TUMORES NEUROENDOCRINOS – GENERALIDADES –

ULTRAESTRUCTURA – INMUNOHISTOQUIMICA Y CLASIFICACION

(Dr.F.Celeste)

TUMORES CON DIFERENCIACION NEUROENDOCRINA

El concepto clásico de división de la actividad secretora en exógena y endócrina,

sufre un cambio con la propuesta de Feyter (1969) de la existencia de un sistema
de células claras, difuso en el organismo, con funciones endócrinas a nivel muchas
veces local. Función paracrina.
En un principio este concepto se aplicó al tracto gastrointestinal y respiratorio.
Posteriormente Pearse extendió el concepto incorporando las células de las
tiroides, y las células hipofisiarias e insulares pancreáticas. Todas estas células
tenían en común la capacidad de sintetizar catecolaminas y endolaminas por
decarboxilación de aminas precursor exógenas, tales como la DOPA y 5-H.T.P.,
creándose de esta forma el concepto de Sistema APUD (Amine Precursor Uptake
and Decarboxylation). Los tumores originados en estas células recibieron el nombre
de APUDomas. Posteriormente el mismo Pearse propuso el origen común de todas
estas células en la cresta neural. Se crea entonces el concepto de Sistema
Neuroendócrino difuso y los tumores reciben el nombre de Neuroendócrinos. La
embriogénesis del sistema neuroendócrino difuso es aún hoy controvertido y por lo
tanto lo es la histogénesis de los tumores de ellos originados. Actualmente se
piensa que las células neuroendócrinas derivan de tres orígenes distintos.

1. Derivados de la cresta neural (células de Merkel, células C, células de la

Médula suprarrenal y paragangliar)
2. Derivadas del tubo neural: células de la adenohipófisis.
3. Derivadas del ectoblasto neuroendócrino programado: células
neuroendócrinas del tracto gastrointestinal, páncreas y bronquios.

Más allá de las disputas histogenéticas, todos estos tumores muestran

características histológicas, ultraestructurales e inmunohistoquímicas definidas.
Desde el punto de vista histológico el aspecto es variado, desde el patrón
endocrinoide de un carcinoide hasta la anaplasia de un carcinoma a pequeñas
células. Desde el punto de vista inmunohistoquímico expresan marcadores
neuroendócrinos tales como la cromogranina, sinaptofisina y enolasa neuronal
específica, además de los productos de neurosecreción en cada caso en particular,
tal como Calcitonina, VIP, etc.
Ultraestructuralmente, el gránulo neuroendócrino, es la organela común a todos
estos tumores. Dichos gránulos basicamente están constituídos por un centro
electronicamente denso, con una doble envoltura y un halo claro. Son de tamaño y
forma variada.
Si tomamos el gránulo neuroendócrino como expresión de diferenciación
neuroendócrina tendremos las siguientes posibilidades:

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 TUMORES CON DIFERENCIACION NEUROENDOCRINA

A. GRANULO NEUROENDOCRINO COMO DIFERENCIACION SECUNDARIA

DE UN CARCINOMA - Diferenciación divergente.
Ej. : Adenocarcinoma mucinoso gastrointestinal.
B. GRANULO NEUROENDOCRINO COMO DIFERENCIACION PRIMORDIAL
Ej.: Carcinoide, T. de cel. Merkel, etc.
C. GRANULO NEUROENDOCRINO COMO DIFERENCIACION PRIMORDIAL
AL QUE SE ASOCIA OTRA DIFERENCIACION ULTRAESTRUCTURAL.
a. Con diferenciación exócrina (Anficrinos).
Carcinoide mucinoso
b. Con diferenciación Melánica (Melanosomas)
Carcinoide pigmentado
Carcinoma medular de tiroides
T. de cel. de Merkel
c Con diferenciación oncocítica
Carcinoide Oncocítico

D - GRANULOS NEUROENDOCRINOS EN TUMORES MESENQUIMATICOS

- Askin, Ewing, PNET-

La diferenciación como expresión divergente en adenocarcinomas comunes

gastrointestinales fue establecido por Kubo y Watanabe en 1971. Con microscopía
electrónica demostraron que en un 2 a 3 % de la población celular tumoral era de
tipo neuroendócrina, es decir que los carcinomas clásicos no eran estrictamente
adenocarcinomas exócrinos puros sino que eran combinados, vale decir tenían un
pequeño componente neuroendócrino. En 1988 Kirkland estable en forma
experimental que de una clona celular de adenocarcinoma exócrino de colon
humano, se obtiene en transplante en animales carcinomas que diferencian los tres
tipos celulares: columnar, mucinoso y neuroendócrino, demostrándolo mediante
microscopía electrónica e inmunomarcación. Gould (1968) confirma la
heterogeneidad del carcinoma colorectal aplicando técnicas inmunohistoquímicas.
Como marcador exócrino utilizó el A-80 y como neuroendócrino, Cromogranina,
Sinaptofisina y otros.
En 80 adenocarcinomas de archivo pudo establecer que el 60 % de esos
adenocarcinomas expresaban ambas diferenciaciones y tan solo el 25 %
expresaban exclusivamente el marcador exócrino y finalmente el 14 % expresaban
exclusivamente diferenciación neuroendócrina y erroneamente habian sido
rotulados como adenocarcinomas poco diferenciados, siendo que en realidad se
trataba de Carcinomas Neuroendócrinos.
El segundo grupo de tumores lo constituían aquellos en los que el gránulo
neuroendócrino es la diferenciación primordial y por lo tanto consituyen los
característicos tumores neuroendócrinos. Como tales se reconocen:

1 - Tumores Carcinoides
2 - Neuroblastoma y Estesioneuroepitelioma olfatorio
3 - Carcinoma medular de tiroides
4 - Feocromocitoma
5 - Paragangiomas
6 - Tumor de células de Merkel
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 7 - Adenomas hipofisiarios
8 - Tumores insulares pancreáticos
9 - Carcinoma a pequeñas células
10 - Carcinoma neuroendócrino a grandes células
(Carcinoide atípico)

Todos estos tumores presentan gránulos neurosecretores de tamaños y forma

variada según los casos y más o menos abundantes según el grado de
diferenciación.
Aún los tumores neuroendócrinos más puros, tales como el tumor de células de
Merkel pueden presentar otros tipos de diferenciación secundaria. La presencia de
lúmenes (exócrina) se ve hasta en tumores insulares.
La presencia de tonofilamentos dispuestos en penacho (dif.pavimentosa) se ve con
frecuencia, sobretodo en tumores carcinoides. Estos esbozos de diferenciación
divergente, de ninguna manera implican que el tumor es combinado y debe
interpretarse como la contraparte de diferención neuroendócrino en los
adenocarcinomas exócrinos ya consignados.
La tercera posibilidad planteada es que algunos de estos tumores neuroendócrinos
expresen otra diferenciación en forma importante. Una posibilidad es que coexistan
en una sola célula o en células distintas del tumor gránulos neuroendócrinos y
lumenes y mucina. Esta variante se da en tumores carcinoides en especial del tubo
digestivo y recibe el nombre de Carcinoide Mucinoso o tumor anficrino. Algunos
autores exigen que el término anficrino se aplique exclusivamente a aquellas
células que en su citoplasma demuestran ambas diferenciaciones. Una forma de
demostrarlo a nivel óptico, resulta de combinar un marcador neuroendócrino, como
la cromogranina y teñirlo simultaneamente con PAS + Diastasa.
Otra posibilidad es la coexistencia de gránulos neuroendócrinos y melanosomas,
dando lugar a tumores neuroendocrinos pigmentados, tales como el Carcinoide
pigmentado, que se da con más frecuencia en los de orígen broncógeno.
El carcinoma medular de tiroides y el tumor de células de Merkel son tambien con
frecuencia pigmentados.
Finalmente existe otra posibilidad de asociacion del gránulo neuroendócrino a otra
organela y es con mitocondrias, generalmente gigantes y anómalas (diferenciación
oncocítica). Esta asociación se ve en tumores carcinoides del aparato respiratorio y
se los denomina Carcinoides Oncocíticos.
La presencia de gránulos neuroendócrinos en un sarcoma de partes blandas, fue
originalmente descripta por Askin en el tumor de células redondas de región
toracopulmonar.
Este tumor constituye una de las variantes del llamado Ewing extraesquelético,
indistinguible morfologicamente de la forma ósea. El término de tumor primitivo
neuroectodérmico (PNET) se ha tambien aplicado a esta forma de tumor de células
redondas para enfatizar su diferenciación neuroendócrina. Es probable que todos
estos términos correspondan a una sola entidad tumoral, dadas sus características
genéticas e inmunohistoquímicas. Si bien la presencia de gránulos neuroendócrinos
nos induce a incluirlo dentro de los tumores neuronendócrinos, lo cierto es que
desde un punto de vista biológico el tumor se comporta como un sarcoma y
responde a la terapia de los sarcomas y no a la de los tumores neuroendócrinos.

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