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EL GENOMA HUMANO:
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS
GENES Y LOS CROMOSOMAS
INTRODUCCIÓN
ÁCIDOS NUCLEICOS
A las unidades químicas que se unen para formar los ácidos nucleicos se les
denominan nucleótidos y al polímero se le denomina polinucleótido o ácido
nucleico. Los nucleótidos están formados por a) una base nitrogenada; b) un
grupo fosfato y; c) un azúcar; ribosa en caso de ARN y desoxirribosa en el
caso de ADN. Las bases nitrogenadas son las que contienen la información
genética y los azúcares y los fosfatos tienen una función estructural formando
el esqueleto del polinucleótido. Se diferencian dos variedades de bases
nitrogenadas en el ADN, dos purinas y dos pirimidinas. Las purinas son A
(Adenina) y G (Guanina). Las pirimidinas son T (Timina) y C (Citosina). En
el caso del ARN también son cuatro bases, dos purinas y dos pirimidinas. Las
purinas son A y G y las pirimidinas son C y U (Uracilo).
Cada molécula de ADN está constituida por dos cadenas o bandas formadas
por un elevado número de compuestos químicos llamados nucleótidos. Estas
cadenas forman una especie de escalera retorcida que se llama doble hélice.
Como se dijo con anterioridad, cada nucleótido está formado por tres
unidades: una molécula de azúcar llamada desoxirribosa, un grupo fosfato y
uno de cuatro posibles compuestos nitrogenados llamados bases nitrogenadas:
A, G, T y C. La molécula de desoxirribosa ocupa el centro del nucleótido y está
flanqueada por un grupo fosfato a un lado y una base al otro. El grupo fosfato
está a su vez unido a la desoxirribosa del nucleótido adyacente de la cadena.
Estas subunidades enlazadas desoxirribosa-fosfato forman los lados de la
escalera; las bases están enfrentadas por parejas, mirando hacia el interior, y
Francisco Álvarez-Nava. Unidad de Genética Médica. Universidad del Zulia. 2
EL GENOMA HUMANO: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS GENES Y LOS CROMOSOMAS
El ADN está formado por dos cadenas muy largas de polinucleótidos unidas
entre sí por puentes de hidrógeno específicos entre las bases de las dos
cadenas.
La base de una cadena que se une por los puentes de hidrógeno con la base
de la otra cadena se dice que forman un par de bases. A se parea con T y G
con C.
Clases de ADN
Menos del 5% de los 3 billones de pares de nucleótidos del ADN que posee
el genoma humano codifica para una proteína por lo que para un mejor
entendimiento de la naturaleza del ADN, es mejor clasificarlo brevemente
en los diferentes tipos existentes
ADN de copia única (45%). Son secuencias de ADN son vistos una sola
vez en el genoma. Una pequeña parte del ADN de copia única incluye los
genes que codifican proteínas
Por lo tanto, la replicación del ADN es la capacidad que tiene el ADN de hacer
copias o réplicas de su molécula. Este proceso es fundamental para la
transferencia de la información genética de generación en generación. El
modelo de replicación del ADN se dice que es semi-conservado, porque la
mitad del ADN de un cromosoma, una cadena completa, proviene de la célula
materna y la otra mitad, la otra cadena, se sintetiza durante el proceso de
replicación. Es decir, la doble hélice se separa y cada una de las cadenas sirve
de molde para la síntesis una nueva cadena complementaria. El resultado final
son dos moléculas idénticas a la original.
enzima llamada ADN polimerasa los une enlazando el grupo fosfato de uno
con la molécula de azúcar del siguiente, para así construir la hebra lateral de la
nueva molécula de ADN. La ADN polimerasa no formará la unión fosfodiester, a
menos que la base que está entrando a la molécula, sea complementaria a la
base existente en la cadena patrón. Es decir, la ADN polimerasa viaja a lo largo
de la molecula monocatenaria de ADN que está sirviendo de plantilla y va
añadiendo nucleótidos libres al extremo 3´de la nueva cadena. Los nucleótidos
solo pueden ser añadidos en el extremo 3´ya que la dirección a la que viaja la
ADN polimerasa (dirección de la replicación) es 5´a 3´. Cuando se refiere a la
orientación de la secuencia a lo largo del gen, la dirección 5´se llama
“cascada arriba” (“upstream”) y la dirección 3´se llama “cascada abajo”
(“downstream”). A medida que la ADN polimerasa va añadiendo nucleótidos
libres hace una lectura y revisión de su trabajo, ya que chequea que el
nucleótido añadido es el correcto. Si este no es el adecuado, entonces escinde
el nucleótido errado y lo reemplaza por uno que cumpla el principio de
complementariedad de las bases. Este proceso continúa hasta que se ha
formado una nueva cadena de polinucleótidos a lo largo de la antigua; se
reconstruye así una nueva molécula con estructura de doble hélice. Cuando
ocurre un error en la replicación y este error no es exitosamente reparado se
produce una mutación. La frecuencia con la que se inserta una base
equivocada es menor a 1 en 100 millones.
Si se substituye una base púrica por otra, o una pirimidínica por otra, al
cambio se le llama transición; pero si se substituye una base púrica por una
pirimidínica al cambio se le llama transversión. Por otra parte, si se agrega o
elimina una base entonces se produce lo que se llama un cambio del marco
de lectura. En este último caso, se lee en forma errónea todo el mensaje que
codificado en la secuencia de ADN ya que esta se hace de tres en tres. En
algunas ocasiones, cuando se modifica una de las bases y la ADN polimerasa
no la identifica, entonces introduce una A y el cambio final será la introducción
de una T en la cadena patrón. La célula tiene mecanismos para eliminar los
errores o cambios que ocurren en el ADN, bien sea durante la síntesis o
cuando ya está formado. Si la célula no repara los cambios y entra en el
proceso de duplicación con el ADN modificado, el cambio se fija y se vuelve
permanente. El gen modificado puede ahora codificar una proteína diferente, y
si este es el caso, se dice que tuvo lugar una mutación. En la Tabla 2 se
presenta el efecto de los cambios en el ADN sobre la estructura primaria del
polipéptido que codifica.
Resultado en el
Mutágeno Mecanismo
ADN
ADN-ARN-PROTEINAS
EL ÁCIDO RIBONUCLEICO
El enlace molecular entre estos dos tipos de información (el código de ADN de
los genes y el código de aminoácidos de las proteínas) es el Ácido
RiboNucleico (ARN). La estructura química del ARN es similar al del ADN
excepto que cada nucleótido de ARN tiene como azúcar a la ribosa en lugar de
desoxirribosa; además, el uracilo reemplaza a la timina.
Los que forman parte de las subunidades de los ribosomas se les denomina
ARN ribosómico (ARNr).
En la figura se aprecia dentro de la estructura en doble hélice del ADN que al comprimirse va
formando un cromosoma (derecha). Se trata de un gen eucariota (el procariota carece de
intrones).
Además, no toda la cadena del ADN de un gen tiene capacidad para codificar
sus productos, ya que es interrumpida por una o más regiones no-codificantes
llamadas intrones. Estos intrones son inicialmente transcriptos en el ARN del
núcleo pero no están presentes en el ARN maduro que se encuentra en el
citoplasma. De esta manera, la información de una secuencia intrónica del gen
(ADN) no está normalmente representada en el producto final proteíco. En la
gran mayoría de los genes humanos que codifican polipéptidos, la información
genética viene en segmentos de ADN que son codificadores y se denominan
exones. Estos exones están alternados o separados por los intrones. Pocos
genes humanos no contienen intrones y sorpresivamente, en muchos genes la
Hemos definido gen como una secuencia del ADN cromosómico que es
requerida para la producción de una molécula funcional, ya sea una
proteína o una molécula de ARN funcional. Desde el punto de vista estructural
un gen incluye no solamente de la secuencia codificante requerida para la
producto de la molécula funcional sino también de todas las secuencias
nucleotídicas requeridas para la expresión apropiada del gen, es decir, para la
producción adecuada de una molécula normal ARNm, en la cantidad correcta,
en el lugar correcto y en el momento correcto durante el desarrollo o durante
el ciclo celular (regulación espacio-temporal de la expresión génica).
En el extremo 3´del gen descansa una región no-traducida que contiene una
señal para la adición de una secuencia de residuo de adenosina (llamado tallo
de poli-A) al extremo final del ARNm maduro.
TRANSCRIPCIÓN
En la figura se desarrolla la evolución del transcripto final maduro de ARN. El gen (en azul) contiene 3 exones (codificadores) y
2 intrones (no codificadores). El transcripto primario de ARN (en rojo) posee todas las secuencias complementarias.
Posteriormente, se cortan y eliminan las secuencias intrónicas (GU....AG) y se empalman las exónicas (E1, E2, E3) para
originar el ARN maduro. (Figura tomada de: Stracham T, Read AP. Human Molecular Genetics, 3ª ed., New York, Garland
Publishing 2004).
Por otra parte, los factores de transcripción localizan secuencias específicas del
ADN a través de los motivos de unión al ADN (DNA-binding motifs) que son
configuraciones en secuencias de las proteínas-factores de transcripción que
permiten unirse y estabilizar una pequeña y específica porción del ADN de
doble hélice. Un ejemplo muy particular de motivos de unión al ADN son las
clases de proteínas del grupo de alta movilidad (High-Mobility Group: HMG)
las cuales son capaces de doblar el ADN y pueden facilitar interacciones entre
enhancers de localizaciones físicamente muy distantes con factores basales de
transcripción apropiados y promotores.
La unión molecular entre los codones y los aminoácidos son las moléculas
específicas de ARNt. Cada molécula de ARNt tiene un sitio particular en el
U C A G
Primera Tercera
Posición Segunda Posición Posición
(5'-) (3'-)
(A manera de Resumen)