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Übersicht 831

Kardiovaskuläre Studien-Endpunkte bei Typ-2-Diabetes und


die Sulfonylharnstoff-Kontroverse
Rationale für die aktiv kontrollierte CAROLINA®-Studie
Baptist Gallwitz, Sandra Thiemann, Hans-Jürgen Wörle, Nikolaus Marx

Die meisten verfügbaren Antidiabetika zeigen eine ähnliche glukosesenkende Wirkung [1],
unterscheiden sich aber in den Nebenwirkungen [2]. 2008 hat US-amerikanische Arzneimittel-
Zulassungsbehörde die Anforderungen für neue Antidiabetika erhöht: Sie dürfen das
Herz-Kreislauf-Risiko nicht erhöhen [3]. Die Ergebnisse bisheriger Studien mit kardiovaskulären
Endpunkten sind in dieser Hinsicht nicht eindeutig – ein Ansatz für die CAROLINA®-Studie, die den
Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor Linagliptin mit einem Sulfonylharnstoff vergleicht.

Kardiovaskuläre Wirkung von Antidiabetika? | Studienbeginn ein erhöhtes kardiovaskuläres Ri-

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Kardiovaskuläre Erkrankungen sind häufige Kom- siko, verglichen mit nur 7,5 % der Patienten in der
plikationen bei Typ-2-Diabetes und maßgeblich UKPDS-Studie [14].
für die vorzeitige Sterblichkeit verantwortlich. Es
gibt nur wenige Studien, in welchen die Diabetes- Patienten mit Typ-2-Diabetes profitieren
Therapie auch das kardiovaskuläre Risiko bei Typ- besonders von einer intensiven Blutzucker­
2-Diabetes-Patienten gesenkt hat [4–6]. Letzt- einstellung, wenn der Diabetes noch nicht
endlich ist nicht geklärt, ob die Antidiabetika per fortgeschritten ist, der HbA1c-Wert nur moderat
se keinen Einfluss auf Herz-Kreislauf-Erkrankun- erhöht ist und die Patienten keine Herz-Kreislauf-
gen haben, oder ob ihre positive Wirkung durch Vorerkrankungen haben.
Nebenwirkungen aufgewogen wird.

Legacy-Effekt | Die britische UKPDS-Studie zeig-


te, dass die Therapie mit Sulfonylharnstoffen (SH) Klinische Studien zu
oder Insulin den Blutzucker zwar im Normalbe- ­Sulfonylharnstoffen und
reich hielt, das Risiko für Tod, Schlaganfall, Ampu- ­kardiovaskulären Ereignissen
tation oder Myokardinfarkt aber nicht signifikant
senkte [7]. Erst 10 Jahre nach der Intervention war Sulfonylharnstoff-Kontroverse | Glibenclamid
eine kardiovaskulär-protektive Wirkung – der so- und Glimepirid werden wegen ihrer Wirksamkeit
genannte Legacy-Effekt – erkennbar [8]. und der geringen Kosten oft als Zweitlinienthe­
rapie bevorzugt. Die Ergebnisse einiger klinischer
Eine normnahe Einstellung des Blutzuckers nach Studien haben jedoch die langfristige Wirksam-
Erstdiagnose kann unabhängig vom Medikament keit und kardiovaskuläre Sicherheit dieser Thera-
langfristig Diabeteskomplikationen vermeiden. Die peutika in Frage gestellt. Die Kontroverse begann
positiven Effekte stellen sich aber erst über mit der stark kritisierten UGPD-Studie in den
Jahrzehnte ein. 1960 er Jahren [15]. Die Studie hatte einige me-
thodischen Schwächen:
▶▶ keine ausreichende Teststärke, um die kardio-
Risikoreduktion | Eine Meta-Analyse gepoolter vaskuläre Sicherheit im Vergleich zu Placebo zu
Daten von ACCORD [9], ADVANCE [10], VADT [11, untersuchen
12] und UKPDS hat gezeigt, dass intensive Thera- ▶▶ keine Korrektur der Daten für die höhere Rate
pie das kardiovaskuläre Risiko geringfügig, aber kardiovaskulärer Vorerkrankungen in der SH-
signifikant reduzieren kann. Allerdings wurde die Gruppe [16]
kardiovaskuläre Mortalität nicht verbessert [13]. Trotz der begrenzten Interpretierbarkeit dieser
Studie enthält seitdem jedes in den USA zugelas-
Heterogene Patientenpopulationen | Unterschie- sen SH einen Hinweis auf eine erhöhte kardio­
de zwischen den Ergebnissen dieser Studien gehen vaskuläre Mortalität.
möglicherweise auf die heterogenen Patienten­
populationen zurück. Die Patienten in UKPDS wa- Kardiovaskuläres Risiko nicht erhöht | Wir haben
ren neu diagnostiziert, wohingegen die Patienten 18 randomisiert-kontrollierte klinische Studien
der anderen Studien einen bereits fortgeschritte- ausgewertet, die SH in Kombination mit anderen
nen Diabetes hatten. Rund ein Drittel der Patienten Wirkstoffen oder als Teil der Behandlungsstrate-
in ACCORD, ADVANCE und VADT hatten bereits zu gie einsetzten (▶ sTab.  1, online verfügbar). Die

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UGPD-Studie wurde wegen der unklaren Rele- Weitere Widersprüche | Des Weiteren unterschei-
vanz ihrer Ergebnisse für die aktuelle klinische den sich die Ergebnisse neuerer randomisierter
Praxis ausgeschlossen; retrospektive Kohorten- klinischer Studien von älteren Daten. Zusätzlich
und Beobachtungsstudien haben wir nicht in die zu der schon erwähnten UGPD-Studie [15] zeigte
Tabelle aufgenommen, werden aber einige davon eine Substudie von UKPDS Probleme bei der SH-
diskutieren. In der UKPDS waren Behandlung. Über- und normalgewichtige Patien-
▶▶ Chlorpropamid, ten, die ihr glykämisches Ziel nicht erreicht hat-
▶▶ Glyburid (= Glibenclamid) und ten, hatten unter der Kombinationstherapie mit
▶▶ Glipizid Metformin und SH eine höhere diabetesbedingte
nicht mit kardiovaskulären Nebenwirkungen as- und allgemeine Sterblichkeit als unter SH-Mono-
soziiert [7, 8]. Auch in den anderen 17 randomi- therapie. Diese Ergebnisse sind unvereinbar mit
sierten Langzeitstudien waren SH im direktem dem UKPDS-Bericht kardiovaskulärer Vorteile in
Vergleich mit Verbindung mit Metformin-Behandlung [22] und
▶▶ Thiazolidinedionen, dem Befund dass langfristige SH-Therapie über
▶▶ Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4), 10  Jahre nicht mit kardiovaskulären Nebenwir-
▶▶ Metformin oder kungen verbunden war [7, 8].
▶▶ GLP-1-Analoga
nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risi- Die Daten zur kardiovaskulären Wirkungen
ko verbunden. Allerdings hatten die Studien, die von SH und anderen Antidiabetika sind
auf ähnliche Blutzuckereinstellungen in beiden ­widersprüchlich. Neue Studien zur Sicherheit und
Armen abzielten, keine ausreichende Teststärke, Verträglichkeit dieser Substanzen sind unbedingt

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um Unterschiede in der kardiovaskulären Sicher- erforderlich.
heit zu demonstrieren. Eine neue Meta-Analyse
von 40 Studien mit SH fand kein erhöhtes Risiko
für makrovaskuläre Ereignisse oder Tod im Ver-
gleich mit anderen oralen Antidiabetika oder Pla- Aktuelle Studien mit DPP-4-Hemmern
cebo [17].
Richtlinien für neue Medikamente | Nach den
Limitationen der Studien | Die meisten dieser Stu- FDA-Richtlinien muss für ein neues Medikament
dien waren nicht konzipiert, um Unterschiede in nachgewiesen werden, dass es das kardiovaskulä-
kardiovaskulären Ereignissen zu untersuchen. re Risiko nicht erhöht [3]. Deshalb fordern die
Außerdem erschwerten es Richtlinien, Risikogruppen mit einzuschließen,
▶▶ schlechte Studienqualität, z. B. Patienten mit
▶▶ unzureichende statistische Power, ▶▶ langfristiger Vorerkrankung,
▶▶ inkonsistente Berichterstattung von Nebenwir- ▶▶ Nierenerkrankung oder
kungen und ▶▶ ältere Patienten.
▶▶ Mangel an Langzeitstudien, Ähnliche Empfehlungen sind auch von der EMA
Schlussfolgerungen bezüglich des kardiovaskulä- veröffentlicht worden [23].
ren Risikos häufig verschriebener Antidiabetika
zu ziehen [17]. DPP-4-Inhibitoren | Inkretine sind kurzlebige
gastrointestinale Peptide, die nach Nahrungsauf-
Die Daten randomisierter Langzeit- und nahme sezerniert werden. Bei erhöhtem Blut­
­Beobachtungsstudien [18–21] erlauben keine zucker inhibieren sie die Glukagonsekretion und
eindeutige Bewertung der kardiovaskulären stimulieren die Insulinsekretion. An dieser Stelle
Sicherheit von SH. greifen die DPP4-Inhibitoren in den Stoffwechsel
ein.

Methodische Probleme | Die widersprüchlichen DPP-4-Inhibitoren hemmen die Inaktivierung der


Ergebnisse der konzeptionell verschiedener Stu- Inkretinhormone GLP-1 und GIP (glucose-depen-
dien können durch Verzerrungen im Patienten- dent insulinotropic polypeptide) [24].
kollektiv zustanden kommen. Bei Beobachtungs-
studien könnte die unzureichende Korrektur von
Faktoren wie Sie verringern das HbA1c signifikant verglichen
▶▶ Diabetesdauer, mit Placebo und haben zudem ein niedriges Risiko
▶▶ Nierenfunktion und für Hypoglykämien oder Gewichtszunahme [1].
▶▶ kardiovaskuläre Risikofaktoren Eine Reihe von kardiovaskulären Vorteilen der
das Ergebnis beeinflussen. Bei randomisierten DPP-4-Inhibitoren wurde in
Studien kann eine starke Selektion der Patienten ▶▶ Tierversuchen,
eine Rolle spielen: Patienten unter Metformin- ▶▶ kleinen Proof-of-Concept Studien und
Monotherapie haben meistens eine relativ kurze ▶▶ Meta-Analysen von klinischen Studien
Diabetesdauer, während Patienten unter SH-The- gezeigt. Insbesondere weisen die Daten von Meta-
rapie oft bereits einen fortgeschrittenen Diabetes Analysen daraufhin, dass unter DPP-4-Hemmern
oder Kontraindikationen gegen Metformin haben. kardiovaskuläre Ereignisse seltener auftreten.

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Übersicht 833

Evidenz für kardiovaskuläre Evidenz für kardiovaskuläre Effekte von Sulfonylharnstoffen Abb. 1  Rationale für die
Effekte von Linagliptin Durchführung der CAROLINA®-
Studie mit kardiovaskulären
Endpunkten
Klinische Daten [32] UKPDS [7] Direkte Effekte auf die *
Kardiovaskulärer Tod,
54 % Risiko-Reduktion für kardio- Normnahe Blutzuckereinstellung Herz-Kreislauf-Funktion über
vaskuläre Ereignisse* mit Linagliptin mit SH / Insulin führt erst KirSUR [38] nicht-tödlicher Myokardinfarkt,
vs. Glimepirid (RR 0,46 [0,23–0,91]) nach 10 Jahren zu einem nicht-tödlicher Schlaganfall
nicht-signifikant niedrigeren Erhöhtes Risiko für Hypoglykämien oder kardiovaskuläre
Präklinische Daten [33,34] Risiko für Myokardinfarkt und Gewichtszunahme Hospitalisierung.
– Post-ischämisches Remodelling↑ (RR vs. Standardtherapie = 0,84; KI = Konfidenzintervall;
– Myokardinfarktgröße ↓ [0,71–1,00]); keine Risikoreduktion Erhöhtes kardiovaskuläres Risiko in RR = Relatives Risiko mit
– Endothelfunktion ↑ für Mortalität, Schlaganfall oder einigen Beobachtungsstudien
95 %-Konfidenzintervall;
– Entzündung ↓ Amputation [36,37]
– Oxidativer Stress ↓ SH = Sulfonylharnstoff

Potenzielle positive Potenzielle neutrale Potenzielle negative


kardiovaskuläre Effekte kardiovaskuläre Effekte kardiovaskuläre Effekte

Arbeitshypothese für CAROLINA®

Hypothese: Linagliptin hat positive kardiovaskuläre Effekte im Vergleich zum SH Glimepirid

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DPP-4-Hemmer und kardiovaskuläres Risiko | Eine Nach 24 Monaten zeigte die Studie kardiovasku-
signifikante Senkung des kardiovaskulären Risi- läre Sicherheit von Saxagliptin. Allerdings konnte
kos verglichen mit Placebo wurde für die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen
▶▶ Linagliptin (Hazard Ratio = 0,34) [25] und nicht reduziert werden. Überraschenderweise
▶▶ Saxaglipin (20 Studien; HR = 0,75) [26] wurden Patienten der Saxagliptin-Gruppe häufi-
berichtet. Andererseits konnte für ger aufgrund von Herzinsuffizienz hospitalisiert –
▶▶ Sitagliptin 100 mg [27], ein Befund, der bislang noch unerklärt ist.
▶▶ Vildagliptin 50 und 100 mg [28] und für
▶▶ Alogliptin [29] Alogliptin | Die EXAMINE-Studie [29] untersuchte
keine Verringerung des kardiovaskulären Risikos den Effekt von Alogliptin auf kardiovaskuläre End-
gezeigt werden. Es ist möglich, dass GLP-1-abhän- punkte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und aku-
gige und GLP-1-unabhängige Wirkungsmechanis- tem Koronarsydrom. Die Patienten erhielten zu-
men beteiligt sind, die Endothelfunktion, Entzün- sätzlich zur Standardtherapie Alogliptin (n = 2701)
dung und Herzfunktion verbessern, Infarktgröße oder Placebo (n = 2679). Der primäre Endpunkt
und Atherosklerose vermindern und post-ischä- war die gleiche Kombination wie in der SAVOR-
misches Remodelling beschleunigen [24]. TIMI-53-Studie. Nach einer mittleren Behand-
lungsdauer von 18 Monaten zeigte die Studie kar-
Limitationen der Studien | Die Ergebnisse der Meta- diovaskuläre Sicherheit für Alogliptin. Aber wie
Analysen zu verschiedenen DPP-4-Inhibitoren un- in der SAVOR-TIMI-53-Studie war die Häufigkeit
terstützen die Hypothese, dass diese Wirkstoff- kardiovaskulärer Ereignisse unverändert.
klasse im Vergleich zu anderen Antidiabetika güns-
tige Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte haben Möglicherweise fallen die Ergebnisse dieser beiden
kann. Limitierend für all diese Analysen ist die Tat- Studien moderat aus, weil Interventionen, die
sache, dass hier retrospektiv Studien betrachtet kardiovaskuläre Ereignisse beeinflussen, effektiver
wurden, die nicht zur Evaluation kardiovaskulärer sind, wenn sie in früheren Stadien der kardio­
Endpunkte konzipiert waren. Um die kardiovasku- vaskulären Erkrankung und des Typ-2-Diabetes
lären Effekte von DPP-4-Hemmern im direkten eingesetzt werden.
Vergleich mit anderen blutzucker-senkenden The-
rapien zu testen, sind randomisierte Studien er­
forderlich, die kardiovaskuläre Endpunkte haben. Vorteile in frühen Stadien? | SAVOR-TIMI-53 und
EXAMINE rekrutierten Patienten in einem späten
Saxagliptin | In der SAVOR-TIMI-53-Studie [30] Stadium der Erkrankung. Ferner handelte es sich
wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Saxa­ bei den Arbeiten um Sicherheitsstudien mit ei-
gliptin im Vergleich zur Standardtherapie unter- nem Nicht-Unterlegenheits-Design, so dass signi-
sucht. An der randomisierten Studie nahmen fikante kardiovaskuläre Vorteile nicht zu erwarten
­Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kar- ­waren. Die Frage, ob die Therapie mit DPP-4-Inhi-
diovaskulären Risiko teil. Der primäre Endpunkt bitoren über einen längeren Zeitraum in einem
war eine Kombination aus früheren Stadium des Typ-2-Diabetes kardiovas-
▶▶ nicht-tödlichem Myokardinfarkt, kuläre Vorteile hat, wird möglicherweise mit den
▶▶ nicht-tödlichem Schlaganfall und aktuell laufenden Studien mit kardiovaskulären
▶▶ Tod mit kardiovaskulärer Ursache. Endpunkten beantwortet werden. (▶ sTab. 2).

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Sitagliptin | Die TECOS-Studie (Trial Evaluating ▶▶eine direkte (KirSUR) oder indirekte Beein-
Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin; NCT trächtigung der Herz-Kreislauf-Funktion [16],
00790205) [31] untersucht die kardiovaskulären ▶▶ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien und
Effekte von Sitagliptin im Vergleich zu Placebo bei ▶▶Gewichtszunahme [36, 37].
14 000 Typ-2-Diabetikern, die schon eine koro­
nare Herzerkrankung aufweisen. Die Studie wird Patientencharakteristika | Eingeschlossen wur-
voraussichtlich 4–5 Jahre dauern und wird im den Patienten mit relativ frühem Typ-2-Diabetes
Prof. Dr. med.
Baptist Gallwitz Juni 2015 Ergebnisse zeigen. (66 % mit oralen Antidiabetika, 0 % mit Insulin­
ist Stellv. Direktor der therapie) und niedrigem HbA1c zu Studienbeginn.
Medizinischen Klinik IV, Linagliptin | Die CARMELINA®-Studie (NCT Zusätzlich wurden auch Patienten mit chronischer
Universitätsklinikum Tübingen
01897532) wurde konzipiert, um den Einfluss Nieren- und Herzkrankheit rekrutiert, z. B. mit
baptist.gallwitz@med.
uni-tuebingen.de von Linagliptin im Vergleich zur Placebo auf kar- ▶▶ vorheriger kardiovaskuläre Erkrankung (34 %),
diovaskuläre und renale Ereignisse zu untersu- ▶▶ mikrovaskulären Komplikationen (8 %),
chen. In diese Studie werden 8300 Patienten mit ▶▶ Alter > 70 Jahre (20 %) beziehungsweise mit
Typ-2-Diabetes, chronischer Nierenerkrankung ▶▶ mindestens 2 traditionellen kardiovaskulären
und erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkran- Risikofaktoren (8,5 %).
kungen eingeschlossen. Trotz des substanziellen Anteils von Studienteil-
nehmern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko,
Bedarf an aktiv kontrollierten Studien | Ein Nach- hatten Patienten in CAROLINA® zum Zeitpunkt
teil der genannten kardiovaskulären Endpunkt- des Studieneinschlusses eine geringere Prävalenz
studien ist, dass es sich nur um Placebo-kontrol- manifester kardiovaskulärer Komplikationen als

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Dr. rer. nat. Sandra Thiemann
ist Leiterin von Global Medical lierte Studien handelt. Eine neue 2-jährige Studie Patienten in SAVOR-TIMI-53 oder EXAMINE. Kar-
Affairs – Linagliptin bei verglich nun den DPP-4-Hemmer Linagliptin mit diovaskuläre Vorerkrankungen hatten:
Boehringer Ingelheim Pharma dem SH Glimepirid bei 1519 Patienten mit Typ- ▶▶ 38 % der Patienten in CAROLINA®
GmbH & Co, KG
2-Diabetes. Die Autoren fanden für Linagliptin ein ▶▶ 78 % in SAVOR-TIMI 53 und
sandra.thiemann@boehringer-
ingelheim.com reduziertes relatives Risiko (0,46 [95 %-KI 0,23– ▶▶ fast 100 % in EXAMINE.
0,91] für einen zusammengesetzten kardiovasku- Einen vorherigen Myokardinfarkt hatten:
lären Endpunkt. Während die kardiovaskulären ▶▶ 14 % der Patienten in CAROLINA®
Ereignisse prospektiv adjudiziert (d. h. als sekun- ▶▶ 38 % in SAVOR-TIMI 53 und
däre Endpunkte vordefiniert) wurden, war die ▶▶ 88 % in EXAMINE.
Teststärke dieser Studie unzureichend, da nur 38 In dieser „frühen“ Diabetes-Population erwarten wir
Patienten einen kardiovaskulären Endpunkt er- daher, durch stringente antidiabetische Therapie
reichten [32] . mit Vermeiden von Hypoglykämien und Gewichts-
zunahme den Effekt von Antidiabetika auf kardio-
Prof. Dr. med. vaskuläre Ereignisse am ehesten sehen zu können.
Hans-Jürgen Wörle CAROLINA®-Studie
ist medizinischer Leiter für das Konsequenz für Klinik und Praxis
Therapiegebiet Diabetes und
Erstmals ausreichende Teststärke | Die CARO­ ▶▶ Bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko
Stoffwechsel­erkrankungen bei
­Boehringer-Ingelheim LINA®-Studie ist die erste Arbeit mit einem akti- müssen Hypoglykämien vermieden werden
hans-juergen.woerle@ ven Vergleich eines DPP-4-Inhibitors und eines ▶▶ Erste Studien zu DPP-4-Inhibitoren haben
boehringer-ingelheim.com SH, die eine ausreichende Teststärke aufweist, um kardiovaskuläre Sicherheit auch bei Patienten
Unterschiede in kardiovaskulären Endpunkten mit hohem Risikoprofil gezeigt
zwischen den zwei Therapeutika bestimmen zu ▶▶ Die Ergebnisse der CAROLINA®-Studie werden
können (▶ Abb. 1). die kardiovaskuläre Sicherheit des DPP-4-­
Inhibitors Linagliptin im direkten Vergleich zum
Design | CAROLINA® (Cardiovascular Outcome SH Glimepirid zeigen.
Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients
with Type 2 Diabetes; NCT 1243424) begann im Interessenkonflikte
November 2010. An der Studie nahmen insgesamt BG ist Mitglied in Advisory Boards für AstraZeneca,
Bristol-Myers Squibb, Boehringer lngelheim, Eli Lilly,
Prof. Dr. med. Nikolaus Marx 6000 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil, die eine
ist Direktor der Medizinischen Novartis, Novo Nordisk, Merck, Roche, Sanofi und Takeda.
kardiovaskuläre Vorerkrankung oder ein hohes Ferner hat er Vortragshonorare von diesen Firmen erhalten.
Klinik I am Universitätsklinikum
Aachen
Risiko für solche hatten. Die Patienten erhielten ST und HJW sind Mitarbeiter von Boehringer lngelheim.
nmarx@ukaachen.de zusätzlich zu Metformin randomisiert entweder NM ist Sprecher / Berater von Amgen, Astrazeneca, Bayer,
Linagliptin oder Glimepirid. Dem Studiendesign Bristol-Myers Squibb, Boehringer lngelheim, Cordis, Genfit,
GlaxoSmithKline, Lilly, MSD, Novartis, NovoNordisk, Pfizer,
liegen 3 Hypothesen zugrunde:
Roche, Sanofi-Aventis. Ferner hat er Forschungsförderung
1. Möglicherweise hat Linagliptin vorteilhafte von Boehringer lngelheim erhalten und an gesponserten
kardiovaskuläre Wirkungen [33–35]. klinischen Studien teilgenommen.
2. Die Ergebnisse der UKPDS deuten darauf hin, Linda Merkel (Dr. rer. nat., CMPP) und Roland Tacke (Dr. rer.
nat., CMPP), Angestellte von Envision Scientific Solutions,
DOI 10.1055/s-0041-102194 dass SH und Insulin nach 10 Jahren kardioneu-
Dtsch Med Wochenschr 2015; assistierten beim Schreiben dieses Artikels, mit Finanzierung
tral sind [13]. Diese Hypothese wird jetzt von Boehringer Ingelheim.
140: 831–834
durch CAROLINA® überprüft.
© Georg Thieme Verlag KG ·
Stuttgart · New York · 3. Möglicherweise haben SH negative kardiovas- Vollständiges Literaturverzeichnis unter
ISSN 0012-0472 kuläre Auswirkungen durch http://dx.doi.org/10.1055/s-0041-102194

Gallwitz B et al. Kardiovaskuläre Studien-Endpunkte bei Typ-2-Diabetes ...  Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 831–834
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