es versteht und danach entschei-
Krankheitszustände vorgesehen sein, an denen die an den kann. Bei Patienten kann eine klinische Prüfung un-
der Prüfung teilnehmenden Patienten leiden. Eine klini- ter bestimmten Bedingungen auch bei Geschäftsunfä-
sche Prüfung zum Nachweis der Unwirksamkeit einer higkeit mit Zustimmung des gesetzlichen Vertreters
bestimmten Behandlungsweise wäre unzulässig. durchgeführt werden.
4 Ethikkommissionen müssen vor Beginn einer Prüfung die 4 Untersuchungen an Gefangenen und anderen ver-
Einhaltung der zuvor genannten Bedingung überprüfen. wahrten Personen (z. B. Zwangseingewiesene Patienten
4 Alle schwerwiegenden oder unerwarteten uner- in der Psychiatrie) sind verboten.
wünschten Ereignisse, die während der klinischen Prü- 4 Für die Probanden/Patienten muss eine Versicherung
fung auftreten, sind der Ethikkommission mitzuteilen. über mindestens € 500.000,-- für Tod oder dauernde Er-
4 Der verantwortliche Arzt/die verantwortliche Ärztin, der/ werbsunfähigkeit abgeschlossen werden, die für alle
die die Prüfung leitet, muss eine mindestens zweijährige auftretenden Gesundheitsschäden haftet.
Erfahrung in der Prüfung von Arzneimitteln besitzen. 4 Die Durchführung von klinischen Prüfungen muss der
Über diese gesetzliche Mindestbestimmung hinaus zuständigen Landesbehörde unter Angabe von Prü-
sollte er/sie in klinischer Pharmakologie ausgebildet sein. fern und Prüforten angezeigt werden.
8 Kapitel 1 · Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung

1.13.2 Ethische Problematik ihre Entscheidung zur Teilnahme an der Prüfung haben
kann.
Eine Untersuchung am Menschen ist dann und nur dann ge- Ein fast noch heikleres Problem ist die Bezahlung des kli-
rechtfertigt, wenn der Entwicklung des zu prüfenden Arznei- nischen Prüfers. Einerseits rechtfertigt der mit der Unter-
mittels eine sinnvolle Fragestellung zugrunde liegt, wenn die suchung verbundene zusätzliche Arbeitsaufwand eine Hono-
pharmakologisch-toxikologischen Daten eine Abschätzung rierung, andererseits ist nicht auszuschließen, dass eine solche
des Risikos möglich machen und wenn ein medizinisches Be- Honorierung die Bereitschaft und die Einstellung des Unter-
dürfnis für das neue Arzneimittel besteht. Ethikkommissionen suchers zur Prüfung und die Bewertung der Ergebnisse der
geben ein Votum über die Vertretbarkeit der vorgesehenen klinischen Prüfung beeinflussen kann. Hier wird die Auffas-
klinischen Prüfung ab. Die ärztlichen Berufsordnungen ver- sung vertreten, dass sich die Honorierung an der ärztlichen
pflichten approbierte Ärzte unter Androhung berufsrecht- Gebührenordnung orientieren solle.
licher Sanktionen, vor Beginn einer klinischen Prüfung eine
Ethikkommission einzuschalten.
Für einige Gruppen der Bevölkerung gelten zusätzliche 1.13.3 Methodische Probleme
Bedingungen für den Einschluss in eine klinische Prüfung:
Die klinische Prüfung und die Erfassung und Bewertung un-
Klinische Prüfung – Risikogruppen erwünschter Wirkungen von Arzneimitteln sind vordring-
liche wissenschaftliche Aufgaben der Klinischen Pharmako-
4 Schwangere sollen grundsätzlich von klinischen Prü-
logie.
fungen ausgeschlossen werden, es sei denn, das in
Der kontrollierte klinische Versuch ist ein besonders
Frage stehende Arzneimittel soll gerade während der
stringentes Verfahren, um die Wirksamkeit eines Arznei-
Schwangerschaft angewendet werden und ist anders
mittels zu ermitteln. Er hat den Vorteil, dass er methodisch am
nicht zu prüfen.
besten entwickelt ist und mit ihm die meiste Erfahrung vor-
4 Prüfungen an Kindern sind nur dann zulässig, wenn
liegt, wie aus seinen Ergebnissen Wirkungen und Nebenwir-
das Arzneimittel bei Kindern angewendet werden
kungen bewertet werden können. Das Prinzip des kontrollier-
soll und eine Prüfung an Erwachsenen nicht möglich
ten klinischen Versuchs (7 Kap. 1.14.2) besteht darin, den
ist, z. B. weil das Arzneimittel bei einer Krankheit hilf-
Krankheitsverlauf bei Gruppen von Patienten zu vergleichen,
reich sein kann, die nur im Kindesalter auftritt.
die sich nur in der einen Variablen unterscheiden sollen, näm-
4 Alte Menschen reagieren auf viele Arzneimittel quan-
lich darin, ob sie das zu untersuchende Arzneimittel bekom-
titativ und gelegentlich auch qualitativ anders als
men haben oder nicht, wobei die Zuteilung des einzelnen
Menschen in jungen und mittleren Lebensjahren
Patienten zu der Behandlungsgruppe oder zu der Kontroll-
(7 Kap. 34). Arzneimittel, die vorwiegend für Krank-
gruppe entsprechend einer vorher aufgestellten Zufallsvertei-
heiten des höheren Lebensalters entwickelt werden,
lung erfolgt. Der Vergleich mit einer zeitgleich beobachteten
sollten dann in Phase III (7 Kap. 3.4.5) auch an Men-
Kontrollgruppe – daher der Terminus kontrollierter klinischer
schen im entsprechenden Alter geprüft werden.
Versuch –, deren Mitglieder in allen Variablen ihrer Krankheit
4 Der Einschluss von geistig behinderten Patienten in
und ihres physischen, psychischen und sozialen Status mit
die klinische Prüfung verlangt eine Abweichung von
den Patienten der behandelten Gruppe möglichst überein-
dem Grundsatz der »Einwilligung nach Aufklärung«.
stimmen sollen, erleichtert die Interpretation möglicher zwi-
Daher wird über die nach dem Gesetz vorgeschrie-
schen der Behandlungs- sowie der Kontrollgruppe beobach-
bene Einwilligung des gesetzlichen Vertreters hinaus
teter Unterschiede als behandlungsbedingt.
eine Ethikkommission besonders sorgfältig prüfen,
Ein Dilemma der Bewertung von Arzneimitteln liegt da-
ob eine klinische Prüfung an geistig Kranken oder Be-
rin, dass bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen
hinderten erforderlich und im Interesse der Patienten
Arzneimittel in einer lang dauernden, wenn nicht lebens-
vertretbar ist.
langen Behandlung eingesetzt werden; Arzneimittel sind aber
4 Studenten und Firmenangehörige. Es sollte in jedem
üblicherweise in der klinischen Prüfung nur über eine relativ
Fall ausgeschlossen werden, dass Abhängigkeitsver-
kurze Zeitspanne –über einige Monate und für wenige Patien-
hältnisse vorliegen, die die Freiheit der Entscheidung
ten über ein Jahr – eingesetzt worden. Das heißt, dass in diesen
einschränken oder beeinflussen. Ethikkommissionen
Fällen bestimmte pharmakologische Wirkungen, die inner-
können dazu beitragen, dass an diesen leichter zu be-
halb der kurzen Beobachtungsperiode auftreten, anstelle der
einflussenden Personen keine unverantwortlichen
nur langfristig zu beurteilenden Wirksamkeit als Zielgrößen
Untersuchungen vorgenommen werden.
definiert werden. Die Zielgrößen dienen als sog. Surrogate der
eigentlichen klinischen Wirksamkeit (»Surrogatparameter«,
Ähnliche Überlegungen tauchen bei der Frage nach der Be- »Ersatzparameter«). Die Kenntnislücke besteht darin, dass wir
zahlung der Probanden/Patienten (7 Kap. 1.14.1) auf. Natür- bei vielen Krankheiten nicht ausreichend wissen, wie gut die
lich sollten entstehende Kosten ersetzt werden; doch sollte Ersatzparameter tatsächlich das weitere Krankheitsgeschehen,
nach herrschender Auffassung kein Honorar in Aussicht ge- Lebensdauer und Lebensqualität der Patienten beurteilen las-
stellt werden, das unter Berücksichtigung der wirtschaftlichen sen. Welche Bedeutung hat u. a. die fibrinolytische Wiederer-
Situation der Probanden/Patienten erheblichen Einfluss auf öffnung einer Koronararterie, die Steigerung der systolischen
1.14 · Die Phasen der klinischen Prüfung
9 1
Auswurfgeschwindigkeit, die medikamentöse Senkung eines zung für die Prüfung am Menschen. Der therapeutische Nut-
leicht erhöhten diastolischen Blutdrucks, die Senkung des Se- zen eines Arzneimittels und das mit ihm verbundene Risiko
rumcholesterins langfristig tatsächlich? Wir wissen die Zu- können jedoch nur nach Anwendung am Menschen abge-
sammenhänge für einige, aber nicht für alle Arzneimittel. Die schätzt werden.
Wirksamkeit eines Arzneimittels und seines therapeutischen Um eine Prüfung verantwortungsvoll planen zu können,
Nutzens im Hinblick auf Lebensdauer und -qualität der Pati- muss der verantwortliche klinische Prüfer über die Ergebnisse
enten zu kennen, wird zunehmend auch unter dem Gesichts- der vorangegangenen pharmakologisch-toxikologischen Un-
punkt der Kostenerstattung wichtig. tersuchungen unterrichtet sein.
An die Erforschung des menschlichen Genoms werden
große Erwartungen geknüpft, z. B. die durch bessere Kenntnis
heute noch nicht oder nicht gezielt therapierbaren Krank- 1.14 Die Phasen der klinischen Prüfung
heiten erfolgreich behandeln zu können. Insbesondere durch
eine »Individualisierung« der Therapie – so die Erwartung – 1.14.1 Erstmalige Anwendung eines neuen
sei es durch entsprechende Auswahl eines Medikaments aus Arzneimittels am Menschen
einer Palette von Medikamenten oder durch individuell ange-
passte Dosierung, erhofft man sich eine erfolgreichere, mit Die Phase I der klinischen Prüfung (Erstanwendung am Men-
geringeren Nebenwirkungen behaftete Therapie. schen) wird i. A. an gesunden Probanden durchgeführt. Es
gibt aber Ausnahmen, die es erforderlich machen, schon diese
Versuche an Patienten durchzuführen, z. B. wenn die Unter-
1.13.4 Tierversuche suchung an gesunden Versuchspersonen mit für die Proban-
den nicht zu vertretenden Risiken verbunden ist (z. B. bei
Tier- und andere Laborversuche schaffen Voraussetzungen Zytostatika). Auch in Fällen, in denen pharmakodynamische
für eine klinische Prüfung. Die Ergebnisse von Laboruntersu- Wirkungen an Probanden aufgrund des vorgesehenen An-
chungen sollten eine therapeutische Nutzungsmöglichkeit der wendungsgebietes nicht zu erwarten sind, sind humanphar-
pharmakodynamischen Wirkung der Substanz mindestens makologische Untersuchungen angezeigt, da sie Aussagen
soweit erkennen lassen, dass es gerechtfertigt erscheint, das über die Verträglichkeit und Pharmakokinetik erlauben (z. B.
Arzneimittel überhaupt am Menschen zu testen. Das Risiko Antihypertensiva, Antibiotika).
muss, soweit es aus den Tierversuchen auf Grund der Pharma- Die human-pharmakologischen Untersuchungen sollen
kodynamik, der Pharmakokinetik und der Toxizität abschätz- vor allem Anhaltspunkte liefern über die
bar ist, dem ins Auge gefassten Anwendungszweck des Arz- 4 Verträglichkeit: Treten unerwünschte Wirkungen, vor
neimittels angemessen sein. Die Möglichkeit toxischer Wir- allem unerwartete auf? In welchem Verhältnis stehen sie
kungen kann bei der Behandlung einer schweren Krankheit zur erwarteten erwünschten Wirkung, sind sie im Hin-
eher in Kauf genommen werden als bei Arzneimitteln, die zur blick auf das vorgesehene Anwendungsgebiet vertretbar?
Behandlung einer verhältnismäßig leichten Erkrankung vor- Ist eine Fortsetzung der klinischen Prüfung unter Risiko-
gesehen sind, oder einer Erkrankung, für die bereits andere, gesichtspunkten gerechtfertigt?
mehr Sicherheit bietende Arzneimittel verfügbar sind. Um- 4 Wirkungen: Werden die erwünschten pharmakodyna-
fang und Dauer der Toxizitätsversuche, die vor Beginn der mischen Effekte auch beim Menschen beobachtet? Recht-
klinischen Prüfung durchgeführt sein müssen, hängen von fertigen sie die Fortsetzung der klinischen Prüfung? Wer-
Art und Dauer der vorgesehenen Anwendung am Menschen den pharmakodynamische Effekte beobachtet, die eine
ab. So kann für eine einmalige Gabe am Menschen ein Toxizi- Änderung des vorgesehenen Anwendungsgebietes erfor-
tätsversuch über wenige Tage ausreichen, während eine länge- derlich machen?
re Anwendungsdauer Tierversuche über mehrere Monate 4 Pharmakokinetik: Wird der Wirkstoff resorbiert? Welche
voraussetzt. Gelegentlich kann es aufgrund der ersten Ergeb- Plasmakonzentrationen werden für welchen Zeitraum er-
nisse am Menschen erforderlich werden, das weitere klinische reicht? Wie wird der Wirkstoff beim Menschen inakti-
Programm aufzuschieben oder zu unterbrechen, um neue viert, metabolisiert, ausgeschieden? Mit welcher Ge-
Tierversuche durchzuführen. schwindigkeit erfolgt die Ausscheidung (Kumulation nach
Die Übertragbarkeit jedes Einzelergebnisses aus Tierver- Mehrfachgabe?, altersabhängig?)? Treten unbekannte Me-
suchen auf den Menschen wird oft zum Kriterium für Wert taboliten auf, die ein Risiko darstellen können?
und Unwert des Tierexperiments überhaupt erhoben, doch 4 Dosierung: Welche Dosen, ggf. welche Dosierungsinter-
geht eine solche Forderung am Kern des Problems vorbei. In valle sind für die weiteren klinischen Prüfungen zu emp-
vielen Fällen werden biologische »Gesetzmäßigkeiten«, wenn fehlen? Toleranz bei wiederholter Gabe?
sie einmal bei einer Spezies entdeckt wurden, bei anderen Spe-
zies wieder gefunden. Die Rolle des Tierexperiments wird Falls die Ergebnisse dieser 1. Phase die weitere Prüfung des
missverstanden, wenn es als Instrument zur Vorhersage von Arzneimittels rechtfertigen, kann die nächste Phase der Un-
Reaktionen des menschlichen Organismus aufgefasst wird, tersuchung am Menschen begonnen werden.
das von der Notwendigkeit der unmittelbaren Beobachtung
am Menschen entbindet. Im Gegenteil, der Tierversuch liefert
durch die von ihm abgeleiteten Hypothesen die Vorausset-
10 Kapitel 1 · Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung

1.14.2 Der kontrollierte klinische Versuch


erfolgt im Allgemeinen im Vergleich mit einer Standardthera-
Die Methode des kontrollierten klinischen Versuchs wird hier pie, nur in Ausnahmefällen im Vergleich mit einem Placebo.
dargestellt als das Verfahren, das am häufigsten verwendet Ein Placebo ist ein Scheinpräparat, das dem Prüfpräparat in
wird und mit dem ausreichende Erfahrung vorliegen, um er- Aussehen und Geschmack gleicht, aber den zu prüfenden
wünschte und unerwünschte Wirkungen eines Mittels fest- Wirkstoff nicht enthält. Seine Anwendung muss unter dem
stellen zu können. Der kontrollierte klinische Versuch ist cha- Gesichtspunkt ärztlicher Verantwortung bei der jeweiligen
rakterisiert durch eine (zeitgleiche) Beobachtung einer Kon- Erkrankung vertretbar sein.
trollgruppe, die randomisierte Zuteilung zu Behandlungs- Erfolgt die Prüfung gegen Placebo oder wird von der
bzw. Kontrollgruppe. Ein im Voraus niedergelegter Prüfplan, Überlegenheit des Prüfpräparates gegenüber einer Standard-
der auch Gegenstand der Begutachtung der Ethikkommission behandlung ausgegangen, so wird in der biometrischen Aus-
ist, muss die klinische Studie detailliert beschreiben. Im Ein- wertung die Hypothese getestet, dass kein Unterschied im
zelnen: Ausmaß der gewünschten Wirkung besteht (Nullhypothese).
4 der theoretische Hintergrund der klinischen Studie, Sind die Ergebnisse statistisch (bei einem üblichen Testniveau
4 die Wahl der Hauptzielgröße zur Bestimmung der Wir- von p<0,05) nicht mit dieser Hypothese vereinbar, wird die
kungen und wichtigen Nebenwirkungen, im Prüfplan zuvor formulierte Alternativhypothese als wahr
4 die Begründung der Kontrollbehandlung, angenommen, nämlich dass das untersuchte Arzneimittel ein
4 die Auswahlkriterien für die einzubeziehenden Patienten, größeres Ausmaß an erwünschter Wirkung besitzt.
4 die Schätzung, wie viele Patienten notwendig sind, um
> Als Faustregel gilt: Je mehr Patienten notwendig
einen Effekt zeigen zu können,
sind, um eine überlegene erwünschte Wirkung ge-
4 das Vorgehen bei der Auswertung der Ergebnisse.
genüber der Kontrollmedikation zu belegen, desto
geringer ist der Unterschied zwischen beiden Be-
Diese Art der detaillierten Untersuchungsplanung soll ge-
handlungen.
währleisten, dass vor Beginn der Untersuchung ausreichend
darüber nachgedacht wurde, die vorgenommenen Vergleiche Häufiger ist das Ziel jedoch bescheidener: Es soll die Gleich-
so anzulegen, dass ihre Ergebnisse, statistisch akzeptiert und wirksamkeit des Prüfpräparates und eines eingeführten Wirk-
klinisch relevant interpretierbar sind. Sie müssen erkennen stoffs nachgewiesen werden. In diesem Fall wird geprüft, ob
lassen, inwieweit sie über die untersuchte durch die Ein- das neue Arzneimittel sich im Ausmaß der erwünschten Wir-
schlusskriterien definierte Patientengruppe hinaus generali- kung klinisch nicht relevant vom dem Arzneimittel, das als
sierbar sind. Standardbehandlung angesehen wird, unterscheidet. Statis-
Der kontrollierte klinische Versuch wird an Patienten tisch wird geprüft, ob das Konfidenzintervall für die Schätzung
durchgeführt, die an der Erkrankung leiden, für deren Be- des relativen Vergleichs mit einer bestimmten Wahrscheinlich-
handlung das Arzneimittel vorgesehen ist. keit vollständig in dem im Prüfplan vorher festgesetzten thera-
peutischen Äquivalenzbereich liegt (sog. Nicht-Unterlegen-
Klinische Prüfung – Prüfplan heits-Studie). Um die Studienergebnisse vergleichen und ver-
allgemeinern zu können, ist eine statistisch einwandfreie
Der Prüfplan soll u. a. Angaben enthalten über:
Zuordnung der Patienten zum Behandlungs- und Kontrollkol-
4 Vorgesehene Prüfer und Prüforte
lektiv erforderlich. Diese erfolgt i. d. R. durch Zufallszuteilung
4 Die zu untersuchenden Parameter, die verwendeten
der Patienten in die beiden Gruppen, wobei auch kleinere ho-
Messverfahren und ihre Validierung
mogene Untergruppen (Schichten) gebildet werden können.
4 Zahl der Patienten in Prüf- und Kontrollgruppe
Die größte Aussagekraft wird im Allgemeinen einer Dop-
4 Art und Inhalt der Aufklärung und Einholung der Zu-
pelblindstudie zugebilligt, bei der weder der Arzt noch der
stimmung zur Teilnahme an der klinischen Prüfung
und zur Aufzeichnung und Weitergabe von Krank- Patient während der Behandlung wissen, zu welcher der bei-
heitsdaten an Auftraggeber und Behörde den Gruppen der Patient gehört. Selbstverständlich muss die
4 Kriterien, nach denen Patienten in die Prüfung aufge- Möglichkeit gegeben sein, sofort aufzudecken, welches Arz-
nommen oder aus ihr ausgeschlossen werden sollen neimittel im konkreten Fall gegeben wurde, wenn der Zustand
4 Behandlung in den einzelnen Gruppen des Patienten es erfordert. Dieser Versuchstyp schließt Fehl-
4 Kodierung und gegebenenfalls die Dekodierung der beurteilungen durch Suggestivität und Erwartungshaltung bei
Patienten bei doppelblinden Prüfungen Arzt und Patient am ehesten aus. Beim einfachen Blindver-
4 Erhebung und Dokumentation unerwünschter Wir- such weiß der Arzt, welches Arzneimittel der Patient erhält,
kungen während in offenen Studien alle Beteiligten, Arzt und Patient,
4 Prüfungsablauf, Zeitplan und Dauer der Prüfung über die Therapie im Einzelfall informiert sind.
4 Kriterien für den Abbruch der Prüfung an einzelnen Man unterscheidet Phase II der klinischen Prüfung von
Patienten und insgesamt Phase III. Als Hauptziel der Phase II ist die Ermittlung des
4 Biometrische Auswertung der Prüfung Dosisbereichs, innerhalb dessen ein Ausmaß an erwünschter
4 Weitere für die Prüfung wichtige Handlungsan- Wirkung auftritt, von dem man annimmt, das es langfristig zu
weisungen therapeutischen Ergebnissen führt. Im Allgemeinen sind zwi-
schen 100 und 300 Patienten ausreichend, um diese Ziel zu
1.14 · Die Phasen der klinischen Prüfung
11 1
erreichen. In Phase III wird dann mit ein oder zwei der Dosen baren Behandlungsmöglichkeiten. Untersuchungen mit zuge-
aus dem in Phase II ermittelten Dosisbereich in so genannten lassenen Arzneimitteln müssen der kassenärztlichen Bundes-
konfirmatorischen Studien (s. oben: Beschreibung der kli- vereinigung sowie dem Bundesinstitut für Arzneimittel und
nische Studie) ein statistisch gesicherter Beleg der therapeu- Medizinprodukte gemeldet werden.
tisch gewünschten Wirkung geführt. Die Anzahl der Patien- Die Untersuchungen dieser Phase IV können retrospektiv
ten, die für einen statistischen Beleg notwendig sind, hängt oder prospektiv angelegt sein. Prospektive Studien werden,
von mehreren Größen ab: Größe des Unterschieds zwischen wie es in den Phasen II und III der Fall ist, in die Zukunft ge-
Kontrollbehandlung und Behandlung mit dem zu testenden plant, wobei die Merkmale definiert und die Zuteilung der
Arzneimittel, Schwankungsbreite der Zielgröße (interindivi- Patienten oder Probanden (z. B. bei Kontrazeptiva) zu den
duelle Variabilität/intraindividuelle Variabilität) und Wahl des verschiedenen Gruppen im Hinblick auf gute Vergleichbarkeit
Testniveaus (p<0,05 oder <0,01). Für die Zulassung liegen i. A. geplant werden können. Diese Gruppen von Patienten oder
Ergebnisse aus mindestens zwei klinischen Studien vor; dies Probanden (Kohorten) werden dann hinsichtlich der festge-
ist ein regulatorisches Erfordernis, das sich aus der Notwen- legten Merkmale bis zu definierten Endpunkten beobachtet.
digkeit ergibt, die Ergebnisse einer Studie zumindest einmal Bei retrospektiven Studien wird hingegen von Trägern
zu reproduzieren (»Verallgemeinerbarkeit«). Somit liegen bei bestimmter Merkmale, z. B. Patienten, bei denen bestimmte
Zulassung meist Erfahrungen an einigen hundert bis mehre- unerwünschte Wirkungen aufgetreten sind, ausgegangen und
ren tausend Patienten vor. im Vergleich mit einer außer dem Merkmal gleichartigen
Kontrollgruppe geprüft, ob ein Zusammenhang mit der Ein-
Arzneimittelprüfung nahme bestimmter Arzneimittel besteht. In derartigen Fall-
Kontroll-Studien werden die Daten der Untersuchungsgrup-
4 Die vor einer Zulassung obligate Arzneimittelprüfung
pen aus Behandlungsunterlagen, Nachuntersuchungen oder
unterliegt den Regeln des Arzneimittelgesetzes.
Befragungen gewonnen.
4 Prüfungen am Menschen sind von einer unabhän-
Prospektive Studien haben zwar im Allgemeinen einen
gigen Ethikkommission zu genehmigen.
höheren Aussagewert als retrospektive Studien, erfordern je-
4 Tier- und Laboruntersuchungen sind Vorausset-
doch wesentlich mehr Zeit und Aufwand, weshalb bei aktu-
zungen für eine klinische Prüfung bei Menschen. Ihre
ellen Fragen zur Beurteilung des Verdachts unerwarteter un-
Ergebnisse sind nur bedingt auf die Arzneimittelan-
erwünschter Wirkungen retrospektive Erhebungen bevorzugt
wendung am Menschen übertragbar.
werden.
4 Für chronische Krankheiten werden Surrogatparame-
Neben den prospektiven Studien der Phase IV, die experi-
ter als Studienendpunkte gewählt. Ihre Qualität be-
mentellen Charakter haben, und für die alle rechtlichen,
stimmt die Validität der Studienaussage.
ethischen und methodischen Regeln der Phasen I–III der kli-
nischen Prüfung gelten, gibt es, v. a. zur besseren Abschätzung
Die Phase III wird oft multizentrisch durchgeführt, das heißt von Art und Häufigkeit unerwünschter Wirkungen, die sog.
gleichzeitig und nach einheitlichem Prüfplan in mehreren Anwendungsbeobachtung. Bei dieser darf kein Einfluss auf
Kliniken und an mehreren Orten, häufig auch in mehreren die ärztlichen diagnostischen und therapeutischen Entschei-
Ländern. dungen ausgeübt werden. Es werden keine über die übliche
Die nach Abschluss der Phase III vorliegenden Ergebnisse Behandlung hinausgehenden prüfungsbedingten Maßnah-
sollen eine Entscheidung über die Zulassung des Arzneimit- men ergriffen. Die behandelnden Ärzte dokumentieren ledig-
tels ermöglichen. lich den Verlauf der Erkrankung und der Behandlung ein-
schließlich aller unerwünschten Ereignisse für eine Auswer-
tung durch die Herstellerfirmen. Seriöse Anwendungsbeob-
1.14.3 Überwachung nach der Zulassung achtungen sind nicht zu verwechseln mit den Praktiken
mancher Herstellerfirmen, durch ihre Ärztebesucher nieder-
Die tierexperimentellen und klinischen Untersuchungen vor gelassene oder Krankenhausärzte durch Honorare zur Ver-
der Zulassung eines Arzneimittels erlauben eine erste vorläu- schreibung ihrer Präparate zu verführen. Derartige Beobach-
fige Abschätzung von Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, tungen ergeben keine Resultate, die für die Bewertung des
die durch breite Anwendung des Arzneimittels nach seiner Arzneimittels von Nutzen sind.
Zulassung an Zuverlässigkeit gewinnt. Daher haben Studien,
die zeigen, wie wirksam und sicher das Arzneimittel wirklich In Kürze
ist, nach Zulassung und Markteinführung (Phase IV) große
Die Bewertung eines Arzneimittels ist nie endgültig, auch
Bedeutung.
nicht Jahre nach der Zulassung und Markteinführung.
Die Phase IV der klinischen Prüfung dient auch der Ab-
Genauso wie sich neue, überraschende Anwendungsge-
wägung und Erfassung des mit der Anwendung des Arznei-
biete ergeben können, können sich auch neue uner-
mittels verbundenen Risikos. Sie kann zu einer Neubewertung
wünschte Wirkungen ergeben. Besonders schwierig ist
des therapeutischen Nutzens oder zu Veränderungen des In-
die Bewertung des therapeutischen Nutzens bei Arznei-
dikationsbereichs führen. Erst die in Jahren der therapeu-
tischen Anwendung gesammelten Erfahrungen erlauben eine 6
Einordnung des Arzneimittels in den Rahmen der verfüg-
12 Kapitel 1 · Arzneimittelrecht und Arzneimittelprüfung

mitteln zur Behandlung chronischer Krankheiten oder zur


Vorbeugung von drohenden Komplikationen wie z. B.
eines zerebralen Insults oder eines zweiten Infarkts. Das
Dilemma liegt darin, dass in der klinischen Prüfung i. d. R.
Wirkungen untersucht und beobachtet werden, woraus
zwar Schlüsse auf die Wirksamkeit bei akuten Krank-
heiten und für »Surrogatendpunkte« gezogen werden
können. Wie oben ausgeführt, bieten Interventionsstudi-
en ein geeignetes methodisches Vorgehen, die therapeu-
tische Wirksamkeit von Behandlung chronischer Erkran-
kungen abzuschätzen. Sie haben jedoch den für den
pharmazeutischen Unternehmer schmerzhaften (weil
kostenträchtigen) Nachteil, dass sie z. T. über viele Jahre
hin durchgeführt werden müssen, bevor ihre Ergebnisse
zur Verfügung stehen. Unter dem Druck begrenzter finan-
zieller Mittel können jedoch Therapieempfehlungen heu-
te nur noch breite Akzeptanz finden, wenn sie durch der-
artige Studien begründet sind, die den Kern der evidenz-
basierten Medizin ausmachen.

Weiterführende Literatur 7 www.springer.com


2

2 Komplementär-
und Alternativmethoden
K. Brune, U. Gundert-Remy, B. Lemmer

2.1 Homöopathie/Bachblütentherapie – 14

2.2 Phytotherapeutika/Pflanzenextrakte – 16
2.2.1 Historie – 16

2.3 Wirksamkeit – 16

2.4 Risiken – 16

2.5 Akupunktur – 17

2.6 Manualtherapie/Chiropraxis – 18
14 Kapitel 2 · Komplementär- und Alternativmethoden

Die Anwendung von Komplementär- und Alternativmetho- herzustellen. Das in der Homöopathie übliche Potenzierungs-
den, wie Homöopathie, anthroposophische Arzneimittel, verfahren erwies sich dazu als ungeeignet.« (Krämer)
Bachblütentherapie, und andere besondere Heilweisen entzie-
hen sich der wissenschaftlichen Bewertung. Auf sie sind die Es ist nicht das Ziel dieses Kapitels, eine gründliche Analyse
üblichen Kriterien der wissenschaftlichen Beweisführung für aller in der deutschen Öffentlichkeit hoch bewerteten Alter-
evidenzbasierte Empfehlungen nicht anwendbar, oder die An- nativ- und Komplementärmethoden durchzuführen, obwohl
wendung der nötigen Methode wird von den Vertretern dieser – wie eine neue Umfrage zeigt – mehr als 50% der Deutschen
Therapieformen wegen eines besonderen Ansatzes ihrer »Me- diese Methoden anwenden und ihnen sogar oft den Vorzug
dizin« explizit abgelehnt. So hat Samuel Hahnemann, der Be- geben gegenüber der »evidenzbasierten« Schulmedizin (Här-
gründer der Homöopathie, die individualisierte Therapie als tel et al. 2004). Wir wollen uns in diesem Artikel darauf be-
die einzig Richtige definiert und die Bildung von Gruppen, die schränken, sehr knapp drei Komplementär- und Alternativ-
nach gleichen Kriterien behandelt und mit Kontrollgruppen methoden anzusprechen:
verglichen werden, inhaltlich ausgeschlossen (jeder Patient ist 4 Homöopathie/Bachblütentherapie
anders!). Ähnliches gilt für die jüngere, aber in wesentlichen 4 Phytotherapeutika/Pflanzenextrakte
Teilen mit der Homöopathie verwandte Bachblütentherapie. 4 Akupunktur/Manualtherapie
Die Phytopharmakologie akzeptiert grundsätzlich die Re-
geln des wissenschaftlichen Beweises. Die Anhänger dieser
Therapierichtung postulieren, dass der Gesamtgehalt an Wirk- 2.1 Homöopathie/Bachblütentherapie
stoffen von Heilpflanzen beim therapeutischen Einsatz beim
Menschen eine synergistische, therapeutische Wirkung entfal- Die Homöopathie (homoios »gleich, gleichartig, ähnlich«
tet, die weit über das hinausgeht, was isolierte Einzelwirkstoffe pathein »leiden«) ist eine kontrovers diskutierte alternative
einer Heilpflanze erzielen können. Mit anderen Worten: Der Heilmethode, deren Prinzipien von Samual Hahnemann um
Gesamtextrakt von Digitalis purpurea soll wirksamer und/ 1800 formuliert wurden. Die Homöopathie behandelt Krank-
oder verträglicher als Digitoxin sein. Für dieses Konzept ist der heiten nach dem Grundsatz similia similibus curentur (lat.
wissenschaftliche Nachweis schwer zu erbringen, zumal die »Ähnliches werde durch Ähnliches geheilt«). Zu diesem
Standardisierung der pflanzlichen Extrakte meist über einen Zweck werden Substanzen, von denen bekannt ist oder an-
einzelnen Inhaltsstoff (»Leitsubstanz«) erfolgt. Dabei wird der genommen wird, sie könnten bei gesunden Menschen der
Gehalt anderer möglicher Wirk- oder Schutzstoffe nicht er- Krankheit ähnelnde Symptome hervorrufen, in starker Ver-
fasst. Der Gehalt ist daher von der Art der Herstellung des dünnung verabreicht. Das Verfahren zur Verdünnung wird
Extrakts abhängig und kann von Extrakt zu Extrakt unter- von Homöopathen »Potenzieren« genannt, weil sie glauben,
schiedlich sein. Daher ist die Übertragung der Ergebnisse einer dass durch eine schrittweise Verdünnung nach festen Regeln
Therapiestudie (durchgeführt mit einem bestimmten Extrakt) (Schütteln, Verreiben) Energie zugeführt wird, die die Wir-
auf einen anders hergestellten Extrakt nicht möglich. Trotzdem kung der Substanz verstärkt.
sind auch Phytopharmaka keineswegs nebenwirkungsfrei. So Eine Grundüberlegung der homöopathischen Medizin
kommt es nach Einnahme von Gingko-Extrakten z. B. immer ist, dass Krankheit eine Gesamtheit von Krankheitszeichen
wieder zu Störungen der Blutgerinnung (Bent et al. 2005). und Symptomen darstellt und mit einer »Verstimmung der
Mit Interesse kann man verfolgen, dass auch innerhalb der Lebenskraft« gleichgesetzt wird. Gemäß Hahnemanns Haupt-
Befürworter und Begründer von Alternativ- und Komple- werk »Organon« sind sowohl Krankheiten als auch deren Be-
mentärmethoden erhebliche Zweifel an der jeweils anderen handlungen als »Affectionen« der Lebenskraft zu verstehen.
Heil(s)methode herrschen. Sie schlagen sich z. B. in der ge- Eine »Affection« kann nur durch eine andere, auf einem an-
genseitigen Methodenkritik nieder. So kann man über das deren Mechanismus beruhende, aber in ihrem Ergebnis ähn-
Leben von Dr. Eduard Bach, einem ehemaligen Immunologen liche »Affection« dauerhaft ausgelöscht werden. Daher sei ein
und Mikrobiologen, Folgendes lesen: Krankheitszustand durch eine Arznei zu heilen, die bei Ge-
sunden einen ähnlichen Krankheitszustand mit einem ähn-
»Trotz immenser Heilerfolge war Bach […] mit seiner Arbeit lichen Symptombild hervorruft. Nach Hahnemann geschieht
unzufrieden. Zum einen wollte er nicht auf Dauer mit […] als die Heilung einzig durch die Umstimmung der Lebenskraft:
homöopathische Arznei aufbereiteten Darmbakterien arbei- Dadurch werde die Gesamtheit der Symptome aufgehoben.
ten und suchte nach pflanzlichen Alternativen; zum anderen Diese Umstimmung der Lebenskraft sei – so glaubt man –
sah er Krankheit als Folge einer Disharmonie zwischen Körper durch kleine, geschüttelte oder verriebene (»dynamisierte«)
und Seele des Menschen an und forschte nach Möglichkeiten Gaben von Substanzen zu erreichen.
für eine Behandlung der eigentlichen Ursachen im Gemüts- Die Homöopathie stützt sich auf drei therapeutische Prin-
bereich. Um sich ganz der Forschung widmen zu können, gab zipien:
er schließlich seine […] Praxis […] auf und zog aufs Land. 4 das Simile- oder Ähnlichkeitsprinzip (similia similibus
Aufgrund seiner ausgeprägten Sensitivität fand er […] 38 curentur, s. oben), nach dem ein Patient mit einem Mittel
Pflanzen, die in ihren Schwingungen 38 archetypischen See- behandelt wird, das bei einem Gesunden ähnliche Symp-
lenzuständen des Menschen entsprechen. Gleichzeitig ent- tome hervorruft, wie sie der kranke Patient zeigt;
wickelte er eine völlig neue Methode, um daraus Heilmittel 4 die Arzneimittelprüfung hat am Gesunden zu erfolgen,
6 nicht am Patienten;
2.1 · Homöopathie/Bachblütentherapie
15 2
4 individualisierte Symptomerfassung und Therapiepla- 4 Q oder LM (Quinquagintamillesimal): Verdünnung:
nung. Eine Gruppenbildung (z. B. Pneumonien) ist aus- 1:50.000
geschlossen.
Schon bei C3 ist nur noch ein Millionstel der Ausgangssubs-
Zur Therapie werden »potenzierte« Arzneimittel verwendet. tanz enthalten. Jenseits der statistischen Nachweisgrenze (Ge-
Die Arzneimittel werden durch stufenweise durchgeführtes setz von Avogadro), also ca. ab C12, ist kein Wirkstoff mehr
Potenzieren aus Urtinkturen (pflanzlichen und tierischen Ur- in den Arzneien enthalten. Hahnemann bezeichnete so her-
sprungs (Symbol: Ø) oder mineralischen und chemischen gestellte Arzneien deshalb auch als »geistartig« oder »dyna-
Ursprungs (Symbol O)) und aus indifferenten Verdünnungs- misch«, die Potenzierung wurde auch »Dynamisation«
mitteln wie Alkohol, destilliertem Wasser, Glycerin und genannt. Die »Wirkung« wird damit von der zugeführten
Milchzucker hergestellt. Mit der Potenzierung erfolgt die »Energie« getragen. Da ultrahohe Verdünnungen besonders
»Übertragung« der »Energie« auf das Lösungsmittel. Zur Ver- hohe Energiezufuhr erhalten haben, gelten sie bei manchen
dünnung (Potenzierung) sind nur entsprechend ausgebildete Homöopathen als »gefährlich«.
Ärzte und Apotheker berechtigt. Bis heute konnte in keiner den wissenschaftlichen Anfor-
Homöopathische Arzneimittel werden flüssig (Dilution) derungen genügenden Studie eine über den Placeboeffekt
oder fest als Globuli, in tiefen Potenzen auch in Form von hinausgehende Wirksamkeit homöopathischer Arzneimittel
Tabletten angewendet. nachgewiesen werden. In . Tab. 2.1 sind Metaanalysen und
Es gibt in der klassischen Homöopathie drei verschiedene Übersichten zum Vergleich homöopathischer Medizin mit
Verfahren zur Potenzierung mit je unterschiedlichen Verdün- entsprechenden Kontrollstudien aufgeführt. Erfolge der Ho-
nungsschritten: möopathie, die einigen Studien nachgesagt werden, können
4 D (Dezimal)-Potenzen: Verdünnung: 1:10 nach strengen wissenschaftlichen Kriterien mit methodischen
4 C (Centesimal)-Potenzen: Verdünnung: 1:100 Mängeln bzw. verzerrenden Einflüssen im Studiendesign er-

. Tab. 2.1. Studien zur Wirksamkeit von homöopathischen Arzneimitteln

Wirkstoff Diagnose Studienart Beurteilung Literatur

Homöopathisches Influenza, Influenza- Review: 7 placebo- Die Ergebnisse sind nicht Vickers u. Smith (2004)
Oscillococcinum ähnliche Syndrome kontrollierte Studien, ausreichend, eine über- Cochrane Database
(Extrakt aus Enten- 3 Präventionsstudien zeugende Therapieemp- Syst Rev
leber und -herz) (n=2265), 4 Behand- fehlung abzugeben. Ein
lungsstudien (n=1194) präventiver Effekt ist nicht
nachgewiesen

Homöopathische Asthma bronchiale Review: 6 randomisierte Kein überzeugender McCarney et al. (2004)
Medizin Studien bei 556 Patienten Hinweis einer positiven Cochrane Database
(Beobachtungszeitraum Wirkung Syst Rev
mindestens 1 Woche)

Homöopathische Demenz Review: randomisierte Es wurde keine Studie McCartney et al. (2003)
Medizin kontrollierte Studien mit gefunden, die den Ein- Cochrane Database
mindestens 20 Patienten schlusskriterien entsprach, Syst Rev
daher ist eine Stellung-
nahme nicht möglich

Homöopathische Geburtseinleitung Review: nur 2 randomi- Keine überzeugenden Smith (2003) Cochrane
Medizin sierte, placebokontrol- Daten, Homöopathie zur Database Syst Rev
lierte Studien wurden Geburtseinleitung zu
gefunden (n=133 Frauen) verwenden

Homöopatische Atemwegsinfekte, Review: Metaanalyse, Die größeren Studien von Shang et al. (2005)
Medizin Pollinosis und Asthma, 110 placebokontrollierte hoher Qualität zeigten für The Lancet 366: 726
Operationen und Anäs- homöopathisch, homöopathische Medizin
thetika, neurologische 110 gematchte, konven- keine von Placebo unter-
und gastrointestinale tionelle Studien. Nur 21 schiedene Wirksamkeit,
Störungen, Muskel- homöopathische und kleinere und schlechtere
beschwerden 9 konventionelle Studien Studien zeigten geringe
waren von hoher Qualität Effekte. Folgerung: Klini-
sche Wirkungen von
homöopathischer Medizin
sind Placebo-Effekte
16 Kapitel 2 · Komplementär- und Alternativmethoden

klärt werde. Dies zeigt auch eine jüngste Metaanalyse im 2.3 Wirksamkeit
Lancet (Shang et al. 2005; . Tab. 2.1). Der fehlende Beleg der
Wirksamkeit wird häufig mit der Forderung nach weiteren In den Ausschüssen der EMEA vorgesehenen Indikationsfor-
(besseren) Studien verknüpft. Da Wirkungslosigkeit grund- mulierung werden die beiden Einteilungen auch für den Laien
sätzlich nicht beweisbar ist, erhebt sich die Frage, ob weitere erkennbar unterschieden: Die ohne Wirksamkeitsbeleg im
Forschungsgelder in diese offensichtlich immer frustanen Be- Markt zugelassenen Arzneimittel sollen mit der Formel:
mühungen fließen sollen. Jüngste Metaanalysen bestätigen die »Pflanzliches Arzneimittel, traditionell angewendet bei…«
skeptische Einstellung zu Methoden der komplementären und zugelassen werden. Aus der Formulierung der zweiten Klasse:
alternativen Medizinmethoden (Akupunktur, Homöopathie »Pflanzliches Arzneimittel«, gefolgt von der Formel »für die
u. a.) bei rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, verschie- Behandlung von ...«, »für die symptomatische Behandlung
denen Schmerzen. Die Akupunktur soll eine geringe Wirkung von ...« oder » für die Vorbeugung von ...«, geht jedoch nicht
bei chronischem Kopfschmerz und Arthritis haben. Tai-chi, hervor, auf welcher Evidenz die Zulassung beruht.
Akupunktur, Akupressur, Yoga und Meditation sollen bei Beispiele für die unterschiedliche Evidenz für die Wirk-
wenigen Patienten die Schlafqualität verbessern, die Daten- samkeit von gebräuchlichen Phytopharmaka sollen hier
lage ist jedoch mager (vgl. Weiterführende Literatur und exemplarisch abgehandelt werden . Tab. 2.2):
Website) 4 Mariendistel (Silymarin)-haltige Arzneimittel werden zur
Behandlung von Lebererkrankungen eingesetzt. Eine Me-
taanalyse von klinischen Studien kam zu dem Ergebnis,
2.2 Phytotherapeutika/Pflanzenextrakte dass Silymarin-haltige Arzneimittel den klinischen Ver-
lauf der Krankheit von Patienten mit alkoholischer und/
2.2.1 Historie oder Hepatitis B bzw. C nicht beeinflussen. Phytopharma-
ka mit Echinacea-haltigen Inhaltsstoffen werden zur Be-
Die Therapie mit Pflanzen und Pflanzenextrakten hat histo- handlung der banalen Erkältungskrankheit eingesetzt,
rische Wurzeln: Bekannt ist die Behandlung der Herzinsuffi- ohne dass der Beleg der Wirksamkeit in kontrollierten
zienz mit Digitalis purpurea (Teezubereitung) oder die Be- Studien geführt wurde.
handlung von Malariaanfällen mit Chinarinde. Mittlerweile 4 Für andere Phytopharmaka sind aus Studien, die den
ist es jedoch gelungen, die wirksamen Inhaltsstoffe zu identi- Standards der Zeit entsprechen, in der sie durchgeführt
fizieren und diese – in gleich bleibender Qualität synthetisch wurden, Belege für eine (geringfügige) klinische Wirk-
hergestellt – zur Therapie zur Verfügung zu stellen. Beispiele samkeit ableitbar (z. B. für Johanniskraut – Hypericum).
aus jüngster Zeit sind Artemisin, ein Malariamittel aus Arte- Der Hinweis auf eine klinische Wirksamkeit beruht
misia annua L, und Taxol, ein Zytostatikum, welches aus der z. T. auf dem Beleg der Gleichwertigkeit mit zugelasse-
Rinde von Taxus brevifolia gewonnen werden kann. Die nen Arzneimitteln, was, wenn deren Wirksamkeit nur
Sicherung der gleichbleibenden Mengen der Inhaltsstoffe so- gering ausgeprägt ist, auch bedeuten kann, dass hier-
wie der gleichbleibenden Qualität sind ein äußerst problema- mit ein Placeboeffekt bestätigt wird (Schulz 1993). Zu-
tisches Gebiet der Phytotherapie, da die wirksamen Bestand- sätzlich wurden in früherer Zeit für die Auswertung
teile in Pflanzen in Abhängigkeit von lokalen Witterungs- und statistische Konzepte angewendet, die heute als obsolet
anderen Wachstumsbedingungen extrem schwanken können. betrachtet werden müssen (Röhmel et al. 2005). Unter
Studien zu Gehalten von Johanniskrautextrakt (Hypericum) die nach überholtem Standard durchgeführten Studien
aus unterschiedlicher Herstellung wiesen Schwankungen von fallen z. B. solche mit Ginkgo-biloba-Extrakt EGb 761 in
22–140% des deklarierten Inhalts auf (Fong 2002). Damit ist der Behandlung der peripheren arteriellen Verschluss-
eine Therapie wegen unklarer Dosis selbst mit Phytopharma- krankheit.
ka, für deren Inhaltsstoffe ein gewisser Effekt in klinischen 4 Für wenige Phytopharmaka gibt es placebokontrollierte,
Studien gezeigt werden konnte, äußerst unsicher. adäquate Studien. Allerdings sind sie z. T. widersprüch-
In Europa werden Phytopharmaka von einem Ausschuss lich, z. B. Rosskastanienextrakt bei Patienten mit venöser
bei der Europäischen Agentur für die Bewertung von Arznei- Insuffizienz. Eine Studie mit angemessener statistischer
mitteln (EMEA) bewertet. Dieser Ausschuss schlägt vor, bei Auswertung zum Nachweis der Gleichwertigkeit mit einer
der Bewertung der klinischen Wirksamkeit mit zwei Stan- Standardtherapie betrifft die Anwendung von Comfrey
dards zu arbeiten. Traditionell verwendete Phytopharmaka Extrakt im Vergleich zu Diclofenac-haltiger Salbe bei
sollen allein basierend auf der Tatsache zugelassen werden, Knöcheldistorsion (Predel et al. 2005).
dass sie schon immer verwendet wurden, d.h. die klinische
Wirksamkeit ist nicht nachgewiesen. Für Phytopharmaka mit
gut etabliertem Gebrauch sollen Belege für die klinische Wirk- 2.4 Risiken
samkeit unterschiedlicher Evidenzklassen akzeptiert werden.
Dieser Vorschlag entspricht in etwa dem bisherigen Vorgehen Manche Vertreter der Phytotherapie, besonders aber medizi-
bei der Zulassung von Phytopharmaka für den deutschen nische Laien hängen der Ansicht an, Arzneimittel, welche
Markt. aus Pflanzen hergestellt werden, könnten – da reiner Natur –
keine unerwünschten Wirkungen auslösen. Diese Auffassung
ist falsch:
2.5 · Akupunktur
17 2

. Tab. 2.2. Studien zur Wirksamkeit von Phytopharmaka

Arzneimittel Indikation Art der Studie Evidenz Autor

Mariendistel Hepatits B/C alkoholische Übersicht Keine Wirkung Rambaldi A et al. (2005) Am J
(Silymarin) Hepatitis Gastroenteol 100: 2583–2591

Echinacea Erkältungskrankheit Overview, kontrollierte Keine Wirkung Melchart D et al. (2000)


Studie Cochrane Database Syst
Rev 2: CD000530
Barrett BP et al (2003) N
Intern Med 137: 939–946

Ginkgo biloba Arterielle periphere Klinische Studie Unsichere Wirkung Birks J, Grimli Evans J (2009)
Extrakt EGb 761 Verschlusskrankheit Cochrane Database Syst
Rev CD003120

Ginkgo Extrakte Zerebrale Leistungs- Analyse aller Studien Keine sichere Wirkung Birks J, Grimli Evans J (2009)
fähigkeit Cochrane Database Syst
Review CD003120

Johanniskraut Leichte bis mittelschwere Übersicht Unsichere Wirkung Bilia AR et al. (2002) Life
depressive Verstimmung Science 70: 3077–3096

Rosskastanien- Venöse Insuffizienz Kontrollierte Studie: Unsichere Wirkung Ottilinger B, Greeske K (2001)
extrakt placebokontrolliert BMC Cardiovascular
Disorders 1: 1–5

Übersicht Fricke U (2005) Arzneiverord-


nungsreport 2005: 941-953

Comfrey Extrakt Knöcheldistorsion Kontrollierte Studie, Unsichere Wirkung Predel HG et al. (2005) Phyto-
Verum-kontrolliert medicine 12: 707–714

Daten, welche im amerikanischen Toxic-Exposure-Sur- > Insofern ist es auch bei Phytopharmaka erforderlich,
veillance-System erhoben wurden, lassen erkennen, dass eine Risiko-Nutzen-Analyse vorzunehmen. Die Ver-
wegen der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen ordnung von Phytopharmaka ist bei nicht belegtem
Y himbin- und Ephedra-haltige Produkte deutlich kritischer
Yo Nutzen wegen des nicht auszuschließenden Risikos
zu bewerten sind als Echinacea-enthaltende Produkte. immer kritisch zu betrachten.
Schwerwiegende Wirkungen traten bei Ephedra-haltigen Pro-
dukten in einer Häufigkeit von 1% auf, darunter Schlaganfälle
und Herzinfarkte (Woolf et al. 2005). Für Ginkgoextrakte sind 2.5 Akupunktur
Blutgerinnungsstörungen beschrieben worden (Bent et al.
2005). Für dieses Therapieverfahren liegen inzwischen eine Reihe
Der deutschen Arzneimittelbehörde wurden für Echina- von Cochraneanalysen vor (. Tab. 2.3). Danach kann die
cin-haltige Produkte schwerwiegende Reaktionen, nämlich Schmerztherapie mit Akupunktur nicht als evidenzbasiert ge-
drei anaphylaktoide Reaktionen und fünf anaphylaktische rechtfertigt und naturwissenschaftlich gesichert gelten. Auch
Schocks nach intravenöser oder intramuskulärer Injektion eine große, prospektive, kontrollierte Studie in Deutschland
berichtet (Huntley et al. 2005). Hepatotoxische Effekte sind (GERAC-Studie) ändert an dieser Bewertung nichts (Endres
von Pyrrolizidinalkaloiden mit 1,2-Doppelbindung be- et al. 2005; Hummelsberger et al. 2005; Haake et al. 2007 – vgl.
schrieben. Nierenversagen, Nephritis und Tumore der Harn- Kommentar). Sie sollte dazu dienen, die schmerzlindernde
wege sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Wirkung der Akupunktur in einer placebokontrollierten
Präparationen beschrieben worden, welche Aristolochia ent- Studie zu belegen. Dabei wurde von erfahrenen Therapeuten
halten. das Setzen der Akupunkturnadeln entweder gemäß der von
Auch Interaktionen sind möglich. So ist eine verringerte der Akupunktur vorgeschriebenen Meridiane (Verumgruppe)
Wirkung von einer Vielzahl von Arzneimitteln, unter ihnen oder nach dem Zufallsprinzip vorgenommen. Ein möglicher
auch HIV-Reverse Transkriptaseinhibitoren (Nevirapin, Efavi- observer bias wurde durch die Befragung der behandelten
renz) und (Indinavir), bei gleichzeitiger Gabe von Johannis- Patienten durch unabhängige Untersucher (Telefoninter-
kraut enthaltenden Arzneimitteln beobachtet worden. views) versucht auszuschalten.
Es können folgende Schlüsse gezogen werden: Es kam
nicht zu signifikanten Therapieerfolgen der »korrekten« Aku-
18 Kapitel 2 · Komplementär- und Alternativmethoden

. 2.3. Studien zum Beweis der analgetischen Wirksamkeit von Akupunktur

Analysierende Indikation Studientyp Ergebnis Literatur


Gruppe

Cochrane Sys Rev Rheumatoide Metaanalyse Wirkung möglich Casimiro L et al. (2005)
Arthritis Cochrane Database Syst Rev 19(4):
CD003788

Cochrane Sys Rev Schulterschmerz Metaanalyse Wirkung möglich Green S et al. (2005) Cochrane Database
Syst Rev 18(2): CD005319

Cochrane update Kreuzschmerz Metaanalyse Wirkung nicht Furlan AD et al. (2005) Spine 30(8):944–963
(Toronto, Canada) gesichert

Isfahan, Iran Spannungskopf- Prospektive, Wirkung nicht Ebneshahidi NS et al. (2005) Acupunct Med
schmerz kontrollierte, rando- gesichert 23(1): 8–13
misierte Studie

Baltimore, USA Schmerzen bei Prospektive, Trend zu Wirk- Berman BM et al. (2004) Ann Intern Med
Kniearthrose kontrollierte, rando- samkeit 141(12): 901–910
misierte Studie

GERAC-Studie (AOK Kopfschmerz, Prospektive, kon- Scheinakupunk- Endres HG et al. (2005) Schmerz 19(3):
und TK, Deutschland) Kreuzschmerz, trollierte, randomi- tur ist genauso 201–204
Migräne, Knie sierte Studie wirksam Hummelsberger J et al. (2005) MMW Fort-
schr Med 147(25): 12–14
Wettig D (2005) Schmerz 19(4): 330–1
Sood A et al. (2005) J Altern Complement
Med 11(4): 719–722

punktur im Vergleich zur Kontrollgruppe mit zufällig ge- 2.6 Manualtherapie/Chiropraxis


setzten Nadeln (. Tab. 2.3 und die dort zitierte Literatur). Im
Rahmen dieser Studie wurde nachträglich festgestellt, dass Auch für diese Behandlungsmethode gilt, dass ihr Wert sehr
die als Kontrollnadelung vorgesehenen Behandlungen im schwer durch kontrollierte Studien belegt werden kann – wie
Wesentlichen älteren, von der derzeit gültigen Regel abwei- soll eine Placebo-Manualtherapie aussehen, und wie kann sie
chenden Akupunkturmeridianen entsprachen. Somit meinen ethisch vertreten werden? Schließlich müssen ja in der »Ve-
Manche – retrospektiv wohlgemerkt –, von zwei wirksamen rum«- und Kontrollgruppe manuelle oder besser »brachiale«
Therapieformen ausgehen zu können; allerdings fehlt dann Kraft angewendet werden! Auch ihre Anwendung ist mit
die Placebogruppe. Für den Wissenschaftler bleibt diese Er- Risiken behaftet. Durch zu intensive Kraftanwendung kommt
klärung, zumal sie nachträglich vorgebracht wurde, fragwür- es ebenfalls zu Nervenschädigungen. Auch kardiovaskuläre
dig (Hummelsberger et al. 2005). unerwünschte Wirkungen wurden beschrieben. Sie resultie-
Unabhängig von der anhaltenden Diskussion über die ren aus mechanischen Gefäß- (Arteria vertebralis) und Ner-
Wirksamkeit der Akupunktur bei (chronischen) Schmerzen venschäden. Subdurale und epidurale Blutungen werden im-
und Befindlichkeitsstörungen werden auch bei dieser im mer wieder berichtet. Riskant sind manualtherapeutische
Großen und Ganzen harmlosen Methode unerwünschte Arz- Eingriffe aber auch bei chronischen Rücken-, Nacken- oder
neimittelwirkungen berichtet. Die kürzlich erschienenen Halsschmerzen ohne vorherige röntgenologische Untersu-
Übersichtsartikel (Ernst 2006; Pittler et al. 2008) beschreiben chung. Nur so können Frakturen, Zysten oder Tumormetas-
eine Anzahl von Problemen (Ernst). So kam es zu Störungen tasen im Knochengewebe ausgeschlossen werden. Ohne die-
der Blutgerinnung, zu Benommenheit und anderen funktio- sen Ausschluss kommt es immer wieder zu Lähmungen oder
nellen Beschwerden. Zusätzlich wurden auch schwere Prob- Todesfällen durch Wirbelbrüche.
leme berichtet, z. B. Perforationen der Pleura (mit Akupunk-
turnadeln), abgebrochene Nadeln (die zu Nervenschäden
führten), Granulombildung und sogar eine Panzytopenie im
Zusammenhang mit der Jahre vorher erfolgten »Hari«-Aku-
punktur, bei der kleine Goldnadeln permanent im Gewebe
belassen werden. Schließlich kommt es immer wieder zu Infek-
tionen, die insbesondere bei immunsupprimierten Patienten
eine erhebliche Gefahr darstellen. Auch kardiovaskuläre Ne-
benwirkungen sind beschrieben worden (Kung et al. 2005).
2.6 · Manualtherapie/Chiropraxis
19 2

In Kürze

Komplementär- und Alternativmethoden erfreuen sich


immer noch eines erheblichen Interesses bei der Therapie
chronischer Erkrankungen. Sie verschlingen beachtliche
Geldmengen, ohne dass der Konsument dadurch nach-
weisbare gesundheitliche Verbesserungen erfährt. Alle
Versuche, Akupunktur, Homöopathie und Phytotherapie
auf evidenzbasierte Füße zu stellen, sind trotz erheb-
lichen Aufwands erfolglos geblieben. Im Gegensatz zu
dem, was öffentlich behauptet wird, erfreuen sich diese
parawissenschaftlichen Therapieformen nach wie vor des
besonderen Interesses der Bevölkerung und des Schutzes
der Politik. Daher werden immer neue Versuche unter-
nommen, doch den Nachweis einer Wirkung – und sei sie
noch so marginal – zu erbringen.

Weiterführende Literatur 7 www.springer.com


3

3 Therapie-Monitoring, Probleme
der Compliance (Adherence)
und Noncompliance
W.E. Haefeli

3.1 Bedeutung – 22

3.2 Surrogate und primäre Endpunkte – 22

3.3 Optimaler Zeitpunkt des Monitorings – 23

3.4 Monitoring-Techniken – 24
3.4.1 Vorbemerkungen – 24
3.4.2 Noncompliance – 24
3.4.3 Therapeutisches Arzneimittel-Monitoring (TDM) – 26
3.4.4 Effekt-Monitoring – 27
3.4.5 UAW-Monitoring – 27
22 Kapitel 3 · Therapie-Monitoring, Probleme der Compliance (Adherence) und Noncompliance

3.1 Bedeutung abhängigen Typ B-UAW wie Proarrhythmie, Agranulozytose,


Lyell-Syndrom).
Die Häufigkeit von fehlender oder ungenügender erwünsch-
ter Wirkung einer Arzneimitteltherapie (häufig 20–70%;
. Abb. 3.1) und die Inzidenz von unerwünschten Arznei- 3.2 Surrogate und primäre Endpunkte
mittelwirkungen (UAW) machen das Suchen nach pharma-
kodynamischen Endpunkten (Therapie-Monitoring) zu einer Idealerweise wird im Rahmen des Monitorings gerade die ge-
wichtigen Aufgabe jedes verschreibenden Arztes. Ein Monito- suchte erwünschte Wirkung (z. B. Abnahme von Angina-pec-
ring ist aus Aspekten der Arzneimittelsicherheit (Risiken toris-Frequenz unter Antianginosa oder Infektzeichen unter
durch UAW) und der Patientenführung (Noncompliance in Antibiotika und Besserung der Befindlichkeit unter Antide-
30–80% aller Langzeittherapien), aber auch aus ökonomischen pressiva) oder die befürchtete unerwünschte Wirkung erfasst
Überlegungen (fehlende Wirkung bei laufenden Kosten, (z. B. Proarrhythmie unter Antiarrhythmika, Neutropenie un-
Zusatzkosten durch UAW) von zentraler Bedeutung. Als qua- ter Zytostatika oder Clozapin2). Solche primären (klinischen)
litätssichernde Maßnahme verfolgt das Monitoring von Phar- Endpunkte stellen also für den Patienten direkt bedeutungs-
makotherapien somit das Ziel, frühzeitig Patienten zu erken- volle Ereignisse dar. Häufiger ist es jedoch nicht möglich, die
nen, die auf die Therapie nicht wie gewünscht ansprechen Wirkung als primären Endpunkt direkt zu erfassen; dies ei-
(Nonresponder; . Abb. 3.1) oder UAW erleiden. Notwendig- nerseits weil das (häufig seltene) Ereignis zu schwerwiegend
keit und Intensität eines Monitorings werden deshalb diktiert oder irreversibel ist (z. B. Grand-Mal-Anfall, Sekundärprä-
von der Wahrscheinlichkeit, auf die Therapie einer bedroh- vention koronarer Ereignisse, Tod) oder weil die Therapie als
lichen Krankheit nicht anzusprechen (z. B. Antikoagulation Primärprävention durchgeführt wird und das Ereignis mög-
bei Vorhofflimmern, Antibiotika bei bakterieller Meningitis) lichst vermieden werden sollte (z. B. Mortalitätssenkung mit
und der potenziellen Bedrohung durch UAW, die Therapie- HMG-CoA-Reduktase-Hemmern).
änderungen zur Folge haben müssten (Dosisreduktion bei
konzentrationsabhängigen Typ A-UAW wie Blutung unter 1 Coumadin®
Warfarin1; Absetzen des Arzneimittels bei konzentrationsun- 2 Leponex®, Clozapin-1A-Pharma®

. Abb. 3.1. Schematische Darstellung der Nonresponder-Raten gesetzte Arzneimittel bzw. die Arzneimittelkombination. Falls meh-
einer Auswahl von akuten und chronischen Arzneimitteltherapien. rere Arzneimittel mit demselben Resultat vergleichend getestet wur-
Aufgeführt sind Therapieindikation, primärer Endpunkt und das ein- den, sind sie durch Kommata getrennt
3.3 · Optimaler Zeitpunkt des Monitorings
23 3
In diesen Fällen muss ersatzweise ein (subklinischer) 3.3 Optimaler Zeitpunkt des Monitorings
Surrogatparameter zur Therapiesteuerung verwendet wer-
den, für den gezeigt wurde, dass er einen vergleichsweise Der optimale Zeitpunkt eines Monitorings hängt davon ab,
hohen prädiktiven Wert für das erwünschte therapeutische wann eine Wirkung oder UAW auf ein Surrogat bzw. den pri-
Resultat (bakteriologische Resistenzprüfung auf Antibio- mären Endpunkt erwartet werden kann. Für konzentrations-
tika, HI-Virus-RNA und AIDS-Progression, HbA1c und abhängige Ereignisse sind deshalb die Konzentrations-
diabetische Mikroangiopathie) oder eine gefürchtete Ne- wirkungs- und -Nebenwirkungsbeziehung (therapeutische
benwirkung hat (z. B. QT Tc-Verlängerung als Vorbote von Breite), die Pharmakokinetik (z. B. Verteilung in das Wirk-
Torsade-de-Pointes, Theophyllin3-Plasmakonzentration kompartiment), das Dosierungsschema (geringste Fluktua-
und Epilepsierisiko). Geeignete Surrogatparameter spiegeln tion der Plasmakonzentrationen bei Verabreichung retar-
jede Änderung des primären Endpunktes wider, sollten dierter Formen bzw. kontinuierlicher Infusion) und die The-
durch die therapeutische Intervention in vergleichbarem rapiedauer mitbestimmend (Zeitpunkt bis zum Erreichen des
quantitativem Ausmaß beeinflusst werden und alle As- Steady State). Ohne Verabreichung von Sättigungsdosen kann
pekte des Behandlungseffektes auf den primären End- ein Konzentrationsmaximum (und deshalb auch Effektmaxi-
punkt umfassen. Außerdem muss ein brauchbarer Surro- mum) frühestens nach Verabreichung während 4–5 Halb-
gatparameter weitgehend unberührt von Einflüssen bleiben, wertszeiten erwartet werden.
die den primären Endpunkt nicht mit verändern. Surrogate Zwischen der Verabreichung eines Arzneimittels, dem Er-
stellen also Zwischenresultate im Krankheitsgeschehen dar, scheinen des Arzneimittels am Wirkort und dem Auftreten
die das Endresultat möglichst direkt widerspiegeln, jedoch einer Wirkung (primärer Endpunkt, Surrogatendpunkt, UAW)
zeitlich sehr viel früher und im Falle von kategorischen End- verstreicht in den allermeisten Fällen etwas Zeit, was zu Hys-
punkten (Rehospitalisationsrate, Fraktur, komplette Tumor- teresephänomenen führt (. Tab. 3.1). Wie in . Abb. 3.2 dar-
remission, Tod, Überleben) das Risiko für das Eintreten gestellt, kommt es dann zur zeitabhängigen kreisförmigen
des primären Therapieziels möglichst kontinuierlich voraus Aufweitung der Dosis- und/oder Konzentrations-Wirkungs-
sagen. beziehung. Dies bedeutet, dass in der Startphase die Konzent-
In dieser Weise validierte Surrogate sind selten und bilden rationen mehr oder weniger lange ansteigen, bevor Effekte
im klinischen Alltag noch immer die Ausnahme. Häufiger beobachtet werden können (a in . Abb. 3.2). Anschließend
sind Messwerte, die zwar assoziiert sind mit dem Krankheits- nimmt die Wirkung oft noch weiter zu, obwohl kein weiterer
geschehen, jedoch nicht jede Risikoänderung widerspiegeln Konzentrationsanstieg mehr erfolgt (z. B. im Steady State und
(sog. Biomarker). Selbst allgemein übliche Messparameter kurz danach, b in . Abb. 3.2) und bildet sich (z. B. nach Abset-
wie beispielsweise die Blutdruckmessung zur Hypertonieein- zen) nur verzögert wieder zurück (c in . Abb. 3.2). Hysterese-
stellung haben bisher keine eigentlichen Surrogatqualitäten. kurven führen somit dazu, dass für eine bestimmte Konzent-
Dies wird u. a. dadurch deutlich, dass der Therapieerfolg einer ration jeweils mehrere verschieden große Effekte beobachtet
antihypersensitiven Behandlung innerhalb derselben Popula- werden können in Abhängigkeit vom Beobachtungszeitpunkt
tion unterschiedlich ausfallen kann, selbst wenn die Blut- innerhalb der Therapie.
druckwerte in gleichem Ausmaß gesenkt wurden. Bei Patien- Die meisten Arzneimitteleffekte auf primäre Endpunkte
ten mit arterieller Hypertonie und linksventrikulärer Hyper- (wie Morbidität, Mortalität, Lebensqualität) bilden sich erst
trophie waren beispielsweise Hirnschlagraten oder kardio- nach im Vergleich zur Halbwertszeit langer, kontinuierlicher
vaskuläre Sterblichkeit höher unter Behandlung mit dem Arzneimittelexposition aus (z. B. Änderung der Mortalität bei
β1-selektiven Adrenorezeptor-Antagonisten Atenolol4 als bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern erst nach Jahren, obschon
Patienten, welche den Angiotensin-1-Rezeptor-Antagonisten Steady-State-Bedingungen in einem Tag erreicht wären und
Losartan5 erhielten, obschon die Blutdrucksenkung identisch die Plasmalipidwerte bereits nach wenigen Wochen maximal
war. gesenkt sind). Die Biomarker (z. B. Blutfette, Blutzucker) wer-
Wiederholt und gelegentlich mit Schaden für den Patien- den somit durch die Therapie rascher beeinflusst als die End-
ten (z. B. CAST-Studie: Mortalität bei Kammerarrhythmien punkte. Auch wird man nicht erwarten, dass eine Nagelmyko-
unter Typ-Ic-Antiarrhythmika, PRIME-II-Studie: Mortalität se nach 3–4 Tagen (= 4–5 Halbwertszeiten) unter Terbinafin7
bei Herzinsuffizienz unter Dopamin-Agonist Ibopamin) wur- abgeheilt wäre, da die Pharmakokinetik des Antimykotikums
den Surrogatparameter Therapien zugrunde gelegt, die sich nicht allein entscheidend ist.
anschließend – obwohl primär scheinbar plausibel – nicht als
Prädiktoren des Erfolges herausstellten. So waren weder die
Arrhythmiesuppression durch Flecainid6 bzw. Encainid noch
die als günstig angesehene neurohormonale Dämpfung und
Vasodilatation bei Ibopamin assoziiert mit dem Endpunkt
Mortalität. Ähnlich verhielt es sich auch mit dem Surrogat
Tumorvolumen als Marker für eine Zytostatika-assoziierte
3 Solosin®, Bronchoretard®
Veränderung der Lebensqualität oder des Überlebens. Daraus 4 Tenormin® oder Atenolol-ratiopharm®
wird ersichtlich, dass Surrogatparameter sorgfältig validiert 5 Lorzaar®
werden müssen, bevor sie uneingeschränkt zur Therapiesteu- 6 Tambocor®, flecadura®
erung verwendet werden dürfen. 7 Lamisil®, Dermatin®
24 Kapitel 3 · Therapie-Monitoring, Probleme der Compliance (Adherence) und Noncompliance

3.4 Monitoring-Techniken

3.4.1 Vorbemerkungen

Von sehr wenigen Ausnahmen abgesehen (z. B. gut verträg-


liche, effiziente Impfungen) ist ein Monitoring bei praktisch
jeder Arzneimitteltherapie erforderlich. Als Resultat einer
Kette von Ereignissen ist das Eintreten von Therapieerfolg
oder UAW das klarste Indiz für eine vorausgegangene Arznei-
mittelexposition. Entsprechend kann die Ursache eines The-
rapieversagens in jedem Teilschritt nach der Verschreibung
eines Arzneimittels begründet sein (Einnahme – Absorption
– Verteilung zum Wirkort – Auslösen eines pharmakologi-
schen Effekts – Elimination). Es ist einleuchtend, dass die Un-
terschiede dieser Prozesse auch unterschiedliche Monitoring-
Techniken erforderlich machen und dass nicht alle Techniken
mit gleicher Sensitivität und Spezifität Probleme erkennen
lassen (. Tab. 3.2). Durch Kombination mehrerer Methoden
. Abb. 3.2. In vielen Fällen moduliert die Therapiedauer die Bezie- lässt sich oft eine objektivere Einschätzung gewinnen. So ideal
hung zwischen Arzneimittel-Konzentration bzw. -Dosierung und End- die grundsätzliche Erfassung von primären klinischen End-
punkt, sodass eine Hysteresekurve im Gegenuhrzeigersinn entsteht. punkten für die Therapiesteuerung scheint, so wenig hilfreich
Diese Hysteresephänomene erschweren die Interpretation des Thera- ist sie bei der häufig notwendigen Unterscheidung von Non-
pieerfolgs und müssen bei der Wahl des optimalen Zeitpunktes für ein
response und Noncompliance.
aussagekräftiges Arzneimittel-Monitoring berücksichtigt werden

3.4.2 Noncompliance
. Tab. 3.1. Wahl des Zeitpunktes des Arzneimittel-Monito-
rings. Illustrierende Beispiele für Endpunkte mit relevanter
Hysterese Der häufigste Grund für ungenügende Wirkung ist die nicht
vorschriftgemäße Arzneimitteleinnahme durch den Patienten
Substanz- Therapiedauer Endpunkt (Noncompliance). In diesen Fällen stellt sich deshalb stets die
klasse bis zur maxi- Frage, ob Noncompliance oder Nonresponse vorliegt. Die Fä-
malen Wirkung higkeit, eine Therapie regelmäßig durchzuführen (Compli-
HMG-CoA- Wochen Lipidsenkung ance, Adherence), ist das Resultat eines vielschichtigen Pro-
Reduktase- zesses, in dem der Patient und seine Betreuer, der Arzt und das
Hemmer Monate bis Jahre Mortalität Arzneimittel eine wichtige Rolle spielen. Diese multifakto-
rielle Entstehung von Compliance und Noncompliance ist der
Insulin Stunden Blutzuckersenkung
Hauptgrund dafür, dass bisher keine erfolgreiche Methode zur
Tage bis Wochen Morbidität Früherkennung von Risikopatienten für Noncompliance ent-
Jahre Mortalität
wickelt werden konnte, dass keine einzelne Maßnahme eine
gute Compliance zu garantieren vermag, aber auch dafür, dass
Aspirin Minuten Thrombozytenaggregation sich Ärzte und Betreuer regelmäßig täuschen, wenn sie das
Stunden Analgesie Compliance-Verhalten ihrer Patienten beurteilen sollen. Sie
ist auch der Grund dafür, dass nicht alle Methoden geeignet
Jahre Sekundärprävention sind, Noncompliance zu entdecken und von Nonresponse zu
(Mortalität)
unterscheiden, und nur wenige Techniken Teilaspekte der
Trizyklika Tage Mundtrockenheit Compliance direkt nachweisen können (. Tab. 3.2). Aus die-
sen Gründen kommt neben der Erkennung von Noncompli-
Wochen Stimmungsaufhellung ance der kontinuierlichen Compliance-Förderung große Be-
ACE- Minuten bis (First-Dose)-Hypotonie deutung zu.
Hemmer Stunden Noncompliance ist menschlich und kann deshalb nur ver-
hindert werden, wenn Compliance-fördernde Maßnahmen
Tage bis Wochen Blutdrucksenkung
grundsätzlich und kontinuierlich jede Therapie begleiten.
Monate bis Jahre Mortalität Eine erste zwingende Voraussetzung für eine gute Compliance
ist die Information des Patienten über die fünf unabding-
Diuretika Stunden Diurese
baren Informationen zur Arzneimittelanwendung (s. un-
Tage Blutdrucksenkung ten); ohne dieses Wissen ist es unmöglich, compliant zu sein.
Jahre Morbidität (z. B. Hirnschlag) Außerdem ist ohne minimale Kenntnisse über die Zusam-
menhänge zwischen Behandlung, Krankheit und Resultat
3.4 · Monitoring-Techniken
25 3

. Tab. 3.2. Techniken und Hilfsmittel zum Monitoring der Arzneimitteltherapie

Parameter für Arzneimittel- Arzneimittel- Arzneimittel- Arzneimittel- Therapieerfolg UAW


Einnahme/ Resorption Verteilung Elimination bzw. Non-
Compliance responder

Kontrollierte Verabreichung/ XX – – – – –
beobachtete Einnahme

Tagebuch X – – – – –

Tablettenwochenschachtel X – – – – –

MEMS X – – – – –

Tablettenzählen X – – – – –

Fremdanamnese XX – – – – –

Rezeptbezug X – – – – –

TDM XX XX (x) XX (x) (x)

Surrogatmessung (x) (x) XX (x) (x) (x)

Klinischer Endpunkt (x) (x) XX (x) XX XX

XX = besonders gut geeignet, direktes Maß für Beurteilung des angegebenen Parameters; X = oft geeignet; (x) = indirektes Maß, nur
ausnahmsweise bzw. nur im Erfolgsfall aussagekräftig; – = nicht geeignet.

(Outcome) die erforderliche Motivation des Patienten für die


konsequente Durchführung einer Therapie undenkbar. – Berücksichtigung der Ziele und Wünsche des Pati-
enten bezüglich Gesundheitszustand
Die 5 für den Anwender essenziellen Informationen – Entwicklung eines durchführbaren Behandlungs-
zur Arzneimitteltherapie planes mit dem Patienten
– Thematisierung von Compliance-Problematik und
4 des Präparates
Lösungsvorschlägen
4 Einzunehmende Einzeldosis
4 Arzneimittel-Therapieplan
4 Dosierungsintervall (z. B. genau 8-stündlich bzw.
– Günstiges Therapieschema (Mittagsdosis vermei-
3-mal täglich)
den, möglichst keine alternierenden Schemata mit
4 Applikationsweg und -art (z. B. oral, 2 h vor dem
wechselnden Dosierungen)
Essen)
– Notwendige Hilfsmittel (z. B. Tablettenwochen-
4 Therapiedauer (z. B. voraussichtlich lebenslänglich,
schachteln) oder Hilfspersonen vorhanden
10 Tage)
– Schriftlicher, lesbarer und verständlicher Therapie-
plan

Compliance-verstärkende Elemente
Aber selbst wenn all diese Voraussetzungen gegeben sind,
4 Patient (ggf. auch dessen Betreuer)
wird es vielen Patienten schwer fallen, gewisse Therapiepläne
– Kennt Bedrohung durch Krankheit und ihre Folgen
konsequent umzusetzen, da sie nur bedingt in den individu-
– Kennt Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorge-
ellen Tagesablauf integrierbar sind. Entsprechend erratisch
schlagenen Therapie
werden im Therapieverlauf die Fehler sein (. Abb. 3.3); in der
– Integriert das Therapieschema in seinen Tagesablauf
Tat sind lediglich ein Sechstel der Patienten in der Lage, kon-
– Ist finanziell und intellektuell in der Lage, die The-
sequent eine hohe Compliance einzuhalten. Die besonders
rapie durchzuführen
typischen Einnahmemuster sind in . Abb. 3.3 dargestellt. Viel
– Hat sich bereit erklärt, die Therapie durchzuführen
häufiger als perfekte Compliance (. Abb. 3.3A) ist das Aus-
4 Arzt
lassen einzelner Dosen, was nicht selten am Wochenende ge-
– Klare Information über Rationale für und Art der
schieht (. Abb. 3.3B). Besonders bei Patienten mit unregelmä-
Therapie (mündlich und schriftlich)
ßigem Tagesablauf bzw. häufigem Zeitzonenwechsel ist eine
6 regelmäßige Einnahme schwierig (. Abb. 3.3C). Entsprechend
muss der Patient darauf vorbereitet werden, was anschließend
26 Kapitel 3 · Therapie-Monitoring, Probleme der Compliance (Adherence) und Noncompliance

arthrotischer Gelenksveränderung oder fehlender Instruktion


nicht in der Lage ist, die Schachtel zu öffnen. Außerdem ist zu
berücksichtigen, dass außer Vergesslichkeit auch das bewusste
Verzichten auf die Einnahme (z. B. wegen UAW oder Komple-
xität des Behandlungsplans), emotionale Faktoren und De-
pression sowie fehlende Information zur Durchführung bzw.
Sinnhaftigkeit der Therapie eine gute Compliance verhindern
können. Letzteres ist besonders wichtig bei präventiver Gabe
bzw. Behandlung asymptomatischer Erkrankungen.

3.4.3 Therapeutisches Arzneimittel-


Monitoring (TDM)

Weit verbreitet, oft überschätzt und häufig nicht optimal ein-


gesetzt ist die Messung von Plasma- oder Vollblutkonzentra-
tionen (bei Ciclosporin A8, Tacrolimus9, Sirolimus10) zur The-
rapiesteuerung (Therapeutisches Drug Monitoring, TDM).
Arzneimittelkonzentrationsmessungen sind dazu geeignet,
eine fehlende Zufuhr (Noncompliance) und Absorptionsstö-
rungen auszuschließen und erlauben überdies die Charakte-
risierung der individuellen Pharmakokinetik. Sie sind außer-
dem hilfreiche Surrogate für Wirkung oder UAW, sofern eine
interindividuell wenig variable Beziehung zwischen Konzent-
. Abb. 3.3. Noncompliance äußert sich in verschiedenen Formen:
A perfekte Compliance, B Auslassen und Nachholen, C erratische Ein- ration und Effekt besteht, was das Bestehen einer Konzentra-
nahme der verschriebenen Substanz, D drug holiday mit Zahnputz- tions-Wirkungs-Beziehung voraussetzt und deshalb beispiels-
Phänomen (= white-coat adherence), E erratische Einnahme ver- weise für Typ B-UAW nicht gilt. Solche Messungen sind be-
schiedener Arzneimittel, F Dosismodifikation bei regelmäßiger Ein- sonders sinnvoll, wenn eine große Variabilität in der individu-
nahme, G Ersatz durch anderes Präparat, H Parkplatz-Phänomen (Be- ellen Kinetik besteht (z. B. Phenytoin11) und deshalb die
schaffen und Entsorgen) verabreichte Dosis nicht mit ausreichender Genauigkeit die
Konzentration abschätzen lässt, oder wenn weder Dosis noch
Konzentration bekannt, jedoch Therapie-entscheidend sind
zu tun ist und ob die verpassten Dosen nachgeholt werden (z. B. Intoxikation mit Paracetamol12).
sollen oder explizit nicht nachgeholt werden dürfen. Zum Nachweis einer guten Compliance sind allerdings
Nicht selten werden von Patienten längere Pausen einge- Konzentrationsmessungen nicht immer geeignet. So gelingt es
legt (sog. drug holidays), die gefolgt werden von Phasen be- zwar, eine strikte Noncompliance zuverlässig zu entdecken,
stimmungsgemäßer Einnahme, insbesondere wenn ein Arzt- doch sind weder die unregelmäßige Einnahme von Arzneimit-
termin naht (sog. Zahnputz-Phänomen oder »white-coat teln mit daraus resultierender lückenhafter therapeutischer
adherence«, . Abb. 3.3D). Seltener als das Auslassen von Do- Deckung (therapeutic coverage) noch Therapiepausen (drug
sen sind die erratische Einnahme verschiedener, zusätzlicher holidays) erkennbar, sofern nicht gerade im besagten Zeit-
Arzneimittel (. Abb. 3.3E) bzw. zusätzlicher Dosen (. Abb. punkt eine Messung erfolgt. Selbst regelmäßige Über- oder
3.3F) oder die konsequente Einnahme eines anderen Stoffes Unterdosierungen sind wegen der großen pharmakokine-
(. Abb. 3.3G). Gelegentlich wird schließlich beobachtet, dass tischen Variabilität zwischen verschiedenen Individuen nicht
Arzneimittel beschafft und unmittelbar danach entsorgt wer- immer sicher zu identifizieren. Hier sind Tablettenzählverfah-
den (sog. Parkplatz-Phänomen, . Abb. 3.3H). ren (»pill count«), Auswertungen von Rezeptbezügen, fremd-
Für viele berufstätige oder sonst aktive Menschen sind anamnetische Angaben oder – in ausgewählten Fällen – elektro-
Therapieschemata besonders schwierig einzuhalten, die Mit- nische Monitoringsysteme (z. B. MEMS™) aussagekräftiger.
tagsdosen oder Einnahmen außerhalb der Mahlzeiten oder Die Prinzipien des TDM sind kurz zusammengefasst die
innerhalb von Ruhezeiten (z. B. nachts, Wochenende, Urlaub) folgenden: Zur Optimierung von therapeutischen Effekten bzw.
erforderlich machen (s. oben). Diese Schwierigkeiten können in der Prävention von UAW sind Konzentrationsmessungen
teilweise durch geeignete Arzneimittelwahl (lange Halbwerts- nur unter den in der Übersicht angegebenen Bedingungen ge-
zeit, retardierte Wirkstofffreisetzung), andererseits durch Be- eignet. Treffen ein oder mehrere der aufgeführten Kriterien
reitstellung spezifischer Hilfsmittel (z. B. Tablettenschachteln:
Dosett, Medi-7-Box, Careousel) und durch Beratung bei der 8 Sandimmun®, Cicloral Hexal®
Schaffung neuer Rituale im Alltag umgangen werden. Dabei 9 Prograf®
ist allerdings zu beachten, dass gewisse Hilfsmittel (u. a. wegen 10 Rapamune®
der integrierten Kindersicherung) dazu führen können, die 11 Phenhydan®, Phenytoin AWD®
Compliance zu beeinträchtigen, wenn ein Patient z. B. wegen 12 Paracetamol-ratiopharm®, ben-u-ron®
3.4 · Monitoring-Techniken
27 3
nicht zu, so sollte von einer Messung abgesehen werden, da sie 4 Endpunkte des Monitorings (z. B. Blutdruckmessung im
keine verlässliche Basis für eine Dosisanpassung bilden kann Sitzen in Ruhe) sollten definiert sein.
(eingeschränkte Interpretierbarkeit). Eine wichtige Ausnahme 4 Zudem sollten das erwartete Ausmaß an Wirkung (z. B.
bilden Konzentrationsmessungen bei Intoxikationsverdacht Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks
(z. B. auch nach Gabe rasch freisetzender Arzneimittel mit um 10 mmHg) bekannt und
großen Schwankungen der Plasmakonzentration und gelegent- 4 ein aussagekräftiger Messzeitpunkt (z. B. nach drei Wo-
lich damit zusammenhängend Schwankungen des Wohlbefin- chen ununterbrochener Therapie) festgelegt sein. Diese
dens); in diesen Fällen ist ein Monitoring im Zeitpunkt der Elemente sollten auch Bestandteil der Aufklärung des Pa-
UAW diagnostisch oft entscheidend. In den meisten übrigen tienten sein.
Situationen (Ausnahme Ciclosporin A: zunehmend Messung
2 h nach oraler Gabe) gilt aber, dass Dosisanpassungen auf sog.
Talspiegeln (trough level = Talspiegel, tiefste Konzentration im 3.4.5 UAW-Monitoring
Dosierungsintervall), d. h. auf Blutentnahmen unmittelbar vor
der nächsten Verabreichung beruhen sollten, für die die thera- Die Vielzahl möglicher UAW eines Präparates erschwert ein
peutischen Bereiche definiert wurden. umfassendes Monitoring aller UAW im praktischen Alltag.
Für Patienten und Arzt bedeutend ist aber, diejenigen UAW
Bedingungen für eine sinnvolle Therapiesteuerung rechtzeitig zu entdecken, die ein Arzneimittel-Sicherheitsri-
mit einem therapeutischen Arzneimittel-Monitoring siko darstellen könnten. Hierzu gehören klinisch relevante
(TDM) UAW, die ärztliche Konsequenzen nach sich ziehen müssen
(z. B. Dosisänderung, Absetzen), und UAW, die die Compli-
4 Geringe therapeutische Breite
ance ungünstig beeinflussen könnten (z. B. subjektiv lästige
4 Große interindividuelle Variabilität in der Pharma-
UAW wie Kopfschmerz unter Kalzium-Kanalblockern). Es
kokinetik
sollte also erwogen werden, aus der Fülle der in der Packungs-
4 Eher geringe interindividuelle Variabilität in der
beilage aufgeführten UAW diejenigen für den Patienten zu
Pharmakodynamik (therapeutischer und/oder to-
kennzeichnen, die zu den oben genannten Risikokategorien
xischer Bereich definierbar)
gehören. Dabei spielt die Inzidenz der UAW lediglich eine
4 Kein gut messbarer primärer (klinischer) Endpunkt
untergeordnete Rolle, wohl aber können Patienten-spezifische
verfügbar
Charakteristika die Planung eines rationellen Monitorings
4 Therapiedauer und Zeitpunkt der Blutentnahme im
beeinflussen (z. B. Lithium13-induzierte Hypothyreosen tre-
Dosierungsintervall bekannt
ten bevorzugt bei Rauchern auf, Dicoumarol-assoziierte
4 Äquilibrium von Plasma- bzw. Vollblutkonzentration
Hautnekrosen v. a. bei Frauen mit Protein-C-Mangel, Stevens-
und Konzentration am Wirkort erreicht (Verteilungs-
Johnson-Syndrom unter Behandlung mit Sulfonamiden ge-
phase abgeschlossen)
häuft bei HIV-positiven Patienten).
Da – wie für alle Arzneimitteleffekte – auch für UAW gilt,
dass sie typischerweise nach einer relativ charakteristischen
Expositionsdauer auftreten (Hysterese 7 Kap. 3.3), kann und
3.4.4 Effekt-Monitoring muss sich die Ausrichtung des Monitorings im Therapie-
verlauf gelegentlich ändern. So treten schwere Hypotonien
Wie eingangs erläutert, eignet sich das Erfassen eines pri- unmittelbar nach Verabreichung der ersten Dosis von α-Blo-
mären Endpunktes zur Therapiesteuerung nur dann, wenn ckern oder ACE-Hemmern (First-dose-Hypotension) nur
der Endpunkt schnell durch die Therapie beeinflusst wird initial auf und brauchen anschließend nicht mehr gesucht zu
(z. B. Schmerzsyndrome, Einschlafstörungen) und nicht ir- werden. Andere Beispiele für eindeutig zeitabhängige UAW
reversibel ist (z. B. Tod). In diesen Fällen hat das Monitoring sind Heparin-induzierte Thrombopenien mit schweren embo-
eines primären Endpunktes hingegen den Vorteil, dass die lischen Komplikationen (HIT) nach 1–2 Wochen. Clozapin-
häufigen Schwächen von Surrogaten umgangen werden kön- bedingte Agranulozytosen werden gehäuft, wenn auch nicht
nen. Der zunehmend präventive Charakter vieler Arzneimit- ausschließlich, in den ersten 3 Behandlungsmonaten beob-
teltherapien macht eine Therapiesteuerung mit ständig früher achtet, weshalb Blutbildkontrollen zu Behandlungsbeginn
im Therapieverlauf erfassbaren Markern notwendig (Surro- häufiger (wöchentlich) erfolgen müssen. Thiazid-induzierte
gate), die dann verlässlich verwendet werden können, wenn Veränderungen von Blutzucker und Lipiden treten erst nach
ihr direkter Bezug zum entsprechenden klinischen Endpunkt vielen Behandlungswochen auf, Amiodaron14-assoziierte
gezeigt wurde (7 Kap. 3.2). Lungenfibrosen bevorzugt im ersten Behandlungsjahr und
Ein Effekt-Monitoring gehört zum Verschreiben jeder Nierenpapillennekrosen unter NSAR oder tardive Dyskine-
Therapie, da die Erfolgsrate vieler Therapien unbefriedigend sien unter Neuroleptika oft erst nach jahrelanger Exposition.
ist (. Abb. 3.1) und ein Therapieversagen nur so entdeckt wer- Andererseits gibt es potenziell bedrohliche oder lästige
den kann. Vier Elemente bestimmen die Planung eines opti- UAW, auf die der Patient kontinuierlich hingewiesen werden
malen Monitorings:
4 Therapieziel (z. B. Senkung des Hirnschlagrisikos bei Hy- 13 Quilonum®, Lithium Apogepha®
pertonie) und 14 Cordarex®, Amiodaron 1A-Pharma®
28 Kapitel 3 · Therapie-Monitoring, Probleme der Compliance (Adherence) und Noncompliance

muss, da sie jederzeit im Laufe einer Behandlung auftreten


können. Beispiele dafür sind angioneurotische Ödeme oder
Reizhusten unter ACE-Hemmern, gastroduodenale Ulzera un-
ter NSAR und Knöchelödeme unter Kalzium-Kanalblockern.
Außer dem direkten Sicherheitsaspekt für den individu-
ellen Patienten hat das Monitoring von UAW auch noch weiter
gehende Konsequenzen für ganze Patientengruppen. Für The-
rapien mit neuen Wirkstoffen bestehen bei Markteinführung
nur begrenzte klinische Erfahrungen; im günstigsten Fall
wurden in Phase-III-Studien mehrere Tausend Patienten un-
tersucht, so dass UAW mit einer Häufigkeit bis etwa 1‰ bei
Markteinführung bekannt sind. Entsprechend sind seltenere
UAW in der Literatur nicht erwähnt und in der Packungsbei-
lage und Fachinformation primär nicht aufgeführt. Bisher
unbekannte oder schwerwiegende Ereignisse sollten deshalb
mit dem Ziel, zum allgemeinen Erkenntnisgewinn beizutra-
gen, einer zentralen Datenbank zugeführt werden (in Deutsch-
land: BfArM, in der Schweiz: Swissmedic, weltweit: WHO
bzw. Hersteller). Meldungen an solche Spontanmeldesysteme
sollten auch Verdachtsfälle einschließen und möglichst voll-
ständige Informationen zur Beurteilung des klinischen Er-
scheinungsbildes sowie der zeitlichen Zusammenhänge mit
der Exposition haben, um aussagekräftig zu sein. Strukturier-
te Meldeformulare werden in Deutschland z. B. von der Arz-
neimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und in der
Schweiz von den Zulassungsbehörden (Swissmedic) zur Ver-
fügung gestellt.

In Kürze

Alle Therapien bedürfen einer Überwachung (Monito-


ring) um Therapieversager (Nonresponder), Noncompli-
ance und unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu ent-
decken. Zum Monitoring am besten geeignet ist die Mes-
sung klinischer Endpunkte, die mit dem Therapieerfolg
zusammenhängen. Stehen diese nicht zur Verfügung
oder soll deren Eintreten nicht abgewartet werden, kann
die Messung von Surrogatparametern oder von Arznei-
stoff-Konzentrationen im Blut (therapeutisches Drug
Monitoring) hilfreich sein. Wann ein Monitoring erfolgen
soll, hängt vom zu messenden Zielparameter und der
Dauer ab, bis sich die (un)erwünschte Wirkung einstellt.

Weiterführende Literatur 7 www.springer.com


4

4 Verschreibung und Abgabe


von Arzneimitteln
E. Haen, P. Aurnhammer

4.1 Gesetzliche Grundlagen – 30


4.1.1 Arzneimittel – 30
4.1.2 Medizinprodukte – 31
4.1.3 Apothekenpflicht – 31
4.1.4 Verschreibungspflicht – 31
4.1.5 Fünftes Buch Sozialgesetzbuch – 31
4.1.6 Heilmittelwerbegesetz – 32
4.1.7 Arzneibücher (Pharmakopöen) – 32

4.2 Grundsätzliches zur Verschreibung – 32


4.2.1 Form und rechtliche Bedeutung – 32
4.2.2 Inhalt der Verschreibung – 34
4.2.3 Substitution durch den Apotheker – 41

4.3 Verschreibung zur individuellen Zubereitung (Rezeptur) – 41

4.4 Verschreibung auf Formularen der gesetzlichen


Krankenkassen (GKV) – 42

4.5 Verschreibung von Betäubungsmitteln – 44


4.5.1 Welche Betäubungsmittel sind verschreibbar? – 45
4.5.2 »Höchstmenge« – 47
4.5.3 Zahl der verschreibbaren BtM – 47
4.5.4 Zeitraum für die Verschreibung von BtM – 47
4.5.5 Zeitliche Gültigkeit eines BtM-Rezeptes – 47
4.5.6 Ausnahmen – 48
4.5.7 Ausführung der Verschreibung – 48
4.5.8 Mitführen von BtM im grenzüberschreitenden Verkehr – 50
4.5.9 BtM-Rezepte für eine Substitutionsbehandlung – 50
4.5.10 Anforderung von Betäubungsmitteln für den Bedarf in Krankenhäusern – 51
4.5.11 Nachweis über den Verbleib der Betäubungsmittel – 51
30 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

4.1 Gesetzliche Grundlagen


– GKV-Modernisierungsgesetz (GMG)12
Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln sowie die (heu- – Verordnung über die Zuzahlung bei der Abgabe
te eher selten gewordene) Anfertigung einer individuellen Re- von Arznei- und Verbandmitteln in der vertrags-
zeptur werden durch die folgenden Gesetze und die auf Grund ärztlichen Versorgung13
dieser Gesetze erlassenen Rechtsverordnungen geregelt: 4 Heilmittelwerbegesetz14
4 Deutsches Arzneibuch (DAB) und Europäisches
Gesetzliche Grundlagen für die Verschreibung und Arzneibuch (EuAB)15
Abgabe von Arzneimitteln1
4 Arzneimittelgesetz (AMG)2
– Verordnung über apothekenpflichtige und freiver-
4.1.1 Arzneimittel
käufliche Arzneimittel3
– Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV)4
§ 2 des Arzneimittelgesetzes definiert ausführlich, was in
4 Medizinproduktegesetz (MPG)5
Deutschland als Arzneimittel gilt. Ein »Arzneimittel« ist dem-
4 Betäubungsmittelgesetz (BtMG)6
nach hierzulande kein medizinischer, sondern ein juristischer
– Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung
Begriff. Ausschlaggebend ist, was mit der »Anwendung am
(BtMVV)7
oder im menschlichen oder tierischen Körper« bezweckt wer-
4 Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (SGB V)8
den soll. Erst durch diese Zweckbestimmung, werden Che-
– Verordnung über unwirtschaftliche Arzneimittel in
mikalien (»Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen«) zu Arznei-
der gesetzlichen Krankenversicherung9
mitteln (Präsentationsarzneimittel). So kann z. B. die Che-
– Arzneimittelrichtlinien10
mikalie Salicylsäure in jeder Drogerie gekauft werden. In der
– Festbeträge11
Absicht jedoch, zu Tabletten gepresst oder auch nur als Pulver
6 abgefüllt, diese Chemikalie zur Linderung von Schmerzen zu
benutzen, wird sie zum Arzneimittel. Mit der 15. Novelle des

1 Alle Angaben in diesem Kapitel beziehen sich auf den Stand vom zuletzt geändert durch die Artikel 15 und 15a des Gesetzes zur
09.09.2009. Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom
2 Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (Arzneimittelgesetz, 17.07.2009 (BGBl. I S. 2013)
AMG) in der Fassung der Bekanntmachung vom 12.12.2005 (BGBl. 9 Verordnung über unwirtschaftliche Arzneimittel in der gesetzli-
I S. 3394), zuletzt geändert durch Artikel 1 des Gesetzes zur Ände- chen Krankenversicherung vom 21.02.1990 (BGBl. I, S. 301), zuletzt
rung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 17. Juli geändert durch die 2. Änderungsverordnung vom 09.12.2002
2009 (BGBl. I S. 1990). (BGBl I, S. 4554)
3 Verordnung über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arznei- 10 Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen
mittel in der Fassung vom 24.11.1988 (BGBl I, S. 2150) unter Be- über die Verordnung von Arzneimitteln in der kassenärztlichen
rücksichtigung der Berichtigung vom 17.02.1989 (BGBl. I, S. 254), Praxis (Arzneimittel-Richtlinien – AMR) vom 31.08.1993 (Bundes-
zuletzt geändert durch Artikel der Verordnung vom 29.12.2006 anzeiger Nr. 246, S. 11155), zuletzt geändert am 18.07.2008 (Bun-
(BGBl. I S. 3276). Die Verordnung wird durch Änderungsverord- desanzeiger Nr. 112, S. 2746)
nungen in unregelmäßigem Rhythmus ergänzt. 11 Die Festbeträge werden für jede Arzneimittelgruppe im Bundes-
4 Verordnung über die Verschreibungspflicht von Arzneimitteln anzeiger bekannt gemacht und in der medizinischen und pharma-
(Arzneimittelverschreibungsverordnung – AMVV) in der Fassung zeutischen Fachpresse veröffentlicht. In der »Roten Liste« (7 Kap.
der Verordnung zur Neuordnung der Verschreibungspflicht von 1.11) ist vor dem Preis eines jeden Präparates in Klammern nach
Arzneimitteln vom 21.12.2005 (BGBl. I, S. 3632), zuletzt geändert der Abkürzung »FB« der entsprechende Festbetrag angegeben.
am 02.12.2008 (BGBl. I, S. 2338). Die Verordnung wird durch Ände- 12 Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung
rungsverordnungen in halbjährigem Rhythmus jeweils zum 01.01. (GKV-Modernisierungsgesetz – GMG) vom 14.11.2003 (BGBl I, S.
und 01.07. ergänzt. 2190-2259)
5 Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz, MPG) in 13 Verordnung über die Zuzahlung bei der Abgabe von Arznei- und
der Fassung der Bekanntmachung vom 07.08.2002 (BGBl. I S. Verbandmitteln in der vertragsärztlichen Versorgung vom
3146), zuletzt geändert durch Artikel 1 des Gesetzes vom 09.09.1993 (BGBl. I, S. 1557) in der Fassung der Änderungsverord-
14.06.2007 (BGBl. I S. 1066) nung vom 12.09.1997 und der Berichtigung vom 05.01.1998 und
6 Betäubungsmittelgesetz vom 28.07.1981 in der Fassung der Be- Gesetz zur Verbesserung der Wirtschaftlichkeit in der Arzneimit-
kanntmachung vom 01.03.1994 (BGBl I, S. 358) zuletzt geändert telversorgung (Arzneimittelversorgungs-Wirtschaftlichkeitsgesetz
durch Artikel 2 des Gesetzes vom 29.07.2009 (BGBl. I, S. 2288) – AVWG) vom 20.04.2006 (BGBl. I, S. 984–987)
7 Verordnung über das Verschreiben, die Abgabe und den Nachweis 14 Gesetz über die Werbung auf dem Gebiete des Heilwesens vom
des Verbleibs von Betäubungsmitteln in der Fassung vom 18.10.1978 (BGBl. I, S. 604), in der Fassung der Bekanntmachung
20.01.1998 (BGBl. I, S. 74), zuletzt geändert durch Artikel 3 des vom 19.10.1994 (BGBl. I, S. 3068), zuletzt geändert durch Artikel 2
Gesetzes zur diamorphingestützten Substitutionsbehandlung des Gesetzes vom 26.04.2006 (BGBl. I, S. 984)
vom 15.07.2009 (BGBl. I S. 1801) 15 Derzeit gültig ist das DAB 2006/EuAB 6. Ausgabe 2006. In ihm sind
8 Fünftes Buch Sozialgesetzbuch (Artikel 1 des Gesetzes zur Struk- alle Bestimmungen der Europäischen Pharmakopoe (Ph.Eur.) ein-
turreform im Gesundheitswesen vom 20.12.1988, BGBl I, S. 2477), gearbeitet.
4.1 · Gesetzliche Grundlagen
31 4
AMG wurde der deutsche Arzneimittelbegriff außerdem an Der Bundesminister für Gesundheit und Soziale Siche-
die europäische Rechtssprechung angepasst: In Abgrenzung rung (BMG) wird durch das AMG darüber hinaus ermächtigt,
zu Lebensmitteln muss ein Arzneimittel eine nennenswert auf dem Verordnungswege sowohl die Apothekenpflicht für
über die physiologische Wirkung hinausgehende Wirkung einzelne Arzneimittel als auch die Freistellung von der Apo-
haben (Funktionsarzneimittel). Arzneimittel dürfen nur in thekenpflicht aufzuheben. Dies geschieht mit der Verordnung
den Verkehr gebracht werden, wenn sie in einem Zulassungs- über apothekenpflichtige und freiverkäufliche Arzneimit-
verfahren ihre Wirksamkeit, Verträglichkeit und pharmazeu- tel3. Medikamente, die zwar der Apothekenpflicht unterliegen,
tische Qualität nachgewiesen haben. Die Zulassung wird aber auch ohne ärztliches Rezept abgegeben werden dürfen,
durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- werden (ohne Gewähr) in der »Roten Liste« des Bundesver-
dukte (BfArM) in Berlin bzw. die European Medicines Agency bandes der Pharmazeutischen Industrie mit dem Kürzel »Ap«
(EMEA) in London erteilt. gekennzeichnet.

4.1.2 Medizinprodukte 4.1.4 Verschreibungspflicht

Seit 1. Januar 1995 unterliegen auch Medizinprodukte wie Prinzipiell dürfen Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten,
Arzneimittel einem Zulassungsverfahren, (»Konformitäts- dessen Wirkungen in der medizinischen Wissenschaft nicht
bewertungsverfahren«), in dem der für Patienten, Anwender allgemein bekannt sind, oder bei denen die Gefahr besteht,
und Dritte sichere Gebrauch und die vom Hersteller bean- dass sie auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch die Ge-
spruchten Leistungen überprüft werden. Die zu erfüllenden sundheit von Mensch und Tier gefährden können, wenn sie
Normen wurden auf europäischer Ebene einheitlich festge- ohne ärztliche Überwachung angewendet werden, oder die
legt. Das »CE«-Zeichen gibt an, dass das Medizinprodukt ein die Gesundheit von Mensch und Tier gefährden, weil sie häu-
solches Konformitätsbewertungsverfahren durchlaufen hat fig in erheblichem Umfang nicht bestimmungsgemäß ge-
und die grundlegenden europäischen Anforderungen erfüllt braucht werden, nur nach ärztlicher Verschreibung abgegeben
(conformité européenne). Je nach ihrem Gefährdungspoten- werden. Die verschreibungspflichtigen Arzneimittel sind in
zial, ihrem Anwendungsort, der Anwendungsdauer und der der Verordnung über verschreibungspflichtige Arzneimit-
eingesetzten Technik werden die Medizinprodukte in vier tel4 zusammengestellt, die halbjährlich überarbeitet und neu
Klassen eingeteilt. Klasse I kann vom Hersteller selbst zuge- erlassen wird.
lassen werden, die anderen Klassen werden von Einrichtungen Die Zusammenstellungen in dieser Verordnung sind recht-
bewertet, die von den zuständigen Gesundheitsbehörden lich verbindlich. Die gängigen Arzneimittellisten enthalten
(Bundesoberbehörde: Bundesinstitut für Arzneimittel und ohne Gewähr Hinweise auf das Vorliegen einer Verschrei-
Medizinprodukte, BfArM) benannt werden (sog. »benannte bungspflicht, z. B. durch die Abkürzung »Rp« in der »Roten
Stellen«). Liste« des Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industrie.
Auch für die Einstufung als Medizinprodukt ist eine me-
> Alle verschreibungspflichtigen Arzneimittel sind
dizinische Zweckbestimmung ausschlaggebend, wobei im
auch apothekenpflichtig.
Unterschied zum Arzneimittel die Hauptwirkung weder durch
pharmakologische noch durch immunologische Mittel und Nicht-verschreibungspflichtige Arzneimittel dürfen vom
auch nicht durch den Stoffwechsel (Metabolismus) erreicht Apotheker auch ohne Vorliegen eines Rezeptes abgegeben
werden darf. Die Abgrenzung zum Arzneimittel kann im Ein- werden. Dies ist der ständig an Bedeutung zunehmende Be-
zelfall sehr schwierig sein, was vor allem wirtschaftliche Kon- reich der Selbstmedikation (nach dem Englischen auch als
sequenzen hat, da ein Konformitätsbewertungsverfahren er- OTC-Bereich bezeichnet, Verkauf direkt über den Ladentisch:
heblich weniger aufwändig und damit schneller und billiger »over the counter«). Hier erwächst dem Apotheker eine be-
ist als eine arzneimittelrechtliche Zulassung. sondere medizinische Verantwortung, da der Kunde ein Arz-
neimittel erwirbt und selbst bezahlt, ohne einen Arzt zu kon-
sultieren.
4.1.3 Apothekenpflicht

Prinzipiell dürfen Stoffe oder Zubereitungen aus Stoffen, die 4.1.5 Fünftes Buch Sozialgesetzbuch
nach der Definition des § 2 AMG als Arzneimittel zu betrach-
ten sind, nur über Apotheken abgegeben werden. Einige Arz- Das SGB V enthält alle Vorschriften über die Funktion der
neimittel sind im AMG ausdrücklich von der Apotheken- gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Es wurde durch
pflicht ausgenommen. Entscheidendes Kriterium ist dabei, das Gesundheitsreformgesetz (GRG), durch das Gesund-
dass sie nicht zur Behandlung von Krankheiten, Leiden, Kör- heitsstrukturgesetz (GSG) und durch das GKV-Modernisie-
perschäden oder krankhaften Beschwerden deklariert sind, rungsgesetz (GMG)12 geändert. Für die Verschreibung wich-
wie z. B. Vitamine in niedriger Dosierung, natürliche Heilwäs- tig sind die in diesen Gesetzen enthaltenen Bestimmungen zur
ser, bestimmte Tees, Pflaster und Brandbinden, Desinfek- Festbetragsregelung11, die Zusammenstellung von Arzneimit-
tionsmittel zum äußeren Gebrauch oder zur Anwendung in teln, die überhaupt nicht zu Lasten der gesetzlichen Kranken-
der Mundhöhle. versicherung verschrieben werden dürfen (Verordnung über
32 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

unwirtschaftliche Arzneimittel in der gesetzlichen Kranken- tierten ärztlichen Rezeptes, nicht nach alleiniger Vorlage
versicherung9), und die Regelungen über die Eigenbeteili- des Kassenbeleges einer Apotheke erstatten.
gung der Patienten an den Arzneimittelkosten (Verordnung
über die Zuzahlung bei der Abgabe von Arznei- und Verband- Dies bedeutet, dass auch nicht verschreibungspflichtige Arz-
mitteln in der vertragsärztlichen Versorgung13). Streng ge- neimittel auf einem Rezept verschrieben werden müssen,
nommen gelten die Regelungen des SGB V nur für den Be- wenn der Patient die Kosten nicht selbst tragen soll. Für den
reich der gesetzlichen Krankenversicherung. Da jedoch bei Bereich der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ist aller-
weitem die meisten Patienten in der GKV versichert sind und dings bis auf wenige Ausnahmen (z. B. für Kinder bis 12 Jah-
die Regelungen des SGB V in der Regel von anderen Kranken- ren) die Erstattung nicht-verschreibungspflichtiger Arznei-
versicherungseinrichtungen übernommen werden (z. B. Bei- mittel mittlerweile ausgeschlossen worden (7 Kap. 4.4).
hilferegelungen der Beamten), haben sie einen prägenden
Charakter für die medizinische Versorgung der Gesamtbevöl- Verschreibungsberechtigung
kerung in Deutschland. Verschreibungsberechtigt sind Ärzte, Zahnärzte, Tierärzte
innerhalb ihres jeweiligen Tätigkeitsbereiches (z. B. darf ein
Zahnarzt kein Kontrazeptivum verordnen16). Eine weitere,
4.1.6 Heilmittelwerbegesetz darüber hinausgehende Einschränkung innerhalb dieser drei
Arztgruppen auf die einzelne Facharztdisziplin gibt es, von
Die Werbung für Arzneimittel unterliegt strengen Einschrän- sehr wenigen, in der Arzneimittelverschreibungsverordnung
kungen. Auf die einzelnen Bestimmungen des Heilmittelwer- explizit genannten Ausnahmen abgesehen, nicht.
begesetzes14 soll an dieser Stelle nicht weiter eingegangen
werden. Für die Verschreibung ist in diesem Zusammenhang Rezeptformulare
nur wichtig, dass verschreibungspflichtige Arzneimittel nur in Die Ausführung einer Verschreibung ist prinzipiell nicht an
medizinischen Fachkreisen beworben werden dürfen. Die im- ein bestimmtes Formular gebunden. Ein Privatrezept kann
mer zahlreicher werdenden Arzneimittelreklamen in frei zu- formlos auf jedem Blatt Papier ausgefertigt werden. Der be-
gänglichen öffentlichen Medien betreffen somit stets Arznei- kannte Typ des Privatrezeptes mit der vorgedruckten An-
mittel, die nicht verschreibungspflichtig sind und deshalb in schrift des Arztes (. Abb. 4.2) stellt lediglich eine Bequemlich-
der Regel auch nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenver- keit, häufig ein Werbegeschenk, dar. Von Seiten der privaten
sicherung verschrieben werden dürfen. Krankenversicherungen wird mittlerweile ein blau eingefärb-
ter Querformatvordruck empfohlen, der sich an dem entspre-
chenden Vordruck der gesetzlichen Krankenkassen orientiert
4.1.7 Arzneibücher (Pharmakopöen) und computerlesbar ist. Vorgeschrieben ist keiner dieser Aus-
führungstypen. Die gesetzlichen Krankenkassen haben dage-
Das Deutsche Arzneibuch (DAB)15 wurde mittlerweile mit gen einen verbindlichen Formulartyp (Muster-16-Formular)
dem Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur bzw. EuAB)15 verei- für Verschreibungen zu ihren Lasten eingeführt (Kassenre-
nigt. Sie besitzen beide Gesetzescharakter. Neben der Beschrei- zept, . Abb. 4.10). Auch für die Verschreibung von Betäu-
bung der chemischen Eigenschaften von Arzneistoffen enthal- bungsmitteln ist nach der Betäubungsmittelverschreibungs-
ten sie alle relevanten Vorschriften zur Herstellung individu- ordnung ein spezielles Formular vorgeschrieben, das sich an
eller Rezepturen (Augentropfen, Salben, Zäpfchen etc.). den Kassenrezeptformularen orientiert (Betäubungsmittel-
Die im Arzneibuch aufgeführten Arzneistoffe werden als rezept, . Abb. 4.11 und 7 Kap. 4.5.4).
»offizinell« bezeichnet. Sie müssen die im DAB geforderte ga-
rantierte standardisierte Beschaffenheit haben. Der Apothe- Verschreibung von Arzneimitteln mit einem besonderen
ker überprüft und garantiert die geforderte Qualität. Gefährdungspotenzial (Sonderrezepte). Als erste derartige
Arzneimittel dürfen seit 08.02.2009 Thalidomid- (früher Con-
tergan®) oder Lenalidomid-haltige Arzneimittel nur nach Ver-
4.2 Grundsätzliches zur Verschreibung schreibung auf ein als »T-Rezept« bezeichnetes sog. Sonderre-
zept abgegeben werden. Es handelt sich um einen weißen,
4.2.1 Form und rechtliche Bedeutung fortlaufend durchnummerierten zweiseitigen (Original und
anonymisierter Durchschlag) amtlichen Vordruck (. Abb. 4.1)
Die Verschreibung ist eine verbindliche Anweisung des Arztes mit roter Schrift. Er kann über das BfArM17 von Ärzten be-
an den Apotheker zur Aushändigung bzw. Anfertigung eines
Arzneimittels. Sie hat den Charakter einer Urkunde und erfüllt
16 Diese Einschränkung ergibt sich aus der Bundesärzteordnung, dem
zwei Aufgaben:
Gesetz über die Ausübung der Zahnheilkunde und der Bundes-
4 Sie berechtigt zur Abgabe bzw. zum Erwerb verschrei-
tierärzteordnung. Nach diesen Berufsordnungen dürfen die drei
bungspflichtiger Arzneimittel. Arztgruppen nur in ihrem jeweiligen Aufgabenbereich ärztlich tä-
4 Sie dient als Bestätigung gegenüber Krankenversiche- tig werden. Die Verschreibung eines Medikamentes und/oder ei-
rungen, dass der Erwerb des Arzneimittels ärztlich be- nes Medizinproduktes ist eine derartige ärztliche Tätigkeit.
gründet war. In der Regel wird eine Krankenversicherung 17 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, T-Register,
die Kosten für Arzneimittel nur nach Vorlage eines quit- Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn
4.2 · Grundsätzliches zur Verschreibung
33 4

. Abb. 4.1. Sonderrezept zur Verschreibung Thalidomid- und Lenalidomid-haltiger Arzneimittel (T-Rezept)

zogen werden, die sachkundig im Umgang mit diesen Arznei- ging 2006 in eine erste Erprobungsphase; wann sie verbindlich
mitteln sind, das medizinische Informationsmaterial (Fachin- für alle Patienten eingeführt wird, ist gegenwärtig noch nicht
formation, Patienteninformation) besitzen und erklären, alle abzusehen.
Sicherheitsmaßnahmen (in erster Linie Schwangerschaftsprä-
ventionsmaßnahmen) einzuhalten. Der Arzt muss dies durch Verschreibung außerhalb der Zulassung
Ankreuzen von zwei Kästchen auf dem T-Rezept bei jeder Ver- (sog. »off-label use«)
schreibung ausdrücklich bestätigen. Mit Hilfe zweier weiterer, Zugelassene Indikation. -
alternativ zu markierender Kästchen, erklärt der Arzt, ob das telgesetzes1 im Jahre 1978 müssen alle neu zugelassenen
Arzneimittel innerhalb oder außerhalb der zugelassenen Indi- Arzneimittel auf Wirksamkeit, Verträglichkeit und Qualität
kationen verordnet wird. Die übrigen Angaben auf dem T-Re- geprüft werden. Dies bedeutet, dass die Wirksamkeit von Arz-
zept entsprechen dem Kassenrezept. Auf dem T-Rezept dürfen neimitteln in der Indikation, für die sie zugelassen werden, in
ausschließlich nur Thalidomid- oder Lenalidomid-haltige Arz- Zulassungsstudien nach dem geltenden Stand der Wissen-
neimittel verschrieben werden. Die Durchschläge der T-Rezep- schaft nachgewiesen werden muss. In der Praxis werden je-
te müssen von der Apotheke vierteljährlich an das BfArM doch viele Wirkstoffe in Indikationen angewendet, für die
übermittelt werden, das halbjährlich der EMEA über die An- keine Zulassung ausgesprochen wurde, für die auch nie eine
wendung der Thalidomid- oder Lenalidomid-haltigen Arznei- Zulassung beantragt werden wird, da nach Ablauf des Patent-
mittel berichtet. schutzes niemand mehr die Kosten für die notwendigen Stu-
dien tragen wird. Darüber hinaus sind zugelassene Indikatio-
Elektronische Patientenkarte. Mit der Einführung der ge- nen häufig sehr eng gefasst, die Zulassung für die Therapie
planten »elektronischen Patientenkarte« werden alle Rezept- eines bestimmten Krebstumors beinhaltet zum Beispiel nicht
formulare hinfällig werden. Der Arzt wird ein Rezept dann in die Therapie einer anderen Krebsart. Kinder, Jugendliche und
digitalisierter Form ausstellen, d. h. er stellt die erforderlichen ältere Menschen über 65 Jahre werden in der Regel aus Zu-
Daten an seinem Praxiscomputer zusammen und speichert sie lassungsstudien ausgeschlossen, so dass die Anwendung des
anschließend auf der elektronischen Patientenkarte. Der Apo- Arzneimittels bei diesem Personenkreis von der zugelassenen
theker ließt die Angaben in seinen Apothekencomputer ein, Indikation auch nicht miterfasst wird.
hat die Möglichkeit Indikation und Dosierung zu kontrol- Grundsätzlich hat der Arzt im Rahmen seiner Thera-
lieren und die Verschreibung auf Arzneimittelrisiken wie Un- piefreiheit das Recht, die von ihm ärztlich für notwendig erach-
verträglichkeiten und Interaktionen zu überprüfen. Die Ver- tete Medikation zu verschreiben. Außerhalb der Zulassung
knüpfung mit dem Warenlager ermöglicht dann eine schnelle übernimmt er jedoch eine besondere Verantwortung für die
Abgabe der Verschreibung. Die elektronische Patientenkarte Nutzen-Risiko-Beurteilung seiner Verschreibung, über die er
34 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

. Abb. 4.2. Vorgeschriebener Inhalt einer Verschreibung. Bei allen Rezepten ist die eigenhändige Unterschrift des Arztes vorgeschrieben
(kein Unterschrift-Stempel!)

die betroffenen Patienten auch aufklären muss. Gestützt auf pretation wie in . Abb. 4.3 sowohl der verschreibende Arzt als
Urteile des Bundessozialgerichtes (BSG)18 weigern sich außer- auch der abgebende Apotheker haften.
dem einige gesetzliche Krankenkassen in jüngster Zeit ver-
> Die Unterschrift muss stets vom verschreibenden
mehrt, die Kosten derartiger Verordnungen zu übernehmen.
Arzt eigenhändig und handschriftlich mit einem
Betroffen hiervon sind in erster Linie neue, teuere Arzneimit-
dokumentenechten Schreibgerät erfolgen (kein Un-
tel, zu denen es noch keine Generika gibt. Die Ärzte werden in
terschriftenstempel!).
diesen Fällen aufgefordert, ihre Therapieentscheidung in auf-f
wendigen gutachterlichen Stellungnahmen unter Hinzuzie-
hung der internationalen Literatur zu begründen. Das BSG Sprache und Abkürzungen.
sieht in einer breiten Anwendung in einer (noch) nicht zugelas- bestimmte Sprache vorgeschrieben. Man hat sich früher vor
senen Indikation eine verkappte Zulassungsstudie, die nicht zu allem der latinisierten Schreibweise bedient. Da auch Ärzte im
Lasten der GKV Versicherten durchgeführt werden darf.

4.2.2 Inhalt der Verschreibung

Es gibt zahlreiche Vorschriften über den Inhalt einer Verschrei-


bung. Sie sind in der Arzneimittelverschreibungsverordnung4
festgelegt (. Abb. 4.2), für die Verschreibung von Betäubungs-
mitteln sind darüber hinaus in der Betäubungsmittelverschrei-
bungsverordnung7 einige Besonderheiten vorgeschrieben
(. Abb. 4.2). Ein Rezept kann mit Schreibmaschine geschrie-
ben, oder heute immer häufiger mit dem Computer erstellt
und über den angeschlossenen Drucker ausgedruckt werden.
Dies ist bei einer schlecht leserlichen Handschrift des Ver-
schreibenden sogar dringend anzuraten, da bei einer Fehlinter- . Abb. 4.3. Der Apotheker las auf dem Rezept »Lebertran« Kapseln.
Dem Patienten waren jedoch vom Arzt »Deblaston®« Kapseln, ein
18 Urteile des Bundessozialgerichtes (BSG) vom 30.09.1999 (Akten- Gyrasehemmer zur Behandlung einer Zystopyelitis) verschrieben
zeichen B 8 KN 9/98 KR R) und vom 19.03.2002 (Aktenzeichen B 1 worden. (Aus Kovar: Pharmazeut. Praxis, Wiss. Verlagsges. Stuttgart
KR 37/00 R) 1989, 4. Aufl.)
4.2 · Grundsätzliches zur Verschreibung
35 4

. 4.1. Lateinisierte Rezepturangaben. Abkürzungen, Hinweise für Abgabe und Rezeptur

Lateinisch Abkürzung Deutsch

ad – »in«, »auf«, »bis«, »zu«

ana partes aequales aa »zu gleichen Teilen«

aut idem – »oder dasselbe«. Gemeint ist ein Fertigpräparat, das denselben Wirkstoff in gleicher
Arzneiform und Dosierung enthält.
Beispiel: Verschrieben wurde Aspirin®, der Apotheker kann mit dem Hinweis »aut idem«
auch ASS ratiopharm® abgeben

aut simile – »oder etwas Ähnliches«. Mit diesem Hinweis stellt der Arzt dem Apotheker frei, ein Arznei-
mittel mit ähnlicher Wirkung abzugeben, falls er das verschriebene nicht vorrätig hat und
auch nicht kurzfristig beschaffen kann. Beispiel: Verschrieben wurde Aspirin® als Kopf-
schmerzmittel. Der Apotheker darf mit dem Hinweis »aut simile« auch ein Kopfschmerzmittel
abgeben, das als analgetischen Wirkstoff Paracetamol enthält.

da bzw. detur, dentur D oder d. »gib« bzw. »es werde gegeben«, »es werden gegeben«.

noctu – »nachts«; wird zugefügt, wenn in einem dringenden Fall der Apotheker das Arzneimittel
auch außerhalb seiner regulären Geschäftszeit abgeben soll. Denn nur bei Rezepten, die
mit diesem Zusatz versehen sind, wird die vom Apotheker erhobene »Nachttaxe« von den
gesetzlichen Krankenkassen vergütet.

pro communitate p.c. »für den Praxisgebrauch«. Vorsicht! Die Abkürzung p.c. kann - wenn sie in die Gebrauchs-
anweisung für den Patienten geschrieben wird - auch »post cenam« (= nach dem Essen)
bedeuten.

quantum satis q.s. »so viel, wie notwendig ist, um ...«

signa s. »bezeichne«; darauf folgt die Gebrauchsanweisung (Signatur) für den Patienten.

sine confectione s.c. Soll der Patient aus der vom Hersteller gewählten Verpackung bzw. dem Beipackzettel Name
oder Indikation des Arzneimittels nicht erfahren (z. B. bei Zytostatika), so gibt der Apotheker
bei diesem Zusatz das Arzneimittel in neutraler Packung ab. Eine Kennzeichnung des Arznei-
mittels ist ihm jedoch vorgeschrieben (§ 14 Apothekerbetriebsordnung). Er kann dazu den
Freinamen oder die chemische Bezeichnung des Wirkstoffes benutzen.

Recipe Rp. »nimm«; Anrede des Apothekers am Anfang eines Rezeptes

Allgemeinen ihre Muttersprache sicherer beherrschen als die bation als Arzt geführt werden können. Die Angabe der Fach-
lateinische, soll wegen der geringeren Gefahr eines Miss- richtung (z. B. Ärztin für Allgemeinmedizin) ist wünschens-
verständnisses die deutsche Sprache vorgezogen werden. Der wert, aber nicht vorgeschrieben.
Gebrauch einiger Abkürzungen, die sich aus der latinisierten
Schreibweise ergeben haben, kann dagegen empfohlen wer- Telefonnummer des Arztes. Vom Gesetzgeber wird nur bei
den, da diese nicht nur kürzer sind, sondern auch eine genau BtM-Rezepten verlangt, dass der Verschreibende seine Tele-
definierte Bedeutung haben. Sie spielen vor allem bei der Re- fonnummer auf dem Rezept für evtl. Rückfragen des Apothe-
zeptur eine Rolle (7 Kap. 4.3). Die wichtigsten Abkürzungen kers angibt. Es ist jedoch auch bei anderen Verschreibungen
sind in . Tab. 4.1 zusammengefasst. empfehlenswert, dies zu tun.

Adresse des Arztes. Aus der Adresse muss hervorgehen, Zahl der verschriebenen Arzneimittel. Im Allgemeinen ist es
dass der Verschreibende ein Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt ist. gestattet, auf einem Rezeptformular mehrere Arzneistoffe
Hierbei handelt es sich um geschützte Berufsbezeichnungen, bzw. Arzneimittel zu verschreiben (für BtM gelten besondere
die nur führen darf, wer die entsprechende Approbation be- Vorschriften, 7 Kap. 4.5.3). Verordnungen zu Lasten der GKV
sitzt. Die Angabe der ärztlichen Berufsgruppe ist auch deshalb sollten aus abrechnungstechnischen Gründen nicht mehr als
notwendig, weil der Apotheker nachprüfen muss, ob das ver- drei Arzneimittel pro Rezept enthalten (. Abb. 4.10).
schriebene Arzneimittel in den Tätigkeitsbereich des betref-f
fenden Arztes fällt16. Die alleinige Angabe »Dr. med. Hans Spezialitäten, Generika und Reimport-Arzneimittel. Fertig-
Meier« oder »Dr. Hans Meier, Psychotherapeut« ist nicht aus- arzneimittel, die unter einem besonderen, meist geschützten
reichend, da diese Bezeichnungen und Titel auch ohne Appro- Warenzeichen im Handel sind (z. B. Aspirin®) werden als
36 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

. Abb. 4.4. Beispiel für die Verschreibung einer Arzneispezialität . Abb. 4.5. Beispiel für eine Verschreibung ohne Festlegung eines
Handelspräparates

Arzneispezialitäten (. Abb. 4.4) bezeichnet. Neben den Ori- tel dieser als Monopräparat mit dem verschriebenen Wirk-
ginalpräparaten (= die erste Arzneispezialität, für die ein neu- stoff abgibt. Die Entscheidung des Apothekers hängt jedoch
er Wirkstoff entwickelt wurde) gibt es Fertigarzneimittel, Ge- davon ab, ob es sich um ein Privatrezept oder ein Kassen-
nerika (7 Kap. 1.3 und Beispiel . Abb. 4.5) genannt, die nach rezept handelt. Bei einem Privatrezept muss er im ersten Fall
Auslaufen des Patentschutzes für das Originalpräparat von das konkret verordnete Fertigarzneimittel abgeben, während
anderen Herstellern in den Handel gebracht werden. Sie tra- er im zweiten Fall frei zwischen Originalpräparat, den ver-
gen häufig nur den internationalen Freinamen (INN: interna- schiedenen Generika oder einem Reimport-Arzneimittel
tional nonproprietary name) sowie den Namen des Herstellers wählen kann, soweit dieses den Wirkstoff als Monopräparat in
(z. B. Diclofenac Stada®), das muss aber nicht so sein. Da der der verlangten Dosis enthält. Bei einem Kassenrezept muss er
Preis dieser Präparate ohne Forschungs- und Entwicklungs- jedoch die Regelungen des SGB V zur Wirtschaftlichkeit der
kosten kalkuliert werden kann, sind Generika oft erheblich Verordnung im Rahmen der GKV beachten. Seit Juli 2007
billiger. Unter Reimport-Arzneimitteln versteht man für den spielen hier vor allem die sog. »Rabattverträge« zwischen
ausländischen Markt gefertigte, namens- und herstellerglei- Krankenkassen und Herstellern eine bedeutende Rolle, die –
che Arzneimittel, die aus dem Ausland nach Deutschland zu- abhängig von Krankenkasse und Wirkstoff – den Apotheker
rückimportiert werden. Reimporte finden nur dann statt, zur Abgabe des Präparates eines bestimmten Herstellers
wenn das Arzneimittel dadurch billiger verfügbar wird als die zwingen. Gibt es für einen Wirkstoff keinen solchen Vertrag,
deutsche Arzneispezialität. Dies wird an einem Beispiel so muss der Apotheker eines der drei billigsten Generika ab-
(. Tab. 4.2) deutlich. geben. Freilich hat der Arzt auch heute noch die Möglichkeit,
die Abgabe eines bestimmten Handelspräparates sicher zu
Bezeichnung des Arzneimittels. Der Arzt kann ein Arznei- stellen: Er muss auf dem Muster-16-Formular (. Abb. 4.10)
mittel unter Angabe eines bestimmten Handelsnamens oder das mit »aut idem« überschriebene Kästchen für das entspre-
ohne Nennung eines Warenzeichens unter dem Freinamen chende Medikament ankreuzen, um die Substitution durch
(INN, vgl. 1.3) verschreiben (. Abb. 4.4 und . Abb. 4.5). Er den Apotheker auszuschließen (beachte die dem Wortsinn ent-
überlässt es damit dem Apotheker, welches Fertigarzneimit- gegengesetzte Bedeutung dieses Kreuzes auf den Kassen-
rezepten! 7 Kap. 4.2.3).

Art der Arzneiform. Diese sollte auf jeder Verschreibung an-


. Tab. 4.2. Kosten für 100 Tabletten Acetylsalicylsäure 0,5 gegeben werden, denn sie ist bei vielen Arzneimitteln zur ge-
nauen Charakterisierung unerlässlich. So ist derselbe Wirk-
Verschreibungsform Preis
stoff häufig in verschiedenen Arzneiformen im Handel (z. B.
Original-Spezialität (z. B. Aspirin®) 15,80 € Paspertin®-Injektionslösung, -Filmtabletten, -Tropfen). Wird
auf einer Verschreibung nur der Handelsname ohne Angabe
Generikum (z. B. ASS-ratiopharm) 5,90 € der Arzneiform genannt, so ist das Rezept unvollständig. Der
Reimport (z. B. Aspirin Kohl®) 10,45 € Apotheker kann es nicht beliefern und muss beim Arzt rück-
fragen, welche Arzneiform er abgeben soll.
4.2 · Grundsätzliches zur Verschreibung
37 4
In manchen Arzneimitteln sind auch trotz gleichen Wa- Die gebräuchlichsten Arzneiformen sind in . Tab. 4.3 zu-
renzeichens in den verschiedenen Arzneiformen unterschied- sammengestellt. Im Zuge des Übergangs auf eine EDV-ge-
liche Wirkstoffe enthalten, z. B.: stützte Ausfertigung von Rezepten bekommen auch Kurz-
4 Spalt® Schmerztabletten: Paracetamol, Acetylsalicylsäure bezeichnungen für die Arzneiformen eine zunehmende Be-
4 Spalt® Schmerzgel: Felbinac deutung.
4 Spalt® forte Kapseln: Ibuprofen

. Tab. 4.3. Arzneiformen

Bezeichnung Zusammensetzung Anwendung

Tabletten Der Wirkstoff ist zusammen mit Füll- und Bindemittel Per os. Lutschtabletten lässt man im Mund zergehen.
zu meist runden Formen gepresst. Der Zusatz sog. Weitere Sonderformen: Filmtabletten mit einem dün-
Sprengmittel erleichtert den Zerfall im Wasser. nen wasserlöslichen Überzug; magensaftresistente
Tabletten; Brausetabletten, die in Wasser aufzulösen
sind; Tabletten mit gesteuerter Wirkstofffreigabe
(sog. Retardtabletten); Implantationstabletten

Dragees Mit Zuckerschicht überzogener tablettierter Kern Per os. Dragees werden meist unzerkaut geschluckt. Die
von meist linsenförmiger Gestalt Zuckerschicht gibt dann erst nach ihrer Auflösung im
Magen den oft schlecht schmeckenden Wirkstoff frei.

Kapseln Aus Hart- oder Weichgelatine bzw. Stärke, die sich Per os. Kapseln werden in der Regel unzerkaut ge-
im Magen oder bei besonderen Kapseln erst im schluckt. Sublingualkapseln werden nur zerbissen,
Darm auflösen. Inhalt fest (Pulver) und flüssig. In der Inhalt im Mund behalten.
Kapseln können relativ große Wirkstoffmengen
untergebracht werden.

Zäpfchen (Suppo- Die Wirksubstanz befindet sich in einer Grundmasse, Rektal oder vaginal
sitorien) die nach dem Einführen in die Körperhöhle erweicht
oder sich verflüssigt. Die Art der Grundmasse (fettig
oder wasserlöslich) bestimmt in hohem Maße die
Resorption des Wirkstoffes

Injektions- oder Wässrige (i.m. auch ölige) Lösungen, eventuell mit Parenteral. Die Lösungen müssen steril sein. Bei der
Infusionslösungen Zusatz von Lösungsvermittlern. Entweder in Ampul- Anwendung im Gewebe ist außerdem Isotonie sowie
len eingeschmolzen oder in Flaschen mit durch- evtl. Isohydrie erforderlich, da sonst Nekrosen entste-
stechbarer Gummikappe verpackt. hen können.

Tropfen Meist wässrige Lösungen von Arzneimitteln denen Per os. oder lokal als Augen-, Nasen- bzw. Ohrentrop-
oft Konservierungsmittel zugesetzt sind. In Tropf- fen. Augentropfen müssen steril, annähernd isoton
oder Pipettenflaschen verpackt. Sollen Augentropfen und isohydrisch sein. Die Flasche muss mit dem
kein Konservierungsmittel enthalten, muss dies auf Vermerk versehen sein: »Nach Anbruch nur 1 Monat
dem Rezept vermerkt werden, da es andernfalls verwendbar«.
vom Apotheker (auch ohne besondere Anweisung)
zugesetzt werden muss.

Dosieraerosole In einem Gefäß mit Sprühmechanik befindet sich Zur Inhalation z. B. von Asthmamitteln
die Wirkstofflösung zusammen mit einem Treibmit-
tel. Durch jeden Sprühstoß wird eine definierte Dosis
Wirkstoff in Form feinster Tröpfchen abgegeben.

Pulverinhalatoren Bei den Pulverinhalatoren befinden sich die Einzel- Zur Inhalation z. B. von Asthmamitteln
dosen des Wirkstoffs
4 als Feinpulver in einer Kapsel. Diese wird in die
Zerstäubervorrichtung eingesetzt und mecha-
nisch geöffnet. Durch einen kleinen Propeller
der Vorrichtung wird der Wirkstoff verwirbelt und
der entstehende Staub inhaliert
4 als mikronisiertes Pulver im Luftkanal des Pulver-
inhalators, in den es durch Drehen eines Knopfes
über eine Dosierscheibe exakt dosiert einge-
6 bracht wird.
38 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

. Tab. 4.3 (Fortsetzung)

Bezeichnung Zusammensetzung Anwendung

Zur äußeren Anwendung dienen

Puder Pulverisierter Wirkstoff zusammen mit Talkum oder Auf der Haut.
anderen Füll- und Gleitmitteln

Salben Der Wirkstoff befindet sich in einer einphasigen Auf der Haut. Außerdem Spezialsalben zur Anwendung
fettigen (z. B. Vaselin) oder in einer einphasigen an Auge, Nasen- und Mundschleimhaut. Die Art der
wasserlöslichen (z. B. Polyethylenglykolsalbe DAB 8) Salbengrundlage ist von Bedeutung für die Resorbier-
streichfähigen Grundmasse. Als Creme wird eine barkeit des Wirkstoffes sowie für die Abwaschbarkeit
wasserhaltige Salbe bezeichnet. Je nach Emulsions- der Salbe.
typ unterscheidet man die Wasser-in-Öl-Emulsion
(W/O, z. B. »wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe«
DAB) und die Öl-in-Wasser-Emulsion (O/W, z. B.
»wasserhaltige hydrophile Salbe« DAB). Salbenartige
Zubereitungen mit sehr hohem Anteil an festen,
pulverförmigen Bestandteilen (bis 50%) werden als
Pasten bezeichnet (z. B. »Zinkpaste« DAB).

Gele Wässrige Lösungen des Wirkstoffes mit Zusatz von Auf der Haut. Nach dem Auftragen trocknet das Gel
Gel-Bildnern ein und hinterlässt eine dünnen wirkstoffhaltigen Film,
der abwaschbar ist.

Schüttelmixturen Suspension pulverförmiger Bestandteile (z. B. Talkum) Auf der Haut. Wird nach kräftigem Aufschütteln auf-
(Lotionen) in einer glycerolhaltigen Lösung getragen. Hinterlässt nach Verdunsten des Wassers
eine kosmetisch wenig störende Schicht der suspen-
dierten bzw. gelösten Stoffe, die durch den Glycerol-
zusatz haften.

Transdermale Auf die Haut aufzuklebende Pflaster mit einer Matrix, Zur kontinuierlichen Anwendung von Wirkstoffen,
therapeutische die den Wirkstoff enthält. Aus der Matrix wird der v. a. wenn diese wegen schneller Metabolisierung
Systeme (TTS) Wirkstoff längere Zeit gleichmäßig abgegeben und bei der ersten Leberpassage per os wenig wirksam sind.
gelangt nach Resorption durch die Haut zur systemi- Beispiele: Estradiol, Glyceroltrinitat, Scopolamin.
schen Wirkung.

Kennzeichnung der Menge des Arzneimittels. Bei Verschrei-


Kurzbezeichnungen von Arzneiformen bungen von Arzneimitteln muss immer die Wirkstoffmenge
(nach ABDA, Bundesvereinigung Deutscher pro abgeteilter Form (»abgeteilte Menge«), z. B. pro Tablette,
Apothekerverbände) pro Ampulle, pro Zäpfchen, angegeben werden. Dies ist des-
4 ATR = Augentropfen halb erforderlich, weil viele Arzneimittel in gleichen Arznei-
4 AUS = Augensalbe formen mit verschieden hohem Wirkstoffgehalt im Handel
4 BSC = Basiscreme sind (z. B. Delix®-Tabletten zu 2,5 mg, 5 mg und 10 mg). Für
4 DOS = Dosieraerosol den Apotheker ist diese Angabe u. a. auch wichtig, damit er
4 DRG = Dragee zusammen mit der Einnahmeanweisung für den Patienten
4 ESU = Erwachsenensuppositorien erkennen kann, ob es bei der Verschreibung zu einer verse-
4 HSA = Hustensaft hentlichen Überschreitung der empfohlenen Dosierung ge-
4 HTA = Halstabletten kommen ist.
4 KPS = Kapseln
4 KSU = Kindersuppositorien Kennzeichnung einer gewollten Überschreitung der emp-
4 LOT = Lotio fohlenen Dosierung. Um das therapeutisch angestrebte Ziel
4 NSA = Nasensalbe zu erreichen, ist es in manchen Fällen notwendig, die in der
4 REK = Retardkapseln Fachinformation angegebenen empfohlenen Dosierungen zu
4 TBL = Tabletten überschreiten. Dies ist jederzeit möglich. Der Verschreibende
4 TRP = Tropfen sollte lediglich die Überschreitung besonders kennzeichnen
4 TSA = Trockensaft und damit dem Apotheker zu erkennen geben, dass es sich
4 VTA = Vaginaltabletten nicht um ein Versehen handelt. Die Kennzeichnung geschieht
dadurch, dass man hinter die problematische Zahlenangabe
4.2 · Grundsätzliches zur Verschreibung
39 4

. Tab. 4.4. Beispiele für die Tropfenzahl pro ml einer


Flüssigkeit

Flüssigkeit Tropfen

Wenig konzentrierte wässrige Lösung 20 Tropfen

Alkoholische Lösungen 40–50 Tropfen

Ätherische Öle ca. 40–55 Tropfen

handlung des Patienten oder, bei länger dauernder Einnahme,


bis zum nächsten Arztbesuch benötigt wird. Früher war es
üblich, die Stückzahl in römischen Zahlen anzugeben. Das ist
auch jetzt noch erlaubt. Wegen der größeren Verwechslungs-
. Abb. 4.6. Kennzeichnung einer Überschreitung der normalen gefahr bei den römischen Zahlen sollte man jedoch arabische
Tagesdosis
Zahlen vorziehen. Diese können, müssen aber nicht der Kon-
vention entsprechend als Nr. (Nummer) bezeichnet werden.
(Wirkstoffmenge pro abgeteilter Arzneiform, Tablettenzahl in Sie werden der Wirkstoffmenge pro abgeteilter Arzneiform
der Einnahmeanweisung etc.) ein Ausrufezeichen (!) setzt und nachgestellt (z. B. . Abb. 4.2, Nr. 40 für 40 Stück). Bei nicht
dann die Angabe in Worten wiederholt. Ein Beispiel dazu festen Arzneimitteln wird an Stelle der Stückzahl ml oder g als
findet sich in . Abb. 4.6. Das Beispiel zeigt gleichzeitig, dass Bemessungseinheit verwandt.
die Überschreitung z. B. der normalen Tagesdosis erst unter
Berücksichtigung der Dosierungsanweisung für den Patienten Packungsgröße und Wirtschaftlichkeit. Vom wirtschaftlichen
beurteilt werden kann. Standpunkt aus sollten Fertigarzneimittel immer in ganzen
Packungen verschrieben werden (Angabe »1 OP« für eine Ori-
Bezeichnung der Maßeinheit. Der Konvention entsprechend ginalpackung). Dies geschieht dadurch, dass sich der Arzt über
bedeuten bei den Mengenangaben auf einer Verschreibung den Inhalt der im Handel verfügbaren Packungsgrößen infor-
Ziffern ohne die weitere Bezeichnung einer Einheit immer miert und die entsprechende Stückzahl der gewünschten Pa-
»Gramm«. Unter der Angabe 10,0 versteht man also 10,0 ckung auf der Verschreibung einträgt. Die eine zeitlang übliche
Gramm der verschriebenen Substanz. Bei allen anderen Men- alleinige Angabe der Normpackungsgröße (»therapiegerechte
geneinheiten muss nach der Zahl die entsprechende Bezeich- Packungsgrößen« N1, N2 bzw. N3) ist dagegen nicht mehr aus-
nung (z. B. mg oder ml) eingesetzt werden. Um eine Ver- reichend, da bei gleicher Normpackungseinstufung oft mehre-
wechslung durch fehlerhafte Stellung des Dezimalkommas zu re Packungsgrößen im Handel sind (z. B. das Antibiotikum
vermeiden, sollten Mengen, die kleiner als 0,1 g sind, besser in Avalox®: 5 Stück = N1, 7 Stück = N1 und auch 10 Stück = N1).
mg angegeben werden (z. B. 1 mg statt 0,001 g). Fehlt auf einem Rezept die Angabe der Stückzahl (. Abb. 4.10),
so gilt die kleinste Packung als verschrieben.
Maßeinheiten für flüssige Arzneimittel. Zum Abmessen
flüssiger Arzneimittel werden häufig die im Haushalt ge- Therapiegerechte Packungsgrößen (Normpackungs-
bräuchlichen Löffel benutzt. Nach DAB bedeuten: größen)
4 1 Esslöffel = 15 ml
4 N1: Stückzahl bzw. Menge zur Erprobung oder Be-
4 1 Kinderlöffel = 10 ml
handlung bei kurzfristigen Erkrankungen
4 1 Teelöffel = 5 ml
4 N2: Stückzahl bzw. Menge zur Behandlung bei mittle-
rer Krankheitsdauer
Bei der Überprüfung von haushaltsüblichen Teelöffeln wur-
4 N3: Stückzahl bzw. Menge für Dauerbehandlung
den jedoch Abweichungen bis zu ±34% gefunden, d. h. es han-
delt sich bei den Haushaltslöffeln um eine sehr ungenaue Do-
sierungsmöglichkeit. Bei allen stärker wirkenden Arzneimit-
teln müssen daher die in der Packung mitgegebenen Messlöffel Abgabe von Teilen einer Packung. Nach den Arzneiliefer-
oder Messbecher benutzt werden. Bei einer Rezeptur ist dem verträgen mit den gesetzlichen Kassen ist der Apotheker ver-
Apotheker bereits durch das DAB die Beigabe eines Messlöf-f pflichtet, Fertigarzneimittel immer in ganzen Packungen ab-
fels bzw. -bechers vorgeschrieben. Der Arzt braucht deshalb zugeben. Teile aus der geöffneten Packung darf er nur dann
auf dem Rezept nicht besonders darauf hinzuweisen. Kleinere abgeben, wenn er dazu vom Arzt die Anweisung erhält. Im
Mengen verordnet man in Tropfen (. Tab. 4.4). Sinne der Wirtschaftlichkeit einer Verschreibung sollte sich
der Arzt dazu nur bei ernsthafter Begründung entschließen.
Kennzeichnung von Stückzahl. Die verschriebene Stückzahl In diesem Fall wird empfohlen, die Stückzahl durch ein beige-
sollte sich danach richten, welche Arzneimittelmenge zur Be- fügtes Ausrufezeichen besonders hervorzuheben.
40 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

Anweisungen für den Apotheker. Anweisungen zur Abgabe


können z. B. in dem Zusatz »sine confectione« (= ohne Um-
verpackung und Beipackzettel) bestehen (. Tab. 4.1). Eine
Anweisung zur Herstellung des Arzneimittels ist nur bei den
Rezepturen erforderlich (7 Kap. 4.3).

Anweisungen für den Patienten (Signatur). Anweisungen in


der Signatur bestehen z. B. aus dem Dosierungsschema, d. h.
Angaben zur Art der Einnahme (wann, wie, wie viel, wie oft).
Der Patient erfährt dadurch, wie viele Tabletten, Dragees oder
Suppositorien er als Einzeldosis nehmen und in welchen Ab-
ständen (Dosierungsintervall) dies geschehen soll. Die Größe
des notwendigen Dosierungsintervalls hängt von der Wir-
kungsdauer des Arzneistoffes ab und lässt sich in der Regel aus
der Eliminationshalbwertszeit der Substanz abschätzen. Man
hüte sich vor der routinemäßigen Anweisung »3× täglich«.
Denn, um, z. B. bei kurzer Halbwertszeit, eine gleichbleibende
therapeutische Wirkung zu erreichen, muss das Dosierungs-
intervall kürzer als 8 h sein. Dagegen darf bei langwirkenden
Substanzen u. U. täglich nur eine Dosis eingenommen wer-
den. Bei einigen Arzneimitteln (z. B. Theophyllin) wird man
zur gezielten Wirkung oder besseren Verträglichkeit die Ein-
nahme dem zirkadianen Rhythmus des Krankheitsgeschehens
und/oder der Pharmakodynamik bzw. -kinetik des Wirkstof- f
fes anpassen.
Bei Kindern und alten Menschen gelten meist andere
. Abb. 4.7. Verschreibung eines Placebos in Form von Suppositorien
Dosierungsrichtlinien als im mittleren Lebensalter (7 Kap. 33
und 34).
Bei vielen Arzneimitteln ist auch die Information wichtig, diesen Weg wählen. Der Apotheker muss in einem solchen Fall
ob der Patient das Mittel zu einer Mahlzeit bzw. vor oder nach die Signatur vom Rezept auf die Packung übertragen. Denn bei
einer Mahlzeit einnehmen soll. Bei magenreizenden Stoffen einem Kassenrezept wird dem Kunden das Rezeptformular
sind in der Regel die unerwünschten Wirkungen geringer, nicht mit der abgegebenen Arzneimittelpackung zurückgege-
wenn die Einnahme nicht auf leeren Magen, sondern zu einer ben, sondern der Apotheker behält es zur Abrechnung mit der
Mahlzeit erfolgt. Der Wirkungseintritt wird bei Einnahme Krankenkasse. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass der
zu einer Mahlzeit nicht immer verlangsamt, sondern kann Arzt dem Patienten eine schriftliche Einnahmeanweisung mit-
bei einigen Arzneistoffen auch beschleunigt sein. Bei säure- gibt und auf dem Rezept vermerkt »Gemäß schriftlicher An-
empfindlichen Arzneimitteln wird der Patient angewiesen, weisung« bzw. die Abkürzung »Gem. schriftl. Anw.«.
diese 2 h vor oder nach einer Mahlzeit einzunehmen. Ein In-
tervall von zwei Stunden gilt auch bei Wechselwirkungen Angaben über den Patienten. Nach der Arzneimittelver-
zweier Arzneimittel, die bei gleichzeitiger Einnahme eine schreibungsverordnung4 muss auf der Verschreibung der
Hemmung ihrer Resorption aus dem Darm bewirken würden Name (Vor- und Nachname) sowie das Geburtsdatum des Pa-
(7 Kap. 35.3.1). tienten aufgeführt sein (. Abb. 4.7). Bei tierärztlichen Ver-
Bei Fertigarzneimitteln kann der Arzt auf die Signatur schreibungen werden der Name des Tierhalters und die Tier-
verzichten, wenn er die Anweisungen zur Einnahme aus der art eingetragen.
Packungsbeilage des Herstellers übernimmt. Dies sollte je-
doch nur geschehen, wenn der Arzt beim Verschreiben eines Wiederholte Abgabe. Eine Wiederholung der Abgabe auf
Fertigarzneimittels den Patienten mündlich oder besser dasselbe Rezept ist – auch mit dem früher üblichen Wieder-
schriftlich informiert, wie dieser das Mittel einnehmen soll. holungsvermerk – bei verschreibungspflichtigen Arzneimit-
Die Angaben der Packungsbeilage lassen oft einen weiten teln nicht mehr erlaubt.
Spielraum oder enthalten mehrere Versionen, bei welchen der
Patient nicht entscheiden kann, welche für ihn die richtige ist. Verschreibungen für Praxisbedarf oder den Rettungsdienst.
Außerdem ist jede Therapie individuell auf die Bedürfnisse Solche Verschreibungen werden durch einen entsprechenden
des betreffenden Patienten abzustellen und erfordert häufig Vermerk, z. B. »für Praxisbedarf« (»p.c.« = pro communitate,
eine empirische Abstimmung der Dosis, bis der Patient opti- . Tab. 4.1) oder »für den Rettungsdienst« an Stelle des Patien-
mal eingestellt ist. tennamens gekennzeichnet (. Abb. 4.9).
Hält der Arzt eine von der Packungsbeilage abweichende
Dosierung für erforderlich und glaubt diese beim Patienten Abgabe ohne Rezept. In dringenden Fällen darf der Apothe-
am besten durch eine Signatur sichern zu können, so kann er ker verschreibungspflichtige Mittel auch auf telefonische An-
4.3 · Verschreibung zur individuellen Zubereitung (Rezeptur)
41 4
weisung des Arztes an einen Kunden aushändigen. Er muss 4.3 Verschreibung zur individuellen
sich allerdings Gewissheit verschafft haben, dass der Anrufen- Zubereitung (Rezeptur)
de zur Verschreibung berechtigt ist. Außerdem muss der Pati-
ent das Rezept nachträglich dem Apotheker vorlegen. Prinzipiell müssen individuelle Rezepturen dieselben Positi-
onen enthalten wie die Verschreibung von Fertigarzneimitteln
Gültigkeitsdauer. Der Verschreibende muss auf dem Rezept (. Abb. 4.2). Bei Rezepturen muss der Apotheker allerdings das
angeben, wie lange es gültig ist (. Abb. 4.2). Fehlt ein solcher Arzneimittel selber herstellen, so dass die folgenden Positionen
Vermerk, so erlischt bei Privatrezepten die Gültigkeit nach der Verschreibung besonders sorgfältig auszuführen sind:
3 Monaten. Bei Rezepten auf Formularen der gesetzlichen 4 Genaue Bezeichnung der Wirkstoffe
Krankenkassen beträgt die Erstattungsfähigkeit in der Regel 1 4 Angabe der Mengen, die verarbeitet werden sollen
Monat. BtM- und T-Rezepte sind nur 7 Tage gültig, wobei der 4 Angaben zu den Arzneihilfsstoffen
Tag der Ausstellung durch den Arzt nicht mitgerechnet wird. 4 Stückzahl der abgeteilten Arzneiformen
4 Anweisung zur Verarbeitung der Stoffe
4 Anweisungen für die Verpackung
4.2.3 Substitution durch den Apotheker 4 Signatur

»Aut idem«, »aut simile«. Nach der Apothekenbetriebsord- Bezeichnung der Wirkstoffe. Diese müssen wegen der unter-
nung muss der Apotheker dasjenige Arzneimittel abgeben, schiedlichen Molekularmassen chemisch korrekt und voll-
das der verschreibende Arzt namentlich auf der Verschrei- ständig bezeichnet werden. Zum Beispiel »Morphin«, wenn
bung genannt hat (z. B. Aspirin®). Selbst wenn er dieses Mittel die Base gemeint ist, bei den Salzen des Morphins »Morphin-
nicht vorrätig hat oder es nicht schnell genug beschaffen kann, hydrochlorid« bzw. »Morphinsulfat«. Missverständnisse sind
ist es ihm (ohne Rückfrage beim Arzt) nicht erlaubt, ein ande- auch durch den Gebrauch von nicht eindeutigen Abkürzungen
res »gleich wirkendes« (»aut idem«) oder »ähnlich wirkendes« möglich. So kann »Kal. sulf.« als Abkürzung für drei verschie-
(»aut simile«) Mittel abzugeben (Substitutionsverbot). Der dene Substanzen verstanden werden, nämlich Kaliumsulfid,
Arzt kann den Apotheker von diesem Substitutionsverbot ent- -sulfit oder -sulfat.
binden, wenn er auf der Verschreibung den Vermerk »aut
idem« oder »aut simile« anbringt (. Tab. 4.1). Nach der Apo- Mengenangaben. Bei einer Rezeptur werden die Mengen der
thekenbetriebsordnung darf der Apotheker allerdings bei der zu verarbeitenden Wirkstoffe als Menge pro Tablette, Zäpf- f
Dienstbereitschaft außerhalb der allgemeinen Ladenöffnungs- chen, Ampulle usw. zusammen mit der Anweisung für die
zeiten ein anderes gleich wirkendes Arzneimittel abgeben gewünschte Stückzahl, z. B. »6 solcher Zäpfchen«, angegeben
(»Aut-idem«-Substitution), wenn: (Dispensiermethode). Ein Beispiel dafür zeigt . Abb. 4.7. Al-
4 das verschriebene Arzneimittel nicht verfügbar ist und ternativ kann auch die Gesamtmenge mit Angabe von Art und
4 ein dringender Fall vorliegt, der die unverzügliche An- Stückzahl der Arzneiform aufgeschrieben werden (Dividier-
wendung des Arzneimittels erforderlich macht. methode). Bei flüssigen Arzneizubereitungen oder Salben
verschreibt man immer die Gesamtmenge (. Abb. 4.8 und
Das substituierte Arzneimittel muss mit dem verschriebenen . Abb. 4.9). Der Patient misst sich dann nach der Anweisung
Arzneimittel die Einzeldosis (Tropfen, Messlöffel usw.) selbst ab.
4 nach Anwendungsgebiet und
4 nach Art der wirksamen Bestandteile identisch sowie Arzneihilfsstoffe
4 in der Darreichungsform und
4 Lösungsmittel
4 in der pharmazeutischen Qualität vergleichbar sein.
4 Tabletten- oder Suppositoriengrundmasse
4 Die Gesamtmenge darf die verordnete Menge nicht über-
4 Salbengrundlage
schreiten.
4 Stabilisierungs- und Konservierungsmittel
Von diesem Substitutionsverbot ausgenommen sind Rege-
lungen des SGB V für den Bereich der gesetzlichen Kranken- Art und Menge der Arzneihilfsstoffe können in der Regel dem
kassen, die den Apotheker dazu verpflichten, bei nicht wirt- Apotheker überlassen werden, der von deren galenischer Eig-
schaftlicher Verordnung durch den Arzt ein preisgünstigeres nung meist mehr versteht als der Arzt. Man gibt nur die all-
Handelspräparat gleicher Zusammensetzung und Qualität gemeine Bezeichnung für die Grundmasse an (. Abb. 4.7)
abzugeben. Durch Ankreuzen des »Aut-idem«-Feldes auf den und fügt zur Bezeichnung der Menge die Abkürzung »q.s.«
Kassenrezeptformularen kann der Arzt diesen Austausch ver- (quantum satis = so viel wie nötig) an. Soll dem Wirkstoff
bieten (s. oben »Bezeichnung des Arzneimittels«). Lösungsmittel oder z. B. eine Salbengrundmasse bis zu einer
bestimmten Gesamtmenge zugesetzt werden (. Abb. 4.8 und
. Abb. 4.9), so schreibt man z. B. »Wasser für Injektionszwe-
cke ad 100,0« oder »Polyethylenglykolsalbe ad 50,0«.

Stückzahl. Die Stückzahl muss gegebenenfalls an die Herstel-


lung und die Kostenberechnung in der Apotheke angepasst
42 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

. Abb. 4.8. Verschreibung einer Hydrocortison-Salbe als Rezeptur . Abb. 4.9. Verschreibung einer Infusionslösung als Rezeptur

werden. Bei Zäpfchen sollten aus diesem Grunde 6 Stück oder Arzneimitteln zur Substitution von Drogenabhängigen vor-
ein Mehrfaches davon verschrieben werden (. Abb. 4.7). kommen. Bei den festen Arzneiformen haben am ehesten
noch Kapseln eine Bedeutung. Eine Rezeptur der übrigen For-
Anweisungen zur Verarbeitung. In der Regel ist es überflüs- men ist so selten geworden, dass sich eine Beschreibung an
sig, dem Apotheker zu beschreiben, wie er die Wirk- und dieser Stelle erübrigt.
Hilfsstoffe zur fertigen Arznei verarbeiten soll, denn dafür ist
er der Fachmann. Es genügt zu schreiben: »als Salbe«, »als
Zäpfchen«, »als Injektionslösung« (. Abb. 4.7 bis . Abb. 4.9 4.4 Verschreibung auf Formularen der
und . Abb. 4.11). Schließlich gehören hierher auch noch An- gesetzlichen Krankenkassen (GKV)
weisungen zur Sterilisation, Konservierung oder Isotonie und
Isohydrie der Lösung soweit dies dem Apotheker nicht bereits Rezeptformulare. Für Rezepte, die zu Lasten der gesetzlichen
durch das DAB vorgegeben ist. Im Interesse der Eindeutigkeit Krankenkassen gehen, müssen besondere Formulare benutzt
einer Verschreibung ist es ratsam, lieber ein Wort zu viel als zu werden (Muster 16 Formular, . Abb. 4.10). Andere Träger wie
wenig zu schreiben. z. B. Bundeswehr, benutzen davon abweichende Formulare.
Gemeinsam ist jedoch allen, dass auf den Formularen zusätz-
Anweisungen zur Verpackung. Der Arzt kann dem Apothe- lich zur Verschreibung noch Angaben zum »Status« des Pati-
ker auch vorschreiben in welches Gefäß er die fertige Zube- enten bzw. der mitversicherten Familienangehörigen gemacht
reitung abfüllen soll, doch ist auch dies meist überflüssig. Man werden müssen. Darüber hinaus sind vom Arzt maschinen-
darf voraussetzen, dass der Apotheker eine Salbe nicht in eine lesbar die Kassennummer, Versichertennummer, Betriebsstät-
Ampulle und eine Injektionslösung nicht in ein Salbengefäß tennummer, Arztnummer und das Ausstellungsdatum einzu-
einfüllt. tragen.

Signatur. Bei Rezepturen wird die Angabe einer Gebrauchs- Wirtschaftlichkeit der Verschreibung. Diese sollte zwar bei
anweisung durch die Arzneimittelverschreibungsverordnung4 jeder Verschreibung beachtet werden, sie hat aber bei den Kas-
zwingend vorgeschrieben. senrezepten eine besondere Bedeutung, weil der Arzt durch
die Verträge mit den Kassen sowie auch durch die Bestim-
Bedeutung von Rezepturen. Im Gegensatz zu früher handelt mungen des SGB V gehalten ist, das angestrebte therapeu-
es sich heute um relativ seltene Verschreibungsarten, die im tische Ziel mit möglichst geringem Kostenaufwand zu errei-
Wesentlichen noch bei Salben und manchmal bei Injektions- chen (7 Kap. 1.9) sowie ein vorgegebenes Gesamtbudget für
lösungen oder Suppositorien, auch bei der Herstellung von sein Verschreibungsvolumen nicht zu überschreiten. Verstößt
4.4 · Verschreibung auf Formularen der gesetzlichen Krankenkassen (GKV)
43 4

. Abb. 4.10. Verschreibungsformular für Rezepte zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen, geeignet für maschinelle Lesbarkeit und EDV-
gestützte Ausfertigung

er dagegen, kann er regresspflichtig gemacht werden. Der Arzt die gesetzlichen Krankenkassen die Kosten für ein Arzneimit-
darf also bei der Auswahl eines Arzneimittels nicht nur von tel übernehmen. Die Festbeträge werden für jede Arzneimit-
den therapeutischen Eigenschaften ausgehen, sondern muss telgruppe im Bundesanzeiger bekannt gemacht und in der
den Preis miteinbeziehen. Eine Hilfe bei diesen Überlegungen medizinischen und pharmazeutischen Fachpresse veröffent-
können die in der Übersicht genannten Publikationen geben. licht. Verschreibt der Arzt ein Arzneimittel, das den Festbe-
trag überschreitet, muss der Patient die Differenz selbst zuzah-
Literatur über Preisvergleiche bei gleichartig len. Der Arzt ist verpflichtet, den Patienten darauf hinzuwei-
wirkenden Arzneimitteln: sen! Die meisten, aber keineswegs alle Hersteller von Fertig-
präparaten haben inzwischen ihre Arzneimittelpreise dieser
4 »Transparenzlisten«, herausgegeben vom Bundes-
Obergrenze angepasst.
institut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
MMV Medizin Verlag, München;
4 »Arzneimittelbrief« , Westkreuz-Verlag, Berlin; monat- Festbeträge
lich Festbeträge betreffen folgende drei Gruppen:
4 »Arzneitelegramm«, Arzneimittelinformationsdienst 4 Arzneimittel mit denselben Wirkstoffen
GmbH, Berlin (ATI); monatlich 4 Arzneimittel, deren Wirkstoffe sich pharmakologisch
4 »Arzneiverordnung in der Praxis (AVP)«, Arzneimittel- und chemisch ähnlich sind (sog. Molekülvarianten)
kommission der Deutschen Ärzteschaft, Köln viertel- 4 Arzneimittel mit pharmakologisch-therapeutisch ver-
jährlich gleichbarer Wirkung, insbesondere Kombinationen,
4 »Arzneiverordnungs-Report«, Springer, Berlin Heidel- aber auch noch patentgeschützte Originalpräparate
berg, jährlich in gleichen Indikationsgebieten
4 »Arzneiverordnungen«, Deutscher Ärzteverlag, Köln,
21. Auflage, 2006
Auf Kassenrezept nicht verschreibbare Mittel. Einige Arz-
neimittel sind von der kassenärztlichen Verordnung gänzlich
Festbeträge. Eine Kostenersparnis wird auch durch die mit ausgeschlossen (Negativliste)8,9.
dem Gesundheitsreformgesetz (GRG) 1988 eingeführten
Festbeträge angestrebt. Dies sind Obergrenzen, bis zu denen
44 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

Höhe auf den Apothekeneinkaufspreis festgelegt wird statt des


»Negativliste« bisherigen prozentualen Apothekenaufschlags. Das führte zu
4 Alle nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel deutlichen Preissenkungen bei teuren Arzneimitteln, aber
(Ausnahmen gibt es für Kinder bis 12 Jahren, Kinder gleichzeitig zu Preisanhebungen bei bisher sehr günstigen
unter 18 Jahren mit Entwicklungsstörungen und für Arzneimitteln. Eine Unterschreitung der Rezeptgebühr von
wenige weitere Sonderfälle, die zur anerkannten mindestens 5,-- € ist damit bei verschreibungspflichtigen Arz-
Therapie von bestimmten chronischen Erkrankungen neimitteln nicht mehr möglich. Nur noch in den seltenen Fäl-
gehören, z. B. Acetylsalicylsäure zur Thrombozyten- len einer Verschreibung eines nicht verschreibungspflichtigen
Aggregationshemmung) Arzneimittels im Rahmen der Ausnahmeregelungen kann
4 Arzneimittel mit nicht erforderlichen Bestandteilen dies in Zukunft vorkommen, da hier die alte Arzneimittel-
4 Kombinationspräparate mit mehr als 3 Wirkstoffen preisverordnung fortbestehen wird.
4 Arzneimittel mit nicht nachgewiesenem therapeu-
tischem Nutzen
4 Arzneimittel zur Anwendung bei Erkältungskrank- 4.5 Verschreibung von
heiten und grippalen Infekten, sofern es sich um Betäubungsmitteln
geringfügige Gesundheitsstörungen handelt
4 Mund- und Rachentherapeutika (mit Ausnahmen) Betäubungsmittelgesetz (BtMG). Dieses Gesetz (7 Kap. 4.15)
4 Abführmittel (mit Ausnahmen) definiert den Begriff »Betäubungsmittel« nicht, sondern listet
4 Arzneimittel gegen Reisekrankheit in den Anlagen I–III alle Stoffe auf, die als Betäubungsmittel
im Sinne des Gesetzes gelten.

Der Ausschluss von Präparaten mit mehr als 3 Wirkstoffen gilt Anlagen zum Betäubungsmittelgesetz
nicht für Arzneimittel, die nach dem 1. Februar 1987 zugelas-
4 Anlage I – Nicht verkehrsfähige Stoffe: Diese Stoffe
sen worden sind und für die ein positiver Beitrag eines jeden
sind gesundheitsgefährdend oder werden nicht zu
Bestandteils ausreichend begründet ist.
therapeutischen Zwecken verwendet (z. B. Diamor-
phin (Heroin), LSD, Mescalin, Haschisch).
Patientenzuzahlung. Versicherte bei den gesetzlichen Kran-
4 Anlage II – Verkehrsfähige, aber nicht verschreibungs-
kenkassen (ausgenommen Personen unter 18 Jahre, Schwange-
fähige Stoffe: Diese Stoffe werden nur als Rohstoffe,
re bei Medikation im Zusammenhang mit der Schwangerschaft
Grundstoffe, Halbsynthetika und Zwischenprodukte
und Versicherungsnehmer bei bestimmten Trägern [z. B. Bun-
verwendet, in Form einer Arzneimittelzubereitung
deswehr, pro Familia]) haben für jede Position einer Verord-
können sie jedoch nicht verschrieben werden (z. B.
nung eine Eigenbeteiligung zu leisten12. Seit dem 01.01.2004
Thebain, Pethidin-Zwischenprodukte, Diamorphin –
richtet sich diese Patientenzuzahlung nach dem Apothekenver-
sofern es zur Herstellung von Zubereitungen zu medi-
kaufspreis des entsprechenden Handelspräparates.
zinischen Zwecken bestimmt ist). Ausnahmen in Ab-
4 Fertigarzneimittel bis 50,-- €: Zuzahlung 5,-- €
hängigkeit von der Konzentration (7 Kap. 4.5.1)
4 Fertigarzneimittel 50,-- bis 100,-- €: Zuzahlung in Höhe
4 Anlage III – Verkehrs- und verschreibungsfähige
von 10% des Verkaufspreises
Stoffe: Diese Stoffe können in Form einer Arzneimit-
4 Fertigarzneimittel über 100,00 €: Zuzahlung 10,-- €
telzubereitung als Betäubungsmittel verschrieben
4 Hilfsmittel: Zuzahlung in Höhe von 10% des Verkaufs-
werden (z. B. Codein, Morphin, Opioide, Barbiturate,
preises (Obergrenze 10,-- € pro Monat pro Indikation für
Benzodiazepine, Diamorphin – nur in Zubereitungen,
zum Verbrauch bestimmte Hilfsmittel, z. B. Inkontinenz-
die zur Substitutionsbehandlung zugelassen sind).
produkte)
Ausnahmen in Abhängigkeit von der Konzentration
4 Vom Apotheker hergestellte Rezeptur: wie Fertigarznei-
(7 Kap. 4.5.1)
mittel

Seit 01.06.2006 wird die Zuzahlung nicht erhoben, wenn das Der im Gesetz verwendete Ausdruck »Betäubungsmittel« hat
Präparat mindestens 30% weniger als der jeweilige Festbetrag historische Gründe und wirkt heute irreführend. Denn neben
kostet. Sozial schwache Versicherte können sich auf Antrag »betäubend« wirkenden Stoffen, wie z. B. Morphin, befinden
bei ihrer Krankenkasse von der Zuzahlung befreien lassen, sich darunter auch zentral erregende Stoffe, wie z. B. Methyl-
wenn die ihnen durch die Zuzahlung im Jahr entstehenden phenidat. Unter dem Begriff »Betäubungsmittel« fasst das
Kosten 2% (bei chronisch Kranken 1%) ihres Jahreseinkom- Gesetz solche Substanzen zusammen, bei welchen – beson-
men übersteigen. ders bei unsachgemäßem Gebrauch – die Gefahr der Entwick-
Die Zuzahlung darf den Preis des Arzneimittels nicht lung einer Abhängigkeit gegeben ist (7 Kap. 7.2.1). Das Gesetz
übersteigen. Durch die Neuregelung der Vergütung der Apo- regelt außerdem Anbau, Einfuhr, Herstellung, Abgabe und
theke kostet jedes verschreibungspflichtige Arzneimittel seit Erwerb der BtM.
dem 01.01.2004 jedoch mindestens 8,10 € (abzüglich 2,30 €
Kassenrabatt bei GKV-Versicherten), da der Apothekenab- Betäubungsmittel-Verschreibungsverordnung (BtMVV).
gabepreis jetzt durch ein sog. »Beratungshonorar« in dieser Diese Verordnung (7 Kap. 4.16) hat im wesentlichen zum Ziel,
4.5 · Verschreibung von Betäubungsmitteln
45 4
die ärztliche Verschreibung von Betäubungsmitteln auf einen sondere Erlaubnis, die vom Bundesinstitut für Arzneimittel
bestimmungsgemäßen Gebrauch einzuengen. Als Grundsatz und Medizinprodukte19 auf begründeten Antrag hin erteilt
gilt: wird.
> Ein Betäubungsmittel darf nur verschrieben werden,
wenn eine zwingende Indikation vorliegt. Die An-
4.5.1 Welche Betäubungsmittel sind
wendung eines BtM ist nicht begründet, wenn das
therapeutische Ziel auf anderen Wegen erreicht
verschreibbar?
werden kann (§ 13 Abs. 1 BtMG).
Nach der BtMVV darf ein Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt
Ein anderer Weg ist z. B. Schmerzstillung durch ein Anal- nur Betäubungsmittel aus Anlage III BtMG verschreiben. Die
getikum, das nicht unter die BtM-Regelung fällt und kein Ab- BtMVV führt die von den einzelnen Berufsgruppen verschrei-
hängigkeitspotenzial hat (7 Kap. 7.5) oder Entzugstherapie bungsfähigen Stoffe namentlich getrennt, unter Angabe einer
bei der Substitution von Drogenabhängigen. Andererseits darf Verschreibungs-Höchstmenge auf. Jedoch dürfen diese Stoffe
der Arzt einem an schweren Schmerzen leidenden Patienten niemals als Substanz, sondern nur in Form einer Arzneimit-
ein BtM nicht vorenthalten, nur weil er z. B. die komplizierten telzubereitung verschrieben werden.
Vorschriften scheut. Betäubungsmittel dürfen nur im Rahmen In den . Tab. 4.5 bis . Tab. 4.7 sind die wichtigsten Stoffe
einer ärztlichen Behandlung verschrieben werden. Darunter zusammengefasst, deren Verschreibung durch den Arzt und
fällt auch die Substitutionsbehandlung bei Drogenabhän- den Zahnarzt zulässig ist, nämlich:
gigen, wenn die Substitution unter bestimmten, in der BtMVV 4 Analgetika und Antitussiva (Opioide) (. Tab. 4.5)
festgelegten Bedingungen durchgeführt wird (7 Kap. 4.5.5). 4 Zentral erregende Stoffe (. Tab. 4.6)
Auch der Erwerb und die Verwendung von BtM zu analy- 4 Nur für den Praxisbedarf verschreibungsfähige Betäu-
tischen Zwecken (z. B. Chromatographie) erfordert eine be- bungsmittel (. Tab. 4.7)

. 4.5. Verschreibungsfähige Betäubungsmittel: Analgetika und Antitussiva (Auswahl)

Arzneistoff Handelspräparat Höchstmengen [mg] Arzneiform BtM-Menge pro abge-


teilter Arzneiform [mg]
Arzt Zahnarzt

Buprenorphin Temgesic® 800 40 Amp. 0,324

Tbl. 0,216/0,432

Fentanyl Durogesic® 500 – Amp. 0,157

Amp. 0,785

TTS 2,5/5/7,5/10

Hydrocodon Dicodid® 1.200 300 Amp. 15

Hydromorphon Dilaudid® 5.000 1.200 Tbl. 10

Levacetylmethadol 2.000 – Amp. 2,0

Lösung zum Einnehmen 10 mg/ml (entspr. 1%)

Levomethadon L-Polamidon® 1.500 200 Amp. 2,5/5,0


Methaddict®
Tropflsg. 50 mg/10 ml (entspr. 0,5%)

Methadon (nur Rezeptur) 3.000 – Lösung zum Einnehmen 10 mg/ml (entspr. 1%)

Tbl. 5/10/40

Morphin Morphin Merck® 20.000 5.000 Amp. 10/20/100/200

MSI Mundipharma®

MSR Mundipharma® Supp. 10/20/30

MST Mundipharma® Retardtbl. 10/20/30/60/100/200

MST continus® Retardkps. 30/60/100/200

Oxycodon Oxygesic® 15.000 4.000 Retardtbl. 10/20/40


6
46 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

. Tab. 4.5 (Fortsetzung)

Arzneistoff Handelspräparat Höchstmengen [mg] Arzneiform BtM-Menge pro abge-


teilter Arzneiform [mg]
Arzt Zahnarzt

Pentazocin Fortral® 15.000 4.000 Amp. 30

Kps. 50

Supp. 60

Pethidin Dolantin® 10.000 2.500 Amp 50/100

Tropflsg. 500 (10 ml)

Supp. 100

Piritramid Dipidolor® 6.000 1.500 Amp. 15

Tilidin Injektionslsg. 18.000 4.500 Amp. 100


Gödecke®

* auch mit Zusatz von Naloxon (z. B. Valoron® N) im Handel und in dieser Form von der BtM-Verschreibungsordnung ausgenommen.

Besondere Regelungen enthält die Verordnung über Cocain.


. 4.6. Verschreibungsfähige Betäubungsmittel: Zentral Seine therapeutische Anwendung ist jedoch entbehrlich, da
erregende Wirkstoffe (Auswahl) es durch andere, nicht zur Abhängigkeit führende Lokal-
anästhetika ersetzt werden kann. Es wird daher hier nicht be-
Arznei- Handels- Höchstmen- Arzneiform sprochen.
stoff präparat gen [mg] und BtM-
Menge pro
Nicht-verschreibungsfähige Betäubungsmittel. Bei einer
Arzt Zahn- abgeteilter
Reihe von namentlich im BtMG aufgeführten Betäubungs-
arzt Arzneiform
[mg] mitteln ist jede Verschreibung verboten. Sie sind in Anlage I
und II zum BtMG zusammengefasst.
Amfetamin 600 Rezeptur
Einstufung als BtM in Abhängigkeit von der Konzentration.
Fenetyllin Captagon® 2.500 – Tbl. 50
Bei einigen Stoffen der Anlagen II und III BtMG hängt die
Methyl- Ritalin® 2.000 – Tbl. 10 Verschreibungsfähigkeit von ihrer Konzentration in der arz-
phenidat neilichen Zubereitung bzw. der Menge pro abgeteilter Form ab.
Werden diese in den Anlagen II und III BtMG als Ausnah-
men aufgeführten Grenzkonzentrationen nicht überschritten
(»ausgenommene Zubereitungen«), gelten diese Zubereitun-
. 4.7. Nur für den Praxisbedarf verschreibungsfähige gen (Handelspräparate) nicht als BtM, können somit auf nor-
Betäubungsmittel (Auswahl) malem Rezept, ja dürfen nicht auf Betäubungsmittel-Rezept-
formularen verschrieben werden. Ausgenommen hiervon ist
Arzneistoff Handels- Für den Praxisbedarf
die Verschreibung von Codein, Dihydrocodein und Flunitra-
präparat von Arzt und Zahnarzt
zepam in jeglicher Form an BtM-Abhängige und Alkoholkran-
Alfentanil Rapifen® Bis auf die Menge seines ke; diese muss stets, also auch bei der Verschreibung von aus-
durchschnittlichen Bedarfs genommenen Zubereitungen, auf BtM-Rezept erfolgen.
Remifentanil Ultiva® für 2 Wochen. Mindestens Es ist weitgehend unbekannt, dass Codein, Dihydroco-
aber die kleinste Verpa- dein, die Benzodiazepine und Barbiturate in der Anlage III
Sufentanil Sufenta®
ckungseinheit. Der Vorrat BtMG aufgeführt sind und somit als BtM gelten. Die gängigen
jedes dieser Betäubungs- Fertigarzneimittel sind jedoch solche ausgenommenen Zu-
mittel soll einen Monats-
bereitungen. Die Kenntnis der Grenzkonzentration, von der
bedarf nicht überschreiten
ab diese Stoffe als BtM zu handhaben sind, ist im Wesent-
lichen für eine Verschreibung in Form der recht selten vor-
kommenden Rezepturen notwendig.
Für homöopathische Zubereitungen ist wichtig, dass Opi-
um ab der Verdünnung D4 nicht mehr als BtM gilt (Opium in
4.5 · Verschreibung von Betäubungsmitteln
47 4

. Abb. 4.11. Gleichzzeitige Verschreibung eines Betäubungsmittels in zwei verschiedenen Arzneiformen

den Potenzen D4–D6 ist verschreibungspflichtig, in höheren 4.5.3 Zahl der verschreibbaren BtM
Potenzen als D6 ist Opium feiverkäuflich).
Je nach Wirkstoff sieht die BtMVV für Ärzte zwei Möglich-
Ausnahmen. Bestimmte Stoffe gelten nicht als BtM wenn in keiten vor:
der fertigen Arzneizubereitung nicht nur ihre Menge begrenzt 4 Von den in der BtMVV namentlich mit Angabe der
ist, sondern außerdem noch bestimmte Zusatzstoffe enthalten Höchstmenge aufgelisteten Wirkstoffen (Tab. 3.3) dürfen
sind, (zum Beispiel Tilidin zusammen mit dem Opiat-Anta- für einen Patienten innerhalb von 30 Tagen bis zu zwei
gonisten Naloxon zur oralen Applikation). Betäubungsmittel unter Einhaltung der Höchstmengen
verschrieben werden.
4 Alternativ darf einer der übrigen in Anlage III BtMG auf- f
4.5.2 »Höchstmenge« geführten Wirkstoffe (im Wesentlichen Schlaf- f und Be-
ruhigungsmittel, 7 Kap. 4.5.1) außer Alfentanil, Cocain,
Verschreibung für einen Patienten. Bei jeder Verschreibung Etorphin, Remifentanil und Sufentanil innerhalb dieser 30
von Betäubungsmitteln ist die in der BtMVV für jeden Wirk- Tage ohne Beachtung einer Höchstmenge verschrieben
stoff angegebene Höchstmenge zu beachten. Sie gibt die werden, sofern die in der Anlage III angegebene Grenz-
Gesamtmenge an, bis zu der dieser Wirkstoff innerhalb von dosierung überschritten werden soll (andernfalls sind diese
30 Tagen für einen Patienten verschrieben werden darf. Die Wirkstoffe ja als ausgenommene Zubereitungen keine
Höchstmengen sind mittlerweile so reichlich bemessen, dass BtM), was in der Praxis nicht vorstellbar ist (7 Kap. 4.5.1).
in der Regel keine Schwierigkeiten auftreten. Allerdings gibt es
mittlerweile z. B. Fentanyl als transdermales therapeutisches Selbstverständlich darf ein bestimmtes Betäubungsmittel in
System (TDS, »Pflaster«), bei dem für die Berechnung der mehreren Arzneiformen gleichzeitig verschrieben werden,
Höchstmenge natürlich auch die insgesamt im Depot enthal- wenn dabei insgesamt die Höchstmenge nicht überschritten
tene Wirkstoffmenge und nicht die Freisetzungsrate entschei- wird (. Abb. 4.11).
dend ist. Dadurch wird selbst bei Verschreibung nur einer N3
Packung die Höchstmenge überschritten. Das Rezept ist somit
mit einem Großbuchstaben A zu kennzeichnen (7 Kap. 4.5.6). 4.5.4 Zeitraum für die Verschreibung
von BtM
Verschreibung für Krankenhaus und den Bedarf in der
Praxis. - Die Beschränkung der Zahl der Betäubungsmittel und die
kenhauses überschritten werden. Für seinen Praxisbedarf darf angegebenen Höchstmengen gelten für einen Zeitraum von
der Arzt Betäubungsmittel bis zur Menge seines durchschnitt- 30 Tagen.
lichen Zweiwochenbedarfs verschreiben. Sein BtM-Vorrat soll
den Bedarf eines Monats nicht überschreiten.
4.5.5 Zeitliche Gültigkeit eines BtM-Rezeptes

Vom Ausstellungsdatum an bleibt das Rezept 7 Tage gültig.


Danach kann es nicht mehr eingelöst werden.
48 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

4.5.6 Ausnahmen Behebung des Notfalls erforderliche Menge zu beschränken


und mit dem Vermerk »Notfall-Verschreibung« zu kennzeich-
Für einen Patienten in Dauerbehandlung darf der Arzt in »be- nen. Die Verschreibung ist unverzüglich auf einem BtM-Re-
gründeten Einzelfällen« und unter Wahrung der »erforder- zept nachzureichen, das mit dem Großbuchstaben N gekenn-
lichen Sicherheit des Betäubungsmittelverkehrs« zeichnet ist.
4 die festgesetzten Höchstmengen überschreiten, Die Betäubungsmittelrezepte werden vom Bundesinstitut
4 mehr als zwei BtM verschreiben und für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM)19 herausgege-
4 vom Zeitraum für die Verschreibung abweichen. ben. Der Arzt muss sie von dort beziehen. Die Formulare sind
gelblich gehalten mit rot-violettem Aufdruck (. Abb. 4.12). Sie
Ein solches Rezept muss mit dem Großbuchstaben A gekenn- sind fortlaufend nummeriert, tragen die Registriernummer
zeichnet werden. des betreffenden Arztes bei der Bundesopiumstelle und dürfen
nur von diesem persönlich oder seiner Vertretung verwendet
werden. Die drei Teile werden im Durchschreibeverfahren be-
4.5.7 Ausführung der Verschreibung schriftet. Teil I und Teil II sind zur Vorlage in der Apotheke
bestimmt. Der mittlere Teil III bleibt beim Verschreibenden
Keine Angst vor der Ausstellung von Betäubungsmittelre- und muss drei Jahre aufbewahrt werden, um auf Verlangen den
zepten! Im Gegensatz zu früher ist heute das Rezeptieren von Aufsichtsbehörden vorgelegt werden zu können. Auch fehler-
Betäubungsmitteln nichts Außergewöhnliches mehr. Wenn haft ausgefüllte BtM-Rezepte (Teil I, II und III) müssen drei
man sich angewöhnt, Verschreibungen stets mit allen Anga- Jahre lang aufbewahrt werden. Die Formulare dürfen zur Ver-
ben zu versehen, also neben den vorgeschriebenen auch die schreibung anderer Arzneimittel nur dann benutzt werden,
»nur« empfohlenen Angaben zu machen (. Abb. 4.2), so wird wenn deren Verschreibung zusammen mit einem BtM erfolgt.
man feststellen, dass sich Betäubungsmittelrezepte von nor- Dem Arzt ist von der BtMVV auferlegt, die Formulare gegen
malen Rezepten heute nur noch im Formular unterscheiden! Entwendung zu sichern. Ein Verlust ist unverzüglich dem
Trotzdem ist noch immer der häufigste Fehler, der bei der Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte19 anzu-
Erstellung von BtM-Rezepten gemacht wird, ein benötigtes zeigen. Bei Aufgabe der ärztlichen Tätigkeit müssen nicht ver-
Betäubungsmittel aus der Angst heraus, das BtM-Rezept wendete Exemplare an das Bundesinstitut für Arzneimittel und
falsch auszufüllen, erst gar nicht zu verschreiben. Medizinprodukte19 zurückgegeben werden.
Auf dem BtM-Rezept müssen die in der Übersicht genann-
Rezeptformulare. Zur Verschreibung von »Betäubungsmit- ten Eintragungen enthalten sein (. Abb. 4.11 bis . Abb. 4.14).
teln« muss ein 3-teiliges amtliches Formular benutzt werden
(Betäubungsmittelrezept, BtM-Rezept). Nur in Notfällen ist
die Verschreibung eines Betäubungsmittels auch auf einem 19 Bundesopiumstelle, Bundesinstitut fü
f r Arzneimittel und Medizin-
normalen Rezept statthaft: Die Verschreibung ist auf die zur produkte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn

. Abb. 4.12. Rezeptur einer Morphinlösung zur oralen Anwendung. rechnen, dass die Gesamtmenge für einen Zeitraum von 5 Tagen ge-
Nach der BtMVV braucht nicht angegeben zu werden, für welchen dacht ist
Zeitraum verschrieben wurde. Aus der Signatur lässt sich jedoch er-
4.5 · Verschreibung von Betäubungsmitteln
49 4

. Abb. 4.13. Verschreibung


h ib eines
i B tä b
Betäubungsmittels
itt l für
fü den
d Praxisbedarf
P i b d f

. Abb. 4.14. Kennzeichnung der Gesamtmenge eines Betäubungsmittels bei einem Fertigarzneimittel ohne abgeteilte Arzneiformen
50 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

derlichen Vordrucke können beim Bundesinstitut für Arznei-


Angaben auf Betäubungsmittelrezepten mittel und Medizinprodukte19 angefordert werden.
4 Name, Vorname, Geburtsdatum und Anschrift des
Patienten. Bei Verschreibungen für den Praxisbedarf
wird anstelle von Name und Anschrift des Patienten 4.5.9 BtM-Rezepte für eine Substitutions-
der Vermerk »Praxisbedarf« eingetragen (. Abb. 4.13). behandlung
Das Formular bietet außerdem alle Möglichkeiten,
die für gesetzliche Krankenkassen vorgeschriebenen Der Arzt darf zur Substitutionsbehandlung von Drogenab-
Eintragungen zu machen. hängigen Zubereitungen von Levomethadon, Methadon und
4 Ausstellungsdatum Buprenorphin, in begründeten Ausnahmefällen Codein oder
4 Arzneimittelbezeichnung Dihydrocodein, Diamorphin (Heroin) in zur Substitution zu-
4 Arzneiform gelassenen Arzneimitteln oder ein anderes zur Substitution
4 BtM-Menge zugelassenes Arzneimittel verschreiben, wenn die Anwen-
4 Bei nicht abgeteilten Formen wird die Gesamtmenge dung unter der Voraussetzung des § 13 Abs. 1, BtMG erfolgt.
pro Packungseinheit angegeben (. Abb. 4.14), bei Diese Bestimmung ist jedoch an eine ganze Reihe von Voraus-
abgeteilten Arzneiformen, die BtM-Menge pro ab- setzungen geknüpft (§ 5 BtMVV), von denen einige hier wie-
geteilter Form und die Stückzahl. Die Menge ist in dergegeben sind:
g oder ml anzugeben. Die Stückzahl kann in ara- 4 Laufende Blutuntersuchung in unregelmäßigen Abstän-
bischen oder auch römischen Zahlen geschrieben den auf andere Drogen oder Arzneimittel;
werden. Beides ist erlaubt. Wegen der geringeren 4 Gleichzeitige psycho-soziale Betreuung
Verwechslungsgefahr ist jedoch die arabische Form 4 Vorschriften zur Überwachung der Einnahme
vorzuziehen. 4 Anlegen einer Dokumentation durch den behandelnden
4 Gebrauchsanweisung (Signatur); Angabe von Einzel- Arzt, aus der alle geforderten Maßnahmen hervorgehen
und Tagesdosis oder Vermerk »Gemäß schriftlicher
Anweisung« (Abk.: »Gem. schriftl. Anw.«) > Die Verschreibung eines Substitutionsmittels ist mit
4 Buchstabe A, wenn der Arzt bei Patienten in Dauer- dem Buchstaben S zu kennzeichnen.
behandlung von der Ausnahmeregelung für Zahl
der BtM, Höchstmenge und Verschreibungszeitraum
Gebrauch macht
4 Buchstabe N, wenn es sich um eine nachgereichte
Notfallverschreibung
4 Buchstabe S, wenn es sich um eine Substitutions-
behandlung handelt
4 Name, Anschrift, Berufsbezeichnung und Telefon-
nummer des Arztes
4 Unterschrift des Arztes (eigenhändig!)
4 Im Falle einer ärztlichen Vertretung – Vermerk »in Ver-
tretung«

> Lediglich die Unterschrift des Arztes muss noch


handschriftlich vorgenommen werden. Alle anderen
Angaben können auch von einer anderen Person
oder per EDV erstellt werden.

Mitführen von BtM im grenz-


überschreitenden Verkehr

Patienten, die aufgrund einer ärztlichen Behandlung BtM ver-


schrieben bekommen und verreisen wollen, dürfen bei einer
Reise in die Vertragsstaaten des Schengener Abkommens BtM
für den Bedarf von bis zu 30 Tagen mit sich führen, wenn Sie
eine ärztliche Bescheinigung auf einem besonderen ärztlichen
Vordruck mit sich führen. In diesem Falle sind die üblichen
betäubungsmittelrechtlichen Formalitäten (z. B. Ein- und . Abb. 4.15. Formular für die Anforderung von Betäubungsmitteln
Ausfuhrgenehmigungen) nicht mehr erforderlich. Die erfor- für den Stationsbereich von Krankenhäusern
4.5 · Verschreibung von Betäubungsmitteln
51 4
4.5.10 Anforderung von Betäubungsmitteln nach amtlichem Formblatt21 (. Abb. 4.16) mit Tinte oder Ku-
für den Bedarf in Krankenhäusern gelschreiber dokumentiert werden. Der Arzt muss mindestens
einmal im Monat die vorschriftsmäßige Führung der Kartei-
Zu diesem Zweck werden Betäubungsmittelanforderungs- karten überprüfen und Änderungen des Bestandes durch
scheine20 nach dem in . Abb. 4.15 gezeigten Muster verwen- Namenszeichen und Datum bestätigen. Heute werden diese
det. Wie die BtM-Rezeptformulare bestehen sie aus drei »Karteikarten« zunehmend elektronisch geführt. In diesem
Teilen, von denen Teil I und II zur Vorlage in der Apotheke Fall muss der Arzt die Eintragungen mindestens einmal im
bestimmt sind. Teil III verbleibt in der Klinik und muss drei Monat ausdrucken, überprüfen und mit Datum und Namens-
Jahre aufbewahrt werden. Bei fehlerhaftem Ausfüllen von An- zeichen abzeichnen. Diese Unterlagen sind, von der letzten
forderungsscheinen müssen alle drei Teile drei Jahre lang in Eintragung an gerechnet, drei Jahre lang aufzubewahren und
der betreffenden Klinik aufbewahrt werden, damit sie auf Ver- müssen den zuständigen Landesbehörden auf Verlangen zur
langen den Behörden vorgelegt werden können. Im Gegensatz Überprüfung vorgelegt werden. In Krankenhäusern und Kli-
zu den BtM-Rezeptformularen bieten sie mehr Raum für die niken werden die Eintragungen auf den einzelnen Kran-
meist umfangreicheren Bestellungen von Krankenhäusern. kenstationen vorgenommen und vom Stationsarzt überprüft.
Sie müssen alle Angaben enthalten (ausgenommen die Signa- Statt Karteikarten können hier Betäubungsmittelbücher nach
tur), die für BtM-Rezepte vorgeschrieben sind. amtlichem Muster verwendet werden.

20 Erhältlich für Ärzte und Zahnärzte, die ein Krankenhaus oder eine
4.5.11 Nachweis über den Verbleib Krankenhausabteilung leiten, von der Bundesopiumstelle, Bundes-
der Betäubungsmittel institut fü
f r Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kie-
singer-Allee 3, 53175 Bonn
Der Verbleib von Betäubungsmitteln (Eingang und Ausgang), 21 Erhältlich bei: Bundesanzeiger Verlagsgesellschaft mbH, Postfach
die im Praxisbetrieb gebraucht werden, muss auf Karteikarten 100534, 50445 Köln

. Abb. 4.16. Karteikarte zur Eintragung des Bestandes und Verbleibs von Betäubungsmitteln für den Praxisbedarf
52 Kapitel 4 · Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln

In Kürze

Die Verschreibung und Abgabe von Arzneimitteln unter-


liegt einer Fülle von Gesetzen und Verordnungen. Ihre
Kenntnis und Beachtung dient der sicheren Anwendung
von Arzneimitteln, vermeidet Missbrauch und regelt die
Kostenübernahme durch die verschiedenen Glieder des
Gesundheitssystems. Ein Rezept ist ein Dokument, das
nicht nur zur Abgabe von Arzneimitteln berechtigt, son-
dern auch die ärztliche Begründung einer therapeuti-
schen Maßnahme dokumentiert. Hierdurch erhält das
Rezept den Charakter eines ärztlichen Attestes. Die Be-
nutzung eines bestimmten Formblattes ist prinzipiell
nicht vorgeschrieben, muss jedoch bei der Verschreibung
zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung (Muster-
16-Formular), bei der Verschreibung von Betäubungs-
mitteln (BtM-Rezept) und bei der Verschreibung von Arz-
neimitteln mit einem besonderen Gefährdungspotential
(Sonderrezept) beachtet werden.

Weiterführende Literatur 7 www.springer.com


5

5 Therapie von Ödemen mit Diuretika


H. Oßwald, T. Risler

5.1 Begriffsbestimmung – 54

5.2 Allgemeine therapeutische Maßnahmen – 54

5.3 Behandlung mit Diuretika – 54


5.3.1 Thiaziddiuretika (Benzothiadiazinderivate) – 55
5.3.2 Schleifendiuretika – 55
5.3.3 Kaliumsparende Diuretika – 56
5.3.4 Aldosteronantagonisten – 57

5.4 Differenzialtherapeutische Gesichtspunkte – 58


5.4.1 Generalisierte Ödeme – 58
5.4.2 Lokale Ödeme – 59
54 Kapitel 5 · Therapie von Ödemen mit Diuretika

5.1 Begriffsbestimmung Prozesse, die zur Ödementstehung führen. Der unzureichende


Einstrom von interstitieller Flüssigkeit in den venösen Schen-
Ödeme sind definiert durch die isoosmotische Vergrößerung kel des Kapillarstrombetts ist die Hauptursache für die Ent-
des interstitiellen Raums. Sie sind ein Symptom verschiedener stehung von Ödemen. Dieser verminderte Einstrom kann
Grundkrankheiten und damit kein eigenes Krankheitsbild. hauptsächlich durch einen erhöhten hydrostatischen Druck
Ab einer Volumenzunahme von 3–5 l werden die Ödeme auch im venösen Schenkel der Kapillaren (Stauungsödem) oder
klinisch manifest. Akute Zufuhr von Natriummengen bis zu durch einen verminderten kolloidosmotischen Druck in den
12 g pro Tag können innerhalb von 24 h vollständig aus- Kapillaren bei Hypoproteinämie (Eiweißmangelödem) zu-
geschieden werden. Eine höhere Zufuhr führt zu einer Ver- stande kommen. Zur Korrektur ödematöser Zustände sind
größerung des Extrazellulärraums, einer Zunahme des aus- Diuretika die wichtigsten Therapeutika, insbesondere die
tauschbaren Natriums, einer Abnahme der Plasma-Renin- Gruppe der Schleifendiuretika. Im Folgenden wird vorwie-
Aktivität und der Aldosteronkonzentration im Plasma. Die gend auf den Einsatz von Diuretika bei kardialen Stauungs-
Wiederherstellung des Ausgangszustands erfolgt anschlie- ödemen, Ödemen in Zusammenhang mit einem nephro-
ßend über mehrere Tage. tischen Syndrom, Aszites bei Leberinsuffizienz und Ödemen
Generalisierte Ödeme werden begünstigt durch eine Ver- bei terminaler Niereninsuffizienz eingegangen.
größerung des interstitiellen Raums, wobei das intravasale
Plasmavolumen normal oder vermindert sein kann. Neben
einer gestörten positiven Natriumbilanz hat der Flüssigkeits- 5.2 Allgemeine therapeutische
austausch in der Endstrombahn eine große Bedeutung für die Maßnahmen
Entstehung von Ödemen. . Abb. 5.1 erläutert schematisch die
Die Behandlung hat sich zunächst und vor allem nach der
Grundkrankheit zu richten, in deren Gefolge die Ödeme aufge-
treten sind. Häufig ist es jedoch notwendig, sie durch eine symp-
tomatische Therapie mit Diuretika zu unterstützen. Da eine
Überprüfung der Flüssigkeitsein- und -ausfuhr erhebliche
Schwierigkeiten bereitet, ist für eine Erfolgskontrolle die tägliche
Bestimmung des Körpergewichts besonders wichtig. Bettruhe
erleichtert die Ödemausschwemmung, zum Beispiel bei Herzin-
suffizienz und orthostatischen Ödemen. Die Diät soll kochsalz-
arm mit einer Zufuhr von höchstens 5–6 g Kochsalz pro Tag und
im Übrigen Eiweiß-, Vitamin- und Kaliumreich sein. Übermä-
ßiges Trinken ist zu vermeiden. Strenge Flüssigkeitsbeschrän-
kung ist dagegen nur bei Lungenödem und bei Ödemen mit
gleichzeitig bestehender Hyponatriämie angezeigt.
. Abb. 5.1. Schema der Ödementstehung im Kapillarbett. Der hy-
drostatische Druck im arteriellen Schenkel des Kapillarbettes (P Pa) ist
höher als der hydrostatische Druck im Interstitium (Pi). Dadurch wird 5.3 Behandlung mit Diuretika
Plasmawasser in das Interstitium filtriert (Ausstrom). Als Folge dieser
Filtration steigt der kolloidonkotische Druck im Lumen der Kapilla- Wesentlich für die Wirkung von Diuretika ist, dass durch sie
ren vom arteriellen (πa) bis zum venösen Schenkel (πv) an. Da der nicht nur Flüssigkeit, sondern auch entsprechende Mengen
hydrostatische Druck in den Kapillaren des venösen Schenkels (Pv) von Elektrolyten eliminiert werden. Die vermehrte renale
niedriger ist als der Pa, kann das im arteriellen Schenkel filtrierte Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung führt zu einer Ab-
Plasmawasser wieder zurückströmen (Einstrom). Das heißt, dass
nahme des Plasmavolumens mit Anstieg des kolloidosmo-
unter physiologischen Bedingungen ein großer Anteil des Plasma-
tischen Drucks, wodurch der Rückstrom von interstitieller
wassers extrakapillär durch das Interstitium fließt. Liegt eine Stau-
ung im venösen Schenkel vor, erhöht sich der Pv und der Einstrom Flüssigkeit in das Kapillarsystem erleichtert wird.
von der Flüssigkeit aus dem Interstitium in die Kapillaren ist ver- Die heute verfügbaren Diuretika unterscheiden sich er-
mindert. Damit bleibt diese Flüssigkeit liegen, und es bildet sich ein heblich in ihrem Angriffspunkt, ihrer Wirkdauer, ihrer Wirk-
Ödem (Stauungsödem). Besteht eine deutlich verminderte Eiweiß- stärke und dem nach ihrer Applikation auftretenden Ionen-
konzentration im Blut bei exzessivem renalen Eiweißverlust (z. B. muster im Harn. Ein Teil der unerwünschten Wirkungen be-
beim nephrotischen Syndrom) vor, dann ist die Menge des filtrierten ruht darauf, dass Ionen nicht in dem Verhältnis ausgeschieden
Plasmawassers (Ausstrom) erhöht und der Einstrom aus dem Inter- werden, wie sie im extrazellulären Raum vorkommen.
stitium ist vermindert (Eiweißmangelödem) mit der Folge, dass Flüs- Osmotische Diuretika lösen eine starke Diurese aus, die
sigkeit im Interstitium liegen bleibt. Eine dritte Möglichkeit der
Ausscheidung von Kochsalz wird aber nur gering erhöht.
Ödementstehung liegt in der pathologisch erhöhten Permeabilität
Carboanhydrasehemmer wie Acetazolamid werden als Diure-
der Kapillaren für Eiweiß mit der Folge, dass der kolloidonkotische
Druck im Interstitium (πi) ansteigt mit der Folge, dass wiederum tika nur selten eingesetzt. Sie werden aber wegen ihres Hemm-
Flüssigkeit im Interstitium liegen bliebt (entzündliches Ödem). Beim effekts auf die Produktion von Kammerwasser im Auge zur
Aszites (erhöhter Pfortaderdruck) können alle drei Formen der Ödem- Therapie des Glaukoms verwendet – außerdem zur Prophy-
entstehung zusammen wirken laxe der Höhenkrankheit (Kapitel 5.4.1).
5.3 · Behandlung mit Diuretika
55 5

. Tab. 5.1. Thiaziddiuretika (Benzothiadiazin-Derivate und gleichartig wirkende Diuretika). Pharmakokinetische Daten und Dosierung

Arzneistoff Handelsname Mittlere orale Orale Bio- Plasmaeiweiß- Eliminations- Wirkungs-


(Beispiele) Dosis mg/Taga verfügbar- bindung [%] halbwertszeit [h] dauer [h]
keit [%]

HCT HEXAL 25–75 mg/Tag 71 58 3–8 6–12


chlorothiazid1 HCT-
T CT
HCT-
T 1 A Pharma
HCT-
T beta

Indapamid2 Natrilix 1,25-2,5 mg 80 78 17 35

Xipamid3 Xipamid HEXAL 10–40 mg/Tag 73 99 5–8 12–24


Aquaphor®

Chlortalidon4 Hygroton® 100–200 mg/Tagc 64 75 35–54 48–72


(50–100 mg,
3-mal wöchentlich)d

a vgl. jedoch niedrigere Dosis bei antihypertensiver Therapie (7 Kap. 14); b Kombinationspräparat mit Amilorid; c Initialdosis; d Erhal-

tungsdosis

5.3.1 Thiaziddiuretika kontraktion kann – wenn auch selten – mit einer Hyponatri-
(Benzothiadiazinderivate) ämie verbunden sein. Durch die Volumenänderung und die
Elektrolytverschiebungen aktivieren Diuretika das sympatho-
Alle Diuretika dieser Gruppe wirken im Prinzip ähnlich. Sie adrenale System und regen die Renin-, Aldosteron- und Vaso-
hemmen die Natrium- und Chloridreabsorption vorwiegend pressinsekretion an, wodurch der diuretische Effekt stark ab-
im Anfangsteil des distalen Tubulus durch Blockade eines Na- nehmen kann, die renale Kaliumausscheidung aber durch die
trium/Chlorid-Cotransporters in der apikalen Zellmembran, Aldosteronerhöhung gesteigert wird.
wobei maximal 5–10% des glomerulär filtrierten Natriums Eine weitere unerwünschte Wirkung betrifft den Kohlen-
ausgeschieden werden können. Die Chlorid- und Kaliumaus- hydratstoffwechsel. Im Zusammenhang mit Kaliumverlusten
scheidung steigt fast ebenso stark an. Die Kaliumausschei- kann es vorübergehend zu einer Abnahme von Glukosetole-
dung wird wesentlich durch die Kaliumsekretion im distalen ranz bzw. bei prädiabetischer Stoffwechsellage zu einem ma-
Tubulus bestimmt. Bei vermehrtem distalem Natriuman- nifesten Diabetes mellitus kommen. Auch der Fettstoffwech-
gebot, wie es nach Gabe von Diuretika entsteht, erfolgt ein sel kann in ungünstiger Weise beeinflusst werden, allerdings
vermehrter Austausch zwischen Natrium- und Kalium-Ionen, nur bei höheren Dosen und erst nach einer Anwendungsdau-
wodurch die Kaliumausscheidung ansteigt. Dagegen ist es ty- er von mehreren Wochen. Bei länger dauernder Behandlung
pisch für die Diuretika dieser Gruppe, dass sie die Konzentra- steigt auch der Harnsäurespiegel im Plasma an. Die pathoge-
tion von Calcium im Harn durch eine gesteigerte tubuläre netischen Komplikationen des erhöhten Harnsäurespiegels
Calciumreabsorption herabsetzen. Diese Wirkung hat auch sind für Herz-Kreislauf-
f Erkrankungen nicht gesichert.
klinische Bedeutung bei der Therapie und Prophylaxe der Os- Gelegentlich kommt es unter Thiazidtherapie zu Arznei-
teoporose und der Prophylaxe von calciumhaltigen Nieren- mittelexanthemen (z. B. Sulfonamidallergie), sehr selten zu
steinen bei idiopathischer Hyperkalziurie. Anämie oder Pankreatitis.
Bei Niereninsuffizienz mit einer glomerulären Filtrations-
rate unter ca. 30 ml/min (CKD 4) lässt die Wirkung dieser Kinetik und Dosierung. Nach oraler Gabe wird das Wirkungs-
Diuretikagruppe mit Ausnahme von Xipamid nach bzw. kann maximum in etwa 4–6 h erreicht. Das Verteilungsvolumen ist
völlig zum Erliegen kommen. in Abhängigkeit von der Lipidlöslichkeit sehr unterschiedlich.
Die renale Ausscheidung erfolgt durch glomeruläre Filtration
Unerwünschte Wirkungen. Sie sind bei allen Substanzen in und aktive Sekretion im proximalen Tubulus. Durch diese Eli-
dieser Gruppe nahezu identisch. Bei länger dauernder An- minationmechanismen erreichen die Thiazide erst den Ort
wendung diuretisch wirkender Dosen entwickelt sich in 20 ihrer Wirkung, nämlich die luminale Membran der Zellen im
40% der Fälle eine Hypokaliämie und weniger häufig auch distalen Tubulus.
eine Hypomangesiämie. Eine stärker auftretende Volumen-

1 HCT HEXAL, HCT-


T CT, HCT-
T 1A Pharma, HCT-
T beta 5.3.2 Schleifendiuretika
2 Natrilix
3 Xipamid HEXAL, Aquaphor® Zu den Schleifendiuretika gehören Furosemid, Piretanid,
4 Hygroton® Bumetanid und Torasemid. Nach i.v. Gabe steigt die Urin-
56 Kapitel 5 · Therapie von Ödemen mit Diuretika

. 5.2. Schleifendiuretika. Pharmakokinetische Daten und Dosierung

Arzneistoff Handelsname Mittlere orale Orale Bio- Plasmaeiweiß- Eliminations- Wirkungs-


(Beispiele) Dosis [mg/Tag] verfügbar- bindung [%] halbwertszeit [h] dauer [h]
keit [%]

Furosemid5 Furosemid-ratiopharm 40–80 50–65 99 0,6–1,0 4–6


Furorese
Furosemid AL®
Furosemid-1 A Pharma

Piretanid6 Arelix® 3–6 80–90 96 0,8–1,5 4–6


Piretanid HEXAL
Piretanid- 1 A Pharma

Bumetanid7 Burinex® 0,5–1 80–95 99 1,0–1,5 4–6

Torasemid8 Torasemid HEXAL 5–10 80–90 98 2,2–3,8 6–12


Torem®
Torasemid-ratiopharm
Torasemid-1 A Pharma

ausscheidung innerhalb von wenigen Minuten stark an. Mit 200 mg), die ausschließlich dann indiziert sind, wenn bei
Schleifendiuretika kann man bis zu 30% des filtrierten Na- einer stark verminderten glomerulären Filtrationsrate mit den
triums zur Ausscheidung bringen. Diese anhaltende dras- üblichen Dosen keine diuretische Wirkung zu erzielen ist.
tische Diurese ist nur möglich, weil die Schleifendiuretika Furosemid, Piretanid und Bumetanid werden zu etwa 2/3 re-
auch den Na+/K+/2Cl--Cotransporter in der luminalen Memb- nal durch aktive Sekretion in den proximalen Tubulus elimi-
ran der Macula-densa-Zellen hemmen. Hierdurch wird die niert. Die renale Ausscheidung von Torasemid erfolgt zu 25%
Vasokonstriktion des Vas afferens als Reaktion auf die erhöhte als unveränderte Substanz und zu 58% in Form von Metabo-
Natrium-Chlorid-Konzentration in der Tubulusflüssigkeit am liten, die teilweise noch diuretisch wirksam sind. Aufgrund
Macula-densa-Segement blockiert. Diese Hemmung des tu- der kurzen Halbwertszeit der Elimination ist die diuretische
buloglomerulären Feedbacks durch Schleifendiuretika ver- Wirkungsdauer der Schleifendiuretika wesentlich kürzer als
hindert eine Abnahme der glomerulären Filtration. die der Thiaziddiuretika. Die Wirkung der Schleifendiuretika
Der Harn wird unabhängig von der Ausgangssituation beginnt nach oraler Einnahme nach 30–60 min. Bei i.v. Injek-
stets plasmaisoton. Neben der deutlichen Erhöhung der Aus- tion tritt die Wirkung ohne Verzug ein.
scheidung von Chlorid und Natrium wird auch die renalen
Ausscheidung von Kalium, Calcium und Magnesium erhöht.
Das Säure-Basen-Gleichgewicht des Organismus verschiebt 5.3.3 Kaliumsparende Diuretika
sich in Richtung einer metabolischen Alkalose, ohne dass die
diuretische Wirkung dadurch nachlässt. Schleifendiuretika Triamteren und Amilorid sind zwei im spätdistalen Tubulus
wirken auch bei stark eingeschränkter glomerlärer Filtrations- und im Sammelrohr angreifende Diuretika, die die Natrium-
rate (<5 ml/min) oft noch diuresesteigernd. kanäle in der apikalen Zellmembran blockieren. Ihre Bedeu-
tung liegt jedoch weniger in der natriuretischen Wirkung, als
Unerwünschte Wirkungen. Wegen des besonders starken in einer Hemmung der K+-Sekretion, die an die Natriumreab-
und schnell einsetzenden Effektes kann es zu einer Hämo- sorption gekoppelt ist. Da auch die H+-Sekretion abnimmt,
konzentration mit der Gefahr von Thrombenbildungen und steigt die Bicarbonatausscheidung an. Die natriuretische Wir-
unter Umständen zum Kreislaufkollaps kommen. Auch eine kung beider Substanzen ist relativ schwach. Triamteren hemmt
Hyponatriäme kann nach hohen Dosen von Schleifendiure- die Reabsorption von 2–4% des filtrierten NaCl, Amilorid
tika auftreten. Besonders zusammen mit Aminoglykosiden wirkt etwas stärker. Sie werden wegen ihres kaliumretinie-
kann es zu Hörstörungen bis zum permanenten Hörverlust renden Effekts in Kombination mit Thiazid- oder Schleifen-
kommen (7 Kap. 10.1.7). diuretika angewendet.

Kinetik und Dosierung. Die pharmakokinetischen Daten der


5 Furosemid ratiopharm, Furorese, Furosemid AL, Furosemid- 1 A
Schleifendiuretika sind in . Tab. 5.2 zusammengefasst. In den Pharma
von der Tabelle angegebenen Dosierungen sind die Schleifen- 6 Arelix, Piretanid HEXAL, Piretanid- 1 A Pharma
diuretika annähernd gleich effektiv. Von den Schleifendiure- 7 Burinex®
tika liegen auch hoch dosierte Zubereitungen vor (Furosemid 8 Torasemid HEXAL, Torem , Torasemid-ratiopharm, Torasemid- 1 A
250–500 mg, Piretanid 60 mg, Bumetanid 5 mg, Torasemid Pharma
5.3 · Behandlung mit Diuretika
57 5

. 5.3. Kaliumsparende Diuretika. Pharmakokinetische Daten und Dosierung

Arzneistoff Handelsname Mittlere orale Orale Bio- Plasmaeiweiß- Eliminations- Wirkungs-


(Beispiele) Dosis [mg/Tag] verfügbar- bindung [%] halbwertszeit [h] dauer [h]
keit [%]

Triamteren9 Nur in Kombinations- 50–100 30–70 61 4,2 7–9


präparaten, z. B.
in Dytide H®

Triamteren comp-
ratiopharm
Triamteren HCT AL®

Amilorid10 Nur in Kombinations- 5–10 15–25 40 21 24


präparaten, z. B.
in Moduretik®

Amiloretik
Amilorid HCT Sandoz
Amilorid comp-ratio-
pharm

Spironolacton11 Spironolacton-ratio- 50–200 70–90 90 1,4 48–72


pharm® 17a
Spironolacton AAA
Pharm
Spironolacton AL

Eplerenon12 Inspra® 25–50 98 49 3,8 12–24


a Diese Angabe bezieht sich auf den wirksamen Metaboliten Canrenon

Unerwünschte Wirkungen. Wichtigste unerwünschte Wir- schwach, doch hat die Ausscheidung von 1,5% des Glomerul-
kung ist eine Hyperkaliämie als Folge von Kaliumretention, umfiltrats längerfristig einen erheblichen Effekt auf die Flüs-
die bei Niereninsuffizienz lebensgefährliche Ausmaße anneh- sigkeitsbilanz. Die Chloridausscheidung nimmt geringfügig,
men kann und eine laufende Kontrolle der Plasma-Kalium- die von Bicarbonat stärker zu, so dass der pH-Wert des Harns
Werte erfordert. Weitere unerwünschte Wirkungen bestehen ansteigt. Aldosteronantagonisten sollten zur Ausschwem-
aus Erbrechen, Wadenkrämpfen, Exanthemen und Pruritus. mung von Ödemen eingesetzt werden, wenn andere Diuretika
aufgrund eines Hyperaldosteronismus (M. Conn) keine aus-
Kinetik und Dosierung. Triamteren unterliegt in der Leber reichende Diurese bewirken.
einer raschen Hydroxylierung zu Hydroxytriamteren, das
dann weiter zum Schwefelsäureester umgewandelt wird. Die- Unerwünschte Wirkungen. Als unerwünschte Wirkung ist
ser Metabolit wird renal ausgeschieden und ist noch diure- vor allen Dingen eine Hyperkaliämie zu beachten, die selbst
tisch wirksam. Als unveränderte Substanz wird Triamteren zu bei gleichzeitiger Gabe von Schleifen- und Thiaziddiuretika
4% renal ausgeschieden. Die Wirkung von Amilorid setzt auftreten kann. Ferner sind Exantheme und gastrointestinale
nach 2 h ein und erreicht nach 10 h ihr Maximum. Amilorid Beschwerden beobachtet worden (Häufigkeit ca. 2%). Eine
wird nicht metabolisiert und jeweils zur Hälfte mit dem Harn typische unerwünschte Wirkung bei Männern ist die Gynä-
und den Fäzes ausgeschieden (. Tab. 5.3). komastie, die dosisabhängig bei ca. 10–50% ausmacht und in
ca. 30% der Fälle von Potenzstörungen begleitet ist. Bei Frauen
kann es zu Regelstörungen wie Zwischenblutungen und Ame-
5.3.4 Aldosteronantagonisten norrhö kommen. Selten treten Stimmveränderungen wie Hei-
serkeit und Änderung der Stimmlage auf, die irreversibel
Spironolacton und das wasserlösliche i.v. injizierbare Kalium- sein können und für manche Berufe große Probleme mit sich
Canreonat sind kompetitive Antagonisten des Aldosteron an
seinem Rezeptor. Diese Substanzen wirken dadurch nur in 9 Triampteren comp-ratiopharm, Triampteren HCT AL
Gegenwart von Aldosteron, dessen Natrium-retinierende und 10 Amiloretik, Amiloretik HCT Sandoz, Amilorid comp-ratiopharm
kaliuretische Wirkungen aufgehoben werden. Da Aldosteron 11 Spironolacton-ratiopharm®, Spironolacton AAA Pharm, Spironol-
»nur« die Ausscheidung von 1,5% des filtrierten Natriums acton AL
kontrolliert, ist die natriuretische Wirkung kurzfristig relativ 12 Inspra®
58 Kapitel 5 · Therapie von Ödemen mit Diuretika

bringen. Die unerwünschten endokrinen Wirkungen beruhen insuffizienz nicht auf ihren renalen Wirkungen, sondern auf
zum Teil auf antagonistischen Effekten von Spironolacton an einer Verminderung der Fibroblastenproliferation im Herzen.
Androgen- und Progesteron-Rezeptoren. Bei Männern wurde Auch bei Anwendung von Eplerenon besteht wie bei allen
nach Gabe von Spironolacton auch eine vermehrte Umwand- kaliumsparenden Diuretika, v. a. bei eingeschränkter Nie-
lung von Testosteron zu Estradiol und eine Hemmung der renfunktion oder bei Kombination mit ACE-Hemmern
Testosteron-Biosynthese nachgewiesen. oder AT1-Rezeptoantagonisten die Gefahr einer Hyperka-
liämie. Zur Therapie des kardial bedingten Ödems wird auf
Kinetik und Dosierung. Nach der enteralen Resorption von 7 Kap. 16.11 verwiesen.
Spironolacton finden sich im Plasma unverändert Spironolac-
ton und insbesondere wirksame schwefelhaltige Metabolite Ödeme bei nephritischem und
wie 7-α-Thiomethyl-Spironolacton und Canrenon. Aufgrund nephrotischem Syndrom
der guten Lipidlöslichkeit ist das Verteilungsvolumen groß. Das nephritische Ödem resultiert aus renaler Natriumreten-
Die Wirkung setzt am zweiten Tag ein und erreicht erst nach tion und gesteigerter Gefäßpermeabilität. Bei einer glome-
3–5 Tagen ein Maximum. Kalium-Canrenoat bewirkt dagegen rulären Filtrationsrate von weniger als 20–30 ml/min sind
in Gegenwart von Aldosteron bereits nach 3–6 h eine Natriu- Thiaziddiuretika in der Regel unwirksam und müssen durch
rese (. Tab. 5.3). Furosemid oder andere Schleifendiuretika ersetzt werden. Da
Eine Weiterentwicklung der Aldosteronantagonisten ist die Wirkung nicht sicher vorhersehbar ist, sollte vorsichtig
das Eplerenon. Seine aldosteronantagonistische Wirkung ent- dosiert werden, um gegebenenfalls große Elektrolyt- und
spricht der von Spironolacton – allerdings weist Eplerenon im Wasserverluste zu vermeiden.
Unterschied zu Spironolacton nur noch eine geringe Affinität Beim nephrotischen Syndrom stehen die renalen Eiweiß-
zu Androgen- und Progesteron-Rezeptoren auf. Demzufolge verluste, die zur Abnahme des kolloidosmotischen Drucks im
treten unerwünschte endokrine Wirkungen nach Applikation Plasma führen, im Vordergrund. Infusionen von Humanal-
dieser Substanz nur selten auf. bumin sind nur kurzfristig wirksam. Um den glomerulären
Eiweißverlust zu vermindern, werden ACE-Hemmer oder
AT1-Rezeptorantagonisten verschrieben. Zur Ödemaus-
5.4 Differenzialtherapeutische schwemmung dieser Patienten setzt man Diuretika ein, wobei
Gesichtspunkte häufig der Einsatz von stark wirkenden Diuretika notwendig
ist. Es muss aber darauf geachtet werden, dass die stark wirk-
5.4.1 Generalisierte Ödeme samen Diuretika keinen zu starken Flüssigkeitsverlust verursa-
chen, denn Patienten mit nephrotischem Syndrom neigen zu
Kardiales Ödem thromboembolischen Komplikationen. Bei einer Plasmaprote-
Die Therapie der Herzinsuffizienz beruht auf der Senkung der inkonzentration von weniger als 2,5 g/dl ist eine gerinnungs-
Vor- und Nachlast des Herzens. Ödeme entstehen durch eine hemmende Therapie indiziert (7 Kap. 9.2.3. und Kap. 9.2.4).
erhöhte Vorlast im Sinne einer venösen Stauung. Gleichzeitig
besteht eine Aktivierung des Sympathikus sowie des Renin- Hepatisches Ödem
Angiotensin-Aldosteron-Systems. Deshalb muss die Therapie Ödeme und Aszites entwickeln sich bei der Leberzirrhose
der Herzinsuffizienz mit Ödemen zunächst die Nachlast ver- durch Pfortaderhochdruck, mangelnde Albuminsynthese
bessern. Dies ist möglich durch die Gabe von ACE-Hemmern und oft sehr ausgeprägtem Hyperaldosteronismus, der auch
oder AT1-Rezeptorantagonisten und β-Blockern. Erst dann durch den verminderten Aldosteronabbau in der Leber ge-
wird nach einer verbesserten Auswurfleistung die Gabe von fördert wird. In aller Regel ist eine Therapie mit Aldosteron-
Diuretika zur Verminderung der Vorlast eingesetzt. antagonisten indiziert. Bei der Entwicklung generalisierter
Verwendet werden in erster Linie Thiaziddiuretika wie Ödeme kann die Gabe von Schleifendiuretika versucht wer-
Hydrochlorothiazid. Aufgrund seiner protrahierten Wirkung den, jedoch besteht dann die erhöhte Gefahr der Entwicklung
bietet Chlortalidon den Vorteil des längeren Dosisintervalls. eines hepatorenalen Syndroms, verbunden mit einer Ver-
Tägliche Gewichtsabnahme sollte während der Ödemaus- schlechterung der Leberfunktion (Unterperfusion durch Blut-
schwemmung 1 kg nicht überschreiten. Reicht die Wirkung drucksenkung) und die Gefahr der Entgleisung des Elek-
der Thiaziddiuretika nicht aus, können Schleifendiuretika wie trolythaushaltes sowie einer weiteren Abnahme des Glome-
zum Beispiel Torasemid oder Furosemid verwendet werden. rulumfiltrates.
Ein Vorteil der Schleifendiuretika bei der Behandlung der
> Intravasaler Volumenmangel als Folge einer forcier-
Herzinsuffizienz besteht darin, dass sie eine Abnahme der glo-
ten Behandlung des Aszites mit Schleifendiuretika
merulären Filtrationsrate verhindern (s. oben).
kann häufig die Ursache eines hepatorenalen Syn-
Die früher häufig beobachtete Hypokaliämie bei Therapie
droms sein.
mit Diuretika wird heute nur noch selten beobachtet wegen
der jetzt zusätzlich gegebenen ACE-Hemmer bzw. AT1-Re-
zeptorantagonisten. Ein weiterer neuer Aspekt ist die Gabe Schwangerschaftsödem
von Aldosteronantagonisten zur Behandlung der Herzinsuf- In dieser Situation sind Diuretika kontraindiziert, da die utero-
fizienz. Nach dem gegenwärtigen Verständnis beruhen die plazentare Durchblutung verschlechtert wird. Die Behandlung
günstigen Wirkungen von Aldosteronantagonisten bei Herz- dieser Ödeme sollte konservativ sein (Bettruhe).
5.4 · Differenzialtherapeutische Gesichtspunkte
59 5
Medikamenten-induzierte Ödeme manchmal noch mit einer entzündlichen Komponente ver-
Zahlreiche Arzneimittel, insbesondere nichtsteroidale Anti- bunden ist, der kolloidosmotische Druck auch im Interstitium
rheumatika, Glukokortikoide und einige Antihypertensiva erhöht ist.
(Vasodilatoren ) können zu renaler Flüssigkeitsretention so- Eine langfristige Therapie dieser Ödemform mit Diureti-
wie zur Ödembildung führen. Die nach Gabe von Calcium- ka ist nicht nur wenig erfolgversprechend, sondern auch nicht
kanalblockern vom Dihydropyridin-Typ gelegentlich auftre- ohne Risiko. Diuretika sollten, wenn überhaupt, nur für we-
tenden Ödeme beruhen nicht auf einer Salz-Flüssigkeits-Re- nige Tage bei ausgeprägten Ödemen und vor dem Anpassen
tention, sondern sind die Folge eines erhöhten Kapillardrucks eines Kompressionsstrumpfes angewendet werden. Sofern
bei Vasodilatation (7 Kap. 14.3.6). Paradox erscheint, dass Diuretika eingesetzt werden, sollten ausschließlich protrahiert
auch durch Diuretika Ödeme ausgelöst werden können. Be- wirkende Substanzen in der niedrigsten Dosierung zur An-
obachtet wird dieses Phänomen bei Frauen, die primär keine wendung gelangen. Der Einsatz schnell und stark wirkender
Ödeme aufweisen und wegen kosmetischer Gründe zur Diuretika könnte zur Hämokonzentration führen und da-
Gewichtsreduktion Diuretika einnehmen. Nach Absetzen der durch sogar eine Thromboseneigung verstärken.
fehlverwendeten Diuretika kommt es als Folge des stimulier- Auch beim Lymphödem sind Diuretika nicht indiziert;
ten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Salz- angezeigt sind physikalische Maßnahmen wie z. B. Lymph-
und Wasserretention, zum Gewichtsanstieg sowie zur Aus- drainage.
bildung von Ödemen, die wiederum bei diesen Frauen zur
Diuretikaeinnahme führen. So genanntes idiopathisches Ödem
Mit diesem Begriff wird ein oft orthostatisch bedingtes Ödem
bezeichnet, das bei sonst gesunden Personen vorkommt. Zu-
5.4.2 Lokale Ödeme meist handelt es sich um jüngere Frauen, bei denen Knöchel-,
Unterschenkel-, aber auch Hand- oder Gesichtsödeme oder
ein allgemeines Spannungsgefühl auftreten. Gelegentlich ste-
Lungen- und Hirnödem bei Höhenkrankheit hen die Symptome in einem zeitlichen Zusammenhang mit
Das Risiko einer Höhenkrankheit, insbesondere eines Lun- dem hormonellen Zyklus.
gen- und Hirnödems, wird von der individuellen Disposition
> Angioneurotisches Ödem und Capillary-Leak-Syn-
bestimmt. Es ist ratsam, eine langsame Höhenakklimatisie-
drom und weitere entzündliche lokale Ödeme stellen
rung anzustreben (nach Erreichen einer Höhe von 2500 m
keine Indikation zur Behandlung mit Diuretika dar.
jeweils Übernachtungen nach Höhenanstieg von nicht mehr
als 300 m/Tag). Für den Notfall sollte die Möglichkeit eines
raschen Verlassens der Höhe gegeben sein. Die Einnahme von In Kürze
Acetazolamid (täglich zweimal 250 mg) hat sich als erfolg-
Generalisierte Ödeme kardialer, hepatischer und renaler
reiche Prophylaxe der Höhenkrankheit bewährt.
Genese gehen einher mit einer Vergrößerung des extra-
Das Lungenödem, das in großer Höhe auch unabhängig
zellulären Flüssigkeitsraumes. Die Therapie von Ödemen
von der Höhenkrankheit entstehen kann, wird nicht mit Diu-
richtet sich zunächst auf die Behebung der Grundkrank-
retika behandelt. Es ist kein Stauungsödem. Es entsteht bei
heit.
erhöhtem Druck in der Arteria pulmonalis und im Pulmonal-
Bei Ödemen kardialer Genese wird die Herzinsuffi-
kapillarbett bei gleichzeitig erniedrigtem Druck in den Aveo-
zienz mit ACE-Inhibitoren plus Diuretika behandelt. Bei
len, wodurch der Druckgradient zwischen den Pulmonalka-
ungenügender Wirkung der Diuretika bei ausgeprägter
pillaren und dem Interstitium ansteigt. Als Prophylaxe und
Herzinsuffizienz (»Diuretikaresistenz«) sollte zunächst
Therapie haben sich Vasodilatatoren bewährt, wie z. B. Sil-
eine Verbesserung der Nierenfunktion (Anstieg der glo-
denafil.
merulären Filtrationsrate) angestrebt werden.
Hirnödem Bei Ödemen hepatischer Genese wird mit der Gabe
von Aldosteronantagonisten (Eplerenon, Spironolacton)
Die Therapie des Hirnödems richtet sich nach der Grund-
begonnen. Bei der Entwicklung des hepatorenalen
krankheit. Die Gabe von Diuretika hat sich nicht bewährt. Ein
Syndroms kann die Ödemtherapie (Aszites plus genera-
Hirnödem bei erhöhtem Hirndruck – unabhängig von der
lisierte Ödeme) mit Schleifendiuretika versucht werden.
Primärkrankheit – kann mit Dexamethason (20–40 mg) the-
Allerdings besteht die Gefahr einer Verschlechterung der
rapiert werden.
Leberfunktion und einer Entgleisung des Elektrolythaus-
Venöse Insuffizienz und Lymphödem haltes.
Für die Therapie von lokalen Ödemen wie Hirnödem,
Aufgrund der pathophysiologischen Ausgangssituation lässt
Lungenödem bei Höhenkrankheit, Ödeme bei venöser
sich der lokale Venendruck bei der venösen Insuffizienz
Insuffizienz, entzündliche Ödeme, ist eine Therapie mit
im Gegensatz zum kardial bedingten Stauungsödem durch
Diuretika nicht indiziert.
Diuretika kaum senken. Wirksam werden kann nur der durch
die Diurese hervorgerufene Anstieg des kolloidosmotischen
Druckes im Plasma. Doch ist auch dieser Effekt meist gering,
weil gerade bei länger bestehender venöser Stauung, die Weiterführende Literatur 7 www.springer.com
6

6 Therapie mit Elektrolyt-


und Infusionslösungen
U. Ravens, P. Gross

6.1 Begriffsbestimmung und Pathophysiologie – 62


6.1.1 Störungen der Flüssigkeits- und Natriumbilanz – 62
6.1.2 Störungen des Säure-Basen-Haushalts – 62
6.1.3 Störungen des Kaliumhaushalts – 63
6.1.4 Störungen des Calciumhaushalts – 64
6.1.5 Störungen des Magnesiumhaushalts – 64
6.1.6 Störungen des Phosphathaushalts – 65

6.2 Prinzipien der Behandlung – 65

6.3 Behandlung der Volumenkontraktion – 65

6.4 Behandlung von Störungen des Säure-Basen-Haushalts – 66


6.4.1 Azidose – 66
6.4.2 Alkalose – 66

6.5 Behandlung von Störungen des Kaliumhaushalts – 66


6.5.1 Kaliummangel – 66
6.5.2 Kaliumüberschuss – 67

6.6 Behandlung von Störungen des Calciumhaushalts – 67

6.7 Behandlung von Störungen des Magnesiumhaushalts – 67

6.8 Behandlung von Störungen des Phosphathaushalts – 68


62 Kapitel 6 · Therapie mit Elektrolyt- und Infusionslösungen

6.1 Begriffsbestimmung und einem Anstieg der Osmolalität im EZR. Kompensatorisch wird
Pathophysiologie ADH freigesetzt, wodurch die Osmolalität auf isotone oder
hypotone Werte abnimmt. Eine isotone Volumenkontraktion
In diesem Kapitel werden Grundsätze für die Wiederherstel- beobachtet man bei renalen Flüssigkeitsverlusten, bei Aszites
lung einer gestörten Bilanz zwischen Zufuhr und Ausschei- und Pleuraerguss oder bei massivem Gewebsödem durch
dung von Flüssigkeit und Elektrolyten, dargestellt. Dabei steht Rhabdomyolyse. Eine hypotone Volumenkontraktion tritt bei
die Korrektur von Hypovolämien (Volumenkontraktion) und Morbus Addison auf sowie bei einigen Patienten als eine Reak-
von Störungen des Säure-Basen- und des Elektrolythaushalts tion auf Diuretika der Benzothiadiazin-Gruppe durch Verlust
im Vordergrund. Die Behandlung von Ödemen wurde im der renalen Verdünnungsleistung (7 Kap. 5.3.1).
7 Kap. 5 beschrieben. Fragen der Volumensubstitution und Bei Volumenexpansion wird aus dem gedehnten rechten
des Plasmaersatzes zur Wiederauffüllung des Kreislaufs wer- Vorhof atriales natriuretisches Peptid (ANP) freigesetzt.
den in 7 Kap. 19.2 besprochen. Dieses Hormon fördert die renale Natrium-Ausscheidung
und die Diurese und führt so zur Hyponatriämie. Bei fort-
geschrittener Herzinsuffizienz und Leberzirrhose ist die Na-
6.1.1 Störungen der Flüssigkeits- triumkonzentration im EZR bei gleichzeitiger Volumen-
und Natriumbilanz expansion vermindert. Die Abnahme des effektiven arteriellen
Blutvolumens löst eine überschießende ADH-Freisetzung
Der menschliche Körper besteht zu 50–70% aus Wasser, von aus, dadurch wird ein geringes Volumen eines hoch konzent-
dem sich etwa ⅓ im Extrazellulärraum (EZR) und ⅔ im Intra- rierten Harns ausgeschieden. Zu einer Volumenexpansion mit
zellulärraum (IZR) befinden. Interstitielle Flüssigkeit und Plas- Hypernatriämie kann es unter der Wirkung von Mineralo-
ma zusammen verhalten sich somit zum Zellwasser wie 1:2. corticoiden, durch Infusion hypertoner Elektrolytlösung oder
Alle Bilanzstörungen betreffen zunächst den EZR. So- bei Verschlucken von Meerwasser kommen.
lange dessen Osmolalität, die vor allem von der Konzentra-
tion von Natrium und den entsprechenden Anionen bestimmt
wird, nicht verändert wird, bleibt das Volumen des IZR unbe- 6.1.2 Störungen des Säure-Basen-Haushalts
einflusst. Nur wenn die Natriumkonzentration und damit
die Osmolalität des EZR über den Normbereich von 136– Die physiologische Wasserstoffionenkonzentration im Plas-
144 mmol/l bzw. 285 mosmol/l hinaus erhöht oder erniedrigt ma beträgt etwa 40 nmol/l, entsprechend einem pH von 7,4.
ist, wird das Volumen des Zellwassers (IZR) verändert. Die mit dem Leben noch vereinbaren Extremwerte liegen bei
Eine Steigerung der Osmolalität des EZR, z. B. durch 16–100 nmol/l, d. h. in einem pH-Bereich von 7,8–7,0. Die
Glucose oder Mannitol1, lässt die Zellen durch Wasseraus- Konzentration von H+ und damit der Blut-pH wird durch die
strom schrumpfen. Stoffe wie Harnstofff oder Alkohol, die Hydrogencarbonat-, Phosphat-, Plasmaprotein- und Hämo-
sich schnell gleichmäßig im EZR und IZR verteilen, beeinflus- globin-Puffersysteme, die untereinander im Gleichgewicht
sen weder die Osmolalität in einem der Flüssigkeitsräume, stehen, reguliert. Für diagnostische Zwecke ist das Hydrogen-
noch die Größe des IZR. carbonat-Puffersystem von besonderer Bedeutung. Das
Bei einer isotonen Volumenänderung des EZR ist der Mengenverhältnis von H2CO3 zu HCO3– beträgt bei normaler
IZR nicht betroffen. Dagegen führt sowohl die hypotone Vo- Wasserstoffionenkonzentration etwa 1:20. Der pH des Blutes
lumenexpansion als auch die hypotone Volumenkontrak- bleibt so lange normal, wie das Verhältnis von H2CO3 zu
tion des EZR durch Wassereinstrom zur Zellschwellung. Um- HCO3– im Blut 1:20 beträgt. Die Beziehung zwischen den
gekehrt geht eine hypertone Volumenänderung des EZR mit Konzentrationen von Wasserstoffionen, Hydrogencarbona-
Wasserausstrom und daher Zellschrumpfung einher. tionen und gelöster Kohlensäure ist durch folgende Formel
Die Osmolalität der extrazellulären Flüssigkeit wird von definiert:
Osmorezeptoren im Hypothalamus überwacht. Das Plasma-
volumen wird über Barorezeptoren z. B. im Carotissinus und
über Volumenrezeptoren in den Vorhöfen reguliert. Bei An-
stieg der Plasma-Osmolalität löst die Stimulation der Osmo- wobei der numerische Wert für pK im Plasma 6,1 beträgt.
rezeptoren einerseits Durstgefühl, andererseits die Ausschüt- Im Organismus fallen saure Stoffwechselendprodukte an
tung von antidiuretischem Hormon (ADH) mit Drosselung (täglich 20.000 mmol der flüchtigen Säure CO2, 80 mmol
der renalen Ausscheidung von osmotisch freiem Wasser aus. nichtflüchtige Säureäquivalente), die durch Lunge und Nieren
Ein Volumenmangel führt zur Aktivierung des Sympathikus ausgeschieden werden müssen. Daher droht immer die Ge-
sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, Natrium fahr einer Entgleisung zur sauren Seite. Eine Azidose kann
wird renal zurückgehalten. Bei ausgeprägtem Volumenman- respiratorischen (verminderte pulmonale Elimination von
gel wird ebenfalls ADH ausgeschüttet (so genannte nichtos- Kohlendioxid) oder metabolischen Ursprungs sein. Eine
molare ADH-Stimulation). metabolische Azidose tritt z. B. bei nichtkompensierter dia-
Hypotone Flüssigkeitsverluste können durch Erbrechen betischer Stoffwechsellage (Ketoazidose), bei anaerober Gly-
oder Diarrhö, durch Exsudate bei flächigen Verbrennungen, kolyse durch Gewebshypoxie (Laktazidose), bei verminderter
durch osmotische Diurese mit Mannitol1 oder nach Gabe stark
wirkender Diuretika (7 Kap. 5.3.2) entstehen und führen zu 1 Osmofundin® 15% Infusionslösung, Sterofundin®
6.1 · Begriffsbestimmung und Pathophysiologie
63 6
. Abb. 6.1a–d. Beziehung zwischen
Kalium- und Säure-Basen-Haushalt.
Der Austausch von H+ und K+ zwischen
EZR (weiß) und IZR (grau) ist verein-
facht dargestellt; andere beteiligte
Ionen sind weggelassen

renaler Säureausscheidung oder bei(distal- renalen oder intes- einem Mangel an Mineralocorticoiden verlässt Kalium die
tinalen Hydrogencarbonat-Verlusten auf. Zellen. Insulin schleust Kalium auch bei Abwesenheit von
Alkalotische Stoffwechsellagen sind seltener. Eine respira- Glucose in die Zellen ein.
torische Alkalose mit erniedrigter CO2-Konzentration kann Die engen Beziehungen zwischen dem Kalium- und dem
als Folge von Hyperventilation auftreten. Eine metabolische Säure-Basen-Haushalt sind in . Abb. 6.1 schematisch darge-
Alkalose mit erhöhter Hydrogencarbonatkonzentration wird stellt. Ein Abfall der Kaliumkonzentration im Plasma und
z. B. nach Verlust von saurem Magensaft oder unter Behand- damit im EZR führt zu einem zellulären Kalium-Verlust mit
lung mit Diuretika sowie bei primärem oder sekundärem Hy- gleichzeitiger Aufnahme von Wasserstoffionen; das Ergebnis
peraldosteronismus, Cushing- oder Bartter-Syndrom beob- ist eine Alkalose mit intrazellulärer Azidose (. Abb. 6.1a). Bei
achtet. Die häufigste Ursache der metabolischen Alkalose ist Hyperkaliämie und erhöhter intrazellulärer Kaliumkonzent-
die Hypokaliämie (7 Kap. 6.1.3). Diese Alkalose sollte daher ration kommt es durch den Austritt von Wasserstoffionen aus
konsequenterweise durch Gabe von KCl und nicht durch den Zellen zu einer extrazellulären Azidose (. Abb. 6.1b).
Gabe von Säure-Äquivalenten behandelt werden. Dies gilt Umgekehrt kann die Kaliumkonzentration im EZR und damit
auch für hypochlorämische Alkalosen, da bei einem Mangel im Plasma durch eine Azidose erhöht (. Abb. 6.1c) und durch
an Chloridionen neben der Alkalose oft auch eine Hypokali- eine Alkalose erniedrigt (. Abb. 6.1d) werden.
ämie besteht. Unter den Störungen des Kaliumhaushalts ist der Kalium-
mangel mit Hypokaliämie die häufigere Form. Bilanzstörun-
gen können durch intestinale oder renale Kalium-Verluste
6.1.3 Störungen des Kaliumhaushalts zustande kommen. Intestinale Verluste treten bei Erbrechen
oder Diarrhö auf, u. a. bei Morbus Crohn, renale bei Conn-
Der Gesamt-Kalium-Bestand des menschlichen Körpers oder Bartter-Syndrom, bei Morbus Cushing, bei renovasku-
befindet sich zu 98% im IZR und nur zu 2% im EZR. Die lärer Hypertonie, bei der polyurischen Phase des akuten Nie-
Plasmakonzentration von Kalium, deren Normalwert 3,6– renversagens, ferner durch Diuretika oder Glucocorticoide.
5,0 mmol/l beträgt, wird bestimmt vom Gesamtkörperkali- Eine Hypokaliämie kann auch durch Störungen der Kalium-
um, von der internen Kalium-Homöostase, der Nierenfunkti- Verteilung bedingt sein. Solche treten außer bei Alkalose auch
on und zu einem geringen Teil von der Funktion des Kolons. bei der hypokaliämischen periodischen Paralyse, bei paren-
Die hohe intrazelluläre Kaliumkonzentration und der Kon- teraler Ernährung ohne Kalium-Zufuhr, bei der Rückvertei-
zentrationsunterschied auf beiden Seiten der Zellmembran lung von Kalium bei der Behandlung eines diabetischen Coma
werden durch einen aktiven Austausch von Kalium gegen Na- oder durch Arzneimittel, z. B. Theophyllin2 oder α2-Adreno-
trium aufrecht erhalten. Einflussfaktoren für die Feineinstel- zeptor-Agonisten auf.
lung des intra-/extrazellulären Ionengleichgewichts sind vor Die klinischen Folgen und Symptome des Kalium-
allem Aldosteron und die Aktivität der Na+/K+-ATPase, die mangels betreffen die Skelettmuskulatur durch Schwäche,
von Insulin, dem pH der Extrazellulärflüssigkeit und dem
Grad der Anpassung an die Kalium-Zufuhr abhängt. Bei 2 Bronchoretard, Theophyllin-ratiopharm
64 Kapitel 6 · Therapie mit Elektrolyt- und Infusionslösungen

Myalgie, »restless legs«, Muskellähmungen und Rhabdomyo- 6.1.5 Störungen des Magnesiumhaushalts
lyse und das Herz durch Begünstigung von atrialen und vent-
rikulären Extrasystolen und Erhöhung der Empfindlichkeit Magnesium liegt im Organismus zu 60% im Knochen, zu
für Digitalisglykoside. Im EKG kommt es zur Abflachung der 39% im IZR, v. a. der Muskulatur, und zu 1% im EZR vor. Das
T-Welle, zu einer Senkung der ST-Strecke und zum Auftreten Plasmamagnesium, dessen Konzentration normalerweise
einer U-Welle und TU-Verschmelzungswelle. Die Nieren re- 0,75–1,0 mmol/l beträgt, liegt zu ca. 55% in ionisierter Form
agieren mit einer Verringerung der glomerulären Filtrations- vor, der Rest ist an Proteine gebunden. Die extrazelluläre
rate und der Konzentrierungsfähigkeit, der Darm mit einer Magnesiumkonzentration wird u. a. renal und gastrointestinal
Neigung zu Obstipation und der Stoffwechsel mit gesteigerter reguliert. Zwischen der Magnesiumkonzentration im Plasma
Bildung von Ammoniak, metabolischer Alkalose, erhöhter und dem Magnesium im Knochen besteht ein Gleichgewicht.
Sekretion von Renin und verminderter Sekretion von Insulin Die Magnesiumkonzentration im Plasma ist aber nicht reprä-
und Aldosteron. sentativ für den Magnesium-Bestand des Organismus.
Kaliumüberschuss und Hyperkaliämie können nach Hä- Magnesium ist Cofaktor zahlreicher Enzyme. Der gesamte
molyse oder umfangreichen Gewebsschädigungen (Trauma, Energiestoffwechsel und die neuromuskuläre Erregbarkeit
Verbrennung, Tumorzellzerfall) auftreten, vor allem aber bei sind ebenso wie die Proteinsynthese und die Regulation der
renaler Ausscheidungsinsuffizienz und bei Nebennierenrin- Membranpermeabilität von Magnesium abhängig. Enge Be-
deninsuffizienz. Die renale Kalium-Ausscheidung ist vermin- ziehungen bestehen zum Calciumhaushalt. Chronischer
dert, wenn das Glomerulusfiltrat auf <10 ml/min reduziert ist, Magnesiummangel kann eine Hypokalzämie unterhalten, z. T.
aber auch bei leicht eingeschränkter glomerulärer Filtration durch Suppression der Parathormonsekretion.
(50 ml/min) unter der Wirkung so genannter Kaliumsparender Magnesiummangel kann durch verminderte Zufuhr, ge-
Diuretika (7 Kap. 5.3.3). Ein Aldosteron-Defizit kann außer bei störte intestinale Aufnahme oder durch renale Verluste auf- f
Morbus Addison und Diabetes mellitus z. B. auch unter der Be- treten. Eine Hypomagnesiämie wird ferner beobachtet nach
handlung mit ACE-Hemmern (7 Kap. 14.3.4) auftreten. Wei- akutem Herzinfarkt, chronischem Alkoholismus, langem
tere Ursachen können nicht-selektive α-Adrenozeptor-Antago- Hungern und parenteraler Ernährung mit Magnesium-freien
nisten, Insulinmangel oder metabolische Azidose sein. Lösungen. Von Arzneimitteln können v. a. stark wirkende Di-
uretika, α2-Adrenozeptor-Agonisten, Cisplatin, Ciclosporin3
und Aminoglykosid-Antibiotika eine Hypomagnesiämie her-
6.1.4 Störungen des Calciumhaushalts vorrufen. Klinisch bestehen Zeichen erhöhter neuromuskulä-
rer Erregbarkeit, Konzentrationsstörungen, Apathie und De-
Die Gesamtcalciumkonzentration im Plasma beträgt 2,25– pression, sowie am Herzen Arrhythmien. Die Symptome des
2,7 mmol/l. Davon liegen 45–60% als Calciumionen vor, der Magnesiummangels sind oft nicht von einer meist gleichzeitig
Rest ist an Proteine oder komplex gebunden und nicht ioni- bestehenden Hypokalzämie abgrenzbar.
siert. Die Konzentration des ionisierten Calciums im Plasma
wird auch vom Säure-Basen-Haushalt beeinflusst. Alkalose Indikationen zur Magnesiumtherapie
senkt und Azidose steigert den Ionisationsgrad von Calcium.
4 Myokardinfarkt: Zahlreiche Studien deuten darauf
Allein der ionisierten Calciumfraktion kommt funktio-
hin, dass im Rahmen eines akuten Myokardinfarktes
nelle Bedeutung zu. Calcium-Ionen sind unerlässlich für die
in hohen Dosen intravenös verabreichtes Magnesium
Blutgerinnung, für die elektromechanische Koppelung in
die Inzidenz maligner Herzrhythmusstörungen senkt
Herz- und Skelettmuskulatur sowie für die elektrosekreto-
und möglicherweise die Überlebensrate verbessert;
rische Kopplung in endokrinen Organen (z. B. Hypophysen-
der endgültige Nachweis der Wirksamkeit steht aller-
hinterlappen, Nebennierenmark oder B-Zellen des Pankreas.)
dings noch aus! Der Wirkungsmechanismus ist bisher
Mangel an ionisiertem Calcium tritt bei Hypoparathy-
nicht gut verstanden.
reoidismus, Hypomagnesiämie, akuter Pankreatitis, Mangel
4 Torsade-de-pointes-Tachykardie: Mittel der Wahl
an Vitamin D oder unter der Behandlung mit Antiepileptika,
4 Schwangerschafteklampsie: Mittel der Wahl
Glucocorticoiden oder Schleifendiuretika auf. Klinisch führt
4 Nächtliche Wadenkrämpfe: Magnesium wird häufig
die Abnahme der ionisierten Calciumfraktion zu gesteigerter
zur Therapie eingesetzt, ohne dass die Wirksamkeit in
neuromuskulärer Erregbarkeit bis zu tetanischen Anfällen
klinischen Studien gesichert wurde.
und Krämpfen. Im EKG fallen Verlängerung von QT-Zeit,
ST-Intervall und T-Inversion auf.
Eine Hyperkalzämie wird vor allem bei Patienten mit Eine Hypermagnesiämie beobachtet man mit wenigen Aus-
chronischer Niereninsuffizienz, mit neoplastischen Erkran- nahmen bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizi-
kungen sowie bei Patienten mit einem primären Hyperpara- enz, v. a. wenn magnesiumhaltige Antacida oder Abführmittel
thyreoidismus beobachtet. Sie kann ebenfalls bei Thyreotoxi- genommen werden, aber auch bei normaler Nierenfunktion
kose, Sarkoidose, Vitamin-D-Intoxikation, Morbus Addison, kann eine exzessive Magnesiumzufuhr zur Hypermagnesiä-
Hypophosphatämie, lang dauernder Immobilisation oder mie führen. Behandlung mit Lithium kann bei Niereninsuffi-
unter der Behandlung mit Diuretika der Benzothiadiazin- zienz kann eine Hypermagnesiämie auslösen. Die Symptome
Gruppe (7 Kap. 5.3.1) auftreten.
3 Sandimmun, Cicloral HEXAL, Ciclosporin-1 A Pharma
6.3 · Behandlung der Volumenkontraktion
65 6
der Hypermagnesiämie umfassen verminderte neuromusku- Diuretika abzusetzen, oder bei einem Diabetes insipidus
läre Erregbarkeit mit vermindertem Muskeltonus und fehlenden centralis das Vasopressin-Analogon Desmopressin4 oder bei
Sehnenreflexen, Überleitungsstörungen am Herzen, erniedrig- einem Diabetes insipidus renalis ein Benzothiadiazin-Derivat
ter Blutdruck und drohende Somnolenz, Atemdepression und einzusetzen (7 Kap. 5.3.1). Zur symptomatischen Behandlung
Herzstillstand. gibt man bei leichten Formen extrazellulärer Volumenkont-
raktion zuckerhaltige Kochsalzlösung oral, wobei der Zusatz
von Glucose die intestinale Resorption von Natrium verbes-
6.1.6 Störungen des Phosphathaushalts sert. Ein schweres Volumendefizit muss durch die Infusion
plasmaisotoner Elektrolytlösung, sog. Vollelektrolytlösung,
Phosphat ist im Organismus zu 85% im Skelettsystem, zu 14% ausgeglichen werden.
im IZR und lediglich zu 1% im EZR lokalisiert. Hauptfunktion Bei hypertoner Volumenkontraktion besteht Bedarf an
des Knochenphosphats ist die Sicherstellung der Mineralisa- freiem Wasser, oftmals auch von Elektrolyten. Elektrolytfreie
tion des Knochens. Intrazellulär ist Phosphat insbesondere für Kohlenhydratlösungen sollten nur mit Vorsicht gegeben wer-
den Energiestoffwechsel von Bedeutung durch die Bildung den, da sie leicht die Osmolalität des EZR in ein anderes Ex-
und Spaltung von ATP. trem entgleisen lassen. Auch Lösungen, die in erster Linie zur
Ein Defizit von Phosphat kann bedingt sein durch renale Energiezufuhr gedacht sind, sollten aus Gründen der Wah-
Verluste (z. B. durch Parathormone); durch verminderte in- rung der Osmolalität des EZR halbisoton oder wenigstens
testinale Absorption (z. B. nach aluminiumhaltigen Antacida, ⅓-isoton Elektrolyte enthalten. Die Korrektur einer Hyperos-
bei Vitamin-D-Mangel) oder durch Verteilungsstörungen. molalität, (Hypernatriämie) durch hypotone Elektrolytlö-
Die Folgen des Phosphatmangels umfassen Schäden des hä- sungen muss langsam erfolgen, da bei schneller Anflutung die
mopoetischen Systems, des zentralen sowie des peripheren Gefahr eines Hirnödems droht. Die Konzentration von Natri-
Nervensystems (Irritabilität, Konzentrationsschwäche, Paräs- um im Plasma sollte pro Stunde nicht mehr als 1–2 mmol/l
thesie und Neuropathie) und Schädigungen der Muskulatur gesenkt werden.
(Rhabdomyolyse, Kardiomyopathie) und des Skeletts (Osteo-
! Die Korrektur einer metabolischen Azidose sollte nur
malazie). Dazu kommt eine metabolische Azidose.
bei exzessiven Formen und auf der Grundlage des
Erhöhungen der extrazellulären Phosphatkonzentration
ermittelten Basendefizits erfolgen (7 Kap. 6.4.1).
treten bei Niereninsuffizienz (GFR <30 ml/min), bei Hypopa-
Die Korrektur einer Azidose muss langsam erfolgen,
rathyreoidismus, bei Vitamin-D-Intoxikation oder bei Rhab-
um drohende Natrium-Überladung, Hypokaliämie,
domyolyse auf. Die Folgen der Hyperphosphatämie bestehen
Abnahme der ionisierten Calciumfraktion und eine
in erster Linie in Weichteilverkalkungen, die durch Über-
überschießende Alkalose zu vermeiden. Eine sofor-
schreiten des kritischen Calcium-Phosphat-Produktes
tige Vollkorrektur sollte nicht angestrebt werden.
(>70 mg/dl; >5,7 mmol/l) begünstigt werden.
Bei metabolischer Alkalose ist die Zufuhr von Säureäquiva-
lenten weit seltener erforderlich, da die Korrektur einer alka-
6.2 Prinzipien der Behandlung lotischen Stoffwechsellage in den meisten Fällen durch den
Ausgleich der gestörten Kalium- und Chloridbilanz erfolgt.
Die Substitution von Flüssigkeit und Elektrolyten muss 2 Ziele
verfolgen: Ersatz von verloren gegangener extra-zellulärer
Flüssigkeit und Bilanzausgleich. Der Gesamtbedarf an Flüs- 6.3 Behandlung der Volumenkontraktion
sigkeit, Elektrolyten und Puffersubstanzen ergibt sich somit
aus der Summe von Korrektur- und Erhaltungsbedarf. Eine Die Indikation zur Behandlung einer bestehenden oder zur
erfolgreiche Substitutionstherapie setzt regelmäßige Kontrol- Prävention einer drohenden Volumenkontraktion soll weit
len des klinischen Bildes, der Blutchemie, d. h. der Elektrolyt- gestellt werden. Als Beispiele für eine notwendige Substitu-
konzentrationen einschließlich der Parameter des Säure-Ba- tionstherapie seien hier aufgeführt: Großflächige Verbren-
sen-Haushalts, des Hämatokrit und der Proteinkonzentration, nungen, Hypovolämien durch chirurgische Eingriffe, post-
der Messung von Körpergewicht und zentralem Venendruck operativer Salz- und Wasserverlust, Fieber und starke
und die Bilanzierung externer Flüssigkeitsverluste voraus. Schweißverluste, anhaltende Diarrhö und Erbrechen, Ileus
Die Schätzungen der letzteren werden dann schwierig, wenn und Flüssigkeitssequestierung in den Gastrointestinaltrakt
Flüssigkeitsverluste nicht nach außen, sondern nach innen, in und Flüssigkeitsverluste durch Fisteln.
Körperhöhlen (»third space«), in den Magen-Darm-Trakt Vollelektrolytlösungen enthalten die Kationen Natrium,
oder in Gewebe erfolgt sind. Bei schwerkranken Patienten Kalium, Calcium und Magnesium in etwa den Konzentra-
muss ein täglicher Gewichtsverlust von ca. 300 g infolge Kata- tionen, in denen sie im Plasma vorkommen, und als Anionen
bolismus in Rechnung gestellt werden. Chlorid und z. T. Acetat oder Lactat.
Bei Volumenkontraktion oder -expansion sollten, insbe- Daneben gibt es ⅔-, ½- oder ⅓-Elektrolytlösungen mit
sondere wenn sie mit einer gegenüber dem Plasma erhöhten entsprechenden Mengen von Kohlenhydraten, um die Plas-
oder erniedrigten Osmolalität des EZR, also mit einer Hyper- ma-Isotonie zu erreichen. Mit diesen kann ein relativer Was-
oder Hyponatriämie, einhergehen, die Ursachen beseitigt
werden. Dies bedeutet, Erbrechen oder Diarrhö zu behandeln, 4 Minirin®, Nocutil, Desmogalen® Nasenspray
66 Kapitel 6 · Therapie mit Elektrolyt- und Infusionslösungen

sermangel behandelt werden. ½- und ⅓-Elektrolytlösungen 6.4.2 Alkalose


können auch als Trägerlösungen für Elektrolytkonzentrate die-
nen. Elektrolytkonzentrate sind meist 1-molare Lösungen von Aus den pathophysiologischen Überlegungen geht hervor
Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium-Salzen mit (7 Kap. 6.1.2), dass bei den meisten Fällen metabolischer
Chlorid, Hydrogencarbonat, Acetat oder Lactat, die man nach Alkalose die Gabe von Natrium- und/oder Kaliumchlorid
Bedarf zumischen kann. Für spezielle Indikationen liegen auch indiziert ist. Wenn eine Zufuhr von K+ nicht geboten ist oder
fertige Lösungen mit entsprechenden Zusätzen, mit unter- wenn wegen sehr hoher Hydrogencarbonatkonzentrationen
schiedlichen Konzentrationen einzelner Kationen oder Ani- in seltenen Fällen Säureäquivalente zugeführt werden sollen,
onen oder mit Zusätzen von Kohlenhydraten, Puffern oder kann dies in Form von Arginin- oder Lysinhydrochlorid er-
anderen pharmakologisch wirksamen Bestandteilen vor. folgen, die als Elektrolytkonzentrate zum Zumischen oder
aber in gebrauchsfertigen Infusionslösungen erhältlich sind.

6.4 Behandlung von Störungen


des Säure-Basen-Haushalts 6.5 Behandlung von Störungen
des Kaliumhaushalts
6.4.1 Azidose
6.5.1 Kaliummangel
Therapieziel ist die Senkung der erhöhten Konzentration von
Wasserstoffionen durch Zufuhr von Verbindungen, die als Die Zufuhr von Kalium sollte als Chlorid5 (KCl) und nach
H+-Akzeptoren wirken. Der wichtigste physiologische Puffer Möglichkeit oral erfolgen. Auf die Bedeutung des Chlorid-
im EZR ist Hydrogencarbonat, das als isotone, 1,4%-ige Anions bei der Kalium-Substitution wurde im Rahmen der
NaHCO3-Lösung direkt zugeführt werden kann und als Pro- pathophysiologischen Überlegungen bereits hingewiesen
tonenakzeptor wirkt. Der Basenbedarf errechnet sich aus der (7 Kap. 6.1.2). Die gleichzeitige Zufuhr von Chlorid, gegebe-
Formel: Basenbedarf in mmol = negativer Basenexzess × 0,3 nenfalls als NaCl über das Maß dessen hinaus, was zusammen
× kg Körpergewicht. mit K+ verabreicht wird, ist vor allem dann angezeigt, wenn
eine Hypochlorämie oder Alkalose besteht.
> Natriumhydrogencarbonat ist im Rahmen der Inten-
sivmedizin die meistgebrauchte Puffersubstanz. Der
Unerwünschte Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen
Einsatz wird allerdings zunehmend zurückhaltender
bei der zu schnellen oder zu großen Kaliumgabe sind diesel-
gehandhabt. Die routinemäßige Gabe im Rahmen ei-
ben wie bei Hyperkaliämie aus anderer Ursache (7 Kap. 6.1.3).
ner Reanimation wird nicht mehr empfohlen, da sie
Eine QT-Verlängerung gebietet sofortiges Eingreifen zur Sen-
paradoxerweise die intrazelluläre Azidose verstärkt
kung der Kaliumkonzentration im Plasma. Bei digitalisierten
und eine hohe Natriumbelastung darstellt.
Patienten kann die Hyperkaliämie das Risiko eines AV-Blocks
Die Serum-Kaliumkonzentration muss immer
erhöhen (7 Kap. 16.3.3). Daher ist K+ bei der Behandlung
zusammen mit dem Säure-Basen-Status bewertet
einer Digitalisintoxikation kontraindiziert, wenn bereits
werden. Eine Änderung des Blut-pH um 0,1 führt zu
Überleitungsstörungen bestehen.
einer gegensinnigen Veränderung der Serum-Kalium-
konzentration von 0,4–0,5 mmol pro Liter. Ein Azido-
Kinetik und Dosierung. KCl ist schlecht magenverträglich und
seausgleich kann daher eine klinisch bedeutsame
sollte deshalb entweder in gelöster Form jeweils nach den
Hypokaliämie auslösen.
Mahlzeiten getrunken werden oder in Tabletten- oder Dragee-
Bei der Behandlung azidotischer Stoffwechsellagen ist Hydro- form in einer Matrix eingebettet sein, aus der es im Darm lang-
gencarbonat der Puffer der Wahl. Lactatlösungen sind ebenso sam und verzögert abgegeben werden kann. KCl-Tabletten mit
wie Trometamol (Tris-Puffer) nicht mehr gebräuchlich. Tro- magensaftresistentem Überzug sind wegen der Gefahr von
metamol kann zu Atemdepression durch Reduktion des pCO2 Darmulcera durch hohe lokale KCl-Konzentrationen abzuleh-
führen. Nur bei akuter respiratorischer Azidose mit hohem nen. Bei Vorliegen einer Hypokaliämie mit metabolischer
pCO2 und bei Zuständen mit positiver Natriumbilanz hat Tro- Azidose empfiehlt sich der Einsatz von Kaliumhydrogencarbo-
metamol möglicherweise Vorteile. Die Geschwindigkeit der nat6. Jede parenterale Kaliumgabe muss vorsichtig, langsam
Pufferung sollte 5 mmol/min nicht überschreiten. Man muss und unter Kontrolle der Plasma-Kaliumkonzentration a und des
auch daran denken, dass durch die Behandlung der Azidose EKG erfolgen. Die Geschwindigkeit der Zufuhr sollte im Allge-
eine Hypokaliämie und eine Abnahme der ionisierten Cal- meinen 10 mmol K+/h nicht überschreiten, damit sich jeweils
ciumfraktion auftreten kann (7 Kap. 6.1.3 und 7 Kap. 6.1.4), ein Gleichgewicht mit dem intrazellulären Kalium einstellen
deren Folgen für den Patienten unter Umständen denen der kann. Erfolgt die Zufuhr von K+ schneller als die Auffüllung des
unbehandelten Azidose nicht nachstehen. Kaliums im IZR möglich ist, kann eine Hyperkaliämie auftre-
ten. Ein additiver Effekt kann durch eine gleichzeitige Natrium-
Restriktion (70–80 mmol/Tag) entstehen.

5 Kalinor-retard, Rekawan®-Granulat, KCl-retard Zyma®


6 Kalinor® Brausetabletten, Kalitrans®-Brausetabletten
6.7 · Behandlung von Störungen des Magnesiumhaushalts
67 6
6.5.2 Kaliumüberschuss satz der ausgeschiedenen Flüssigkeit und Elektrolyte. Die
wichtigste Maßnahme bei Malignom-assoziierter Hyperkal-
Sofortmaßnahmen sind geboten, wenn die Plasma-Kalium- zämie besteht in der Gabe von Bisphosphonaten (z. B. Clod-
konzentration 6,5 mmol/l überschreitet oder wenn bei nied- ronsäure7), durch die die Osteoklastenaktivität und damit der
rigeren Plasmakonzentrationen im EKG typische Zeichen der Knochenabbau gehemmt werden. Bis zum Wirkungseintritt
Hyperkaliämie auftreten. Folgende Maßnahmen kommen in vergehen allerdings ca. 48 h. Das zytostatisch wirkende Plica-
Frage: mycin8 hemmt auch die Osteoklastentätigkeit. Seine Wirkung
4 Infusion von 200–500 ml 20%iger Glucoselösung zusam- tritt bereits nach 12 h ein. Calcitonin9 normalisiert die Calci-
men mit 20–50 I.E. Altinsulin umkonzentration im Plasma durch verminderte Calcium-
4 Alkalisierung des Blutes durch Infusion einer plasmaiso- Mobilisierung aus dem Knochen und vermehrte renale Calci-
tonen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (50– um-Ausscheidung. Mit Glucocorticoiden (z. B. Prednison10)
100 ml) lässt sich die Hyperkalzämie bei einigen Tumorformen, nicht
4 Intravenöse Injektion von Calcium-Salzen. Dabei können jedoch bei Hyperparathyreoidismus, senken.
5–20 ml einer 10%igen Lösung von Calcium-Gluconat
langsam injiziert werden, um die Wirkungen von Kalium Dosierung
am Herzen durch den funktionellen Antagonismus mit 4 Plicamycin8: 10–25 μg/kg über 6 h i. v.
Calcium herabzusetzen; die Plasma-Kaliumkonzentra- 4 Calcitonin9: 3–4 (bis zu 10) I.E./kg KG langsam i. v.,
tion wird dadurch allerdings nicht beeinflusst. Dieses Vor- dann 4 I.E./kg s. c. alle 12 h
gehen sollte nur bei nichtdigitalisierten Patienten erwogen 4 Prednison10: 50–100 mg/Tag
werden,
4 Kationenaustauscher zum enteralen Entzug von Kalium.
Ihre Wirkung setzt allerdings wesentlich langsamer ein als Eine schnelle Senkung der Calciumkonzentration im Plasma
die der vorgenannten Interventionsmöglichkeiten. gelingt durch Infusion des Chelatbildners Edetinsäure als Di-
4 Hämodialyse als schnellste und wirksamste Korrektur- natrium-Salz11. Durch die Bildung des Chelats wird Calcium
maßnahme entionisiert und in dieser Form beschleunigt renal ausgeschie-
4 Gabe von Diuretika den. Die Infusion von Edetinsäure muss jedoch auf schwere,
lebensbedrohliche Hyperkalzämien beschränkt bleiben, da
Durch die Gabe von Insulin oder Hydrogencarbonat werden Edetinsäure nephrotoxisch ist. Wirksamste Akutmaßnahme
Kalium-Ionen aus dem EZR in den IZR verlagert. bei bedrohlicher Hyperkalzämie ist die Durchführung einer
extrakorporalen Hämodialyse unter Verwendung einer Ca2+-
armen oder -freien Dialyselösung. Die Wirkung hält aller-
6.6 Behandlung von Störungen dings nur wenige Stunden an.
des Calciumhaushalts > Bei der chronischen Niereninsuffizienz findet sich
häufig eine Hypokalzämie. Bevor eine Substitution
Die klinische Situation kann die sofortige Erhöhung oder Ver-
begonnen wird, ist unbedingt die erhöhte Serum-
minderung der Calciumkonzentration im Plasma erforderlich
Posphatkonzentration in den Normbereich zu
machen. Zur Erhöhung der Calciumkonzentration bei Tetanie
senken. Bei ungezielter Substitution drohen Cal-
oder subklinischen Zeichen wird Calcium meist als Gluconat
ciumphosphat-Ausfällungen in den Weichteilen,
oder mit anderen organischen Anionen per os gegeben oder
wenn das Löslichkeitsprodukt überschritten wird.
in 10-prozentiger Lösung langsam i. v. injiziert. Die Dosis
Die nierenabhängige Hydroxylierung von Vitamin
richtet sich nach der Schwere der Erscheinungen und nach
D3 ist in der Regel gestört, das Vitamin ist daher in
dem Therapieerfolg und beträgt im Allgemeinen 5–20 ml. Die
seiner Wirkform zu supplementieren.
Injektion muss langsam, während einiger Minuten erfolgen,
da eine zu rasche Calcium-Anflutung zu einer Vasodilatation
mit Kreislaufkollaps führen kann. Ein gleichzeitiger Magne-
siummangel muss korrigiert werden, da er ein Calcium-De- 6.7 Behandlung von Störungen
fizit unterhalten kann. Die Behandlung der chronischen Hy- des Magnesiumhaushalts
pokalzämie erfolgt meist in der Kombination von 1–2 g ele-
mentarem Calcium mit Vitamin-D-Metaboliten. Eine milde Hypomagnesiämie von 0,6–0,7 mmol/l bedarf i. A.
Bei Hyperkalzämie ist die erste Behandlungsmaßnahme keiner Therapie. Bei intestinalen Magnesium-Verlusten emp-
die Korrektur einer gleichzeitigen Volumenkontraktion, die fiehlt sich eine tägliche Substitution von etwa 500 mg etwa
durch die diuretische Eigenwirkung von Calcium-Ionen un- 20 mmol Magnesium, am besten in 4 Einzelportionen, z. B. als
terhalten wird. Diuretika der Calcium-retinierenden Benzo-
thiadiazin-Gruppe sind abzusetzen. Ist der Volumenausgleich 7 Ostac®, Bonefos®
erfolgt und dadurch keine Normokalzämie erreicht worden, 8 Mithracin (Schweiz)
kann eine weitere Senkung der Plasma-Calciumkonzentrati- 9 Karil®, Calcitonin Rotexmedica®
on durch eine forcierte Diurese erzielt werden, d. h. durch 10 Decortin®, Prednison HEXAL
Gabe von stark wirkenden Diuretika (7 Kap. 5.3.2) unter Er- 11 EDTA-Lösung Hameln
68 Kapitel 6 · Therapie mit Elektrolyt- und Infusionslösungen

Magnesiumhydrogenaspartat12 oder Magnesiumoxid13. Bei In Kürze


schwerer Hypomagnesiämie mit Krampfanfällen kann eine
Lösung von Magnesiumsulfat14 in 5-prozentiger Glucoselösung Störungen im Elektrolyt- und Wasserhaushalt entstehen
langsam intravenös infundiert werden. Bei parenteraler Er- durch ein Ungleichgewicht zwischen Zufuhr und Aus-
nährung ist auf die tägliche Gabe von etwa 100 mg etwa scheidung oder sind Begleiterscheinungen organischer
4 mmol Magnesium zu achten. Eine gleichzeitig bestehende Erkrankungen. Wenn möglich sollten Störungen durch
Hypokaliämie und Hypokalzämie dürfen erst nach Ausgleich orale Substitution ausgeglichen werden, je nach kli-
des Magnesiummangels behandelt werden. nischer Situation kann aber auch eine rasche Korrektur
Eine Hypermagnesiämie bedarf der Behandlung, wenn notwendig werden. Eine erfolgreiche Substitutionsthera-
Atemdepressionen oder kardiale Störungen auftreten. Die pie setzt regelmäßige Kontrollen des klinischen Bildes,
Notfalltherapie besteht in der intravenösen Gabe von Calcium der Blutchemie, des Körpergewichts, des zentralen
oder in einer Dialysebehandlung, durch die Magnesium aus Venendrucks und die Bilanzierung der Flüssigkeitsbewe-
dem Blut entfernt werden kann. Die renale Magnesium-Elimi- gungen voraus. Wegen der engen Beziehungen zwischen
nation kann durch Kochsalzinfusion und Gabe von Furose- dem Kalium- und dem Säure-Basen-Haushalt muss bei
mid15 erhöht werden. Behandlung einer Azidose mit Hydrogencarbonat auf die
sinkende extrazelluläre Kalium-Konzentration geachtet
werden. Dagegen ist bei metabolischer Alkalose die
6.8 Behandlung von Störungen Substitution mit Kaliumchlorid zweckmäßig. Volumen-
des Phosphathaushalts substitution erfolgt mit Voll- oder adaptierten Elektrolyt-
lösungen unter Berücksichtigung der Natrium-Bilanz. Bei
Die erfolgreiche Behandlung einer Hypophosphatämie setzt klinisch bedrohlichen Konzentrationserhöhungen hilft
voraus, dass die zugrunde liegenden Ursachen aufgedeckt wer- eine Dialyse.
den. Bei milder Hypophosphatämie sind Milchprodukte eine
geeignete und effiziente Phosphat-Quelle, da 1 l Milch ca.
33 mmol Phosphat enthält. Ferner können Phosphat-Ta Tabletten Weiterführende Literatur 7 www.springer.com
oder Phosphat-Gel in Dosen bis zu 3 g angeboten werden.
Bei schwerer Hypophosphatämie kann eine Substitution
von 5–10 g Phosphat oral notwendig werden. Bei gastrointes-
tinalen Störungen kommt die intravenöse Gabe von Phosphat
in Betracht. Dabei droht allerdings die Gefahr der Hyper-
phosphatämie mit Hypokalzämie und der Präzipitation von
Calciumphosphat im Gewebe, u. a. im Reizleitungssystem des
Herzens.
Bei der Behandlung der Hyperphosphatämie besteht das
wichtigste Ziel in der Korrektur des zugrunde liegenden pa-
thogenetischen Defekts. Der nächste Schritt ist die Reduktion
der Phosphat-Aufnahme mit der Nahrung auf 600–800 mg/
Tag und die Hemmung der intestinalen Phosphatabsorption
durch sog. Phosphatbinder. Als solche haben sich Calcium-
carbonat sowie Calciumacetat bewährt. Der Einsatz von alu-
miniumhaltigen Phosphat-Bindern birgt bei Niereninsuffizi-
enz die Gefahr einer Aluminiumintoxikation. Der seit kurzem
zugelassene Ca2+- und aluminiumfreie Phosphatbinder Se-
velamer16 soll sicher und gut verträglich sein.

12 Basti-Mag® Brausetabletten, Magnesium Verlag Brausetabletten


13 Magnetrans® forte/extra
14 Cormagnesin® Injektionslösung, Magnesium-Diasporal®
15 Furosemid-ratiopharm, Furorese®, Furosemid AL
16 Renagel®
7

7 Therapie mit Analgetika


und Lokalanästhetika
H.U. Zeilhofer, R. Sittl

7.1 Begriffsbestimmung und Pathophysiologie – 70

7.2 Opioidanalgetika – 70
Wirkungsweise, erwünschte und unerwünschte Wirkungen – 70
7.2.2 Spezielle Substanzen – 71

7.3 Antipyretische Analgetika – 72


7.3.1 Wirkungsweise – 72
7.3.2 NSAID – 73
7.3.3 Selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer (»Coxibe«) – 73
7.3.4 Nicht-saure antipyretische Analgetika – 74

7.4 Lokalanästhetika – 74
7.4.1 Wirkungsweise, chemische Struktur – 74
7.4.2 Anwendung – 75
7.4.3 Unerwünschte Wirkungen – 75
7.4.4 Vasokonstriktorische Zusätze – 75

7.5 Medikamentöse postoperative Schmerztherapie – 76


7.5.1 Patientenkontrollierte Analgesie (PCA) – 76
7.5.2 Periduralanalgesie – 76
7.5.3 Intrathekale Schmerztherapie – 76

7.6 Schmerztherapie in der Notfallmedizin – 76

7.7 Medikamentöse Tumorschmerztherapie – 76

7.8 Wirkstoffe zur Behandlung von Migräne – 77


Therapie des Migräneanfalls – 78
7.8.2 Intervalltherapie – 79
70 Kapitel 7 · Therapie mit Analgetika und Lokalanästhetika

7.1 Begriffsbestimmung 7.2 Opioidanalgetika


und Pathophysiologie
7.2.1 Wirkungsweise, erwünschte
Der physiologische Schmerz erfüllt eine lebensnotwendige und unerwünschte Wirkungen
Funktion, indem er vor potenzieller Gewebeschädigung
warnt. Im Rahmen von Entzündungen, Verletzungen und Opioidanalgetika sind Agonisten an Opioidrezeptoren (μ, κ
Nervenschädigungen kann es aber zu einer Sensibilisierung und δ). Diese Rezeptoren finden sich in hoher Dichte in ZNS-
des nozizeptiven Systems kommen, bei der der Schmerz zu Regionen, die der Verarbeitung von Schmerzreizen (Rücken-
einer körperlichen und seelischen Belastung für den Patienten mark, Hirnstamm, Mittelhirn), der Kontrolle vegetativer
wird. Funktionen (Hirnstamm) und der Kontrolle von Emotionen
Anhand der zugrunde liegenden Mechanismen können (limbisches System, Belohnungssystem) dienen. Daneben
verschiedene Schmerzformen unterschieden werden. Schmer- finden sich Opioidrezeptoren auch in peripheren Geweben,
zen bei operativen Eingriffen oder bei akuten Verletzungen etwa in der Darmwand und in entzündeten Geweben.
beruhen in erster Linie auf der Aktivierung von Nozizeptoren. Für die analgetische Wirkung und für die meisten uner-
Sie werden als Nozizeptorschmerzen bezeichnet. wünschten Wirkungen von Morphin, dem prototypischen
Eine pathologische Schmerzsensibilisierung kann sich in Opioid, ist in erster Linie die Aktivierung von μ-Opioidrezep-
der Folge von Entzündungen z. B. bei rheumatoider Arthritis toren verantwortlich. Neben der erwünschten Analgesie ver-
entwickeln. Diesem Entzündungsschmerz liegen meist Sen- mittelt die Aktivierung von Opioidrezeptoren eine Reihe von
sibilisierungsprozesse an primären (peripheren) Nozizeptoren weiteren, zumeist unerwünschten, Wirkungen. Zu den zen-
und im zentralen Nervensystem vor allem im Rückenmark tralen unerwünschten Wirkungen zählen Atemdepression,
zugrunde. Prostaglandine, insbesondere Prostaglandin E2 Sedation, Übelkeit und, besonders bei nicht bestimmungsge-
spielt sowohl in der Peripherie als auch im Rückenmark eine mäßem Gebrauch, Euphorisierung und Abhängigkeit, zu den
wichtige Rolle. peripheren unerwünschten Wirkungen Obstipation, Blut-
Neuropathische Schmerzen entstehen definitionsgemäß druckabfall, Histaminfreisetzung und Miosis. Die zentralen
aus einer Schädigung von peripheren oder zentralen Neuro- Wirkungen (Atemdepression, Sedation) unterliegen einer
nen, z. B. durch Verletzungen, Infektionen, toxische Substan- deutlichen Toleranzentwicklung, während Obstipation (und
zen oder metabolische Störungen. Obwohl neuropathische Miosis) nur eine geringe Toleranz zeigen. Bei regelrecht
Schmerzen eine sehr heterogene Gruppe darstellen, ist ihnen durchgeführter Behandlung sind Obstipation (häufig) und
gemeinsam, dass sie mit klassischen Analgetika häufig nur Juckreiz (selten) die wichtigsten unerwünschten Wirkungen.
unzureichend behandelt werden können. Wegen der Obstipation muss Morphin bei chronischer Gabe
Klinisch wichtige Schmerzen, wie etwa Tumorschmerzen, praktisch immer mit einem Laxans kombiniert werden.
postoperative oder posttraumatische Schmerzen stellen häu-
! Narkotische Analgetika können eine physische und
fig Mischformen von Schmerzen dar. Zudem können Schmer-
psychische Abhängigkeit auslösen. Sie unterstehen
zen Symptome psychischer Erkrankungen, etwa von Depres-
daher dem Betäubungsmittelgesetz.
sionen, sein.
Therapeutisch stehen dem Arzt verschiedene Möglich- Bei korrekt behandelten Patienten – regelmäßige Gabe »nach
keiten zur Verfügung in das nozizeptive System einzugreifen. der Uhr« – ist die Gefahr einer psychischen Abhängigkeit
Lokalanästhetika blockieren weitgehend unspezifisch die sehr gering. Der höhere Aufwand bei der Verschreibung von
Fortleitung von Aktionspotenzialen entlang von Nerven- Opiaten darf in keinem Fall dazu führen, dass einem schmerz-
fasern und entkoppeln so die periphere Nozizeptorendigung kranken Patienten eine wirkungsvolle Analgesie vorenthalten
vom zentralen Nervensystem. Opioide wirken analgetisch wird. Wie die Zunahme der Verordnungen in den letzten
indem sie die Transmission nozizeptiver Signale durch das Jahren zeigt, wird dieses auch mehr und mehr in der Praxis
Rückenmark hemmen und endogene deszendierende anti- beachtet. Physische Abhängigkeit und Toleranzentwicklung
nozizeptive Systeme aktivieren. Cyclooxygenase-Inhibitoren sind beim lege artis behandelten Patienten ebenfalls selten
und verwandte Wirkstoffe vermindern die Bildung von Pros- und von untergeordneter Bedeutung. Bei Fixern treten physi-
taglandinen und reduzieren so die Sensibilisierung des nozi- sche Abhängigkeit und Toleranz regelmäßig auf und können
zeptiven Systems beim Entzündungsschmerz. Bei neuropa- zu beträchtlichen Dosissteigerungen (bis über das Einhun-
thischen Schmerzen findet man häufig Epilepsie-ähnliche dertfache) führen. Das abrupte Absetzen führt dann zum,
Entladungsmuster. Dementsprechend stellen Antikonvulsiva unter Umständen lebensbedrohlichen Entzugssyndrom, das
eine wichtige Substanzgruppe bei der Behandlung von neuro- im Wesentlichen durch Symptome gekennzeichnet ist, die der
pathischen Schmerzen dar. akuten Wirkung von Morphin entgegengesetzt sind.
Aus praktischen Gründen werden schwach und stark
wirksame Opioide unterschieden. Bei schwach wirksamen
Opioiden tritt ein »Ceiling-Effekt« auf, mit diesen Substanzen
kann keine maximale Opioidrezeptoraktivierung erreicht
werden. Entsprechend sind das Abhängigkeitspotenzial und
die Toxizität dieser Substanzen geringer als das der stark wirk-
samen Opioide.
7.2 · Opioidanalgetika
71 7
Überdosierungen mit lebensbedrohlichen Symptomen Wirkung einer Einzeldosis nur 4–5 h anzuhalten. Es wird als
treten häufig bei Abhängigen auf. Sie sind gekennzeichnet Analgetikum vor allem aber aufgrund seiner langsamen Kine-
durch die Trias Atemdepression, Bewusstlosigkeit und Miosis. tik auch zur Substitutionstherapie von Drogenabhängigen
Der Opioidantagonist Naloxon kann lebensrettend sein. Zu eingesetzt. Der Entzug verläuft wesentlich protrahierter. Bei
bedenken sind jedoch seine im Vergleich zu vielen Agonisten racemischem Methadon ist es mehrfach zu plötzlichem Herz-
kurze Halbwertszeit und die Gefahr der Auslösung eines aku- tod gekommen (Long-QT-Syndrom). Beim Levomethadon
ten Entzugsyndroms. Besser, aber auch aufwendiger, sind Be- tritt diese Nebenwirkung nicht auf.
atmung und Schutz vor Auskühlung bis die Vergiftung ab- Tramadol7 besitzt opioiderge und nichtopioiderge (sero-
klingt. toninerge) Mechanismen. Seine analgetische Wirkungsstärke
ist geringer als die von Morphin, es zählt somit zu den so
genannten schwach wirksamen Opioiden. Tramadol wird in
7.2.2 Spezielle Substanzen einem Cyp2D6-abhängigen Prozess zu O-Desmethyl-Tra-
madol aktiviert. Es unterliegt nicht der Betäubungsmittelver-
Agonisten ordnung.
Morphin. Trotz einer Fülle von verfügbaren neueren Opioi- Buprenorphin8 bindet sehr fest an den Rezeptor und ver-
den ist Morphin nach wie vor eines der wichtigsten Opioide. hält sich häufig wie ein partieller Agonist, führt also im Ge-
Besondere Bedeutung hat es bei der Behandlung schwerer gensatz zu Morphin nicht zu einer maximalen Opioidrezeptor-
akuter Schmerzen, Myokardinfarkt und Lungenembolie, wo aktivierung. Seine feste Bindung ist vermutlich dafür verant-
die vasodilatierende Wirkung ausgenutzt wird, sowie bei wortlich, dass Vergiftungen nur mit sehr hohen Dosen von
Tumorschmerzen. Seine orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa Naloxon antagonisiert werden können. Auch für Buprenor-
30%, sodass bei der Umstellung von parenteraler auf orale phin liegt eine transdermale Applikationsform vor9.
Gabe die Dosis in etwa verdreifacht werden muss. Aufgrund Tapentadol ist ein neues Analgetikum, das opioiderge
seiner relativ kurzen Halbwertszeit von 2–3 h ist bei chroni- und katecholaminerge Mechanismen verbindet. Es aktiviert
schen Schmerzen eine mehrmalige Gabe pro Tag oder die μ-Opioidrezeptoren und hemmt die Noradrenalin-Wieder-
Gabe eines Retardpräparates nötig. Morphin wird hepatisch aufnahme.
metabolisiert in den aktiven Metaboliten Morphin-6-Glucu-
ronid, der bei Niereninsuffizienz kumulieren kann, und in das Antagonisten
analgetisch unwirksame Morphin-3-Glucuronid. Naloxon10 ist ein reiner Opioidantagonist. Es wird eingesetzt
Codein und Dihydrocodein1 sind methylierte Derivate zur Beendigung der Wirkung von Opioiden nach Narkosen,
des Morphins. Sie müssen erst hepatisch durch langsame bei Überdosierungen und bei Vergiftungen, außerdem kommt
CYP2D6-abhängige Demethylierung zu Morphin metaboli- Naloxon in Kombinationspräparaten vor (siehe unten). We-
siert werden. Dieser Stoffwechselweg fehlt bei etwa 7% der gen seines hohen First-pass-Metabolismus wirkt Naloxon
mitteleuropäischen Bevölkerung (poor metabolizer). Die in der systemischen Zirkulation nur nach parenteraler Gabe.
analgetische Wirkung ist geringer als die von Morphin. Außer Seine Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen etwa
zur Schmerztherapie werden sie häufig als Antitussiva einge- 70 min. Da viele Opioidrezeptoragonisten eine längere Halb-
setzt. wertszeit haben, kann es einige Zeit nach Naloxon-Gabe
Fentanyl2, Alfentanil3, Sufentanil und Remifentanil4 zum erneuten Auftreten von Opioidwirkungen kommen. Bei
werden zur intravenösen Analgesie eingesetzt. Sie sind lipo- Abhängigen löst die Gabe von Naloxon ein Entzugssyndrom
philer und deutlich potenter als Morphin. Nach intravenöser aus. In Kombination mit Tilidin oder Oxycodon verringert es
Gabe wirken sie nur kurz. Fentanyl, Sufentanil und Alfentanil nach oraler Gabe die Aktivierung von Opioidrezeptoren im
werden wegen ihrer Lipophilie schnell umverteilt wird. Remi- Darm und so die obstipierende Wirkung der direkten Ago-
fentanil wird zudem durch unspezifische Esterasen abgebaut nisten. Außerdem steht mit Methylnaltrexon11 mittlerweile
und hat daher eine sehr kurze Wirkdauer. Die hohe Lipophilie ein ausschließlich peripher wirksamer Opioidrezeptoranta-
von Fentanyl ermöglicht seine Verwendung in transdermalen gonist zur Behandlung Opioid-induzierter Obstipation zur
Applikationsformen (Pflaster), die zunehmender häufiger Verfügung.
verwendet werden. Hier ist zu bedenken, dass die Resorption
stark von der Hautdurchblutung abhängt. Bei gesteigerter
Hautdurchblutung (warme Umgebung, Bad, Sauna) besteht
die Gefahr zu hoher Resorption. 1 Paracodin/N®, DHC Munipharma, Tiamon Mono®
Pethidin5 wurde wegen seiner geringer ausgeprägten 2 Durogesic®, Fentanyl-ratiopharm TTS®, Fentanyl HEXAL TTS
Wirkung auf die glatte Muskulatur des Gastrointestinal- 3 Rapifen®
4 Ultiva®
trakts früher häufig bei schmerzhaften Untersuchungen ver-
5 Dolantin®
wendet. Sein Metabolit (Norpethidin) besitzt prokonvulsive
6 L-Polamidon®
Eigenschaften und verursacht so starke unerwünschte psy- 7 Tramal®, Tramadol-ratiopharm®, Tramadolor
chische Wirkungen, dass es nur noch relativ selten verwendet 8 Temgesic®
wird. 9 Transtec®
Levomethadon6 hat eine sehr lange individuell variable 10 Narcanti®, Naloxon-ratiopharm®
Eliminationshalbwertszeit. Trotzdem scheint die analgetische 11 Relistor®
72 Kapitel 7 · Therapie mit Analgetika und Lokalanästhetika

. 7.1. In der analgetischen Therapie gebräuchliche Opioide

Orale Biover- Halbwertszeit [h] Einmaldosis


fügbarkeit [%] (maximale Tagesdosis)

Codein 50 4–6 25–50 mg (max. 200 mg)

Tramadol7 70 6 50–100 mg (max. 400 mg)

Stark wirksame Opioide

Morphin 20–30 2–5 i.v.: 5–10 mg;

i.m., s.c.: 10–30 mg;

p.o. (retardiert): 10–200 mg

Levomethadon6 40–90 15–40 i.v.: 2,5 mg


(Wirkdauer: 4–5)
s.c., i.m.: 7,5 mg

Buprenorphin16 2–3 i.v.: 0,006 mg/kg

50 20–25 s.l.: 0,2–0,4 mg

25–36 t.d.: 0,035–0,070 mg/h (max. 0,024 mg/kg/Tag)


t.d.: 0,005–0,020 mg/h16

Fentanyl2 3–12 i.v.: 0,025–0,100 mg/h (max. 0,150 mg/kg)

17 t.d.: 0,0125–0,100 mg/h

25 7 Lutschtablette: 200–1600 μg

Pethidin5 50% 3–4 25–150 mg

Fixe Kombinationen von Agonisten niert wird. Keine Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz ist bei
und Antagonisten Fentanyl2, Alfentanil3, Sufentanil15 und Buprenorphin8 not-
Tilidin und Naloxon12 sowie Oxycodon und Naloxon13. Hin- wendig.
ter diesen Kombinationen steht die Idee, einen Agonisten Bei Leberfunktionsstörungen ist eine Verringerung der
(Tilidin oder Oxycodon) mit einem Antagonisten, der hepa- Dosis bei Morphin und Pethidin5, also bei vorwiegend hepa-
tisch inaktiviert wird, gemeinsam zu verabreichen. Prähepa- tisch metabolisierten Opioiden erforderlich. Tilidin, Trama-
tische Opioidrezeptoren im Darm, die für die Obstipation dol7 und Codein sind Prodrugs, die erst hepatisch aktiviert
verantwortlich gemacht werden, werden durch Naloxon blo- werden müssen. Bei schweren Leberfunktionsstörungen soll-
ckiert. Zudem ist bei missbräuchlicher (intravenöser) Anwen- ten statt dieser andere Analgetika verwendet werden (Dosie-
dung von Valoron N® wegen des Auftretens von Naloxon in rungen . Tab. 7.1).
der systemischen Zirkulation nur mit einer geringen und
langsam einsetzenden Wirkung zu rechnen.
7.3 Antipyretische Analgetika
Zentral wirkende Analgetika ohne Affinität
zu Opioidrezeptoren 7.3.1 Wirkungsweise
Flupirtin14 ist ein zentral wirksames Analgetikum ohne Affi-
nität zu Opioidrezeptoren. Sein Wirkmechanismus ist nicht Der gemeinsame Wirkungsmechanismus der antipyretischen
vollständig aufgeklärt. Analgetika ist vermutlich eine Hemmung der Prostaglandin-
synthese. Diese bewirkt neben der Analgesie auch die anti-
Dosierung bei Nieren- oder Leberfunktions-
störungen
12 Valoron N®, Tilidin comp HEXAL®, Tilidin-ratiopharm plus®
Hier müssen bei verschiedenen Medikamenten Dosiskorrek- 13 Targin®
turen durchgeführt werden. Bei Niereninsuffizienz ist eine 14 Katadolon®, Trancolong®, Trancopal® Dolo
Dosisreduktion bei Morphin erforderlich, da dessen wirk- 15 Sufenta®, Sufentanil HEXAL®
samer Hauptmetabolit Morphin-6-Glucuronid renal elimi- 16 Norspan®
7.3 · Antipyretische Analgetika
73 7
pyretische und, bei den sauren antipyretischen Analgetika, schnelles Anfluten. Zudem werden hier so genannte Retard-
den nichtsteroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen präparate mit prolongierter Wirkstofffreisetzung verwendet.
(engl. non-steroidal antiinflammatory drugs = NSAID),
auch die antiphlogistische Wirkung. Prostaglandine, ins- Unerwünschte Wirkungen. Die meisten unerwünschten Wir-
besondere das Prostaglandin E2, spielen eine bedeutende kungen sind Folge der Cylooxygenasehemmung. Im Vorder-
Rolle bei der Schmerzsensibilisierung im Rahmen von Ent- grund steht die Entstehung von Magen- und Duodenalulcera.
zündungen. Die Blockade ihrer Synthese kann die entzün- Weitere UAW sind das so genannte Analgetika-Asthma und
dungsbedingte Schmerzsensibilisierung weitgehend aufhe- Natrium- und Wasserretention. Lang dauernde Einnahme
ben. NSAID wirken daher bei verschiedenen Entzündungs- kann zur so genannten Analgetika-Nephropathie bis hin
formen antihyperalgetisch, auch bei Verletzungen, postopera- zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz führen. Bei Kopf-
f
tiven Schmerzen, Tumorschmerzen und bei Kopfschmerzen. schmerzpatienten können antipyretische Analgetika bei lang
Die Acetylsalicylsäure nimmt eine Sonderstellung ein, da dauernder Einnahme selbst Kopfschmerzen auslösen (so ge-
nur sie zu einer Acetylierung und damit zu einer irreversiblen nannter Analgetika-Kopfschmerz).
Hemmung der Cyclooxygenasen führt. Dieser irreversiblen
Wirkung liegt die Verwendung der Acetylsalicylsäure als Kontraindikationen. NSAID dürfen nicht bei bestehenden
Thrombozytenaggregations-Hemmer zugrunde (7 Kap. 9.2.2). Magen- oder Duodenalulcera eingenommen werden. Weitere
Ihre Anwendung zur Analgesie ist umstritten, da Cyclooxy- Kontraindikationen sind Asthma bronchiale, Leber- und
genase-Inhibitoren mit geringerer gastrointestinaler Toxizität Niereninsuffizienz. Acetylsalicylsäure darf in der Schwanger-
existieren, die zudem die Thrombzytenaggregation weitge- schaft insbesondere im letzten Trimenon nicht angewendet
hend unbeeinflusst lassen. werden; andere NSAID (Ibuprofen) nur nach strenger Indika-
tionsstellung. Wegen der Gefahr der Auslösung eines Reye-
Syndroms (Enzephalopathie und Leberdegeneration nach
7.3.2 NSAID Virusinfekt) dürfen Kinder vor der Pubertät nicht mit Acetyl-
salicylsäure behandelt werden.
Gemeinsam ist dieser Gruppe die analgetische, antipyretische
und entzündungshemmende Wirkung. Alle drei Wirkungen
beruhen auf der Blockade der Cyloooxygenasen (COX-1 und 7.3.3 Selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer
COX-2) und damit der Hemmung der Prostaglandinproduk- (»Coxibe«)
tion (. Tab. 7.2).
Selektive COX-2-Hemmer besitzen eine ähnliche analgetische
Indikationen. NSAID werden als Analgetika häufig bei akuten und antiphlogistische Wirksamkeit wie klassische NSAID.
Schmerzen (z. B. Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Menstrua- Von den klassischen NSAID unterscheiden sie sich in erster
tionsbeschwerden) verwendet. Erwünscht ist hier in erster Linie durch ihre niedrigere gastrointestinale Toxizität und
Linie ein schnelles Einsetzen der analgetischen Wirkung. Not- eine fehlende Hemmung der Thrombozytenaggregation.
wendig dafür ist ein rasches Anfluten des Wirkstoffs nach Auch pseudoallergische Reaktionen (Asthma) scheinen we-
oraler Gabe. Über die Verwendung bei rheumatischen Schmer- sentlich seltener zu sein. Andere z. B. nephrologische uner-
zen 7 Kap. 23. In der Tumorschmerztherapie bilden sie die wünschte Wirkungen, etwa Blutdruckanstieg durch Wasser-
unterste (erste) Stufe der Schmerztherapie (7 Kap. 7.7). Hier und Natriumretention, sind dagegen ähnlich ausgeprägt wie
wird ein möglichst gleichmäßiger Wirkstoffspiegel im Körper bei klassischen NSAID. Verglichen mit den meisten anderen
angestrebt. Eine lange Halbwertszeit ist hier wichtiger als antipyretischen Analgetika haben sie nach oraler Gabe einen
langsameren Anstieg der Plasmakonzentration, was ihre
Eignung für die Behandlung akuter Schmerzen einschränkt.
. Tab. 7.2. In der analgetischen Therapie gebräuchliche anti- . Tab. 7.3 gibt einen Überblick über die derzeit verfügbaren
pyretische Analgetika Coxibe und deren pharmakologische Eigenschaften.
Die Beobachtung, dass nach lang dauernder Einnahme
HWZ [h] Tagesdosierung (≥18 Monate) von Rofecoxib21 kardiovaskuläre Ereignisse
(Myokard- und Hirninfarkte) signifikant häufiger als nach
Acetylsalicylsäure 0,25 500–3000 mg
Placebo auftraten, hat zur freiwilligen Rücknahme des Präpa-
Ibuprofen17 1,8–3,5 3-mal 200–400 mg rats vom Markt geführt. Sehr wahrscheinlich handelt es sich
(bis 1200 mg/Tag) dabei um einen Gruppeneffekt. Patienten mit erhöhtem kar-
diovaskulärem Risiko sollten nicht längere Zeit mit Coxiben
Ketoprofen18 1,5–2,5 1– bis 3-mal 50–100 mg
behandelt werden. Auch bei klassischen NSAID, mit Ausnah-
(300 mg/Tag)
17 Aktren®, Ibu-ratiopharm®, Ibuprofen Atid®, Ibuprofen AL®,
Naproxen19 14 2– bis 3-mal 250 mg
IbuHEXAL®
(1250 mg)
18 Gabrilen®, Ketoprofen-ratiopharm®
Dexketoprofen- 1–2,7 Bis 3-mal 50 mg 19 Proxen®, Naproxen HEXAL, Naproxen AL®
Trometamol20 20 Sympal®
21 Vioxx® (Präparat vom Markt genommen)
74 Kapitel 7 · Therapie mit Analgetika und Lokalanästhetika

therapeutischer Dosierung nicht antiphlogistisch. Wichtigste


. Tab. 7.3. Selektive COX-2-Hemmer unerwünschte Wirkung ist die Agranulozytose. Deren Häu-
figkeit variiert von Studie zu Studie, ist aber eine potenziell
tmax [h] HWZ Biover- Tagesdo- lebensbedrohliche Komplikation. Metamizol darf daher der-
[h] fügbar- sierung zeit nur verordnet werden, wenn andere therapeutische Maß-
keit [%] [mg]
nahmen nicht wirksam sind. Neben der Agranulozytose sind
Celecoxib22 ~3 ~10 20–60 400 (200) mehrere Fälle von lebensbedrohlichen Schockzuständen nach
schneller intravenöser Injektion aufgetreten. Intravenös darf
Parecoxib23 ~0,5 (i.v.) ~8 40 (80)
Metamizol daher nur in Form von (Kurz-)Infusionen verab-
~1 (i.m.)
reicht werden.
Etoricoxib24 ~1 ~22 ~80–90 60–120 Phenazon28 und Propyphenazon29 sind Bestandteile
einiger analgetischer Mischpräparate, die zusätzlich zumeist
Paracetamol und Codein enthalten. Das Risiko schwerer
me von niedrig dosierter Acetylsalicysäure und Naproxen, ist unerwünschter Wirkungen wird zwar als geringer als bei
Vorsicht geboten. Metamizol eingeschätzt, detaillierte Untersuchungen fehlen
aber zu diesen schon lange auf dem Markt befindlichen Wirk-
> Grundsätzlich gilt, dass die Behandlung mit mög-
stoffen.
lichst niedrigen Dosen und so kurz wie möglich er-
folgen sollte.

7.4 Lokalanästhetika

7.3.4 Nicht-saure antipyretische Analgetika 7.4.1 Wirkungsweise, chemische Struktur

Das Wirkspektrum der nicht-sauren antipyretischen Analge- Lokalanästhetika verhindern die Entstehung von Aktions-
tika (antipyretische Wirkung und Analgesie) legt eine Hem- potenzialen oder unterbrechen deren Fortleitung durch Blo-
mung der Prostaglandinproduktion v. a. im ZNS nahe. Ex ckade schneller spannungsabhängiger Natriumkanäle. Bei
vitro ist eine geringe Hemmung der Cyclooxygenasen in Injektion in die Umgebung eines peripheren Nervens fallen
analgetischen Dosen nachweisbar. Entsprechend haben diese dessen Funktionen in charakteristischer Reihenfolge aus. Zu-
Wirkstoffe weder eine klinisch relevante antiphlogistische erst werden langsam leitende nicht oder dünn myelinisierte
Wirkung noch eine ulzerogene Wirkung und beeinflussen die Nervenfasern blockiert. Dazu gehören nozizeptive (»schmerz-
Thrombozytenaggregation kaum (. Tab. 7.4). leitende«) und temperatursensitive Fasern sowie vegetative
Paracetamol25 besitzt eine relativ schwache analgetische Fasern. Später fallen auch die dick myelinisierten niedrig-
und gute antipyretische Wirkung. Eingesetzt wird es bei leich- schwelligen mechanosensitiven Nervenfasern aus, die Berüh-
ten (bis mittelgradigen) Schmerzen. Besonders bei Kindern rung und Druck vermitteln, zuletzt die motorischen Funk-
wird es häufig auch als Antipyretikum verwendet. Darüber tionen der peripheren Nerven. Erwünscht ist die Blockade
hinaus liegen ausreichende epidemiologische Daten vor, die
zeigen, dass Paracetamol kein teratogenes Risiko besitzt und
daher in der Schwangerschaft eingenommen werden kann. 22 Celebrex®
Problematisch ist Paracetamol bei Überdosierung. Als to- 23 Dynastat®
24 Arcoxia®
xische Grenzdosis gilt etwa 1 g/10 kg Körpergewicht. Bei Pa-
25 ben-u-ron®, Paracetamol-ratiopharm®
tienten mit vorgeschädigter Leber liegt diese Dosis niedriger.
26 Fluimucil®, ACC HEXAL®, NAC-ratiopharm®
Bei gesicherter Paracetamolvergiftung ist N-Acetylcystein26 27 Novalgin®, Metamizol 1A-Pharma®
als Antidot lebensrettend. 28 Demex® Zahnschmerztabletten, Optalidon® N (Kombination mit
Metamizol27 besitzt eine sehr gute analgetische und anti- Coffein)
pyretische Wirkung und wirkt zudem spasmolytisch, aber in 29 Migräne-Kranit®, Mono-Migränin gegen Kopfschmerzen®

. Tab. 7.4. In der analgetischen Therapie gebräuchliche nicht-saure antipyretische Analgetika

HWZ [h] Tagesdosierung [mg]

Paracetamol25 1–4 3- bis 4-mal 500–1000 pro Tag (bis 50 mg/kg KG und Tag)

Metamizol27 1,8–4,6 1- bis 4-mal 500–1000 pro Tag (bis 5000 mg/Tag)

Propyphenazon29 1,5 2- bis 3-mal 200–500 pro Tag

Phenazon28 11–12 2- bis 3-mal 500 pro Tag


7.4 · Lokalanästhetika
75 7
der nozizeptiven Nervenfasern. Die unerwünschte Blockade Zudem kann eine therapeutische Lokalanästhesie etwa in
vegetativer v. a. sympathischer postganglionärer Fasern führt Form von Sympathikusblockaden bei bestimmten Schmerzer-
zu einer Vasodilatation am Injektionsort, die Blutungen bei krankungen durchgeführt werden. Auch die Anwendung von
kleinen operativen Eingriffen und die systemische Resorption Lidocain als Pflaster zur transdermalen Applikation dürfte zu
des Lokalanästhetikums vom Injektionsort begünstigt. Letzte- dieser Anwendung zählen. Außerdem wird es als Antiarrhyth-
res verkürzt die Wirkdauer und kann zum Auftreten syste- mikum bei ventrikulärer Tachykardie (7 Kap. 18.6) eingesetzt.
mischer unerwünschter Wirkungen v. a. am Herzen und im
Gehirn führen (s. unten).
Die meisten Lokalanästhetika sind schwache Basen mit 7.4.3 Unerwünschte Wirkungen
einem pKa-Wert im leicht alkalischen Bereich (7,5–8,5). Nied-
riger pH-Wert etwa im entzündeten Gewebe kann ihre Wirk- Unerwünschte Wirkungen können insbesondere am Herzen
samkeit abschwächen. Aufgrund ihrer chemischen Struktur und im ZNS auftreten, wenn Lokalanästhetika in Folge von
werden Ester (z. B. Procain30) und Säureamide (z. B. Lido- Überdosierung, versehentlicher intravasaler Injektion oder
cain31) unterschieden. Ester werden häufig schon am Injek- übermäßiger Resorption vom Injektionsort in relevanter
tionsort durch unspezifische Esterasen gespalten und inakti- Konzentration in die systemische Zirkulation gelangen. Am
viert. Säureamide werden erst nach systemischer Resorption Herzen kommt es v. a. zu bradykarden Rhythmusstörungen
in der Leber abgebaut. Die Wirkung von Lokalanästhetika hält (z. B. AV-Block), im ZNS zunächst zu Agitation mit Unruhe
je nach Präparat und Zugabe eines vasokonstriktorischen Zu- und Rededrang sowie zu zerebralen Krampfanfällen, später zu
satzes etwa 1–4 h an. Lähmungen, Bewusstlosigkeit, Koma, Atemdepression und
Kreislaufversagen. Systemische unerwünschte Wirkungen
werden vermieden durch Einhaltung der Höchstdosen, Ver-
7.4.2 Anwendung meidung intravasaler Injektionen (Aspirieren vor der Injekti-
on!) und bestimmungsgemäßen Gebrauch der Anästhetika
Lokalanästhetika werden zur Schmerzausschaltung bei (keine Oberflächenanästhetika zur Injektionsanästhesie ver-
kleineren operativen Eingriffen (z. B. Zahnextraktionen), bei wenden!). Allergische Reaktionen bis hin zum anaphylak-
sonstigen operativen Eingriffen ohne Allgemeinnarkose und tischen Schock kommen vor. Sie sind bei Estern häufiger als
bei juckenden oder schmerzenden Hauterkrankungen einge- bei den Säureamiden. Deshalb und wegen der längeren Wir-
setzt. kung im Gewebe werden heute die Säureamide bevorzugt.
Entsprechend der Anwendung der Lokalanästhetika wer- Ein AV-Block kann die Anlage eines temporären Schritt-
den verschiedene Formen der Lokalanästhesie unterschieden: machers erforderlich machen. Zerebrale Krämpfe werden nö-
4 Oberflächenanästhesie: Haut und Schleimhaut (z. B. zur tigenfalls mit Diazepam35 10 mg langsam i.v. behandelt.
Bronchoskopie) können lokalanästhetisch mit Lösungen, Auch bei sachgerechter Anwendung kann das Reaktions-
Salben und Gelen behandelt werden. Zur Behandlung vermögen eingeschränkt werden. Der behandelnde Arzt
der postherpetischen (Zoster-)Neuralgie stehen Lidocain- muss entscheiden, ob der Patient am Straßenverkehr teilneh-
Pflaster32 zur Verfügung. Die Gefahr der allergischen Sen- men oder gefährliche Maschinen bedienen darf.
sibilisierung ist bei oberflächlicher Anwendung höher als
bei Injektion. Über die Schleimhaut können systemisch
wirksame Mengen resorbiert werden. Verwendet werden 7.4.4 Vasokonstriktorische Zusätze
z. B. Lidocain31, Procain30, Tetracain33, Mepivacain34.
4 Infiltrationsanästhesie: Durch Infiltration des Areals in Die durch die Lokalanästhetika verursachte Vasodilatation
dem ein Eingriff durchgeführt werden soll, wird dort die kann durch Zusatz von vasokonstriktorischen Zusätzen ver-
Auslösung von Aktionspotenzialen verhindert. Das infil- hindert werden. Am häufigsten verwendet wird Adrenalin,
tierte Areal wird anästhetisch. das Gefäße in der Haut und Schleimhaut kontrahiert. Die
4 Leitungsanästhesie: Die Blockade der Fortleitung von Wirkdauer des Lokalanästhetikums wird so verlängert und
Aktionspotenzialen im injizierten Abschnitt führt zur An- die Gefahr einer systemischen Wirkung vermindert. Vorsicht
ästhesie im gesamten vom distalen Nervenabschnitt in- ist geboten bei Patienten mit arterieller Hypertonie, Herz-
nervierten Areal. Die Leitungsanästhesie wird häufig in rhythmusstörungen und koronarer Herzkrankheit. Antide-
der Zahnmedizin und in der Chirurgie (z. B. Oberstsche pressiva, die die Wiederaufnahme von Adrenalin oder dessen
Leitungsanästhesie) angewendet. Abbau hemmen, können die Gefahr von unerwünschten Wir-
4 Spinal- und Epiduralanästhesie: Injektion eines Lokal- kungen durch Adrenalin erhöhen.
anästhetikums in den Spinalkanal (Spinalanästhesie) oder
extradural (Epiduralanästhesie) verursacht eine Anäst-
hesie der unteren Körperhälfte und des Thorax. Häufig
30 Procain Jenapharm®, Procain DeltaSelect®
angewendet z. B. in der Geburtshilfe. Bei der Spinalanäs- 31 Xylocain®, Lidocain Braun®
thesie muss das Aufsteigen des Lokalanästhetikums in die 32 Versatis®
oberen Bereiche des Spinalkanals und in supraspinale Re- 33 Gingicain®, Acoin®
gionen vermieden werden. Hyperbare Lösungen z. B. von 34 Scandicain®, MepiHEXAL®
Bupivacain vermindern diese Gefahr. 35 Valium®, Diazepam-ratiopharm®, Diazepam STADA®
76 Kapitel 7 · Therapie mit Analgetika und Lokalanästhetika

Alternativen zu den Katecholaminen bei besonders ge- auch eine intrathekale Analgesie mit Morphin (einmalig 0,1–
fährdeten Patienten sind peptiderge Vasokonstringenzien 0,5 mg) möglich. Sie erfordert ein kontinuierliches Atemmo-
(Felypressin36, Vasopressinanaloga), die keine direkten Wir- nitoring. Die Wirkung hält ungefähr 12–18 h an.
kungen auf das Erregungsleitungssystem des Herzens besit-
zen. Zu den Nachteilen vasokonstriktorischer Zusätze gehören
außerdem Wundheilungsstörungen, die durch die verminder- 7.5.3 Intrathekale Schmerztherapie
te Gewebeperfusion verursacht werden. Nicht zugesetzt wer-
den dürfen Vasokonstringenzien bei der Lokalanästhesie an Zur intrathekalen Therapie ist Ziconotid46 zugelassen. Dabei
Akren (z. B. Finger und Zehen), da sie hier zu ischämischen handelt es sich um ein Peptid, das neuronale Calciumkanäle
Nekrosen führen können. blockiert. Anders als Morphin scheint es keiner Toleranzent-
wicklung zu unterliegen. Es scheint keine lebensbedrohliche
Toxizität bei Überdosierung zu besitzen, es kann allerdings auch
7.5 Medikamentöse postoperative nicht antagonisiert werden. Nebenwirkung treten vor allem im
Schmerztherapie ZNS in Form von Ataxie und Merkfähigkeitsstörungen auf. Sein
Stellenwert für die Therapie schwerer chronischer Schmerzen
Die Wahl des Analgetikums richtet sich nach der Schwere der kann bis heute nicht endgültig angegeben werden. Teilweise
Schmerzen und nach der Schwere des Eingriffs. Während (z. B. in der Schweiz) ist seine Anwendung auf solche Patienten
Schmerzen nach kleinen chirurgischen Eingriffen häufig mit beschränkt, bei denen mit Morphin keine ausreichende Analge-
antipyretischen Analgetika erfolgreich behandelt werden kön- sie erzielt werden kann, oder die Morphin nicht tolerieren.
nen, sollte die analgetische Therapie nach mittleren und gro-
ßen chirurgischen Eingriffen mit schwach wirksamen Opioi-
den (Tramadol7) bzw. stark wirksamen Opioiden (Morphin, 7.6 Schmerztherapie in der Notfallmedizin
Fentanyl2, Buprenorphin8) begonnen werden. Antipyretische
Analgetika können hier zusätzlich gegeben werden, dagegen Im Vordergrund stehen Unfallverletzungen und Myokard-
macht die Kombination von schwach und stark wirksamen infarkte. Medikament der ersten Wahl zur intravenösen
Opioiden keinen Sinn. Schmerzbekämpfung beim Myokardinfarkt ist Morphin
Bei kolikartigen Schmerzen können Spasmolytika (N-Bu- (5 mg), wenn notwendig danach wiederholte Gaben von 2 mg
tylscopolamin37), bei Nervenschmerzen Antikonvulsiva (Clo- und eventuell zusätzlich in kleinen Schritten Midazolam47
nazepam38, Gabapentin39, Pregabalin40) oder Antidepressiva (0,025–0,1 mg/kg). Neben der Analgesie bewirkt Morphin
(Amitriptylin41) zusätzlich gegeben werden. Grundsätzlich eine Verminderung der Linksherzbelastung durch ein ver-
kann der Stufenplan der WHO zur Tumorschmerztherapie mehrtes venöses Pooling.
(. Tab. 7.5) auch bei der postoperativen Schmerztherapie Bei akuten traumatischen Schmerzen eignet sich be-
angewendet werden. Häufig wird man entsprechend der ab- sonders Fentanyl (0,1 mg) evtl. zusammen mit S-Ketamin48
nehmenden Stärke der Schmerzen auf Stufe 3 beginnen und (0,125 mg/kg KG). Ketamin besitzt in subnakotischen Dosen
dann mit nachlassenden Schmerzen auf Stufe 2 und Stufe 1 eine sehr gute analgetische Wirksamkeit und verursacht kei-
zurückgehen. nen unerwünschten Blutdruckabfall.

7.5.1 Patientenkontrollierte Analgesie (PCA) 7.7 Medikamentöse Tumorschmerz-


therapie
Unter PCA wir die Zufuhr von kleinen Analgetikamengen
durch den Patienten selbst über spezielle Spritzenpumpen ver- Die WHO hat Richtlinien für die Therapie von Patienten mit
standen. Die PCA ist eine sinnvolle Maßnahme bei starken Tumorschmerzen erarbeitet, die inzwischen allgemein aner-
Schmerzzuständen, insbesondere der postoperativen Schmerz- kannt sind (WHO-Stufenschema, . Tab. 7.5). Nach diesem
therapie, in der Geburtshilfe und in der Tumorschmerzthera- Stufenschema beginnt man eine Schmerztherapie mit nicht-
pie. Sie erfordert kooperative Patienten und geschultes Pflege-
personal. Geeignete Substanzen sind Piritramid42, Morphin, 36 Xylonest® DENTAL mit Octapressin®
Hydromorphon43 und Tramadol7. 37 Buscopan®, BS-ratiopharm®
38 Rivotril®, Antelepsin®
39 Neurontin®
7.5.2 Periduralanalgesie 40 Lyrica®
41 Saroten®, Amitriptylin-neuraxpharm®, Amineurin®, Saroten®
42 Dipidolor®
Injektion (Infusion) einer Kombination eines Lokalanästheti-
43 Palladon®, Jurnista®
kums (z. B. Ropivacain44, Bupivacain45) und eines starken 44 Naropin®
Opioids (Sufentanil15, Morphin) in den Peridural- oder Intra- 45 Carbostesin®, Bupivacain JENAPHARM®
thekalraum. Auch als patientenkontrollierte Periduralanalge- 46 Prialt®
sie möglich. Geeignet bei operativen Eingriffen vom Thorax 47 Dormicum®, Midazolam-ratiopharm®
(einschließlich) abwärts. Neben der periduralen Analgesie ist 48 Ketanest® S
7.8 · Wirkstoffe zur Behandlung von Migräne
77 7
Im Einzelnen richtet sich die Therapie zusätzlich nach der
. Tab. 7.5. Stufenschema zur Tumorschmerztherapie pathophysiologischen Schmerzursache. Bei spezifischen
der WHO Schmerzen werden daher sog. Koanalgetika eingesetzt, z. B.
Antikonvulsiva oder Antidepressiva bei Nervenschmerzen
Stufe 3 Starkes Opioid, mit oder ohne Koanalgetikum
oder Calcitonin und Pamidronsäure51 bei Knochenmetasta-
Stufe 2 Schwaches Opioid, mit oder ohne Koanalgetikum sen (Dosierung . Tab. 7.6).
Stufe 1 Antipyretisches Analgetikum, mit oder ohne
Koanalgetikum
7.8 Wirkstoffe zur Behandlung
von Migräne
opioidergen Analgetika (z. B. Ibuprofen17, Diclofenac49, Cele-
coxib22, Paracetamol25). Ist dadurch eine zufrieden stellende Unter Migräne werden anfallsweise auftretende Kopf- f
Analgesie nicht zu erreichen, wird zusätzlich zum Nicht-Opi- schmerzen verstanden, die wenigstens zu Beginn auf eine
oidanalgetikum ein schwaches Opioid (z. B. Tramadol7, Di- Kopfhälfte beschränkt sind, sich häufig pulsierend oder po-
hydrocodein1) verwendet. Ist auch damit kein ausreichender chend anfühlen und sich bei körperlicher Anstrengung ver-
analgetischer Effekt zu erzielen, wird das schwache Opioid stärken. Migräneanfälle sind häufig mit Übelkeit und meist
durch ein starkes Opioid (z. B. Morphin, Levomethadon6, Hy-
dromorphon, Oxycodon50, Buprenorphin8) ersetzt. 49 Voltaren®, Diclac®, Diclofenac-ratiopharm®
50 Oxygesic®, Oxycodon-ratiopharm®
> Je nach Stärke der Schmerzen kann auf jeder Stufe 51 Aredia®, Pamidron HEXAL®, Pamifos®
des WHO-Stufenschemas mit der Therapie begon- 52 Palladon®, Jurnista®
nen werden. 53 Transtec Pro®

. Tab. 7.6. Dosierung von wichtigen Analgetika in der Tumorschmerztherapie (orale Applikation)

Wirkstoff Dosierung Tageshöchstdosis

Antipyretische Analgetika

Ibuprofen17 3-mal 600–800 mg 2400 mg

Diclofenac49 2- bis 3-mal 25–50 mg 150 mg

Celecoxib22 1- bis 2-mal 100–200 mg 400 mg

Metamizol27 4- bis 6-mal 500–1000 mg 5000 mg

Paracetamol25 4- bis 6-mal 500–1000 mg 60 mg/kg KG

Schwach wirksame Opioide

Tramadol7 2-mal 100 mg 3-mal 200 mg

Dihydrocodein1 2-mal 60 mg 2- bis 3-mal 120 mg

Tilidin (+ Naloxon)12 2-mal 100 mg 2-mal 300 mg

Stark wirksame Opioide

Morphin 2-mal 30 mg Unbegrenzt

Levomethadon6 2- bis 3-mal 2,5–5 mg Unbegrenzt

Hydromorphon52 2-mal 4 mg Unbegrenzt

Oxycodon50 2-mal 10 mg Unbegrenzt

Oxycodon + Naloxon13 2-mal 10/5 mg Unbegrenzt

Buprenorphin53 3 -mal 0,2 mg 3–4 mg

Transdermale Applikation

Fentanyl2 12,5–50,0 μg/h 0,6–1,2 mg/Tag

Buprenorphin8 35–70 μg/h53 0,8–1,6 mg/Tag


5–20 μg/h16 120–480 μg/Tag
78 Kapitel 7 · Therapie mit Analgetika und Lokalanästhetika

mit gesteigerter Licht- und Lärmempfindlichkeit verbunden.


Unter einer Aura werden sensorische (visuelle, akustische . Tab. 7.7. Stufenschema der Therapie des akuten Migräne-
oder taktile) Störungen verstanden, die vor der eigentlichen anfalls
Schmerzattacke auftreten. Man unterscheidet eine klassische
Stufe 3 Triptan plus antipyretisches Analgetikum
Migräne mit Aura und Migräne ohne Aura. Daneben existie-
ren seltene Migräneformen wie die familiäre hemiplegische Stufe 2 Triptan, evtl. plus Antiemetikum
Migräne. Etwa 10% der Bevölkerung leiden unter Migräne,
die Mehrzahl unter Migräne ohne Aura. Eine genetische Kom- Stufe 1 Antipyretisches Analgetikum, evtl. plus Anti-
emetikum
ponente gilt bei der Migräne als gesichert. Die Pathophysio-
logie der Migräne ist bis heute nur unzureichend verstanden.
Eine weit verbreitete Theorie vermutet, dass die Migräne auf
einer gestörten Vasomotorik intra- und extrakranieller Ge- Nasenspray zur Verfügung. Der schnellste Wirkungseintritt
fäße beruht. Therapeutisch wird eine analgetische Therapie wird nach subkutaner Injektion erreicht. Da eine Vasokons-
im Anfall von einer Migräneprophylaxe (Intervalltherapie) triktion auch an den Koronarien auftreten kann, dürfen Trip-
unterschieden. tane nicht von Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen
eingenommen werden. Andere unerwünschte Wirkungen
sind recht unspezifisch und umfassen Benommenheit,
7.8.1 Therapie des Migräneanfalls Schwindel und Übelkeit. Bei einigen Patienten treten die
Kopfschmerzen nach etwa 24 h erneut auf. Je nach Stärke der
Beim akuten Migräneanfall sollte zunächst ein Therapie- wieder auftretenden Schmerzen können dann entweder anti-
versuch mit antipyretischen Analgetika unternommen werden pyretische Analgetika oder eine zweite Dosis eines Triptans
(Stufe 1). Geeignet ist z. B. Ibuprofen18 (400 mg bis zu 3-mal/ gegeben werden.
Tag), bei leichteren Schmerzattacken auch Paracetamol25 (1 g Lässt sich auch mit Triptanen keine ausreichende Analge-
bis zu 3-mal/Tag). Die früher häufig verwendete Acetylsalicyl- sie erreichen, können sie mit antipyretischen Analgetika kom-
säure sollte als Analgetikum im Hinblick auf ihre im Vergleich biniert werden (Stufe 3 . Tab. 7.7). Wie beim Stufenplan zur
zu anderen antipyretischen Analgetika höhere gastrointesti- Tumorschmerztherapie kann je nach Schwere der Attacken
nale Toxizität nicht mehr verwendet werden. Migräneattacken die Therapie auf jeder Stufe begonnen werden.
gehen häufig mit Übelkeit und einer verminderten Magenmo- Zur Notfalltherapie einer schweren akuten Migräne-
tilität einher, die die Resorption von oral verabreichten Medi- attacke kann Acetylsalicylsäure (500–1000 mg i.v.) zu-
kamenten beinträchtigen. Eine Kombination mit Prokinetika sammen mit Metoclopramid (10 mg i.v.) verwendet werden.
(z. B. Metoclopramid54) ist daher sinnvoll. Alternativ kann Sumatriptan (6 mg s.c.) verabreicht werden
Wenn sich Migräneattacken mit antipyretischen Analge- (. Tab. 7.8).
tika nicht ausreichend behandeln lassen, stehen alternative
Wirkstoffe zur Verfügung, die im Allgemeinen nicht analge-
54 Paspertin®, MCP-ratiopharm®
tisch wirken, aber die Schmerzen bei Migräne lindern können
55 Imigran®, Sumatriptan HEXAL
(Stufe 2). Triptane sind Agonisten an Serotoninrezeptoren
56 Almogran®
vom 5-HT1B- und 5-HT1D-Subtyp, deren Aktivierung zur 57 Relpax®
Kontraktion meningealer Gefäße und zur Hemmung der 58 Allegro®
Freisetzung gefäßerweiternder Neuropeptide führt. Suma- 59 Naramig®
triptan55 steht zur oralen, rektalen und subkutanen Applika- 60 MAXALT®
tion (auch zur Injektion durch den Patienten selbst) oder als 61 AscoTop®

. Tab. 7.8. Triptane

Dosierung Orale Bioverfügbarkeit [%] HWZ [h]

Sumatriptan55 50–100 mg, max. 300 mg/Tag 14 2

Almotriptan56 12,5 max. 25 mg/Tag 70 3,5

Eletriptan57 20–40 mg, max. 80 mg/Tag 50 4

Frovatriptan58 2,5 mg, max. 5 mg/Tag 22–30 26

Naratriptan59 2,5 mg, max. 5 mg/Tag 63–74 6

Rizatriptan60 5–10 mg, max. 20 mg/Tag 40–45 2–3

Zolmitriptan61 2,5–5 mg, max. 10 mg/Tag 40 2,5–3


7.8 · Wirkstoffe zur Behandlung von Migräne
79 7
In Kürze
. Tab. 7.9. Wirkstoffe zur Prophylaxe von Migräneanfällen
Für die Schmerztherapie stehen in erster Linie antipyre-
Dosierung HWZ UAW tische Analgetika (NSAID, Paracetamol und Metamizol)
und Opioide (Morphin und verwandte Wirkstoffe) zur Ver-
β-Bocker
fügung.
Propranolol56 40–240 mg 4–5 h Müdigkeit Leichte bis mittlere akute Schmerzen (auch Kopf-
schmerzen) und chronische entzündliche (muskoloskelet-
Metoprolol62 23,75–190 mg/ 3–4 h Müdigkeit
tale) Schmerzen lassen sich meist mit antipyretischen An-
Ca2+-Kanalblocker algetika gut behandeln. Schwere traumatische und post-
operative Schmerzen, Schmerzen bei Myokardinfarkt und
Flunarizin57 5–10 mg 1–3 Gewichts-
chronische Tumorschmerzen werden in erster Linie mit
Wochen zunahme,
Opioiden behandelt. Chronische Schmerztherapie soll
Depression
oral mit retardierten Präparaten oder mit Wirkstoffen mit
Antikonvulsiva langer Halbwertszeit erfolgen.
Neuropathische Schmerzen sprechen meist schlecht
Topiramat67 25 – 100 mg 21 h Müdigkeit,
auf antipyretische Analgetika an. Antidepressiva (Amitrip-
Übelkeit,
tylin) und Antikonvulsiva (Gabapentin, Pregabalin, Carba-
Appetit-
losigkeit, mazepin) sind Mittel der ersten Wahl. Migränekopfschmer-
Parästhesien zen werden mit antipyretischen Analgetika plus einem
Prokinetikum behandelt, falls diese nicht ausreichend
wirken mit Triptanen (oral plus Prokinetikum). Subkutane
Injektionen und/oder intranasale Applikationen wirken
7.8.2 Intervalltherapie am schnellsten. Bei schweren häufigen Migräneattacken
sollte eine Prophylaxe (z. B. mit β-Blocker, Calciumantago-
Wenn Migräneattacken häufiger als zweimal pro Monat auf- f nisten) erwogen werden.
treten oder mit besonderer Beeinträchtigung einhergehen, ist
eine medikamentöse Prophylaxe (Intervalltherapie) sinnvoll.
Zu bedenken ist aber, dass auf längere Sicht die Therapie nur Weiterführende Literatur 7 www.springer.com
zu etwa 50–60% wirksam ist. Wirkstoffe der ersten Wahl mit
erwiesener prophylaktischer Wirksamkeit gegen Migräne
sind β-Blocker (Metoprolol62, Propranolol63), Ca2+-Kanalblo-
cker (Flunarizin64, Cyclandelat65) und das Antiepileptikum
Topiramat67. Bei einigen anderen Wirkstoffen (hoch dosiertes
Magnesium (24 mmol/Tag), Gabapentin66 oder Riboflavin)
ist die Wirksamkeit nicht sicher belegt (. Tab. 7.9).

62 Beloc comp®, MetoHEXAL comp®, Metoprolol-ratiopharm comp


63 Propra-ratiopharm®, Dociton®, Obsidan
64 Sibelium®, Flunarizin-ratiopharm®
65 Natil®
66 Neurontin®, Gabapentin HEXAL, Gabapentin-ratiopharm®
67 Topamax® Migräne
8

8 Therapie mit Antipsychotika


und Antidepressiva
M. Heidbreder, P. Dominiak

8.1 Antipsychotika – 82
8.1.1 Übersicht – 82
8.1.2 Antipsychotika der ersten Generation – 83
8.1.3 Antipsychotika der zweiten Generation – 84
8.1.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen der Antipsychotika – 89
8.1.5 Spezielle Aspekte der Pharmakotherapie der Schizophrenie – 92

8.2 Antidepressiva und Phasenprophylaktika – 93


8.2.1 Übersicht – 93
8.2.2 Trizyklische Antidepressiva (TzAD) – 94
8.2.3 Tetrazyklische Antidepressiva (TezAD) – 96
8.2.4 Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (NARI) – 97
8.2.5 Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) – 98
8.2.6 Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) – 99
8.2.7 Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer, MAOI) – 99
8.2.8 Duale serotonerge Antidepressiva (DSA) – 99
8.2.9 Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer – 100
8.2.10 Phytopharmaka – 100
8.2.11 Spezielle Aspekte der Pharmakotherapie affektiver Erkrankungen – 100
82 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

8.1 Antipsychotika Antipsychotika werden bei fast allen Erkrankungen, die


mit psychotischen Symptomen einhergehen, eingesetzt, wenn
8.1.1 Übersicht auch bei einigen Erkrankungen die Studienlage hinsichtlich
des Einsatzes der Antipsychotika begrenzt ist. Es sollte be-
Der geläufige Begriff »Neuroleptika« (»Nervendämpfungs- rücksichtigt werden, dass auch Medikamente oder Drogen
mittel«) wird zunehmend verlassen, da sich diese Bezeich- psychoseähnliche Symptome auslösen können, weshalb be-
nung von den unerwünschten Wirkungen dieser Substanz- sonders bei neu aufgetretenen Symptomen die Medikation des
klasse ableitet. Die Bezeichnung »Antipsychotikum« definiert Patienten dahingehend geprüft werden sollte. Daneben spie-
die Indikationen dieser Medikamentengruppe eindeutiger. len Antipsychotika nach wie vor im gerontopsychiatrischen
Antipsychotika werden mittlerweile in zwei Gruppen, Anti- Bereich eine große Rolle. Andere Erkrankungen, bei denen
psychotika der ersten (»konventionelle«, »typische«, »klassi- Antipsychotika zur Anwendung kommen, sind z. B. das Tou-
sche« Antipsychotika) und Antipsychotika der zweiten (»aty-
pische« Antipsychotika) Generation, eingeteilt (. Tab. 8.1). 1 Benperidol-neuraxpharm®, Glianimon®
Der Begriff »atypisch« wird immer weniger verwendet, da fast 2 Fluanxol®, Flupentixol-neuraxpharm®
alle Vertreter dieser Gruppe die aktuell geforderten Kriterien 3 z. B. Dapotum®, Fluphenazin-neuraxpharm®
für eine Atypizität, wie beispielsweise 4 z. B. Fluspi®, Imap®
4 eine Wirksamkeit bei der unter einer Schizophrenie auf- f 5 z. B. Haldol®-Janssen, Haloperidol STADA®
tretenden Negativsymptomatik, 6 Ciatyl-Z®
4 eine Effektivität bei therapieresistenter Schizophrenie, 7 z. B. Chlorprothixen Holsten, Truxal®
8 z. B. Levium®, Neurocil®
4 eine Verminderung kognitiver Defizite,
9 z B. Eunerpan®, Melperon beta®
4 keine oder geringe extrapyramidale Nebenwirkungen
10 Perazin-neuraxpharm®, Taxilan®
und 11 z. B. Dipiperon®, Pipamperon HEXAL®
4 keine oder geringe Erhöhung des Prolaktinspiegels 12 z. B. Atosil®, Prothazin®
13 Dominal®
mit Ausnahme von Clozapin nur bedingt erfüllen. 14 z. B. Dogmatil®, Meresa®

. Tab. 8.1. Übersicht über die in Deutschland am häufigsten verordneten Antipsychotika (Stand November 2008)

Freiname HWZ [h] Elimination Beteiligte Cyto- Postulierte Rezeptorant- CPZ-Äqui-


chrom(CYP)- agonismena valent
P450-Isoenzyme [mg]b

Antipsychotika der ersten Generation mit starker antipsychotischer Wirkung

Benperidol1 3–5/–c Hepatisch – D2 1

Flupentixol2 22–36/70–190 Hepatisch – D1, D2, geringer 5-HT2A, α1 2

Fluphenazin3 15–20/160–240 Hepatisch 2D6 D2, geringer D1, 5-HT2A, H1, α1 2

Fluspirilen4 –/168–336 Hepatisch – D2, D3, geringer 5-HT2A, H1 3

Haloperidol5 12–38/504 Hepatisch 2D6, 3A4 D2, geringer α1 2

Zuclopenthixol6 20/456 d Hepatisch 2D6 D1, D2, 5-HT2A, α1, geringer H1 20

Antipsychotika der ersten Generation mit geringer antipsychotischer Wirkung

Chlorprothixen7 8–12/– Hepatisch – 5-HT2, H1, M1, α1, geringer D2 120–300

Levomepromazin8 16–78/– Hepatisch 1A2, 2D6 5-HT2, H1, M1, α1, geringer D2 100–300

Melperon9 4–8/– Hepatisch – 5-HT2, α 1, geringer D2 100

Perazin10 8–16/– Hepatisch 1A2, 2D6 D2, H1, α1, M1-5 100

Pipamperon11 3–17/– Hepatisch n.b. e 5-HT2, geringer D2, H1, α1 100

Promethazin12 8–15/– Hepatisch n.b. H1, M1-5, geringer α1 –

Prothipendyl13 2–3/– n.b. n.b. H1, α1, geringer D2, 5-HT2A 80–300

Sulpirid14 7–10/– Renal – D2 n.b.


6
8.1 · Antipsychotika
83 8

. Tab. 8.1 (Fortsetzung)

Freiname HWZ [h] Elimination Beteiligte Cyto- Postulierte Rezeptorant- CPZ-Äqui-


chrom(CYP)- agonismena valent
P450-Isoenzyme [mg]b

Antipsychotika der zweiten Generation

Amisulprid15 12–20/– Renal – D 2, D 3 50–100

Aripiprazol16 75–146/– Hepatisch 2D6, 3A4 f, f,


D2 D3, 5-HT1A 5-HT2A/C g 3–5

Clozapin17 6–26/– Hepatisch 1A2, 3A4 D4, 5-HT2A/C, H1, M1/4, α1, 50
geringer D2/3

Olanzapin18 30–60/– Hepatisch 1A2, 2D6 D1, D2, 5-HT2A/C, 2–3


geringer H1, M1–5, α1

Paliperidon19h 23/– Renal – D2, 5-HT2A/C, 5-HT7, α1/2, 1–2


geringer H1

Quetiapin20 7/– Hepatisch 3A4 D2, 5-HT2, α1, 50–100


geringer D1, D3, H1, α2

Risperidon21h 3/n.b.i Hepatisch 2D6, 3A4 D2, 5-HT2A/C, 5-HT7, α1/2, 1–2
geringer H1

Ziprasidon22 6/– Hepatisch 3A4 D2, 5-HT1A f, 5-HT2A/C, 5–10


geringer H1, α1g,j
a In therapeutischer Dosierung. D: Dopaminrezeptoren; 5-HT: Serotoninrezeptoren; H: Histaminrezeptoren; M: muskarinerge Acetyl-
cholin-Rezeptoren; α: α-Adrenozeptoren.
b In oraler Dosierung. Auf Zweitgenerations-Antipsychotika nur eingeschränkt anwendbar, da diese andere Wirkmechanismen auf-
weisen.
c HWZ des entsprechenden Depotpräparates, sofern erhältlich.
d Zuclopenthixoldecanoat. Die HWZ von Zuclopenthixolacetat beträgt ca. 36 h.
e Nicht bekannt (unzureichende und/oder widersprüchliche Datenlage).
f Partieller Agonismus.
g Zusätzlich Serotonin-Wiederaufnahmehemmung.
h Paliperidon (= 9-Hydroxyrisperidon) ist der aktive Metabolit von Risperidon.
i Bis zu 8 Wochen nach der letzten Injektion können noch signifikante Plasmaspiegel nachweisbar sein.
j Zusätzlich Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung.

rette-Syndrom oder unter Morbus Parkinson aufgetretene werden zum Teil auf die Blockade von D2-Rezeptoren im nig-
psychotische Symptome. Als Begleitmedikation werden Anti- rostriatalen System zurückgeführt (. Tab. 8.3).
psychotika bei Persönlichkeits-, Angst- und Zwangsstörungen Auch heute noch wird die antipsychotische (»neurolep-
eingesetzt. Eine der herausragenden Indikationen für den Ein- tische«) Potenz der Erstgenerations-Antipsychotika in Chlor-
satz der Antipsychotika ist nach wie vor die Akuttherapie und promazin-Äquivalenten (CPZ) angegeben, worunter man die
die Rezidivprophylaxe schizophrener Störungen. Multiplikation mit 1 mg einer Substanz versteht, die eine ver-
gleichbare antipsychotische Wirkung wie 100 mg Chlorpro-
mazin entfaltet (. Tab. 8.1). Die CPZ kann als ein Anhaltspunkt
8.1.2 Antipsychotika der ersten Generation für die Dosierung der verschiedenen Erstgenerations-Antipsy-
chotika herangezogen werden. Hochpotente Antipsychotika
Der erste Vertreter der Antipsychotika dieser Generation war der ersten Generation haben z. B. Chlorpromazin-Äquivalenz-
das in Deutschland nicht mehr erhältliche Chlorpromazin, das
15 z. B. Amisulid, Solian®
1952 die Therapie schizophrener Psychosen revolutionierte,
16 ABILIFY®
indem es Patienten einer Psychotherapie erst zugänglich mach-
17 z. B. Clozapin HEXAL®, Leponex®
te. Bei den Erstgenerations-Antipsychotika korreliert die Stär- 18 ZYPREXA®
ke der antipsychotischen Wirkung, die von der Bindungsstärke 19 INVEGA®
der einzelnen Pharmaka an Dopamin D2-Rezeptoren abhängt, 20 Seroquel®
besonders stark mit dem Auftreten extrapyramidal-moto- 21 z. B. Risocon®, Risperdal®
rischer Störungen (EPMS). Diese unerwünschten Wirkungen 22 ZELDOX®
84 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

dosen von weniger als 5 mg bezogen auf 100 mg Chlorproma- Anzumerken ist, dass das hochpotente Erstgenerations-
zin. Auch für die Antipsychotika der zweiten Generation (s. u.) Antipsychotikum Droperidol, das 2001 vom Markt genom-
werden CPZ angegeben. Allerdings sind CPZ bei diesen Anti- men wurde, für die intravenöse Applikation vor kurzem wie-
psychotika nur bedingt anwendbar, da Zweitgenerations-Anti- der zugelassen wurde. Die Indikation für Droperidol besteht
psychotika andere Wirkungsmechanismen als die der ersten jetzt in der Prophylaxe und der Therapie von postoperativer
Generation aufweisen. Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen und Kindern (älter
Als niedrigpotente Antipsychotika werden Substanzen als zwei Jahre), sowie in der Prophylaxe und der Therapie
der ersten Generation bezeichnet, die Chlorpromazin- Äqui- opioidinduzierter Übelkeit und Erbrechen bei Erwachsenen.
valente von mehr als 40 mg aufweisen und im Vergleich zu Auch bei Droperidol besteht die Gefahr einer Verlängerung
den hochpotenten Antipsychotika vor allem anticholinerge, des QTc-Intervalls. Daher müssen Interaktionen mit ande-
antisympathotone und sedierende Nebenwirkungen hervor- ren Pharmaka, welche ebenfalls zu einer Verlängerung des
rufen. Daher werden niedrigpotente Erstgenerations-Antip- QTc-Intervalls führen (z. B. bestimmte Antiarrhythmika, Ma-
sychotika als Antipsychotika im eigentlichen Sinne nicht mehr krolidantibiotika), beachtet werden.
eingesetzt, sondern finden nur noch Anwendung als Sedativa
und Hypnotika. Sulpirid, das von manchen Autoren auch als
»atypisches« Antipsychotikum betrachtet wird, ist diesbezüg- 8.1.3 Antipsychotika der zweiten Generation
lich eine Ausnahme, weil es keine sedierende Eigenschaften
besitzt und für die Therapie der Schizophrenie zugelassen Der Begriff »Antipsychotika der zweiten Generation« umfasst
ist. eine heterogene Gruppe von Antipsychotika, die sich vonei-
Haloperidol5 ist der Prototyp der hochpotenten Erstgene- nander in Wirkungsmechanismen, Wirkungen und Neben-
rations-Antipsychotika und der zurzeit am häufigsten verord- wirkungen unterscheiden. Diese vormals als »atypisch« be-
nete Vertreter dieser Klasse. Auch heute noch wird Haloperi- zeichneten Antipsychotika weisen außerdem im Vergleich zu
dol zur Dämpfung akuter psychomotrischer Erregungszu- Erstgenerations-Antipsychotika andere Rezeptorbindungs-
stände und deliranter Zuständen unterschiedlichster Genese profile auf.
eingesetzt. Seine antipschotische Wirkung bezieht Haloperi- Ausgehend vom Clozapin, das mit multiplen Rezeptoren
dol – wie die anderen hochpotenten Erstgenerations-Antipsy- interagiert, wurde das Konzept entwickelt, dass für eine effek-
chotika – aus der Blockade von D2-Rezeptoren im mesolim- tive Therapie schizophrener Psychosen mehrere Neurotrans-
bisch-mesokortikalen System, während die Blockade der- mittersysteme simultan moduliert werden müssen (magic
selben Rezeptoren im nigrostriatalen System ein hohes Risiko shotgun), um auf diese Weise auch z. B. Negativsymptome
für die Auslösung von EPMS bedingt. In therapeutischer Do- oder kognitive Defizite günstig beeinflussen zu können –
sierung weist Haloperidol kaum sedierende und keine anti- gleichzeitig verbunden mit einem geringeren Risiko für das
cholinergen Wirkungen auf. Besonders in hoher Dosierung Auftreten von EPMS. Antipsychotika der ersten Generation
und parentaler Applikation besteht ein gesteigertes Risiko für dahingegen beeinflussen fast ausschließlich die dopaminerge
eine Verlängerung des QTc-Intervalls. Haloperidol erhöht die Neurotransmission (magic bullet). Deshalb wird den Zweit-
Krampfbereitschaft, es sollte daher beispielsweise zur Akut- generations-Antipsychotika, von denen viele neben dem
therapie alkoholbedingter Entzugssyndrome nur in Kombina- D2-Antagonismus z. B. einen zusätzlichen Antagonismus an
tion mit Benzodiazepinen verabreicht werden. Gelegentlich Serotonin 5-HT2-Rezeptoren aufweisen, eine geringere Ne-
treten orthostatische Dysregulationen, verursacht durch eine benwirkungsrate hinsichtlich extrapyramidal-motorischer
Blockade von α1-Adrenozeptoren, auf. Nebenwirkungen, sowie ein breiteres psychopathologisches
Promethazin12 ist der Prototyp der niedrigpotenten Erst- Wirkungsspektrum nachgesagt.
generations-Antipsychotika und eines der am häufigsten ver- Derzeit bestehen jedoch noch einige Kontroversen hin-
ordneten Antipsychotika überhaupt. Es besitzt keine antipsy- sichtlich der Überlegenheit von Zweitgenerations-Antipsy-
chotische Wirksamkeit, weist aber eine ausgesprochen starke chotika. Das Auftreten von EPMS, insbesondere unter Hoch-
sedierende Wirkung auf, die durch Blockade zentraler Hista- dosistherapie mit Zweitgenerations-Antipsychotika, wird
min H1-Rezeptoren verursacht ist. Problematisch ist die aus- beispielsweise bei Olanzapin, Risperidon oder Ziprasidon da-
geprägte anticholinerge Wirkung von Promethazin, welche durch erklärt, dass unter hohen Dosierungen die simultane
vor allem bei älteren Patienten zu gravierenden Nebenwir- Blockade von 5-HT2A- und D2-Rezeptoren, die das Risiko von
kungen führten kann. Besonders in Kombination mit anderen EPMS zu mindern scheint, nicht mehr aufrechterhalten wird.
anticholinerg wirksamen Pharmaka (z. B. trizyklische Anti- Es kommt daher zu einer überwiegenden D2-Blockade im nig-
depressiva, zentral wirksame Anticholinergika) kann ein rostriatalen System mit einem konsekutiv gesteigerten Risiko
medikamenteninduziertes Delir ausgelöst werden. Zudem für das Auftreten von EPMS.
verursacht Promethazin durch die Antagonisierung von
> Die antipsychotische Potenz der Zweitgenerations-
α-Adrenozeptoren sehr häufig ausgesprochene vegetative
Antipsychotika wird in etwa so hoch angesehen
Nebenwirkungen, wie z. B. Hypotonie oder orthostatische
wie die der hochpotenten Vertreter der ersten Gene-
Dysregulation.
ration.
Pimozid und Thioridazin erfordern wegen ihrer ausge-
prägten Kardiotoxizität intensive Kontrolluntersuchungen und Amisulprid15, ein Derivat des Sulpirids, blockiert in niedriger
werden nur noch als Reserve-Antipsychotika verwendet. Dosierung vor allem präsynaptische D2-/D3-Rezeptoren und
8.1 · Antipsychotika
85 8
kann so vorübergehend zu einer gesteigerten Dopaminaus- Wirkung nicht bei. Einerseits werden die multiplen Interak-
schüttung führen, wodurch die Wirksamkeit auf die schizo- tionen mit den verschiedenen Neurotransmittersystem als
phrene Negativsymptomatik erklärt wird. Die selektive Blo- Wirkmechanismus diskutiert, andererseits eine rasche Ab-
ckade von D2- und D3-Rezeptoren ist überwiegend im meso- dissoziation vom D2-Rezeptor und Verstärkung der dopami-
limbischen und tuberoinfundibulären System lokalisiert, we- nergen Neurotransmission im präfrontalen Kortex, wo der
niger im nigrostriatalen System. Amisulprid wird hauptsächlich Ursprungsort der Negativsymptomatik der Schizophrenie
unverändert über die Nieren eliminiert (. Tab. 8.1), dement- vermutet wird. Die HWZ von Clozapin beträgt 12–16 h,
sprechend ist eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nie- wobei einige Metaboliten eine HWZ von ca. 26 h aufweisen
renfunktion erforderlich. Endokrine Nebenwirkungen, be- (. Tab. 8.1).
dingt durch die D2-Blockade, bestehen in einer ausgeprägten
Erhöhung des Prolaktinspiegels, verbunden mit Amenorrhö, Unerwünschte Wirkungen. Die Anwendung von Clozapin ist
Galaktorrhö und sexuellen Funktionsstörungen (. Tab. 8.4). aufgrund der gravierenden Nebenwirkungen dieser Substanz
Daneben treten unter Amisulprid häufig Schlaflosigkeit und auf die Behandlung »therapieresistenter« Schizophrenien
Angst auf. Anzumerken ist, dass während der Therapie Ami- (vorhergehendes Nichtansprechen auf zwei andere Antipsy-
sulprid ein gehäuftes Auftreten von Akathisien zu beobachten chotika trotz angemessener Dosierung, ausreichend langer
ist. Amisulprid kann das QTc-Intervall verlängern und sollte Therapiedauer und Ausschluss anderer Ursachen wie z. B.
deswegen nicht mit Medikamenten, die Herzrhythmusstö- eingeschränkte Compliance) sowie psychotischer Symptome
rungen auslösen können (z. B. Antiarrhythmika der Klasse I im Rahmen des Morbus Parkinson beschränkt (. Tab. 8.4).
und III), kombiniert werden. Einer der Gründe für den restriktiven Einsatz sind Agranulo-
Aripiprazol16 besitzt antagonistische Wirkungen an D3-, zytosen, die in bis zu 1% der Fälle auftreten, bei rechtzeitiger
5-HT2A-, 5-HT2C-, H1-Rezeptoren und α1-Adrenozeptoren. Erkennung aber reversibel sind. Das Risiko scheint in den
Es wirkt partiell agonistisch an D2- und 5-HT1A-Rezeptoren ersten drei Monaten nach Therapiebeginn, und hier insbeson-
und hemmt mäßig die neuronale Wiederaufnahme von Sero- dere im dritten Behandlungsmonat am höchsten zu sein. Da-
tonin. Durch den partiellen Agonismus wirkt Aripiprazol bei her muss vor einer Therapie mit Clozapin ein Differenzial-
dopaminerger Überaktivität im mesolimbischen System, wel- blutbild angefertigt werden. Danach wird die Behandlung mit
che mit psychotischen Symptomen assoziiert ist, antagonis- einer niedrigen Dosis begonnen, die langsam bis zur Zieldosis
tisch, bei dopaminerger Hypoaktivität dagegen agonistisch. gesteigert wird (. Tab. 8.2). Während der ersten 4 Monate der
Aripiprazol wird als ein schwächer wirksames Antipsychoti- Therapie mit Clozapin sollten wöchentliche Blutbildkontrol-
kum angesehen. len erfolgen, danach sind monatliche Kontrollen ausreichend
Aripiprazol besitzt eine HWZ von 60–80 h, die sich bei (. Tab. 8.5). Clozapin darf nicht mit anderen Pharmaka, die
schlechten Metabolisierern auf bis zu 146 h verlängern kann ebenfalls eine Agranulozytose auslösen können (z. B. Carba-
(. Tab. 8.1). Die Metabolisierung erfolgt hepatisch haupt- mazepin, Carbimazol, Metamizol), kombiniert werden. Soll
sächlich über CYP3A4 und CYP2D6, weshalb auf Interak- das Originalpräparat (Leponex®) für die Behandlung genutzt
tionen mit Arzneimitteln, die die Aktivität dieser Enzyme werden, muss der behandelnde Arzt beim Hersteller eine
induzieren beziehungsweise inhibieren, zu achten ist. Thera- schriftliche Erklärung vorlegen, dass die geforderten Blutbild-
peutisch bedeutsam ist auch die starke Bindung (>99%) an kontrollen durchgeführt werden. Von dieser Regelung sind
Plasmaproteine. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Generika mittlerweile ausgenommen.
Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit und Angst (. Tab. 8.4). Je- Clozapin wirkt insbesondere zu Behandlungsbeginn sehr
doch wurden auch Müdigkeit und Benommenheit als Neben- stark sedierend, häufig kommt es außerdem zu einer ausge-
wirkungen beschrieben. Akathisie ist eine weitere häufig auf-f prägten Hypotension und orthostatischen Dysregulation.
tretende Nebenwirkung von Aripiprazol. Aripiprazol führt Unter zu schneller Aufsättigung mit Clozapin können sich
üblicherweise nicht zu einer Gewichtszunahme oder zu einer durch die anticholinerge Wirkkomponente delirante Symp-
Erhöhung der Prolaktinspiegel. Wegen seiner potenziell tome entwickeln. Die Kombination mit anderen anticholinerg
krampfauslösenden Wirkung sollte Aripiprazol bei prädis- wirksamen Pharmaka (z. B. trizyklische Antidepressiva, Anti-
ponierten Patienten vermieden werden. Es häufen sich Be- histaminika der ersten Generation) sollte vermieden werden.
richte, dass Aripiprazol eine psychotische Symptomatik ver- Ein weiteres Problem sind metabolische Störungen, die
schlechtern oder auslösen kann, was auf den partiellen Ago- häufig auftreten und sich bis hin zu einem metabolischen Syn-
nismus an D2-Rezeptoren zurückgeführt wird. drom manifestieren können. Mittlerweile wird angenommen,
Clozapin17 ist das »atypischste« aller »atypischen« Anti- dass die antagonistische Wirkung von Clozapin an 5-HT2A-
psychotika (s. o.), da es unter seiner Anwendung beispiels- und vor allem an 5-HT2C-Serotoninrezeptoren in einer Insu-
weise praktisch keine EPMS gibt. Clozapin besitzt eine hohe lin- und Leptinresistenz resultiert. Dementsprechend löst Clo-
Affinität zu 5-HT2A-, 5-HT2C-Rezeptoren, zu muskarinergen zapin häufig Hyperglykämien aus, die gelegentlich zu einem
Acetylcholin-Rezeptoren (mACh) M1 und M4, sowie zu D4-, hyperosmolaren Koma führen. Zudem verursacht Clozapin
H1-Rezeptoren und α1-Adrenozeptoren. An D1/2/3/5-Rezep- eine Dyslipidämie, bei der insbesondere die Triglyzeride an-
toren, 5-HT1A-, 5-HT3-, M2-Rezeptoren und α2-Adrenozep- steigen. Diese metabolischen Störungen bedingen eine zum
toren weist Clozapin eine niedrige Affinität auf. Der eigent- Teil beträchtliche Gewichtszunahme, die durch den H1-Anta-
liche Wirkmechanismus von Clozapin ist bis heute unbekannt. gonismus noch verstärkt wird und zum eigenmächtigen Abset-
Der früher postulierte D4-Rezeptor-Antagonismus trägt zur zen des Medikaments durch den Patienten führen kann.
86 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

Ein weiterer Grund für das Absetzen seitens des Patienten ! Besondere Vorsicht ist bei der Kombination von
ist die durch Clozapin häufig ausgelöste, persistierende Hy- Clozapin mit Benzodiazepinen geboten. Vor allem
persalivation, deren Ursache wahrscheinlich in der agonis- bei gleichzeitiger intravenöser Gabe von Benzodia-
tischen Wirkung von Clozapin am mACh M4-Rezeptor zu zepinen kann es zu einer gravierenden Hypotension
suchen ist. Bei sehr starker Ausprägung der Hypersalivation und zum Atemstillstand kommen.
kann ein Therapieversuch mit Pirenzepin unternommen
werden. 18 ist ein Derivat von Clozapin. Olanzapin be-

Clozapin ist unter allen Antipsychotika mit dem höchsten sitzt antagonistische Effekte an D1–5-Rezeptoren, 5-HT2A-
Risiko für Krampfanfälle behaftet. Diese treten dosisabhängig und 5-HT2C-Rezeptoren, sowie an muskarinergen Rezeptoren
in 1–2% der Fälle auf und machen gegebenenfalls, wenn auf (M1–3,5), H1-Rezeptoren und α1- und α2-Adrenozeptoren. Die
Clozapin nicht verzichtet werden kann, eine Begleitmedika- HWZ beträgt 30–60 h (. Tab. 8.1). Der hepatische Metabolis-
tion mit Antikonvulsiva erforderlich. Myokarditiden, Kardio- mus erfolgt über CYP1A2 und weniger über CYP2D6. Olan-
myopathien und Pankreatitiden werden dagegen eher selten zapin ist zusätzlich zur Phasenprophylaxe bei bipolaren Stö-
beobachtet. Dennoch sollte Clozapin bei Verdacht auf kardiale rungen zugelassen. Ähnlich wie Clozapin kann Olanzapin ein
Risiken sofort abgesetzt werden. metabolisches Syndrom hervorrufen (. Tab. 8.4). Dement-

. Tab. 8.2. Orale Dosierung einiger Antipsychotika am Beispiel der Akuttherapie der Schizophrenie

Substanz Startdosis DIa Tagesdosis Tagesdosis Tageshöchst- TDMc Thera-


[mg/d] Ersterkrankte Mehrfach- Dosisb peutischer
[mg/d] erkrankte [mg] Blutspiegel
[mg/d] [ng/ml]

Antipsychotika der ersten Generation

Benperidol1 2–6 2–4 2-–0 6–40 40 ++ 2-10

Flupentixol2 2–10 1–3 2–10 10–60 60 +++ >2

Fluphenazin3 0,4–10 2-3 2,4–10 10–20 20–(40) ++++ 0,5–2

Haloperidol5 1–10 (1)–2 1–4 3–15 100 ++++ 5–17

Melperon9 20–75 2-4 50–200 200–400 400 + 50

Perazin10 50–150 1–2 100–300 200–600 1000 +++ 100–230

Zuclopenthixol6 2–50 1–3 2-10 25–50 75 ++ 4–50

Antipsychotika der zweiten Generation

Amisulprid15 200 (1)–2 100–300 400–800 1200 ++ 100–320

Aripiprazol16 (10)–15 1 15–(30) 15–30 30 + 150–250

Clozapin17 25 2–(4) 100–250d 200–450 900 ++++ 350–600

Olanzapin18 5–10 1 5–15 5–20 20 ++++ 20–80

Paliperidon19 3–6 1 3–12 3–12 12 +++ 20–60

Quetiapin20 50 2 300–600 400–750 750 ++ 70–170

Risperidon21 2 1–2 1–4 3–6–(10) 16 +++ 20–60

Ziprasidon22 40 2 40–80 80–160 160 + 50–120


a DI (Dosierungsintervall):Empfohlene Verteilung der genannten Gesamtdosis über den Tag – Ein Zeitpunkt = 1, Zwei Zeitpunkte = 2
usw. Höchstdosierungen müssen gegebenenfalls auf mehrere Zeitpunkte verteilt werden.
b Höchste zugelassene Dosis nach Angaben der Fachinformationen. Insbesondere bei den neuen Antipsychotika werden jedoch auch
in der klinischen Praxis oft höhere Dosierungen verwendet (off-label use) und positive Erfahrungen damit (kasuistisch) berichtet.
c Therapeutic drug monitoring. Abschätzung des Nutzens für die Optimierung der Dosis: ++++ sehr empfohlen, +++ empfohlen, ++
sinnvoll, + eventuell sinnvoll. Davon unabhängig kann TDM z. B. bei Non-respondern zur Überprüfung der Compliance oder bei
Verdacht auf Medikamenteninteraktionen sinnvoll sein.
d Clozapin wird üblicherweise nicht zur Behandlung von Ersterkrankungen eingesetzt.
8.1 · Antipsychotika
87 8

. Tab. 8.3. Unerwünschte Wirkungen von Antipsychotika auf das extrapyramidal-motorische System. (Nach Holsboer et al. 2008 und
Dayalu et al. 2008)

Frühdyskinesie Antipsychotika-indu- Akathisie Spätdyskinesie


(Frühdystonie) ziertes Parkinsonoid a (tardive Dyskinesie)

Meist innerhalb 48 h, Meist innerhalb von Meist innerhalb von >3 Monate bis Jahre
Auftreten spätestens bis zu 1 Woche 18 Wochen, unter Fort- 2 Wochen, spätestens
nach Thera- führung der anti-psycho- bis zu 10 Wochen
piebeginn tischen Therapie auch
später

Häufigkeit 10–30% 15–20% ~20% b Bis zu 20%

Pathogenese Unklar, möglicherweise D2-Antagonismus Unklar Hyperreaktivität der


Hyperaktivität der choli- zentralen dopaminergen
nergen Neurotransmission Neurotransmission

Wichtige 4 Hochpotente Erst- 4 Hochpotente Erstge- 4 Alle Antipschotika 4 Vor allem hochpotente
Risiko- generations-Anti- nerations-Antipsycho- 4 Dosiserhöhung Erstgenerations-
faktoren/ psychotika tika Antipsychotikac
häufiger 4 Junge Männer 4 Höheres Lebensalter 4 Zerebrale Vorschäden
betroffene 4 Dosissteigerung 4 Frauen 4 Frauen
Patienten 4 Intravenöse Gabe 4 Schnelle Dosis- 4 Diabetes mellitus
reduktion

Typische 4 Hyperkinesen der 4 Rigor 4 Sitz-, Stehunruhe 4 Hyperkinetische Dau-


Symptome mimischen Muskulatur 4 Hypo-, Akinesie 4 Reizbarkeit, Angst ersymptome, insbe-
4 Blickkrämpfe 4 Seltener Tremor sondere stereotype
4 Torticollis 4 Hypersalivation Kau-, Saug- und
4 Opisthotonus 4 Salbengesicht Schmatzbewegungen
4 Sistieren im Schlaf
4 Verschlechterung nach
Absetzen des Antipsy-
chotikums

Therapie 4 Zentral wirksame 4 Dosisreduktion 4 Dosisreduktion 4 Vermeidung ent-


Anticholinergika 4 Umstellung auf ande- 4 Zentral wirksame scheidend
(oral)d, e res Antipsychotikum Anticholinergika 4 Zentral wirksame
4 Zentral wirksame (oral)d → häufig Anticholinergika
Anticholinergika (oral)d wirkungslos verschlechtern meist
4 β-Blocker und/oder die Symptomatik
Benzodiazepine 4 Umstellung auf
Clozapin17
4 Therapieversuch mit
Tiaprid23

Dauer der Meist innerhalb von Wochen, seltener Monate Wochen bis Monate Monate bis Jahre, poten-
Rückbildung Stunden nach adäquater nach Absetzen des Anti- ziell irreversibel, auch
Therapie psychotikums nach Absetzen des Anti-
psychotikums
a Der häufig als eigene klinische Entität aufgefasste orofaziale Tremor der Lippen (rabbit syndrome) ist eine Sonderform des Antipsy-
chotika-induzierten Parkinsonoids.
b Angaben schwanken zwischen 5 und 75%. Dies ist zum Teil dadurch bedingt, dass nicht zwischen akut oder verzögert aufgetretenen
Akathisien differenziert wird.
c Risiko für die Zweitgenerations-Antipsychotika noch nicht ausreichend dokumentiert, einige Fälle wurden bereits beschrieben.
d Zum Beispiel Biperiden24, Procyclidin25, Trihexyphenidyl26. Eine prophylaktische und/oder langfristige Gabe ist nicht indiziert.
e Hyperkinesien der pharyngealen und/oder laryngealen Muskulatur sind potenziell vital gefährdend → i.v. Anwendung.

23 z. B. Tiapridax®, Tiaprid Sandoz


24 Akineton®, Biperiden-neuraxpharm®
25 Osnervan®
26 Artane®, Parkopan®
88 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

. 8.4. Häufige unerwünschte Wirkungen von Antipsychotika der ersten (Haloperidol) und zweiten Generation

Halo- Ami- Aripi- Clozapin Olanzapin Quetiapin Risperidon Ziprasi-


peridol sulprid prazol don

EPMS +++a (+)/+ 0/+b 0/(+)b 0/+b 0/+b +/++ 0/+b

Spätdyskinesie +++ 0/(+) (+) 0 (+) n.b. (+) n.b.

Krampfanfälle 0/+ 0 ++ ++ 0 0 0 0

QTc-Verlängerung ++ (+) 0 (+) (+) (+) + +/++

Transaminasen/ + (+) 0 ++ ++ ++ + +
Bilirubinanstieg

Anticholinerge 0/(+) 0 0 +++ ++ 0 0 0


Wirkungen

Obstipation ++ ++ 0 +++ ++ + ++ 0

Orthostatische 0/(+) 0 (+) ++ + ++ +/++ (+)


Dysregulation

Passagere Leuko- + 0 0 +++ (+) ++ 0 0


penien

Agranulozytose (+) 0 0 ++ 0 0 0 0

Gewicht ↑c ++ + 0 +++ +++ ++ ++ 0

Prolaktin ↑d ++ +++ 0 0 0 ++ ++ +

Hyperglykämie 0 0 0 +++ +++ + + 0

Hyperlipidämie 0 0 0 +++ +++ + + 0

Sedierung (+) 0/(+) 0 +++ +/++ ++ + (+)/+

Malignes neurolep- n.b. n.b. (+) (+) (+) (+) (+) n.b.
tisches Syndrom
a 0 = nicht vorhanden, (+) = vereinzelt/kein signifikanter Unterschied zu Plazebo, + = selten (<1%), ++ = gelegentlich (<10%), +++ =
häufig (>10%), n.b. = unzureichende und/oder widersprüchliche Datenlage zur Abschätzung der Häufigkeit.
b Gehäuftes Auftreten von Akathisien.
c Ausmaß über 6–10 Wochen: + = niedrig (0–1,5 kg), ++ = mittel (1,5–3 kg), +++ = hoch (>3 kg)
d Nur für Amisulprid, Clozapin, Risperidon und Quetiapin gut dokumentiert.

sprechend werden unter Therapie mit Olanzapin häufig er- Paliperidon (= 9-Hydroxy-Risperidon) erfolgt vorwiegend
höhte Glukose- und Triglyzeridspiegel beobachtet. Olanza- über CYP2D6, weniger über CYP3A4. Paliperidon wird zu
pin führt ebenfalls zu einer zum Teil gravierenden Gewichts- 60% unverändert renal eliminiert. Die HWZ von Paliperidon
zunahme. Der in der zu Therapiebeginn häufig auftretenden beträgt ca. 20 h, die von Risperidon 3 h. Häufige Nebenwir-
Sedierung begegnet man am besten mit abendlicher Gabe der kungen der beiden Substanzen sind Kopfschmerzen, Schlaf-
Substanz. Außerdem werden zu Behandlungsbeginn transi- losigkeit und Angstzustände (. Tab. 8.4). Gelegentlich tritt
ente anticholinerge Wirkungen beobachtet. Blutbildverän- unter der Therapie eine Hypotension auf. Dosisabhängig
derungen sind unter Olanzapin wesentlich seltener als unter kommt es häufiger zu einem Prolaktinanstieg, der in sexuel-
Clozapin. EPMS, insbesondere eine Akathisie, treten vor len Funktionsstörungen resultiert. Paliperidon und Risperi-
allem bei hoher Dosierung auf. Olanzapin ist seit kurzem auch don können EPMS hervorrufen, deren Ausprägungsgrad typi-
in einer Depotformulierung erhältlich. scherweise von der Höhe der verwendeten Dosis abhängig ist.
Paliperidon19 und Risperidon21 wirken vornehmlich ant- Anticholinerge Nebenwirkungen werden nicht beobachtet.
agonistisch an D2-, 5-HT2A-, 5-HT7-Rezeptoren, aber auch an Risperidon ist ebenfalls als Depotpräparat verfügbar. Palipe-
α1/2-Adrenozeptoren. Zu H1-Rezeptoren weisen Paliperidon ridon werden weniger pharmakologische Interaktionen nach-
und Risperidon eine niedrigere Affinität auf. Die hepatische gesagt, ansonsten weist es sehr ähnliche Eigenschaften wie
Verstoffwechselung von Risperidon zum aktiven Metaboliten Risperidon auf.
8.1 · Antipsychotika
89 8
Quetiapin20 zeigt antagonistische Wirkungen an 5-HT2-, einer Stigmatisierung der Patienten. EPMS werden nach vier
D2- und α1-Rezeptoren, weniger ausgeprägt an 5-HT1-, D1-, Prägnanztypen – Frühdyskinesie, Antipsychotika-induzier-
D3-, α2- und H1-Rezeptoren. Die Bioverfügbarkeit von Quetia- tes Parkinsonoid, Akathisie und Spätdyskinesie – unterteilt.
pin ist mit 9% sehr gering, die HWZ wird mit 7 h angegeben Nach dem Zeitpunkt ihres Auftretens nach Therapiebeginn
(.Tab. 8.1). Die Substanz wird in der Leber durch CYP3A4 abge- werden diese weiterhin in akut (Frühdyskinesie, Parkinso-
baut, daher sind Interaktionen mit anderen Medikamenten, die noid, Akathisie) und verzögert (tardiv) auftretende Bewe-
die Aktivität von CYP3A4 inhibieren oder induzieren, zu beach- gungsstörungen unterschieden. Zu den letzteren werden die
ten. Obwohl die HWZ relativ kurz ist, reicht im Allgemeinen die Spätdyskinesie (auch als tardive Dyskinesie bezeichnet) und
2mal tägliche Gabe aus. EPMS wurden bisher nur selten beob- neuerdings auch die tardive Dystonie (Spätdystonie) gezählt.
achtet. Im Vordergrund stehen bei Therapiebeginn die starke Letztere äußert sich – wie bei der Frühdyskinesie – durch eine
Sedierung und die orthostatische Dysregulation (. Tab. 8.4). Tonuserhöhung bestimmter Muskelgruppen, tritt aber we-
Quetiapin hat keine anticholinergen Nebenwirkungen. sentlich später unter Behandlung mit Antipsychotika auf und
Ziprasidon22 antagonisiert D2-Rezeptoren, 5-HT2A- und spricht auf therapeutische Maßnahmen schlechter an.
5-HT2C-Rezeptoren, in geringerem Ausmaß auch α1-Adreno- Die Akathisie ist wahrscheinlich die häufigste, sowohl un-
zeptoren und H1-Rezeptoren. An 5-HT1A-Rezeptoren wirkt ter Antipsychotika der ersten und zweiten Generation auf-
Ziprasidon partiell agonistisch. Außerdem hemmt es die neu- tretende EPMS. Diese Nebenwirkung wird von Patienten oft
ronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin. subjektiv als sehr quälend empfunden. Differenzialdiagno-
Die Affinität von Ziprasidon ist am höchsten an den Sero- tisch ist an das Restless-legs-Syndrom und an eine Verschlech-
toninrezeptoren, weniger hoch an Dopaminrezeptoren. Zu terung der psychotischen Symptomatik zu denken. Das Auf- f
mACh-Rezeptoren hat Ziprasidon keine Affinität. Die HWZ treten einer Akathisie scheint mit einem höheren Risiko für
beträgt 6–7 h. Die Substanz wird in der Leber metabolisiert, das Auftreten eines Antipsychotika-induzierten Parkinsono-
unter anderem zu einem Drittel durch CYP3A4 und CYP1A2 ids assoziiert zu sein. Die Akathisie sollte mit Benzodiazepi-
(. Tab. 8.1). Ziprasidon unterliegt einer ausgeprägten Plasma- nen behandelt werden oder auch mit einem β-Adrenozeptor-
eiweißbindung (>99%). Antagonisten.
Besonders bei Therapiebeginn treten Unruhe, Sedie- Das Antipsychotika-induzierte Parkinsonoid sollte zur
rung und verschwommenes Sehen auf. Auch EPMS-ähn- Dosisreduktion des Antipsychotikums führen, wenn diese
liche Symptome, wie beispielsweise Tremor oder Muskelstei- Maßnahme mit dem psychopathologischen Befund vereinbar
figkeit, werden häufig beobachtet. Zudem können Akathisien ist.
auftreten. Bei mehr als 12% der Patienten unter Ziprasidon-
therapie wurde eine dosisabhängige mäßig ausgeprägte Ver- Zerebrale Krampfanfälle. Diese Nebenwirkung tritt vor allem
längerung des QTc-Intervalls beobachtet (. Tab. 8.4). Daher bei Antipsychotika der ersten Generation, sowie bei Clozapin
soll Ziprasidon nicht mit anderen Medikamenten, die eben- und Zotepin häufiger auf als bei anderen Antipsychotika.
falls das QTc-Intervall verlängern, kombiniert werden. Eine Risikofaktoren sind vorbestehende hirnorganische Verän-
EKG-Aufzeichnung wird vor Behandlungsbeginn und bei derungen, schnelle Dosissteigerung und eine hochdosierte
signifikanter Dosissteigerung empfohlen. Ziprasidon kann zu Therapie.
einer sehr gering ausgeprägten Gewichtszunahme führen. Es
sind Fälle von durch Ziprasidon ausgelösten Spätdyskinesien Endokrine und sexuelle Funktionsstörungen. Ein dosis-
berichtet. Dennoch wird das Risiko für das Auftreten von abhängiger Prolaktinanstieg ist unter Therapie mit hochpo-
EPMS unter Ziprasidon als gering eingeschätzt. tenten Antipsychotika der ersten Generation, sowie unter
Sertindol ist ein Reserve-Antipsychotikum, das nur unter Amisulprid und schwächer ausgeprägt unter Risperidon zu
Auflagen verwendet werden darf, da es schwere kardiovas- beobachten. Hieraus können Dys-, Amenorrhö, Galaktorrhö,
kuläre Nebenwirkungen aufweist. Insbesondere verlängert Gynäkomastie und sexuelle Funktionsstörungen resultieren.
Sertindol das QTc-Intervall. Todesfälle in Zusammenhang Letztere führen nicht selten zum eigenmächtigen Absetzen
mit Sertindol sind beschrieben. Zotepin wird aufgrund aus- des Medikamentes durch den Patienten und damit zur Gefahr
gesprochen ausgeprägter vegetativer Nebenwirkungen, eines eines Rezidivs. Sexuelle Funktionsstörungen treten bei fast
erhöhten Risikos für zerebrale Krampfanfälle und auch dank allen Antipsychotika auf. Als Ursache wird neben der Hyper-
besserer Alternativen immer zurückhaltender eingesetzt. prolaktinämie ein Ungleichgewicht zwischen der dopaminer-
gen und serotoninergen Neurotransmission diskutiert.

8.1.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Gewichtszunahme. Fast alle Antipsychotika können zu einer


der Antipsychotika mehr oder weniger ausgeprägten Zunahme des Gewichts füh-
ren. Das höchste Risiko weisen diesbezüglich vor allem Cloza-
Die Nebenwirkungen der Antipsychotika der ersten und zwei- pin und Olanzapin auf, die eine zum Teil gravierende Ge-
ten Generation sind mit ihrer Häufigkeit in den . Tab. 8.3 und wichtszunahme auslösen, die meist nach 6–9 Monaten unter
. Tab. 8.4 wiedergegeben. Therapie mit diesen Substanzen ihren Höhepunkt erreicht.
Die Gewichtszunahme ist ebenfalls nicht selten Ursache für
EPMS. Insbesondere die durch die Antipsychotika ausgelös- das eigenmächtige Absetzen der Medikation durch den Pa-
ten Bewegungsstörungen (. Tab. 8.3) führen nicht selten zu tienten.
90 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

Präventiv scheinen besonders diätetische und allgemeine Auftreten dieser Komplikationen birgt. Daher sind Antipsy-
Maßnahmen zur Gewichtsreduktion zu wirken. Der Patient chotika für diese Indikation derzeit nur als ultima ratio an-
sollte auf diese unerwünschte Wirkung hingewiesen und zu zusehen, wenn alle anderen Interventionen versagt haben. Die
selbstständigen Gewichtskontrollen angehalten werden. Anwendung dieser Substanzen soll möglichst kurz und in der
niedrigsten Dosierung erfolgen, es sollte nach derzeitigem
Kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Unter Therapie mit Anti- Kenntnisstand Zweitgenerations-Antipsychotika der Vorzug
psychotika ist das Risiko für einen plötzlichen Herztod im gegeben werden. Bei Patienten mit kardiovaskulären Grund-
Vergleich zu Unbehandelten signifikant erhöht. Vor allem erkrankungen ist besondere Vorsicht geboten. Der Patient
den trizyklischen Erstgenerations-Antipsychotika, aber auch und/oder der Betreuer müssen hinsichtlich dieser Neben-
Haloperidol und Pimozid werden kardiale Nebenwirkungen wirkung aufgeklärt werden, die Indikation sollte schriftlich
zugeschrieben. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls tritt mit detailliert begründet und dokumentiert werden.
unterschiedlicher Häufigkeit insbesondere bei Erstgenera-
tions-Antipsychotika auf. Bei den Zweitgenerations-Antipsy- Blutbildveränderungen. Patienten sollten darauf hingewie-
chotika Sertindol und Ziprasidon ist eine Verlängerung des sen werden, Symptomen wie beispielsweise Fieber oder Hals-
QTc-Intervalls bereits seit geraumer Zeit bekannt. Mittlereile schmerzen besondere Beachtung zu schenken. Eine Agranu-
wurde jedoch auch für Clozapin, Olanzapin, Quetiapin und lozytose tritt am häufigsten unter Clozapin auf, wobei Frauen
Risperidon ein erhöhtes Riskio für gravierende kardiale und ältere Patienten häufiger betroffen zu sein scheinen. We-
Rhythmusstörungen bis hin zum plötzlichen Herztod nachge- sentlich seltener tritt eine Agranulozytose unter Olanzapin
wiesen. auf. Im Falle des Auftretens einer Agranulozytose muss das
Von besonderer therapeutischer Relevanz ist der Einsatz auslösende Antipsychotikum unverzüglich abgesetzt werden.
von Antipsychotika bei Patienten mit demenziellen Syndro- Transiente Leukopenien können mit Beginn der Therapie bei
men. Die verschiedenen Formen der Demenz gehen gehäuft vielen Antipsychotika auftreten.
einher mit wahnhaften Syndromen, die wiederum mit Antip-
sychotika behandelt werden, obwohl die meisten Präparate – Malignes neuroleptisches Syndrom. Das Auftreten dieser
mit Ausnahme von Risperidon – für diese Indikation nicht lebensbedrohlichen Komplikation unter Therapie mit Anti-
zulassen sind (off-
f label-use) und die erzielten Erfolge zumeist psychotika muss zum unverzüglichen Absetzen des Antipsy-
begrenzt sind. Bereits 2005 wurde explizit davor gewarnt, dass chotikums führen. In den meisten Fällen tritt das maligne
ältere Patienten, die an einer Demenz erkrankt sind, unter neuroleptische Syndrom, das unter anderem durch gravie-
Therapie mit Antipsychotika der zweiten Generation einer rende EPMS, Bewusstseinsstörungen und eine Myoglobinä-
erhöhten Schlaganfall- und Sterberate ausgesetzt sind. Insbe- mie bedingt durch eine massiver Rhabdomyoloyse gekenn-
sondere fortgeschrittene Demenz, hohes Alter und Begleit- zeichnet ist, in den ersten Wochen nach Behandlungsbeginn
erkrankungen scheinen das Risiko für unerwünschte Arznei- auf. Anzumerken ist, dass dieses Syndrom eine der seltensten
mittelwirkungen der Zweitgenerations-Antipsychotika bei Nebenwirkungen (0,02–0,5%) einer Therapie mit Antipsy-
diesen Patienten zu steigern. Dieses Risiko ist bereits ab Tag chotika ist, aufgrund der hohen Letalität (heute ca. 10%) je-
30 nach Behandlungsbeginn deutlich erhöht. Infolgedessen doch frühzeitig diagnostiziert werden muss. Bei gesicherter
wurde für die Therapie demenzbedingter psychotischer Diagnose sollen – neben intensivmedizinisch symptomatischer
Symptome verstärkt auf Antipsychotika der ersten Generation Therapie – in erster Linie Dantrolen (alternativ Bromocriptin)
zurückgegriffen. Jedoch zeigten kürzlich weitere Studien, dass und adjuvant Benzodiazepine eingesetzt werden.
die Anwendung von Erstgenerations-Antipsychotika ein min- Routine-Untersuchungen, die bei der Anwendung von
destens genauso hohes, wenn nicht sogar ein noch höheres Antipsychotika durchgeführt werden sollten, sind in . Tab. 8.5
Risiko im Vergleich zu den neueren Antipsychotika für das aufgeführt.

. Tab. 8.5. Empfohlene Untersuchungen vor und während der Therapie mit Antipsychotika. (Nach Behandlungsleitlinie Schizophrenie
[DGPPN 2006] und Holsboer et al. 2008)

Laborparameter Vorher Monate nach Therapiebeginn Monat- Viertel- Halb-


lich jährlich jährlich

1 2 3 4 5 6 Nach Therapiebeginn

Blutdruck, Puls

Alle Antipsychotika     

Blutbild

Trizyklische Antipsychotikaa        
6
8.1 · Antipsychotika
91 8

. Tab. 8.5 (Fortsetzung)

Laborparameter Vorher Monate nach Therapiebeginn Monat- Viertel- Halb-


lich jährlich jährlich

1 2 3 4 5 6 Nach Therapiebeginn

Clozapin, Thioridazin        

Andere Antipsychotika     

Blutglukose, Blutlipideb

Clozapin, Olanzapin     

Andere Antipsychotika     o

Körpergewicht, BMIc

Alle Antipsychotika          

Leberenzyme

Trizyklische Antipsychotika      

Andere Antipsychotika    

Kreatinin, Harnstoff

Alle Antipsychotika     

EKG, QTc-Intervalld

Clozapine     

Pimozid, Sertindol,        
Thioridazin

Andere Antipsychotikaf    g

EEGh

Clozapin, Zotepin    

Schwangerschaftstest

Alle Antipsychotika 

 Kontrolle notwendig.
 Kontrolle notwendig bei pathologischen Ausgangswerten, ansonsten halbjährliche Kontrollen meist ausreichend.
o Kontrolle notwendig bei pathologischen Ausgangswerten, ansonsten jährliche Kontrollen meist ausreichend.
a Chlorprothixen, Flupentixol, Fluphenazin, Perazin, Perphenazin, Levomepromazin, Perphenazin, Promethazin, Thioridazin, Zuclopen-

thixol. Die Zweitgenerations-Antipsychotika Olanzapin, Quetiapin und Zotepin sind ihrer Struktur nach ebenfalls Trizyklika.
b Besonders bei Anwendung von Clozapin und Olanzapin gegebenenfalls Blutzuckertagesprofil, Glukosetoleranztest und HbA .
1c
c Zusätzliche monatliche Gewichtskontrollen durch den Patienten werden empfohlen.
d Eine absolute Zunahme des frequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc-Intervall) auf >450 ms bei Frauen, beziehungsweise auf >440 ms

bei Männern gilt derzeit als auffällig. Ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen besteht desgleichen bei einer relativen Verlän-
gerung des QTc-Intervalls um mehr als 60 ms durch Medikamente.
e Unter Therapie mit Clozapin werden im Falle des Auftretens kardialer Symptome und/oder von Fieber, sowie 14 Tage nach Behand-

lungsbeginn zusätzliche EKG-Kontrollen empfohlen.


f Eine kardiologische Untersuchung ist bei bereits vorliegenden oder neu aufgetretenen kardialen Symptomen notwendig. Hieraus

wird die Häufigkeit von EKG-Kontrollen festgelegt.


g Kontrolle empfohlen bei Patienten >60 Jahren und mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen. Häufigere EKG-Kontrollen sind außer-

dem angezeigt bei Therapie mit Fluspirilen, Perazin, anderen hochpotenten Butyrophenon-Derivaten, sowie Ziprasidon.
h Häufigere EEG-Kontrollen werden generell empfohlen bei Vorliegen einer zerebralen Vorschädigung, einer erhöhten Krampfbereit-

schaft und bei unklarer Bewusstseinsveränderung vor und während der Therapie mit Antipsychotika.
92 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

8.1.5 Spezielle Aspekte der Pharmako- > Essenziell ist die Früherkennung der Schizophrenie,
therapie der Schizophrenie da eine sehr frühzeitig eingeleitete Therapie den
späteren Krankheitsverlauf günstig zu beeinflussen
Grundlagen scheint. Ein besonderes Augenmerk liegt hierbei auf
Schizophrene Psychosen sind komplexe Erkrankungen, die der Erkennung kognitiver Beeinträchtigungen, die
durch Denk- und Wahrnehmungsstörungen, Veränderungen bei unbehandelten Patienten der akuten psycho-
der Affektivität, des Antriebs und der Persönlichkeit ge- tischen Episode häufig vorausgehen.
kennzeichnet sind. Bei den positiven Symptomen leiden die
Patienten unter Wahnvorstellungen und Halluzinationen, Therapie
welche häufig bei akuten Episoden auftreten. Die Pharmakotherapie, die neben Psychotherapie und Sozio-
Affektverflachung, Sprachverarmung und Apathie wer- therapie einen wesentlichen Baustein des integrativen Ge-
den zu den negativen Symptomen gerechnet, welche akute samtbehandlungskonzepts der Schizophrenie darstellt, ver-
Episoden der Psychose überdauern können. folgt das Ziel, die Symptome des Patienten zu minimieren und
Im Verlauf der Erkrankung treten zudem kognitive Defi- ihm zu einer selbst bestimmten Lebensführung zu verhelfen.
zite auf, die sich unter anderem in zerfahrener Sprache, Kon- Er soll aktiv in die therapeutischen Maßnahmen einbezogen
zentrations- und Gedächtnisstörungen äußern. werden, damit er Nutzen und Risiko seiner Therapie selbst
Die Prävalenz der Schizophrenie liegt weltweit zwischen abzuwägen lernt.
1,4 und 6,4 Patienten/1000 Einwohner. Fasst man die Defi- Bedingt durch die teilweise sehr häufigen und starken Ne-
nition der Schizophrenie sehr eng, dann liegt die Neuer- benwirkungen sollte vor Beginn der Pharmakotherapie eine
krankungsrate innerhalb eines Jahres bei 0,01%. Schizo- Routineuntersuchung erfolgen, die dazu dient, das individu-
phrene Psychosen treten meistens zwischen dem 15. und elle Risiko der Therapie abzuschätzen und gegebenenfalls zu
35. Lebensjahr auf, bei 65% der Erkrankten sogar vor dem 30. minimieren (. Tab. 8.5).
Lebensjahr. Die Geschlechtsverteilung betrifft gleicher- Bei der Pharmakotherapie unterscheidet man eine Akut-
maßen Frauen und Männer, wobei Männer ca. 4 Jahre früher therapie von der Langzeittherapie bzw. Rezidivprophylaxe.
als Frauen erkranken. Prognostisch ungünstig gepaart sind
ein sehr frühes Erkrankungsalter (<30 Jahre) und männliches Akuttherapie. Patienten mit einer Erstmanifestation zeigen
Geschlecht. im Vergleich zu mehrfach Erkrankten
Hinsichtlich der Pathophysiologie wurde zunächst von 4 eine höhere Ansprechrate auf die antipsychotische Phar-
einer Störung der zentralen dopaminergen Übertragung aus- makotherapie;
gegangen (»Dopamin-Hypothese«), da vor allem Antipsycho- 4 niedrigere Rückfallraten während der Erhaltungsthe-
tika der ersten Generation die Wirkungen von Dopamin re- rapie;
duzieren und besonders die Positivsymptomatik schizophre- 4 ein Ansprechen bereits auf eine niedrigere antipsycho-
ner Patienten reduzieren. Mittlerweile ist klar, dass auch Ver- tische Dosierung und
änderungen einer ganzen Reihe anderer Transmittersysteme 4 eine höhere Empfindlichkeit für unerwünschte Arznei-
wie z. B. das Serotoninsystem an der Krankheitsentstehung mittelwirkungen, insbesondere für EPMS.
beteiligt sind, womit die Wirksamkeit der Zweitgenerations-
Antipsychotika bei Schizophrenie erklärt wird. In letzter Da Antipsychotika der zweiten Generation eine geringere
Zeit richtet sich die Aufmerksamkeit zunehmend auch auf Rate an EPMS aufweisen, sollten sie bei der akuten Schizo-
die glutamaterge Neurotransmission, welche vermutlich eine phrenie den Erstgenerations-Antipsychotika vorgezogen wer-
wichtige Rolle bei der Entstehung der Negativsymptomatik den, es sei denn, der Patient bevorzugt die Antipsychotika der
und der kognitiven Defizit spielt. ersten Generation. Es sollte darauf geachtet werden, dass in
Ein erhöhtes genetisches Risiko, an Schizophrenie zu er- der Akuttherapie bereits die Antipsychotika angewendet wer-
kranken, wurde nachgewiesen. So erhöht sich das Morbi- den, die auch für die Langzeittherapie vorgesehen sind. Wurde
ditätsrisiko bei Kindern mit zwei betroffenen Elternteilen auf eine Entscheidung für diese Antipsychotika getroffen, sollten
ca. 46%, während Kinder mit einem erkrankten Elternteil ein Haloperidol5, Flupentixol2, Fluphenazin3 oder Perazin10 be-
Risiko von 13% haben. vorzugt werden, da für diese eine hohe Evidenz für die An-
Die Lebenserwartung von schizophrenen Patienten ist wendung vorhanden ist. Dosierungen in der Akuttherapie
im Vergleich zur Gesamtbevölkerung deutlich reduziert, was . Tab. 8.2.
unter anderem auf der relativ hohen Suizid- und Unfallrate Bei der akuten Schizophrenie sollte die Monotherapie be-
dieser Patienten beruht. Auch kardiovaskuläre und respirato- vorzugt werden. Stehen als Symptome krankhafte Erregung,
rische Erkrankungen treten häufiger auf. Bedeutsam für die Angst oder innere Unruhe im Vordergrund, so empfiehlt sich
Pharmakotherapie ist außerdem der Umstand, dass 15–65% eine zeitlich befristete Kombination mit Benzodiazepinen
der Erkrankten an einer komorbiden Substanzabhängigkeit (Augmentation). Ist der Patient suizidgefährdet, kann Lithium
leiden. Insbesondere der Konsum von Nikotin, Alkohol und als Komedikation eingesetzt werden. Ansonsten können zur
Cannabis spielt bei Patienten mit Schizophrenie eine große Wirkungsverstärkung Valproat oder Carbamazepin verab-
Rolle. reicht werden.
Ist der Patient mit einem Antipsychotikum der ersten
Generation gut kontrolliert eingestellt, dann sollte nicht ohne
8.2 · Antidepressiva und Phasenprophylaktika
93 8
zwingenden Grund auf ein Präparat der zweiten Generation 8.2 Antidepressiva und Phasen-
umgestellt werden. Bei mangelnder Wirksamkeit sollte man prophylaktika
frühestens nach 2–4 Wochen die Dosis erhöhen bzw. auf ein
anderes Antipsychotikum umstellen. Empfohlen wird die re- 8.2.1 Übersicht
gelmäßige Überprüfung der Compliance, insbesondere bei
Nichtansprechen auf die Medikation. Antidepressiva werden bei depressiven Störungen verschie-
Der Patient sollte, wenn es die Symptomatik erlaubt, in dener Genese eingesetzt und wirken meist stimmungsauf-
die Entscheidungsfindung für ein Antipsychotikum aktiv mit hellend. Ihr Wirkspektrum geht allerdings über die reine
einbezogen werden (shared decision making). Ist der Patient Stimmungsaufhellung hinaus, so dass sie auch bei anderen
nicht kooperationsfähig, kann die parenterale Applikation des Störungen eingesetzt werden und daher der Begriff ›Antide-
Antipsychotikums erforderlich sein. Depot-Antipsychotika pressivum‹ nur eine Wirkungskomponente dieser Pharmaka
sind in der Akuttherapie wegen ihrer langen Eliminationszeit beschreibt. Antidepressiva können antriebssteigernd, an-
und dem langsamen Erreichen wirksamer Plasmaspiegel nicht triebsneutral, antriebsdämpfend sowie sedierend und anxio-
sinnvoll. In Betracht zu ziehen sind Depot-Antipsychotika bei lytisch wirksam sein. Anzumerken ist, dass eine Reihe von
Problemen mit der Compliance des Patienten. Medikamenten aus dem psychiatrischen und nichtpsychia-
trischen Bereich eine depressive Symptomatik als Nebenwir-
Langzeittherapie/Rezidivprophylaxe. Hauptziel der Lang- kung auslösen kann.
zeittherapie ist neben der Unterdrückung der Symptome die
Verhinderung von Rezidiven. Auch für die Langzeittherapie Pharmaka, die psychische Störungen auslösen
sollten Antipsychotika Verwendung finden, wobei dem Medi- können
kament der Vorzug gegeben werden sollte, mit dem bei der
4 Risikofaktoren
Akuttherapie eine Remission bei guter Verträglichkeit erzielt
– Pharmakotherapiebedingte Risikofaktoren sind
werden wurde. Es sollte daran gedacht werden, dass viele Pa-
beispielsweise
tienten mit Schizophrenie rauchen, was wiederum zu einer
– Überdosierung, Intoxikation
Induktion von CYP1A2, über welches einige Antipsychotika
– plötzliches Absetzen
(z. B. Clozapin, Olanzapin) metabolisiert werden, führt.
– Interaktionen mit anderen Medikamenten
Bei der Erstmanifestation sollte die Pharmakotherapie
– Psychische Störungen als spezifische Neben-
mindestens ein Jahr lang erfolgen, nach einem ersten Rezidiv
wirkung des Pharmakons
dagegen 2–5 Jahre. Die Dosierungen der Antipsychotika in
– Patientenbedingte Risikofaktoren sind beispiels-
der Langzeittherapie werden patientenindividuell festgelegt,
weise
daher gibt es diesbezüglich keine gesicherten Dosierungsemp-
– Höheres Lebensalter
fehlungen. Es sollte versucht werden, mit einer niedrigeren
– Hirnorganische Veränderungen
Dosierung als in der Akuttherapie auszukommen. Die Um-
– Multimorbidität
stellung von einem auf ein anderes Antipsychotikum sollte
– Eingeschränkte Leber- und/oder Nieren-
Fachleuten überlassen bleiben.
funktion
In Kürze 4 Medikamente, die eine psychotische Symptomatik
auslösen können (Auswahl)
4 Aufgrund der nicht unerheblichen unerwünschten – Analgetika
Arzneimittelwirkungen sollten bei allen Antipsycho- – Nicht-steroidale Antiphlogistika (besonders im
tika Nutzen und Risiko für den Patienten sehr sorg- höheren Alter), z. B. Ibuprofen, ASS
fältig abgewogen werden. – Opioide: Buprenorphin, seltener Morphin, Tra-
4 Antipsychotika sind ohne dringende Indikation nicht madol
zur Ruhigstellung von Patienten oder als Ersatz für – Antiarrhythmika: Amiodaron, Lidocain nach i.v.
Benzodiazepine indiziert. Gabe
4 Antipsychotika haben unter allen Psychopharmaka – Antibiotika: Cefuroxim, Ciprofloxacin, Clarithro-
bei medizinischen Laien den schlechtesten Ruf mycin, Gentamicin, Penicillin G u. a.
(»chemische Zwangsjacke«, »chemische Keule«). – Antihypertensiva: lipophile β-Rezeptorenblocker
Antipsychotika sind neben der Psycho- und Sozio- – Antirheumatika: Chloroquin
therapie aber derzeit das einzig effektive Therapie- – Glukokortikoide
prinzip bei Schizophrenie - insbesondere bei akuten – Histamin-H2-Antagonisten: Ranitidin
psychotischen Zuständen. – Medikamente zur Therapie des Morbus Parkinson
4 Patienten müssen auf Wechselwirkungen von Anti- – Amantadin
psychotika mit Alkohol oder anderen zentral wirk- – Zentrale Dopaminagonisten, z.B. Bromocriptin,
samen Pharmaka (z. B. mit frei verkäuflichen Anti- Lisurid, Pergolid
histaminika der ersten Generation) hingewiesen – L-Dopa
werden.
6
94 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

8.2.2 Trizyklische Antidepressiva (TzAD)


4 Medikamente, die Symptome einer Depression aus-
lösen können (Auswahl) Der erste Vertreter der TzAD war Imipramin28, das sich von
– Analgetika: Opiode, z. B. Fentanyl, Tramadol Chlorpromazin ableitet und ursprünglich als Antipsychotikum
– Antiarrhythmika: z. B. Amiodaron, Lidocain entwickelt wurde. Die stimmungsaufhellende Wirkung von
– Antibiotika: Isoniazid, Sulfonamide Imipramin wurde 1957 von dem Schweizer Psychiater Roland
– Antihypertensiva: Clonidin, seltener lipophile Kuhn entdeckt. Trizyklische Antidepressiva wirken auf mehre-
β-Rezeptoren-Blocker, Calcium-Antagonisten re Neurotransmittersysteme. Sie hemmen unspezifisch die
– Antipsychotika der ersten Generation neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin
– Glukokortikoide und steigern damit deren Konzentration im synaptischen Spalt
– Histamin-H2-Antagonisten: z. B. Famotidin, und an den Rezeptoren (. Tab. 8.6 und . Tab. 8.7). Entspre-
Ranitidin chend den Affinitäten zu ihren Zielstrukturen resultieren un-
– Medikamente zur Therapie des Morbus Parkinson terschiedliche psychomotorische Wirkqualitäten.
– Amantadin Der Amitryptilin29-Typ zeichnet sich durch eher beruhigen-
– Zentrale Anticholinergika, z. B. Biperiden de und dämpfende Wirkungen aus, die durch den Antagonismus
– L-Dopa an zentralen Histamin H1-Rezeptoren erklärt werden. Der
– Virustatika: z. B. Aciclovir, Ganciclovir Imipramin-Typ dagegen wirkt eher antriebsneutral, während
Antidepressiva vom Desipramin30-Typ wachmachende und an-
triebssteigernde Effekte auslösen. Diese werden auf die vorwie-
Einteilung der Antidepressiva gende Hemmung von Noradrenalin-Transportern zurückge-
führt. Trizyklische Antidepressiva werden bei Depressionen
Antidepressiva werden nach ihrer chemischen Struktur,
heute seltener als Mittel der ersten Wahl eingesetzt, da ihre Ne-
ihren pharmakologischen Angriffspunkten und Wirk-
benwirkungen aufgrund der multiplen Angriffspunkte beträcht-
spektren eingeteilt (. Tab. 8.6), im Einzelnen in
lich sind (. Tab. 8.8). Sie spielen aber nach wie vor eine wichtige
4 Trizyklische Antidepressiva (chemische Struktur, TzAD)
Rolle bei schweren und chronischen Depressionen und in Fällen,
4 Tetrazyklische Antidepressiva (chemische Struktur,
in denen die moderneren Substanzen weniger wirksam sind.
TezAD)
Die Anzahl und Schwere der Nebenwirkungen der TzAD
4 Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer
sind beträchtlich. Im Vordergrund stehen dabei anticholi-
(NARI)
nerge, antiadrenerge und substanzabhängig sedierende un-
4 Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)
erwünschte Wirkungen (. Tab. 8.8). Außerdem treten unter
4 Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-
TzAD in 10–25% der Fälle ein Libidoverlust und eine erektile
hemmer (SNRI)
Dysfunktion auf, die wiederum zum eigenmächtigen Abset-
4 Dual serotinerge Antidepressiva (DSA)
zen des Medikaments seitens des Patienten führen können.
4 Monoaminooxidase-Hemmer (MAO-Hemmer, MAOI)
Gravierende Nebenwirkungen sind Miktionsstörungen, Ak-
4 Phytopharmaka
kommodationsstörungen, Subileus und ein pharmakogen be-
dingtes Delir. Vor allem noradrenerg wirksame TzAD bergen
Das tetrazyklische Antidepressivum Mirtazapin wird nach ein Risiko für Erregungszustände bishin zur Auslösung zere-
seinem Angriffspunkt auch als Noradrenalin-Serotonin-se- braler Krampfanfälle. Die durch TzAD ausgelösten chinidin-
lektives Antidepressivum (NaSSA) klassifiziert. Bupropion, artigen Herzrhythmusstörungen werden auf die Blockade
das vor kurzem für die Therapie von Depressionen in Deutsch- kardialer Na+-Kanäle zurückgeführt.
land zugelassen wurde, ist ein Noradrenalin-Dopamin-Wie- Die meisten TzAD besitzen ein hohes Toxizitätsrisiko.
deraufnahmehemmer. Daher sollte eine potenzielle Suizidgefährdung ausgeschlos-
Der Begriff »atypisches Antidepressivum«, der Antide- sen sein, bevor Patienten eine komplette Medikamentenpa-
pressiva bezeichnete, die die Konzentration von Serotonin im ckung mit TzAD ausgehändigt wird. Ältere Patienten sollten,
synaptischen Spalt erhöhen, indem sie die Autorezeptoren wenn möglich nicht mit TzAD behandelt werden, da bei die-
blockieren, die physiologischerweise die weitere Freisetzung sen ein besonders hohes Risiko für die Auslösung gravierender
des Transmitters vermindern, wird nicht mehr verwendet. Zu Nebenwirkungen besteht. Kombinationen von TzAD mit an-
den »atypischen Antidepressiva« wurden Mianserin, Trazo- deren anticholinerg wirksamen Pharmaka sollten vermieden
don und von einigen Autoren auch Mirtazapin gerechnet. werden. Zudem sind zahlreiche Interaktionen mit anderen
Vor kurzem wurde Agomelatin27 zur Behandlung von De- Pharmaka zu beachten.
pressionen zugelassen, ein Agonist an Melatonin MT1- und Eine weiterhin steigende Verordnungshäufigkeit wird bei
MT2-Rezeptoren. Agomelatin wird daher ein günstiger Ein- Opipramol31 beobachtet, das strukturell ebenfalls ein TzAD
fluss auf die bei Depressionen häufig beeinträchtigte Schlafar-
chitektur nachgesagt. Außerdem entfaltet Agomelatin an
27 Valdoxan®
Serotonin 5-HT2C-Rezeptoren eine antagonistische Wirksam- 28 z. B. Imipramin-neuraxpharm®, Tofranil®
keit. Eine Bewertung hinsichtlich des künftigen Stellenwerts 29 z. B Amineurin®, Saroten®
von Agomelatin in der klinischen Therapie kann zu diesem 30 Petylyl®
Zeitpunkt noch nicht getroffen werden. 31 z. B. Insidon®, Opipramol HEXAL®
8.2 · Antidepressiva und Phasenprophylaktika
95 8

. Tab. 8.6. Übersicht über die in Deutschland häufig verordneten Antidepressiva (Stand November 2008). Die Einteilung der trizyk-
lischen/tetrazyklischen Antidepressiva hinsichtlich ihrer chemischen Struktur wurde der besseren Übersicht wegen beibehalten, ob-
wohl diese Einteilung der klinischen Wirkung dieser Antidepressiva nur teilweise gerecht wird. Ansonsten werden Antidepressiva nach
ihrem Angriffspunkt eingeteilt.

Internationaler HWZ [h] Elimination Beteiligte Postulierte Rezeptorantagonismen


Freiname (INN) Cytochrom(CYP)- und/oder andere Wirkmechanismena
P450-Isoenzyme

Trizyklische Antidepressiva (TzAD)

Amitriptylin32b 10–28 Hepatisch u. a. 2C8, 3A4 H1, M1-5, α1/2; NAc, 5-HT

Amitriptylinoxid33d 2 Hepatisch n.b.e H1, α1/2, geringer M1-5; NA, 5-HT

Clomipramin34 12-36 Hepatisch u. a. 2D6, 3A4 H1, M1/2, α1, gering 5-HT2; 5-HT>NA

Desipramin35f 15–27 Hepatisch 2D6 Vergleichsweise gering M1/2; NA

Doxepin36 8–25 Hepatisch 2C19, 2D6 H1, geringer M1-5, α1; NA>5-HT

Imipramin37f 4–25 Hepatisch 1A2, 2D6, 3A4 M1/2, α1; NA≥5-HT

Nortriptylin38b,d 28–30 Hepatisch n.b. M1/2, H1; NA>5-HT

Opipramol39g 8–12 >70% renal 2D6 H1, Sigma-1; –g

Trimipramin40 23–24 Vorwiegend renal 2C19, 2D6 H1, M1-5 , geringer 5-HT2, D2; –

Tetrazyklische Antidepressiva (TezAD)

Maprotilin41h 20–58 Hepatisch 1A2, 2D6 H1, α1, geringer M1/2; NA

Mirtazapin42i 20–40 Hepatisch, renal 1A2, 2D6, 3A4 H1, 5-HT2, 5-HT3; –i

Selektive Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (NARI)

Reboxetin43 13 Hepatisch, renal 3A4 –; NA

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)

Citalopram44 33 Vorwiegend hepatisch 2C19, 2D6, 3A4 –; 5-HT

Escitalopram45j 30 Vorwiegend renal 2C19, 2D6, 3A4 –; 5-HT

Fluoxetin46 96–384 Vorwiegend renal 2D6 –; 5-HT

Paroxetin47 24 Hepatisch, renal 2D6, 3A4 Gering M1-5; 5-HT

Sertralin48 26 Hepatisch 2D6, 3A4 –; 5-HT

Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI)

Duloxetin49 8–17 Hepatisch, renal 1A2, 2D6 –; 5-HT, NA

Venlafaxin50 5–11 Hepatisch, renal –; 5-HT, NA


6 2D6, 3A4

32 z. B Amineurin®, Saroten® 42 z. B. MirtaLich®, Remergil®


33 Amioxid-neuraxpharm®, Equilibrin® 43 Edronax®, Solvex®
34 z. B Anafranil®, Clomipramin-CT 44 z. B. Cipramil®, Serital®
35 Petylyl® 45 Cipralex®
36 z. B. Aponal®, Doxepin Holsten 46 z. B. FLUCTIN®, Fluxet®
37 z. B. Imipramin-neuraxpharm®, Tofranil® 47 z. B. ParoLich®, Tagonis®
38 Nortrilen® 48 z. B. Gladem®, Zoloft®
39 z. B. Insidon®, Opipramol HEXAL® 49 CYMBALTA®
40 z. B. Herphonal®, Stangyl® 50 Trevilor®
41 z. B. Ludiomil®, Maprotilin-ratiopharm®
96 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

. Tab. 8.6 (Fortsetzung)

Internationaler HWZ [h] Elimination Beteiligte Postulierte Rezeptorantagonismen


Freiname (INN) Cytochrom(CYP)- und/oder andere Wirkmechanismena
P450-Isoenzyme

Dual serotinerge Antidepressiva (DSA)

Trazodon51 5–8 Hepatisch, renal n.b. 5-HT2A, α1, geringer H1; 5-HT

Monoaminoxidase (MAO) - Inhibitoren (MAOI)

Tranylcypromin52 3–5 k Hepatisch, renal - MAO-A, MAO-Bk; -

Phytopharmaka

Johanniskraut53 – – – n.b.; 5-HT, NA, DA


a In therapeutischer Dosierung. D: Dopaminrezeptoren; 5-HT: Serotoninrezeptoren; H: Histaminrezeptoren; M: muskarinerge Acetyl-
cholin-Rezeptoren (mACh); α: α-Adrenozeptoren.
b Aktiver Metabolit von Amitriptylin: Nortriptylin.
c Reuptake inhibition durch Neurotransmitter-Transporterblockade in therapeutischer Dosierung. NA: Noradrenalin; 5-HT (5-Hydroxy-
tryptamin=Serotonin); DA: Dopamin.
d Aktive Metaboliten von Amitriptylinoxid: Amitriptylin, Nortriptylin.
e Nicht bekannt (unzureichende und/oder widersprüchliche Datenlage).
f Aktiver Metabolit von Imipramin ist Desipramin.
g Antidepressive Wirkung fraglich. Indiziert nur bei generalisierten Angst- und somatoformen Störungen, dennoch Off-label-Gebrauch
mit steigender Verordnungsanzahl über die vergangenen Jahre. Dem Sigma-1-Rezeptor wird u. a. eine Bedeutung hinsichtlich der
Pathogenese psychiatrischer Erkrankungen nachgesagt.
h Von einigen Autoren auch den trizyklischen Antidepressiva zugeordnet.
i Nach seinem Angriffspunkt auch als Noradrenalin-Serotonin-selektives Antidepressivum (NaSSA) klassifiziert. Zusätzlich antagonis-
tisch an zentralen, präsynaptischen α2-Rezeptoren wirksam.
j S-Enantiomer des razemischen Gemisches Citalopram.
k Die Bindung an MAO-A und MAO-B ist irreversibel.

darstellt. Opipramol ist nur für die Indikationen »generalisier- tamin H1-Rezeptoren, welche die sedierende Wirkung dieses
te Angststörungen« und »somatoforme Störungen« zuge- Antidepressivums erklärt. Mirtazapin wird vorwiegend bei
lassen, eine antidepressive Wirksamkeit ist wenig belegt. Den- Schlaf-
f und Angststörungen, sowie ängstlich-agitierten De-
noch wird es bei depressiven Erkrankungen zunehmend häu- pressionen eingesetzt. Hinsichtlich der unerwünschten Arz-
figer angewandt. Ein Vorteil dieser Substanz liegt in dem neimittelwirkungen gilt Mirtazapin als sehr gut verträglich,
Umstand, dass Opipramol im Rahmen der Behandlung von insbesondere, da es in therapeutischer Dosierung keine anti-
Angststörungen gegenüber Benzodiazepinen kein Abhängig- cholinergen Nebenwirkungen aufweist. Daher spielt Mirtaza-
keitspotenzial aufweist. pin auch im gerontopsychiatrischen Bereich eine große Rolle.
Eine häufige Nebenwirkung ist neben Müdigkeit, Benommen-
heit, Schwindel und Kopfschmerzen eine Gewichtszunah-
8.2.3 Tetrazyklische Antidepressiva (TezAD) me, die aber nicht mit metabolischen Störungen (z. B. Hyper-
glykämie) verbunden ist. Obwohl der Gebrauch von Mirta-
Zu diesen werden Maprotilin41, Mianserin und Mirtazapin42 zepin – im Gegensatz zu Mianserin – vermutlich nicht mit
gezählt (. Tab. 8.6). Mirtazapin, ein Derivat von Mianserin, hämatologischen Veränderungen assoziiert ist, sollte auf kli-
nimmt in dieser Gruppe mittlerweile eine herausragende Stel- nische Zeichen einer Agranulozytose geachtet werden.
lung ein, die Verwendungshäufigkeit betreffend. Mirtazapin Maprotilin weist ein ähnliches Wirkspektrum wie die
wird auch als Noradrenalin-Serotonin-selektives Antidepres- TzAD auf und wirkt über einen Antagonismus an zentralen
sivum (NaSSA) klassifiziert, weil es simultan sympathische H1-Rezeptoren vor allem bei Therapiebeginn sedierend. An-
und serotonerge Strukturen beeinflusst. Mirtazapin blockiert ticholinerge Nebenwirkungen sind vorhanden, jedoch schwä-
ausgeprägt zentrale präsynaptische α2-Adrenozeptoren, was cher ausgeprägt als bei vielen TzAD. Neuerdings werden
in einer erhöhten Freisetzung von Noradrenalin resultiert.
Zusätzlich antagonisiert Mirtazapin postsynaptische Seroto-
nin 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren und führt auf diese Weise 51 z. B. Thombran®, Trazodon-neuraxpharm®
zu einer vermehrten Serotonin-Ausschüttung. Daneben hat 52 Jatrosom®
Mirtazapin eine ausgesprochene Affinität zu zentralen His- 53 z. B. Jarsin®, Laif®
8.2 · Antidepressiva und Phasenprophylaktika
97 8

. Tab. 8.7. Dosierungen häufig verordneter Antidepressiva (Stand November 2008)

Dosis/Tag Klassifikationa TDM empfohlenb Therapeutischer


[mg] Blutspiegel [ng/ml]

Amitriptylin29 75–150 (300)c TzAD ++++ 80–200

Amitriptylinoxid33 75–150 (300) TzAD ++++ 80–200

Citalopram44 20–40 (60) SSRI + 30–130

Clomipramin34 50–150 (250) TzAD ++++ 175–450

Desipramin35 50–150 (300) TzAD ++ 100–300

Doxepin36 25–150 TzAD + 50–150

Duloxetin49 30–120 SNRI – 20–80

Escitalopram45 10–20 SSRI – 15–80

Fluoxetin46 20–60 (80) SSRI + 120–300

Imipramin37 50–150 (300) TzAD ++++ 175–300

Johanniskraut53d 900 Phytopharmakon – –

Maprotilin41 25–150 (225) TezAD + 125–200

Mirtazapin42 15–45 TezAD, NaSSA + 40–80

Nortriptylin38 30–150 (200) TzAD ++++ 70–170

Paroxetin47 20–60 SSRI + 70–120

Reboxetin43 2–12 NARI – 10–100

Sertralin48 50–200 SSRI + 10–50

Tranylcypromin52 10–40 MAOI – –e

Trazodon51 50–400 DSA + 650–1500

Trimipramin40 50–150 (300) TzAD + 150–350

Venlafaxin50 37,5–375 SNRI ++ 195–400


a TzAD: trizyklische Antidepressiva, SSRI: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, SNRI: selektive Serotonin-Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer, TezAD: tetrazyklische Antidepressiva, NaSSA: Noradrenalin-Serotonin-selektive Antidepressiva,
MAOI: Monoaminoxidase-Hemmer, NARI: Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, DSA: Dual serotinerge Antidepressiva.
b Therapeutic drug monitoring. Abschätzung des Nutzens für die Optimierung der Dosis: ++++ sehr empfohlen, +++ empfohlen,
++ sinnvoll, + eventuell sinnvoll. Davon unabhängig kann TDM z. B. bei Non-respondern zur Überprüfung der Compliance oder
bei Verdacht auf Medikamenteninteraktionen sinnvoll sein.
c Tageshöchstdosis im ambulanten Bereich, () Tageshöchstdosis unter stationären Bedingungen.
d Bei leichter bis mittelgradiger Depression, bei schwerer Depression ist Johanniskraut derzeit kontraindiziert.
e Irreversible Hemmung von MAO-A und MAO-B.

Maprotilin und die TzAD auch als nichtselektive Monoamin- 8.2.4 Noradrenalin-Wiederaufnahme-
Rückaufnahme-Inhibitoren (NSRMI) klassifiziert. Hemmer (NARI)
Mianserin gilt aufgrund der Auslösung von Agranulozy-
tosen und aplastischer Anämien, die regelmäßige Kontrollen Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer blockieren selektiv
des Blutbilds erforderlich machen, sowie angesichts des Vor- den Noradrenalintransporter (NAT), der Noradrenalin aus
handenseins besserer therapeutischer Alternativen als ent- dem synaptischen Spalt in die sympathischen Nervenendi-
behrliches Antidepressivum. gungen zurückpumpt (. Tab. 8.6 und . Tab. 8.7). Als Folge
davon wird die Noradrenalinkonzentration im synaptischen
Spalt erhöht und die Wirkung an den Adrenozeptoren gestei-
98 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

gert. In Deutschland ist Reboxetin43 das einzig verfügbare Die gastrointestinalen Nebenwirkungen führen nicht sel-
Antidepressivum dieser Gruppe. NARI werden bevorzugt bei ten zu einem Gewichtsverlust. Zu erklären sind diese Neben-
leichten bis mittelschweren Depressionen, die mit Antriebs- wirkungen unter anderem durch die Stimulation peripherer
störungen verbunden sind, verwendet. 5-HT3- und 5-HT4-Rezeptoren. Abgesetzt werden sollten
Reboxetin weist ein günstiges Nebenwirkungsprofil auf, SSRI in den seltenen Fällen, in denen extrapyramidal-moto-
da es nicht mit mACh-, Histamin H1-Rezeptoren und α-Adre- rische Störungen, wie Parkinsonismus oder Akathisie, eintre-
nozeptoren interagiert (. Tab. 8.8). Durch die noradrenerge ten. Seit kurzem ist nachgewiesen, dass SSRI –wahrscheinlich
Wirkkomponente treten häufiger zu Behandlungsbeginn über Blockade der Serotonintransporter in den Thrombo-
Schlafstörungen, Schwitzen und orthostatische Dysregula- zyten – zu einer Funktionsstörung der Thrombozyten und
tion auf. Seltener ist unter Reboxetin ein Harnverhalt zu be- damit zu einer verlängerten Blutungszeit führen können.
obachten. Es wird empfohlen, bei Patienten mit einer posi- Daher sollte bei Anwendung von SSRI verstärkt auf klinische
tiven Anamnese für zerebrale Krampfanfälle Reboxetin nur Zeichen einer Thrombozytenfunktionsstörung geachtet wer-
mit Vorsicht einzusetzen. den. Kombinationen von SSRI mit anderen, die Gerinnung
beeinflussenden Medikamenten sollten nach Möglichkeit ver-
mieden werden.
8.2.5 Selektive Serotonin-Wiederaufnahme- Nach wie vor kontrovers wird eine mögliche suizidalitäts-
Hemmer (SSRI) verstärkende Wirkung von SSRI diskutiert, die dadurch be-
dingt sein soll, dass bei SSRI häufig der antriebssteigernde vor
Sie blockieren selektiv den Serotonintransporter (SERT), was dem stimmungsaufhellenden Effekt eintritt. Neuere Studien
zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Serotonin im synapti- konnten diese potenzielle Nebenwirkung nicht bestätigen, je-
schen Spalt und an Serotoninrezeptoren führt (. Tab. 8.6 doch ist die Datenlage insgesamt noch nicht hinreichend für
und . Tab. 8.7). Viele SSRI werden u. a. auch zur Therapie von eine abschließende Bewertung dieses Risikos. Daher sollten
Angst- und Panikstörungen, sowie bei Zwangserkrankungen vor allem Patienten, die an ängstlich-agitierten Depressionen
eingesetzt. Daneben sind SSRI zurzeit immer noch die am leiden, unter Therapie mit SSRI engmaschig überwacht wer-
häufigsten bei Depressionen eingesetzten Antidepressiva. Die den. SSRI lösen besonders in den ersten Wochen nach Behand-
momentan verfügbaren SSRI unterscheiden sich unterein- lungsbeginn und bei älteren Patienten eine Hyponatriämie
ander nur unwesentlich, ihre Effizienz betreffend. Hinsicht- aus, die durch eine inadäquate Sekretion von ADH erklärt
lich des Interaktionspotenzials, das CYP450-System betreffend, wird.
und der Nebenwirkungen bestehen jedoch wesentliche Unter- Vor allem bei abruptem Absetzen von SSRI kann es zu
schiede (. Tab. 8.8). einem Absetzsyndrom kommen, welches sich in Schwindel,
In Deutschland ist mittlerweile Citalopram44 das mit Ab- Übelkeit, Kopfschmerzen, Unruhe, Angst und Schlafstörun-
stand am häufigsten verschriebene SSRI, was u. a. auf das re- gen äußern kann. Risikofaktoren für das Auftreten sind unter
lativ geringe Interaktionspotenzial von Citalopram zurückzu- anderem hohe Dosierungen und eine lange Therapiedauer.
führen ist. Seit kurzem ist auch das pharmakologisch eigent- Pharmakologisch ist das Absetzsyndrom nicht als ein Ent-
lich aktive Enantiomer Escitalopram45 zugelassen, das mög- zugssyndrom, sondern vermutlich als ein Rebound-Phäno-
licherweise einen schnelleren Wirkeintritt als Citalopram men zu interpretieren.
aufweist. Fluoxetin und vor allem Fluvoxamin werden auf- f
grund ihrer inhibierenden Wirkung auf mehrere CYP450-En- Serotonin-Syndrom (auch serotonerges Syndrom). Diese
zyme mittlerweile zurückhaltend eingesetzt. Fluoxetin weist seltene, aber potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Arz-
zudem mit 4–6 Tagen die längste Halbwertszeit unter den neimittelwirkung wird durch serotinerg wirksame Pharmaka,
SSRI auf, aktive Metabolite können bis zu 16 Tagen nach- vor allem durch die Kombination derselben, verursacht. Ein
weisbar sein. Diese Eigenschaft muss hinsichtlich potenzieller Serotonin-Syndrom äußert sich in vielfältigen Symptomen.
Interaktionen bei einem Wechsel auf ein anderes Antidepres- Als Zeichen der vegetativ-autonomen Dysfunktion treten bei-
sivum berücksichtigt werden. spielsweise Tachykardie, Hypertension, Schwitzen, Fieber,
SSRI gelten im Vergleich zu TzAD als besser verträglich, beschleunigte Atmung, Übelkeit, Diarrhö und eine Mydriasis
da sie keine kardiotoxischen, anticholinergen oder orthostati- auf. Zeichen der motorischen Dysfunktion sind unter ande-
schen Nebenwirkungen auslösen. Wie alle Antidepressiva mit rem Tremor, gesteigerte Reflexe, Myoklonien, Akathisie und
serotonerger Wirkkomponente erzeugen auch SSRI in 10–30% Krämpfe. Zusätzlich sind psychische Symptome, wie Reizbar-
der Fälle sexuelle Funktionsstörungen (v. a. Libidoverlust, keit, Unruhe, Angst und Halluzinationen zu beobachten. Dif-f
Anorgasmie, verzögerte Ejakulation, erektile Dysfunktion), ferenzialdiagnostisch sind vor allem eine akute Verschlechte-
die ein Absetzen des Medikaments durch den Patienten zur rung der Grunderkrankung, ZNS-Infektionen und das malig-
Folge haben können. Andere häufige, vor allem bei Therapie- ne neuroleptische Syndrom in Betracht zu ziehen.
beginn auftretende unerwünschte Arzneimittelwirkungen
sind Unruhe, Schlaflosigkeit und Angst. Diese Nebenwirkun- ! Das Serotonin-Syndrom muss frühzeitig diagnos-
gen treten besonders stark ausgeprägt unter Fluoxetin auf. tiziert werden, da es unbehandelt zum Tod durch
Daneben sind häufig Kopfschmerzen und vor allem gastroin- Multiorganversagen führen kann. Die Behandlung
testinale Beschwerden, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe ist rein symptomatisch ausgerichtet, das auslösende
(seltener auch Obstipation), zu beobachten. Medikament muss abgesetzt werden.
8.2 · Antidepressiva und Phasenprophylaktika
99 8
8.2.6 Selektive Serotonin-Noradrenalin- fügung. Man unterscheidet zwei Typen des Enzyms, MAO-A
Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI) und MAO-B. Während Substanzen, die die MAO-A hemmen,
zur Behandlung von Depressionen eingesetzt werden, finden
Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer hemmen Medikamente, welche die MAO-B hemmen, Verwendung bei
simultan die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin der Therapie des Morbus Parkinson.
und Serotonin (. Tab. 8.6 bis . Tab. 8.8). SNRI sind im Ver-
! Kombinationen von MAOI mit SSRI, Clomipramin,
gleich zu TzAD besser verträglich und werden hauptsächlich
SNRI und Triptanen sind aufgrund der Gefahr des Auf-
bei Depressionen und Angststörungen eingesetzt. SNRI gelten
tretens eines Serotonin-Syndroms kontraindiziert.
auch als effektiv bezüglich der Wirksamkeit auf die soma-
tischen Symptome einer Depression. In Deutschland sind der-
zeit Duloxetin44 und Venlafaxin45 verfügbar. eine Wartezeit von mindestens 2, im Falle von Fluoxetin von
Bei Venlafaxin ist in niedriger Dosierung die Hemmung des mindestens 5 Wochen einkalkuliert werden. MAOI gelten als
Serotoninrücktransports vorherrschend, erst in höherer Dosie- die mit am stärksten antriebssteigernden Antidepressiva.
rung kommt es zur Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung. Man unterscheidet reversible von irreversiblen MAO-
Daher ist das Nebenwirkungsprofil von Venlafaxin dem der Hemmern. Tranylcypromin47 ist schon seit langer Zeit auf
SSRI relativ ähnlich, was bedeutet, dass unter Venlafaxin vor dem Markt und wird als irreversibler und nicht selektiver
allem Übelkeit, Erbrechen und sexuelle Funktionsstörungen MAO-Hemmer charakterisiert. Diese Substanz zeichnet sich
auftreten. Duloxetin dagegen weist, die Hemmung der Wieder- durch schwerwiegende Interaktionen mit tyraminhaltigen
aufnahme von Serotonin und Noradrenalin betreffend, ein aus- Lebensmitteln wie Wein und Käse aus, da bei gleichzeitiger
gewogenes Verhältnis auf, weshalb es auch als »dual wirksames Einnahme Blutdrucksteigerungen auftreten, die in hyperten-
Antidepressivum« bezeichnet wird. Als häufigste Nebenwir- siven Krisen münden können. Beim Wechsel von Tranyl-
kungen werden Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit cypromin auf ein anderes Antidepressivum muss eine Warte-
und Schlaflosigkeit genannt, sexuelle Funktionsstörungen tre- zeit von mindestens zwei Wochen eingehalten werden, um
ten seltener als bei Venlafaxin oder den SSRI auf. ernste Wechselwirkungen zu vermeiden (. Tab. 8.8).
Duloxetin ist auch zur Therapie der schmerzhaften diabe-
a Moclobemid ist ein reversibler MAO-A Hemmer und
tischen Polyneuropathie zulassen. Aufgrund der noradrener- zeigt vergleichsweise weniger schwere Nebenwirkungen und
gen Wirkung auf das Urogenitalsystem wird Duloxetin vom Interaktionen.
selben Hersteller auch unter dem Handelsnamen »YENTREVE« Trotz dieser Unterschiede wird Tranylcypromin, das auf-
f
vertrieben. Einzige Indikation für dieses Präparat ist die Belas- grund seiner Anwendung bei therapieresistenten Depres-
tungsinkontinenz bei Frauen. sionen eine Nischenposition einnimmt, wesentlich häufiger
verschrieben als Moclobemid.

8.2.7 Monoaminoxidasehemmer
(MAO-Hemmer, MAOI) 8.2.8 Duale serotonerge Antidepressiva
(DSA)
Sie hemmen den neuronalen Abbau verschiedener Transmit-
ter wie Dopamin, Noradrenalin und Serotonin (. Tab. 8.6 und Duale serotonerge Antidepressiva hemmen postsynaptische
. Tab. 8.7). Dadurch steht eine höhere Transmitterkonzentra- 5-HT2A Serotoninrezeptoren und blockieren weniger stark
tion in der Nervenendigung und für die Freisetzung zur Ver- und nichtselektiv die Wiederaufnahme von Serotonin

. Tab. 8.8. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Antidepressiva

Nebenwirkungen

TzAD a Mundtrockenheit, Schwitzen, Obstipation, Hypotension (bei vorwiegend noradrenergen TzAD Hypertension),
Miktionsstörungen, Akkommodationsstörungen, Subileus, Delir, sexuelle Dysfunktion, Schlaflosigkeit, substanzabhängig
Sedierung, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, Transaminasenanstieg, feinschlägiger Tremor, Exantheme

SSRI Gastrointestinale Störungen, innere Unruhe, Angst, sexuelle Dysfunktion

NARI Schlaflosigkeit, Schwitzen, Tachykardie, Miktionsbeschwerden, Schwindel

SNRI Übelkeit, Schwindel, Tremor, Nervosität, sexuelle Dysfunktion

TezAD Wie TzAD, jedoch weniger ausgeprägte anticholinerge NW (Maprotilin), ausgeprägte dämpfende Komponente (Mirtazapin)

MAOI Schlafstörungen, Übelkeit, Kopfschmerzen, häufig Mundtrockenheit, Hypertension; Tranylcypromin: Krampfanfälle,


Hepatitiden
a TZAD: trizyklische Antidepressiva, SSRI: selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, NARI: selektive Noradrenalin-Wieder-
aufnahmehemmer, SNRI: selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, TezAD: tetrazyklische Antidepressiva,
MAOI: Monoaminoxidase-Hemmer
100 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

(. Tab. 8.6 und . Tab. 8.7). Daher werden DSA neuerdings auch pflicht unterstellt worden. Alle anderen Präparate bleiben frei
als »serotonin antagonist/reuptake inhibitors« (SARI) klassifi- verkäuflich oder apothekenpflichtig.
ziert. In Deutschland ist als einziges DSA Trazodon51 auf dem Obwohl Johanniskraut als Phytopharmakon bei medizi-
Markt. Es hat im Vergleich zu SSRI ein günstigeres Nebenwir- nischen Laien als harmlos gilt, ist es nicht frei von Neben- und
kungsprofil, Schlafstörungen und sexuelle Funktionsstörun- Wechselwirkungen. Entgegen der weit verbreiteten Auffas-
gen betreffend. Trazodon ist eines der wenigen prosexuell sung tritt eine Photosensibilisierung durch Johanniskraut-
wirksamen Antidepressiva, das die sexuelle Leistungsfähigkeit präparate jedoch nur selten auf. Diese Nebenwirkung ist bei-
und das sexuelle Empfindungsvermögen steigern kann. Dieser spielsweise unter Therapie mit trizyklischen Antidepressiva,
Effekt wird auf die Affinität von Trazodon zu α1- und α2-Adre- besonders bei Amitriptylin, das zudem photoallergische Re-
nozeptoren zurückgeführt, ebenso wie die vor allem zu Be- aktionen auslösen kann, wesentlich häufiger zu beobachten.
handlungsbeginn auftretende orthostatische Dysregulation. Im Vordergrund der unerwünschten Wirkungen von Johan-
Als sehr seltene Komplikation, die einen urologischen Notfall niskraut steht eine ausgeprägte Induktion von CYP3A4 durch
darstellt, kann unter Trazodon ein Priapismus auftreten. Johanniskraut in der Leber, die zu einem beschleunigten Ab-
bau anderer Pharmaka, z. B. Cumarinderivate, Ciclosporin,
Tacrolimus, HIV-Proteasehemmstoffe, Theophyllin, Digoxin,
8.2.9 Noradrenalin-Dopamin- aber auch hormoneller Kontrazeptiva führt. Bedeutsam sind
Wiederaufnahmehemmer auch Interaktionen mit Antidepressiva (Wirkungsverstärkung
von z. B. Paroxetin, Sertralin, MAO-Hemmer), die zu ver-
Aus dieser Gruppe ist in Deutschland nur das Bupropion ver- stärkten serotonergen Effekten führen können. In Einzelfällen
fügbar, das vor kurzem zur Behandlung von Depressionen resultierte aus der Kombination von Johanniskraut mit ande-
zugelassen wurde. Bekannt ist Bupropion vor allem als »Rau- ren Antidepressiva ein Serotonin-Syndrom. Es wird emp-
cherentwöhnungsmittel«. Als Nebenwirkungen treten beson- fohlen, unter Therapie mit Johanniskraut-Präparaten keine
ders Kopfschmerzen, innere Unruhe, Schlafstörungen und weiteren Medikamente einzunehmen, insbesondere nicht
Obstipation auf. Zu beachten ist, dass Bupropion insbesonde- solche, die Substrate von CYP3A4 sind.
re bei hoher Dosierung Krampfanfälle auslösen kann.

8.2.11 Spezielle Aspekte der Pharmako-


8.2.10 Phytopharmaka therapie affektiver Erkrankungen

Johanniskraut (Hypericum perforatum) wird zunehmend Affektive Störungen lassen sich zunächst in zwei große Grup-
zur Behandlung leichter und mittelschwerer depressiver Epi- pen, unipolar depressive Störungen (ohne manische oder hy-
soden eingesetzt. Bei schweren depressiven Episoden sind pomanische Episoden) und bipolare Störungen unterteilen.
Johanniskrautextrakte bislang kontraindiziert. Es wird ange-
nommen, dass Hyperforin eine der wirksamen Verbindungen Unipolare Depressionen
im Johanniskraut ist. Jedoch scheinen mehrere Inhaltsstoffe Symptomatik. Depressionen sind psychische Störungen, die
für die Wirkung verantwortlich zu sein, da Hyperforin alleine sich durch Antriebslosigkeit, Interessenslosigkeit, gedrückte
nicht, sondern nur der Gesamtextrakt eine antidepressive Stimmung und Freudlosigkeit, gestörtes Selbstwertgefühl und
Wirkung in vollem Ausmaß entfaltet. Der genaue Wirkme- erhöhte Ermüdbarkeit bemerkbar machen. Neben diesen
chanismus von Johanniskraut ist nicht bekannt, sehr wahr- Hauptsymptomen können als Zusatzsymptome außerdem
scheinlich hemmen die verschiedenen Inhaltsstoffe unselektiv Minderwertigkeitsgefühle, Beeinträchtigung der Konzentra-
die Wiederaufnahme von Serotonin, Noradrenalin, Dopamin tion und Aufmerksamkeit, Schuldgefühle, verringerte Kon-
und Glutamat. Die klinische Wirksamkeit von Johanniskraut zentrations- und Entscheidungsfähigkeit, negative Zukunfts-
ist immer noch umstritten, obwohl neuere klinische Studien perspektiven, suizidale Gedanken, Denkverlangsamung,
eine Wirksamkeit bei leichten und mittelschweren Depressio- Reizbarkeit und verringertes sexuelles Interesse hinzutreten.
nen zu belegen scheinen. Anzumerken ist, dass eine aktuelle Sehr häufig werden außerdem Schlafstörungen, die sich als
Metaanalyse zeigt, dass Johanniskraut-Präparate auch bei Ein- und Durchschlafstörungen, frühmorgendliches Aufwa-
schweren Depressionen eine ähnliche Wirksamkeit aufweisen chen und Tagesmüdigkeit äußern können, beobachtet.
wie die TzAD und SSRI, zugleich verbunden mit einem güns- Depressionen können sich auch vorwiegend somatisch
tigeren Nebenwirkungsprofil. äußern wie z. B. in Schlafstörungen, Appetitlosigkeit, Ge-
Wahrscheinlich spielt die Dosierung eine entscheidende wichtsabnahme oder -zunahme, Schmerzempfindungen am
Rolle, denn in Studien, die eine Wirksamkeit nachgewiesen ganzen Körper oder einer verlangsamten Motorik.
haben, wurden Extrakte von 900 mg bis zu 1800 mg eingesetzt
worden. Die meisten Zubereitungen, die auch in Drogerien Epidemiologie. Man nimmt an, dass in Deutschland der
oder Supermärkten frei verkauft werden, sind Präparate mit überwiegende Teil der ca. 12.000 Suizide pro Jahr auf De-
ca. 180 mg Extrakt. Diese Präparate liegen daher vermutlich pressionen zurückgeführt werden kann, d. h., in Deutschland
weit unter der Wirksamkeitsgrenze. Seit kurzem sind Johan- sterben pro Jahr mehr Menschen an einer Depression als an
niskraut-Präparate, die explizit für die Indikation ›mittel- Autounfällen. Fast jeder Zehnte, der in Deutschland eine
schwere Depression‹ zugelassen sind, der Verschreibungs- Praxis besucht, leidet an Depressionen. Damit ist die Depres-
8.2 · Antidepressiva und Phasenprophylaktika
101 8
sion eine der am häufigsten gestellten Diagnose. Bei Frauen jugendlichen Alter entwickeln. Die manischen Phasen sind
wird die Diagnose »Depression« etwa doppelt so häufig wie häufig etwas kürzer als die depressiven, mit fortschreitender
bei Männern gestellt, dafür sterben signifikant mehr Männer Dauer nehmen jedoch die depressiven Phasen zu und die ma-
an depressionsbedingten Suiziden. In den entwickelten Län- nischen ab. Zwillings- und Familienforschungen deuten auf
dern und ganz besonders in den industrialisierten Ländern eine gewisse Vererblichkeit der Erkrankung hin.
wurde in den letzten Jahren ein starker Anstieg depressiver
Erkrankungen beobachtet. Therapieziele und Therapiestrategien
Die Eckpfeiler der antidepressiven Therapie sind die Pharma-
Einteilung. Es werden unterschiedliche Formen von Depres- ko- und Psychotherapie. Häufig werden beide miteinander
sionen beschrieben, die sich an analytisch ausgerichteten The- kombiniert.
orien orientieren wie endogene Depression, neurotische De-
pression oder auch reaktive Depression (ältere Diagnose- Kriterien für die Auswahl eines Antidepressivums
schemata). Neue Diagnoseschemata sind eher deskriptiv und
4 Prägnanztyp und Ausprägung der Symptomatik
unterscheiden Episoden von rezidivierenden Störungen. Der
4 Wirksamkeit des Antidepressivums
Schweregrad der Erkrankung wird dabei mit leicht, mittelgra-
4 Verträglichkeit des Antidepressivums
dig und schwer charakterisiert.
4 Behandlungsvorgeschichte
Ätiopathogenese. Als Ursache einer Depression spielen ver-
schiedene Faktoren wie Genetik, entwicklungsgeschichtliche Der Prägnanztyp umfasst gehemmte, agitiert-ängstliche, lar-
Erlebnisse und aktuelle Ereignisse eine Rolle. Wie bei vielen vierte, zwanghafte und wahnhafte Depressionen. Neben der
Erkrankungen ist auch bei der Depression die Ursache multi- klinischen Symptomatik sind der Verlauf und Schweregrad
kausal, letztlich aber ist sie nicht vollständig aufgeklärt. Dis- maßgeblich für die Auswahl des Medikaments. Antidepres-
kutiert werden psychische und physische Ursachen sowie siva lassen sich grob in sedierende und nicht-sedierende Phar-
Depressionen als Begleiterscheinung anderer Erkrankungen maka unterscheiden. Es gibt bisher allerdings keinen wissen-
und genetische Dispositionen. Ähnlich wie bei der Schizo- schaftlich belegten Vorteil für sedierende Antidepressiva bei
phrenie ist das Risiko für Kinder, bei denen ein Elternteil er- der agitierten Depression oder bei Depressionen mit Suizi-
krankt ist 10–15%; während bei Erkrankung beider Elternteile dalität. Nicht sedierend wirkende Antidepressiva sollten bei
das Risiko auf 30–40% ansteigt. Neurobiologische und patho- diesen Formen der Depression kurzfristig mit sedierend wirk-
physiologische Betrachtungen der Depressionen gehen von samen Substanzen wie Benzodiazepinen kombiniert werden.
einem Defizit der Neurotransmitter Serotonin, Noradrenalin Depressive Patienten mit Schlafstörungen können dagegen
und Dopamin im Gehirn aus. Dabei wird dem Serotonin eine mit sedierend wirksamen Antidepressiva behandelt werden
mehr stimmungsaufhellende Wirkung, dem Noradrenalin (z. B. Amitryptilin, Doxepin oder Mirtazapin). Sollten diese
dagegen ein antriebssteigernder Effekt zugeschrieben. Der Patienten ein nicht sedierendes Antidepressivum verordnet
Wirkungsmechanismus der verschiedenen Antidepressiva bekommen, dann ist auch hier an den nächtlichen Einsatz
führt zu einer vermehrten Verfügbarkeit der diversen Neuro- eines Hypnotikums zu denken. Bei Suizidalität sollte immer
transmitter im synaptischen Spalt, sei es durch Hemmung an eine sedierende Begleitmedikation gedacht werden.
ihrer neuronalen Wiederaufnahme oder durch Hemmung ih- Alle Antidepressiva besitzen ausreichende antidepressive
res abbauenden Enzyms, der MAO. Die Wirkungsmechanis- Wirkungen. Gesicherte Unterschiede in der Wirksamkeit mit
men sind gleichzeitig auch für die meisten Nebenwirkungen Ausnahme der Zwangsstörungen und atypischen Depression
verantwortlich, denn die Effekte der Antidepressiva sind nicht existieren nicht. Es gibt bisher auch keine Untersuchungen,
nur auf das ZNS beschränkt, sondern auch in der Peripherie die eine Überlegenheit in der antidepressiven Wirkung der
lokalisiert. neueren Antidepressiva gegenüber den klassischen trizykli-
schen Antidepressiva berichtet hätten. Allerdings weisen neu-
Bipolare Störung (Zyklothymie) ere Antidepressiva Vorteile bezüglich der Nebenwirkungen,
Die bipolare Störung wurde früher manische Depression ge- Verträglichkeit und Compliance auf, was sich in geringeren
nannt. Sie ist durch eine affektive Störung gekennzeichnet, die Therapieabbruchraten bemerkbar macht.
sich durch Schwankungen der Stimmung zwischen extremer Die Antidepressiva zeigen hinsichtlich der antidepres-
Hochstimmung und schwerer Depression bemerkbar macht. siven Wirkung eine Wirklatenz von 1–3 Wochen, bei Zwangs-
In der manischen Phase werden die Patienten durch stark geho- störungen dauert sie sogar bis zu 10 Wochen an. Mit Schlaf- f
benen Antrieb, aggressives Verhalten, Reizbarkeit, Rededrang, entzug kann man die Wirkung des Antidepressivums verbes-
hemmungsloses und unkritisches Verhalten, gesteigerte Impul- sern und den Wirkeintritt beschleunigen.
sivität und Spontaneität, gesteigertes Selbstbewusstsein und
wenig Schlafbedürfnis auffällig. Während der depressiven Pha- Behandlungsdauer. Die Behandlung der Depression diffe-
se leiden die Patienten unter einer niedergedrückten Stimmung, renziert sich in eine Akuttherapie und eine Erhaltungsthe-
vermindertem Antrieb, Schlafstörungen, Appetitlosigkeit mit rapie sowie Rezidivprophylaxe. Nach Stellung der Diagnose
Gewichtsverlust, fehlendem Selbstbewusstsein, Selbstvorwür- ›Depression‹ sollte die Pharmakotherapie möglichst um-
fen und suizidalem Denken. Die bipolare Störung tritt ebenfalls gehend beginnen. Da die Wirklatenz ca. 3 Wochen dauert,
meist vor dem 30. Lebensjahr auf und kann sich erstmals im ist auch eine Beurteilung der Wirksamkeit bzw. Unwirk-
102 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

samkeit frühestens nach drei Wochen möglich und bei Handelt es sich bei der Erkrankung um eine Erstmanifesta-
Zwangsstörungen erst nach ca. 10 Wochen. Daher sollte ein tion, dann sollte eine Erhaltungstherapie über 6 Monate mit
frühzeitiges Absetzen oder Umstellen auf eine andere Subs- gleich bleibender Dosierung erfolgen.
tanz nur bei schwerwiegenden Nebenwirkungen vorge-
nommen werden. Man sollte beachten, dass zu Beginn einer Unipolare Episoden. Bei entsprechender Indikation, also bei
antidepressiven Therapie zunächst vor allem die Nebenwir- Suizidversuchen in der Anamnese oder bei einer entspre-
kungen auftreten, die sich im Verlauf der Therapie zurück- chenden Familienanamnese, kann sich an die Erhaltungsthe-
bilden. rapie die Rezidivprophylaxe anschließen. Man verwendet
dazu das gleiche Antidepressivum, mit dem auch eine Remis-
> Ist die Therapie mit einem bestimmten Antidepres- sion erreicht wurde.
sivum unwirksam, dann sollte auf ein Antidepres-
sivum mit einem anderen Wirkmechanismus umge- Bipolare Episoden. Nach Remission einer Depression im
stellt werden. Rahmen einer bipolaren Störung wird das Antidepressivum

. Tab. 8.9. Empfohlene Routineuntersuchungen vor und während der Therapie mit Antidepressiva. (Nach Holsboer et al. 2008)

Vorher Monate nach Therapiebeginn Viertel- Halb-


jährlich jährlich
1 2 3 4 5 6

Blutbild

Trizyklische Antidepressiva        

Mianserin        

Andere Antidepressiva    

GOT, GPT,
T γ-GT

Trizyklische Antidepressiva      

Andere Antidepressiva    

Kreatinin

Trizyklische Antidepressiva     

Andere Antidepressiva   

Puls, Blutdruck

Trizyklische Antidepressiva      

Andere Antidepressiva    

EKG

Trizyklische Antidepressiva    

Andere Antidepressiva  

EEG

Trizyklische Antidepressiva  

Schwangerschaftstest

Alle Antidepressiva 

 Kontrolle notwendig.
 Kontrolle notwendig bei pathologischen Ausgangswerten, ansonsten jährliche Kontrollen meist ausreichend.
8.2 · Antidepressiva und Phasenprophylaktika
103 8
meist abgesetzt und die Phasenprophylaxe mit Lithium, bezie- verordnet. Ist die Ansprechbarkeit auf Lithium und Carbama-
hungsweise auch mit Carbamazepin, Lamotrigin oder Val- zepin nur gering, kommen auch Antipsychotika in Betracht.
proat weitergeführt. Unter Umständen muss bei diesen Pati- Lithium besitzt einen ausreichend belegten suizid- und mor-
enten die Therapie über mehrere Jahre beibehalten werden, talitätsreduzierenden Effekt.
bevor man einen Absetzversuch wagen kann. Auch die akute Manie kann mit Lithium und Carbama-
zepin behandelt werden. Hier ist aber häufig die Kombina-
Therapieresistenz. Wird eine akute Depression mit zwei tion mit einem Antipsychotikum oder einem Benzodiazepin
Antidepressiva aus zwei verschiedenen Substanzklassen in notwendig. Lithium wird so dosiert, dass ein Plasmaspiegel
ausreichender Dosierung und Plasmakonzentration nach vier zwischen 0,6 und 0,8 mmol/l erreicht wird. Der phasen-
bis sechs Wochen nur wenig oder gar nicht gebessert, gilt sie prophylaktische Effekt tritt allerdings erst nach einigen Mona-
als therapieresistent. Diese Resistenz tritt in 20–30% der Fälle ten ein. Die Therapie beginnt einschleichend mit zunächst
auf. Trizyklische Antidepressiva sollen dann auf hochnormale 10–20 mmol/Tag, wobei aufgrund der geringen therapeu-
Plasmakonzentrationen für zwei Wochen eingestellt werden. tischen Breite der Lithium-Spiegel kontinuierlich kontrolliert
SSRI, NARI, SNRI und NaSSA erfahren solange eine Dosis- werden muss. Bei der akuten Manie wird der Plasmaspiegel
steigerung, bis die Verträglichkeitsgrenze bzw. die in . Tab. 8.7 zwischen 1,0 und 1,2 mmol/l eingestellt, wobei Lithium rasch
angegebenen oberen Dosisgrenzen erreicht sind. Falls damit aufdosiert wird. Man beginnt mit 30–40 mmol/Tag und kont-
kein ausreichender Effekt erzielt werden kann, ist die Kombi- rolliert den Spiegel im Abstand von 2–3 Tagen.
nation mit einem zweiten Antidepressivum, eine Augmenta- Lithium löst zahlreiche Nebenwirkungen aus. Charakte-
tion mit beispielsweise Lithium oder die Umstellung auf Tra- ristisch ist der feinschlägige Tremor, der auf β-Adrenozeptor-
nylcypromin in Erwägung zu ziehen. Antagonisten anspricht. Daneben können eine euthyreote
Empfohlene Kontrolluntersuchungen vor und während Struma, eine Polyurie durch die hemmende Wirkung von Li-
der Therapie mit Antidepressiva sind in . Tab. 8.9 aufge- thium auf ADH und eine Gewichtszunahme, bedingt durch
führt. einen gesteigerten Appetit, auftreten. Da Lithium und Natri-
um in der Niere um die tubuläre Rückresorption konkurrie-
Therapie der bipolaren Störungen ren, können Zustände, die zu einem Salz- und Flüssigkeitsver-
(Zyklothymie) lust führen (z. B. starkes Schwitzen, Diuretika), bei gleich
Für die Therapie der Phasenprophylaxe affektiver und schi- bleibender Dosierung zu erhöhten Lithiumspiegeln führen.
zoaffektiver Depressionen werden Lithium und Carbamaze- Die wichtigsten Kontraindikationen der Antidepressiva
pin und andere Antikonvulsiva wie Valproat oder Lamotrigin sind in . Tab. 8.10 aufgeführt.

. Tab. 8.10. Kontraindikationen für verschiedene Antidepressiva

Antidepres- Kontraindikation
sivum*

TzAD Ileus, Pylorusstenose, frischer Myokardinfarkt, akute Ischämiezeichen im EKG, instabile Angina pectoris, AV-Block II
und III, Rechtsschenkelblock, ventrikuläre Arrhythmie nach Therapiebeginn, Engwinkelglaukom, iMAOI in den
letzten 14 Tagen, Krampfanfälle, Herz-Kreislauf-Störungen

SSRI iMAOI in den letzten 14 Tagen, Moclobemid in den letzten 2 Tagen, gleichzeitige Antikoagulanzien-Therapie,
relative Kontraindikationen: gleichzeitige Lithiumtherapie, Sick-Sinus-Syndrom

NARI Schwangerschaft und Stillzeit, 7 SSRI

SNRI Gleichzeitige Einnahme von MAOI, 7 SSRI

MAOI Phäochromozytom, Thyreotoxikose, Karzinoid, opiatartige Narkoanalgetika (Pethidin), SSRI in den letzten 2 Wochen
(Fluoxetin: 5 Wochen), Clomipramin oder anderes serotonerges Pharmakon

Alle AD Akute Alkohol-, Schlafmittel-, Analgetika- und Psychopharmaka-Intoxikationen; akute Delirien; akute Harnverhal-
tung; relevante Herz-Kreislauf-Erkrankungen; schwere Leberschäden; schwere Nierenschäden bzw. eingeschränkte
GFR; relevante Blutbildstörungen
Relative Kontraindikationen: Schilddrüsen- und Stoffwechselstörungen, hirnorganische Schädigungen, Störungen
der Harnentleerung, Blutbildstörungen, Schwangerschaft und Stillzeit

* Abkürzungen: TZAD = trizyklische Antidepressiva, SSRI = selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer, NARI = Noradrenalin-


Wiederaufnahme-Hemmer, SNRI = Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer, NaSSA = Noradrenalin-Serotonin-selektive
Antidepressiva, AAD = atypische Antidepressiva, MAOI = Monoaminoxidase-Hemmer, AD = Antidepressiva
104 Kapitel 8 · Therapie mit Antipsychotika und Antidepressiva

In Kürze

4 Allen Antidepressiva ist gemein, dass sie die Ver-


fügbarkeit der Neurotransmitter Noradrenalin
und/oder Serotonin im synaptischen Spalt erhöhen.
Antidepressiva haben hierbei unterschiedliche An-
griffspunkte:
– Blockade der Noradrenalin-Transporter (NARI,
TzAD)
– Blockade der Serotonin-Transporter (SSRI, TzAD)
– Simultane Blockade der Noradrenalin- und Sero-
tonin-Transporter (SNRI)
– Simultaner Antagonismus an präsynaptischen
zentralen α2-Adrenozeptoren und 5-HT2-Rezep-
toren (TezAD)
– Simultane Blockade der Serotonin-Transporter und
Antagonismus an 5-HT2-Rezeptoren (DSA)
– Blockade des Abbaus der Neurotransmitter
(MAO-Hemmer)
4 Wie bei Antipsychotika sollten aufgrund der nicht un-
erheblichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen
bei allen Antidepressiva der Nutzen und das Risiko
für den Patienten sehr sorgfältig abgewogen werden.
4 Eine therapieresistente Depression tritt in bis zu 30%
der Fälle auf.
4 Trizyklische Antidepressiva sollten aufgrund ihrer
Risiken eher zurückhaltend verordnet werden. Eine
Neueinstellung mit diesen Antidepressiva sollte nur
bei Therapieresistenz oder einem vorangegangenem
guten Ansprechen bei guter Verträglichkeit erfolgen.
4 Besondere Aufmerksamkeit bei der antidepressiven
Therapie erfordert das Zeitfenster zwischen dem Ein-
treten der Antriebssteigerung und dem Eintreten der
Stimmungsaufhellung.
4 Auch Antidepressiva sind ohne dringende Indikation
nicht zur Ruhigstellung von Patienten oder als Ersatz
für Benzodiazepine indiziert.
4 Patienten müssen auf Wechselwirkungen von Anti-
depressiva mit Alkohol oder anderen zentral wirk-
samen Pharmaka (z. B. frei verkäufliche Johannis-
krautpräparate) hingewiesen werden.

Weiterführende Literatur 7 www.springer.com


9

9 Therapie mit Antikoagulanzien,


Thrombozytenfunktionshemmern
und Thrombolytika
A. Greinacher, A.A. Weber

9.1 Gerinnungsphysiologische Grundlagen – 106


9.1.1 Blutgerinnung – 106
9.1.2 Fibrinolyse – 106
9.1.3 Pathophysiologische Vorbemerkungen – 106

9.2 Hemmung der Thrombozytenfunktion – 108


9.2.1 Acetylsalicylsäure – 108
9.2.2 Thienopyridine – 109
9.2.3 GPIIb/IIIa-Antagonisten – 109

9.3 Hemmung der plasmatischen Gerinnung – 110


9.3.1 Indirekte Hemmung von Thrombin und FXa – 110
9.3.2 Direkte Hemmung von FXa – 113
9.3.3 Direkte Hemmung von Thrombin – 113
9.3.4 Hemmung der Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren
(Phenprocoumon, Warfarin) – 115

9.4 Hypokoagulabilität (hämorrhagische Diathesen) – 116


9.4.1 Pathophysiologische Vorbemerkungen – 116
9.4.2 Prinzipien der Behandlung – 117
9.4.3 Behandlung mit Heparinantagonisten – 117
9.4.4 Rekombinanter aktivierter Faktor VII (rFVIIa) – 118

9.5 Fibrinolyse – 118


9.5.1 Pathophysiologische Vorbemerkungen – 118
9.5.2 Fibrinolytika – 118
9.5.3 Fibrinolytische Behandlung – 119

9.6 Hyperfibrinolyse – 119


9.6.1 Pathophysiologische Vorbemerkungen – 119
9.6.2 Therapeutische Maßnahmen – 119

9.7 Lokale Anwendung von Heparin – 120


106 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

9.1 Gerinnungsphysiologische letzungsstelle ein Thrombozyten-Fibrin-Thrombus


- , der über
Grundlagen Adhäsionsproteine am Subendothel haftet. Thrombin ak-
tiviert auch FXIII, dieser vernetzt das Fibrin und stabilisiert
9.1.1 Blutgerinnung so den Thrombus. Ein lokaler Vasospasmus, verstärkt durch
vasokonstriktorische Faktoren aus dem Thrombus, verhin-
dert die Mobilisation des Thrombus und fördert seine Fixie-
> Die Blutgerinnung (Hämostase) ist eine Vitalfunk-
rung.
tion des Organismus. Verletzungen der Gefäßwand
Thrombin induziert auch eine negative Rückkopplung.
erfordern rasch wirksame, innerhalb von Sekunden
Wenn es an endotheliales Thrombomodulin bindet, kann
aktivierbare Sofortmechanismen, die die Verlet-
Thrombomodulin Protein C aktivieren (aPC). Aktiviertes Pro-
zungsstelle durch Thrombusbildung verschließen
tein C inaktiviert FVa und FVIIIa. Neben Protein C ist Anti-
und gleichzeitig sicherstellen, dass die Thrombus-
thrombin (AT) das wichtigste antikoagulatorische Enzym.
bildung auf den Verletzungsort beschränkt
Heparansulfat auf der Endothelzelloberfläche katalysiert die
bleibt.
Hemmung von Thrombin durch AT (. Abb. 9.2c).
Im arteriellen System sind vor allem Thrombozyten bedeut-
sam, im venösen System die plasmatischen Gerinnungsfak-
toren. 9.1.2 Fibrinolyse
Thrombozyten adhärieren an die verletzte Gefäßwand
(Kollagen), setzen vasoaktive und thrombozytenaktivierende Thrombin und aPC aktivieren die Fibrinolyse. Schlüsselvor-
Faktoren (Adenosindiphosphat, Thromboxan A2) sowie Ge- gang ist hier die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin, das
rinnungsfaktoren (FV, FVIII, Fibrinogen) frei. Für die Throm- Fibrinogen und Fibrin spaltet. Die dabei entstehenden Spalt-
bozytenaggregation ist die Aktivierung des GPIIb/IIIa-Re- produkte, wie D-Dimer, haben große Bedeutung bei der Diag-
zeptors und die nachfolgende Bindung von Brückenmole- nostik thromboembolischer Erkrankungen. Die Fibrinolyse
külen (Fibrinogen, vWF) erforderlich (. Abb. 9.1). Aktivierte verhindert ein unkontrolliertes Thrombuswachstum und er-
Thrombozyten schnüren Mikropartikel ab, auf deren negativ- öffnet die Gefäße wieder.
geladenen Phospholipid-Oberflächen die plasmatische Ge-
rinnungskaskade katalysiert wird.
Die Aktivierung der plasmatischen Gerinnungsfaktoren 9.1.3 Pathophysiologische Vorbemerkungen
erfolgt über den Gewebefaktor (tissue factor, TF), der im Su-
bendothel in hoher Konzentration vorliegt, und FVIIa. FVIIa Das unter physiologischen Bedingungen gut aufeinander ab-
ist der einzige Gerinnungsfaktor, der unter physiologischen gestimmte Gleichgewicht zwischen den zahlreichen Kom-
Bedingungen bereits in geringen Mengen aktiv im Blut zirku- ponenten des hämostatischen Systems und ihren ebenso zahl-
liert und damit sofort zur Verfügung steht. TF/FVIIa aktiviert reichen Kontrollmechanismen ist bei degenerativen Verände-
weiteren FVII und Faktor X zu Faktor Xa, der Prothrombin rungen der Gefäßwand gestört. Eine pathologische Endothel-
(FII) zu Thrombin (FIIa) umwandelt. Thrombin spaltet Fibri- zellfunktion mit der Expression von Adhäsionsmolekülen, der
nogen zu Fibrin (. Abb. 9.2a), verstärkt im Sinne einer posi- Aktivierung des plasmatischen Gerinnungssystems und einer
tiven Rückkopplung über FV, FVIII und FXI die Gerinnungs- Thrombozytenhyperreaktivität fördern die Entstehung von
aktivierung
k um das ca. 1000-fache (. Abb. 9.2b) und aktiviert Gefäßverschlüssen. Gleichzeitig ist die Bildung von anti-
ebenfalls die Thrombozyten. Als Ergebnis entsteht an der Ver- thrombotischen, fibrinolytischen und vasodilatierenden Fak-

. Abb. 9.1. Thrombozytenaggregation und


deren pharmakologische Beeinflussung. Bei
Verletzung der Gefäßwand wird Kollagen frei-
gesetzt. Hieran bindet von-Willebrand-Faktor
(vWF). Thrombozyten adhärieren zunächst
durch Bindung des Glykoproteins Ib (GPIb)
sowie des Glykoproteins VI (GPVI) an Kollagen.
Dies führt zur Aktivierung des Thrombozyten,
zu Verstärkungsmechanismen (Freisetzung von
ADP und Thromboxan A2) und zur Strukturän-
derung des GPIIb/IIIa, das die Brückenmoleküle
vWF und Fibrinogen bindet, wodurch Thrombo-
zytenaggregate entstehen. Aktivierte Thrombo-
zyten setzen auch Mikropartikel frei, auf deren
Oberflächen die plasmatische Gerinnung (Akti-
vierung von FII) stattfindet
9.1 · Gerinnungsphysiologische Grundlagen
107 9
. Abb. 9.2a–c. Gerinnungskaskade.
a Startphase. Der zentrale Beginn der Ge-
rinnungsaktivierung ist die Bindung von
FVIIa an den Gewebefaktor (tissue factor,
TF). Dieser Komplex aktiviert FVII und FX.
FXa aktiviert Prothrombin zu Thrombin
(FIIa). b Amplifikationsphase. Entsteht
Thrombin, verstärkt dies die Gerinnungs-
kaskade um mindestens den Faktor 1000
über die Rückkopplung der Aktivierung
von FV, FVIII, FXI und FIX. Die früher als
intrinsischer Gerinnungsweg bezeichne-
te Aktivierung über FXII hat für die Blut-
gerinnung klinisch wahrscheinlich keine
Bedeutung (Patienten mit FXII-Mangel
haben keine erhöhte Blutungsneigung).
Thrombin aktiviert auch den FXIII, der
die entstandenen Fibrinfäden vernetzt
a
und den Thrombus darüber stabilisiert.
c Regulationsphase. Thrombin bindet
auch an Thrombomodulin und ist hier
der Cofaktor zur Aktivierung von Protein
C zu aPC. Dieses spaltet zusammen mit
Protein S FVIIIa und FVa und hemmt so
die Gerinnungskaskade. Antithrombin
wird über endothelzellständiges Hepa-
ransulfat katalysiert und hemmt darüber
FXa, FXIa und Thrombin. Tissue factor
pathway inhibitor (TFPI) hemmt die
Funktion des Gewebefaktors. Die Fibrino-
lyse wird durch Thrombin und aPC akti-
viert, wodurch die entstandenen Fibrin-
moleküle gespalten werden

c
108 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

toren reduziert. Daraus resultiert eine weitere Verschiebung Neben diesen Substanzgruppen kommen bei der Akuttherapie
des Hämostasegleichgewichts in Richtung einer Hyperkoagu- thrombotischer Ereignisse Aktivatoren der Fibrinolyse zum
labilität. Einsatz.
Ein erhöhtes Risiko arterieller Thrombosen besteht bei
fortgeschrittenen Stadien der Artherosklerose, bei Lipidstoff-
wechselstörungen und bei Diabetes mellitus. Im Vorder- 9.2 Hemmung der Thrombozyten-
grund steht bei arteriellen Thrombosen eine Hyperreaktivität funktion
der Thrombozyten mit Aktivierung der Thromboxansynthese,
Freisetzung von Thrombozyteninhaltsstoffen (Serotonin, 9.2.1 Acetylsalicylsäure
Wachstumsfaktoren) und Externalisierung bzw. Aktivierung
von Adhäsionsmolekülen (P-Selektin, Integrine), die eine An- Acetylsalicylsäure (ASS) ist die Standardsubstanz zur Hem-
lagerung der Thrombozyten an die Gefäßwand und Bildung mung der Thrombozytenfunktion (. Tab. 9.1). Der Wirkungs-
von Thrombozytenaggregaten fördern. Wichtige Komplika- mechanismus besteht in einer irreversiblen Hemmung der
tionen akutthromboembolischer arterieller Gefäßverschlüsse Thromboxansynthese durch Blockade der Cyclooxygenase
sind Myokardinfarkt und (ischämischer) Schlaganfall sowie (COX)-1. Eine Thrombozytenfunktionshemmung ist nach
die kritische Extremitätenischämie bei peripheren arteriellen Absetzen noch über 4–5 Tage vorhanden, was bei operativen
Durchblutungsstörungen (7 Kap. 20.3.2). Eingriffen mit einem besonderen Blutungsrisiko (z. B. bei
Tiefe Venenthrombosen sind durch die Aktivierung neuro- oder augenchirurgischen Eingriffen) berücksichtigt
der plasmatischen Gerinnung bedingt. Die Aktivierung der werden muss.
plasmatischen Gerinnung erfolgt durch den tissue factor der ASS1 ist die Basistherapie für die Sekundärprophylaxe
auf glatten Muskelzellen, aktivierten Monozyten, thrombo- nach Myokardinfarkt bzw. akutem Koronarsyndrom und per-
zytären Mikropartikeln und im artheromatösen Plaque expri- kutanen Koronarinterventionen (PTCA, Stentimplantation),
miert wird. Risikofaktoren für die Entstehung tiefer Bein- sowie nach ischämischem Schlaganfall (7 Kap. 17.3.6 und
venenthrombosen sind größere operative Eingriffe bzw. Ver- 7 Kap. 20.1.2).
letzungen, Tumorerkrankungen, intravaskuläre Katheter und
Immobilisation von Extremitäten, hohe Konzentrationen von Unerwünschte Wirkungen. Zu den unerwünschten Wir-
Gerinnungsfaktor VIII und Fibrinogen, niedrige Konzentra- kungen von ASS zählen – neben einer Blutungsneigung – Rei-
tionen an AT, Protein C und Protein S, sowie Mutationen, die zungen der Schleimhaut im Magen-Darm-Trakt
- mit einem
zu erhöhten Spiegeln an Prothrombin führen bzw. die Spal- erhöhten Risiko für Magen-Darm-Ulcera. Insbesondere bei
tung von FVa durch aPC erschweren (FV-Leiden). Eine le- Erwachsenen mit einem Asthma bronchiale kann eine Bron-
bensbedrohende akute Komplikation der tiefen Venenthrom- chokonstriktion ausgelöst werden (sog. Analgetikaasthma).
bose ist die Lungenembolie, eine wichtige Spätkomplikation
das postthrombotische Syndrom.
Zur Beeinflussung der Hyperkoagulabilität stehen 2
Hauptgruppen von Pharmaka zur Verfügung: 1 ASS-ratiopharm® 100 mg, ASS-100 HEXAL
4 Hemmstoffe der Thrombozytenfunktion 2 Ticlopidin-ratiopharm®
4 Hemmstoffe der plasmatischen Gerinnung 3 Reopro®

. Tab. 9.1. Wichtige Eigenschaften von Hemmstoffen der Thrombozytenfunktion

Parameter Acetylsalicylsäure1 Ticlopidin2, Clopidogrel, Abciximab3, Tirofiban,


Prasugrel Eptifibatid

Mechanismus der Funk- Hemmung der Thromboxan- Hemmung der ADP-Wirkung Hemmung der Fibrinogenbin-
tionshemmung bildung (irreversible COX-1- am P2Y12-Rezeptor dung an den GPIIb/IIIa-Rezeptor
Hemmung)

Thrombozytenspezifisch Nein Ja Ja

Wirkung reversibel Nein Nein Ja

Orale Therapie möglich Ja Ja Nein

Wichtige UAW Gastrointestinale Intoleranz, Gastrointestinale Intoleranz, Blutung, Thrombozytopenie


Blutung, Analgetikaasthma Blutung, selten thrombotisch-
thrombozytopenische Purpura
nur Ticlopidin: Neutropenie
(Blutbildkontrollen!)
9.2 · Hemmung der Thrombozytenfunktion
109 9
Pharmakokinetik. Die orale Bioverfügbarkeit von ASS beträgt
ca. 50% (bei Retardformulierungen deutlich niedriger), die Arterielles System – Thrombozytenfunktions-
Eliminationshalbwertszeit etwa 20 min. Die rasche Metaboli- hemmung
sierung (7 Kap. 7.3.1) beeinträchtigt die antithrombotische Wirkstoffe zur Sekundärprophylaxe thromboembolischer
Wirkung nicht, weil die Acetylierung der COX-1 der Throm- Ereignisse im arteriellen System sind ASS oder/und
bozyten im Wesentlichen bereits im Pfortaderkreislauf statt- Clopidogrel/Ticlopidin bzw. Prasugrel. Gesicherte Indika-
findet. Das Risiko für Magen-Darm-Ulcera ist deutlich reduziert tionen sind:
(>50%) bei dünndarmlöslichen Formulierungen (z. B. Aspirin- 4 Sekundärprävention bei koronarer Herzkrankheit
protect®). (ASS, Clopidogrel, Prasugrel)
4 Sekundärprävention nach transitorischer ischämi-
> Bei einigen Patienten ist trotz einer ASS-Therapie
scher Attacke bei zerebralen Durchblutungsstörun-
die Thrombozytenfunktion nicht ausreichend ge-
gen (ASS, Clopidogrel, Ticlopidin)
hemmt und es treten weitere Gefäßverschlüsse auf.
4 Periphere arterielle Verschlusskrankheit (ASS,
Der häufigste Grund für diese »Aspirin-Resistenz«
Clopidogrel)
ist eine unzuverlässige Einnahme (»Resistenz gegen-
4 Perkutane Koronarinterventionen (ASS, Clopidogrel,
über Aspirin« anstatt »Aspirin-Resistenz«). Praktisch
Prasugrel)
wichtig ist, dass die gleichzeitige Gabe anderer
4 Bypassoperationen im arteriellen Stromgebiet (ASS,
COX-Inhibitoren (z. B. Ibuprofen) oder von Metami-
Clopidogrel)
zol die thrombozytenfunktionshemmende Wirkung
von ASS herabsetzen kann, weil diese die Bindung
von ASS hemmen (ASS nicht mit diesen Wirkstoffen
Unerwünschte Wirkungen. Thienopyridine erhöhen das
kombinieren!).
Blutungsrisiko und können gastrointestinale Beschwerden
(Durchfall, Bauchschmerzen) und – selten – thrombotisch-
Dosierung thrombozytopenische Purpura verursachen. Ticlopidin führt
Antithrombotische Dosierung von ASS: bei bis zu 1% der Patienten zu Leukopenien (z. T. Agranulo-
4 1-mal 75–300 mg täglich zu den Mahlzeiten zytosen), was 2-wöchige Blutbildkontrollen in den ersten drei
Therapiemonaten erforderlich macht.

Dosierung
9.2.2 Thienopyridine Clopidogrel:
4 75 mg 1-mal täglich, Aufsättigungsdosis zum raschen
Clopidogrel (Clopidogrelhydrogensulfat)4 und Ticlopidin2 Wirkungseintritt 300–600 mg an Tag 1
sind chemisch eng verwandte Thienopyridinderivate und
Ticlopidin:
hemmen die Thrombozytenfunktion irreversibel. Die Subs-
4 250 mg 2-mal täglich
tanzen selbst sind Prodrugs und werden nach oraler Gabe in
4 Prasugrel 60 mg Aufsättigungsdosis, dann 10 mg/Tag
der Leber zu kurzlebigen aktiven Metaboliten bioaktiviert. Sie
(<60 kg i.v. mg/Tag)
hemmen irreversibel die Bindung von ADP an den thrombo-
zytären ADP-Rezeptor P2Y12; (. Abb. 9.1). Clopidogrel wird
zur Sekundärprävention bei Patienten nach akutem Koronar-
syndrom, ischämischem Schlaganfall und peripherer arteriel- 9.2.3 GPIIb/IIIa-Antagonisten
ler Verschlusskrankheit eingesetzt. Bei Patienten mit einem
akuten Koronarsyndrom wird in der Regel eine Aufsättigungs- Abciximab3 ist das chimäre (Maus/Mensch) Fab-Fragment
dosis appliziert, um einen schnelleren Wirkungseintritt zu eines monoklonalen Antikörpers gegen den GPIIb/IIIa-(Fi-
erreichen. brinogen)-Rezeptor der Thrombozyten. Tirofiban7 ist ein syn-
Clopidogrelbesilat5 ist eine alternative Versalzungsform thetischer und nicht-peptidischer GPIIb/IIIa-Rezeptoranta-
von Clopidogrel, die – beruhend auf einer sog. Bioäquivalenz- gonist, der den Rezeptor reversibel blockiert und eine kurze
studie, in der die Konzentrationen eines inaktiven Metabo- Halbwertszeit bzw. Wirkdauer hat. Eptifibatid8 ist ein syn-
liten bei gesunden Probanden bestimmt wurden – für die thetisches zyklisches Heptapeptid, das den thrombozytären
Therapie zugelassen wurde. Klinische Vergleichstudien mit GPIIb/IIIa-Rezeptor ebenfalls reversibel hemmt.
Clopidogrelhydrogensulfat wurden bislang nicht publiziert. GPIIb/IIIa-Inhibitoren verhindern die Bindung von Brü-
Prasugrel6 hat einen schnelleren Wirkeintritt als Clopido- ckenmolekülen (Fibrinogen, vWF) und führen – ab einer kri-
grel und hemmt die Thrombozyten stärker mit geringeren tischen Rezeptorbesetzung von etwa 80% – zu einer vollstän-
interindividuellen Unterschieden. Es hemmt die Thrombozy-
tenfunktion irreversibel. In einer randomisierten Vergleichs- 4 Plavix®, Iscover®
studie war Prasugrel effektiver als Clopidogrel (insbesondere 5 Clopidogrel HEXAL®
bei Patienten mit Diabetes mellitus), es verursachte aber auch 6 Efient®
mehr Blutungen. Prasugrel hat eine längere Halbwertszeit als 7 Aggrastat®
Clopidogrel (bis zu 15 Stunden). 8 Integrilin®
110 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

digen Hemmung der Thrombozytenaggregation, unabhängig 9.3.1 Indirekte Hemmung von Thrombin
vom Mechanismus der Thrombozytenaktivierung. und FXa
Die Substanzen werden beim akuten Koronarsyndrom
– insbesondere bei Hochrisiko-Patienten und bei periinter- Heparin
ventionell beobachteter koronarer Thrombusbildung –zusätz- Heparin (unfraktioniertes Heparin, UFH)9 wird aus Schwei-
lich zu Acetylsalicylsäure und Heparin eingesetzt. nedarmmukosa gewonnen. Es ist ein Gemisch sulfatierter
Glykosaminoglykane mit einem medianen Molekulargewicht
Pharmakokinetik. Die Substanzen werden intravenös appliziert. von 15 kDa (entspricht einer Kette von ca. 45 Zuckermo-
Die Plasmahalbwertszeiten sind kurz (Abciximab ca. 0,5 h; lekülen) aber einer breiten Verteilung der Molekülgrößen.
Tirofiban ca. 1,5 h; Eptifibatid ca. 2,5 h). Allerdings normalisiert Ungefähr ein Drittel der Heparinmoleküle enthält eine spezi-
sich die Thrombozytenfunktion nach Absetzen von Abciximab fische Sequenz aus fünf Zuckern, das Pentasaccharid. Nur
erst innerhalb von etwa zwei Tagen. Dies liegt an der pseudo- über diese Sequenz bindet Heparin an Antithrombin (AT)
irreversiblen Bindung an thrombozytäre GPIIb/IIIa-Rezep- und katalysiert die Reaktion zwischen AT und Gerinnungs-
toren. Bei Niereninsuffizienz muss für Tirofiban eine Dosisre- faktoren (insbesondere Thrombin und Faktor Xa). Ohne AT
duktion vorgenommen werden (Akkumulationsgefahr). haben Heparine praktisch keine antikoagulatorische Wir-
kung. Heparinmoleküle binden aufgrund ihrer stark nega-
! Eptifibatid darf bei Niereninsuffizienz nicht gege-
tiven Ladung an sehr viele Moleküle. Sie können z. B. durch
ben werden.
Freisetzung einer Lipoproteinlipase aus dem Gewebe die Auf-
f
lösung von Chylomikronen im Blut bewirken, aber auch
Unerwünschte Wirkungen. durch Komplexbildung mit positiv geladenen Proteinen, wie
das Blutungsrisiko. Alle drei Substanzen können eine Pseudo- z. B. Plättchenfaktor-4-Immunreaktionen auslösen.
thrombozytopenie (Aggregation der Thrombozyten im Röhr-
! Heparin und Heparinoide dürfen nie mit anderen
chen nach Blutentnahme und Kalzium Entzug durch EDTA)
Arzneistoffen außer Elektrolyten in einer Spritze auf-
und eine richtige Thrombozytopenie induzieren (Abciximab
gezogen oder in einer Infusion verabreicht werden.
>> Tirofiban > Eptifibatid). Antidot bei schweren Blutungen
ist die Transfusion von Thrombozytenkonzentraten. Die biologische Funktion von Heparin, das in menschlichen
Leber- und Mastzellen vorkommt, ist unklar. Seine wichtigste
Dosierung therapeutisch genutzte Eigenschaft ist die Hemmung der plas-
Abciximab: matischen Gerinnung durch Aktivierung von AT. Heparin ist
4 0,25 mg/kg i.v. Bolus, nachfolgend 0,125 μg/kg/min damit ein indirekt wirkendes Antikoagulans. Die Länge des
(maximal 10 μg/min) für 12–24 h Heparinmoleküls ist wichtig für seine biologischen Eigen-
schaften. Zur Inaktivierung von Thrombin muss das Hepa-
Eptifibatid: rinmolekül sowohl an AT als auch an Thrombin binden
4 180 μg/kg als Bolus; Dauerinfusion 2 μg/kg/min bis
(. Tab. 9.2). Dies können nur Heparinmoleküle ab einer Ket-
zu 72 h tenlänge von 18 Zuckern (ab ca. 6 KDa Molekulargewicht).
Tirofiban: Diese inaktivieren FXa und FIIa (Thrombin). Kleinere Hepa-
4 0,4 μg/kg/min über 30 min; Dauerinfusion 0,1 μg/kg/ rinmoleküle katalysieren nur die Inaktivierung von Faktor Xa
min für 48–108 h durch AT.
Grundsätzlich hemmen alle Heparine »nur« die weitere
Aktivierung der Gerinnungskaskade. Heparine können beste-
hende Gerinnsel nicht auflösen (dies erfolgt über die endo-
9.3 Hemmung der plasmatischen gene Fibrinolyse). Sie können nur freies Thrombin im Plasma
Gerinnung inaktivieren, aber nicht Thrombus-gebundenes Thrombin, da
die Heparin-AT-Komplexe zu groß sind, um in den Thrombus
Die plasmatische Gerinnung ist vor allem für venöse Throm- zu diffundieren. Außerdem ist die Heparin-Bindungsstelle
bosen von Bedeutung. Zentraler Mechanismus der plasma- des Thrombins durch Fibrin im Thrombus bereits besetzt.
tischen Gerinnung ist die Bildung von Thrombin (. Abb. 9.2). Zunehmend werden fraktionierte Heparinmoleküle ver-
Für die Hemmung der Gerinnungskaskade werden zurzeit wendet, die sog. niedermolekularen Heparine. Diese werden
fünf pharmakologische Ansätze verfolgt: durch verschiedene chemische und enzymatische Verfahren
4 Indirekte Hemmung des Thrombins durch Aktivierung aus unfraktioniertem Heparin hergestellt. Je nach Verfahren
von Antithrombin sind diese Moleküle unterschiedlich lang und unterscheiden
4 Indirekte Hemmung des Faktor Xa durch Aktivierung von sich auch in ihren pharmakologischen Eigenschaften. Allen
Antithrombin niedermolekularen Heparinen gemeinsam ist, dass der größte
4 Direkte Hemmung des Thrombins Teil der Moleküle kürzer als 18 Zuckermoleküle ist. Nieder-
4 Direkte Hemmung des Faktor Xa molekulare Heparine katalysieren daher vor allem die Inakti-
4 Hemmung der Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren
(FX, FIX, FVII, FII; Merkhilfe »1972«) durch Vitamin-K-
Antagonisten 9 Heparin-ratiopharm, Liquemin®, Heparin-Natrium Braun®
9.3 · Hemmung der plasmatischen Gerinnung
111 9

vierung von FXa durch AT aber nur zu einem geringen Teil die lokale Anwendung auf der Haut lassen sich keine systemischen
Inaktivierung von Thrombin. Heparinwirkungen erzielen. Aufgrund der Gefahr der Entste-
Das biologische Ausgangsmaterial bedingt, dass Heparine hung ausgedehnter Hämatome sollen Heparine nicht intra-
uneinheitliche Molekülgemische sind. Jede Charge wird des- muskulär, sondern intravenös infundiert oder tief (zur Vermei-
halb anhand ihrer Gerinnungsaktivität im Vergleich zu einem dung von Blutungen aus dem Stichkanal) subkutan injiziert
WHO-Standard standardisiert. Für unfraktionierte Heparine werden. Bei letzterer Anwendungsweise entsteht eine Depot-
werden Anti-Thrombin
- -Einheiten und für niedermolekulare wirkung. Zwischen Calcium- und Natrium-Salzen des unfrak-
Heparine Anti-FXa-Einheiten verwendet. Während unfrak- tionierten Heparins besteht kein Wirkungsunterschied. Die
tionierte Heparine verschiedener Hersteller vergleichbar sind, Elimination von großen Heparinmolekülen erfolgt zum Teil
bieten die Anti-FXa-Einheiten für niedermolekulare Heparine durch Phagozytose und teilweise durch Spaltung in der Leber.
nur einen Richtwert, erlauben aber keinen direkten Vergleich Kleine Heparinmoleküle werden bis zu 50% von der Niere aus-
der Präparate. Für jedes niedermolekulare Heparinpräparat geschieden/abgebaut. Der Abbau des Heparins ist sättigbar.
muss daher, vor der Zulassung, seine biologische Wirksamkeit Seine Halbwertszeit ist daher abhängig von der applizierten
in der jeweiligen Indikation in klinischen Studien gezeigt wer- Dosis und der Größe der Heparinmoleküle. Je höher die Dosis
den. Alle Messparameter für Heparine (PTT und Anti-FXa- und je kleiner das Molekül, desto länger ist die Halbwertszeit.
Einheiten) sind Surrogatmarker, die nur einen Anhaltspunkt Die ladungsabhängige Bindung von großen Heparinmole-
für die Stärke der Antikoagulation darstellen. Es gibt bislang külen an zahlreiche Proteine des Blutes und der Gefäßwand
keinen Parameter, der eine genaue Einschätzung der Gerin- bedingt eine relativ kurze Halbwertszeit (0,5–2,5 h) (. Tab. 9.2).
nungssituation des Patienten erlaubt. Dieser müsste neben Da diese Bindung von der Konzentration der Plasmaproteine
dem plasmatischen Gerinnungspotential auch die Funktion abhängig ist, kann sie zwischen verschiedenen Patienten und
von Thrombozyten und Endothelzellen erfassen. auch im Verlauf einer Behandlung bei dem gleichen Patienten
(Akute-Phase-Proteine) sehr unterschiedlich sein. Deshalb
Pharmakokinetik. Unfraktioniertes und niedermolekulares muss unfraktioniertes Heparin durch Messung der Partiellen
Heparin werden aufgrund ihrer Molekülgröße und negativen Thromboplastinzeit (PTT) überwacht und gesteuert werden,
Ladung nur sehr schlecht aus dem Darm oder von anderen wenn es in therapeutischer Dosierung gegeben wird. Die Ver-
Schleimhäuten resorbiert und müssen parenteral zugeführt wendung eines Nomogramms erleichtert die Dosisfindung
werden. Heparine passieren die Plazentaschranke nicht. Durch (. Tab. 9.3).
112 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

. Tab. 9.3. Nomogramm zur Dosierung von unfraktioniertem Heparin

Dosierung i.v. Heparin (Bolus: 80 IE/kg KG, dann 18 IE/kg×h i.v.)

aPTT (sec) Änderung der Dosierung Zusätzlich Kontrolle der aPTT nach
(IE/kg/h)

<35 +4 Rebolus mit 80 IE/kg 6h

35–45 +2 Rebolus mit 40 IE/kg 6h

46–70 0 – 6 h (aPTT alle 6 h während der ersten 24 h)

71–90 –2 – 6h

>90 –3 Stoppen der Infusion für 1 h 6h

Für die Anwendung eines Nomogramms ist es zwingend erforderlich, dass das Labor die PTT an den Anti-Faktor-Xa-Einheiten kalibriert
1,5- bis 2,5-fache PTT-Verlängerung = 0,3–0,7 Anti-FXaE.

Im Extremfall binden alle großen Heparinmoleküle an Antagonisierbarkeit ist der wichtigste Grund, unfraktioniertes
andere Proteine als AT. Dies führt dazu, dass trotz hoher Heparin für die therapeutische Antikoagulation bei einigen
Heparingaben keine PTT-Verlängerung zu messen ist (PTT- Patientengruppen bevorzugt einzusetzen. Typische klinische
Resistenz). Hierbei akkumulieren jedoch die kleineren Hepa- Situationen sind Operationen an der Herz-Lungen-Maschine,
rinmoleküle, die die PTT nicht beeinflussen. Ab einer Dosis die therapeutische Antikoagulation bei blutungsgefährdeten
von 35.000 IE unfraktioniertem Heparin/Tag sollte die The- Patienten oder bei Patienten, bei denen innerhalb der nächs-
rapie daher mit einem Anti-FXa-Test überwacht werden, ten 24 h ein größerer invasiver Eingriff geplant ist. Es gibt kei-
wenn die PTT eine unzureichende Verlängerung zeigt. Sonst ne überzeugenden Argumente für eine Antikoagulation in
besteht die Gefahr schwerer Blutungskomplikationen durch prophylaktischer Dosierung mit unfraktioniertem Heparin.
eine Akkumulation der kleineren (niedermolekularen) Hepa-
! Weder unfraktioniertes Heparin, noch niedermole-
rinmoleküle, die über ihre Anti-FXa-Aktivität die Gerin-
kulares Heparin passieren die Plazentaschranke und
nungskaskade hemmen (. Tab. 9.2).
können in der Schwangerschaft und bei stillenden
Die Elimination der niedermolekularen Heparine erfolgt
Frauen angewendet werden.
langsamer (Halbwertszeit ca. 2–4 h) als die des unfraktio-
nierten Heparins. Sie haben aufgrund ihrer kürzeren Ketten-
länge und homogeneren Zusammensetzung eine wesentlich Unerwünschte Wirkungen von unfraktioniertem
bessere Bioverfügbarkeit (ca. 90%) und konstantere Kinetik. Heparin
Für die prophylaktische (niedrigdosierte) Antikoagulati-
4 Prophylaktische Dosierung: Heparin-induzierte
on wird für alle Patienten eine fixe Dosis verwendet sowohl für
Thrombozytopenie (bis zu 3%; Wechselwirkungen
unfraktioniertes, als auch für niedermolekulares Heparin. In
mit Plättchenfaktor 4)
therapeutischer Dosierung wird niedermolekulares Heparin,
4 Therapeutische Dosierung: Blutungen (bis zu 10%)
je nach Präparat und Studienlage, entweder in einer fixen Do-
>> Heparin-induzierte Thrombozytopenie (bis zu 2%)
sis für alle Patienten, oder körpergewichtsbezogen dosiert. Das
> Osteoporose (aber bei langfristiger Gabe >50%;
Antikoagulationsniveau unter niedermolekularem Heparin ist
Wechselwirkung mit Osteoklasten)
stabiler als unter unfraktioniertem Heparin. Eine Bestimmung
der Wirkspiegel anhand des Anti-FXa-Spiegels ist bei den Unerwünschte Wirkungen von niedermolekularem
meisten Patienten nicht notwendig. Ausnahmen sind: nieren- Heparin
insuffiziente Patienten (reduziertes Clearance); stark überge- 4 Prophylaktische Dosierung: Heparin-induzierte
wichtige Patienten (Heparine verteilen sich im Intravasalraum, Thrombozytopenie (<0,1%)
da Fettgewebe verhältnismäßig schlecht durchblutet ist, führt 4 Therapeutische Dosierung: Blutungen >> Heparin-in-
die körpergewichtsbezogene Dosierung zu hohen Spiegeln); duzierte Thrombozytopenie (<0,5%)
Schwangerschaft (erhöhter Heparinabbau).
Ein großer Vorteil des unfraktionierten Heparins ist seine Weitere unerwünschte Wirkungen
Antagonisierbarkeit durch Protamin. Protamin ist stark posi- 4 Reversibler, klinisch unbedeutender Anstieg von
tiv geladen und komplexiert/inaktiviert dadurch Heparin. Transaminasen (GOT, GPT), γ-GT, LDH, Diaminoxydase
Aufgrund ihrer geringen Wechselwirkungen mit positiv ge- und Lipase im Serum (bis zu 10%)
ladenen Molekülen können niedermolekulare Heparine nur 4 Reversibler Haarausfall, der nach 4–12 Wochen Lang-
zu einem geringen Teil (bis zu ca. 30% der antikoagulato- zeittherapie auftritt (5–40%)
rischen Wirkung) durch Protamin antagonisiert werden. Die
9.3 · Hemmung der plasmatischen Gerinnung
113 9
Heparin-induzierte Thrombozytopenie. Die Interaktionen 9.3.2 Direkte Hemmung von FXa
von Heparin und Thrombozyten kann zu einem nicht-immu-
nologischen (harmlos; HIT Typ I) und einem immunologisch Rivaroxaban13 ist ein oral applizierbarer, synthetischer FXa-
(gefährlich; HIT Typ II) verursachten Thrombozytenabfall Inhibitor, der den FXa direkt (unabhängig von AT) hemmt.
führen. Bei der immunologischen Form der Heparin-in- Die maximale Wirkung ist ca. 3 h nach Einnahme zu messen,
duzierten Thrombozytopenie bilden Patienten Antikörper die terminale Halbwertszeit beträgt 7–11 h. Die Substanz wird
gegen Komplexe aus negativ geladenem Heparin und dem po- über die Leber verstoffwechselt und über die Niere als Meta-
sitiv geladenen Thrombozytenprotein-Plättchenfaktor 4. Diese bolit oder unverändert ausgeschieden. Wechselwirkungen mit
Antikörper aktivieren Thrombozyten intravasal. Auf der Ober- anderen Medikamenten sind gering, die Dosis-Wirkungs-
fläche der aktivierten Thrombozyten (und Endothelzellen) beziehung ist linear und zwischen verschiedenen Patienten
wird die Gerinnungskaskade massiv aktiviert und Thrombin sehr vergleichbar. Im Gegensatz zu den indirekten FXa-Inhibi-
entsteht. Damit wirkt das Antikoagulans Heparin paradoxer- toren erhöht Rivaroxaban auch die INR und beeinflusst die
weise prothrombotisch. Je mehr Heparin gegeben wird und je meisten funktionellen Gerinnungsteste. In klinischen Studien
stärker die Thrombozyten aktiviert werden, desto höher ist das zur Thromboseprophylaxe nach großen orthopädischen
Risiko für eine neue Thrombose. Da B-Zellen einige Tage be- Eingriffen war Rivaroxaban effektiver als niedermolekulares
nötigen um Antikörper zu bilden manifestiert sich die HIT Heparin bei vergleichbarer Rate an Blutungskomplikationen.
typischerweise zwischen Tag 5 und 14 nach Beginn der Hepa- Die Substanz wird derzeit bei Patienten mit Thrombosen und
rintherapie mit einem Abfall der Thrombozytenwerte >50% bei Vorhofflimmern in therapeutischer Dosierung geprüft. Es
und/oder neuen Thrombosen; Blutungen sind sehr selten. Die steht kein Antidot für die Substanz zur Verfügung.
HIT tritt häufiger unter Heparin in prophylaktischer als in the-
rapeutischer Dosierung auf, und unter unfraktioniertem He-
parin 10-mal häufiger als unter niedermolekularem Heparin. 9.3.3 Direkte Hemmung von Thrombin
> Die Letalität beträgt bei zu spät erkannter HIT bis
Dabigatran14 ist ein oral applizierbarer, synthetischer Throm-
zu 20% mit einem ebenso hohen Risiko für einen
bin-Inhibitor, der Thrombin direkt (unabhängig von AT)
Schlaganfall oder den Verlust einer Extremität. Früh-
hemmt. Die maximale Wirkung ist ca. 2–3 h nach Einnahme zu
zeitige Diagnose und Wechsel auf ein anderes Anti-
messen, die terminale Halbwertszeit beträgt 12–17 h. Die Bio-
koagulans (z. B. Lepirudin, Danaparoid, Argatroban)
verfügbarkeit von Dabigatran ist mit ~5% gering. Die Substanz
sind entscheidend für die Prognose.
ist eine Prodrug, die über die Leber in den aktiven Metaboliten
verstoffwechselt wird. Dabigatran bzw. sein Metabolit werden
Heparinoide und synthetische indirekte zu 80% über die Niere ausgeschieden und akkumuliert bei Nie-
Inhibitoren des aktivierten Faktor X reninsuffizienz. Wechselwirkungen mit anderen Medikamen-
Danaparoid10 ist eine Mischung aus niedermolekularem He- ten sind gering. In klinischen Studien zur Thromboseprophy-
paransulfat, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat. Es hat laxe nach großen orthopädischen Eingriffen war Dabigatran
vor allem Anti-FXa-Wirkung mit einer langen Halbwertszeit ebenso effektiv wie niedermolekulares Heparin bei vergleich-
(22 h für die Anti-FXa-Aktivität). Danaparoid ist ein Reserve- barer Rate an Blutungskomplikationen. Bei Patienten mit
medikament für die weitere Antikoagulation bei HIT. Thrombosen ist Dabigatran 150 mg zweimal täglich ebenso
Fondaparinux11 ist die vollsynthetische Pentasaccharid- wirksam wie Vitamin-K-Antagonisten, bei vergleichbarer Rate
sequenz des Heparins und hat ausschließlich Anti-FXa-Aktivität. schwerer Blutungen. Bei Patienten mit Vorhofflimmern war die
Die Substanz ist ebenso wirksam (therapeutische Antikoagula- Dosis von 110 mg zweimal täglich ebenso effektiv wie Vitamin-
tion) oder wirksamer (prophylaktische Antikoagulation) als nie- K-Antagonisten bei einer geringeren Rate von Blutungen. Die
dermolekulares Heparin. Fondaparinux hat eine lange Halb- Dosis von 150 mg zweimal täglich war effektiver als Vitamin-K-
wertszeit (17–21 h) und es steht kein Antidot zur Verfügung. Bei Antagonisten bei einer vergleichbaren Rate an Blutungen. Es
Einschränkung der Nierenfunktion muss die Dosis reduziert steht kein Antidot für die Substanz zur Verfügung.
werden, da Fondaparinux stark akkumuliert. Alle unerwünschten Rekombinante Hirudine (Desirudin, Lepirudin) sind re-
Wirkungen, die durch die Bindung der Heparine an andere Pro- kombinante, direkte, bivalente, parenteral anwendbare Throm-
teine als AT bedingt sind (HIT, Osteoporose, variable Dosis-Wir- bininhibitoren und führen zur irreversiblen Hemmung des
kungsbeziehung), sind unter Fondaparinux zu vernachlässigen Thrombins. Die Substanzen sind für die Prophylaxe tiefer
(. Tab. 9.2). Fondaparinux kann auch für die therapeutische An- Beinvenenthrombosen bei Patienten nach Hüft- oder Knie-
tikoagulation in einer einmal Dosis pro Tag gegeben werden. gelenksersatzoperationen (Desirudin) oder für die Behand-
Idraparinux12 (2009 in der Phase III der klinischen Prü- lung von Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozyto-
fung) ist eine modifizierte Form des Pentasaccharids mit einer penie Typ II (Lepirudin) zugelassen. Hirudine wirken unab-
sehr langen Halbwertszeit (80 h), die mit einer Dosis subkutan hängig von AT und inaktivieren auch Thrombin im Throm-
eine Vollantikoagulation für eine Woche ermöglicht. Da es
10 Orgaran®
auch hier kein Antidot gibt, ist an Idraparinux eine Biotin-
11 Arixtra®
Gruppe gekoppelt, so dass durch die intravenöse Gabe von 12 in Entwicklung
Streptavidin Idraparinux über die Biotin-Streptavidin Bin- 13 Xarelto
dung abgefangen werden kann. 14 Pradaxa
114 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

Dosierung
Heparin:
4 Unfraktioniertes Heparin
4 Thromboseprophylaxe: Indikation fraglich
4 Therapeutische Antikoagulation:
– Zur Thrombosetherapie 800–1200 IE/h PTT-ge-
Univalente direkte
direkt
steuert (. Tab. 9.3)
Bivalente direkte Thrombininhibitorne Trombininhibitoren
– Bei schwerer Lungenembolie Bolus von 10.000 IE,
Lepirudin Bivalirudin Dabigatran dann 1000–1500 IE/h PTT gesteuert
Molekulargewicht 6980 Da 2180 Da 627 Da – Kinder erhalten ca. 20 IE/kg KG/h
– In der Regel wird eine Verlängerung der PTT auf
Clearance renal enzymatisch > 80% renal
das 2- bis 3-fache der Norm angestrebt (Therapie
renal
der Heparin-Überdosierung 7 Kap. 9.2.5)
Bindung irreversibel reversibel reversibel 4 Niedermolekulares Heparin
Effekt auf INR + ++ +++ 4 Thromboseprophylaxe: 1-(Europa)- bis 2-(Nordame-
Immunogenität +++ + –
rika) mal 2500–5000 Anti-FXa IE, je nach Zulassung
des Präparates
. Abb. 9.3. Direkte Thrombininhibitoren. 1 = Fibrinogenbindungs- 4 Therapeutische Antikoagulation: 100 Anti-FXa-Ein-
stelle; 2 = Heparinbindungsstelle; 3 = katalytisches Zentrum des heiten/kg KG, 2×/Tag subkutan, oder 175 Anti-FXaE/
Thrombins kg KG, 1×/Tag subkutan, oder 8000 Anti-FXa-Ein-
heiten, 2×/Tag subkutan (je nach Zulassung des
Präparates)
bus. Die Halbwertszeit von Hirudin beträgt 1–2 h. Da Hirudin
zu >90% über die Niere ausgeschieden wird, muss die Dosis Fondaparinux:
bereits bei geringer Einschränkung der Nierenfunktion deut- 4 Prophylaktische Antikoagulation: 2,5 mg, 1×/Tag sub-
lich reduziert werden. Der Hirudinwirkspiegel sollte engma- kutan (Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz)
schig überwacht werden (PTT, Standardlabortest); Ecarin 4 Therapeutische Antikoagulation: 7,5 mg, 1×/Tag sub-
Clotting Time (hohe Dosierung); chromogener, Prothrom- kutan (Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz)
bin-unabhängiger Test [Intensivpatienten]). Für Hirudin steht
kein Antidot zur Verfügung. Als Fremdprotein (Blutegel) kön- Danaparoid:
nen Hirudine zur Bildung von Antikörpern führen (>50%), 4 Prophylaktische Antikoagulation: 750 Anti-FXaE,
die die Halbwertszeit des Wirkstoffs im Plasma verlängern 2–3×/Tag subkutan
und damit die Wirkung meist verstärken, selten auch reduzie- 4 Therapeutische Antikoagulation: Bolus i.v. 2500
ren. Die für die therapeutische Antikoagulation zugelassene Anti-FXaE, dann 400 E/h für 4 h i.v., dann 300 E/h
Dosierung ist zu hoch und sollte deutlich reduziert werden für 4 h i.v., dann 200 IE/h Erhaltungsdosis
(Dosierung 7 Übersicht).
Bivalirudin15 (. Abb. 9.3): ist ein synthetischer direkter, Rivaroxaban:
bivalenter Thrombininhibitor bei dem die Bindungssequenzen 4 Prophylaktische Antikoagulation: 10 mg oral,
für seine beiden Bindungsstellen an Thrombin über einen 1×/Tag
Spacer verbunden sind. Der Spacer wird durch Thrombin 4 Therapeutische Antikoagulation: 15 mg oral, 2×/Tag
gespalten und das Medikament so inaktiviert. Daher ist die
Gefahr der Akkumulation geringer als bei Hirudin. Bivaliru- Hirudine:
din wird anhand der PTT oder Activated Clotting Time (ACT) 4 Prophylaktische Antikoagulation: 15–20 mg, 2×/Tag
überwacht. Es ist für die Antikoagulation bei perkutanen Ko- subkutan
ronar-Interventionen zugelassen. 4 Therapeutische Antikoagulation: 0,05–0,1 mg/kg
Argatroban16 ist ein niedermolekularer, synthetischer, KG×h i.v. (PTT Kontrolle alle 4 h bis Steady State er-
univalenter Thrombininhibitor, der reversibel an das kataly- reicht ist)
tische Zentrum des Thrombins bindet. Seine Halbwertszeit
beträgt ca. 45 min. Da Argatroban über die Leber abgebaut Dabigatran:
wird, ist seine Halbwertszeit bei Leberinsuffizienz und -min- 4 Prophylaktische Antikoagulation: 150 mg oral, 1×/
derdurchblutung verlängert. Argatroban wird über die PTT Tag
überwacht (es erhöht auch die INR!). Es ist für die Antikoagu- 4 Therapeutische Antikoagulation: 110/150 mg oral,
lation bei HIT zugelassen. Die in der Zulassung angegebene 2×/Tag
Dosierung ist zu hoch und sollte auf 25–50% reduziert werden
(Dosierung 7 Übersicht). Argatroban:
4 Therapeutische Antikoagulation: 0,5–1 μg/kg KG/min
15 Angiox® i.v.
16 Argatra®
9.3 · Hemmung der plasmatischen Gerinnung
115 9
9.3.4 Hemmung der Carboxylierung von reduzieren, werden zwei viel versprechende Ansätze zur Zeit
Gerinnungsfaktoren (Phenprocoumon, klinisch geprüft:
Warfarin) 4 Kombinierte Gabe von geringen Mengen Vitamin K zusam-
men mit Vitamin-K-Antagonisten (verringert die Schwan-
Die Vitamin-K-Antagonisten Warfarin17 oder die Derivate kungen der Vitamin-K-Aufnahme mit der Nahrung)
des 4-Hydroxycumarins Phenprocoumon18 hemmen kom- 4 Die Genotypisierung von Vitamin-K1-Epoxidreduktase-
petitiv die Vitamin-K1-Epoxidreduktase in der Leber und da- Polymorphismen, die mit einer unterschiedlichen Enzym-
mit die Regeneration von Vitamin-K1-Hydrochinon, das zur aktivität assoziiert sind (z. B. benötigen Asiaten viel gerin-
Carboxylierung N-terminaler Glutaminsäurereste der Ge- gere Dosen von Vitamin-K-Antagonisten als Europäer)
rinnungsfaktoren X, IX, VII und II sowie der antikoagulato-
rischen Proteine C und S nötig ist. Die nicht carboxylierten Wechselwirkungen mit Vitamin-K-Antagonisten
Gerinnungsfaktoren sind zwar als Proteine vorhanden, kön-
4 Wirkungsverstärkung (verstärkte Blutungsbereit-
nen aber keine Calcium-Ionen mehr binden, da ihnen die
schaft): Acetylsalicylsäure, Pyrazol-Derivate, Piroxi-
negativ geladenen Carboxylgruppen fehlen. Deshalb können
cam19, Clofibrat20 und Bezafibrat21, Chlorampheni-
sie die für ihre Aktivierung notwendige Komplexbildung mit
col22, Tetracycline, Sulfonamide, Imidazol-Derivate,
Phospholipiden auf Zellmembranoberflächen nicht mehr ein-
Allopurinol23, Disulfiram24, anabole Steroide, Amio-
gehen.
daron25, Schilddrüsenhormone, Chinidin26 und Pro-
Eine klinisch relevante Hemmung der Blutgerinnung tritt
pafenon27, Sulfonylharnstoffe, Cephalosporine
ein, wenn die im Blut zirkulierende Menge aktiver Faktoren
4 Wirkungsabschwächung (unzureichende therapeu-
auf mindestens 20% vermindert ist. Dies ist abhängig von der
tische Wirkung): Barbiturate, Carbamazepin28, 6-Mer-
Dosis des verwendeten Arzneistoffs. Cumarinderivate haben
captopurin29, Thiouracil, Colestyramin30, Alkohol
keinen direkten Effekt auf bereits vorhandene Thromben. Sie
(chronisch), Phenytoin31
hemmen aber das weitere Thrombuswachstum und verhin-
dern damit sekundäre thromboembolische Komplikationen.
Pharmakokinetik. Die Vitamin-K-Antagonisten werden nach
Unerwünschten Wirkungen. Die wichtigsten unerwünsch- oraler Gabe rasch und vollständig resorbiert. Die Plasmapro-
ten Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten sind Blutun- teinbindung beträgt >97%. Schon eine geringe Verdrängung
gen (zerebrale Blutungen, Nasen- und Gingivablutungen, der Substanzen aus der Plasmaproteinbindung kann daher
Hämaturie), die auch bei korrekt eingestelltem INR-Wert akut zu einem erheblichen Anstieg der freien Konzentration
auftreten können. Dabei scheinen insbesondere starke im Blut und damit zu einer Verstärkung der antikoagulato-
Schwankungen der INR-Werte für Blutungen zu prädesti- rischen Wirkung führen. Phenprocoumon17 und Warfarin18
nieren. Schwere Blutungen treten bei 3% der Patienten/Jahr werden in der Leber metabolisiert (. Tab. 9.4).
auf. Im ersten Jahr der Therapie ist die Blutungsrate höher, als
in den Folgejahren bei stabil eingestellten Patienten (Selektion 17 Coumadin®
von Patienten mit niedrigerem Risiko). Vor allem cerebrale 18 Marcumar®, Falithrom®
Blutungen sind als Komplikation gefürchtet (ca. 0,5%/Be- 19 Piroxicam-ratiopharm®, Piroxicam AL, Piroxicam HEXAL
handlungsjahr). Weitere seltenere unerwünschte Wirkungen 20 Clofibrat STADA®
sind Hepatitis, Netzhautblutungen, reversibler Haarausfall, 21 Bezafibrat-ratiopharm®, Bezafibrat AL
Urticaria und Dermatitis. 22 Paraxin pro injectione®
Wegen der komplexen Pharmakokinetik von Vitamin-K- 23 Allopurinol-ratiopharm®, Allopurinol AL, Allopurinol HEXAL
Antagonisten können zahlreiche Arzneimittelinteraktionen 24 Antabus®
25 Cordarex®, Amiodaron-ratiopharm®
eintreten, die die antikoagulatorische Wirkung verstärken
26 Chinidin Duriles®, Cordichin®
oder abschwächen. Die Wirkung der Vitamin-K-Antagonis- 27 Rytmonorm®, Propafenon-ratiopharm®
ten wird durch den Vitamin-K-Gehalt der Nahrung direkt 28 Zegretal®, Timonil, Carbamazepin-HEXAL®
beeinflusst (z. B. Wirkungsverminderung durch Grünkohl 29 Puri-Nethol®
oder Spinat und Wirkungserhöhung durch Papaya). Um die 30 Quantalan®, Colestyramin-ratiopharm®
Gefahr der Überdosierung von Vitamin-K-Antagonisten zu 31 Zentropil, Phenhydan®, Phenytoin AWD®

. Tab. 9.4. Vitamin-K-Antagonisten. Pharmakodynamische Daten und Dosierung

Arzneistoff Dosis initial Eliminations- Spitzeneffekt Wirkungsdauer Eliminationsweg


[mg/Tag] halbwertszeit [h] nach Gabe [h] [Tage]

Phenprocoumon18 6–18 150 48–72 4–7(–14) Umsatz (Leber)

Warfarin17 15–20 36 36–72 4–6 Umsatz (Leber)

Acenocoumarol 4–12 24 24–48 2–4 Unverändert im Urin


116 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

Cumarine passieren die Plazentaschranke und können die Anzahl der Komplikationen unter Cumarintherapie redu-
aufgrund ihrer Teratogenität ein sog. fetales Warfarin-Syn- ziert werden.
drom verursachen. Daher ist ihre Anwendung im ersten
> Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten kann
Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert und sie sollten
sofort aufgehoben werden durch die Transfusion
im weiteren Verlauf der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger
von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktor-Kon-
Nutzen-Risiko Abwägung gegeben werden. Epidemiologische
zentraten (PPSB-Konzentrate: 1E/kg KG erhöht den
Untersuchungen deuten darauf hin, dass Kinder, deren Mütter
Quick Wert um 1–2%).
im 2. und 3. Trimenon der Schwangerschaft Vitamin-K-Ant-
agonisten eingenommen haben, Aufmerksamkeitsstörungen
zeigen. Cumarine gehen in die Muttermilch über und sind bei Indikationen. Indikationen für Vitamin-K-Antagonisten sind
stillenden Frauen kontraindiziert. vor allem die Sekundärprophylaxe und die Therapie venöser
Thrombosen, die Prävention einer zerebralen Embolie bei
Therapie und Therapiekontrolle. Die Wirkungskontrolle Vorhofflimmern, künstliche Herzklappenprothesen, sowie
einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten erfolgt durch ggf. periphere Bypass-Operationen.
die Bestimmung der Gerinnungszeit im Thromboplastin-
test (Thromboplastinzeit nach Quick). Wegen der unter-
schiedlichen Thromboplastinpräparate sollte statt des sog. 9.4 Hypokoagulabilität (hämorrhagische
Quick-Wertes in % grundsätzlich nur noch die INR (Inter- Diathesen)
national Normalized Ratio) verwendet werden. Nur die
INR erlaubt einen Vergleich der Antikoagulationsstärke 9.4.1 Pathophysiologische
unter Cumarinen in verschiedenen Laboratorien (Zielbereich: Vorbemerkungen
INR Wert von 2,0–3,5 je nach Indikation). Die Cumarinthe-
rapie sollte unter konsequentem Schutz eines parenteralen Eine verminderte Gerinnungsfähigkeit des Blutes beruht auf
Antikoagulanz (z. B. Heparin) begonnen werden und nur mit einem Mangel an:
maximal 6 mg Phenprocoumon/Tag. Zu Beginn der Phenpro- 4 Funktionsfähigen Thrombozyten
coumon-Gabe kommt es aufgrund der mit 8 h kurzen Halb- 4 Funktionsfähigen plasmatischen Gerinnungsfaktoren
wertszeit des Protein C (wichtiges antikoagulatorisches Pro- 4 Mangel an Vitamin K (bei ungenügender Aufnahme oder
tein) zu einem iatrogenen Protein-C-Mangel. Ohne gleich- Überdosierung von Vitamin-K-Antagonisten einschließ-
zeitige parenterale Antikoagulation wird durch diesen pas- lich Vergiftungen mit Pestiziden (Mäuse- und Rattengift
sager induzierten Protein-C-Mangel bei noch nicht vermin- auf Cumarin-Basis)
derten prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren (die eine 4 Zu starkem Umsatz von Gerinnungsfaktoren (z. B. Sepsis,
längere Halbwertszeit haben: Faktoren X und II: 40 und 60 h) Verlust- und Verbrauchskoagulopathie)
das Risiko für die Bildung mikrovaskulärer Thrombosen und 4 Inaktivierung von Gerinnungsfaktoren (z. B. bei Immun-
von Hautnekrosen (selten) erhöht. Daher sollte die parenterale koagulopathie, Amyloidose)
Antikoagulation frühestens nach 5 Tagen und erst nach Er-
> Eine Hypokoagulabilität des Blutes besteht, wenn
reichen einer therapeutischen INR abgesetzt werden. Wird
ein Gerinnungsfaktor auf unter 20% der Norm redu-
eine therapeutische INR bereits vor Tag 5 der Cumaringabe
ziert ist.
erreicht, liegt meist ein Laborartefakt durch einen isolierten
FVII-Mangel vor.
Verschlechtert sich nach Beginn der oralen Antikoagula- Thrombozytär bedingte hämorrhagische Diathesen -
tion eine vorbestehende Thrombose akut, oder treten Haut- hen entweder auf einer Hemmung der Thrombopoese, einem
nekrosen auf, sollte unbedingt Vitamin K (z. B. 20 mg oral) erhöhten Thrombozytenumsatz oder einer Thrombozyto-
gegeben werden, um den Protein-C-Spiegel zu normalisieren pathie. Erworbene Thrombozytopenien können entstehen
und gleichzeitig ein parenterales Antikoagulans. Bei folgenden durch:
Grunderkrankungen sind diese Komplikationen zu erwarten 4 Knochenmarksdepression (häufige unerwünschte Wir-
(nach Häufigkeit im klinischen Alltag): Adenokarzinome kung einer Zytostatikatherapie; Virusinfekte; Medika-
> HIT > angeborener Protein-C-Mangel. Diese Differenzial- mente)
diagnosen sollten in entsprechenden Fällen ausgeschlossen 4 Erhöhter Thrombozytenverbrauch (bei disseminierter
werden. intravasaler Gerinnungsaktivierung bei großen Opera-
Ist die Ziel-INR erreicht, benötigen die meisten Patienten tionen)
1,5–3 mg Phenprocoumon/Tag (0,5–1 Tablette à 3 mg). Do- 4 Immunologisch (Autoantikörper, medikamentenindu-
sisänderungen lassen sich bei Phenprocoumon oft erst zierte Antikörper (Häufigkeit: Heparin-induzierte Anti-
3–4 Tage später aus den Gerinnungstests sicher ablesen. Ab- körper > GPIIb/IIIa-Inhibitor-induzierte Antikörper >
rupte Veränderungen der Dosis sollten vermieden werden. alle anderen medikamenteninduzierten Antikörper) be-
Die INR-Bestimmung muss anfangs täglich, später alle dingt sein
2–4 Wochen durchgeführt werden. Die Überwachung kann
vom Patienten selbst durchgeführt werden, mit einem mobi- Die häufigste Ursache für erworbene Thrombozytopathien
len Bestimmungsgerät. Durch die Selbstüberwachung kann sind Medikamente (z. B. Acetylsalicylsäure).
9.4 · Hypokoagulabilität (hämorrhagische Diathesen)
117 9
Plasmatisch bedingte hämorrhagische Diathesen können darf nach der Infusion erst wieder trinken, wenn er Wasser
angeboren (Hämophilie) oder erworben sein. Zu Letzteren gelassen hat).
gehört Vitamin-K-Mangel bei vollständig parenteral er-
nährten Patienten, besonders wenn gleichzeitig eine Thera- Dosierung
pie mit Breitspektrumantibiotika erfolgt. Grund ist die the- Desmopressin:
rapiebedingte Elimination der Vitamin-K-bildenden Darm- 4 0,3 μg/kg als i.v. Infusion über 20–30 min
flora.
Eine schwerwiegende erworbene Gerinnungsstörung ist Der Effekt ist 1–2 h nach Gabe maximal und bis etwa 4 h
die Verbrauchskoagulopathie mit intravasaler Thrombin- nach Substanzgabe nachweisbar. Die Gabe kann im Ab-
bildung und reaktiver Steigerung der Fibrinolyse. Die hämor- stand von 12–24 h maximal zweimal wiederholt werden,
rhagische Diathese resultiert aus der Kombination von ver- dann sind die Speichergranula der Endothelzellen er-
stärkter Aktivierung der Gerinnung, bei gleichzeitig verstärk- schöpft.
ter Fibrinolyse, wodurch Gerinnungsfaktoren verbraucht
werden und nebeneinander Mikrothromben und diffuse Blu-
tungen entstehen. Behandlung mit Vitamin K
Vitamin K34 wirkt als Cofaktor der Synthese der Gerinnungs-
faktoren II, VII, IX und X und ist nur bei Vitamin-K-Mangel
9.4.2 Prinzipien der Behandlung bzw. beim Neugeborenen indiziert. Die natürlichen Vitamine
K1 und K2 sind fettlöslich und werden aus dem Darm nur bei
Bei hereditärer oder irreversibler erworbener Hypokoagulabi- Anwesenheit von Gallensalzen resorbiert. Vitamin K wird im
lität muss häufig, vor allem in Notfällen, eine Substitutionsbe- Organismus nicht nennenswert gespeichert. Nach Einnahme
handlung vorgenommen werden (für einzelne Behandlungs- von Vitamin K beginnen die Werte für die Thromboplastin-
regimes siehe Leitlinien der Bundesärztekammer zur Hämo- aktivität nach einigen Stunden dosisabhängig anzusteigen
therapie). (INR-Wert fällt); nach 8–24 h ist die Gerinnungsfähigkeit des
Hierfür kommen neben der Behandlung der Grunder- Blutes in der Regel normalisiert.
krankung in Frage: Vitamin K wird bei therapeutischer Indikation fast immer
4 Bei Thrombozytopenien: Transfusion von Thrombozyten- oral in Tropfenform verabreicht, lediglich bei Schwangeren
konzentraten und Neugeborenen kann Vitamin K prophylaktisch (s. Dosie-
4 Bei Thrombozytenfunktionsstörungen: Desmopressin33 rung) gegeben werden. Bei intravenöser Gabe können Blut-
4 Bei Mangel an einzelnen Gerinnungsfaktoren: Transfu- druckabfälle und schwere allergische Reaktionen ausgelöst
sion von Gerinnungsfaktor-Konzentraten werden.
4 Bei generalisiertem Mangel aller Gerinnungsfaktoren
(Verbrauchskoagulopathie, Verlustkoagulopathie, Leber- Dosierung
synthesestörung): Transfusion von Frischplasma Vitamin K:
4 Bei Hyperheparinämie mit lebensbedrohlicher Blutung: 4 Prophylaxe der Neugeborenen: 1–2 mg oral am 1.,
Neutralisierung des Heparins mit Protaminsulfat zwischen dem 4. und 6. Tag sowie nach 4 Wochen
(7 Kap. 9.3.5) 4 Bei Schwangeren, die Antikonvulsiva oder Tuber-
4 Bei Intoxikation mit Cumarinen: Vitamin K; bei schweren kulostatika einnehmen: 10–20 mg oral oder 2–5 mg
Blutungen Gerinnungsfaktoren parenteral 2 Tage bis einige Stunden vor der Entbin-
4 Bei Immunkoagulopathien (Hemmkörper): rFVIIa32 dung
4 Bei allen übrigen Indikationen: initial 10–20 mg
Behandlung mit Desmopressin parenteral, zur Erhaltung 1–10 mg
Für keinen der klinisch verwendeten Thrombozytenfunk- 4 Bei Cumarin-Intoxikationen (Rattengift!) bis 60 mg,
tions-Hemmer gibt es ein spezifisches Antidot. Bei nicht auf-
f bei akuten Blutungen i.v. Gabe
schiebbaren operativen Eingriffen, z. B. bei Patienten unter
einer Behandlung mit Acetylsalicylsäure, kann eine symp-
tomatische Therapie mit Desmopressin33 versucht werden.
Allerdings stehen größere kontrollierte klinische Studien, die 9.4.3 Behandlung mit Heparinantagonisten
den Erfolg einer derartigen Maßnahme zweifelsfrei belegen,
aus. Desmopressin ist ein Vasopressin Analogon. Es führt aber Unfraktioniertes Heparin bindet aufgrund seiner stark ne-
auch zur Freisetzung von Gerinnungssubstanzen aus den gativen Ladung an positiv geladene Proteine wie Protamin35.
Granula der Endothelzellen, z. B. von-Willebrand-Faktor. Es Die Wirkung von Heparin kann mit ausreichenden Dosen
führt bei den meisten Formen erworbener (auch durch Me- solcher Polybasen sofort aufgehoben werden (von nieder-
dikamente) oder angeborener Thrombozytopathien zu einer
ausreichenden Blutstillung. Wichtigste unerwünschte Wir- 32 Novo Seven
kungen sind Hypotonie bei zu schneller Infusion, sowie ve- 33 Minirin®, Nocutil, Desmogalen® Nasenspray
nöse und arterielle (Indikation für ASS) Gefäßverschlüsse und 34 Konakion®, Kanavit®
Überwässerung (Vasopressin Effekt; Grundregel: der Patient 35 Protamin Valeant®
118 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

molekularem Heparin maximal 30%). Üblicherweise wird abgeschlossen. Eine Auflösung oder zumindest Rekanalisie-
hierfür Protamin verwendet, ein Arginin-reiches Protein, das rung bereits bestehender Thromben erfolgt durch die endo-
i.v. gegeben werden muss. gene Fibrinolyse. Hierzu ist aktives Plasmin erforderlich
Protamin wird nach Wirkung dosiert, wobei bei Heparin- (. Abb. 9.2c). Die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin
überdosierung die Regel gilt, dass 1 E Protamin die Wirkung ist der Schlüsselvorgang der Fibrinolyse und erfolgt durch
von 1 IE Heparin neutralisiert. Protamin soll nur in abge- zwei natürliche Plasminogenaktivatoren: Urokinase (uroki-
stimmter Dosierung zum Heparin verabreicht werden, da bei nase-type plasminogen activator, u-PA) und Gewebeplasmi-
Überdosierung des Protamins die Fibrinolyse aktiviert wird. nogenaktivator (tissue-type plasminogen activator, t-PA).
Die Halbwertszeit von Protamin ist kürzer, als die von Hepa- Die Plasminogenaktivierung sollte möglichst auf den Ort
rin. Daher sollte bei Heparinüberdosierung ca 60–90 min der Fibrinbildung, d. h. den Thrombus, begrenzt sein. Dies
nach Protamingabe die PTT nochmals kontrolliert und ggf. wird durch endogene Serin-Protease-Inhibitoren erreicht.
erneut Protamin gegeben werden. Spezifische Inhibitoren von t-PA und Urokinase sind Plasmi-
nogenaktivator-Inhibitor (PAI-I) und α2-Antiplasmin.

9.4.4 Rekombinanter aktivierter Faktor VII


(rFVIIa) 9.5.2 Fibrinolytika

Rekombinanter FVIIa32 ist zugelassen für die Behandlung von Folgende Stoffe sind als Plasminogenaktivatoren in klinischem
Patienten mit Antikörpern gegen FVIII und für die Behand- Gebrauch (. Tab. 9.5).
lung von Blutungen bei Patienten mit einer sehr seltenen, 4 Streptokinase36, ein Protein aus hämolysierenden Strep-
schweren Thrombozytenfunktionsstörung, bei der den Pa- tokokken, hat keine direkte fibrinolytische Wirkung, son-
tienten der Fibrinogenrezeptor auf den Thrombozyten fehlt dern stimuliert über die Bildung eines Plasminogen/Akti-
(Glanzmannsche Thrombasthenie). rFVIIa ermöglicht bei vatorkomplexes die Bildung von Plasmin. Streptokinase
diesen seltenen Blutungsursachen eine ausreichende Blutge- spaltet Fibrin im Thrombus aber auch freies Fibrinogen
rinnung, wahrscheinlich über verstärkte Thrombinbildung im Plasma.
auf der Thrombozytenoberfläche, die in Anwesenheit hoher 4 Urokinase37 aktiviert Plasminogen direkt zu Plasmin.
Konzentrationen von FVIIa auch ohne FVIII Aktivierung er- 4 Alteplase38 (t-PA) ist eine rekombinante Serinprotease.
folgen kann. Die Plasminogenaktivierung durch t-PA ist 100- bis
rFVIIa kann als Ultima ratio bei schweren traumatischen 1000fach effektiver in Gegenwart von Fibrin, da dieses die
Blutungen (90 μg/kg KG als Bolus i.v.) angewendet werden. Affinität von t-PA zu Plasminogen erhöht. Dies bedeutet
Hierfür besteht keine Zulassung (off label use). In seltenen eine gewisse Thrombusspezifität und eine reduzierte sys-
Fällen kann dies zu schweren Thrombosen/Lungenembolie temische Fibrin(ogen)olyse.
führen. 4 Reteplase39 ist eine Serinprotease mit vergleichbarer Wir-
kung und therapeutischer Aktivität wie t-PA. Wegen ihrer

9.5 Fibrinolyse
36 Streptase®
9.5.1 Pathophysiologische Vorbemerkungen 37 Urokinase HS Medac lokal, Urokinase medac®, rheothromb®
38 Actilyse®
Mit der Bildung des Thrombozyten-Fibrin-Thrombus und 39 Rapilysin®
dessen Vernetzung durch FXIII ist die (lokale) Blutgerinnung 40 Metalyse®

. Tab. 9.5. Gebräuchliche Fibrinolytika zur Revaskularisierung thrombotischer Gefäßverschlüsse

Arzneistoff Dosierung Infusionsdauer Eliminationshalbwertszeit


[min]

Streptokinase36 1,5-mal 106 IE 1h 23

Anistreplase41 30 IE 2–5 min 88

Alteplase38 80–150 mg ∼6 h 3–5

(Pro-)Urokinase37 3-mal 106 IE 90 min 15

Tenecteplase40 0,5 mg/kg als i.v. Bolus 5–10 sec 17–20

Die angegebenen Dosierungen sind mittlere Erfahrungswerte und bedürfen der individuellen Einstellung. Initiale Bolusgabe bzw.
höhere Dosierung ist vor allem bei Streptokinase zur Absättigung evtl. vorhandener Streptokinase-Antikörper im Plasma erforderlich.
9.6 · Hyperfibrinolyse
119 9
längeren Halbwertszeit kann sie als Doppelbolus im Ab- zirkulierenden Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI-I).
stand von 30 min appliziert werden. Urokinase und t-PA werden in der Leber abgebaut. Die klini-
4 Tenecteplase40 ist eine rekombinante, gentechnisch mo- sche Wirksamkeit dieser Fibrinolytika wird deshalb auch ent-
difizierte Mutante des t-PA. Sie hat eine höhere Spezifität scheidend vom Aktivitätszustand des antifibrinolytischen
für Fibrin, eine geringere Affinität für ihre natürlichen Systems (α2-Antiplasmin; PAI-I) sowie, im Falle von t-PA und
Antagonisten (PAI-I) und eine längere Halbwertszeit. Urokinase, vom Leberstatus bestimmt.
Dies ermöglicht eine therapeutische Applikation als ein- Die Fibrinolyse bei akuter Lungenembolie und Herzin-
maligen Bolus. farkt erfolgt in hoher Dosierung über eine kurze Zeit, so dass
keine Therapiekontrolle möglich ist.
Unerwünschte Wirkungen. Unerwünschte Wirkungen der Thrombolyse bei tiefer Beinvenenthrombose: Standard-
Fibrinolytika sind Blutungen durch die Spaltung von Fibrin, therapie der tiefen Beinvenenthrombose ist die lokale Kom-
Fibrinogen sowie der Gerinnungsfaktoren V und VIII. pression und Antikoagulation. In klinischen Studien zur Lyse
Die Fibrin- und Fibrinogenabbauprodukte können bei tiefen Venenthrombosen war das Risiko schwerer Blu-
Thrombozyten und das plasmatische Koagulationssystem tungskomplikationen deutlich erhöht gegenüber der alleini-
aktivieren und dadurch initial eine paradoxe Zunahme der gen Antikoagulation.
Gerinnungsaktivität verursachen. Bei Streptokinase können
bei Patienten die sich aufgrund vorangegangener Strepto-
kokkeninfektionen gegen Streptokokkenproteine immuni- 9.6 Hyperfibrinolyse
siert haben, allergische, selten anaphylaktische Reaktionen
auftreten. 9.6.1 Pathophysiologische Vorbemerkungen

Plasmin aktiviert die Fibrinolyse. Plasmin wird aktiviert durch


9.5.3 Fibrinolytische Behandlung Thrombin, Gewebezerstörung in Prostata und Uterus, und
Freisetzung aus Pro-Myelozyten bei der AML. Bei Lebersyn-
Indikationen. Indikationen für Fibrinolytika und schwere thesestörungen sind die Inhibitoren des Plasmins vermindert
Lungenembolie mit Rechtsherzbelastung, ggf. frühzeitige (PAI, α2-Antiplasmin). Eine Hyperfibrinolyse kann schwere
Therapie des akuten Schlaganfalls und eventuell akute Ver- Blutungen verursachen. Diese beruhen jedoch nicht auf der
schlüsse der Extremitätenarterien sind akuter Herzinfarkt, Auflösung von Thromben, sondern auf einer Verminderung
nur wenn eine Koronarstent-Behandlung nicht möglich ist der Thrombozytenaggregation sowie auf der Spaltung von
(7 Kap. 17.3.3). Fibrinogen und der Gerinnungsfaktoren VIII und V. Ver-
stärkt wird dieser Effekt durch die gerinnungshemmenden
Absolute Kontraindikationen. Hierzu zählen alle schweren Eigenschaften der anfallenden Fibrinogen- und Fibrin-Spalt-
hämorrhagischen Diathesen, manifeste oder kurz zurück- produkte.
liegende Blutungen, Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten,
therapieresistente Hypertonie (>200/110 mmHg), Strepto-
kokkensepsis, Endocarditis lenta, Perikarditis, Schwanger- 9.6.2 Therapeutische Maßnahmen
schaft, intrazerebrale Eingriffe innerhalb der letzten 14 Tage,
latente lokale Blutungsbereitschaft (z. B. Ulcera oder Karzi- Von zahlreichen Substanzen, die die Umwandlung von Plas-
nome im Respirations- oder Verdauungstrakt, postoperativ), minogen zu Plasmin hemmen, haben Tranexamsäure41 und
zerebrale Hämorrhagie, kurz zurückliegende Lumbalpunk- p-Aminomethylbenzoesäure42 therapeutische Bedeutung
tion oder Punktionen nicht komprimierbarer Gefäße. erlangt. Indikation sind Hyperfibrinolyse bei Leberzirrhose,
nach Operationen an der Prostata und Uterus; diffuse Blu-
Relative Kontraindikationen. Relative Kontraindikationen tung bei unauffälliger Thrombozytenfunktion und norma-
sind weit fortgeschrittene Atherosklerose, diabetische Retino- len Globalparametern der plasmatischen Gerinnung (Quick,
pathie, kurz zurückliegende Reanimation mit nachgewiesener PTT), sowie nachgewiesene Hyperfinrinolyse.
Verletzung innerer Organe, schwere Lebererkrankungen, fri-
sche Lungen-Tbc (vorhergegangene Gabe von Streptokinase, Unerwünschte Wirkungen. Bei der Verbrauchskoagulopathie
Anistreplase oder Antistreptokinase >300 IE/ml Blut), Opera- ist der Nutzen einer antifibrinolytischen Therapie gegen das
tionen in den letzten 14 Tagen. Risiko von unter Umständen bedrohlichen Fibrinablage-
In Einzelfällen kann bei kritischem Zustand des Patienten rungen im Bereich der Mikrozirkulation abzuwägen. Die üb-
trotz bestehender Kontraindikationen eine Lysetherapie ge- rigen unerwünschten Wirkungen dieser Stoffe sind gering
rechtfertigt sein. und beschränken sich auf gelegentliche Diarrhöen oder leich-
te Schwindelzustände. Bei schwerer Niereninsuffizienz be-
Durchführung. Alle Fibrinolytika müssen i.v. zugeführt wer- steht allerdings Kumulationsgefahr. Die Substanzen sollten
den, entweder als Bolus oder als Dauerinfusion (. Tab. 9.5).
Die Inaktivierung des Streptokinase-Plasminogenkomplexes
erfolgt durch Bindung an α2-Antiplasmin und Proteolyse, die 41 Cyklokapron®
Inaktivierung von t-PA im Plasma durch Bindung an einen 42 Gumbix®, Pamba®
120 Kapitel 9 · Therapie mit Antikoagulanzien, Thrombozytenfunktionshemmern und Thrombolytika

Patienten mit Thromboseneigung und Schwangeren nur bei


strengster Indikationsstellung gegeben werden.

Pharmakokinetik. Die Fibrinolysehemmstoffe werden nach


oraler Gabe gut resorbiert und rasch, teilweise nach Glucuro-
nidierung, wieder über die Nieren ausgeschieden.

Dosierung
Fibrinolysehemmstoffe:
4 Tranexamsäure: initial 500 mg langsam i.v., dann als
Infusion 250 mg/h oder 3-mal 500–1000 mg/Tag oral
4 p-Aminomethylbenzoesäure: 50–150 mg langsam
i.v. oder 300–600 mg/Tag oral

Bei Blutungen nach Zahnextraktionen bei Patienten mit


Lebersynthesestörungen, kann Tranexamsäure lokal an-
gewendet werden. 500 mg auf 1 Glas Wasser; alle 30 min
Mundspülungen.

9.7 Lokale Anwendung von Heparin

Heparinhaltige Salben werden seit vielen Jahren zur lokalen


Behandlung sehr unterschiedlicher Beschwerden angeboten.
Die Wirksamkeit der Heparinbeimengungen ist umstritten.
Systemische Wirkungen treten nicht auf.

In Kürze

Zur Sekundärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse


im arteriellen System haben sich Hemmstoffe der Throm-
bozytenfunktion wie ASS oder/und Clopidogrel und Pra-
sugrel als wirksam erwiesen. Diese Substanzen sind nicht
geeignet für die Therapie und Prophylaxe venöser Throm-
bosen.
Zur Prophylaxe und Therapie venöser Gefäßver-
schlüsse sind Heparin, niedermolekulare Heparine, di-
rekte Thrombininhibitoren, direkte FXa Inhibitoren und
Vitamin-K-Antagonisten geeignet. Für unfraktioniertes
Heparin und Vitamin-K-Antagonisten stehen Gegenmittel
zur Verfügung, mit denen die antikoagulatorische Wir-
kung innerhalb kürzester Zeit aufgehoben werden kann.

Weiterführende Literatur 7 www.springer.com


10

10 Therapie mit Antibiotika und


Chemotherapeutika (Infektionen)

10.1 Bakterielle Erkrankungen – 122


10.1.1 Allgemeine Prinzipien der antibakteriellen Therapie – 122
10.1.2 Therapie mit antibakteriellen Chemotherapeutika – 127
10.1.3 Lokale antibakterielle Chemotherapie – 137
10.1.4 Wichtige Antibiotika zur Anwendung in der Praxis – 138
10.1.5 Differenzialindikationen bei verschiedenen bakteriellen Erkrankungen – 138

10.2 Behandlung der Tuberkulose – 142

10.3 Behandlung von Virusinfektionen mit Chemotherapeutika – 144


10.3.1 Behandlung von Herpes-Infektionen – 144
10.3.2 Behandlung von Cytomegalievirus-Infektionen – 144
10.3.3 Behandlung der chronischen Hepatitis B und C – 145
10.3.4 Antiretrovirale (HIV) Therapie – 145
10.3.5 Therapie der Influenza und der Hühnergrippe – 146

10.4 Behandlung von Mykosen – 147


10.4.1 Behandlung systemischer Mykosen – 147
10.4.2 Behandlungen von Oberflächenmykosen – 150

10.5 Behandlung von Erkrankungen durch Protozoen – 150


10.5.1 Malaria – 150
10.5.2 Giardiasis (Lambliasis) – 151
10.5.3 Trichomoniasis – 151
10.5.4 Weitere Erkrankungen durch Protozoen – 151

10.6 Behandlung von Wurmerkrankungen – 152


122 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

10.1 Bakterielle Erkrankungen


4 Purulentes Sputum bei komplizierten Atemwegs-
10.1.1 Allgemeine Prinzipien der infektionen/beatmeten Patienten
antibakteriellen Therapie 4 Eitrige/chronisch-rezidivierende Sinusitis und Otitis
externa
Indikationsstellung 4 Unklare Durchfallerkrankungen (insbesondere bei
Für den Erfolg einer antibakteriellen Therapie ist die exakte epidemischem Auftreten)
Indikationsstellung ausschlaggebend. Zu berücksichtigen sind 4 Verdacht auf Infektionen mit hämolysierenden Strep-
die klinische Situation, der Schweregrad der Erkrankung und tokokken im Kindesalter
damit die Dringlichkeit einer antibakteriellen Therapie, die 4 Verdacht auf Staphylokokkenangina
mikrobiologische Verdachtsdiagnose oder das Ergebnis mi-
krobiologischer Untersuchungen wie Mikroskopie, Antibio-
> Wirkspektrum des gewählten Antibiotikums so
gramm, Antigennachweis sowie klinisch-chemischer Unter-
schmal wie möglich und so breit wie nötig.
suchungen und bildgebender Verfahren. Vor Therapiebeginn
sollte nach Möglichkeit Untersuchungsmaterial für Erreger- Selbst wenn im Sinne der gezielten Therapie das Chemothe-
nachweis und Antibiogramm abgenommen werden. Es ist zu rapeutikum nach dem Antibiogramm (Resistogramm) wirk-
bedenken, dass Fieber und allgemeine uncharakteristische sam sein müsste, kann es zum Therapieversagen kommen.
Symptome nicht immer bakteriellen Ursprungs sind und da-
her nicht immer einer Antibiotikatherapie bedürfen. So sind Gründe für klinischen Misserfolg bei
akute respiratorische Infekte meist viralen Ursprungs und kei- Empfindlichkeit des Erregers
ne Indikation für den Antibiotikaeinsatz.
4 geringe Konzentrationen des Antibiotikums am
Kalkulierte und gezielte Therapie Infektionsort durch Unterdosierung
4 Mangelnde Compliance
Bei klinischer Notwendigkeit des Therapiebeginns vor dem
4 Erschwerte Diffusion in die Zielkompartimente
Vorliegen der Ergebnisse der Erregerdiagnostik oder des Anti-
4 Immundefekte
biogramms, z. B. bei septischen Infektionen, wird eine kalku-
4 Schwere Grunderkrankungen
lierte antimikrobielle Chemotherapie durchgeführt, d. h. das
4 Resistenzentwicklung unter Therapie
für die Erkrankung relevante Erregerspektrum wird unter
4 Möglicher Antagonismus von Antibiotikakombina-
Berücksichtigung der aktuellen Resistenzlage kalkuliert und
tionen
ein geeignetes Antibiotikum auf Grundlage der Kenntnis des
4 Erregerwechsel unter der Behandlung
Wirkungsspektrums ausgewählt. Dabei müssen unter Berück-
4 Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
sichtigung der pathophysiologischen Situation des Patienten,
4 Fehlende bakterizide Aktivität des Antibiotikums,
z. B. Nierenschäden, die Nebenwirkungen der auszuwählen-
die im Einzelfall notwendig sein kann
den Substanz beachtet werden.
4 Falsch-positive bakteriologische Befunde
Bei der gezielten Chemotherapie ist der Infektionser-
reger durch mikrobiologische Untersuchungsmethoden (Er-
regernachweis und Antibiogramm) bekannt und es können
gegebenenfalls auch Antibiotika mit schmalerem Wirkspekt- Transportzeit und bakteriologischer Befund
rum gezielt eingesetzt werden, um dem allgemeinen Grund-
> Lange Transportzeiten können zu falschen mikro-
satz zu entsprechen: Wirkspektrum so schmal wie möglich
biologischen Befunden, z. B. im Sputum, führen.
und so breit wie nötig. Nachteilig ist hierbei häufig, dass der
Deshalb: Die Gefahr des Absterbens von Erregern,
mikrobiologische Befund z. T. erst nach Tagen vorliegt, wobei
z. B. Pneumokokken, oder ihrer Überwucherung,
ggf. auch Schnelltestungen durchgeführt werden können.
z. B. durch Enterobacteriaceae, muss durch raschen
In der ambulanten Praxis ist die kalkulierte Therapie die
Transport (maximal 2–3 h) vermieden werden.
Hauptstrategie; häufig auch in der Klinik. Bei bestimmten
Oder: In Ausnahmefällen Sputum bis zum Versand
Konstellationen und Indikationen ist die mikrobiologische
in das mikrobiologische Labor gekühlt bei +4°C
Diagnostik jedoch nahezu zwingend erforderlich.
lagern.

»Zwingende« Indikationen und Befunde für die


Therapie-Grundsätze
mikrobiologische Untersuchung (Erregernachweis
und Antibiogramm) Therapie bei leichteren Infektionen, die meist ambulant
behandelt werden.
4 Septische Temperaturen/Sepsis
Sequenztherapie bei mittelschweren bis schweren Infek-
4 Jedes »trübe« Punktat, insbesondere trüber Liquor
tionen parenteral (hohe initial wirksame Konzentration) be-
4 Chirurgische Wundinfektionen
ginnen und nach 2 bis 3 Tagen bei klinischer Besserung auf
4 Chronische/komplizierte Harnwegsinfektionen
orale Therapie umstellen.
6 Parenterale Therapie ist nötig bei schweren und lebens-
bedrohlichen Infektionen wie Sepsis, Peritonitis, Meningitis,
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
123 10
Endokarditis und bei immunsupprimierten Patienten. Es therapie schwerer Infektionen), zur Vermeidung von schneller
sollen in solchen Fällen bakterizid wirkende Antibiotika mit Resistenzentwicklung (z. B. antituberkulöse Therapie; anti-
breitem Wirkspektrum ausgewählt werden, die die zu erwar- retrovirale Therapie bei HIV) und wenn synergistische Effekte
tenden Erreger im Sinne einer kalkulierten Therapie erfassen. nachgewiesen sind (z. B. Co-trimoxazol, β-Lactam-Antibio-
Nach vorheriger Asservierung von Untersuchungsmaterial tika plus Aminoglykoside). Die Kombination eines β-Lacta-
für den Erregernachweis und das Antibiogramm, kann man mase-Inhibitors wie Clavulansäure, Sulbactam oder Tazobac-
auf die gezielte Therapie wechseln, wenn die isolierten Erreger tam mit einem Penicillin verhindert die Inaktivierung durch
nicht die erwartete Empfindlichkeit zeigen. β-Lactamase bildende Erreger. Bei etwa 70% der nosokomi-
alen Infektionen sind β-Lactamase-bildende Erreger beteiligt.
Dosierung und Verteilung Die Kombination des Carbapenems Imipenem mit Cilastatin
Nicht selten werden Antibiotika aus Furcht vor Nebenwir- führt zur Blockade der Dehydropeptidase I im renalen Bürs-
kungen unterdosiert, was zu Therapieversagen führen kann tensaum und erhöht damit die Wirksamkeit bei gleichzeitiger
und die Resistenzentwicklung begünstigt. Deshalb sollte insbe- Verminderung der Nephrotoxizität von Imipenem. Bei Misch-
sondere bei schwereren Verläufen der Erkrankung unter Be- infektionen mit aeroben und anaeroben Keimen können
rücksichtigung der pathophysiologischen Besonderheiten des β-Lactam-Antibiotika mit Metronidazol kombiniert werden.
Patienten (z. B. Nieren- und Leberfunktionsstörungen) und Auch die Kombination von Acylureido-Penicillinen mit
der Komedikation (z. B. intensive Infusionstherapie mit Ver- β-Lactamase-Inhibitoren ist bei derartigen Infektionen i. d. R.
größerung des Verteilungsvolumens) eine ausreichend hohe wirksam und eine Kombination mit Metronidazol ist nicht
Dosierung gewählt werden. Insbesondere bei der Behandlung erforderlich.
von Infektionen, die sich in Geweben und Organen (Kompar- Bakteriologische Gründe für eine Kombinationstherapie
timenten; . Tab. 10.1) manifestieren, wo Penetrationsbarrieren
a können sein: Enterokokken-, Pseudomonas-Infektion, Tuber-
das Eindringen von Antiinfektiva behindern, ist eine ausrei- kulose oder Toxoplasmose.
chend hohe Dosierung und längere Anwendung für das Er- Klinische Indikationen für eine Kombinationstherapie
reichen therapeutischer Gewebskonzentrationen und die können sein:
klinische Heilung notwendig. So ist es für ein und dasselbe 4 Fremdkörperinfektionen (z. B. Ciprofloxacin + Rifam-
Antibiotikum z. T. notwendig, indikationsabhängig unter- picin)
schiedliche Dosierungen zu wählen. Stark renal eliminierte 4 Endokarditis (infizierte Herzklappen sind ebenso schwer
Substanzen können niedriger bei Harnwegsinfektionen dosiert zu sanieren wie ein Fremdkörper)
werden (z. B. Levofloxacin) als bei Atemwegsinfektionen.
k 4 Hochgradige Abwehrschwäche (z. B. Leukämie, Infek-
Für einen ausreichenden therapeutischen Effekt müssen tionen bei hämatologisch-onkologischen Patienten, Im-
viele Antiinfektiva aufgrund ihrer relativ kurzen Halbwerts- munsuppression)
zeit mehrmals am Tag verabreicht werden. Für einige Substan- 4 Mischinfektionen (z. B. bei Peritonitis oder Bronchiek-
zen ist jedoch eine Einmalgabe pro Tag aufgrund pharmako- tasen)
kinetischer Eigenschaften (längere Halbwertszeit >6 h) und 4 Initiale Chemotherapie bei schweren, z. B. septischen In-
z. T. bedingt durch den postantibiotischen Effekt (PAE) sowie fektionen
entsprechender klinischer Studienergebnisse möglich. Bei-
spiele dafür sind: Aminoglykoside (PAE), Ceftriaxon, Cefti- Bei immungeschwächten Patienten kann eine Infektion mit
buten (Bronchitis, Harnwegsinfektion), Teicoplanin, Doxy- normalerweise harmlosen (apathogenen) Erregern zu schwe-
cyclin, Moxifloxacin, Levofloxacin (längere Halbwertszeit). ren und tödlichen Verläufen führen. Daher muss man meist
Antibiotikakombinationen einsetzen, die ein breites Erreger-
Kombinationstherapie spektrum erfassen und bakterizid wirken. Sinnvoll ist z. B. die
Kombinationen von Chemotherapeutika können sinnvoll sein Kombination von β-Lactam-Antibiotika mit Aminoglykosi-
zur Erweiterung des Spektrums (z. B. bei kalkulierter Chemo- den zur Erfassung des grampositiven und gramnegativen
Bereichs. Außerdem haben diese beiden Gruppen von Anti-
biotika einen synergistischen Effekt, da β-Lactam-Antibiotika
. Tab. 10.1. Verteilung von Antibiotika in unterschiedliche die intrabakterielle Konzentration von Aminoglykosiden er-
Kompartimente höhen. Gegebenenfalls müssen auch Carbapeneme wie Imi-
penem, Meropenem oder Doripenem oder Fluorchinolone,
Ordinary Sites (leichte Specialized Sites (schwere wie Ciprofloxacin oder Levofloxacin und zusätzlich bei syste-
Erreichbarkeit) Erreichbarkeit)
mischen Mykosen Antimykotika, wie die Azole Fluconazol,
Bindegewebe Abszesse Voriconazol, Itraconazol, die Echinocandine Caspofungin,
Intraabdominalorgane Glaskörper des Auges Micafungin, Anidulafungin oder auch das heute weniger the-
(z. B. Leber) Herzklappen rapeutisch relevante Amphotericin B verabreicht werden.
Lunge Knochen/Knochenmark
Muskel Pankreas
Niere Prostata
Peritoneum ZNS (Liquor)
u. a.
124 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

Chemoprophylaxe Die minimale Hemmkonzentration (MHK) und die mini-


male bakterizide Konzentration (MBK) sind in vitro Maße für
Seltene, aber sinnvolle Indikationen einer die antibakterielle Aktivität, die durch spezielle mikrobiolo-
Chemoprophylaxe gische Methoden bestimmt werden können und deren Kenntnis
im Einzelfall hilfreich für die optimale Dosierung sein kann.
4 Malaria bei Reisen in Epidemiegebiete
In . Tab. 10.2 sind die Antibiotikaklassen mit wichtigen
4 Streptokokken-Prophylaxe nach rheumatischem
Vertretern der Bakterizida und Bakteriostatika zusammen-
Fieber, Rezidivprophylaxe
gestellt. Die bakterizide Wirkung hängt jedoch u. a. wesentlich
4 Tuberkulose bei tuberkulinnegativen, beruflich und
ab von der Höhe der Dosierung und der Konzentration am
familiär Exponierten; bei tuberkulinpositiven Immun-
Wirkort, sowie der Wachstumsphase der Keime und der Ein-
geschwächten Personen (z. B. auch bei hochdosierter
wirkzeit der Antibiotika.
Glukokortikoid-Therapie)
4 Heimbewohnern und Familienmitgliedern bei Menin- Pharmakoökonomische Betrachtungen
gokokken-Infektionen der antiinfektiven Therapie
4 Endokarditis-Prophylaxe bei zahnmedizinischen Ein-
Die Frage, ob und wann eine intravenöse Therapie in eine per
griffen (auch andere invasive Eingriffe)
orale Behandlung überführt werden kann (Sequenztherapie),
4 Chirurgische Eingriffe, insbesondere in der Abdomi-
ist auch unter wirtschaftlichen Betrachtungen in den Vorder-
nalchirurgie, Gynäkologie, Urologie, Kardiochirurgie,
grund gerückt. In pharmaökonomischen Studien wurde für
Gefäßchirurgie
eine Vielzahl von Indikationen die höhere Wirtschaftlichkeit
4 Eingriffe und Reiseprophylaxe bei Abwehrge-
der Sequenztherapie bei äquivalentem klinischem Ergebnis be-
schwächten
legt. Die Vorteile liegen dabei vor allem in geringeren Personal-
4 Darmerkrankungen bei schwerer Grundkrankheit,
und Arzneimittelkosten sowie einer niedrigeren Komplika-
Immunschwäche oder HIV
tionsrate mit kürzeren Krankenhausaufenthalten begründet.
Bei der Diagnostik im Rahmen des Therapeutic Drug
Wirkungstyp von Antibiotika (Bakteriostase und Bakterizi- Monitoring (Blutspiegel-gestützte Dosierung), kommt es
die). Bakterizidie (Abtötung der Keime durch Antibiotika) auch durch die Verbilligung der instrumentellen Arzneistoff- f
sollte grundsätzlich angestrebt werden. Bei bakteriostatisch analytik zu einer Verbesserung der Wirtschaftlichkeit tech-
(Wachstumshemmung erzeugend) wirkenden Antibiotika nisch aufwendiger Verfahren.
muss die körpereigene Immunabwehr die Antibiotikawirkung
zur Infektionsüberwindung ergänzen. Deshalb sollten bei Unerwünschte Wirkungen (UAW)
immunsupprimierten und Risiko-Patienten stets Bakterizida Zu den so genannten unerwünschten biologischen Wirkungen
eingesetzt werden. gehören Entwicklung und Ausbreitung resistenter Popula-

. Tab. 10.2. Einteilung der Antibiotikaklassen mit wichtigen Vertretern nach Wirkungstyp (antibakterielle Chemotherapeutika)

Bakterizida Bakteriostatika

β-Lactam-Antibiotika Makrolide/Ketolide z. B. Erythromycin, Clarithromycin,


4 Penicilline (mehrere Untergruppen) Azithromycin, Telithromycin
4 Cephalosporine (4 Generationen; orale/parenterale)
4 Carbapeneme, z. B. Imipenem; Meropenem, Doripenem
4 Monobactame, z. B. Aztreonam

Chinolone (Gyrasehemmer) Tetracycline z. B. Doxycyclin


4 Nichtfluorierte Chinolone
Lincosamide z. B. Clindamycin
4 Fluorierte Chinolone Gruppe I–IV, z. B. Ciprofloxacin (II),
Levofloxacin (III), Moxifloxacin (IV) Glycylcycline z. B. Tigecyclin

Aminoglykoside z. B. Gentamicin, Tobramycin, Amikacin, Strep- Rifamycine z. B. Rifampicin


tomycin (nur bei Tuberkulose)

Glykopeptide z. B. Vancomycin, Teicoplanin Folsäuresynthesehemmer z. B. Sulfamethoxazol; Trimethoprim


(Co-trimoxazol), Kombination aus beiden wirkt z. T. bakterizid

Lipopeptide z. B. Daptomycin Oxazolidinone z. B. Linezolid

Fosfomycin (Polymyxine, Chloramphenicol, wegen starker Nebenwirkungen


kaum noch therapeutisch relevant)

Substanzen ohne klinisch relevante antibakterielle Eigenwirkung sind β-Lactamase-Inhibitoren: Sulbactam, Clavulansäure und Tazo-
bactam (ausschließlich zur Kombination mit β-Lactamase-labilen β-Lactam-Antibiotika).
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
125 10
tionen beim Patienten als Veränderung der Standortflora lide und Fluorchinolone sowie Azol-Antimykotika, bedingen
(z. B. Darm- und Hautflora) oder der Infektionsflora (Erreger- meist ein höheres Nebenwirkungsrisiko. Weitere wichtige
wechsel) sowie im Krankenhaus resultierend aus dem Selek- Beispiele für interaktionsbedingte Nebenwirkungen sind in
tionsdruck durch übermäßigen und einseitigen Einsatz von . Tab. 10.3 dargestellt.
Antibiotika. Dies führt schließlich zum »Nachlassen« der
Wirksamkeit von Antibiotika. Es besteht eine Korrelation zwi- Resistenz, Persistenz, Superinfektion
schen Häufigkeit und Intensität des Antibiotikaeinsatzes und Bei der natürlichen Resistenz (Speziesresistenz) hat das An-
dem Ausmaß des Auftretens von Resistenzen. Zur Vermei- tibiotikum bei einer gegebenen Erregerart keine Wirkung,
dung bzw. Reduktion der Resistenzentwicklung wird deshalb d. h. der Erreger gehört nicht zum Wirkspektrum des Chemo-
auch das alternierende Therapieregime empfohlen (z. B. therapeutikums, z. B. wirkt Penicillin G nicht gegenüber En-
Wechsel der »Standardmedikamente« alle 3–6 Monate auf terobakteriaceae.
einer Station bzw. in einem Krankenhaus). Eine sekundäre Resistenz entwickelt sich durch die Be-
Durch die Selektion resistenter Populationen kann für handlung mit Antibiotika. Die Mechanismen können sein:
den Patienten unmittelbar Gefahr entstehen, wenn besonders 4 Bildung bakterieller Enzyme, die den Wirkstoff inaktivieren
pathogene Erreger, wie z. B. Clostridium difficile, selektioniert (z. B. Spaltung des β-Lactam-Ringes durch β-Lactamasen)
werden, die eine pseudomembranöse Enterokolitis hervor- 4 Verringerte Aufnahme in die Bakterienzelle oder Zunah-
rufen können. Sehr häufig treten diese schweren, z. T. lebens- me des Efflux aus dem Erreger (z. B. Tetracycline, Makro-
bedrohlichen Enteritiden unter Aminopenicillinen (auch in lide, Fluorchinolone) und
Kombination mit β-Lactamase-Inhibitoren), Clindamycin 4 Molekulare Veränderungen am Angriffsort des Antibio-
und Cephalosporinen auf. Bis zu 25% dieser Patienten müssen tikums (z. B. Fluorchinolone, Tetracycline, β-Lactam-
medikamentös (z. B. mit Metronidazol und/oder Vancomycin Antibiotika).
oral) behandelt werden.
Zu den unerwünschten biologischen Wirkungen zählt Kreuz- oder Parallelresistenz besteht häufig bei pharmako-
auch die massive inflammatorische Reaktion durch bakte- logisch bzw. chemisch verwandten Antibiotika. Auch Multi-
rielle Lyse und Endotoxinfreisetzung bei Therapie mit bak- resistenzen (extrachromosomal durch Plasmide übertragen)
teriziden Antibiotika. Klassischerweise in der Luestherapie gegen völlig unterschiedliche Chemotherapeutika kommen
(Herxheimer Reaktion) beschrieben, spielt sie auch eine Rolle bevorzugt bei Mykobakterien, aber auch bei Enterokokken
bei anderen Endotoxinbildnern wie Shigellen, Salmonellen, und Pseudomonas-Arten vor. Relevant ist z. B. die Übertra-
Brucellen, Leptospiren und Enterobakteriaceae. Klinisch gung von Mehrfachresistenzen zwischen Enterobakterien und
kommt es zur Temperaturerhöhung, Tachykardie und ggf. zur anderen gramnegativen Erregern. Sie spielt besonders bei Er-
Organbeteiligung bis zum Endotoxinschock. regern nosokomialer Infektionen eine Rolle.
Wie alle Medikamente haben Antibiotika dosisabhän- Persister sind Bakterien, die trotz einer Antibiotikathera-
gige unerwünschte Wirkungen, die sowohl von der Spitzen- pie überlebt haben, aber nicht resistent geworden sind. Von
oder Talkonzentration als auch von der verabreichten Ge- ihnen kann ein Rezidiv ausgehen. Beispielsweise setzt die er-
samtdosis abhängen können. Ein Beispiel ist die dosisabhän- folgreiche Therapie von intrazellulär lebenden Keimen (z. B.
gige Hemmung der Kaliumkanäle u. a. durch Fluorchinolone Chlamydien, Listerien, Mykobakterien, Legionellen, Trepone-
mit der Folge einer QT-Verlängerung im EKG und der Gefahr men, Salmonellen, Brucellen) voraus, dass eine ausreichend
von Herzrhythmusstörungen (Torsades de pointes) bis hin hohe intrazelluläre Konzentration des Chemotherapeutikums
zum Kammerflimmern. Die individuelle Patientendisposi- erreicht wird. Aufgrund ihrer molekularen Eigenschaften er-
tion, wie Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen, kardio- reichen z. B. β-Lactam-Antibiotika und Aminoglykoside
logische Vorerkrankungen, begünstigen die Entwicklung keine ausreichend hohe intrazelluläre Konzentration und sind
toxischer unerwünschter Wirkungen und sind bei der Dosie- daher meist unwirksam.
rung des Antibiotikums zu beachten. Akut-toxische Wir- Die antimikrobielle Chemotherapie kann das mikrobio-
kungen (z. B. neurologische Störungen bei Fluorchinolonen) logische Gleichgewicht stören und so Superinfektionen her-
haben häufig eine bessere Rückbildungstendenz als chro- vorrufen, wie z. B. die pseudomembranöse Kolitis durch Clos-
nisch-toxische Schädigungen (z. B. Innenohrschwerhörigkeit tridium difficile (s. o.). Auch Pilz-Infektionen durch Candida
und Nierenversagen bei Aminoglykosiden). albicans und anderen Spezies sind häufig und nehmen beson-
Allergische unerwünschte Wirkungen schränken relativ ders in den Intensivtherapiebereichen mit hohem Antibioti-
häufig die Auswahl von Antibiotika ein. Hier kommen die kaverbrauch deutlich zu.
Sofortreaktionen vom anaphylaktischen Typ, insbesondere
bei Anwendung von Penicillin G (Benzylpenicillin), als auch Niereninsuffizienz und Chemotherapie
beschleunigte allergische Reaktionen sowie allergische Spät- Renal eliminierte Chemotherapeutika müssen bei einge-
reaktionen (80–90% der allergischen Reaktionen) vor (siehe schränkter Nierenfunktion niedriger dosiert werden, da bei
auch Arzneimittel-Allergie). höheren Konzentrationen mit vermehrten unerwünschten
Eine weitere wichtige Ursache für unerwünschte Neben- Wirkungen gerechnet werden muss. Auch eine Verlängerung
wirkungen können Interaktionen mit anderen Arzneimitteln des Dosierungsintervalls kommt in Frage. Bei Aminoglykosi-
sein. Insbesondere die Hemmung hepatischer Monooxygena- den, insbesondere bei Kombination mit Glykopeptiden, trifft
sen, der Cytochrom-P450-Enzyme, z. B. durch einige Makro- dies wegen der Nephro- und Ototoxizität besonders zu.
126 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

. Tab. 10.3. Interaktionen von Antibiotika mit anderen Arzneimitteln und deren Folgen (Auswahl)

Antibiotika Komedikation Folge

Aminoglykoside Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien Begünstigung/Auslösung/Potenzierung einer neuro-


muskulären Blockade

Nephro- oder ototoxische Pharmaka, Gesteigertes Risiko von Gehör- und/oder Nierenschäden
z. B. Vancomycin, Colistin, Amphotericin B,
Ciclosporin A, Cisplatin, Schleifendiuretika

Cephalosporine Nephrotoxische Substanzen, z. B. Amino- Verstärkung der Nephrotoxizität


(nur einige) glykoside

Penicilline Saure Pharmaka, z. B. Probenecid, Verminderung der tubulären Penicillin-Sekretion, Penicil-


Salicylate, Indometacin, Sulfinpyrazon, lin-abhängige ZNS-Reaktionen können bei hoher Dosie-
Phenylbutazon rung zunehmen (erhöhte Krampfneigung)

Tetracycline Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin Beschleunigter Tetracyclin-Abbau durch Enzyminduktion


(Doxycyclin)
Substanzen mit hoher Proteinbindung, Wirkungsverstärkung von stark proteingebundenen
z. B. Sulfonylharnstoffe, Cumarin-Analoga Substanzen. Das etwa zu 95% an Plasmaproteine gebun-
(z. B. Phenprocoumon) dene Doxycyclin verdrängt diese Komedikamente aus
ihrer Eiweißbindung

Makrolide Theophyllin Gefahr einer Theophyllin-Intoxikation durch reduzierten


(außer Azithromycin) Theophyllin-Metabolismus

Ciclosporin A Erhöhte Nephrotoxizität durch reduzierten Metabolismus


von Ciclosporin A

Lincosamide Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien Verstärkte neuromuskuläre Blockade mit Atemdepression

Glykopeptide Nephro- oder ototoxische Pharmaka, Gesteigertes Risiko von Gehör- und Nierenschäden
z. B. Aminoglykoside, Amphotericin B,
Ciclosporin A, Cisplatin, Schleifendiuretika

Fluorchinolone Nichtsteroidale Antiphlogistika Erhöhte Krampfneigung


z. B. Ciprofloxacin
Mineralische Antazida, H2-Rezeptor- Verminderung der Resorption von allen Chinolonen mit
Antagonisten Wirkungsverlust

Warfarin Verstärkung der Warfarin-Wirkung. Manche Fluorchinolone


hemmen die hepatische Elimination der R-Form des
Warfarins

Theophyllin, Koffein, Duloxetin Verstärkte Nebenwirkungen von Theophyllin, Koffein und


Duloxetin. Wechselwirkung ist substanzabhängig unter-
schiedlich stark ausgeprägt. Ursache ist die Hemmung der
Metabolisierung über Cytochrom P4501A2

Glycylcycline Orale Antikoagulanzien Gelegentlich erhöhte INR-Werte

Zu den vorwiegend renal eliminierbaren Antibiotika, pierbaren Infektionen in Erwägung gezogen werden. Dabei
bei denen eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz not- sollte eine enge Kontrolle der Leberwerte (z. B. ASAT, ALAT)
wendig ist, gehören z. B. Aminoglykoside, Penicilline, die erfolgen. Cholestatische Leberveränderungen treten bei Ver-
meisten Cephalosporine, Glykopeptide, Levofloxacin, Carba- wendung von Erythromycin-Estolat-Präparationen beim Er-
peneme u. a. wachsenen relativ häufig auf.
4 Chemotherapeutika, deren Einsatz bei gestörter Leber-
Leberschädigung und Chemotherapie funktion möglichst vermieden werden sollen (potenziell
Bei Vorliegen von Leberschäden sollten hepatotoxische Subs- hepatotoxisch): Clavulansäure, Clindamycin, Griseoful-
tanzen nur nach sorgfältigem Abschätzen von möglichem vin, Isoniazid, Ketoconazol, Linezolid, Miconazol, Nitro-
therapeutischen Nutzen und Risiko bei nicht anders thera- furantoin, Pyrazinamid und Rifampicin.
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
127 10
4 Chemotherapeutika, deren Einsatz mit Vorsicht angewen- (antimikrobielle Chemotherapie) oder antineoplastisch (anti-
det werden sollte bei gestörter Leberfunktion (stärkere neoplastische Chemotherapie) wirksam sind. Die antimikro-
biliäre Ausscheidung oder Metabolisierung): Cefotaxim, bielle Chemotherapie kann sich gegen Bakterien, Viren, Pilze
Ceftriaxon, Chloramphenicol, Co-trimoxazol, Doxycyc- oder Protozoen richten. Antibiotika im eigentlichen Sinne
lin, Flourchinolone, Erythromycin-Esolat, Fusidinsäure, sind Substanzen, die von Mikroorganismen gebildet und ge-
Metronidazol, Mezlocillin, Sulfonamide u. a. wonnen werden und als Naturstoffe antibakteriell wirksam
sind. Da viele Antibiotika auch chemisch synthetisch oder
Therapeutisches Drug Monitoring von Anti- halbsynthetisch hergestellt werden können, ist eine Abgren-
biotika (Blutspiegel-gestützte Dosierung) zung zwischen den Begriffen Chemotherapeutika und Anti-
Viele Antibiotika sind durch erhebliche interindividuelle Un- biotika zunehmend schwierig. Der Begriff Antibiotika wird
terschiede der pharmakokinetischen Eigenschaften, vor allem in der Regel bevorzugt. Die Begriffe Antibiotika und Chemo-
im Eliminationsverhalten und Verteilungsvolumen, gekenn- therapeutika werden hier synonym verwendet.
zeichnet. Dies trifft im besonderen Maße auf Intensivpatienten
a
mit Multiorganversagen und starken Veränderungen in den β-Lactam-Antibiotika
Verteilungsräumen, z. B. durch Infusionsbehandlungen, zu. Zu den β-Lactam-Antibiotika werden die Penicilline, Cepha-
Dadurch können die resultierenden Plasmakonzentrationen losporine, Carbapeneme und Monobactame gerechnet. Struk-
nach Standarddosen in weiten Bereichen streuen, wodurch turell werden dieser Gruppe auch die β-Lactamase-Inhibi-
einerseits die Gefahr der Unterdosierung mit unzureichender toren (z. B. Sulbactam, Tazobactam) zugerechnet, die jedoch
therapeutischer Wirkung, andererseits überhöhte Plasmaspiegel über keine klinisch relevante antibakterielle Aktivität verfü-
mit dem Risiko unerwünschter toxischer Wirkungen drohen. gen und stets mit einem Penicillin-Antibiotikum kombiniert
Ziel des therapeutischen Drug Monitoring (TDM) ist es, werden müssen. Die Gruppe der β-Lactam-Antibiotika um-
unter Nutzung pharmakokinetischer Prinzipien und Mes- fasst eine Vielzahl von Stoffen mit unterschiedlichem antibak-
sungen der Arzneimittelkonzentration im Patientenblut die terielleM Wirkspektrum sowie unterschiedlicher Pharmako-
individuell optimale Dosierung für den Patienten zu finden. kinetik Zu den wichtigsten β-Lactam-Antibiotika in Klinik
Voraussetzung und Indikationen für die Durchführung und Praxis gehören:
eines TDM ist vor allem, dass die betreffenden Substanzen
4 signifikante Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen für Penicilline
therapeutische und toxische Effekte aufweisen, Benzylpenicillin (Penicillin G1) kann aufgrund seiner Säure-
4 einen engen therapeutischen Bereich (geringe therapeu- labilität nur intravenös oder in Bindung an schwache orga-
tische Breite) haben und sie anhand klarer klinischer Wir- nische Basen (Benzathin-Benzylpenicillin, Procain-Benzyl-
kungen nicht sicher dosiert werden können. penicillin, Clemizol-Benzylpenicillin) intramuskulär als De-
pot verabreicht werden. Indikationen können sein Infektionen
Zu den Arzneimitteln, für deren sicheren Einsatz ein TDM mit Streptokokken (z. B. Erysipel), Meningokokken (z. B. Me-
dringend empfohlen wird, gehören die Aminoglykosid- und ningitis), Pneumokokken (z. B. akute Exazerbation einer
Glykopeptidantibiotika. Darüber hinaus kann ein TDM auch chronischen Bronchitis, Pneumonie) und Gonokokken (z. B.
für Antimykotika und Virustatika sinnvoll sein. Gonorrhö; Resistenzen beachten).
Das TDM für Antibiotika ist besonders für schwerkranke, Oralpenicilline (Penicillin V2, Propicillin3) sind säurefest
intensivmedizinisch betreute Patienten indiziert, deren arz- und daher auch nach oraler Gabe wirksam. Das Wirkspekt-
neimittelausscheidende Organe (Leber, Niere) in der Regel rum ist gleich dem des Benzylpenicillins, wegen der nur ge-
eingeschränkt funktionsfähig bzw. funktionsuntüchtig sind. ringen Bioverfügbarkeit mit i. d. R. niedrigen Plasmakonzent-
Wichtig ist das TDM auch für immunsupprimierte Patienten rationen sind sie jedoch nur für leichtere ambulante Infek-
aufgrund ihrer verminderten Infektionsabwehr, bei Langzeit- tionen, z. B. Atemwegsinfektionen, Tonsillitis, indiziert.
therapie oder wenn trotz Standarddosierung kein therapeu- Isoxazolylpenicilline (Oxacillin, Flucloxacillin4) sind
tischer Erfolg erzielt wird bzw. toxische, insbesondere nephro- i. d. R. gegen β-Lactamase-bildende Staphylokokken und En-
toxische, Effekte auftreten. terokokken wirksam, da der β-Lactamring nicht von Penicil-
Für die meisten Antibiotika, wie zum Beispiel Penicilline, linase gespalten werden kann. Sie sind oral und parenteral
Cephalosporine, Makrolide oder Fluorchinolone, ist die Ge- anwendbar.
fahr toxischer Wirkungen geringer, da sie eine relativ große Aminopenicilline (Ampicillin5, Amoxycillin6) haben ein
therapeutische Breite besitzen. Für diese Antibiotika ist eine erweitertes Spektrum im gramnegativen Bereich. Sie sind zu-
blutspiegelorientierte Therapie im Sinne des TDM nur selten sätzlich wirksam gegen H. influenzae und Enterokokken. Un-
notwendig. terschiedlich empfindlich sind E. coli und Proteus mirabilis.
Sie sind nicht β-Lactamase-fest, aber säurestabil und daher
1 Penicillin Grünenthal®
10.1.2 Therapie mit antibakteriellen 2 Penicillin V-ratiopharm®
Chemotherapeutika 3 Baycillin® mega
4 Staphylex®, Fluclox Stragen®
Chemotherapeutika im engeren Sinne sind chemisch synthe- 5 Unacid®
tisch hergestellte Substanzen, die entweder antimikrobiell 6 Amoxypen®, Amoxicillin-ratiopharm®
128 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

oral wirksam. Durch Zugabe der β-Lactamase-Inhibitoren


Clavulansäure oder Sulbactam wird deren Wirkspektrum Einteilung der Cephalosporine nach Generationen
gegen Staphylokokken und gramnegative Bakterien, auch für 4 Erst-Generations-Cephalosporine wie Cefazolin9,
Penicillin G, erweitert. Amoxycillin wird im Gegensatz zu Cefadroxil und Cefalexin haben gute antimikrobielle
Ampicillin (Resorption 30–40%) zu ca. 80% aus dem Darm Aktivität im grampositiven Bereich.
resorbiert und verursacht daher weniger gastrointestinale un- 4 Zweit-Generations-Cephalosporine wie Cefuroxim10
erwünschte Wirkungen (z. B. Diarrhöen) als Ampicillin. und Cefaclor sind besser wirksam gegen gramnegative
Acylaminopenicilline (Mezlocillin7, Piperacillin8) haben Erreger aber geringer gegen grampositive Erreger.
gegenüber Aminopenicillinen ein zusätzlich erweitertes Spek- 4 Dritt-Generations-Cephalosporine wie Cefotaxim und
trum im gramnegativen Bereich. Mezlocillin ist besonders Ceftriaxon11 sind generell weniger aktiv gegen gram-
gegen Proteus vulgaris wirksam. Mezlocillin und Piperacillin positive Kokken, aber deutlich aktiver gegen Entero-
sind teilweise noch wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa. bacteriaceae inklusive ß-Lactamase produzierende
Die ß-Lactamase-Inhibitoren Tazobactam und Sulbactam Stämme. Ceftazidim ist auch aktiv gegen Pseudo-
können in Kombination zur Erweiterung des Spektrums füh- monas aeruginosa, Serratia, Neisseria gonorrhoeae.
ren, z. B. Tazobactam in fixer Kombination mit Piperacillin. Die Aktivität gegenüber den anaeroben Bacteroides-
Sulbactam steht zur freien Kombination mit β-Lactam-Anti- Arten ist geringer als bei Zweit-Generations-Cepha-
biotika als Monosubstanz zur Verfügung. losporinen.
4 Viert-Generations-Cephalosporine wie Cefepim
Unerwünschte Wirkungen. Die Häufigkeitsangaben über das haben gegenüber Dritt-Generations-Cephalospo-
Auftreten allergischer Reaktionen schwanken in einem weiten rinen hauptsächlich eine verbesserte β-Lactamase-
Bereich von 0,6–10%. Anaphylaktische Schockreaktionen tre- Festigkeit gegenüber β-Lactamasen chromosomalen
ten bei 1–5 von 10.000 mit Penicillin behandelten Patienten und Plasmid-Ursprungs. Sie kommen zum Einsatz bei
auf. Es können alle Allergieformen auftreten (Arzneimittel- schweren Infektionen durch aerobe gramnegative
allergien 7 Kap. 36). Bakterien, die resistent gegenüber Dritt-Generations-
Schwere anaphylaktische Reaktionen können mit einer Cephalosporinen sind.
Häufigkeit von 1:7000 und tödlich verlaufende Schocks mit
einer Inzidenz von 1:50.000 auftreten.
Die Sensibilisierung kann auch ohne vorherige Therapie Die pharmakodynamischen Eigenschaften (Wirkungsmecha-
mit Penicillinen, z. B. durch Kontakt mit Schimmelpilzen, auf-
f nismus) parenteraler Cephalosporine entsprechen denen der
treten. Die lokale Anwendung soll wegen der hohen Aller- Penicilline. Bei den pharmakokinetischen Parametern zeigen
gisierungsrate vermieden werden. Bei Oralpenicillinen treten sich teilweise erhebliche Unterschiede bei einzelnen Substan-
schwere unerwünschte Wirkungen seltener auf, z. B. sehr sel- zen in der Elimination. Die meisten Cephalosporine werden
ten Blutbildveränderungen, interstitielle Nephritis, pseudo- überwiegend unverändert renal ausgeschieden, die durch-
membranöse Enterokolitis. Neurotoxische unerwünschte schnittlichen Halbwertszeiten bei nierengesunden Patienten
Wirkungen mit Krampfbereitschaft treten nur bei hochdo- liegen bei etwa 2 h. Davon abweichende pharmakokinetische
sierter i.v. Gabe oder bei intrathekaler Applikation (Nieren- Parameter zeigt Ceftriaxon mit einer durchschnittlichen Halb-
insuffizienz und Krampfbereitschaft!) und 12–72 h nach Be- wertzeit von etwa 8 h und etwa 50%iger biliärer Elimination.
ginn der Therapie auf. Herxheimer-Reaktionen treten insbe- Cephalosporine verteilen sich extrazellulär wie die Penicilline
sondere bei Behandlung von Lues und Meningitis druch En- mit einem relativen Verteilungsvolumen von 0,2–0,4 l/kg KG.
dotoxin-Freisetzung auf. Nach hochdosierter parenteraler
Gabe von Penicillin-Kaliumpräparaten ist eine Hyperkaliämie Unerwünschte Wirkungen. In der Regel treten nur selten
mit Herzrhythmusstörungen möglich. Hohe i.v. Dosen zu- (~5%) Kreuzallergien mit Penicillin auf. Gelegentlich werden
sammen mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggrega- allergische Reaktionen – teilweise schon nach Erstanwendung
tionshemmern können zu Blutungskomplikationen führen. In – beobachtet. Ähnlich wie bei Penicillinen können alle Aller-
Einzelfällen wurde bei i.v. Gabe über das Auftreten einer He- gieformen auftreten (Arzneimittelallergien 7 Kap. 36). In Ein-
patitis und/oder Cholestase berichtet. zelfällen kann es zum lebensbedrohlichen anaphylaktischen
Schock kommen. Auswirkungen auf das Blutbild sind toxi-
Cephalosporine scher und allergischer Art (hämolytischer Anämie, Neutro-,
Cephalosporine sind β-Lactam-Antibiotika mit hoher Wirk- Granulo-, Thrombo-, Leukozytopenie und Eosinophilie).
stärke und Stabilität gegenüber β-Lactamasen von Staphylo- Diese treten selten auf und sind reversibel (z. B. unter Cefazo-
kokken, relativ geringer Toxizität und großer therapeutischer lin, Cefuroxim, Ceftazidim und ältere Oralcephalosporine).
Breite. Aufgrund ihres breiten Spektrums gehören sie im Orale Cephalosporine und starke biliär eliminierte, β-Lac-
Krankenhausbereich zu den am häufigsten eingesetzten Anti- tamase-stabile Vertreter, wie z. B. Ceftriaxon führen häufiger
biotika. Allerdings sind Enterokokken, Listerien und Methi- 7 Baypen®
cillin-resistente Staphylokokken (MRSA, MRSE) gegenüber 8 Piperacillin Fresenius®
sämtlichen Cephalosporinen resistent. Sie wirken wie Penicil- 9 Cephazolin Fresenius®, Cefazolin HEXAL®
line bakterizid auf proliferierende Keime durch Hemmung 10 Elobact®, Cefuroxim-ratiopharm®
der Zellwandsynthese. 11 Rocephin®, Ceftriaxon-ratiopharm®
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
129 10
zu gastrointestinalen Beschwerden (Erbrechen, Diarrhö) Haut- und Weichgewebeinfektionen, kalkulierte Behandlung
sowie zur Beeintächtigung der physiologischen Darmflora neutropenischer Patienten bei Verdacht auf bakterielle In-
(zunehmend auch pseudomembranöse Enterokolitis durch fektionen (nur Meropenem und Imipenem), Knochen- und
C. difficile). Gelenkinfektionen (nur Imipenem), Meningitis in Kombinati-
Bei Anwendung von Cefazolin wurden eine Verlängerung on mit Dexamethason (nur Meropenem) und Infektionen der
der Prothrombinzeit und eine erhöhte Blutungsneigung beob- Niere und ableitenden Harnwege. Doripenem ist für noso-
achtet. Eine Substitution mit Vitamin K kann erforderlich komiale Pneumonien (einschließlich Beatmungspneumonie),
werden. Thromboplastinzeit und Blutungszeit müssen bei komplizierte intraabdominelle Infektionen sowie komplizierte
Anwendung dieser Cephalosporine kontrolliert werden. Vor- Harnwegsinfektionen zugelassen, auch als 4stündige Infusion.
sicht bei der Anwendung von Antikoagulanzien. Störungen
der Leber- (z. B. Transaminasenanstieg) und Nierenfunktion Unerwünschte Wirkungen. Die wichtigste unerwünschte
sowie Cholestase werden in Einzelfällen beobachtet. Wirkung besteht in der Selektion von resistenten Mikroor-
Probenecid kann die Serumspiegel von Cefazolin, Cefuro- ganismen aufgrund der breiten Wirksamkeit. Auch Hefen
xim und Cefotaxim erhöhen. Dieser Effekt wird heute klinisch können selektioniert werden und zur sekundären Infektions-
kaum noch ausgenutzt. gefahr für den Patienten werden (z. B. orale Candidiasis). Wei-
ter können Allergien (auch Kreuzallergien mit Penicillinen!)
Carbapeneme auftreten. Krampfanfälle sind in erster Linie auf Cilastatin zu-
Carbapeneme sind im Allgemeinen gut verträgliche Substan- rückzuführen und treten daher unter Meropenem, Ertapenem
zen, die aufgrund ihres Wirkungsspektrums in 2 Gruppen und Doripenem seltener auf. Außerdem treten Übelkeit, Er-
eingeteilt werden. Sie zeigen ein sehr breites Wirkungs- brechen und Durchfälle auf. Phlebitiden an der Injektionsstel-
spektrum im gramnegativen und grampositiven Bereich ein- le, Veränderungen des Blutbildes und der Blutgerinnung, Er-
schließlich der Anaerobier und eine hohe β-Lactamase-Sta- höhung der Transaminasen (häufiger während der Behand-
bilität. Zur Gruppe 1 zählen die Imipenem/Cilastatin12 und lung bei Kindern, bes. bei Älteren beobachtet) und pseu-
Meropenem13 sowie das im Jahr 2008 neu zugelassene Dori- domembranöse Kolitis können vorkommen.
penem14. Zur Gruppe 2 zählt das im Jahr 2002 eingeführte
Ertapenem15, das sich von den anderen Carbapenemen durch Monobactame
eine geringere Wirksamkeit auf Pseudomonas spp. und Aztreonam16 ist ein Monobactam mit spezieller Wirkung
Acinetobacter spp. unterscheidet. Imipenem wird in der Niere gegen Enterobactericeae. Die Aktivität gegen Pseudomonas
durch eine renale Dipeptidase (Dehydropeptidase I) in einen aeruginosa ist unterschiedlich. Gegen grampositive Erreger ist
nephrotoxischen Metaboliten umgewandelt. Durch die Kom- Aztreonam nahezu unwirksam und muss bei Verdacht auf
bination mit dem Dihydropeptidase-Inhibitor Cilastatin (im eine Mischinfektion mit einem entsprechenden Präparat
Zienam in Kombination mit Imipenem) werden die Hydro- kombiniert werden. In Deutschland findet es relativ selten
lyse und damit die Nephrotoxizität vermindert. Meropenem Anwendung.
und Ertapenem sind stabil gegenüber diesem Enzym und
brauchen keinen Kombinationspartner. Alle Carbapeneme Unerwünschte Wirkungen. Hautreaktionen und gastrointes-
sind weitestgehend β-Lactamase-stabil. Auf Methicillin-resis- tinale Beschwerden stehen im Vordergrund. In Einzelfällen
tente Staphylokokken (MRSA) zeigen sie keine Wirkung. wurden pseudomembranöse Enterokolitis, neurologische Ne-
benwirkungen (Kopfschmerz, Schwindel, Verwirrtheit), Blut-
Pharmakokinetik. Ein weiteres Unterscheidungsmerkmal bildveränderungen, Leber- und Nierenfunktionsstörungen
sind die pharmakokinetischen Parameter. Die Verteilung der und EKG-Veränderungen beobachtet.
Carbapeneme erfolgt überwiegend extrazellulär, das relative
Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,1 l/kg KG (Ertapenem) Fluorchinolone
und 0,25 l/kg KG (Imipenem, Meropenem, Doripenem). Die Norfloxacin war das erste in 6-Stellung fluorierte Chinolon.
Proteinbindung wird für Ertapenem mit >90%, für Imipenem/ Es wird seit Anfang der achtziger Jahre zur Behandlung
Cilastatin, Doripenem und Meropenem deutlich niedriger bakterieller Infektionen eingesetzt. Da durch die Fluorierung
mit 8% bzw. 2% angegeben. Alle Carbapeneme werden teil- eine Aktivitätssteigerung erreicht wird, ist es sinnvoll, die
weise metabolisiert und vorzugsweise renal eliminiert. Die heute üblichen Substanzen dieser Arzneimittelgruppe als
Halbwertszeit bei nierengesunden Patienten liegt bei den äl- »Fluorchinolone« zu bezeichnen. Wegen ihres Hemmeffekts
teren Carbapenemen und Doripenem bei einer Stunde. Erta- auf die bakterielle DNA-Gyrase werden Chinolone auch als
penem zeigt wegen der höheren Pharmaproteinbindung eine »Gyrasehemmer« bezeichnet, jedoch wirken die neueren
längere Halbwertszeit von etwa 4 h und kann daher 1× täglich Derivate nicht nur auf die Gyrase, sondern auch auf andere
dosiert werden. Carbapeneme wirken wie alle β-Lactam-An- bakterielle Enzyme (z. B. Topoisomerase IV), so dass diese
tibiotika bakterizid und zeigen eine zeitabhängige Pharmako-
dynamik. 12 Zienam®
13 Meronem®
Indikationen. Carbapeneme sind für folgende Indikationen 14 Doribax®
zugelassen: Pneumonien, intraabdominelle und gynäkolo- 15 Invanz®
gische Infektionen, Sepsis (nur Meropenem und Imipenem), 16 Azactam®
130 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

Nomenklatur nicht mehr empfehlenswert und international terien schwächer wirksam ist und eine vergleichsweise un-
unüblich ist. günstige Nutzen-Risiko-Relation aufweist. Ciprofloxacin und
Fluorchinolone wirken in Abhängigkeit von der Dosis Ofloxacin besitzen im Gegensatz zu den Substanzen der
rasch bakterizid und haben gegenüber einigen Bakterien Gruppe I ein wesentlich breiteres Indikationsspektrum. Haupt-
einen »postantibiotischen Effekt«, d. h. sie hemmen die Pro- indikationen sind neben den komplizierten Harnwegsinfek-
fileration der Erreger trotz Absinken der Wirkkonzentration. tionen auch Infektionen der Atemwege (z. B. nosokomiale
Der Anteil resistenter Bakterienstämme hat in den letzten Pneumonie), insbesondere verursacht durch gramnegative
Jahren kontinuierlich zugenommen (z. B. bei E. coli). Bedenk- Erreger, Haut-, Weichteil- sowie Knocheninfektionen (Osteo-
lich ist in diesem Zusammenhang auch die übermäßig häufige myelitis) und Sepsis. Ciprofloxacin ist das Mittel der Wahl bei
Verwendung von Fluorchinolonen bei Bagatellinfektionen schweren typhösen Salmonellenerkrankungen und bei symp-
und in der Veterinärmedizin. Seit kurzem werden Generika tomatischen Dauerausscheidern. Auch bei Shigellen-Infek-
angeboten, die z. T. stark unterdosiert sind und dadurch auf-
f tionen und Cholera ist Ciprofloxacin klinisch oft wirksam. Es
tretende subtherapeutische Konzentrationen zu einer weite- ist für viele Infektionen zur Sequenztherapie vorgeschlagen
ren Verschlechterung der Resistenzsituation führen können. worden. Bei der ambulanten Pneumonie (meist durch Pneumo-
Fluorchinolone haben ein großes Verteilungsvolumen. Sie er- kokken hervorgerufen) ist es aufgrund ungenügender Aktivi-
reichen hohe Gewebespiegel und wirken teilweise auch gegen tät gegen diese Erreger nicht geeignet, wird aber oft falsch
intrazellulär gelagerte Bakterien, wie Chlamydien, Mykoplas- indiziert eingesetzt. Dies ist einer der häufigsten Fehler in der
men, Listerien und Legionellen (bedeutsamer Unterschied zu Antibiotikaanwendung überhaupt.
β-Lactam-Antibiotika und Aminoglykosiden!). Von der Paul-
! Bei der akuten Exazerbation einer COPD und ambu-
Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. ist eine Eintei-
lanten Pneumonie ist Ciprofloxacin aufgrund un-
lung der Fluorchinolone in die folgenden vier Gruppen vorge-
genügender Aktivität gegen Pneumokokken nicht
schlagen worden, die auch die Einordnung weiterer Derivate
geeignet. Außerdem ist aufgrund des häufigen Ein-
zulässt.
satzes eine deutliche Resistenzentwicklung zu ver-
4 Gruppe I: Orale Fluorchinolone mit im Wesentlichen auf
zeichnen.
Harnwegsinfektionen eingeschränkter Indikation (z. B.
Norfloxacin)
4 Gruppe II: Systemisch anwendbare Fluorchinolone mit Gruppe III. Levofloxacin20 weist im Gegensatz zu den Fluor-
breiter Indikation (z. B. Ciprofloxacin, Ofloxacin, Eno- chinolonen der Gruppe II eine verbesserte Aktivität gegen
xacin) grampositive Erreger wie Staphylokokken, Streptokokken,
4 Gruppe III: Fluorchinolone mit verbesserter Aktivität ge- Pneumokokken und Enterokokken auf, bei vergleichbarer
gen grampositive und »atypische« Erreger (z. B. Levoflo- Aktivität gegen Chlamydien und Mykoplasmen. Levofloxacin
xacin) wirkt auch gegen Mykobacterium tuberculosis (Reservemittel
4 Gruppe IV: Fluorchinolone mit verbesserter Aktivität ge- bei Tuberkulose). Levofloxacin stellt den antibakteriell wirk-
gen grampositive und »atypische« Erreger sowie gegen samen Anteil von Ofloxacin dar (Ofloxacin ist ein racemisches
Anaerobier (z. B. Moxifloxacin) Gemisch, Levofloxacin das L-Enantiomer). Die Indikationen
von Levofloxacin entsprechen im Wesentlichen denen von
Gruppe I. Norfloxacin17 besitzt eine hohe Aktivität gegen Ofloxacin, darüber hinaus kann es auch bei Pneumokokken-
gramnegative Bakterien (z. B. Enterobakterien). Aufgrund der Infektionen (ambulant erworbene Pneumonie, akute Exazer-
antibakteriellen und pharmakokinetischen Eigenschaften bation der chronischen Bronchitis) angewandt werden.
kommt es bevorzugt zur Therapie von Harnwegsinfektionen.
Norfloxacin sollte nur bei leichteren Harnweginfektionen an- Gruppe IV. Moxifloxacin21 ist derzeit das einzig verfügbare
gewandt werden. Auch bei bakterieller Enteritis, Gonorrhö Fluorchinolon aus dieser Gruppe. Es ist das aktivste Chinolon
und Prostatitis wird es eingesetzt. gegen Pneumokokken und andere grampositive Erreger. Au-
ßerdem besitzt es auch eine hohe Aktivität gegen »atypische«
Gruppe II. Ciprofloxacin18 und Ofloxacin19 verfügen über Erreger und Anaerobier sowie gegen M. tubercolosis. Neben
eine sehr hohe In-vitro-Aktivität gegen Enterobakterien und den bakteriellen Infektionen der Atemwege kommt Moxifloxa-
Haemophilus influenzae. Sie besitzen jedoch nur mittlere bzw. cin aufgrund seines antibakteriellen Spektrums auch für Infek-
relativ schwache antibakterielle Aktivität gegen Staphylo- tionen durch Anaerobier in Betracht (abdominelle Infektionen,
kokken, Pneumokokken, Enterokokken und Chlamydien und Infektionen der Haut- und Weichgewebe). Weitere klinische
Mykoplasmen. Ciprofloxacin ist derzeit das wirksamste Flu- Erfahrungen sind bei einigen Indikationen notwendig, um den
orchinolon gegen Pseudomonas aeruginosa. Beide Fluorchi- therapeutischen Stellenwert der hochpotenten Substanz in der
nolone sind sowohl oral als auch parenteral anwendbar und Therapie weiterer Krankheitsbilder zu definieren.
daher zur Sequenztherapie geeignet. Ciprofloxacin ist das ein-
zige Antibiotikum zur oralen Therapie von Infektionen durch 17 Barazan®, Norfloxacin-ratiopharm®
Pseudomonas aeruginosa; dieser Keim tritt häufig bei chro- 18 Ciprobay®, Ciprohexal®
nischer Otitis media und externa sowie bei Mukoviszidose- 19 Tarivid®, Oflohexal®
Patienten mit Atemwegsinfektionen auf. In diese Gruppe wird 20 Tavanic®
auch Enoxacin eingeordnet, das allerdings gegen viele Bak- 21 Avalox®
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
131 10
Unerwünschte Wirkungen. Unerwünschte Wirkungen der togene Wirkungen einer Chinolontherapie, doch sollten
Fluorchinolone betreffen insbesondere den Gastrointestinal- Schwangere und Stillende nicht mit Fluorchinolonen be-
Trakt und das Zentralnervensystem (z. B. Kopfschmerzen, handelt werden.
Schwindel, Benommenheit, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Hal-
luzinationen). Allergische Hautreaktionen kommen selten Makrolide
vor, doch besitzen alle Fluorchinolone ein phototoxisches Makrolid-Antibiotika inhibieren die Proteinsynthese, wir-
Potenzial. Bei allen Fluorchinolonen sind auch EKG-Verände- ken bakteriostatisch und in Abhängigkeit von Keim, Substanz
rungen (Verlängerung des QT-Intervalls) beobachtet worden. und Konzentration z. T. bakterizid. Sie wirken hauptsächlich
Sparfloxacin ist aufgrund des photo- und kardiotoxischen gegen grampositive Stäbchen und Kokken, Bordetellen,
Potenzials vor wenigen Jahren vom Markt genommen wor- Mykoplasmen, Legionellen, Spirochäten, Corynebakterien,
den. Die Kombination von Fluorchinolonen mit Antiarrhyth- Helicobacter pylori, und Actinomyceten. Azithromycin ist
mika, die Einfluss auf die QT-Zeit haben (Antiarrhythmika deutlich besser wirksam gegen Haemophilus influenzae und
der Klassen Ia, z. B. Chinidin, Disopyramid, und III, z. B. andere gramnegative Erreger. Gegen grampositive Erreger
Amiodaron, Sotalol) ist zu vermeiden. Außerdem ist aus ist es weniger wirksam als andere Makrolide aber i. d. R. aus-
diesem Grund auch die Komedikation mit einigen Neurolep- reichend.
tika, z. B. Phenothiazinen, Haloperidol und trizyklischen Makrolide (Erythromycin22, Roxithromycin23, Clarithro-
Antidepressiva, kontraindiziert. Funktionsstörungen der Le- mycin24 oder Azithromycin25) sind indiziert bei ambulant
ber und Niere treten gelegentlich auf; Trovafloxacin wurde erworbenen Pneumonien und akuter Exerbationen chro-
1999 wegen schwerer, z. T. tödlicher hepatischer Reaktionen nischer Bronchitiden, bei Keuchhusten und Legionellosen.
vom Markt genommen. Auch bei anderen Vertretern sind Le- Bei Scharlach, Erysipel und Diphtherie sind sie Alternativen
berschäden beobachtet worden. Dies muss beim Einsatz, ins- bei Penicillinallergie.
besondere bei bereits vorbestehenden Leberschädigungen
beachtet werden. Fluorchinolone können zu Tendopathien Pharmakokinetik. Makrolide erreichen intrazellulär wirk-
führen; während oder auch noch mehrere Wochen nach Ab- same, z. T. sehr hohe Konzentrationen. Azithromycin wird
schluss der Therapie wurden Entzündungen und Rupturen besonders stark, vor allem auch in Phagozyten, angereichert
der Achillessehne und anderer Sehnen beobachtet. Die The- aufgrund seines großen Verteilungsvolumens. Dadurch blei-
rapie mit Glukokortikoiden ist ein zusätzlicher Risikofaktor ben lang anhaltende hohe Gewebespiegel besonders in ent-
für Tendopathien. zündeten Arealen bestehen. Dies ermöglicht eine Kurzzeit-
Fluorchinolone wirken toxisch auf die Entwicklung des behandlung als sog. Dreitagetherapie mit je 500 mg/Tag. Die
Gelenk- und Epiphysenknorpels (bisher nur tierexperimentell Liquorgängigkeit ist nicht hoch. Sie treten in die Muttermilch
nachgewiesen). Sie sind daher bei Kindern und Jugendlichen und den fetalen Kreislauf über. Die Makrolide werden über-
kontraindiziert. Unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und wiegend in der Leber metabolisiert und können durch Hem-
Risiko kann Ciprofloxacin jedoch zur Behandlung von Infek- mung der Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen
tionen bei Kindern und Jugendlichen mit zystischer Fibrose (z. B. CYP 3A4 und 2E1) die Metabolisierung, z. B. von Carba-
eingesetzt werden, da die bisherigen Erfahrungen zeigen, dass mazepin, Ciclosporin A und Theophyllin blockieren. In diesen
unter diesen Bedingungen das Risiko für Arthropathien nicht Fällen sollten Blutspiegelkontrollen im Sinne des TDM durch-
erhöht ist und Ciprofloxacin die beste Option für die orale geführt werden. Diese Interaktion tritt nicht bei Azithromycin
Behandlung der meist durch Pseudomonas aeruginosa verur- auf und ist bei Roxithromycin geringer ausgeprägt.
sachten respiratorischen Infektionen bei Mukoviszidose-Pa-
tienten darstellt. Enoxacin und in geringem Maße auch Cipro- Unerwünschte Wirkungen. Unter Makrolid-Therapie kommt
floxacin hemmen den Abbau von Theophyllin durch Inhibi- es nur gelegentlich zu allergischen Reaktionen. Schwere
tion hepatischer Monooxygenasen (CYP 1A2). Bei gleichzei- Hauterscheinungen wurden vor allem von Kindern aller Al-
tiger Gabe ist ein Therapeutisches Drug Monitoring von tersstufen entwickelt. Gastrointestinale Störungen (häufig)
Theophyllin sinnvoll. Unter Levofloxacin ist eine Verlänge- mit Übelkeit, Erbrechen, Durchfällen und pseudomembra-
rung der Halbwertzeit von Ciclosporin A um 30–40% beob- nöse Enterokolitis sowie allergische Hauterscheinungen und
achtet worden. Die Wirkung von Vitamin-K-Antagonisten, dosisabhängig Ohrensausen und reversibler Hörverlust kom-
z. B. Phenprocoumon, ist unter Levofloxacin und anderen men vor. Besonders bei längerer Gabe von Erythromycin wur-
Flourchinolonen verstärkt (Erhöhung der INR/Abfall des den Leberfunktionsstörungen mit intrahepatischer Choles-
Quick-Wertes) und es können Blutungen auftreten. Da Fluor- tase beobachtet. Erythromycin hat im Darm prokinetische
chinolone mit mehrwertigen Metallkationen Chelatkomplexe Wirkung, die zu einer Verstärkung der gastrointestinalen
bilden, ist die Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt bei Symptome führt. Wegen der besseren gastrointestinalen Ver-
gleichzeitiger Einnahme von mineralischen Antazida und träglichkeit sollten bei der oralen Therapie die neueren
anderen metallhaltigen Medikamenten (Eisenpräparate, Vita- Makrolide bevorzugt werden. Auch mit zentralnervösen Stö-
minpräparate mit Zinkzusatz) unter Umständen so stark
reduziert, dass mit einem Therapieversagen gerechnet wer- 22 Eryhexal®, Erythro von CT®
den muss. Deshalb sind mindestens 2–3 h zwischen der 23 Rulid®
oralen Einnahme von Präparaten aus diesen Grund einzu- 24 Klacid®, Biaxin® HP
halten. Bisherige Erfahrungen geben keinen Hinweis auf tera- 25 Zithromax®
132 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

rungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit) ist zu (»Statine«) muss während der Einnahme von Telithromycin
rechnen. Nebenwirkungen durch Arzneimittelinteraktionen: unterbrochen werden.
siehe auch Telithromycin. Makrolide können bei Patienten Das Antibiotikum ist kontraindiziert bei Patienten mit
mit verlängertem QT-Intervall im EKG gefährliche ventri- angeborenem QT-Syndrom in der Anamnese oder Familien-
kuläre Arrhythmien (Torsade de pointes) und ventrikuläre anamnese und bei Patienten mit erworbener QT-Intervall-
Tachykardien hervorrufen. Die kardialen Nebenwirkungen Verlängerung, bei bekannter Überempfindlichkeit gegen
sollten bei gleichzeitiger Gabe von potenziell arrhythmogenen Telithromycin oder Makrolide und in der Schwangerschaft
Substanzen, incl. Antiarrythmika (besonders Klassen Ia und und Stillzeit.
III) beachtet und ggf. die Komedikation vermieden werden. Da Ketolide möglicherweise wie die Makrolide die QT-
Zeit verändern, ist besondere Vorsicht geboten bei Patienten
Ketolide mit koronarer Herzkrankheit, bekannten ventrikulären Ar-
Telithromycin26 ist ein orales, konzentrationsabhängig bakte- rhythmien, nicht ausgeglichener Hypokaliämie oder Hypo-
rizid wirkendes Antibiotikum und das erste zugelassene Prä- magnesiämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung
parat dieser Klasse, welche aus den Makroliden hervorgegan- von anderen Substanzen, die die QT-Zeit verlängern (s. oben).
gen ist. Es blockiert den Translationskanal und damit die Pro- Insbesondere auf Grund der Nebenwirkungen sowie des In-
teinsynthese durch Wirkung auf die Ribosomen. Durch seinen teraktionspotenzials hat Telithromycin in der Praxis an Be-
dualen Wirkmechanismus war eine schnelle Resistenzentwick- deutung verloren.
lung relativ unwahrscheinlich. Jedoch sind unter Praxisbedin-
gungen bereits Resistenzen nachgewiesen worden. Tetracycline
Sein Wirkspektrum umfasst sowohl grampositive als auch Doxycyclin27 und Minocyclin28 sind die klinisch relevantesten
gramnegative Erreger. Empfindlich sind Streptococcus pneu- Tetracycline und werden aufgrund ihrer hohen Bioverfügbar-
moniae, Streptokokken, Staphylococcus aureus und Entero- keit heute bevorzugt. Tetracycline wirken bakteriostatisch
kokken bei den Grampositiven, sowie Moraxella catarrhalis, gegen eines breites Spektrum grampositiver und gramnega-
Legionellen und Bordetella pertussis bei den Gramnegativen. tiver Erreger wie Staphylokokken, Streptokokken, Pneumo-
Intermediär empfindlich sind Haemophilus influenzae und kokken, Actinomyceten und gegen intrazelluläre Erreger wie
parainfluenzae. Weiterhin werden erfasst Chlamydia pneu- Rickettsien, Chlamydien, Legionellen und Mykoplasmen.
moniae, Chlamydia psittaci und Mykoplasma pneumoniae, Allerdings bestehen heute z. T. erhöhte Resistenzraten, so dass
also v. a. Erreger, die bei Atemwegsinfektionen als »atypische sie bei einer Reihe von klinisch relevanten Infektionen zu-
Erreger« eine wesentliche Rolle spielen. rückhaltend, bzw. nach Resistenztestung eingesetzt werden
Indikationen bei Erwachsenen sind die Behandlung von sollten. Eine Therapie mit Tetracyclinen als Mittel der ersten
leichten bis mittelschweren ambulant erworbenen Pneumo- Wahl kommt in Frage bei Infektionen durch Borrelien,
nien, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis, akute Rickettsien, Bartonellen, Brucellen (in Kombination mit
Sinusitis und Tonsillitis/Pharyngitis, verursacht durch β-hä- Gentamicin), Chlamydien, Helicobacter pylori, Burkholderia,
molysierende A-Streptokokken, sofern β-Lactam-Antibiotika Vibrionen. Für die Therapie von Atemwegsinfektionen
nicht geeignet sind. Letzteres gilt auch für Patienten im Alter (AECB, ambulante Pneumonie) sind sie nach den aktuellen
von 12 bis 18 Jahren. Leitlinien eine akzeptierte Alternative. Minocyclin wird in
niedriger Dosierung bei der Akne vulgaris und schweren For-
Unerwünschte Wirkungen. Bei mehr als 10% der Patienten men der Rosacea eingesetzt. Die älteren Tetracycline Oxytet-
kommt es zu Durchfällen, die größtenteils leicht verlaufen. racyclin (Oxytetracyclin) und Chlortetracyclin (Aureomycin)
Weitere häufige unerwünschte Nebenwirkungen sind Übel- werden wegen der unsicheren Bioverfügbarkeit kaum noch
keit, Erbrechen, Schwindel, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen systemisch eingesetzt. Sie stehen z. T. noch zur topischen An-
und Geschmacksstörungen. Es kann zu einem Anstieg der wendung bei Haut- und Augeninfektionen zur Verfügung.
Leberenzyme kommen. Neuesten Publikationen zufolge tra-
ten auch schon nach kurzfristiger Therapie mit Telithromy- Pharmakokinetik. Doxycyclin und Minocyclin werden zu
cin26 schwerste Leberschäden auf. über 90% enteral resorbiert und die Bioverfügbarkeit wird,
Telithromycin ist ein stärkerer Inhibitor des CYP 3A4- anders als bei den älteren Tetracyclinen, durch die Nahrungs-
Enzyms und ein schwacher Inhibitor von CYP 2D6. Es kann aufnahme, insbesondere von Milchprodukten, nicht wesent-
die Plasmaspiegel z. B. von Mutterkornalkaloiden, Pimozid, lich (zu beachten wären Aluminium, Calcium, Magnesium,
einigen Statinen, Benzodiazepinen und Ciclosporin A erhö- Colestyramin) beeinträchtigt. Die Halbwertszeit von Doxy-
hen. Eine gleichzeitige Anwendung mit einigen Antiarrhyth- cyclin beträgt 15–24 h, die Wirkdauer bis zu 24 h und die
mika (s. a. Fluorchinolone) ist kontraindiziert, da diese zu Plasmaeiweißbindung 80–93%. Doxycyclin hat eine recht
einer QT-Verlängerung und zu kardialen Arrhythmien führen hohe Gewebegängigkeit und verteilt sich gut in Galle, Milz,
kann. Pankreas, Knochen, Zähnen und Synovialflüssigkeit. Wegen
Es darf nicht gleichzeitig eingenommen werden mit Sim- der geringen Konzentration im Liquor ist es zur Therapie der
vastatin, Atorvastatin und Lovastatin. Da unter Telithromy-
cin-Einnahme auch Fälle von Exazerbationen der Myasthenia 26 Ketek®
gravis auftraten, ist die Komedikation mit Statinen steng 27 Supracyclin®, Doxycyclin AL®
kontraindiziert. Eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln 28 Minocyclin®, Minocyclin-ratiopharm®
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
133 10
Meningitis nicht geeignet. Doxycyclin wird zu 40% in der nation mit oralen Antikoagulanzien: Dann engmaschige Über-
Leber konjugiert und mit der Galle in den Darm ausgeschie- wachung der Gerinnungsparameter.
den (durch Enzyminduktion beschleunigter Abbau). 35–60%
werden über die Niere eliminiert, davon ca. 40% unverändert. Aminoglykoside
Bei Niereninsuffizienz ist jedoch keine Dosisanpassung erfor- Zu den Aminoglykosiden zählt Streptomycin30, das nur für die
derlich. Doxycyclin kann auch intravenös verabreicht werden Therapie der Tuberkulose eingesetzt wird und hier deshalb
(möglichst der Sequenztherapie). nicht berücksichtigt wird (7 Kap. 10.2). Weiterhin gehören dazu
Gentamicin31, Tobramycin32, Amikacin33, Netilmicin und Neo-
Dosierung mycin34 sowie das nur am Auge angewendete Kanamycin.
Doxycyclin: Sie sind wirksam im gramnegativen Bereich, vor allem gegen
4 Initial 0,2 g/d, dann 100 mg/d. Enterobakterien. Bei Pseudomonas-Infektionen, eine der Haupt-
4 Häufig wird es in Sequenztherapie (initial i.v., nach anwendungsgebiete für Aminoglykoside, besitzen Tobramycin
2–3 Tagen oral) eingesetzt. und Amikacin einen Vorteil gegenüber anderen Aminoglykosi-
den. Die Wirkung auf grampositive Erreger ist wenig ausgeprägt,
doch werden sie auch für Infektionen mit Enterokokken in Kom-
Unerwünschte Wirkungen. Gastrointestinale Störungen durch bination mit β-Lactam-Antibiotika eingesetzt, um deren Wir-
Schleimhautreizung (besonders bei oraler Gabe) und Beein- kung zu verstärken und den Eagle-Effekt aufzuheben.
trächtigung der Darmflora mit Superinfektionen (pseu- Die Substanzen zeigen eine ausgeprägte, schnell ein-
domembranöse Enterokolitis!) kommen vor. Aufgrund von setzende Bakterizidie und eine konzentrationsabhängige Ab-
Chelatbildung mit mehrwertigen Kationen (Calcium!) findet tötungskinektik. Der Serum- bzw. Gewebespiegel sollte dabei
eine Einlagerung in Knochen und Zähnen, mit Störungen des nach Möglichkeit mindestens das 5-fache der MHK des Er-
Knochenwachstums und Schmelzhypoplasie sowie Gelb- regers überschreiten. Der postantibiotische Effekt der Amino-
färbungen der Zähne (keine Gabe an Kinder unterhalb des glykoside kann in Abhängigkeit vom Serumspiegel, dem
8. Lebensjahres!) statt. Photodermatose mit Onycholyse, Fett- Kombinationspartner und dem Immunstatus des Patienten
einlagerung in der Leber, evtl. mit Ikterus, Azotämie, Azidose mehrere Stunden andauern. Die Wirkung der Aminoglyko-
mit Schock als Folge sind in seltenen Fällen möglich. Selten side ist abhängig vom pH-Wert; im sauren anaeroben Milieu
sind Blutbildveränderung, wie Leukozytose, thrombozyto- sind sie unwirksam, z. B. in Abszessen, in die sie aufgrund
penische Purpura und reversible Leukopenie sowie aller- ihrer Struktur ohnehin nur in geringem Maße penetrieren.
gische Hauterscheinungen und Angioödem. Wegen des ulze-
rogenen Potenzials sollten oral Tetracycline mit reichlich Flüs- Pharmakokinetik. Aminoglykoside verteilen sich extrazellu-
sigkeit (keine Milchprodukte) eingenommen werden. Leber- lär. Das relative Verteilungsvolumen liegt bei etwa 0,25 l/kg
schäden traten bei Überdosierungen oder in Kombinationa mit mit einer Schwankungsbreite von 0,1–0,8 l/kg. Die Halbwerts-
potenziell lebertoxischen Substanzen und in der Schwanger- zeit der unverändert, ausschließlich renal eliminierten Subs-
schaft auf. Tetracycline können renale Schäden verursachen tanzen, liegt bei nierengesunden Patienten bei etwa 2 h, doch
oder bestehende Nierenfunktionsstörungen verstärken. können bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
deutlich höhere Werte erreicht werden. Eine Berücksichti-
Glycylcycline gung der Kreatinin-Clearance und ein therapeutisches Drug
Tigecyclin29 ist ein neues Breitspektrum-Antibiotikum, das Monitoring (TDM) sind daher insbesondere bei Risikopa-
2006 zugelassen wurde. Es leitet sich strukturell von den Tetra- tienten erforderlich. Einer einmal täglichen Gabe der Gesamt-
cyclinen ab und wirkt wie diese nur bakteriostatisch. Es hat eine tagesdosis sollte der Vorzug vor allem in der Kombinations-
hohe Aktivität gegen grampositive Erreger, einschließlich therapie mit β-Lactam-Antibiotika gegenüber der konventio-
MRSA, Penicillin-resistenter Pneumokokken, Vancomycin-re- nellen 3× täglichen Dosierung gegeben werden, um einen
sistenter Enterokokken, gramnegativer Erreger mit ESBL-Bil- möglichst hohen Spitzenspiegel zu erreichen. Es gibt Hinwei-
dung sowie Anaerobier. Unwirksam ist es gegenüber Pseudo- se auf eine geringere Toxizitätsrate bei günstigeren klinischen
monas aeruginosa. Es liegt nur für die parenterale Applikation Erfolgen unter der 1× täglichen Dosierung. Als therapeutische
vor (30–60 minütige Infusion). Startdosis: 100 mg gefolgt von Zielbereiche innerhalb eines 24-h-Dosierungsintervalls
50 mg alle 12 h (i.v.). Indikationen: Komplizierte Haut- und werden Talspiegel von <1 mg/l und (extrapolierte) Spitzen-
Weichgewebsinfektionen und komplizierte intraabdominale spiegel von 15–20 mg/l für Gentamicin und Tobramycin,
Infektionen. Reserve-Antibiotikum für schwere Infektionen;
k es >20 mg/l für Netilmicin und etwa 60 mg/l für Amikacin bei
sollte jedoch beachtet werden, dass es nur bakteriostatisch wirk- Patienten mit normaler Nierenfunktionsleistung angestrebt.
sam ist und bei pulmonalen Infektionen nach dem derzeitigen Bei der Behandlung von Endokarditiden und neutropenischen
Stand nicht ausreichend wirksam ist. Kontraindikation und Ne- Patienten ist die Datenlage für die Einmalgabe noch nicht aus-
benwirkungen: Schwangerschaft und Stillzeit sowie bekannte
29 Tygacil®
Überempfindlichkeit, auch gegenüber Tetracyclinen, stellen 30 Strepto-Fatol®
Kontraindikationen dar. Ebenso Kinder bis zu 8 Jahren (Verfär- 31 Genta CT®
bung und Verlust der Zahnschmelzes). Übelkeit und Erbrechen, 32 Tobramaxin®
besonders bei Therapiebeginn. Leberenzyme können erhöht 33 Amikacin Fresenius®
seine, gelegentlich erhöhte INR-Werte insbesondere in Kombi- 34 Uro-Nebacetin®
134 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

reichend, so dass in diesen Fällen i. d. R. weiterhin konventi- Nierenschäden dar. Allergische Reaktionen treten seltener,
onell behandelt werden sollte. dann meist bei lokaler Anwendung auf. Bei gleichzeitiger An-
wendung von Muskelrelaxanzien und Anästhetika muss mit
Indikationen. Aminoglykoside sind Antibiotika mit einem Atemstillstand durch Verstärkung der neuromuskulären Blo-
ausgeprägten oto- und nephrotoxischen Potenzial, die nur ckade gerechnet werden.
nach strenger Indikationsstellung eingesetzt werden sollten
(Reserve-Antibiotika). Bei sachgerechter Anwendung (1× Lipopeptide
täglich, kurze Behandlungsdauer, therapeutisches Drug Mo- Daptomycin35 wirkt konzentrationsabhängig bakterizid und
nitoring) sind sie auch heute noch als wertvolle Substanzen, ist das erste Antibiotikum dieser neuen Klasse, das 2006 zuge-
insbesondere bei schweren septischen Infektionen und Pseu- lassen wurde. Es hat einen neuartigen Wirkungsmechanis-
domonas-Infektionen, mit akzeptabler Verträglichkeit anzu- mus: Irreversible Bindung an die Zellmembran mit konse-
sehen. kutiver schnellen Depolarisierung der unter Kalium-Efflux
Zugelassene Indikationen sind schwere (nosokomiale) schnellen Abtötung der Bakterienzellen. Es wirkt ausschließ-
Infektionen durch gramnegative Stäbchen, Fieber bei Neutro- lich gegen grampositive Erreger, einschließlich MRSA und ist
penie und Pseudomonas-Infektionen bei zystischer Fibrose. nur parenteral anwendbar. Bei Verdacht auf Beteiligung gram-
Aminoglykoside dürfen bei diesen Indikationen niemals in negativer Erreger ist eine entsprechende Kombination mit
Monotherapie gegeben werden. Nach Möglichkeit werden sie einem weiteren entsprechend wirksamen Antiinfektivum not-
mit einem β-Lactam-Antibiotikum kombiniert, um einen ad- wendig. Aufgrund der langen Halbwertszeit (8–9 h) wird es
ditiven Effekt zu erzielen. Möglich ist auch die Kombination einmal täglich als Infusion über 30 min (4–6 mg/kg) dosiert;
mit Fluorchinolonen. In der Regel (außer bei der Behandlung die Dosierung muss wegen der hohen (~80%) renalen Elimi-
der Endokarditis) werden die Aminoglykoside nur zur Kurz- nation, an die Nierenfunktion angepasst werden. Creatinin-
zeittherapie (3–5 Tage) eingesetzt. Clearance ≤30 ml/min: Dosierungsintervall 24 → 48 h.
Geeignet sind sie je nach Erreger- und Resistenzsituation
auch zur Behandlung von schweren Infektionen wie Pyelo- Indikationen. Komplizierte Haut- und Weichtgewebsinfek-
nephritis, Sepsis, Peritonitis, Endokarditis, Pneumonie, Me- tionen (sSSTI), rechtsseitige infektiöse Endokarditis durch
ningitis, Osteomyelitis durch gramnegative Bakterien. Wegen Staphylococcus aureus sowie Staphylokococcus aureus-Bak-
ihrer geringen therapeutischen Breite sollen sie nur angewen- teriämie. Für die Therapie von Atemwegsinfektionen ist Dap-
det werden, wenn die Erreger gegen besser verträgliche Anti- tomycin nicht geeignet, da es durch Surfactant inaktiviert
biotika resistent sind oder bei lebensgefährlichen Infektionen. wird.
Ihre Anwendung ist der Klinik vorbehalten. Wegen der gerin-
gen therapeutischen Breite ist eine Blutspiegel-gestützte The- Unerwünschte Wirkungen. Kreatinphosphokinase (CPK)-Er-
rapie (»therapeutic drug monitoring«) anzuraten, wobei die höhung mit Muskelschmerzen, Muskelschwäche und Myo-
Spitzenspiegel entscheidend für die therapeutische Wirkung sitis: Deshalb mindestens 1×/Woche Kontrolle der CPK,
sind (s. o.) und die Talspiegel zur Vermeidung der Toxizität bei Werten oberhalb des fünffachen des Normwertes 2täg-
bestimmt werden sollen Alle Aminoglykoside werden gastro- liche Kontrolle, bes. bei Patienten mit Clkrea <30 ml/min so-
intestinal nur geringfügig resorbiert, wirken im Darm des- wie Komedikation mit Statinen, Fibraten und Ciclosporin A.
infizierd im Sinne der selektiven Darmdekontamination, und Außerdem periphere Neuropathie, Auftreten von Nierenin-
müssen für systemische Wirkung parenteral gegeben werden. suffizienz (cave: Dosisanpassung), Antibiotika-assoziierte
Die inhalative Anwendung von Tobramycin kann bei Patien- Diarrhö.
ten mit cystischer Fibrose (Mukoviszidose) erwogen werden.
Glykopeptide (Vancomycin36, Teicoplanin37)
Unerwünschte Wirkungen. Die wichtigsten und schwerwie- Diese großmolekularen Antibiotika wirken relativ schwach
gendsten unerwünschten Wirkungen bestehen in Ototoxizi- bakterizid auf grampositive Bakterien. Sie werden überwie-
tät durch Schädigung des 8. Hirnnerven und in Nephrotoxi- gend bei Penicillinallergie und bei Staphylokokken-Infek-
zität, deren Häufigkeit und Schweregrad unter anderem da- tionen, insbesondere durch die Problemkeime MRSA und
von abhängen, wie häufig diese Antibiotika pro Tag gegeben MRSE, eingesetzt.
werden. Die Einmalgabe erwies sich als günstiger als eine Vancomycin und Teicoplanin haben ausschließlich Wir-
fraktionierte Verabreichung der Tagesdosis. Deshalb sollten kung im grampositiven Bereich. Sie hemmen die Zellwand-
vor und während der Therapie in regelmäßigen Abständen die synthese und sind dadurch bakterizid wirksam gegen Staphy-
Kreatinin-Clearance überprüft und ggf. Audiogramme auf- f lokokken, auch Methicillin-resistente Stämme, Enterokokken
genommen werden. Das Risiko für toxische Wirkungen steigt und Pneumokokken sowie Clostridium difficile (bei pseudo-
auch mit der Behandlungsdauer deutlich an (deshalb mög- membranöser Kolitis). Sie werden zur parenteralen Therapie
lichst nur maximal 3–5 Tage mit Aminoglykosiden behan- bei schweren Staphylokokken-Infektionen, die gegen andere
deln!). Antibiotika resistent sind oder bei Patienten, die gegen andere
Da Aminoglykoside im Nierengewebe in den Zellen des
proximalen Tubulus über mehrere Wochen nach Abschluss 35 Cubicin®
der Behandlung persistieren, stellt eine vorangegangene 36 Vancomycin® CP, Vancomycin-ratiopharm®
Aminoglykosid-Therapie einen wichtigen Risikofaktor für 37 Targocid®
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
135 10
Antibiotika allergisch sind, und oral bei pseudomembranöser Die Hauptindikationen sind auch hier Staphylokokken-
Kolitis, die gegen Metronidazol therapierefraktär ist, einge- und Anaerobier-Infektionen bei Penicillin-Allergie oder Re-
setzt. Ein wichtiges Anwendungsgebiet sind Infektionen bei sistenz gegen andere Antibiotika. Weiterhin wird Clindamycin
hämatologisch-onkologischen Patienten in Kombination mit eingesetzt zur oralen Nachbehandlung der Staphylokokken-
Breitband-β-Lactam-Antibiotika (z. B. Carbapeneme); bei Osteomyelitis und zur Therapie der ZNS- und Augen-Toxo-
Verdacht auf Pilzinfektionen mit Antimykotika (Therapie von plasmose (besonders bei AIDS).
Mykosen, 7 Kap. 10.4). Wegen der Toxizität sind therapiebe-
gleitend Blutspiegelkontrollen mit entsprechender Dosisan- Dosierung
passung (»therapeutic drug monitoring«) indiziert. Clindamycin:
4 600–1800 mg pro Tag aufgeteilt auf 3–4 Dosen. Es
Unerwünschte Wirkungen. Allergien mit Fieber, Urticaria kann sowohl oral als auch i.v. verabreicht werden.
und Exanthem und Thrombophlebitiden treten häufig auf 4 Für Kinder wird auch hier die Dosis nach Körper-
(5–10%). Interstitielle Nephritis, Nierenschädigung und gewicht (ca. 8–25 mg/kg) berechnet.
Hörverlust (insbesondere bei Kombination mit Aminogly- 4 In der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei
kosiden), Schwindel, Ohrensausen und Neutropenie sowie Magen-Darm-Erkrankungen und schweren Leber-
Thrombopenie sind möglich. Das sog. Red-man-Syndrom funktionsstörungen ist es kontraindiziert.
(Hautrötung des Oberkörpers) wird wahrscheinlich durch
Hyperosmolarität bedingte Histaminausschüttung bei Infu-
sion hervorgerufen und ist bei den neueren Zubereitungen Unerwünschte Wirkungen. Gelegentlich treten Bauch-
kaum noch von Bedeutung. Teicoplanin ist besser verträglich schmerz, Übelkeit, weiche Stühle, Diarrhö und Erbrechen
(keine Thrombophlebitis, kein Red-man-Syndrom), hat aber (5–20%) auf (die nach Absetzen meistens abklingen), selten
auch ototoxisches Potenzial. Bei Patienten mit ausgedehnter allergische Haut-Reaktionen, Leukopenie und pathologische
Schädigung der Darmschleimhaut und gleichzeitiger Nieren- Leberfunktionswerte (mit Ikterus). Eine zu schnelle i.v. Gabe
funktionsstörung ist bei oraler Therapie mit klinisch bedeut- kann zu Blutdruckabfall führen. Clindamycin kann die Wir-
samen Serumkonzentrationen zu rechnen (Nebenwirkungen kung von Muskelrelaxanzien verstärken. Die gefährlichste
wie nach i.v. Infusion). Akutes Nierenversagen, Schwerhörig- Komplikation der Therapie ist die pseudomembranöse Ente-
keit und Schwangerschaft (parenterale Therapie) sind eben- rokolitis, die im Vergleich zu anderen Antibiotika relativ häu-
falls Kontraindikationen. fig auftritt.
Im ersten Lebensmonat darf Clindamycin wegen mög-
Lincosamide (Lincomycin38, Clindamycin39) licher Atemstörungen durch das Lösungsmittel Benzylalkohol
Lincosamide blockieren das Enzym Peptidyltransferase und nicht parenteral gegeben werden. Bei schwererer Niereninsuf- f
unterbrechen dadurch die Kettenverlängerung während der fizienz kann eine Dosisanpassung oder Intervalländerung
Proteinbiosynthese. Sie wirken, je nach Konzentration, bak- erforderlich werden.
teriostatisch bis bakterizid und sind bezüglich des Wirkme-
chanismus und des Wirkspektrums den Makroliden ähnlich. Oxazolidinone (Linezolid40)
Eine Kombination mit Aminoglykosiden oder Chinolonen ist Linezolid ist der einzige Vertreter dieser neuartigen Struktur-
möglich. Vorsicht gilt bei gleichzeitiger Gabe von Ganglien- klasse antibakterieller Chemotherapeutika. Es greift in den
blockern, da eine Verstärkung der Wirkung dieser eintreten Translationsprozess der bakteriellen Proteinsynthese bei der
kann (Muskelrelaxation). Bildung des Initiationskomplexes ein und wirkt bakteriosta-
Die Resistenzrate in Deutschland liegt für Staphylococcus tisch. Auf Grund des Wirkungsmechanismus ist eine rasche
aureus bei nosokomialen Infektionen um etwa 10–15% und Resistenzentwicklung wenig wahrscheinlich. Dennoch sind
für MRSA bei 50–60%. Es gibt kaum Resistenzen bei Staphy- erste resistente Mutanten beschrieben worden.
lococcus aureus bei ambulanten Infektionen und sehr selten Das Wirkungsspektrum umfasst ausschließlich grampo-
bei Streptokokken. sitive Bakterien: Enterokokken, auch bei Vancomycin-Resis-
Clindamycin ist das semisynthetische Derivat von Linco- tenz, Staphylokokken, auch Methycillin-resistente Keime
mycin (dem ersten Präparat dieser Gruppe) mit einer besseren (MRSA, MRSE), sensible und resistente Streptokokken sowie
Wirksamkeit (2- bis 10-fach stärker als Lincomycin). Es hat Listerien und Mykobakterien.
eine sehr gute Gewebegängigkeit vor allem in die Knochen, Indikationen sind schwere Infektionen mit nachgewie-
allerdings eine schlechte Liquorgängigkeit. Seine Bioverfüg- senen resistenten Erregern aller Lokalisationen und bei be-
barkeit liegt bei 80%, die Halbwertzeit beträgt 2–3 h und die gründetem Verdacht auf Beteiligung solcher Keime, z. B. no-
Plasmaeiweißbindung liegt bei 80–90%. Clindamycin wird sokomialer Pneumonie, schweren Haut- und Weichgewebsin-
vorwiegend biotransformiert, teilweise zu wirksamen Meta- fektionen. Die Behandlung sollte derzeit nur im Klinikumfeld
boliten. 10–40% werden im Urin ausgeschieden. Es besteht nach Konsultation eines Infektiologen begonnen werden.
eine Kreuzresistenz zu Makroliden.
Clindamycin erfasst hauptsächlich Staphylokokken,
Streptokokken und Anaerobier. Empfindlich sind auch Diph- 38 Albiotic®
theriebakterien, Milzbrandbazillen, Gardnerella vaginalis und 39 Sobelin®, Clinda-saar®
Mykoplasma hominis. 40 Zyvoxid®
136 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

Dosierung Fosfomycin
Fosfomycin41, ein Derivat der Phosphorsäure, ist ein bakte-
4 2-mal 600 mg über 10–14 Tage. rizides Breitspektrumantibiotikum ohne strukturelle Ver-
4 Linezolid ist gut zur Sequenztherapie geeignet, da es wandtschaft zu anderen Antibiotika.
als i.v. und orale Darreichungsform verfügbar ist und Es hemmt die Pyruvyltransferase, die für einen frühen
eine hohe Bioverfügbarkeit (~95%) besitzt. Schritt der Bakterienzellwandsynthese nötig ist. Es dient in
4 Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht erster Linie als Reserveantibiotikum bei Infektionen mit emp-
erforderlich. findlichen Erregern, z. B. bei Penicillin- oder Cephalosporin-
allergie und z. B. bei Staphylokokken-Osteomyelitis. Die orale
Zubereitung Fosfomycin-Trometamol wird zur oralen Thera-
Unerwünschte Wirkungen. Die häufigsten Nebenwirkungen, pie unkomplizierter Harnwegsinfekte eingesetzt. Sekundäre
die während klinischer Studien beobachtet wurden, waren Resistenzentwicklung ist möglich.
Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Candidiasis. Unter Fosfomycin hat eine Halbwertszeit von ca. 2–3 h und eine
Anwendung von Linezolid tritt bei einigen Patienten eine orale Bioverfügbarkeit von ca. 40%, ist gut gewebegängig, pe-
Myelosuppression (einschließlich Leukopenie, Panzytope- netriert in den Liquor cerebrospinalis und ist deshalb auch zur
nie, Anämie und Thrombozytopenie) auf, die nach Absetzen Therapie der Meningitis geeignet. Ca. 90% werden renal eli-
reversibel ist. Diese Nebenwirkung korreliert offensichtlich miniert, weshalb es in der Dosierung an die Nierenfunktion
mit der Dauer der Anwendung und tritt bei Niereninsuffizi- angepasst werden soll.
enz häufiger auf. Deshalb sind dann häufiger (mindestens
wöchentlich) eine Blutbildkontrollen erforderlich und die Dosierung
Anwendungsdauer ist auf 30 Tage beschränkt. Fosfomycin:
Bei Leberinsuffizienz ist Linezolid möglichst zu meiden. 4 Bei Erwachsenen 6–16 g auf 2–3 Dosen verteilt als
Häufiger als bei anderen Antibiotika (ca. 3% der Patienten) Infusion oder 1-mal 3 g als Einmaldosis (oral).
tritt eine arzneimittelbedingte Candidiasis auf. Weiterhin
können periphere und optische Neuropathien mit Visusein-
schränkungen teilweise mit nachfolgender Erblindung auftre- Unerwünschte Wirkungen. Die wichtigsten unerwünschten
ten (opthalmologische Abklärung erforderlich). Wirkungen sind gastrointestinale Symptome (z. B. Brechreiz),
Da Linezolid ein reversibler, nichtselektiver MAO-Hem- allergische Reaktionen und reversible Erhöhung von Trans-
mer ist, sollte die Kombination mit Antidepressiva von MAO- aminasen. Wegen des Natriumgehalts der i.v. Zubereitung ist
Hemmer-Typ (z. B. Moclobemid, Selegelin, Isocarboxacid, Vorsicht geboten bei Herzinsuffizienz, Ödemen und sekun-
Phenelzin) gemieden werden. Der Blutdruck muss bei schwerer därem Hyperaldosteronismus. Schwangerschaft gilt als Kon-
Hypertonie engmaschig kontrolliert werden, insbesondere bei traindikation:
psychischen Erkrankungen und entsprechender medika-
mentöser Therapie. Folsäureantagonisten (Sulfonamide
und Trimethoprim)
Streptogramine (Quinupristin/Dalfopristin) Sulfonamide sind in Monotherapie durch Resistenzentwick-
Quinupristin (30%) und Dalfopristin (70%) sind in Synercid® lung praktisch nicht mehr ausreichend antibakteriell wirksam.
in Kombination im Handel. Sie wirken synergistisch (bakteri- Als Monotherapeutika finden sie nur noch bei der Behandlung
zid) gegen Staphylokokken, Streptokokken und Pneumo- der Nocardiose und leichten Harnwegsinfektionen Verwen-
kokken. Auch Methicillin-resistente Staphylokokken, Vanco- dung. Sulfonamide werden heute in Kombination mit Trime-
mycin-resistente Enterokokken und Penicillin-resistente thoprim angewandt. Am verbreitetsten ist die Kombination
Pneumokokken werden erfasst. Das Präparat ist ein absolutes aus Sulfamethoxazol und Trimethoprim (Co-trimoxazol). Die
Reserve-Antibiotikum und spielt therapeutisch aufgrund der Kombination aus Pyrimethamin mit Sulfonamiden findet bei
Nebenwirkungen (s. u.) kaum noch eine Rolle. Die Halbwerts- der Therapie der Malaria (7 Kap. 10.5.1) Anwendung.
zeit beträgt 1 h.
Co-trimoxazol
Unerwünschte Wirkungen. Häufige unerwünschte Wirkun- Trimethoprim und Sulfamethoxazol, die Kombinationspart-
gen sind Venenreizung mit Thrombophlebitis an der Infu- ner in Co-trimoxazol, weisen ähnliche pharmakokinetische
sionsstelle, Hautreaktionen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Eigenschaften auf. Trimethoprim sollte nicht allein zur The-
Übelkeit und Erbrechen. Transaminasen- und Bilirubin-An- rapie verwendet werden, da es rasch zur Resistenzentwicklung
stieg sind häufig. Eine Hemmung Cytochrom-P450-abhän- kommen kann. Co-trimoxazol wird heute überwiegend zur
giger Monooxygenasen kann zu Interaktionen mit anderen Therapie von Harnwegsinfektionen eingesetzt; es kann auch
hepatisch metabolisierten Pharmaka führen, insbesondere als Alternativ-Präparat bei Salmonellen- und Shigellen-In-
solcher Substanzen, die über das CYP 3A4 (z. B. Ciclosporin fektionen angewandt werden. Der jahrzehntelange häufige
A, Benzodiazepine) metabolisiert werden. Aufgrund der Ver- Gebrauch hat allerdings zu ausgeprägten Resistenzen bei kli-
fügbarkeit besser wirksamer und verträglicher Alternativen nisch wichtigen Erregern geführt (z. B. Salmonellen, Shigellen
(z. B. Linezolid, Daptomycin) werden Streptogramine nur
noch selten eingesetzt. 41 Infectofos pro infusione®
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
137 10
und E. coli). Co-trimoxazol wird zur Prophylaxe und Thera- chäten und Chlamydien. Wegen schwerwiegender Knochen-
pie der Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie bei AIDS-Patien- markstoxizität (reversible und irreversible Formen mit leta-
ten angewandt. lem Ausgang) ist es heute nur noch ein absolutes Reserve-An-
tibiotikum.
Unerwünschte Wirkungen. Unerwünschte Wirkungen der
Sulfonamid-Komponente bestehen insbesondere in Form von
allergischen Reaktionen. Außerdem kommen gastrointestinale 10.1.3 Lokale antibakterielle Chemotherapie
Beschwerden und Hauterscheinungen vor. Das oftmals letal
verlaufende Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) Die Verwendung von Antibiotika auf Schleimhäuten, z. B. bei
gehört zu den seltenen aber fatalen unerwünschten Wirkungen Pharyngitiden, Sinusitiden, Anginen, Tonsillitiden, Infektio-
der Sulfonamid-Komponente. Als Folge des Folat-Mangels nen der oberen Atemwege und des Mittelohres (Otitis media),
kann es bei bis zu 4% der Behandlungsfälle zu reversiblen ist sinnlos und stellt i. d. R. eine grundsätzliche Kontraindika-
Thrombozytopenien, hyperchromen, makrozytären Anämien tion dar. Analoges gilt für die Anwendung auf der Haut bei
und Leukopenien kommen, die in seltenen Einzelfällen bis zur Abszessen, Furunkeln und Mastitiden. Angesichts der be-
reversiblen Agranulozytose führen können. Die Rate an Un- sonders häufigen Resistenzentwicklung und Allergisierung
verträglichkeiten ist bei AIDS-Patienten besonders hoch. Tera- (besonders häufig bei topischer Anwendung) sollten syste-
togene Wirkungen wurden im Tierversuch beobachtet; eine misch wirksame Antibiotika nur in Ausnahmefällen lokal an-
Therapie mit Co-trimoxazol sollte daher während der Schwan- gewandt werden.
gerschaft nicht erfolgen. Bisher gibt es allerdings keine Hinwei-
> Antiseptika wie Polyvidon-Iod sowie Chlorhexidin
se auf ein erhöhtes Fehlbildungsrisiko beim Menschen bei
sind zu bevorzugen.
unbeabsichtigter Exposition im ersten Trimenon.
Polyvidon-Iod43 kann bei oberflächlichen Wunden und zur
Nitroimidazole (Metronidazol) Hautinfektion vor Inzisionen die meisten Keime stark redu-
Metronidazol42 ist wirksam gegen Protozoen (z. B. Trichomo- zieren. Gegenüber Staphylococcus aureus, Escherichia coli
nas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balan- und Pseudomonas aeruginosa ist die Wirkung mangelhaft.
tidum coli) und wirkt darüber hinaus rasch bakterizid gegen Für die Behandlung offener Wunden, für Körperhöhlenspü-
anaerobe Bakterien, wie z. B. Bacteroides fragilis, Fusobakte- lungen, zur Mund- oder Vaginalspülung sowie zur Händedes-
riumarten, anaerobe grampositive und gramnegative Kokken infektion ist Polyvidon-Iod ungeeignet. Im Frühgeborenen-,
und Clostridien. Metronidazol weist ein hohes Verteilungsvo- Neugeborenen- und Säuglingsalter sowie bei Schilddrüsen-
lumen auf (ca. 80% des Körpergewichts). Wegen seiner guten kranken ist es kontraindiziert.
Penetrationseigenschaften ist seine klinische Anwendung bei Chlorhexidin44 ist ebenfalls ein gut verträgliches Haut-
Gehirnabszessen, Anaerobier-Meningitis, intraabdominalen antiseptikum, das 0,1- bis 0,5%-ig angewendet werden kann.
Abszessen, Peritonitiden und gynäkologischen Infektionen Es ist für Händedesinfektion, Vaginalspülungen und Kathe-
(unspezifische Vaginitis) sowie Anaerobier-Infektionen des terpflege besonders gut geeignet. Hospitalkeime können resis-
Knochens und der Gelenke von Bedeutung. Metronidazol tent sein. Es können Kontaktdermatitiden sowie Photosensi-
kann zur Behandlung der pseudomembranösen Kolitis durch bilität auftreten. Lebensbedrohliche anaphylaktische Reak-
Clostridium difficile eingesetzt werden (anwendung i. d. R. tionen durch Chlorhexidin sind beschrieben worden.
oral). Taurolidin45 bzw. sein Abbauprodukt wirkt gegen aerobe
und anaerobe Bakterien und ihre Sporen sowie gegen Endo-
Unerwünschte Wirkungen. Unerwünschte Wirkungen von und Exotoxine. Die klinische Wirksamkeit ist umstritten.
Metronidazol sind gastrointestinale Störungen, wie Bauch- Der Wirkungsbereich von Bacitracin46 umfasst gram-
schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, sowie Reaktionen des Ner- positive Bakterien und Kokken sowie gramnegative Kokken.
vensystems (z. B. Schwindel, Krampfanfälle, Parästhesien) Wegen seiner ausgesprochenen Nephrotoxizität kann Bacitra-
und in Einzelfällen Pankreatitis. Wegen der Entwicklung einer cin nur lokal appliziert werden. Bei oraler Gabe ist keine Re-
Leuko- und Granulozytopenie sind regelmäßige Blutbild- sorption zu erwarten.
kontrollen empfohlen. Selten werden anaphylaktische Reak- Das Aminoglykosid Neomycin wirkt gegen grampositive
tionen, pseudomembranöse Enterokolitis, Leberfunktions- und gramnegative Bakterien. Es wird gelegentlich noch vor
störungen, Dysurie, Zystitis oder Candida-Superinfektionen Darmoperationen oder bei Leberkoma oral zur Keimzahl-
beschrieben. Bei gleichzeitigem Alkoholgenuss kann es zum reduktion verabreicht (nur geringe Resorption). Risiken be-
sog. »Antabus-Syndrom« kommen. Im Tierexperiment wur- stehen durch die mangelnde Wirksamkeit und Toxizität der
den mutagene und karzinogene Wirkungen beobachtet. Be- Substanz durch unerwartet hohe Resorption, z. B. bei beste-
obachtungen beim Menschen gaben bisher keinen Anhalt auf henden Schädigungen der Darmschleimhaut.
ein derartiges Risiko. Es wird aber empfohlen, die Behand-
lungsdauer auf maximal 10 Tage zu begrenzen. 42 Clont®, Metronidazol-rationpharm®
43 Betaisodona®, PVP-Jod-rationpharm®
Chloramphenicol 44 Chlorhexamed®, Chlorhexidinpuder
Chloramphenicol wirkt bakteriostatisch auf grampositive und 45 Taurolin®
gramnegative Bakterien und erfasst auch Rickettsien, Spiro- 46 Nebacetin®
138 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

Mupirocin47 (Pseudomoninsäure A) ist ein topisches, an-


tibakteriell wirksames Antibiotikum mit einem einzigartigen (alternativ: Sultamicillin, Verbindung aus Ampicillin
Wirkmechanismus. Dieser beruht auf einer kompetitiven und Sulbactam, die bei der Resorption in beide Be-
Hemmung der bakteriellen Isoleucyl-RNA-Synthetase. standteile gespalten wird).
Es zeigt keine Kreuzresistenzen gegenüber anderen Anti- 4 Clarithromycin, Roxithromycin, Azithromycin: Infek-
biotika und auch sonst ist das Risiko einer Resistenzentwick- tionen der Atemwege: Akute Exazerbation der chro-
lung bei vorschriftsmäßiger Anwendung gering. nischen Bronchitis, Otitis media, Sinusitis; ambulant
Sein Wirkspektrum umfasst hauptsächlich Staphylococ- erworbene Pneumonien (einschließlich Legionellen,
cus aureus und Staphylococcus epidermidis, auch Methicillin- Mykoplasmen und Chlamydien); Keuchhusten; Eradi-
resistente Stämme (MRSA, MRSE). In vivo hat es sich als wirk- kation von Helicobacter-pylori-positiven Ulkuserkran-
sam gegen β-hämolysierende Streptokokken erwiesen und in kungen im Rahmen der »Tripeltherapie« (in Kombina-
vitro werden auch Koagulase-negative Staphylokokken und tion mit Protonenpumpeninhibitor und einem zwei-
Streptococcus ssp. erfasst. tem Antibiotikum)
Eingesetzt wird Mupirocin als Wirkstoff in einer Nasen- 4 Doxycyclin: nicht-gonorrhische Urethritis.
salbe zur Elimination von Staphylokokken, einschließlich 4 Co-trimoxazol: Harnwegsinfektionen, Salmonello-
Methicilin-resistenter Stämme auf der Nasenschleimhaut. sen; Pneumocyctis carinii-Infektionen.
4 Moxifloxacin: Atemwegsinfektionen bei Älteren und
Dosierung Risikopatienten; Infektionen von Haut- und Weich-
Mupirocin: gewebe (z. B. infiziertes diabetisches Fußsyndrom).
4 Bei Kindern und Erwachsenen über 5–7 Tage 2- bis 4 Levofloxacin: Kompliziertere Harnwegsinfektionen
3-mal täglich Einbringen einer streichholzkopfgroßen und Atemwegsinfektionen
Menge (maximal 30 mg Salbe) in den vorderen Be-
reich der Nase.

10.1.5 Differenzialindikationen bei verschie-


Unerwünschte Wirkungen sind selten. Gelegentlich kommt denen bakteriellen Erkrankungen
es unter Mupirocin-Anwendung zu Unverträglichkeitsreak-
tionen der Nasenschleimhaut und sehr selten zu systemischen Infektionen der Atemwege und der Lunge sind die häufigsten
Überempfindlichkeitsreaktionen. Im Falle einer schweren bakteriellen Erkrankungen und werden deshalb ausführlich
lokalen Reaktion sollte die Behandlung abgebrochen werden. entsprechend der aktuellen Leitlinien dargestellt.
Wechselwirkungen mit anderen Mitteln sind nicht bekannt.
Es liegen keine Erfahrungen für die Anwendung beim Men- Akute Exazerbation einer chronischen
schen in Schwangerschaft und Stillzeit vor, daher sollte diese Bronchitis (AECB)
mit Vorsicht erfolgen. Bei ambulanten Patienten mit relativ kurzer Bronchitis-Anam-
nese herrschen Pneumokokken und Haemophilus influenzae
vor. Therapie: Amoxicillin. Wegen zunehmender Häufigkeit
10.1.4 Wichtige Antibiotika zur Anwendung von resistenten Pneumokokken sind Makrolide und Doxycyc-
in der Praxis lin heute nur noch als Alternative bei leichten bis mittel-
schweren Exazerbationen geeignet.
Im Sinne einer kalkulierten Infektionstherapie im ärztlichen Bei Vorliegen einer Indikation zur Antibiotikatherapie
Praxisalltag haben sich die folgenden Antiinfektiva als gut (Zunahme von Luftnot, erhöhtes Sputumvolumen und ver-
wirksame Mittel bewährt und sind bei den genannten Erkran- mehrte Sputumpurulenz) muss die Antibiotikatherapie dem
kungen zu empfehlen: Schweregrad der Lungenfunktionseinschränkung angepasst
und das Risiko der Beteiligung von Pseudomonas aeruginosa
Antibiotika berücksichtigt werden.
Zur AECB-Therapie bei schwerer Einschränkung der
4 Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V): Strepto-
Lungenfunktion (FEV1 <50% des Solls) ohne Risikofaktoren
kokken-Angina (7–10 Tage lang), Erysipel, Scharlach,
für eine Infektion durch P. aeruginosa stehen die Antiinfektiva
Zahninfektionen; auch prophylaktisch bei Zahn-
Ampicillin + Clavulansäure, Sultamicillin (Ampicillin + Sul-
extraktion bei bestehendem Endokarditis-Risiko.
bactam), Ceftriaxon und Cefotaxim zur Verfügung. Als Re-
4 Amoxicillin: Infektionen der Atemwege: Akute Exa-
serveantibiotika darüber hinaus noch Levofloxacin und Mo-
zerbation der chronischen Bronchitis, Otitis media,
xifloxacin.
Sinusitis; bei Infektionen der Harnwege nicht mehr
Bei Therapie der AECB bei schwerer Einschränkung der
Mittel der ersten Wahl wegen häufiger Resistenz der
Lungenfunktion mit Risikofaktoren für eine Infektion durch
wichtigsten Erreger; bei Verdacht auf β-Lactamase-
P. aeruginosa sollte mit Antiinfektiva wie Piperacillin/Tazo-
bildende Bakterien zusammen mit Clavulansäure
bactam, Cefepim, Ceftazidim, Imipenem, Meropenem oder
6
47 Turixin®, InfectoPyoderm®
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
139 10
als Reserveantibiotika Levefloxacin oder Ciprofloxacin be- Eine Kombinationstherapie (vorzugsweise mit Aminogly-
handelt werden. kosiden) wird bei schweren Fällen empfohlen. Bei Nachweis
Eine intravenöse Therapie wird nur empfohlen, wenn der von Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. oder MRSA sollte
Patient nicht schlucken kann, unsichere Resorptionsverhält- immer eine geeignete Kombinationstherapie durchgeführt
nisse bestehen oder eine schwere AECB vorliegt. Oft ist dann werden.
eine stationäre Behandlung erforderlich.
Infektionen des Mund- und Rachenraumes
Pneumonie sowie der Nasennebenhöhlen
Bei der Therapie der Pneumonie muss die ambulant erwor- Otitis media. -
bene Pneumonie (CAP = »community acquired pneumonia«) biotika verzichtet werden. Erforderlich ist die antibiotische
von der nosokomialen (NAP = »nosocomial acquired pneu- Therapie bei bakterieller Otitis media. Bei fehlendem Er-
monia«) unterschieden werden. regernachweis entsprechend dem zu erwartenden Erreger-
spektrum Aminopenicilline oder orale Cephalosporine, The-
Ambulant erworbene Pneumonien (CAP). Die Behandlung rapiedauer 7–10 Tage. Bei Verdacht auf Infektion mit Staphy-
richtet sich nach dem Alter des Patienten und dem Schwere- lococcus aureus oder Moxarella catarrhalis: Aminopenicillin
grad der Erkrankung. Bei Patienten ohne Risikofaktoren unter mit β-Lactamase-Hemmer. Bei Penicillinallergie Makrolid-
60 Jahren ist Amoxicillin Mittel der Wahl. Falls eine Grunder- antibiotika.
krankung vorliegt oder der Patient älter ist, kommen Amino-
penicilline mit β-Lactamase-Inhibitoren oder Cephalosporine Akute Otitis media. Typische Erreger sind Streptococcus
in Frage. Gegebenenfalls kann ein Makrolid (z. B. Erythro- pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis
mycin) zusätzlich gegeben werden, um atypische Erreger zu und Staphylokokken. Mittel der Wahl sind Cephalosporine
erfassen. Auch Pneumokokken-wirksame Fluorchinolone Gruppe 2/3 oder ein Aminopenicillin in Kombination mit
(Levofloxacin, Moxifloxacin), die auch gegen atypische Er- einem β-Lactamase-Inhibitor (Sulbactam + Clavulansäure)
reger wirken, stellen eine Alternative dar. Diese Patienten für 7–10 Tage. Alternative Mittel: Makrolide, Doxycyclin.
können i. d. R. ambulant behandelt werden.
Bei der Behandlung der CAP bei hospitalisierten Patien- Chronische Otitis media und externa. Typische Erreger sind
ten muss man bei der Auswahl der Antibiotika neben dem Staphylokokken, Pseudomonas aeruginosa, Proteus und an-
Schweregrad der Erkrankung berücksichtigen, ob ein Risiko dere Enterobakteriaceae. Mittel der Wahl sind Aminopeni-
besteht, dass Pseudomonas aeruginosa beteiligt ist. Risiko- cillin + β-Lactamase-Inhibitor, Cephalosporin Gruppe 2/3,
faktoren dafür sind pulmonale Komorbidität, z. B. Bronchiek- Fluorchinolon Gruppe 2/3/4 (außer Enoxacin). Therapie-
tasen, vorangegangener stationärer Aufenthalt, Glukokorti- dauer nach mikrobiologischem Befund; Pseudomonas-Infek-
koidtherapie, Aspiration, antibiotische Vorbehandlung und tionen erfordern häufig eine längere Kombinationstherapie,
Malnutrition. In diesen Fällen ist die intravenöse Therapie z. B. bestehend aus Ciprofloxacin und einem Pseudomonas-
über 8–10 (–15) Tage mit Pseudomonas-wirksamen ß-Lac- wirksamen β-Lactam (z. B. Ceftazidim), ggf. auch mit einem
tam-Antibiotika (z. B. Piperacillin/Tazobactam, Cefepim, Imi- Aminoglykosid: Ototoxizität beachten! Die Otitis externa
penem, Meropenem) jeweils plus Makrolid oder auch in Kom- maligna ist durch Pseudomonaden hervorgerufen und sollte
bination mit Levofloxacin oder Ciprofloxacin erforderlich. bis zu 6 Monaten in Sequenztherapie mit Ciprofloxacin und
einem Pseudomonas-wirksamen β-Lactam-Antibiotikum
Nosokomiale Pneumonien (NAP). Die Anfangsbehandlung (z. B. Ceftazidim) behandelt werden.
schwerer nosokomialer Pneumonien, die eine Letalität von
20–70% aufweisen, wird unter Berücksichtigung von Schwere- Akute Sinusitis. Bei dringendem Verdacht auf bakterielle
grad und Zeitpunkt des Auftretens der Infektion sowie zusätz- Infektion ist eine antibiotische Behandlung notwendig; ist kein
lichen Risikofaktoren ausgerichtet. Erregernachweis möglich, ist eine kalkulierte Antibiotika-
Die initiale antimikrobielle Therapie muss in Unkennt- therapie nach erwartetem Erregerspektrum erforderlich. Ty-
nis des zugrunde liegenden Erregers als kalkulierte Therapie pische Erreger sind Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
begonnen werden. Für die kalkulierte antmikrobielle The- influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylokokken und A-Strep-
rapie ist zunächst die Tatsache entscheidend, ob ein Patient tokokken. Mittel der Wahl sind Cephalosporine Gruppe 2/3,
spontan atmet oder maschinell (invasiv oder nichtinvasiv) be- ein Aminopenicillin mit einem β-Lactamase-Inhibitor. Alter-
atmet wird. Bei spontan atmenden Patienten werden seltener native Mittel sind Makrolide, Ketolide und Fluorchinolone
multiresistente Erreger gefunden (typisches frühes Erreger- Gruppe 3/4; bei Penicillinallergie: Makrolide. Die Therapie-
spektrum bei diesen Patienten: Staphylococcus aureus, Strep- dauer beträgt 2 (–3) Wochen.
tococcus pneumoniae, Enterobacteriaceae). Zusätzliche Fak-
toren, die das Erregerspektrum beeinflussen sind: Alter, Chronische Sinusitis. Typische Erreger sind Staphylokokken,
strukturelle Lungenerkrankungen, eine antibiotische Vorbe- Haemophilus influenzae, Streptokokken und vermehrt Misch-
handlung sowie der Schweregrad der Pneumonie. Prinzipiell infektionen mit anaeroben Keimen. Mittel der Wahl sind
kommen Acylaminopenicilline in Kombination mit einem Makrolide und Ketolide. Alternative Mittel sind Amino-
ß-Laktam-Inhibitor (Piperacillin mit Tazobatam), Cepha- penicillin + β-Lactam-Inhibitor, Fluorchinolone Gruppe 2/3/4
losporine, Flourchinolone und Carbapeneme zum Einsatz. (außer Enoxacin) sowie Cephalosporine Gruppe 2/3. Die
140 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

Therapiedauer richtet sich nach dem mikrobiologischen Be- Lyme-Borreliose/Erythema migrans


fund, ggf. endoskopischer Eingriff. Typischer Erreger ist Borrelia burgdorferi. Mittel der Wahl
sind Amoxicillin, Penicillin V, Cefuroximaxetil und Doxy-
Tonsillitis. Die typischen Erreger sind A-Streptokokken. cyclin. Alternative Mittel sind Makrolide. Die Therapiedauer
Mittel der Wahl ist Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V) beträgt etwa 21 Tage.
mit einer Therapiedauer von 10 Tagen; alternativ kommen
Cephalosporine der Gruppe 2/3, ein Makrolid oder Telithro- Knochen- und Gelenkinfektionen
mycin in Frage. Bei diesen Infektionen ist neben interventionellen Maß-
nahmen auch eine Antibiotikabehandlung indiziert. Sie sollte
Diphtherie. Penicillin G (600.000 I.E. täglich für 7 Tage) oder initial hoch dosiert parenteral erfolgen. Eine Sequenztherapie
Erythromycin (40–60 mg/kg/Tag für 7–10 Tage) dienen der ist möglich, wenn mit der oralen Medikation adäquate Wirk-
Erreger-Elimination, beeinflussen aber nicht die produzierten spiegel in den infizierten Arealen sichergestellt werden kön-
Toxine und ihre Wirkungen: nen. Das therapeutische Vorgehen sollte entsprechend den
Empfehlungen der PEG (. Tab. 10.4) erfolgen.
Haut- und Weichgewebe-Infektionen
Magen-Darm- und intraabdominale
Erysipel. Typische Erreger sind A-Streptokokken (Streptococ-
Infektionen
cus pyogenes). Mittel der Wahl ist Penicillin G (10–20 Mio.
Akute Enteritis. Typische Erreger sind Salmonellen, Campy-
I.E. i.v.); bei leichteren Verläufen Penicillin V oral. Als alterna-
tive Mittel gelten Cephalosporine Gruppe 1/2, Clindamycin lobacter jejuni, Yersinien und Shigellen. Erkrankungen mit
sowie Makrolide. Die Therapiedauer sollte etwa 2 Wochen diesen Erregern sind oft selbstlimitierend und eine Antibio-
betragen. tikatherapie ist dann meist nicht erforderlich. Mittel der Wahl
ist Ciprofloxacin. Alternative Mittel sind Aminopenicillin,
Furunkel/Karbunkel. Typischer Erreger ist Staphylococcus
Trimethoprim/Sulfonamid (Co-trimoxazol) und Makrolid
aureus. Mittel der Wahl sind Isoxazolylpenicilline, z. B. Fluc- nur bei Campylobacter.
loxacillin, Cephalosporine Gruppe 1/2 und Clindamycin. Al- Infektionen durch Salmonellen, Campylobacter oder Yer-
ternative Mittel sind Aminopenicilline + β-Lactam-Inhibitor, sinien sind beim Erwachsenen nur in Ausnahmefällen anti-
z. B. Sultamicillin. Die Therapiedauer beträgt etwa 7–10 Tage. bakteriell zu behandeln. Es ist für einen ausgeglichenen Elek-
Primär ist eine chirurgische Intervention indiziert. trolyt- und Flüssigkeitshaushalt zu sorgen.

Ulcus duodeni/ventriculi. Typischer Erreger ist Helicobacter


Tier- und Menschenbisse
pylori. Mittel der Wahl sind Amoxicillin + Clarithromycin
Typische Erreger sind Streptokokken, Staphylokokken, (Azithromycin) + Protonenpumpenhemmer, wie Pantoprazol
Pasteurella multocida, Bartonellen und Anaerobier. Mittel der oder Omeprazol. Alternative Mittel sind Clarithromycin +
Wahl ist ein Aminopenicillin + β-Lactam-Inhibitor. Alterna- Metronidazol + Protonenpumpenhemmer. Die Therapiedauer
tive Mittel sind Fluorchinolon der Gruppe 4, Cephalosporin beträgt etwa 1 Woche.
der Gruppe 2, Clindamycin sowie Doxycyclin.
Divertikulitis. Typische Erreger sind Escherichia coli, Entero-
Diabetisches Fußsyndrom/Gangrän kokken und Anaerobier, insbesondere Bacteroides fragilis.
bei arterieller Verschlusskrankheit Mittel der Wahl sind Amoxicillin + β-Lactamase-Inhibitor,
Es sind meist Mischinfektionen. Typische Erreger sind Sta- Amoxicillin + Metronidazol, Fluorchinolone der Gruppe 2/3
phylococcus aureus, Anaerobier, Escherichia coli und Pseudo- + Metronidazol oder Clindamycin. Alternatives Mittel ist ein
monas aeruginosa. Mittel der Wahl sind Clindamycin, Amino- Fluorchinolon der Gruppe 4.
penicillin + β-Lactam-Inhibitor, Cephalosporin der Gruppe 2
und Ciprofloxacin. Alternatives Mittel ist ein Fluorchinolon Pseudomembranöse Enterokolitis. Dabei handelt es sich um
der Gruppe 3/4. eine z. T. lebensbedrohliche Erkrankung durch Clostridium

. Tab. 10.4. Therapieempfehlungen der PEG bei Knochen- und Gelenkinfektionen

Diagnose Bakterielle Erreger Initialtherapie Therapiedauer

Hämatogene Staphylococcus aureus Aminopenicillin/BLI oder Cephalosporin 1–4 Wochen i.v., gefolgt
Osteomyelitis Streptokokken Gruppe 2 + Clindamycin oder Fluorchino- von 2–6 Wochen oral;
lon Gruppe 2 oder Gruppe 3 jeweils + insgesamt mindestens 8 Wochen
Clindamycin oder Fluorchinolon Gruppe 4

Bakterielle Arthritis Staphylococcus aureus Aminopenicillin/BLI oder Cephalosporin


Streptokokken Gruppe 2 oder Clindamycin bei MRSA/
Enterokokken Anaerobier MRSE Linezolid oder Daptomycin
10.1 · Bakterielle Erkrankungen
141 10
difficile, die meist nach Breitband-Antibiotikaanwendung Trimethoprim (leichte Formen), Co-trimoxazol, Fluorchino-
auftritt. Therapie: Metronidazol (2–3×500 mg oral) oder lone, u. a. das vorwiegend renal ausgeschiedene Levofloxacin
Vancomycin (4–6×500 mg oral), bei schweren Verläufen beide (hohe Urinkonzentrationen), Fosfomycin-Trometamol und
Substanzen kombinieren. Pivmecillinam (Österreich). Alternatives Mittel ist ein Ce-
phalosporin der Gruppe 2/3. Aminopenicilline sind Mittel der
Gallenwegsinfektionen. Typische Erreger sind Escherichia Wahl, wenn eine Schwangerschaft nicht ausgeschlossen ist.
coli, Enterokokken, Klebsiellen, anaerobe und aerobe Strep- Bei typischen Beschwerden (akute Dysurie) und Leukocyturie
tokokken und selten Clostridium perfringens (–3%). Mittel sollte die Therapie als Kurzzeittherapie (bis 3 Tage) erfolgen.
der Wahl sind Fluorchinolone der Gruppe 2/3 (außer Enoxa- Kontrolle nach 1–2 Wochen empfohlen.
cin und Fleroxacin) und Aminopenicillin + β-Lactamase-In-
hibitor. Akute unkomplizierte Pyelonephritis. Typische Erreger sind
Bei Steinen ist eine endoskopische bzw. chirurgische The- Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae,
rapie nötig! Endoskopische Untersuchungen der Gallenwege: Enterobacteriaceae sowie Staphylokokken und Enterokokken.
Prophylaxe mit Ciprofloxacin. Andere Erreger sind selten. Mittel der Wahl sind Ciprofloxa-
Bei der Cholangitis kann nach chirurgischer Sanierung cin, Levofloxacin, Trimethoprim/Sulfonamid oder Trime-
ein Carbapenem der Gruppe 1, Piperacillin/Tazobactam48 thoprim. Alternative Mittel sind Cephalosporine Gruppe 2/3,
oder ein Fluorchinolon (s. oben) oder ein Cephalosporin Aminopenicillin + β-Lactamase-Inhibitor. Bei typischem kli-
Gruppe 4 in Kombination mit Metronidazol gegeben werden. nischem Bild (Flankenschmerz, Fieber) und Leukozyturie
Bei Pseudomonas-Beteiligung sollte ein Aminoglykosid dazu kann die Therapie (Dauer 7–14 Tage) ggf. ohne mikrobiolo-
gegeben werden. gische Untersuchung begonnen werden. Bei atypischem und
rezidivierendem Verlauf ist eine mikrobiologische Untersu-
Pankreatitis (sekundär infiziert bei hämorrhagisch-nekroti- chung (Antibiogramm) erforderlich.
sierender Verlaufsform). Bei dieser primär abakteriellen Er-
krankung steigt mit dem Schweregrad und der Dauer der Er- Komplizierte Harnwegsinfektionen. Typische Erreger sind
krankung das Risiko einer bakteriellen Superinfektion (nach Escherichia coli 30–50%, Proteus mirabilis 10–15%, sonstige
10 Tagen sind ca. 40% der Nekrosen bakteriell besiedelt) und Enterobakteriaceae 10–20%, Pseudomonas aeruginosa 5–10%,
einer septischen Verlaufsform. Etwa 60–80% der Todesfälle Enterokokken 10–20% sowie Staphylokokken 10–20%. Mittel
bei akuter Pankreatitis werden durch septische Komplika- der Wahl nach Testung ist ein Cephalosporin Gruppe 2/3.
tionen verursacht. Neben interventionellen und chirurgischen Alternative Mittel sind Trimethoprim/Sulfonamid, Ciproflo-
Maßnahmen besteht eine Indikation für Antibiotika bei nach- xacin, Levofloxacin, Aminopenicillin + β-Lactam-Antibiotika.
gewiesenen infizierten Nekrosen (CT-gesteuerte Punktion), Die Therapiedauer sollte mindestens 7–10 Tage und länger (bis
Abszessen und anderen extrapankreatischen Infektionen. Un- zu 6 Wochen) betragen. Wegen der Multiresistenz vieler Er-
ter Berücksichtigung der Pankreasgängigkeit kommen Fluor- regerarten sollte die antiinfektiöse Therapie grundsätzlich nur
chinolone der Gruppe 2/3, Metronidazol, Piperacillin/Tazo- nach Resistenztestung erfolgen; in Ausnahmefällen (Fieber
bactam, Imipenem/Cilastatin und Meropenem in Betracht. etc.): Therapie nach Uringewinnung (zur bakteriologischen
Moxifloxacin kommt alternativ in Frage, besitzt jedoch in Untersuchung) mit einem Breitband-Antiinfektivum begin-
Deutschland noch keine Zulassung in dieser Indikation und nen und nach Antibiogramm ggf. korrigieren; gleichzeitig ist
wirkt nicht ausreichend auf Pseudomonaden. die Wiederherstellung der Urodynamik anzustreben.

Peritonitis. Die Peritonitis ist meist eine Komplikation der Akute Prostatitis/Prostataabszess. Typische Erreger sind
Perforation von intraabdominalen Hohlorganen, iatrogen Escherichia coli, andere Enterobakterien, Pseudomonaden,
oder traumatisch. Diese sekundäre Peritonitis ist zu 80% die Enterokokken sowie Staphylokokken. Die Initialtherapie be-
häufigste Form; es ist fast immer eine Operation notwendig steht in einem Fluorchinolon Gruppe 2/3; alternativ ein Cepha-
zum Anlegen einer Drainage und zur Beseitigung der Ursa- losporin Gruppe 3/4. Die Therapiedauer beträgt 2–4 Wochen.
che. Meist handelt es sich um eine Mischinfektion. Typische
Erreger sind Enterobacteriaceae, Enterokokken sowie Anae- Genitalinfektionen
robier, seltener Staphylokokken. Lues. Typischer Erreger ist Treponema pallidum. Mittel der
Von der PEG wird als Initialtherapie ein Cephalosporin Wahl ist Benzylpenicillin parenteral. Alternative Mittel sind
Gruppe 3 + Metronidazol für 3–5 Tage, in Abhängigkeit vom Doxycyclin oder ein Makrolid. Die Therapiedauer beträgt
klinischen und bakteriologischen Befund empfohlen. Alter- etwa 14 Tage.
nativ kommt ein Carbapenem Gruppe 1 oder Piperacillin/
Tazobactam42 oder ein Cephalosporin Gruppe 4 + Metroni- Gonorrhö. Typische Erreger sind Gonokokken. Mittel der
dazol in Betracht. Wahl sind Cefixim oder ein Cephalosporin Gruppe 2/3 pa-
renteral. Alternativen sind Doxycyclin und Ciprofloxacin. Die
Harnwegsinfektionen Therapiedauer beträgt i. d. R. 10–14 Tage.
Zystitis. Typische Erreger sind Escherichia coli 75–85%, Pro-
teus mirabilis 10–15%, Staphylokokken 5–15%. Andere Er-
reger z. B. Enterokokken sind seltener. Mittel der Wahl sind 48 Tazobac®
142 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

Unspezifische Urethritis. Typische Erreger sind Chlamydia balpunktion, spätestens aber in den ersten 30 Minuten nach
trachomatis. Mittel der Wahl ist Doxycyclin. Alternativ kommt Eintreffen des Patienten in der Klinik.
ein Makrolid in Betracht. Die Therapiedauer beträgt etwa
> Frühtherapie der Meningitis!
14 Tage.
Bei unbekanntem Erreger wird kalkuliert unter Berücksich-
Gynäkologische Infektionen tigung des Alters des Patienten, der prädisponierenden Fak-
Kolpitis. Typische Erreger sind Candida albicans, Staphylo- toren und der damit wahrscheinlichsten Bakterien behandelt.
kokken, Streptokokken und Escherichia coli. Mittel der Wahl Bei eitrigem Liquor gibt man initial sofort 2 g Ceftriaxon i.v.
sind Clotrimazol, Aminopenicillin, Clindamycin, Metronida- als Kurzinfusion. Vorher muss Liquor zur mikrobiologischen
zol. Alternative Mittel sind Nystatin und Cephalosporin Diagnostik entnommen werden; nach Antibiogramm soll die
Gruppe 2. intravenöse Antibiotikatherapie ggf. entsprechend angepasst
werden.
Endometritis. Typische Erreger sind Streptokokken, Anaero- Die intraventrikuläre Gentamicinapplikation (5–10 mg/
bier sowie Enterobacteriaceae. Mittel der Wahl ist Amino- Tag bei Erwachsenen) bleibt Einzelfällen vorbehalten:
penicillin + β-Lactamase-Inhibitor. Alternative Mittel sind 4 bei einer Meningitis durch gramnegative Stäbchen,
Makrolid + Metronidazol, Ciprofloxacin + Clindamycin oder 4 wenn ein Aminoglykosid-empfindlicher Erreger nachge-
Metronidazol, Levofloxacin + Clindamycin oder Metronida- wiesen ist,
zol. Die Therapiedauer beträgt etwa 10 Tage bis 2 Wochen. 4 eine externe Liquordrainage aufgrund einer Liquorab-
flussstörung bereits gelegt wurde,
Salpingitis. Typische Erreger sind Chlamydia trachomatis, 4 eine Ventrikulitis nachgewiesen ist,
Streptokokken, Anaerobier sowie Enterobakteriaceae. Mittel 4 ein schweres klinisches Bild vorliegt (z. B. komatöser Pa-
der Wahl sind Doxycyclin + Metronidazol. Alternative Mittel tient) oder
sind Aminopenicillin + β-Lactamase-Inhibitor. Die Therapie- 4 keine klinische und mikrobiologische Besserung unter
dauer beträgt 10 Tage bis 2 Wochen. intravenöser Antibiotikatherapie zu erkennen ist.

Therapieempfehlungen zur Behandlung Therapieempfehlungen zur Behandlung


der Sepsis der Endokarditis
Die Endokarditis ist eine lebensbedrohliche Erkrankung mit
> Insbesondere im Bereich der Intensivmedizin
einer immer nochhohen Letalität. Sie ist abhängig vom Alter,
kommt der Sepsis und dem septischen Schock auf-
der Grundkrankheit, dem Erreger, der Dauer der Erkran-
grund der unverändert hohen Letalität von 40–60%
kungsvorbehandlung und der infizierten Klappe (Lokalisati-
eine besondere Bedeutung zu. Deshalb muss die
on, Nativklappe, Prothese). Die Prothesen-Endokarditis stellt
parenterale hochdosierte bakterizide Initialtherapie
stets ein sehr schweres Krankheitsbild mit einer altersabhän-
unverzüglich beginnen.
gigen Letalität von 30–50% dar.
Es gibt einen klaren Zusammenhang: Die Letatität steigt mit Die Endokarditis wird meist durch Streptococcus viridans
der Dauer der Verzögerung des Therapiebeginns (je 30 min oder bovis, Enterokokken und Staphylokokken hervorge-
Verzögerung → 6% höhere Sterblichkeit). Vor Therapiebeginn rufen. Die Behandlung der Infektion sollte möglichst nach
müssen jedoch Blutkulturen für das Antibiogramm ent- Absprache mit einem Infektiologen erfolgen. In jedem Fall ist
nommen werden, damit ggf. eine Korrektur einer initial kalku- ein Erregernachweis anzustreben, wozu i. d. R. mehrfach
lierten Therapie vorgenommen werden kann. Bei Sepsis mit Blutkulturen abzunehmen sind.
bekanntem Infektionsherd, z. B. mit Ursprung bei Infektionen Folgende Antibiotikakombinationen sind zur Therapie
der Atemwege, Gallenwege, gynäkologischen Organe, Haut/ bei unbekannten Erregern empfohlen: Vancomycin + Genta-
Weichgewebe, des Harntrakts, Darms und von Fremdkör- micin (cave: Nephrotoxizität) + Cefotaxim oder Ceftriaxon
pern, z. B. Katheter, sind bei der Auswahl der Antibiotika (Nativklappen) oder Vancomycin + Gentamicin oder +
die jeweiligen Haupterreger der jeweiligen Grunderkrankung Rifampicin (Klappenprothesen).
zu berücksichtigen. Konkrete Handlungsanleitungen finden Zur Therapie der Endokarditis durch Viridans-Strepto-
sich in den »Empfehlungen zur kalkulierten parenteralen kokken (Endokarditis lenta) wird Benzylpenicillin oder Cef-f
Initialtherapie Bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen« triaxon, jeweils in Kombination mit Gentamicin, empfohlen
der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (www. (siehe auch die aktuellen Leitlinien der PEG; www.p-e-g.de).
P-E-G.de).

Therapieempfehlungen zur Behandlung 10.2 Behandlung der Tuberkulose


der Meningitis
Die Prognose der Meningitis ist Alters- und Erreger-abhängig. Grundsätzlich wird die medikamentöse Therapie der Tuber-
Die häufigsten Erreger sind Pneumokokken und Meningo- kulose mit der kombinierten Anwendung von drei oder vier
kokken, die häufig mit foudroyanten Verläufen verbunden Chemotherapeutika (Antituberkulotika) mit unterschiedli-
sind. Daher muss eine Initialtherapie der Meningitis ohne chen Wirkungsmechanismen eingeleitet, um eine Resistenz-
Verzögerung einsetzen, das heißt unmittelbar nach der Lum- entwicklung der Erreger zu begegnen.
10.2 · Behandlung der Tuberkulose
143 10

. Tab. 10.5. Ausgewählte Chemotherapeutika zur antiviralen Therapie

Arzneistoff Gruppe (Wirkungs- Wirksam bei Unerwünschte Dosis (pro Tag)


mechanismus) Wirkungen
53 Nukleosidanalogon Herpesviren Kristallurie i.v.: 3-mal 5–10 mg/kg

oral: 5-mal 0,2–0,8 g

Famciclovir54 Nukleosidanalogon Herpesviren Gastrointestinal oral: 2-mal 0,25 g

Ganciclovir55 Nukleosidanalogon Cytomegalieviren Hämatotoxizität i.v.: 7,5–15 mg/kg

Foscarnet56 Pyrophosphat Cytomegalieviren Gastrointestinal i.v.: 200 mg/kg


Nephrotoxizität

Ribavirin57 Nukleosidanalogon RS-Viren, Bronchospasmen, 2% als Aerosol


Hepatitis-C-Viren Hämatotoxizität
oral: 2-mal 500 mg

Peginterferon β-2b58 Immunmodulator Hepatitis C Depression, Husten, s. c.: 1-mal 120 μg/Woche
Hypothyreose,
Leukopenie

Adefovir59 Nukleosidanalogon NRTI Hepatitis B Gastrointestinal oral: 1-mal 10 mg

Oseltamivir60 Neuraminidase-Inhibitor Influenzaviren A Gastrointestinal oral: 2-mal 75 mg


und B

Zanamivir61 Neuraminidase-Inhibitor Influenzaviren A per Inhalation: 2-mal 10 mg


und B

Zidovudin62 Nukleosidanalogon (NRTI) HIV Gastrointestinal, 2-mal 250 mg


Hämatotoxizität

Lamivudin63 Nukleosidanalogon (NRTI) HIV, Hepatitis B Gastrointestinal 2-mal 150 mg


Hauterkrankung

Indinavir64 Protease-Inhibitor (PI) HIV Fettstoffwechsel, 3-mal 800 mg


Kristallurie, Gastro-
intestinal, Haut, Niere

Efavirenz65 Nicht-nukleosidischer HIV Gastrointestinal, 1-mal 600 mg


Inhibitor der reversen Exantheme, psychiatri-
Transkriptase (NNRTI) sche Nebenwirkungen,
ZNS-Symptome

49 Rifa®, Eremfat® Bis zum Vorliegen des Antibiogramms wird mit einer em-
50 Myambutol® pirischen 4-fach Therapie begonnen. Als so genannte Stan-
51 Isozid®, tebesium® dardmedikamente gelten Rifampicin49 (RMP), Ethambutol50
52 Pyrafat® (EMB), Isoniazid51 (INH), Pyrazinamid52 (PZA) und Strepto-
53 Zovirax®, Aciclovir AL®
mycin (SM). Die Wahl der einzelnen Kombinationspartner
54 Famvir®
55 Cymeven®
soll grundsätzlich nach der Empfindlichkeit des betreffenden
56 Foscavir®, Triapten® Mykobakterien-Stammes erfolgen. Eine primäre Resistenz
57 Virazole®, Copegus® gegen eines der Antituberkulotika liegt in Deutschland in
58 PegIntron® etwa 5–10% vor. Entscheidend für die Wahl der Kombina-
59 Hepsera® tionspartner sind neben der Wirksamkeit gegen Mycobacte-
60 Tamiflu® rium tuberculosis (INH, RMP, PZA > EMB, SM > übrige),
61 Relenza® bakterizide Eigenschaften bei großen Bakterienmengen (INH
62 Retrovir® > RMP, EMB, SM), sterilisierende Eigenschaften bei lang-
63 Epivir®, Zeffix® samem Wachstum (PZA > INH) oder bei Wachstumsschüben
64 Crixivan®
(RMP > INH) bzw. bei persistierenden Bakterien (RMP >
65 Sustiva®
INH, SM) sowie die intrazelluläre Wirksamkeit (nicht: SM;
schlecht: Rifabutin) und die unerwünschten Wirkungen:
144 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

Grundsätzlich wird jedes Antituberkulotikum nur einmal am 10.3.1 Behandlung von Herpes-Infektionen
Tag gegeben und nach Körpergewicht dosiert. Als Reserve-
mittel gelten: Rifabutin, Fluorchinolone, Protionamid, Terizi- Herpes-Infektionen haben die Neigung rezidivierend zu Vi-
don, Paraaminosalizylsäure (PAS) u. a. rusaktivierungen zu führen.
In der Initialphase werden 3 oder 4 Präparate für 2 Monate Aciclovir53 ist ein Nukleosidanalogon und Prodrug, das
kombiniert, in den darauf folgenden 4 Monaten (Kontinuitäts- nach Phosphorylierung zum Triphosphat als kompetitiver
phase, Sicherungsphase) werden 2 Präparate kombiniert (Ge- Hemmer der DNA-Polymerase zum Abbruch neu gebildeter
samtdauer der Behandlung 6 Monate). DNA führt. Es hat eine weitgehend selektive Wirkung gegen
Herpes-simplex- (HSV)- und Varizella-Zoster-Viren (VZV).
Unerwünschte Wirkungen. Als unerwünschte Wirkungen Trotz einer oralen Bioverfügbarkeit von nur 20% kann es oral
von Isoniazid treten periphere Polyneuropathien und zentral- angewendet werden, bei schweren Infektionen ist allerdings
nervöse Störungen wie herabgesetzte Merkfähigkeit, seltener die i.v. Behandlung nötig. Aciclovir wird auch lokal bei Her-
Psychosen und Krämpfe auf. Wegen seines Antagonismus zu pesbläschen (z. B. Herpes labiales) angewandt. Die Behand-
Vitamin B6 ist die Zufuhr von Vitamin B6 (40–80 mg/Tag) lung sollte innerhalb der ersten 72 h nach Auftreten der Symp-
insbesondere bei Diabetikern und Alkoholikern notwendig. tomatik beginnen. Die neuralgischen Schmerzen bei Gürtel-
Erhöhungen der Serumtransaminasen nach INH sind nach rose können auch nach erfolgreicher Therapie weiterbestehen.
Absetzen des Medikamentes meist reversibel. Aciclovir ist im Tierversuch bei sehr hohen Dosen teratogen,
Leberfunktionsstörungen und gastrointestinale Beschwer- daher ist die Indikation insbesondere in der Frühschwanger-
den gehören zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen schaft sehr streng zu stellen. Bei HSV und VZV in der Schwan-
des Rifampicin (RMP), während neurologische Reaktionen gerschaft sollte die Schwangere zur Vermeidung einer ma-
seltener sind. Bei intermittierender Therapie können Throm- ternofetalen Transmission peripartal systemisch behandelt
bozytopenien und reversible Nierenschädigungen vorkom- werden. Bei Verdacht auf konnatale Infektion muss das Neu-
men. Wegen teratogener Wirkungen (Tierexperiment), darf geborene sofort i.v. mit Aciclovir behandelt werden.
Rifampicin in der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
Rifampicin induziert Cytochrom-P450-abhängige Mono- Unerwünschte Wirkungen. Unerwünschte Wirkungen sind
oxygenasen. Gleichzeitig gegebene Arzneimittel, die über u. a. gastrointestinale Beschwerden und Überempfindlich-
diesen Weg eliminiert werden, müssen unter der Therapie mit keitsreaktionen der Haut. Nach intravenöser Gabe kann es
Rifampicin u. U. höher dosiert (z. B. hormonelle Kontrazep- zum Auskristallisieren in der Niere (ausreichende Hydrata-
tiva) oder abgesetzt werden. tion beachten) und in der Folge zur Erhöhung von Kreatinin
Bei Rifabutin (RB), das lipophiler als RMP ist, stehen gas- und Harnstoff im Serum kommen. In hoher Dosierung kön-
trointestinale und hämatotoxische unerwünschte Wirkungen nen Krämpfe, Halluzinationen und Tremor auftreten.
im Vordergrund. Pyrazinamid (PZA) kann bei 2/3 der Patien- Valaciclovir66 hat eine ca. 4-fach bessere orale Bioverfüg-
ten eine reversible Hyperurikämie hervorrufen und die gleich- barkeit als Aciclovir. Famciclovir67 ist eine »Prodrug«, das in
zeitige Gabe von Allopurinol erfordern. Hepatotoxische Reak- Penciclovir umgewandelt wird und die Dauer postherpeti-
tionen sind nicht selten. scher Zosterschmerzen verringern kann. Famciclovir hat eine
Als seltene (0,001–0,3%), aber gravierende Nebenwirkung hohe Virusselektivität und gelegentlich treten Kopfschmerzen,
nach Ethambutol (EMB) sind irreversible Schäden des N. opti- Übelkeit und Verwirrtheit auf. Zu Aciclovir besteht meist
cus beschrieben worden (Verlust des Grünsehens). Die Gefahr Kreuzresistenz.
nimmt bei eingeschränkter Nierenfunktion zu. Bei niereninsuf- f
fizienten Patienten sollte daher vor und während der Therapie
der Visus und das Farbsehen kontrolliert werden. Seltener tre- 10.3.2 Behandlung von Cytomegalievirus-
ten Allergien, Hyperurikämie und gastrointestinale Störungen Infektionen
auf. Nach Streptomycin (SM) sind ototoxische Nebenwirkungen
wegen Anreicherung in der Perilymphe möglich. Daher sollte Ganciclovir55 unterscheidet sich von Aciclovir durch eine
die Vestibularisfunktion regelmäßig überprüft werden. Weitere Hydroxymethyl-G, die aber sowohl das Erregerspektrum als
unerwünschte Wirkungen von Aminoglykosid-Antibiotika auch die unerwünschten Wirkungen deutlich verändert. Die
sind Nierenschäden (siehe Abschnitt 10.1). orale Bioverfügbarkeit beträgt nur ca. 10%, deshalb sollte
Ganciclovir oral nur zur Prophylaxe bzw. zur Erhaltungsthe-
rapie der CMV-Retinitis eingesetzt werden. Alle manifesten
10.3 Behandlung von Virusinfektionen Erkrankungen Immunsupprimierter müssen intravenös be-
mit Chemotherapeutika handelt werden. Von vielen Transplantationszentren wird eine
sog. präventive Therapie bei positiver CMV-Antigenämie
Die Chemotherapie von Viruserkrankungen hat in den ver- durchgeführt. Wegen renaler Elimination muss die Dosis bei
gangenen Jahren große Fortschritte gemacht. Die enge Bezie- Niereninsuffizienz reduziert werden. Die Konzentration im
hung von Virus und Wirtszelle macht eine wirksame und gut Liquor kann 40–70% der Plasmakonzentration betragen.
verträgliche Therapie, die selektiv die Virusfunktionen
hemmt, sehr schwierig. Die wichtigsten Virustatika und deren 66 Valtrex®
Charakteristika sind in . Tab. 10.5 zusammengefasst. 67 Famvir®
10.3 · Behandlung von Virusinfektionen mit Chemotherapeutika
145 10
An unerwünschten Wirkungen kommen Übelkeit, Erbre- Kombination mit pegyliertem Interferon-α über 6–12 Monate
chen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Nephrotoxizität vor. indiziert. Hier werden in Abhängigkeit des Genotyps An-
Wegen Myelodepression sollte es nicht gemeinsam mit Zidovu- sprechraten von über 50–90% erreicht. Eine sorgfältige Nut-
din verwendet werden. Es kann die Spermatogenese hemmen. zen/Risiko-Abschätzung unter Berücksichtigung des Alters
Foscarnet56 ist kein Nukleosidanalogon. Es hat ein breites des Patienten, des Risikos der Leber-Zirrhoseentstehung und
Spektrum und wird nicht durch die Phosphorylierung durch des möglichen Therapieerfolges ist erforderlich. Es ist auch
Thymidinkinasen aktiviert. Es ist daher auch bei Aciclovir- wirksam gegen Erreger viraler Atemwegserkrankungen (RSV,
und Ganciclovir- resistenten Stämmen wirksam und wird bei Influenza- und Parainfluenzaviren) und gegen einige hämor-
Immunsupprimierten bei CMV und Aciclovir-resistenten rhagische Fieber-Viren. Bei schwerkranken Kindern mit RSV-
HSV-Infektionen eingesetzt. Infektionen wird es inhalativ angewendet. Ribavarin wird
Zu den unerwünschten Wirkungen der renal eliminierten nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert. Bei systemi-
Substanz gehört vor allem die Nephrotoxizität, die durch In- scher Anwendung kann es zu Hyperurikämie und zu Urat-
fusion von je 500 ml Kochsalz vor und nach der Infusion von nephropathie mit Nephrolithiasis kommen. Es zeigt eine
Foscarnet vermindert werden kann. Die regelmäßige Kontrol- Kanzerogenität und Mutagenität im Tierversuch. Zu den un-
le der Nierenfunktion ist indiziert. Fieber, Schüttelfrost, Exan- erwünschten Wirkungen gehören Kopfschmerzen, Bauch-
theme, Blutbildveränderungen (bei Kombination mit Co-tri- krämpfe, Anämie und Erhöhung des Bilirubins.
moxazol vermehrt Neutropenie und Anämie), Unruhe, Kopf- f
schmerz, Tremor, psychotische Episoden und Ulzerationen
am Penis und an der Vulva sind möglich. 10.3.4 Antiretrovirale (HIV) Therapie
Cidofovir68 ist ein Nukleotidanalogon das bei AIDS-Pa-
tienten mit CMV-Retinitis als Alternative eingesetzt werden Zur Hemmung des AIDS-Erregers HIV sind in den letzten
kann. Eine ausgeprägte Nephrotoxizität mit Kreatininanstieg Jahren eine Reihe von antiretroviralen Substanzen entwickelt
im Serum und Proteinurie ist dosislimitierend und schränkt worden. Ziel der Therapie ist eine vollständige Unterdrückung
die Anwendung ein. Die intravenöse Hydratation mit NaCl der Virusreplikation. Man unterscheidet zwischen nukleosi-
wird zusammen mit hochdosiertem oralem Probenicid durch- dischen Inhibitoren (NRTI) und nicht-nukleosidischen Inhi-
geführt. Daher kann es auch zu Interaktionen mit anderen bitoren (NNRTI) der reversen Transkriptase, Protease Inhibi-
Arzneimitteln kommen. Seltener sind Neutropenien und toren (PI), Korezeptor-Antagonisten, Fusions-Inhibitoren
Übelkeit. Im Tierversuch ist Cidofovir teratogen und kanze- und Integrase-Inhibitoren.
rogen. Daher muss bei behandelten Männern und Frauen eine Die wichtigste Ursache für das Versagen einer Therapie ist
Antikonzeption sichergestellt sein. die Resistenzentwicklung. Je nach verwendetem Pharmakon
führen Resistenzmutationen zu Aminosäurenaustausch in der
reversen Transkriptase oder der HIV-Protease. Da bei Mono-
10.3.3 Behandlung der chronischen therapie eine rasche Resistenzentwicklung beobachtet wird,
Hepatitis B und C ist grundsätzlich eine Kombinationstherapie durchzuführen
(hochaktive antiretrovirale Therapie = HAART). Die PI-ba-
Die Hepatitis B manifestiert sich in den meisten Fällen als sierte Kombination von 2 Nukleosid Analoga (z. B. Zidovudin
akute Hepatitis. Bei Verläufen über 6 Monate spricht man von plus Lamivudin) und 1–2 Protease Inhibitoren (z. B. Indina-
chronischer Hepatitis B. Bei Transaminasen-Erhöhung über vir) ist Standard. Ein NNRTI-basiertes Schema zur Initial-
das 1,5-fache der Normalwerte erfolgt die Therapie mit pegy- therapie sieht 1 NNRTI und 2 NRTI vor. Daneben ist auch
liertem Interferon-α (s. c.) oder mit den Nukleosidanaloga eine »triple NRTI« Kombination möglich. Die wissenschaft-
Lamivudin63, Entecavir69 und Telbivudin70 oder mit dem liche Entwicklung schreitet rasch voran; aktuelle Informa-
Nukleotidanalogon Adefovir. Die Nukleosid- und Nukleotid- tionen sind im Internet erhältlich (http://www.hiv.net, http://
analoga werden täglich verabreicht. Die Erfolgsrate nach www.aidsinfo.nih.gov).
24 Wochen liegt bei pegyliertem Interferon-α bei 30%, bei den
Nukleosid- und Nukleotidanaloga liegt die Erfolgsrate nach Nukleosidische Reverse-Transkriptase-
einem Jahr bei HBe-Antigen-negativen Patienten zwischen Inhibitoren (NRTI)
50 und 90%, bei HBe-Antigen-positiven Patienten zwischen Zidovudin wird bei HIV-Infektion seit 1990 verwendet und
20 und 70%. Die Nukleosid- und Nukleotidanaloga sind im ist nach wie vor ein Standardmedikament. Die Anwendung
Vergleich zu Interferon alpha relativ gut verträglich. von Zidovudin in der zweiten Hälfte der Schwangerschaft und
Die Nebenwirkungen von Interferon-α sind u. a. Schüttel- postnatal reduziert das Risiko einer HIV-Übertragung auf das
frost, Fieber, Gelenk-, Glieder- und Kopfschmerzen, Alopezie, Neugeborene auf unter 2%, insbesondere, wenn eine Sectio
Knochenmarkschädigung und Depressionen. Die Nukleosid- am noch wehenfreien Uterus erfolgt.
und Nukleotidanaloga können Kopfschmerzen, Übelkeit, Anämien und Neutropenien treten häufig auf. In Kombi-
Müdigkeit, Diarrhö, Asthenie, Husten und einen Anstieg des nation mit Ganciclovir, Pyrimethamin, Dapson und Sulfona-
Serumkreatinins (außer Entecavir), Pankreatitis und Laktata-
zidose verursachen. 68 Vistide®
Ribavarin ist ein Nukleosidanalogon mit einem breiten 69 Baraclude®
Spektrum bei RNA und DNA-Viren. Es ist bei Hepatitis C in 70 SEBIVO®
146 Kapitel 10 · Therapie mit Antibiotika und Chemotherapeutika (Infektionen)

miden kann die Myelosuppression verstärkt sein. Darüber etc.) und Viren (Cytomegalieviren, Herpesviren etc.) häufige
hinaus werden Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Haut- Komplikationen dar. Eine prophylaktische Gabe diverser
reaktionen, Muskelschmerzen, Parästhesien, Erhöhung der Chemotherapeutika (z. B. Co-trimoxazol gegen Toxoplas-
Leberenzyme und Hepatomegalie beobachtet. mose und Pneumocystis jirovecii Pneumonie) ist bei fortge-
schrittener Immunsuppression notwendig, um schwere In-
Pharmakokinetik. Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe fekte zu verhindern. Dabei unterscheidet man die Primärpro-
beträgt etwa 60–70%. Zidovudin weist eine gute Gewebegän- phylaxe vor dem ersten Auftreten einer Infektion (z. B. bei
gigkeit auf, die Konzentration im Liquor beträgt ca. 50% der CD4+-Zellen unter 200/ìl) und die Sekundärprophylaxe nach
Plasmakonzentration. Mit einer Halbwertzeit von etwa 1 h dem Auftreten einer Infektion.
wird Zidovudin überwiegend als Glucuronid über die Niere
ausgeschieden.
10.3.5 Therapie der Influenza
Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase- und der Hühnergrippe
Inhibitoren NNRTI
Mit Nevirapin71 und Efavirenz65 stehen Hemmstoffe der re- Die wichtigste Maßnahme gegen Influenza ist die jährliche
versen Transkriptase zur Verfügung, die sich nicht von Nu- Schutzimpfung von Personen mit erhöhtem Infektionsrisiko
kleosiden ableiten. Sie lagern sich nicht an das katalytische (ältere Menschen, Patienten mit chronischen Erkrankungen,
Zentrum der Reversen Transkriptase, sondern an benachbar- Personen mit Publikumsverkehr etc.).
te Stellen an. Die genannten Substanzen weisen gute Aktivität Therapeutische Möglichkeiten eröffnen sich durch die
gegen HIV-1 auf, wirken aber nicht ausreichend gegen HIV-2. Neuraminidase-Inhibitoren. Das Enzym Neuraminidase ist
Ihr Einsatz wird durch das Risiko von Arzneimittel-Interak- ein essenzieller Bestandteil von Influenzaviren. Es erleichtert
tionen limitiert. die Ausbreitung der Viren in den Epithelzellen des Respira-
tionstraktes. Zanamivir und Oseltamivir sind Hemmstoffe
Protease-Inhibitoren dieses viralen Enzyms.
Hemmstoffe der HIV-Protease wie Saquinavir72, Ritonavir73, Zanamivir61 liegt in Pulverform vor und wird mit Hilfe
Indinavir74 und Nelfinavir75 stellen sinnvolle Kombinations- eines speziellen Gerätes (Diskhaler) inhaliert. Oseltamivir
partner für die NRTI und NNRTI dar, weil sie die Virusver- stellt eine »Prodrug« dar, die nach oraler Gabe rasch in den
mehrung über einen anderen Mechanismus hemmen. Die eigentlichen Wirkstoff metabolisiert wird. Die Plasmahalb-
HIV-Protease spaltet mehrere für die Replikation der Viren wertszeit liegt bei 6–8 h.
essenzielle Proteine aus einem Vorläuferprotein heraus. Durch Zanamivir und Oseltamivir60 sind bei Influenza A und B
Hemmung dieses virusspezifischen Enzyms wird der Zusam- wirksam. Bei frühzeitigem Behandlungsbeginn kann der Er-
menbau der Viren in der Zelle unterdrückt. krankungsverlauf um 1–2 Tage verkürzt werden. Bei Patienten
mit relativ milden Verläufen einer Influenza (kein Fieber) ist
Korezeptor-Antagonisten ein therapeutischer Nutzen nicht nachweisbar. Auch bei In-
HIV benötigt für den Eintritt in die Zelle neben dem CD4-Re- fektionen durch andere Viren (»grippaler Infekt«) sind die
zeptor auch Korezeptoren. Die wichtigsten Korezeptoren sind Neuraminidase-Hemmstoffe unwirksam.
CCR-5 und CXCR-4. Die HIV-Viren haben einen Korezeptor- Zanamivir und Oseltamivir werden auch bei Hühnergrip-
tropismus, d. h. sie bevorzugen den einen oder den anderen pe zur Therapie verwendet. Der prophylaktische Einsatz, ins-
Korezeptor. Maraviroc ist ein CCR-5-Antagonist, der das Re- besondere von Oseltamivir, ist wegen der raschen Resistenz-
zeptormolekül räumlich verändert, so dass die Funktion des entwicklung umstritten. Unerwünschte Wirkungen: Die In-
Rezeptors behindert wird. halation von Zanamivir ist i. d. R. gut verträglich. In klinischen
Studien waren keine Unterschiede bzgl. der Nebenwirkungen
Fusions-Inhibitoren zwischen Zanamivir und Placebo zu sehen. Auch Oseltamivir
Enfuvirtide76 ist ein Peptidderivat des Gp41-Transmembran- ist gut verträglich, gelegentlich kommt es zu Übelkeit, Erbre-
proteins. Es verhindert die Fusion von HIV mit der Zielzelle. chen und Diarrhö.
Zur medikamentösen Prophylaxe und frühzeitigen The-
Integrase-Inhibitoren rapie der Influenza A steht seit langem auch orales Amantadin
Raltegravir77 hemmt den Einbau der viralen DNA (nach re- zur Verfügung. Es wird aufgrund unerwünschter zentralner-
verser Transkription von Virus-RNA in DNA = Provirus) in vöser Wirkungen allerdings selten eingesetzt.
die Wirts-DNA im Zellkern (Hemmung des Strangtransfer
des viralen DNA-Präintegrationskomplexes).

Prophylaxe opportunistischer Infektionen 71 Viramune®


72 Invirase®
bei AIDS
73 Norvir®
Bei Patienten mit Immunsuppression (z. B. AIDS) stellen 74 Crixivan ®
opportunistische Infektionen mit Bakterien (Mykobakterien, 75 Viracept ®
Nocardia etc.), Protozoen (Toxoplasma, Cryptosporidien 76 Fuzeon®
etc.), Pilzen (Candida, Pneumocystis jirovecii, Cryptococcus 77 Isentress®
10.4 · Behandlung von Mykosen
147 10
10.4 Behandlung von Mykosen Nebenwirkungen. Übelkeit, Bauchschmerzen, gelegentlich
Anstieg der Transaminasen. Spezifisch für Voriconazol sind
10.4.1 Behandlung systemischer Mykosen kurzzeitige, reversible visuelle Veränderungen.

Die Häufigkeit invasiver Mykosen hat in den vergangenen Wechselwirkungen. Alle Azol-Antimykotika hemmen Cyto-
Jahren stetig zugenommen, insbesondere bei Patienten mit chrom-P450-abhängige Monooxygenasen und können da-
prädisponierenden Faktoren. durch zu zahlreichen Interaktionen mit anderen hepatisch
eliminierten Substanzen führen. Die Spiegel von Benzodiaze-
Prädisponierende Faktoren für die Entwicklung pinen, Ca2+-Kanal-Blockern, Immunsuppresiva (Ciclospo-
einer systemischen Mykose rin A, Tacrolimus, Sirolimus), HMG-CoA-Reduktase-Hem-
mern, nicht-sedierenden Antihistaminika (z. B. Terfenadin,
4 nach Organtransplantation
Astemizol), oralen Antikoagulanzien, Sulfonylharnstoffen,
4 Lang andauernde und schwere Neutropenie
HIV-Protease-Hemmern, Vinca-Alkaloiden und vielen ande-
4 Graft-vs-Host-Erkrankung
ren Arzneistoffen sind bei gleichzeitiger Gabe erhöht. Vorico-
4 Aufenthalt auf der Intensivstation (Dauer der Intensiv-
nazol und Itraconazol werden selbst ebenfalls durch Cyto-
therapie, Dauer der Beatmung)
chrom-P450-abhängige Monooxygenasen abgebaut. Dadurch
4 Kolonisierung mit Pilzen
können Induktoren von Cytochrom-P450, wie z. B. Rifam-
4 Längere Breitband-Antibiotikatherapie
picin, Rifabutin und Phenytoin, zu einer Verringerung der
4 Parenterale Ernährung
Voriconazol- oder Itraconazol-Spiegel führen.
4 Hochdosierte Kortikosteroidtherapie
4 HIV-Infektion
Fluconazol. Wirkspektrum: Candida spp. (insbesondere
4 Große chirurgische Eingriffe
C. albicans, C. krusei ist intrinsisch resistent), keine Wirksam-
4 Onkologische Patienten
keit gegenüber Aspergillus und Dermatophyten. Applikation:
Intravenös oder oral möglich. Pharmakokinetik: Überwie-
Unter den am häufigsten isolierten nosokomialen Erregern gend renale Elimination, daher Dosierungsanpassung bei
im Blut nehmen Candida spp. die vierte Stelle ein. In einigen Niereninsuffizienz notwendig.
Ländern sind Candida-Stämme unter den Top 3 zu finden.
25–50% dieser nosokomialen Candidainfektionen passieren Itraconazol. Wirkspektrum: Candida spp, Aspergillus spp.
auf der Intensivstation. Candida albicans (Anteil ca. 50%) und Dermatophyten. Applikation: Intravenös und oral (als
stellt weiterhin den häufigsten Erreger dar, allerdings nimmt Kapseln und als Liquid) möglich. Pharmakokinetik: Itracona-
der Anteil isolierter Non-albicans-Candida-Stämme (z. B. zol wird extensiv hepatisch (Cytochrom-P450) metabolisiert,
Candida glabrata, Candida krusei) zu. Neben Candida spp. oral variable Bioverfügbarkeit.
ist Aspergillus spp. die zweithäufigste Erregergruppe in-
vasiver Mykosen. Häufigstes Isolat ist Aspergillus fumigatus Voriconazol. Wirkspektrum: Candida spp., Aspergillus spp.,
(Anteil 80–90%), seltener A. flavus, A. terreus und A. niger. Fusarium und Scedosporum. Applikation: Intravenös und
Ein besonders hohes Risiko für eine invasive Aspergillose ha- oral möglich. Pharmakokinetik: Cytochrom-P450-abhängige
ben Patienten mit hämatologisch-onkologischen Erkran- Metabolisierung.
kungen, insbesondere bei antineoplastischer (zytostatischer)
Therapie und nach Knochenmarktransplantation. Die infek- Posaconazol. Wirkspektrum: Aspergillus spp., Coccidioides
tionsbedingte Letalität invasiver Candidosen und besonders immitis, Fonsecaea pedrosoi und Fusarium spp. Applikat