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Leitlinie I

S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“


Ergebnisse evidenzbasierter Konsensuskonferenzen am
6. /7. Februar 2004 und am 8. /9. Juni 2007 (fr die
Themenkomplexe IV, VI und VII)
S3-Guideline „Colorectal Cancer“ 2004/2008

Authors W. Schmiegel, C. Pox, A. Reinacher-Schick, G. Adler, W. Fleig, U.R. Fçlsch, P. Frhmorgen, U. Graeven,
W. Hohenberger, A. Holstege, T. Junginger, I. Kopp, T. Khlbacher, R. Porschen, P. Propping, J.-F. Riemann,
C. Rçdel, R. Sauer, T. Sauerbruch, W. Schmitt, H.-J. Schmoll, M. Zeitz, H.-K. Selbmann

Affiliation Verantwortliche Institution (Leitliniensekretariat): Medizinische Klinik, Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universitt Bochum


und die AWMF im Auftrag der DGVS und der DKG (Koordinatoren und Mitglieder der Konferenzen siehe Anlage 4 – 7)

Bibliography Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft fr Ver- Themenkomplex III: Risikogruppen (2004)
DOI 10.1055/s-2008-1027700 dauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) Koordinatoren 2004: P. Propping; T. Sauerbruch
Z Gastroenterol 2008; 46: 1 – 73
und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) in Themenkomplex IV: Endoskopie: Durchfhrung
 Georg Thieme Verlag KG
Zusammenarbeit mit der: und Polypenmanagement (aktualisiert)
Stuttgart · New York ·
E Deutschen Gesellschaft fr Viszeralchirurgie Koordinatoren 2004: P. Frhmorgen; M. Zeitz
ISSN 0044-2771
(DGVC) Koordinatoren 2007/ 2008: J. F. Riemann;
Correspondence E Deutschen Gesellschaft fr Hmatologie und W. Schmitt
Prof. Dr. Wolff Schmiegel
Onkologie (DGHO) Themenkomplex V: Properative Diagnostik und
Medizinische Klinik,
E Deutschen Gesellschaft fr Pathologie (DGP) Chirurgie (2004)
Ruhr-Universitt Bochum,
Knappschaftskrankenhaus E Deutschen Gesellschaft fr Radioonkologie Koordinatoren 2004: W. Hohenberger; T. Jun-
In der Schornau 23 – 25 (DEGRO) ginger
44892 Bochum E Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie Themenkomplex VI: Adjuvante und neoadjuvan-
Tel.: ++ 49/2 34/2 99-34 01 (CAO-V) te Therapie (aktualisiert)
Fax: ++ 49/2 34/2 99-34 09 E Deutschen Rçntgengesellschaft (DRG) Koordinatoren 2004: R. Porschen; R. Sauer
meduni-kkh@rub.de
E Deutschen Vereinte Gesellschaft fr Klinische Koordinatoren 2007/2008: R. Porschen; R. Sauer
www.medunikkh.de
Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL) Themenkomplex VII: Therapeutisches Vorgehen
und E Deutschen Gesellschaft fr Koloproktologie bei Metastasierung und in der palliativen Situa-
(DGK) tion (aktualisiert)
Abt. Gastroenterologie/ E Vereinigung fr Stomatrger und fr Men- Koordinatoren 2004: U. Graeven; H. J. Schmoll
Hepatologie, Universitts- schen mit Darmkrebs (Deutsche ILCO) Koordinatoren 2007/ 2008: U. Graeven; H. J.
klinikum Bergmannsheil E Deutschen Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Ver- Schmoll
Brkle-de-la-Camp-Platz 1
einigung (DCCV) Themenkomplex VIII: Nachsorge (2004)
44789 Bochum
E Deutschen Gesellschaft fr Innere Medizin Koordinator 2004: A. Holstege
Tel.: 02 34/3 02-67 71
Fax: 02 34/3 02-67 07 (DGIM) Mitglieder der Arbeitsgruppen 2004 und
gastro-bergmannsheil@rub.de E Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen 2007/ 08 siehe Anlage 4 – 7
www.bergmannsheil.de/gastro medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF)
mit Untersttzung der Deutschen Krebshilfe e. V.
Leitung 2004: W. Schmiegel, H.K.-Selbmann Einleitung
Leitung Aktualisierung 2008: W. Schmiegel unter !
Mitarbeit von: C. Pox, A. Reinacher-Schick, I. Kopp Das kolorektale Karzinom (KRK) ist mit ber
Verantwortliche Institution (Leitliniensekreta- 70 000 Neuerkrankungen und ca. 30 000 Todes-
riat): Medizinische Klinik, Knappschaftskranken- fllen pro Jahr in Deutschland einer der hufigs-
haus, Ruhr-Universitt Bochum und die AWMF ten malignen Tumoren. 1999 wurde erstmalig
im Auftrag der DGVS und der DKG von der DGVS in Zusammenarbeit mit der Deut-
schen Krebsgesellschaft eine S 3-Leitlinie fr das
Themenkomplex I: Prvention asymptomatische KRK verçffentlicht, die flchendeckend eine stan-
Bevçlkerung (2004) dardisiert hochwertige Patientenversorgung auf
Koordinatoren 2004: G. Adler; J. F. Riemann dem Boden evidenzbasierter Medizin erreichen
Themenkomplex II: Screening asymptomatische sollte [1]. Um die Empfehlungen auf dem neues-
Bevçlkerung 2004 ten Stand wissenschaftlicher Erkenntnis zu hal-
Koordinatoren 2004: U. R. Fçlsch; T. Khlbacher; ten, wurde die Leitlinie 2004 in enger Zusam-
C. Pox menarbeit mit der AWMF aktualisiert [2].

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II Leitlinie

Aufgrund der raschen Fortschritte auf dem Gebiet der medi- einigen Fllen kam es daher zu Abweichungen zwischen Evi-
kamentçsen Tumortherapie (Kapitel „[neo]adjuvante und pal- denz- und Empfehlungsgrad.
liative Therapie des KRK“) und aufgrund neuer Erkenntnisse In Zweifelsfllen erfolgte eine externe Begutachtung durch die
zur differenzierten Polypennachsorge und der Identifizierung AWMF. Whrend der Konferenzen und den nachfolgenden
serratierter Adenome als neue, mit einem erhçhten Karzinom- schriftlichen Abstimmungen wurde der prozentuale Anteil
risiko einhergehende Entitt (Kapitel „Endoskopie: Polypen- der den Empfehlungen zustimmenden Teilnehmer sowie die
management“), wurde 2008 eine Aktualisierung der Themen- absolute Zahl der Zustimmungen ermittelt, um die Konsen-
komplexe IV, VI und VII vorgenommen. Diese aktualisierten susstrke festzustellen. Wurde kein Konsens erzielt, sind die
Themenkomplexe wurden nun in die ursprngliche Leitlinien- Grnde bzw. unterschiedlichen Positionen im Text dargelegt.
version von 2004 integriert. Das vollstndige Manuskript ist Die Klassifizierung der Konsensusstrke ist in l" Tab. 2 darge-

im Folgenden dargestellt (2004: Themenkomplex I, II, III, V stellt.


und VIII; 2008: Themenkomplex IV, VI und VII).
Das methodische Vorgehen orientierte sich dabei an den
Empfehlungen zur Erstellung von Leitlinien der AWMF
Tab. 1 Basis der Evidenzgrade: Centre of Evidence-Based Medicine Oxford.
(http://www.awmf-leitlinien.de).
Grad Studien zu Therapie/Prvention/tiologie
1a systematische bersicht ber randomisierte kontrollierte
Evidenzrecherche Studien (RCT)
! 1b eine RCT (mit engem Konfidenzintervall)
Es erfolgte zunchst eine systematische, zentrale Literaturre- 1c Alle-oder-keiner-Prinzip
2a systematische bersicht gut geplanter Kohortenstudien
cherche in Bochum, wobei als Quelle Medline (PubMed) und
2b eine gut geplante Kohortenstudie oder ein RCT minderer Qua-
die Cochrane Library dienten. Fr die Leitlinienerstellung 2004
litt
wurde Literatur aus dem Publikationszeitraum seit 1999, fr 2c Outcome-Studien, kologische Studien
die Leitlinienaktualisierung wurde Literatur aus dem Zeitraum 3a systematische bersicht ber Fall-Kontrollstudien
2004 bis Ende 2007 gesichtet. Vor allem fr die Aktualisierung 3b eine Fall-Kontroll-Studie
2008 wurden Kongressbeitrge in Abstractform der großen in- 4 Fallserien oder Kohorten-/Fall-Kontroll-Studien minderer
ternationalen Kongresse (ECCO, ASCO) zugelassen. Diese sind Qualitt
gesondert gekennzeichnet (*). Ferner sind fr die jeweiligen Li- 5 Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evidenz oder
teraturzitate 2008 die Evidenzstrken angegeben. basierend auf physiologischen Modellen/Laborforschung

Konsensusverfahren und Klassifikation der Evidenz- Tab. 2 Klassifikation der Konsensusstrke.


grade, der Empfehlungsgrade und Konsensusstrke
Konsensusstrke prozentuale bereinstimmung
!
Zur Vorbereitung wurden sowohl die Fragenkataloge zu den starker Konsens Zustimmung von > 95 % der Teilnehmer
Konsens Zustimmung von > 75 – 95 % der Teilneh-
einzelnen Themenkomplexen als auch die zugehçrige Literatur
mer
den Koordinatoren und Mitgliedern der Arbeitsgruppen mit
mehrheitliche Zustim- Zustimmung von > 50 – 75 % der Teilneh-
Bitte um Sichtung und berarbeitung zugeleitet (Delphi-Me- mung mer
thode). Am 6./ 7. Februar 2004 und am 8./ 9. Juni 2007 wurden kein Konsens Zustimmung von weniger als 50 % der Teil-
die Konsensuskonferenzen in Bochum abgehalten. In einem nehmer
nominalen Gruppenprozess wurden innerhalb der Arbeitsgrup-
pen neue Empfehlungen formuliert und diese dann dem Ple-
num zur Abstimmung vorgetragen und verabschiedet.
Zur Untersttzung in methodischen Fragen und zur Moderation Evidenzgrad Empfehlungsgrad
stand ein Vertreter der AWMF allen Arbeitsgruppen zur Verf- A
1
gung. (soll)
Die relevante Literatur wurde nach den Empfehlungen des Cen- 2
tre for Evidence-Based Medicine, Oxford, UK. (http: B
3
//www.cebm.net/), bewertet und definierten Evidenzgraden zu- (sollte)
geordnet (l " Tab. 1) In der Regel bestimmt der Evidenzgrad den

Empfehlungsgrad. Bei der Formulierung der Empfehlungen


4 C †
kann so zwischen drei Modalitten unterschieden werden (A:
5 (kann)
„soll“, B: „sollte“, C: „kann“, l
" Abb. 1). Der Empfehlungsgrad C

der Leitlinie 2004 wurde 2008 durch den Empfehlungsgrad 0


ersetzt und ist synonym zu verwenden.
Die Festlegung der Empfehlungsgrade erfolgte im Rahmen der
Abb. 1 Klinische Beurteilung – Klassifizierung der Empfehlungsgrade
Konsensuskonferenzen durch die beteiligten Experten. Berck-
(nach Empfehlungen des Europarates 2001). Legende: › = In der Regel be-
sichtigt wurden Faktoren wie die Studienqualitt, die klinische stimmt der Evidenz- den Empfehlungsgrad. Abweichungen sind in be-
Relevanz der Studienendpunkte und die çkonomische Umsetz- grndeten Fllen mçglich: † = Der in der Aktualisierung der TK IV, VI und VII
barkeit im Versorgungsalltag, aber auch Patientenprferenzen verwendetete Empfehlungsgrad 0 entspricht dem vorher verwendeten
und ethische Aspekte fanden Eingang in die berlegungen. In Empfehlungsgrad C (siehe Leitlinientext von 2004).

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Leitlinie III

Verbreitung und Implementierung der Leitlinien Inhaltsverzeichnis Seite


! I. Themen- Prvention asymptomatische Bevçlkerung 1
Die Leitlinie richtet sich vor allem an diejenigen, die in der komplex I: (2004)
Prvention und Therapie des KRK im ambulanten und statio- II. Themen- Screening asymptomische Bevçlkerung 2
nren Sektor ttig sind. Sie soll entsprechend der Definition komplex II: (2004)
einer Leitlinie Entscheidungshilfen geben, jedoch keine Richt- III. Themen- Risikogruppen (2004) 5
linie sein. Der behandelnde Arzt ist weiterhin verpflichtet, un- komplex III:
IV. Themen- Endoskopie: Durchfhrung und Polypen- 13
ter Wrdigung der Gesamtsituation des Patienten und mit
komplex IV: management (2008)
diesem gemeinsam die fr die individuelle Situation angemes-
V. Themen- Properative Diagnostik und Chirurgie 18
sene Vorgehensweise zu finden. Es wird trotzdem empfohlen, komplex V: (2004)
Abweichungen von den Empfehlungen der Leitlinie zu begrn- VI. Themen- Adjuvante und neoadjuvante Therapie 23
den und festzuhalten. komplex VI: (2008)
Fr die Verbesserung der Qualitt der Patientenversorgung ist VII. Themen- Therapeutisches Vorgehen bei Metastisie- 31
die flchendeckende Implementierung dieser modernen, evi- komplex VII: rung und in der palliativen Situation (2008)
denzbasierten Therapieempfehlungen entscheidend. VIII. Themen- Nachsorge 46
Trotz großer Resonanz konnte diese flchendeckende Imple- komplex VIII:

mentierung in den letzten Jahren noch nicht erreicht werden.


Eine wesentliche strukturelle Rahmenbedingung zur Implemen-
tierung und praktischen Umsetzung der S 3-Leitlinie sind die
von der DKG zertifizierten Darmkrebszentren, deren Qualitts-
anforderungen auf dem Boden der Empfehlungen der S 3-Leitli-
nie entwickelt wurden.

Finanzierung der Leitlinie und Darlegung mçglicher


Interessenskonflikte
!
Die Deutsche Krebshilfe e. V. stellte die finanziellen Mittel zur
Verfgung. Diese Mittel wurden eingesetzt fr Personalkosten
(Medizinische Dokumentarin), Bromaterial, Literaturbeschaf-
fung und die Konsensuskonferenz (Raummieten, Technik, Ver-
pflegung, Moderatorenhonorar, Reisekosten der Teilnehmer).
Die Reisekosten wurden entsprechend dem Bundes-Dienstrei-
segesetz bzw. nach den im Hochschulbereich blichen Richtli-
nien erstattet. Die Aktualisierung der Leitlinie erfolgte in redak-
tioneller Unabhngigkeit von der finanzierenden Organisation.
Alle Mitglieder der Leitliniengruppe legten eine schriftliche Er-
klrung zu eventuell bestehenden Interessenkonflikten vor. Fr
ihre ausschließlich ehrenamtliche Arbeit, ohne die die S 3-Leit-
linie nicht zu realisieren gewesen wre, ist ihnen zu danken.

Gltigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren


!
Die S 3-Leitlinie Kolorektales Karzinom wird kontinuierlich ak-
tualisiert. Die Gltigkeitsdauer der 2008 berarbeiteten The-
menkomplexe IV, VI und VII wird auf 3 – 4 Jahre geschtzt, sie
werden sptestens 2012 einer erneuten Revision unterzogen.
Die Aktualisierung der verbleibenden Themenkomplexe I–III,
V und VIII ist fr 2009 vorgesehen.
Das Aktualisierungsverfahren wird von der verantwortlichen
Institution (Leitliniensekretariat) koordiniert. Neu erscheinen-
de wissenschaftliche Erkenntnisse werden von den Mitglie-
dern der Leitliniengruppe beobachtet. Daraufhin werden ein-
zelne Themenkomplexe gegebenenfalls vorzeitig berarbeitet.
Alle Aktualisierungen werden gesondert publiziert (Addendum
zur Internetversion, Fachzeitschriften) und anschließend in die
Volltextversion der Leitlinie eingearbeitet.
Kommentare und Hinweise fr den Aktualisierungsprozess aus
der Praxis sind ausdrcklich erwnscht und kçnnen an das Leit-
liniensekretariat adressiert werden.

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1 Leitlinie

I. Themenkomplex I: Prvention asymptomatische fekt haben [17 – 19, 22 – 26]. Durch mehrere Studien konnte ein
Bevçlkerung (2004) moderat erhçhtes Karzinomrisiko bei tglicher Aufnahme von
! rotem bzw. verarbeitem Fleisch gezeigt werden [11, 25, 27 – 31].
I.1. Lebensgewohnheiten Hoher Alkoholkonsum ist mit einem erhçhten Risiko fr ein Ko-
I.2. Ernhrungsempfehlungen lonkarzinom assoziiert, insbesondere bei reduzierter Folsure-
I.3. Mikronhrstoffe und Medikamente einnahme. Zustzlich scheint ein negativ synergistischer Effekt
zwischen Rauchen und Alkohol zu bestehen. Das Risiko korre-
I.1. Lebensgewohnheiten liert mit der Menge des aufgenommenen Alkohols und nicht
Empfehlung mit der Art des alkoholischen Getrnks [11, 22, 32 – 35].
Zur Risikoreduktion eines kolorektalen Karzinoms sollten regel- Keine Empfehlungen kçnnen zum Fischkonsum (starker Konsens),
mßig kçrperliche Aktivitten durchgefhrt sowie eine Gewichts- der Reduktion des Fettverzehrs (Konsens) oder der Fçrderung der
reduktion bei bergewichtigen Personen (BMI > 25 kg/m2) ange- Aufnahme Vitamin-C-haltiger Nahrung (starker Konsens) gegeben
strebt werden. werden.
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens.
Patienten sollten zur Nikotinkarenz angehalten werden. Hintergrund
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. Mehrere Studien zeigen zwar eine Assoziation zwischen Fisch-
konsum und reduziertem Auftreten von Kolonpolypen. Die Evi-
Hintergrund denz reicht jedoch nicht aus, um eine Empfehlung geben zu
Personen mit hçherem kçrperlichen Aktivittsgrad haben in kçnnen [30, 36, 37]. Unter der Voraussetzung, dass Vitamin-
Querschnittsuntersuchungen weniger Kolonpolypen (Adeno- C-haltige Nahrung im wesentlichen Obst und Gemse ist, kçnn-
me) und ein geringeres Karzinomrisiko. Zwei Kohortenstudien te dies empfohlen werden. Es liegen aber keine entsprechenden
konnten zeigen, dass bereits 30 – 60 min tgliche moderate kçr- Studien vor. Eine erhçhte Menge von Fett in der Nahrung ist ein
perliche Aktivitt mit einem verringerten Karzinomrisiko ein- mçglicher Risikofaktor fr ein kolorektales Karzinom. Der Ef-
hergeht [3 – 8]. fekt von Kofaktoren (Fleischzufuhr, bergewicht) kann nicht
Kolonpolypen (Adenome) finden sich hufiger bei Patienten mit hinreichend abgetrennt werden [22, 25, 38].
hçherem BMI. Bei bergewichtigen Personen war das Risiko fr
ein Kolonkarzinom bis zu 2-fach erhçht, wobei unklar ist, ob die Empfehlung
Risikoerhçhung durch das bergewicht, die erhçhte Kalorien- Zur Karzinomreduktion sollte die Ernhrung folsure- (Empfeh-
aufnahme oder durch die fehlende kçrperliche Aktivitt bedingt lungsgrad B) und kalziumreich (Empfehlungsgrad C) sein.
ist [4, 9 – 11]. Evidenzstrke: 2b, starker Konsens.
Rauchen ist mit einem erhçhten Risiko fr Kolonadenome und
-karzinome assoziiert [6, 12 – 16]. Trotz einer Evidenzstrke 2b Hintergrund
wurde von den Teilnehmern der Plenumsitzung der Empfeh- Folsurereiche Ernhrung war assoziiert mit einem erniedrig-
lungsgrad auf A hochgestuft, um der nachweislich durch das ten Karzinomrisiko. Ob dieser Effekt auf die Folsure oder an-
Rauchen bedingten erhçhten extrakolischen Morbiditt und dere in einer folsurereichen Ernhrung enthaltenen Stoffe zu-
Mortalitt Rechnung zu tragen. rckzufhren ist, lsst sich nicht differenzieren [39].
Kalziumreiche Ernhrung war ebenfalls mit einem erniedrigten
I.2. Ernhrungsempfehlungen Karzinomrisiko assoziiert. Auch hier lsst sich nicht eindeutig
Zur Risikoreduktion eines kolorektalen Karzinoms sollte die Bal- unterscheiden, ob dieser Effekt auf Kalzium oder andere in ei-
laststoffaufnahme erhçht werden. Rotes bzw. verarbeitetes Fleisch ner kalziumreichen Ernhrung enthaltenen Stoffe zurckzufh-
sollte nicht tglich verzehrt werden. ren ist [40].
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens.
Obst und Gemse sollten vermehrt gegessen werden (5 Portionen I.3. Mikronhrstoffe und Medikamente
am Tag). Eine Limitierung des Alkoholkonsums wird angeraten. Empfehlung
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. Es gibt derzeit keine gesicherten Daten zur wirksamen Prventi-
on des kolorektalen Karzinoms durch Mikronhrstoffe und Medi-
Hintergrund kamente. Diese Angaben gelten fr Kalzium (Empfehlungsgrad B,
Obwohl es kontroverse Studien gibt, ist die Evidenz ausrei- Evidenzstrke 4), Magnesium (Empfehlungsgrad C, Evidenzstrke
chend, um eine ballaststoffreiche Ernhrung (30 g/Tag) zu 5), b-Carotin (Empfehlungsgrad B, Evidenzstrke 3b), Vitamin A
empfehlen. Die alleinige Zufuhr von bestimmten Ballaststoffen (Empfehlungsgrad C, Evidenzstrke 3b), Vitamin C, Vitamin D,
scheint nicht ausreichend zu sein. Insbesondere hat die EPIC- Vitamin E (Empfehlungsgrad C, Evidenzstrke 4), Folsure (Emp-
Studie, die Ballaststoffaufnahmen zwischen 12 und 35 g/Tag fehlungsgrad B, Evidenzstrke 2b) und Selen (Empfehlungsgrad
untersucht hat, eine inverse Beziehung zwischen Ballaststoff- C, Evidenzstrke 4).
zufuhr und Karzinomrisiko nachgewiesen. Die negativen Da- Die Einnahme dieser Substanzen im Rahmen der Primrprven-
ten der Nurses’ Health Study kçnnten darauf zurckzufhren tion sollte daher derzeit nicht erfolgen. Zum Einsatz von Sulin-
sein, dass die untersuchte Spannweite lediglich 9,8 –24,9 g/Tag dac, COX-2 Inhibitoren, 5-ASA, Cholesterinsynstheseinhibitoren
betrug [17 – 21]. oder Ursodeoxycholsure existieren keine Daten fr die asymp-
Eine hçhere Zufuhr von Obst und Gemse ist mit einer reduzier- tomatische Bevçlkerung, sodass diese Substanzen ebenfalls nicht
ten Hufigkeit von Kolonadenomen/Karzinomen assoziiert. Die fr diese Indikation gegeben werden sollten.
Evidenz ist fr die Aufnahme von Gemse eindeutiger als fr Starker Konsens.
die Aufnahme von Obst. Unklar ist jedoch, welche Bestandteile
(Ballaststoffe, Flavonoide, Anthocyanine) einen protektiven Ef-

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Leitlinie 2

Hintergrund II.3.2. Immunologische Stuhltestverfahren


Es gibt Hinweise, dass die Einnahme von Folsure in einem Mul- II.3.3. Molekulare Screeningverfahren
tivitaminprparat einen protektiven Effekt auf die Entwicklung II.3.4. Endoskopische Verfahren
eines kolorektalen Karzinoms hat. Allerdings ist dieser Effekt II.3.4.1. Sigmoidoskopie
fr die Folsure allein bisher nicht eindeutig nachgewiesen wor- II.3.4.2. Koloskopie
den [41 – 43]. II.3.5. Radiologische Verfahren
Mehrere epidemiologische Untersuchungen an Personen mit er- II.4. Kosteneffektivitt
hçhter Einnahme von Vitamin A konnten eine Reduktion des Ri-
sikos fr ein kolorektales Karzinom nicht sichern [25, 44, 45]. II.1. Zusammenfassung
Fr b-Carotin fand sich in mehreren Studien kein genereller Ef- E Maßnahmen zur Frherkennung von Darmkrebs sollten bei
fekt, jedoch in zwei Studien eine Reduktion der kolorektalen Personen mit durchschnittlichem Risiko (leere Familien-
Karzinome bei Patienten mit erhçhter Alkoholzufuhr [25, 44, anamnese fr KRK bzw. Polypen/Adenome) ab dem Alter
45]. Es ist nicht eindeutig belegt, dass die Einnahme hoher Do- von 50 Jahren durchgefhrt werden.
sen von Vitamin C das Risiko fr ein kolorektales Karzinom E Eine rztliche Beratung ber die Screeningmethoden ist uner-
senkt [22, 44]. Fr die Vitamine D und E ist die Datenlage un- lsslich.
zureichend, sodass eine Aussage ber mçgliche protektive Ef- E Standardverfahren ist die Koloskopie. Sie ist der Sigmoido-
fekte auf die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms nicht skopie berlegen.
mçglich ist [25, 44 – 47]. E Um die Sicherheit der Untersuchten zu gewhrleisten, ms-
Durch Anreicherung der Nahrung mit Selen wurde eine Redukti- sen die Qualittsrichtlinien beachtet werden.
on des KRKs in einer prospektiven Studie festgestellt. Da in die- E Bei Personen, die am Koloskopie-Screening entsprechend
ser Studie die Hufigkeit des kolorektalen Karzinoms nicht das dieser Richtlinie teilnehmen, erbrigt sich das FOBT-Scree-
Hauptzielkriterium war, reichen diese Daten nicht aus, um eine ningverfahren.
Empfehlung fr Selen zur Reduktion des Risikos des kolorekta- E Bei Personen, die eine Frherkennungs-Koloskopie ablehnen,
len Karzinoms zu geben [48 – 50]. sollte eine Sigmoidoskopie alle 5 Jahre sowie jhrlich ein
FOBT (Guaiak-Verfahren) durchgefhrt werden.
Empfehlung E Bei Personen, die jegliches endoskopische Screeningverfah-
Eine Gabe von Acetylsalicylsure fr die Primrprophylaxe kolo- ren ablehnen, sollte jhrlich ein FOBT durchgefhrt werden
rektaler Neoplasien sollte nicht erfolgen. E Ein positiver FOBT sollte nicht kontrolliert werden, sondern
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens. erfordert in jedem Fall eine Koloskopie.
E Andere Verfahren als Koloskopie, Sigmoidoskopie und FOBT
Hintergrund kçnnen derzeit nicht empfohlen werden.
In einigen Kohorten- und Fallkontrollstudien wurde eine ernied- E Eine hohe Akzeptanz des Screening-Programms ist Voraus-
rigte Inzidenz des kolorektalen Karzinoms bei Einnahme von setzung fr eine Senkung von Inzidenz und Mortalitt des
Aspirin gesehen [51, 52]. Diese Befunde wurden jedoch in ande- Darmkrebses und Steigerung der Kosteneffektivitt.
ren Studien nicht besttigt. Aufgrund der derzeit ungesicherten
Datenlage und der fehlenden Bewertung der Nutzen-/Risikore- Asymptomatische Bevçlkerung – Definition
lation sollte Acetylsalicylsure als Primrprvention des kolo- Personen, die keiner Risikogruppe fr das Auftreten eines kolo-
rektalen Karzinoms nicht eingesetzt werden. Unter Bercksich- rektalen Karzinoms angehçren.
tiung des starken Konsenses wurde von der Plenumsitzung ein
Empfehlungsgrad A beschlossen. II.2. Screening-Alter
Empfehlung
Empfehlung Mit der Darmkrebsvorsorge fr die asymptomatische Bevçlke-
Eine Hormonersatztherapie zur Risikoreduktion eines KRKs bei rung sollte ab dem Alter von 50 Jahren begonnen werden. Eine
Frauen sollte nicht gegeben werden. obere Altersbegrenzung fr das Screening kann bei steigender Le-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens. benserwartung nicht gegeben werden. Hier erscheint eine indivi-
duelle Entscheidung unter Bercksichtigung der Begleiterkran-
Hintergrund kungen angezeigt.
Obwohl es Hinweise auf eine Reduktion des kolorektalen Karzi- Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
noms gibt [53 – 55], ist der Gesamtnutzen (Mammakarzinomri-
siko, Thromboserisiko) derzeit eher negativ einzuschtzen [56]. Hintergrund
Aus diesem Grund erfolgte bei starkem Konsens eine Hçherstu- Die KRK-Inzidenz steigt ab einem Alter von 50 Jahren deutlich
fung des Empfehlungsgrads auf A. an [57, 58]. In einer prospektiven Koloskopiestudie zeigte sich
eine deutlich niedrigere Nachweisrate fortgeschrittener Adeno-
me bei 40- bis 49-Jhrigen (3,5 %) [59], sodass ein Screeningbe-
II. Themenkomplex II: Screening asymptomatische ginn vor 50 Jahren fr die Allgemeinbevçlkerung wenig sinn-
Bevçlkerung (2004) voll erscheint. Von großer Bedeutung ist die Identifikation von
! Personen mit erhçhtem KRK-Risiko fr die gesonderte Empfeh-
II.1. Zusammenfassung lungen gelten (siehe Themenkomplex III).
II.2. Screening – Alter Zur Altersbegrenzung der Darmkrebsvorsorge existieren keine
II.3. Untersuchungsverfahren fr die Darmkrebsvorsorge prospektiven Studien. Die Inzidenz fortgeschrittener Neoplasien
II.3.1. FOBT (Guaiak-Test) nimmt mit dem Alter zu [60]. Endoskopische Untersuchungen
scheinen auch bei lteren Patienten sicher durchfhrbar zu sein

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3 Leitlinie

[61]. In einer Studie war die relative 5-Jahres-berlebensrate se dafr, dass die Instruktion des Patienten vor der Testdurch-
nach kurativer Operation eines kolorektalen Karzinoms fr Pa- fhrung in Bezug auf Ernhrung und interferierende Medika-
tienten ber 74 Jahre vergleichbar mit der von Patienten zwi- mente die Zahl der falsch positiven Testergebnisse und somit
schen 50 und 74 Jahren [62]. Die Festlegung der Altersbegren- auch die Zahl der erforderlichen Koloskopien reduzieren kann
zung sollte daher individuell in Abhngigkeit des „biologischen [75 – 77]. Es erscheint daher sinnvoll, den Patienten ber Fakto-
Alters“ sowie vorhandener Begleiterkrankungen erfolgen. Zum ren, die das Testergebnis beeinflussen kçnnten, aufzuklren. Der
Nutzen-/Risikoverhltnis des Darmkrebsscreenings in verschie- Einfluss von Pflanzenperoxidasen kann alternativ durch eine
denen Altersgruppen existiert keine ausreichende Datenlage. Testentwicklung 3 d nach Durchfhrung vermieden werden
[78]. Die Notwendigkeit einer Ernhrungsempfehlung fr den
II.3. Untersuchungsverfahren fr die Darmkrebs- Hmoccult wird allerdings durch eine Metaanalyse infrage ge-
vorsorge stellt [79]. Bereits bei positivem Testergebnis auf okkultes fka-
E FOBT les Blut von einem der sechs Testfelder ist keine Kontrolle, son-
E Immunologische Testverfahren dern eine komplette endoskopische Darstellung des Dickdarms
E Sigmoidoskopie nach digitaler rektaler Untersuchung erforderlich. Dies beinhal-
E Sigmoidoskopie + FOBT tet auch den sicheren Ausschluss eines Anal- oder distalen Rek-
E Koloskopie tumkarzinoms mittels Proktoskopie. Eine Kolonkontrastunter-
E CT-Kolonografie suchung sollte nur bei technisch unvollstndiger Koloskopie
E MRT-Kolonografie erfolgen.
E Molekulare Screeningverfahren Der Effekt des FOBT beruht auf einer Diagnose kolorektaler
Karzinome in einem frheren prognosegnstigeren Stadium.
II.3.1. FOBT (Guaiak-Test) Vorteil des FOBT sind die leichte Durchfhrbarkeit sowie die
Empfehlung geringen Kosten. Nachteilig ist eine mßige Sensitivitt fr
Bei Personen mit durchschnittlichem Darmkrebsrisiko, die keine Karzinome und eine geringe Sensitivitt fr Adenome. In einer
Koloskopie wnschen, sollte ein FOBT – bestehend aus 3 Test- der randomisierten Studien konnte zwar eine Senkung der In-
briefchen (mit je 2 Auftragefeldern) fr drei konsekutive Sthle – zidenz kolorektaler Karzinome gezeigt werden, es muss jedoch
jhrlich durchgefhrt werden. Hierdurch wird die Sterblichkeit an bedacht werden, dass im Rahmen dieser Studie ber 30 % der
Darmkrebs signifikant gesenkt. Ein positives Testergebnis macht Teilnehmer koloskopiert wurden [80].
die endoskopische Untersuchung des gesamten Dickdarms erfor-
derlich. II.3.2. Immunologische Stuhltestverfahren
Der jhrliche FOBT ist der zweijhrlichen Untersuchung berlegen. Empfehlung
Bei Personen, die am Koloskopie-Screening teilnehmen, erbrigt Immunologische Verfahren stellen derzeit keine Alternative zu den
sich ein FOBT und auch andere Maßnahmen. Guaiak-Verfahren in der Screening-Anwendung dar.
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1a, starker Konsens. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3a, Konsens.

Hintergrund Hintergrund
Grundlage fr die Stuhltestung auf okkultes Blut ist die Tatsa- Immunologische Tests auf Hmoglobin oder Hmoglobin/Hap-
che, dass kolorektale Karzinome hufiger bluten als die norma- toglobin im Stuhl besitzen eine hçhere Sensitivitt als der H-
le Darmmukosa. Herkçmmliche FOBT verwenden mit Guaiak- moccult-Test. Die Datenlage zur Spezifitt ist uneinheitlich
harz imprgniertes Filterpapier, das sich in Anwesenheit von [81 – 85]. Zu bedenken ist jedoch, dass fr den Einsatz der im-
im Stuhl enthaltenem Hmoglobin nach Zugabe von Wasser- munologischen FOBT weniger Daten als fr das Guaiak-Ver-
stoffperoxid blau frbt. Da viele Karzinome intermittierend blu- fahren vorliegen und die Tests kostenintensiver und zum Teil
ten [63], fhrt die wiederholte Testung zu einer zuverlssigeren komplizierter in der Durchfhrung sind. Whrend der Test-
Erkennung von KRK [64, 65]. Das in den Studien eingesetzte durchfhrung ist keine nderung der Ernhrung erforderlich.
Verfahren beinhaltet, aus drei aufeinanderfolgenden Stuhlgn- Immunologische Stuhltests auf Albumin oder Calprotectin sind
gen je zwei Proben pro Stuhl auf zwei Testfelder aufzutragen fr das Screening nicht geeignet [86]. Ebenso reicht die Daten-
und auf okkultes Blut zu testen [66]. lage zur M 2-PK-Bestimmung im Stuhl nicht aus, um einen Ein-
Zur Effektivitt des FOBT als Screeningmethode fr ein kolorek- satz außerhalb von Studien zu rechtfertigen [87].
tales Karzinom liegen die Ergebnisse von 3 großen randomi-
sierten Studien vor. In ihnen konnte eine Senkung der KRK-be- II.3.3. Molekulare Screeningverfahren
dingten Mortalitt von 15 –33% gezeigt werden [67 – 69]. Ein Empfehlung
systematischer Review der Studien ergab eine durchschnittli- Stuhluntersuchungen auf DNA-Vernderungen als KRK-Screening-
che Senkung der KRK-Mortalitt um 23 % [70]. Diese Mortali- maßnahme kçnnen derzeit aufgrund der unzureichenden Datenla-
ttssenkung besttigte sich auch nach lngerem Follow-up der ge außerhalb von Studien nicht empfohlen werden.
Studien [71 – 73]. Die jhrliche war der zweijhrigen Testung in Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Bezug auf die Reduktion der Mortalitt in einer Studie eindeu-
tig berlegen [69]. Hintergrund
Die Sensitivitt des Testes hngt entscheidend von der Art der Die Entstehung kolorektaler Karzinome ber die Zwischenstufe
Testdurchfhrung und der Patienteninstruktion ab. Eine Rehyd- der Adenome geht in vielen Fllen mit charakteristischen gene-
rierung der Testbriefchen vor Entwicklung steigert die Sensitivi- tischen Vernderungen einher. Eine Isolierung und Untersu-
tt des Screenings, verringert jedoch die Spezifitt deutlich (in chung von DNA aus Kolonepithelzellen im Stuhl ist mittlerweile
einer Studie von 97,6 auf 90,2 %, in einer weiteren von 97 auf mçglich. In einer Studie wurde der Stuhl von 46 Patienten mit
85,4 % [69, 74]) und wird daher nicht empfohlen. Es gibt Hinwei- bekannten Karzinomen oder Adenomen auf APC-Mutationen

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Leitlinie 4

untersucht. Die Sensitivitt fr Karzinome betrug 61%, fr Ade- FOBT sinnvoll. Dieser sollte vor einer Sigmoidoskopie durchge-
nome 50 % [88]. In weiteren Studien mit ebenfalls kleinen Fall- fhrt werden, da bei positivem Test eine Koloskopie erforderlich
zahlen an Patienten mit bekannten Neoplasien wurden mehrere ist und die Sigmoidoskopie entfallen kann. Der zustzliche Nut-
Marker im Stuhl untersucht. In diesen Untersuchungen wurde zen der Kombination im Sinne einer Mortalittssenkung ist je-
eine Sensitivitt fr Karzinome von 63 –91%, fr fortgeschritte- doch nicht gesichert. Eine prospektive nicht randomisierte Stu-
ne Adenome von 57 –82 % gefunden [89 – 91]. Aufgrund fehlen- die fand zwar eine niedrigere KRK-bedingte Mortalitt fr die
der Daten aus der asymptomatischen Bevçlkerung sowie des Kombination, das Ergebnis verfehlte jedoch grenzwertig die Sig-
hohen Aufwands und Kosten sollten diese Verfahren derzeit nifikanz und die Compliance war ausgesprochen niedrig [107].
nur im Rahmen von Studien evaluiert werden. In mehreren Studien war jedoch eine Kombination aus Sigmoi-
doskopie und einmaligem FOBT der alleinigen Sigmoidoskopie
II.3.4. Endoskopische Verfahren nicht signifikant berlegen [108, 109]. Mçglicherweise fhrt je-
Von allen Maßnahmen zur Frherkennung kolorektaler Neo- doch ein jhrlich wiederholter FOBT zu einem Vorteil der Kom-
plasien besitzt die Koloskopie die hçchste Sensitivitt und Spe- bination verglichen mit der alleinigen Sigmoidoskopie.
zifitt (Goldstandard). Endoskopische Maßnahmen sind als ein-
zige diagnostisch und therapeutisch und haben den Vorteil, II.3.4.2. Koloskopie
dass durch sie auch nicht blutende Karzinome und Adenome Empfehlung
mit hoher Sensitivitt nachgewiesen werden kçnnen. Durch Die komplette Koloskopie besitzt die hçchste Sensitivitt und Spe-
die Abtragung von Adenomen kann zudem die Entstehung von zifitt fr das Auffinden eines KRKs und von Adenomen und sollte
Karzinomen effektiv verhindert werden (Unterbrechung der daher als Standardverfahren empfohlen werden. Bei unaufflligem
Adenom-Karzinomsequenz) [92, 93]. Befund sollte die Koloskopie nach 10 Jahren wiederholt werden.
Zur Durchfhrung wird auf die Krebsfrherkennungsrichtlinie1
II.3.4.1. Sigmoidoskopie verwiesen, die digitale rektale Untersuchung ist hierbei obligat.
Empfehlung Bei Personen, die am Koloskopie-Screening entsprechend dieser
Die Effektivitt der Sigmoidoskopie als Screening-Methode fr das Richtlinie teilnehmen, erbrigt sich das FOBT-Screeningverfahren.
KRK ist gesichert. Es ist jedoch zu bedenken, dass nicht alle Darm- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
abschnitte eingesehen werden kçnnen und somit eine komplette
Koloskopie der Sigmoidoskopie berlegen ist. Sie ist Personen, die Hintergrund
die Koloskopie ablehnen, anzubieten und alle 5 Jahre zu wieder- In zwei Fall-Kontrollstudien wurde gezeigt, dass die Inzidenz
holen. von Darmkrebs durch Polypektomie im Rahmen eine Kolosko-
Zur mçglichen Detektion proximaler Karzinome sollte zustzlich pie um 66 – 90 % gesenkt wird [92, 93]. Zwar gibt es keine ran-
zur Sigmoidoskopie eine jhrliche FOBT-Durchfhrung erfolgen. domisierte Studie, die richtlinienkonform1 durchgefhrte Un-
Die Effektivitt der Kombination ist jedoch nicht abschließend ge- tersuchung wird jedoch aufgrund der hohen Sensitivitt und
klrt. Spezifitt und der Mçglichkeit der Polypektomie von fast allen
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. Konsensusteilnehmern als die bevorzugte Vorsorgemethode fr
kolorektale Karzinome angesehen. Sie besitzt eine nachgewie-
Hintergrund sene hohe Sensitivitt fr Karzinome und Adenome des gesam-
In Fall-Kontrollstudien konnte fr die Sigmoidoskopie eine Sen- ten Kolons und erlaubt insbesondere eine Detektion proximaler
kung der Mortalitt von Karzinomen des Rektosigmoids um etwa Neoplasien. 46 –52% der Patienten mit proximalen Neoplasien
60 –80% gezeigt werden [94 – 96]. Prospektive randomisierte Stu- wiesen in Studien keine zustzlichen distalen Adenome auf
dien laufen derzeit in den USA, im UK und Italien [97 – 99]. Morta- [110, 111]. Bei diesen Patienten wre eine Diagnose der Neopla-
littsdaten werden jedoch erst in einigen Jahren zur Verfgung sien mittels Sigmoidoskopie unmçglich.
stehen. In einer prospektiven Studie in Norwegen bestehend aus Die Ergebnisse der Fall-Kontrollstudien der Sigmoidoskopie soll-
Sigmoidoskopie gefolgt von einer Koloskopie bei Patienten mit ten auf die Koloskopie bertragbar sein [94 – 96]. Auch der pro-
Polypennachweis in der Sigmoidoskopie konnte eine Senkung tektive Effekt der FOBT-Studien beruht letztendlich auf der Ab-
der KRK-Inzidenz gezeigt werden [100]. klrung positiver Tests mittels Koloskopie. Zustzlich konnte in
Verglichen mit der okkulten fkalen Bluttestung besitzt die Sig- einer Fall-Kontrollstudie ein protektiver Effekt der Koloskopie
moidoskopie eine hçhere Sensitivitt fr kolorektale Neopla- gezeigt werden [112]. Die Komplikationsrate der Untersuchung
sien. In drei randomisierten Studien, in denen die Kombination in Deutschland war in einer Studie auf freiwilliger Basis sehr ge-
aus einmaligem FOBT und Sigmoidoskopie mit einem alleini- ring [113]. Tandemuntersuchungen haben gezeigt, dass grçßere
gen FOBT verglichen wurde, wurden signifikant mehr Neopla- Adenome nur selten (0 – 6%) bersehen werden [114].
sien durch die Kombination gefunden [101 – 103]. Es wird davon ausgegangen, dass eine unauffllige Koloskopie
Der protektive Effekt einer Sigmoidoskopie fr distale Neopla- nach 10 Jahren wiederholt werden sollte. So fanden sich 5,5 Jah-
sien scheint 6 –10 Jahre [96, 104], in einer Studie sogar 16 Jahre re nach einer unaufflligen Koloskopie keine Karzinome und
anzuhalten [105]. In einer krzlich verçffentlichten Untersu- weniger als 1% fortgeschrittene Neoplasien [115]. In einer Fall-
chung an 9417 Personen, die 3 Jahre nach unaufflliger Sigmoi- Kontrollstudie hielt der protektive Effekt einer Koloskopie min-
doskopie einer erneuten Sigmoidoskopie unterzogen wurden, destens 10 Jahre an [112].
fanden sich jedoch bei 0,8% im distalen Kolon ein fortgeschrit-
tenes Adenom oder Karzinom [106]. Trotzdem wird aufgrund
der o. g. Daten derzeit eine Wiederholung der Untersuchung 1
Krebsfrherkennungsrichtlinien des Bundesausschusses der rzte und
bei unaufflligem Befund nach 5 Jahren empfohlen. Krankenkassen in ihrer geltenden Fassung und in Verbindung mit der
Da durch die Sigmoidoskopie isoliert proximal gelegene Tumo- Qualittssicherung nach § 135 Abs. 2 (verçffentlicht im Deutschen rzte-
ren nicht entdeckt werden kçnnen, ist weiterhin ein jhrlicher blatt 2002).

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5 Leitlinie

II.3.5. Radiologische Verfahren III.1. Sporadisches kolorektales Karzinom


Empfehlung III.1.1. Risikogruppen
Weder die CT-Kolonografie noch die MRT-Kolonografie kçnnen Verwandte von Patienten mit kolorektalem Karzinom
derzeit außerhalb von Studien fr das Screening in der asympto- Verwandte ersten Grades von Patienten mit einem kolorektalen
matischen Bevçlkerung empfohlen werden. Karzinom haben ein erhçhtes Risiko, ebenfalls an einem kolorek-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. talen Karzinom zu erkranken.
Evidenzstrke: 2a.
Hintergrund Verwandte zweiten Grades haben ein gering erhçhtes Risiko, an ei-
Fr den Einsatz der MRT-Kolonografie existieren keine Studien nem kolorektalen Karzinom zu erkranken.
(Flchen-/Feldversuche) in der asymptomatischen Bevçlkerung. Evidenzstrke: 2b.
Nur wenige Studien befassen sich mit der Untersuchung asymp-
tomatischer Personen mittels CT-Kolonografie. Die vorliegenden Hintergrund
Daten zeigen fr beide Untersuchungen eine niedrige Sensitivi- Fr Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) ist
tt fr kleine (< 10 mm) Polypen. Flache Polypen kçnnen nicht das mittlere Risiko 2- bis 3-fach erhçht. Eine weitere, 3- bis
erfasst werden. Beide Methoden sind nicht standardisiert und 4-fache Risikosteigerung besteht, wenn bei dem Indexpatien-
die Angaben zur Sensitivitt widersprchlich, sodass ihr Einsatz ten das kolorektale Karzinom vor dem 60. Lebensjahr aufge-
als Screeningmethode außerhalb von Studien derzeit nicht emp- treten ist und/oder mehr als ein Verwandter ersten Grades
fohlen werden kann [116 – 124]. von einem KRK betroffen ist [134 – 146]. In der Altersgruppe
Ein Einsatz bei inkompletter Koloskopie ist denkbar, hierzu gibt < 50 Jahren befinden sich allerdings auch bislang unentdeckte
es keine Studien. hereditre Kolonkarzinome (z. B. HNPCC; s. u.). Das Risiko ist
fr das Kolon- im Vergleich zum Rektumkarzinom hçher (re-
II.4. Kosteneffektivitt latives Risiko 2,4 vs. 1,9). Fr erstgradige Verwandte von be-
Sowohl FOBT als auch Sigmoidoskopie, Koloskopie und die Kombi- troffenenen Patienten kann das KRK-Risiko weiter aufgeteilt
nation aus Sigmoidoskopie und FOBT gelten als kosteneffektiv (im werden. So ist das Risiko fr die Geschwister etwa 2,5-fach
Vergleich zu Screeningverfahren anderer Zielkrankheiten). hçher als fr die Kinder. Ist der Indexpatient nach dem 60.
Evidenzstrke: 4. Lebensjahr erkrankt, ist das KRK-Risiko fr die erstgradig Ver-
wandten nur noch gering erhçht [135].
Hintergrund Verwandte zweiten Grades (Großeltern, Geschwister der Eltern,
Prospektive Studien zur Kosteneffektivit der verschiedenen Enkel) von Patienten mit kolorektalen Karzinomen haben ein
KRK-Vorsorgeverfahren existieren nicht. Mathematische Mo- leicht erhçhtes Karzinomrisiko (RR 1,5); dieses ist aber derzeit
dellrechnungen legen nahe, dass Koloskopie, Sigmoidoskopie nur unzureichend untersucht und bisher nicht in der Praxis ve-
und FOBT kosteneffektiv sind [125 – 133]. rifiziert [134, 137, 138, 147, 148]. Fr Verwandte dritten Grades
von Patienten mit kolorektalen Karzinomen ist kein erhçhtes
Karzinomrisiko anzunehmen.
III. Themenkomplex III: Risikogruppen (2004)
! Verwandte von Patienten mit kolorektalem Adenom
III.1. Sporadisches kolorektales Karzinom Empfehlung
III.1.1. Risikogruppen Verwandte ersten Grades von Patienten, bei denen ein kolorekta-
III.1.2. Primrprvention les Adenom vor dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurde, haben
III.1.3. Vorsorgeuntersuchungen ein erhçhtes Risiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkran-
III.2. Hereditre Kolorektale Karzinome ken.
III.2.1. Risikogruppen Evidenzstrke: 2b.
III.2.2. Vorsorgeuntersuchungen
III.3. Chronisch entzndliche Darmerkrankungen Hintergrund
III.3.1. Risikogruppen Das Risiko dieser Verwandten, ein kolorektales Karzinom zu ent-
III.3.2. Primrprvention wickeln, ist im Mittel etwa 2-fach gegenber der Allgemeinbe-
III.3.5. Vorsorgeuntersuchungen vçlkerung gesteigert [135, 138, 149 – 152]; es besteht ein 80 %
Personen, die aufgrund einer besonderen Prdisposition ein er- hçheres Risiko bei Eltern und Geschwistern von Adenom-Pa-
hçhtes Risiko fr die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms tienten im Vergleich mit deren Lebenspartnern [149]. Auch hier
im Vergleich mit der Normalbevçlkerung aufweisen, gehçren in ist die Risikohçhe vom Alter des Indexpatienten abhngig: Ist
der Regel zu einer von drei definierten Risikogruppen: dieser jnger als 60 Jahre, ist das mittlere Risiko nur leicht er-
E Personen mit einem familir gesteigerten (genetische Grund- hçht, ist er jnger als 50 Jahre, ist das Risiko ca. 4,4-fach erhçht
lage z. Zt. noch nicht bekannt) Risiko fr ein kolorektales Kar- [150]. Ist der Indexpatient lter als 60 Jahre, ist das kolorektale
zinom. Karzinomrisiko nicht mehr statistisch signifikant erhçht.
E Nachgewiesene oder mçgliche Anlagetrger fr ein heredit- Aufgrund der Datenlage gibt es keine Evidenz, dass Verwandte
res kolorektales Karzinom. von Patienten, bei denen ein hyperplastischer Polyp nachge-
E Risikopersonen auf dem Boden einer chronisch entzndli- wiesen wurde, ein erhçhtes Risiko haben, an einem kolorekta-
chen Darmerkrankung. len Karzinom zu erkranken. Eine Ausnahme ist die sehr seltene
hyperplastische Polyposis (s. unter hamartomatçse Polyposis-
Syndrome).

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Leitlinie 6

Patienten mit kolorektalen Adenomen Bei jungen Indexpatienten in der Verwandtschaft sollte die Diag-
Jedes histologisch nachgewiesene Adenom stellt ein erhçhtes Ri- nose eines HNPCC-Syndroms (siehe Abschnitt III.2.3.) in Erw-
siko fr ein kolorektales Karzinom dar (Evidenz 2b). Dies gilt ins- gung gezogen werden und eine Mikrosatellitenanalyse und/oder
besondere fr: immunhistochemische Untersuchung der Mismatch-Reparatur-
E multiple (‡ 3) Adenome Proteine durchgefhrt werden. Ist dies nicht mçglich, sollte die
E große (> 1 cm) Adenome Vorsorge intensiviert werden.

Hintergrund Empfehlung
Generell fhrt die Abtragung kleiner, singulrer Adenome im Die Koloskopie sollte mindestens alle 10 Jahre wiederholt werden.
Vergleich zur Normalbevçlkerung zu einem um bis zu 90 % Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
verminderten Risiko, ein metachrones kolorektales Karzinom
zu entwickeln [92, 93, 153, 154]. Dieses reflektiert den Vorsor- Hintergrund
gewert der Koloskopie im Rahmen der Adenom-Karzinom-Se- Die Frage des maximalen Untersuchungsintervalls ist bisher
quenz. Kontrolluntersuchungen dienen insbesondere der Ent- nicht eindeutig geklrt; es gilt derzeit aber als wahrscheinlich,
deckung bersehener oder metachron aufgetretener Adenome. dass ein Intervall von 10 Jahren in der Regel ausreichen drf-
Adenome > 1 cm sind mit einem etwa 4-fach erhçhten Karzi- te, dieses aber nicht berschritten werden sollte.
nomrisiko assoziiert [138, 154 – 161]. Auch bei multiplen Ade-
nomen ist das Risiko, ein metachrones Karzinom zu entwickeln, Verwandte von Patienten mit kolorektalen Adenomen
deutlich (4- bis 6-fach) gesteigert [138, 154, 156, 157, 159, 160]. Empfehlung
Hierbei drfte das erhçhte Risiko einerseits auf einer strkeren Verwandte ersten Grades von Indexpatienten, bei denen Adenome
individuellen Disposition, andererseits auf einer hçheren Prva- vor dem 50. Lebensjahr nachgewiesen wurden, sollten 10 Jahre vor
lenz bersehener Polypen bei der initialen Koloskopie beruhen: dem Lebensalter zum Zeitpunkt des Nachweises des Adenoms ko-
Beim koloskopischen Nachweis von ‡ 3 Polypen besteht eine loskopiert werden. Die Koloskopie sollte mindestens alle 10 Jahre
signifikant grçßere Wahrscheinlichkeit, dass weitere Polypen wiederholt werden.
bersehen wurden [114, 162]. Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 5, starker Konsens.
Ob hyperplastische Polypen als prkanzerçse Lsionen angese-
hen werden kçnnen, ist derzeit nicht abschließend beurteilbar Hintergrund
[163]. Die Empfehlung basiert auf dem in Abschnitt III.1.2. dargelegten
erhçhten Risiko dieser Population [58, 140, 148, 150].
III.1.2. Primrprvention
Empfehlung III.2. Hereditre kolorektale Karzinome
Eine gesonderte Empfehlung zur Primrprvention (ditetische Monogen erbliche kolorektale Karzinome sind selten (weniger
Maßnahmen, Chemoprvention) im Vergleich zur Normalbevçl- als 5% aller kolorektalen Karzinome). Die Diagnose hat erheb-
kerung kann aufgrund der widersprchlichen Datenlage fr die liche Konsequenzen fr die Patienten und ihre Verwandten. Im
genannten Risikogruppen derzeit nicht gegeben werden. Verdachtsfall sollte ein erfahrenes Zentrum kontaktiert wer-
Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. den. Eine molekulargenetische Diagnostik bei erkrankten Pa-
tienten dient der Diagnosesicherung und ermçglicht die pr-
Hintergrund diktive Testung von Familienangehçrigen. Eine entsprechende
Generell kçnnen die fr die Normalpopulation genannten Emp- Keimbahnmutationssuche sollte entsprechend den Richtlinien
fehlungen (s. Themenkomplex I) auch fr die Angehçrigen der zur Diagnostik der genetischen Disposition fr Krebserkran-
Risikogruppen bernommen werden; fr spezielle Maßnahmen kungen der Bundesrztekammer erfolgen [171]. Neben einem
fehlen weiterhin gesicherte Daten [164 – 166]. erhçhten Risiko fr kolorektale Karzinome haben alle Patien-
ten und Risikopersonen dieser Gruppe ein zustzlich erhçhtes
III.1.3. Vorsorgeuntersuchungen Risiko extrakolischer Neoplasien. Aufgrund des autosomal-do-
Verwandte ersten Grades von Patienten mit kolorektalem minanten Erbgangs haben erstgradig Verwandte von Betroffe-
Karzinom nen ein 50 %iges Risiko, diese genetische Disposition ebenfalls
Empfehlung geerbt zu haben. Eine prdiktive genetische Testung bei diesen
Verwandte ersten Grades von Patienten mit kolorektalem Karzi- gesunden Risikopersonen muss den Richtlinien entsprechend
nom sollten in einem Lebensalter, das 10 Jahre vor dem Alterszeit- an eine genetische Beratung gebunden sein und kann nur er-
punkt des Auftretens des Karzinoms beim Indexpatienten liegt, folgen, wenn eine zweifelsfrei pathogene Keimbahnmutation
erstmals komplett koloskopiert werden, sptestens im Alter von bei einem erkrankten Familienmitglied nachgewiesen wurde
50 Jahren. [171].
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
III.2.1. Risikogruppen
Hintergrund Patienten mit familirer adenomatçser Polyposis (FAP)
Das Risiko eines Verwandten ersten Grades eines Patienten mit Patienten mit unbehandelter FAP entwickeln nahezu ausnahmslos
kolorektalem Karzinom, ebenfalls an einem kolorektalen Karzi- ein kolorektales Karzinom.
nom zu erkranken, ist, insbesondere bei einem Manifestations- Evidenzstrke: 2a.
alter unter 50 Jahren beim Indexpatienten, erhçht [138, 140,
148, 167 – 170] (siehe auch Abschnitt III.1.1.). Hintergrund
Eine FAP ist durch das Vorhandensein von mehr als 100 kolo-
rektalen Adenomen charakterisiert. Die Polypenbildung beginnt

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7 Leitlinie

meist in der zweiten Lebensdekade. Aufgrund der Vielzahl der diesem Grunde wurden Kriterien definiert (siehe Anlage 1), die
Adenome betrgt das Karzinomrisiko nahezu 100 %. es sinnvoll erscheinen lassen, eine Mutationssuche durchzu-
Die Mehrzahl der Patienten entwickelt darber hinaus weitere fhren. Die Diagnose HNPCC kann gestellt werden, wenn in
extrakolische intestinale Manifestationen. Klinisch am bedeut- der Familie des Patienten die so genannten Amsterdam-I-Krite-
samsten sind Duodenal- bzw. Papillenadenome, die in etwa rien erfllt sind [178]. Beim HNPCC treten neben KRK hufig
75 % aller Patienten auftreten und als Prkanzerose anzusehen auch Endometrium- und Urothelkarzinome, aber auch Dnn-
sind (s. unten). Weitaus weniger hufig sind Magenadenome darmkarzinome auf. Die Amsterdam-II-Kriterien beziehen die-
mit einer Inzidenz von < 10 % der Patienten mit FAP. Drsen- se extrakolischen Manifestationen in die Diagnosestellung ein
kçrperzysten des Magens, die bei mindestens einem Drittel [179]. Diese Kriterien stellen unter klinischen Gesichtspunkten
der FAP-Patienten auftreten, wird gegenwrtig keine poten- eine pragmatische Operationalisierung dar. Da viele Familien
zielle prneoplastische Potenz zugeschrieben. heute klein sind, fehlen allerdings oft die Voraussetzungen,
Weitere extraintestinale Manifestationen sind abdominale und um die Kriterien berhaupt zu erfllen. Daher kann eine unauf-
extraabdominale Desmoidtumoren, Schilddrsenkarzinome, fllige Familienanamnese – insbesondere in kleinen Familien –
maligne ZNS-Tumoren (meist Medulloblastome), Hepatoblas- kein Argument gegen HNPCC sein. Die weniger spezifischen
tome sowie harmlose, jedoch oft diagnostisch wegweisende Bethesda-Kriterien lassen die Stellung der Verdachtsdiagnose
Osteome, Epidermoidzysten oder Pigmentanomalien der Reti- HNPCC auch in kleineren Familien und in Einzelfllen zu (Anla-
na [172]. ge 2) [180].
Eine Mikrosatelliteninstabilitt lsst sich bei etwa 80 –90 % der
Patienten mit attenuierter familirer adenomatçser Poly- Tumorgewebe von Patienten, die den Amsterdam-I/II-Kriterien
posis (AAPC) entsprechen, nachweisen. Dieses Phnomen geht auf den zu-
Die attenuierte FAP (AAPC) ist von dem Krankheitsbild der typi- grunde liegenden Defekt eines DNA-Reparaturenzyms zurck,
schen familiren adenomatçsen Polyposis abzugrenzen. Auch durch den bei der Zellteilung entstehende Basenfehlpaarungen
hier besteht ein sehr hohes Risiko fr ein kolorektales Karzinom, nicht mehr korrigiert werden kçnnen. Solche Fehlpaarungen tre-
wobei sich Polypen und Karzinome bei den Anlagetrgern meist ten besonders leicht an Stellen repetitiver kurzer DNA-Fragmen-
spter und hufig im proximalen Kolon entwickeln. te auf (sog. Mikrosatelliten). In reparaturdefizienten HNPCC-Tu-
moren findet sich deshalb typischerweise an vielen Stellen des
Hintergrund Genoms ein vom Wildtyp der normalen Zellen abweichendes
Anders als bei FAP entstehen bei der AAPC typischerweise we- Mikrosatellitenmuster, was zur Bezeichnung „Mikrosatellitenin-
niger als 100 kolorektale Adenome. Extrakolische Manifestatio- stabilitt“ gefhrt hat.
nen (z. B. Desmoide) kçnnen auftreten [172 – 176]. Bei Patienten, deren Familien die weniger stringenten Bethes-
Die klinisch definierte AAPC ist aus genetischer Sicht eine he- da-Kriterien erfllen, ergibt sich bei etwa 30 % der Patienten
terogene Gruppe mit Nachweis von APC-Mutationen (5’ und eine Mikrosatelliteninstabilitt und somit ein konkreter Hin-
3’-Ende des Gens) und MYH-Mutationen. Darber hinaus weis auf HNPCC. Die klassischen Bethesda-Kriterien wurden
kann auch die Abgrenzung gegenber HNPCC im Einzelfall 2004 revidiert (Anlage 3) [181].
schwierig sein [177]. Daher ist die molekulargenetische Diag- Das allgemeine Tumorrisiko von HNPCC-Anlagetrgern wird mit
nostik (Mikrosatellitenanalyse, APC, MYH) unter Umstnden 80 –90 % angegeben, wobei das KRK die mit Abstand hufigste
bei der klinischen Differenzialdiagnose einer attenuierten FAP Tumorentitt darstellt. KRK treten im Rahmen eines HNPCC im
sehr hilfreich. Bei einem Großteil der Patienten mit der klini- Mittel im 44. Lebensjahr auf, vor dem 25. Lebensjahr sind kolo-
schen Diagnose einer AAPC gelingt derzeit kein Mutations- rektale Karzinome bei HNPCC sehr selten. Das kumulative Le-
nachweis, sodass von Mutationen in weiteren, bisher nicht benszeitrisiko eines HNPCC-Anlagetrgers fr ein KRK betrgt
identifizierten Genen ausgegangen werden muss. 60 –80 %.
Das Endometriumkarzinom ist nach dem KRK der zweithufigs-
Patienten mit HNPCC (hereditres kolorektales Karzinom te Tumor bei HNPCC. Das Lebenszeitrisiko fr weibliche Anlage-
ohne Polyposis) trgerinnen ein Endometriumkarzinom zu entwickeln, betrgt
Das Syndrom HNPCC wird nach anamnestischen Kriterien definiert 40 –60 % bei einem medianen Erkrankungsalter zwischen 46
(Amsterdam-I- und -II-Kriterien, s. Anlage 1). Um weitere Risikoper- und 48 Jahren. Karzinome des Ovars treten bei 3 –12% aller An-
sonen zu identifizieren, werden auch die Bethesda-Kriterien heran- lagetrgerinnen auf. Magenkarzinome kommen bei 2 –13% der
gezogen (Bethesda-Kriterien, s. Anlage 2 und 3). Mutationstrger HNPCC-Patienten vor und treten durchschnittlich im Alter von
haben ein sehr hohes Risiko, ein kolorektales Karzinom zu entwi- 51 –56 Jahren auf. Vorwiegend handelt es sich dabei um Karzi-
ckeln (bis 80%). Dies gilt vermindert auch fr extrakolische Neopla- nome vom intestinalen Typ. Das kumulative Lebenszeitrisiko
sien wie Endometrium-, Ovarial-, Magen- und Dnndarmkarzinome fr Dnndarmkarzinome im Rahmen eines HNPCC betrgt ein
sowie Urothelkarzinome des Nierenbeckens und Harnleiters. bis 4%. Bei etwa 35% der Flle ist das HNPCC-assoziierte Dnn-
Evidenzstrke: 2a. darmkarzinom im Duodenum lokalisiert. Das Risiko scheint bei
Personen, die die Amsterdam-Kriterien erfllen oder eines der Be- Anlagetrgern mit einer MLH1-Mutation hçher zu sein als fr
thesda-Kriterien mit Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilitt Patienten mit einer MSH2-Mutation. Karzinome der oberen ab-
(MSI) und deren Verwandte, die aufgrund des Erbgangs als Muta- leitenden Harnwege (Ureter/Nierenbecken) treten hufig als
tionstrger in Betracht kommen, sind Risikopersonen fr HNPCC. Zweit- oder Drittkarzinome auf. Das mittlere Erkrankungsalter
Evidenzstrke: 1c. fr diese Tumoren wird mit 50 –63 Jahren angegeben. Das Le-
benszeitrisiko wird mit 1 – 12% angegeben und scheint insbe-
Hintergrund sondere bei Patienten mit einer MSH2-Mutation erhçht zu sein.
Im Gegensatz zur FAP ist HNPCC aufgrund eines fehlenden auf- In einigen Familien wurde eine Hufung von Urothelkarzino-
flligen Phnotyps klinisch nicht einfach zu identifizieren. Aus men beobachtet. Demgegenber scheinen Nierenzell- und Bla-

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senkarzinome bei HNPCC im Vergleich zur Allgemeinbevçlke- ben und mit einem erhçhten KRK-Risiko in Verbindung gebracht
rung nicht signifikant hufiger aufzutreten [182 – 188]. [205 – 209]. Beide Erkrankungen sind jedoch sehr selten, sodass
Das Lebenszeitrisiko fr bilire Tumoren ist bei HNPCC erhçht, die Erkenntnisse ber phnotypische Ausprgungen in Bezug
aber doch insgesamt relativ niedrig. Pankreaskarzinome werden auf Tumorrisiken nur bedingt aussagekrftig sind.
dagegen im Rahmen eines HNPCC nicht signifikant hufiger als
in der Allgemeinbevçlkerung beobachtet. Fr Hirntumoren be- III.2.2. Vorsorgeuntersuchungen
steht bei HNPCC ein leicht erhçhtes Risiko, histologisch handelt Patienten mit familirer adenomatçser Polyposis (FAP)
es sich dabei berwiegend um Astrozytome und Glioblastome. Empfehlung
Das mediane Erkrankungsalter wird mit 40 –54 Jahren angege- Verwandte eines FAP-Patienten, die aufgrund des autosomal domi-
ben [188 – 190]. Beim Muir-Torre-Syndrom handelt es sich um nanten Erbgangs als Mutationstrger in Betracht kommen, werden
eine seltene phnotypische Variante des HNPCC, bei der neben als Risikopersonen bezeichnet. Bei diesen sollte ab dem 10. Lebens-
den bereits genannten HNPCC-Tumoren vor allem Talgdrsen- jahr im Anschluss an eine humangenetische Beratung der Familie
adenome oder -karzinome auftreten [191]. eine prdiktive genetische Diagnostik durchgefhrt werden.
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Patienten mit hamartomatçsem Polyposis-Syndromen
Zu den hamartomatçsen Polyposis-Syndromen zhlen das Peutz- Empfehlung
Jeghers-Syndrom, die juvenile Polyposis coli und das Cowden-Syn- Wurde die Mutation bei Risikopersonen (Kinder von einem Eltern-
drom. Diese Erkrankungen sind sehr selten (ihr Anteil an allen KRK teil mit FAP oder Geschwister von FAP-Patienten) ausgeschlossen,
betrgt unter einem Promille). Anlagetrger haben ein erhçhtes Ri- ist eine gesonderte Vorsorge nicht mehr notwendig.
siko sowohl fr kolorektale Karzinome als auch fr andere intesti- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1c, starker Konsens.
nale und extraintestinale Tumoren (Magen, Mamma, etc.).
Evidenzstrke: 2a. Empfehlung
Risikopersonen, bei denen die Mutation besttigt oder nicht ausge-
Hintergrund schlossen werden konnte, sollten sptestens ab dem 10. Lebensjahr
Die Differenzialdiagnose der hamartomatçsen Polyposis-Syn- jhrlich rekto-sigmoidoskopiert werden. Bei Nachweis von Adeno-
drome kann in Einzelfllen sehr schwierig sein und erfordert men muss eine komplette Koloskopie erfolgen und bis zur Prokto-
das interdisziplinre Zusammenwirken von Gastroenterologen, kolektomie jhrlich wiederholt werden (s. u.).
Chirurgen, Pathologen, Radiologen und anderen klinischen Fach- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
disziplinen. Die Diagnose und klinische Betreuung der Patienten
sollte daher in Abstimmung und Zusammenarbeit mit Zentren Hintergrund
erfolgen, die Erfahrung mit diesen Syndromen haben. Die humangenetische Beratung erfolgt bei Minderjhrigen ge-
Das Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS) ist eine autosomal-dominant meinsam mit den Erziehungsberechtigten. Die Einleitung der
erbliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch das Auftre- humangenetischen Diagnostik vor dem 10. Lebensjahr ist selten
ten von hamartomatçsen Polypen des Gastrointestinaltrakts notwendig, da kolorektale Karzinome bei FAP-Anlagetrgern
und mukokutanen Melaninpigmentierungen, die vor allem pe- vor dem 15. Lebensjahr sehr selten sind [210]. Die molekularge-
rioral auffllig sind. Urschlich sind Keimbahnmutationen des netische Untersuchung kann mittels direkter (Mutationsnach-
STK11/LKB1-Gens. Beim PJS muss fr eine Reihe von intesti- weis im APC-Gen) oder indirekter (Nachweis der Vererbung
nalen und extraintestinalen Tumoren von einem deutlich er- der urschlichen Mutation durch Kopplungsanalyse) Genotypi-
hçhten Erkrankungsrisiko ausgegangen werden [192 – 198]. sierung erfolgen. Eine prdiktive Testung kann nur bei zuvor
Neben dem KRK ist anhand einer neueren Metaanalyse der identifizierter pathogener Keimbahnmutation bei einem betrof-
publizierten Literatur insbesondere auch das Risiko fr Karzi- fenen Familienmitglied erfolgen und muss in eine humangene-
nome des Magens, Dnndarms, Pankreas, der Mamma, des tische Beratung eingebettet sein [171]. Ein Mutationsnachweis
Ovars und Uterus erhçht [199]. Das kumulative Lebenszeitrisi- gelingt bei ca. 70% der Patienten. Bei Vorhandensein von min-
ko fr einen malignen Tumor betrgt demnach etwa 90 %, das destens zwei Betroffenen in der Familie kann die Vererbung
KRK-Risiko beluft sich auf 39 %. Die Tumoren werden meist des fr die FAP verantwortlichen Gendefekts indirekt ber die
zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr diagnostiziert [199]. Vererbung benachbarter polymorpher Marker nachgewiesen
Der Verdacht auf eine autosomal-dominant erbliche familire werden (Kopplungsanalyse). Mit beiden Methoden zusammen-
juvenile Polyposis coli (FJP) besteht bei der Diagnose von 5 genommen gelingt die molekulargenetische Diagnostik bei ber
oder mehr juvenilen Polypen im Kolon, Nachweis von extra- 90 % der Betroffenen. Als weitere Methode zur Identifizierung
kolischen juvenilen Polypen oder bei Nachweis eines juveni- von Gentrgern kann in vielen Familien eine Augenhintergrund-
len Polypen bei entsprechender positiver Familienanamnese. spiegelung durchgefhrt werden. Die Augenhintergrundspiege-
Das Lebenszeitrisiko fr die Entwicklung eines KRKs betrgt lung zur Identifizierung einer kongenitalen Hypertrophie des
17 –68%. Daneben ist mçglicherweise das Risiko fr Magen- retinalen Pigmentepithels (CHRPE) hat durch die prdiktive
und Pankreaskarzinome erhçht [200 – 204]. DNA-Testung jedoch an Bedeutung verloren.
Beim autosomal-dominant vererbten Cowden-Syndrom ist ins- Bei der klassischen FAP werden immer auch Polypen im Rek-
besondere das Risiko fr Mamma- und Schilddrsenkarzinome tum und Sigma beobachtet. Sind Rektumpolypen nachgewie-
erhçht, whrend das Risiko fr gastrointestinale Tumoren nicht sen worden, so kçnnen weiter proximal weitere Adenome oder
erhçht zu sein scheint. Das Ruvalcaba-Myhre-Smith Syndrom sogar Karzinome vorhanden sein. In diesem Falle schließt sich
scheint eine Variante des Cowden-Syndroms zu sein. Beide Syn- kurzfristig eine komplette Koloskopie an, die, je nach Befund,
drome sind mit Keimbahnmutationen des PTEN-Gens assoziiert. in mindestens jhrlichen Abstnden wiederholt werden sollte.
Krzlich wurden das Hereditary-mixed-Polyposis-Syndrom und In Familien, in denen eine genetische Testung nicht durchge-
das hyperplastische Polyposis-Syndrom eingehender beschrie- fhrt wurde oder nicht aussagekrftig war, ist allen Risikoper-

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sonen die endoskopische Vorsorge ab dem 10. Lebensjahr zu sung des Polypenwachstums mit dem nicht steroidalen Antiph-
empfehlen [138, 210, 211]. Bei bestimmten Mutationen, frher logistikum Sulindac ist widersprchlich [224 – 229]. Es ist nicht
Karzinommanifestation in der Familie oder assoziierten Symp- sicher, ob der selektive COX2-Hemmer Celecoxib, der zu einer
tomen, ist der Beginn der Vorsorge bereits zu einem frheren Reduktion rektaler Adenome fhrte [230], auch das Risiko der
Zeitpunkt in Erwgung zu ziehen. Karzinomentstehung bei diesen Patienten senkt.

Empfehlung Empfehlung
Patienten mit klassischer FAP sollten prophylaktisch – wann im- Eine GD mit besonderer Inspektion der Papillenregion sollte sp-
mer mçglich kontinenzerhaltend – proktokolektomiert werden, testens ab dem 30. Lebensjahr alle drei Jahre durchgefhrt werden.
wenn vertretbar erst nach Abschluss der Pubertt. Das Intervall sollte in Abhngigkeit vom Schweregrad vorhandener
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1c, starker Konsens. Adenome auf bis zu einem Jahr verkrzt werden.
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Empfehlung
Nach einer Operation ist eine Pouchoskopie jhrlich, bei Patienten Empfehlung
mit erhaltenem Rektumstumpf eine Rektoskopie alle 4 Monate er- Weitere extrakolische Manifestationen mssen bei der Vorsorge
forderlich. beachtet werden. Es sollte daher eine jhrliche Sonografie des Ab-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens. domens und der Schilddrse ab dem 10. Lebensjahr erfolgen.
Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Hintergrund
Die rechtzeitige Proktokolektomie ist zur Verhinderung des ko- Hintergrund
lorektalen Karzinoms entscheidend [212 – 216]. Als Orientie- Das Lebenszeitrisiko Duodenalpolypen zu entwickeln betrgt
rung ist ein Operationszeitpunkt zwischen Abschluss der Pu- fr FAP-Patienten zwischen 80 und 90 % [231, 232]. Weniger
bertt und dem 20. Lebensjahr fr eine prophylaktische als 10 % der Patienten weisen Magenadenome auf, etwa 30 %
Proktokolektomie anzustreben. Der OP-Zeitpunkt muss sich je- Drsenkçrperzysten des Magens. Hinsichtlich der Ausprgung
doch individuell nach Alter, Anamnese und endoskopischem/ der Duodenal-Polyposis sollte die Spigelman-Klassifikation
histologischem Befund (Zahl der Polypen und Dysplasiegrad) (l" Tab. III.1.) herangezogen werden [231]. Das durchschnittli-

richten [215 – 217]. Nach der Beobachtung zum natrlichen che Alter der Patienten mit schwerer Adenomatosis des Duo-
Verlauf der FAP entsteht das Karzinom im Median im 36. Le- denums liegt bei 43 (Range 24 – 65) Jahren [233]. Insgesamt
bensjahr [218]. Mit dem Patienten sollte das mçgliche Belassen scheint das Wachstumsverhalten der Duodenaladenome lang-
eines Rektumstumpfs diskutiert werden (ileorektale Anasto- samer als das von kolorektalen Adenomen zu sein [234, 235]
mose, IRA). Hierbei ist zu beachten, dass nach Kolektomie mit und hngt mehr vom zunehmenden Alter (> 40 Jahre zuneh-
Belassung des Rektums das Risiko der Entstehung eines Rekt- mend) als vom initialen Stadium ab [236]. Der Mutationsort
umstumpfkarzinoms ca. 13% nach 25 Jahren betrgt [219], (Codon 279 – 1309) korreliert mit dem Schweregrad der Poly-
whrend die Langzeitprognose nach IPAA (ileo-pouchanaler posis im Duodenum, aber wohl nicht mit der Wahrscheinlich-
Anastomose) bessere Langzeitergebnisse hinsichtlich der Kar- keit, dass sich hochgradige Dysplasien entwicklen [237, 238].
zinomprophylaxe aufweist [220 – 223]. Aus diesem Grunde Das Lebenszeitrisiko fr ein Duodenalkarzinom betrgt fr Pa-
wird bei der klassischen FAP die Proktokolektomie mit IPAA tienten mit FAP zwischen 3 und 4% [239] und ist somit bis zu
empfohlen. Die Operation sollte in entsprechend erfahrenen 300-fach hçher als in der Normalbevçlkerung [240]. Das Risi-
Zentren durchgefhrt werden. Die Durchfhrung einer Prokto- ko, dass bereits ein invasives Karzinom vorliegt, richtet sich
kolektomie mit endstndigem Ileostoma kann heute grçßten- nach der Ausprgung der Duodenalpolyposis. So liegt das Risi-
teils vermieden werden. Nutzen und Risiko einer laparoskopi- ko fr ein invasives Karzinom bei Spigelman II und III bei je-
schen Proktokolektomie kçnnen bisher nicht abschließend weils 2%, demgegenber bei Spigelman IV bei 36% [241].
beurteilt werden. Sinn einer endoskopischen berwachung kann nicht die Ent-
Da viele Patienten Polypen im Bereich des Pouches nahe der fernung smtlicher Polypen sein, sondern muss auf die Entde-
ileoanalen Anastomose entwickeln, die maligne entarten kçn- ckung von Neoplasien ausgerichtet sein. Ist eine endoskopi-
nen, wird postoperativ eine jhrliche Pouchoskopie empfohlen. sche Kontrolle der Duodenalpolypen durch Biospsie und/oder
Viele Zentren fhren nicht konsequenterweise eine Proktokol- Polypektomie zu erreichen, ist dies selbstverstndlich anzu-
ektomie durch. In diesem Falle ist die 4-monatliche Kontrolle streben [242]. Fr die Mehrzahl der FAP-Patienten scheint ein
des Rektumstumpfs erforderlich, ggf. mit Abtragung neu auf- Untersuchungsintervall von 3 Jahren ausreichend [234]. Auf-
tretender Polypen. Die Datenlage zur Effektivitt der Beeinflus- grund des hohen Karzinomrisikos im Spigelman-Stadium IV

Tab. III.1 Klassifikation der Ausprgung der Duodenalpolyposis (nach [231]).1

Punktezahl

1 2 3
Anzahl der Polypen 1–4 5 – 20 > 20
Polypengrçße (mm) 1–4 5 – 10 > 10
Histologie tubulr tubulovillçs villçs
Dysplasie niedriggradig mittelgradig hochgradig
1
Stadium 0: 0 Punkte; Stadium I: 1 – 4 Punkte; Stadium II: 5 – 6 Punkte; Stadium III: 7 – 8 Punkte; Stadium IV: 9 – 12 Punkte.

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muss hier ein chirurgischen Vorgehen empfohlen werden, wo- koloskopiert werden. Finden sich keine Polypen, sollten diese Per-
bei der pankreaserhaltenden Duodenektomie, auch aufgrund sonen ab dem 20. Lebensjahr jhrlich koloskopiert werden.
der geringeren Morbidittsrate gegenber der Pankreatikoduo- Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
denektomie der Vorzug zu geben ist [243]. Die operative Duo-
denotomie und Polypektomie kann wegen der hohen Rezidiv- Hintergrund
rate nicht empfohlen werden [233, 244]. Prinzipiell lsst sich Bei Patienten mit einer attenuierten FAP treten Polypen oft
auch nach extensivem chirurgischem Vorgehen das Wieder- deutlich spter und seltener auf als bei der klassischen FAP.
auftreten von Adenomen nicht verhindern [233]. Auch ist der- Die Diagnose eines KRKs in der Adoleszenz wurde kasuistisch
zeit nicht klar, ob die regelmßige Vorsorgeuntersuchung des berichtet [253]. Die Polypen sind hufig im rechtsseitigen Ko-
Duodenums lebensverlngernd ist [239]. lon lokalisiert. Aus diesem Grunde muss eine komplette Kolo-
Zusammenfassend erscheint das folgende berwachungspro- skopie zur Frherkennung durchgefhrt werden [173, 174,
gramm sinnvoll, wobei es sicherlich jeweils der individuellen 176, 254]. Da die klinische Ausprgung stark variieren kann,
Situation angepasst werden sollte: Spigelman I: Kontrolle alle ist die Therapieentscheidung individuell abzuwgen. Bei Pa-
3 Jahre, gegebenenfalls Polypektomie, Spigelman II £ 40 Jahre: tienten mit bestehender Operationsindikation, aber weniger
Kontrolle alle 3 Jahre, gegebenenfalls Polypektomie, Spigelman als 5 Rektumpolypen, ist unter Umstnden eine ileorektale
II > 40 Jahre und Spigelman III: Kontrolle jhrlich, gegebenen- Anastomose mit Belassen eines Rektumstumpfs vertretbar.
falls Polypektomie, Spigelman IV: Operation. Da extrakolische Manifestationen genau wie bei der klassi-
Etwa 1 –2 % aller Patienten mit einer FAP entwickeln ein Schild- schen FAP auftreten kçnnen [255 – 257], gelten diesbezglich
drsenkarzinom. Das Risiko ist vor allem fr weibliche Anlage- die Empfehlungen fr die klassische FAP. Bis zu welchem Al-
trger erhçht. Die Diagnose erfolgt meist zwischen dem 15. und ter Vorsorgeuntersuchungen bei Risikopersonen mit unauffl-
30. Lebensjahr [245 – 248]. Daher wird ab dem 10. Lebensjahr in ligem endoskopischem Befund fortgefhrt werden sollen, ist
jhrlichen Intervallen eine Schilddrsen-Sonografie empfohlen. aufgrund der Datenlage derzeit unklar.
Desmoidtumoren treten bei bis zu 30 % aller Patienten mit einer
FAP auf. Neben einer klaren Geno-/Phnotyp-Korrelation (APC- Patienten mit hereditrem Non-Polyposis-Coli-Kolon-
Mutation Kodon > 1300) [249, 250] wird ein chirurgisches Trau- karzinom (HNPCC)
ma als Triggerfaktor angesehen. Etwa 50 % der Desmoide treten Empfehlung
intraabdominell und hier vor allem mesenterial auf und verur- Risikopersonen ist ab dem 18. Lebensjahr eine genetische Beratung
sachen durch das lokal infiltrative Wachstum oft erhebliche zu empfehlen. Sobald die krankheitsverursachende Mutation in der
Probleme. Aus diesem Grunde ist insbesondere bei Patienten betreffenden Familie bekannt ist, sollte diese bei den Risikoperso-
mit einer positiven Familienanamnese oder einer distalen APC- nen untersucht werden.
Mutation vor einer Proktokolektomie auf das Vorhandensein Empfehlungsgrad : A, Evidenzstrke: 1c, starker Konsens.
von Desmoiden zu achten und die Indikation fr eine Proktokol-
ektomie mçglichst spt zu stellen. Aus diesem Grunde wird ab Empfehlung
dem 10. Lebensjahr eine jhrliche Abdomen-Sonografie emp- Wenn die krankheitsverursachende Mutation bei einer Risikoper-
fohlen. son ausgeschlossen wurde, gelten die allgemeinen Krebsvorsorge-
Das Hepatoblastom ist eine sehr seltene Manifestation einer FAP. maßnahmen.
Weniger als 0,5% aller Kinder von FAP-Patienten entwickeln fast Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1c, starker Konsens.
ausschließlich vor dem 10. Lebensjahr ein Hepatoblastom [251].
Dabei scheint das Risiko fr Jungen hçher zu sein. In einem Teil Hintergrund
der Flle gibt es eine positive Familienanamnese [252]. Aufgrund Die Anlagetrger fr ein HNPCC haben Mutationen in sog. Mis-
der Seltenheit und der unklaren Datenlage, ob durch ein Scree- match-Repair-Genen. Bislang konnten Keimbahnmutationen in
ning die Prognose von Hepatoblastompatienten verbessert wer- 4 verschiedenen Genen nachgewiesen werden: MSH2, MLH1,
den kann, wird ein Screening nicht empfohlen. MSH6 und PMS2. Die Bedeutung von Mutationen in den Genen
PMS1 und MLH3 ist bisher nicht abschließend geklrt. Fast
Empfehlung 90 % der bislang identifizierten Mutationen liegen in den Genen
Eine generelle Empfehlung zur Behandlung von Adenomen im obe- MSH2 und MLH1 [258], etwa 10 % im MSH6-Gen. Eine prdikti-
ren Gastrointestinaltrakt kann derzeit nicht gegeben werden. Dies ve genetische Untersuchung soll erst nach humangenetischer
gilt auch fr die Gabe von COX-2-Hemmern. Beratung durchgefhrt werden [171]. Eine prdiktive Testung
Evidenzstrke: 4, starker Konsens. ist nur mçglich, wenn in der Familie bereits bei einem erkrank-
ten Mitglied eine zweifelsfrei pathogene Mutation nachgewie-
Patienten mit attenuierter familirer adenomatçser sen wurde. Der Nachweis von Polymorphismen oder Mutatio-
Polyposis nen mit unklarer pathognetischer Bedeutung eignet sich nicht
Empfehlung als Grundlage fr eine prdiktive genetische Diagnostik.
Ein Patient mit einer attenuierten FAP sollte in Abhngigkeit von
Alter, Polypenzahl und histologischem Befund therapiert werden. Empfehlung
Bei endoskopisch nicht beherrschbarer Polyposis ist eine Kolekto- Risikopersonen fr ein HNPCC sollten ab dem 25. Lebensjahr jhr-
mie indiziert. Patienten, die nicht kolektomiert sind, mssen zeit- lich komplett koloskopiert werden.
lebens jedes Jahr koloskopiert werden. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, Konsens.
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. In jedem Fall 5 Jahre vor dem niedrigsten Erkrankungsalter in der
Risikopersonen aus Familien mit attenuierter FAP sollten im Rah- Familie.
men der Vorsorgeuntersuchung im Alter von 15 Jahren erstmals Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 5, Konsens.

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Hintergrund dere bei postmenopausalen Anlagetrgerinnen (oder bei abge-


Kolonkarzinome bei HNPCC-Patienten treten im Median im schlossener Familienplanung) mit der Patientin zu diskutieren.
44. Lebensjahr auf. Mehr als 50 % dieser Karzinome befinden Daten zu einer medikamentçsen Chemoprvention insbeson-
sich im rechtsseitigen Kolon [189]. Aus diesem Grunde reicht dere des Ovarialkarzinomrisikos bei HNPCC liegen bisher nicht
eine Rektoskopie bzw. Rektosigmoidoskopie als Vorsorgeun- vor. Eine medikamentçse Chemoprvention außerhalb von
tersuchung nicht aus. Eine prospektive Studie konnte eine sig- Studien kann daher derzeit nicht empfohlen werden.
nifikante Reduktion der Mortalitt und auch Inzidenz von KRK Die Effektivitt einer Frherkennungsgastroskopie ist bisher nur
um mehr als jeweils 60 % bei 3-jhrlichen Untersuchungsinter- unzureichend untersucht. Bei der einzigen prospektiven Studie
vallen nachweisen [259]. Aufgrund einer beschleunigten Tu- zur Effektivitt der sophago-Gastro-Duodenoskopie (GD) bei
morprogression mit Intervallkarzinomen in etwa 4 % aller Pa- HNPCC konnte ein Nutzen nicht belegt werden [268]. Die Studie
tienten bei 2- bis 3-jhrlichen Untersuchungsabstnden wird weist allerdings erhebliche methodische Schwchen insbeson-
ein jhrliches Intervall empfohlen [259, 260]. Die Stadienver- dere hinsichtlich Patientenzahl, Altersstruktur und Nachbeob-
teilung und damit auch Prognose HNPCC-assoziierter kolorek- achtungszeit auf. Angesichts der Tatsache, dass 35% aller Dnn-
taler Karzinome, die im Rahmen eines Vorsorgeprogramms darmkarzinome bei HNPCC im Duodenum lokalisiert sind [185],
entdeckt werden, ist signifikant gnstiger verglichen zu einer sollte eine sophago-Gastro-Duodenoskopie (GD) immer bis
Diagnose aufgrund von Symptomen der Erkrankung [261]. Da- zum Treitz‘schen Band erfolgen.
ten zu einer medikamentçsen Chemoprvention des KRK-Risi- Wegen des erhçhten Risikos fr Urothelkarzinome und hepa-
kos bei HNPCC liegen bisher nicht vor. Eine medikamentçse tobilire Karzinome sollte jhrlich eine Oberbauchsonografie
Chemoprvention außerhalb von Studien kann daher derzeit durchgefhrt werden. Der Nutzen einer urinzytologischen Un-
nicht empfohlen werden. tersuchung ist nicht belegt und wird nicht mehr allgemein
empfohlen. Sie mag sinnvoll sein bei positiver Familienanam-
Empfehlung nese und Anlagetrgern mit einer MSH2-Mutation, da das Ri-
Bei weiblichen Risikopersonen und Mutationstrgerinnen sollte ab siko hier signifikant hçher ist [188].
dem 25. Lebensjahr zustzlich zur jhrlichen gynkologischen Un-
tersuchung ein transvaginaler Ultraschall im Hinblick auf Endome- Empfehlung
trium- und Ovarialkarzinome durchgefhrt werden. Die koloskopische berwachung des Patienten nach onkologischer
Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. Resektion muss zustzlich zur blichen Nachsorge auch postoperativ
Wenn in der Familie ein Magenkarzinom aufgetreten ist, sollte ab nach dem gleichen Muster wie vor der Operation fortgesetzt werden.
dem 25. Lebensjahr jhrlich eine GD vorgenommen werden. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens.
Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Empfehlung
Empfehlung Eine prophylaktische Kolektomie bzw. Proktokolektomie kann der-
Bei allen Risikopersonen und Mutationstrgern sollte ab dem 25. zeit nicht empfohlen werden.
Lebensjahr zustzlich eine jhrliche Oberbauchsonografie durch- Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 5, starker Konsens.
gefhrt werden.
Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 5, starker Konsens. Hintergrund
Da durch regelmßige Vorsorgeuntersuchungen Karzinome bei
Hintergrund fast allen Patienten im Stadium UICC I/II oder sogar als prmali-
Diese Empfehlungen ergeben sich aus dem natrlichen Verlauf gne Adenome entdeckt werden [259, 260] und die Penetranz un-
des HNPCC (s. oben). Bei Anlagetrgerinnen betrgt das Risiko vollstndig ist, kann eine prophylaktische Kolektomie bzw. Prok-
bis zum 70. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom zu entwi- tokolektomie derzeit nicht empfohlen werden.
ckeln 40 –60%, fr ein Ovarialkarzinom 3 –12% [187, 188]. Bis- Bei Nachweis eines Karzinoms werden die Patienten nach tum-
lang gibt es bei HNPCC nur eine prospektive Studie zur Effizienz orchirurgischen Gesichtspunkten operiert (s. auch Themenkom-
der gynkologischen Vorsorge im Hinblick auf Endometrium- plex V). Das Risiko eines kolorektalen Karzinoms im verbliebe-
karzinome [262]. Im Rahmen dieser Studie konnte kein Nutzen nen Dickdarm und das Risiko von extrakolischen Neoplasien
eines Screenings nachgewiesen werden. Jedoch weist die Studie bleibt jedoch deutlich erhçht, sodass diese Patienten einer in-
erhebliche methodische Schwchen insbesondere hinsichtlich tensiven postoperativen Nachsorge zugefhrt werden mssen.
der Nachbeobachtungszeit und der Altersstruktur der Patienten In dieser sollte die Tumornachsorge fr sporadische KRK mit
auf und kann daher nicht als Gegenargument fr ein Screening dem HNPCC-spezifischen Frherkennungsprogramm fr KRK
herangezogen werden. und extrakolische Tumoren kombiniert werden. Ob eine erwei-
Von einzelnen Gruppen werden auch eine Aspirationszytolo- terte prophylaktische Resektion zur Prophylaxe metachroner
gie oder eine Hysteroskopie zur Frherkennung des HNPCC- KRK einer engmaschigen berwachung berlegen ist, ist derzeit
assoziierten Endometriumkarzinoms diskutiert und empfohlen unklar und wird durch eine laufende prospektive randomisierte
[263 – 266]. Daten zur Frherkennung von Ovarialkarzinomen Studie geprft.
bei HNPCC durch Screening- und Kontrolluntersuchungen lie-
gen weder prospektiv noch retrospektiv vor. Aufgrund der re- Hamartomatçse Polyposis-Syndrome
lativ guten Prognose von HNPCC-assoziierten Endometrium- Empfehlung
karzinomen wird eine prophylaktische Hysterektomie nicht Generelle berwachungsempfehlungen kçnnen wegen der sprli-
allgemein empfohlen [267]. Eine prophylaktische Adnektomie chen Datenlage nicht gegeben werden. Die berwachung der Pa-
kann bei einem Lebenszeitrisiko von 2 –13 % ebenfalls nicht tienten und Risikopersonen sollte in Zusammenarbeit mit einem
allgemein empfohlen werden. Beide Eingriffe kçnnen jedoch ausgewiesenen Zentrum durchgefhrt werden.
individuell durchaus indiziert sein. Diese Option ist insbeson- Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 5, starker Konsens.

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Hintergrund Hintergrund
Aufgrund der Seltenheit der Krankheitsbilder kçnnen derzeit Die Datenlage zum M. Crohn ist sprlich und teilweise unein-
noch keine generellen berwachungsempfehlungen gegeben heitlich [282 – 286]. So schwanken die Angaben zum kolorek-
werden. Die meisten Studien sind retrospektiv und umfassen talen Karzinomrisiko zwischen keinem und einem 3,5- bis
kleine Fallzahlen. Nach diesen Studien ist das relative Risiko 7-fach erhçhten Karzinomrisiko. Die Aussagekraft der meisten
eines Patienten mit Peutz-Jeghers-Syndrom zur Entwicklung Studien zum kolorektalen Karzinomrisiko beim Morbus Crohn
eines kolorektalen Karzinoms deutlich gegenber der Allge- ist durch zu geringe Fallzahlen eingeschrnkt. Fr die Studien,
meinbevçlkerung erhçht (s. oben). Darber hinaus ist das Ri- die keinen Zusammenhang zwischen einem erhçhten kolorek-
siko fr eine Reihe von weiteren Tumoren signifikant erhçht. talen Karzinomrisiko und einem Morbus Crohn beobachtet
Aufgrund der Seltenheit des Krankheitsbilds sollten diese Pa- haben [283, 287], ist kritisch anzumerken, dass durchweg me-
tienten in enger Abstimmung mit erfahrenen Zentren behan- thodische Schwchen die Aussage relativieren. So war der An-
delt werden. Neben der intestinalen und extraintestinalen teil von Crohn-Patienten mit einem Kolonbefall zu gering bzw.
Karzinomfrherkennung steht jedoch auch insbesondere die mit ausgedehnten Kolonresektionen zu hoch, und/oder die
Vermeidung und rechtzeitige Erkennung benigner intestinaler Verlaufsbeobachtung zu kurz.
Komplikationen wie Blutung, Anmie, Obstruktion und Invagi-
nation von Polypen bereits in jungen Jahren im Vordergrund. Patienten mit anderen entzndliche Dickdarmerkran-
Aus diesem Grund sollte eine bildgebende Diagnostik des ge- kungen
samten Gastrointestinaltrakts bereits ab dem etwa 10. Lebens- Ein erhçhtes kolorektales Karzinom-Risiko auf dem Boden ande-
jahr erfolgen. rer entzndlicher Dickdarmerkrankungen ist nicht belegt.
Auch bei Patienten mit einer juvenilen Polyposis sollte wegen Evidenzstrke: 5.
des erhçhten Risikos fr KRK und Magenkarzinome und zur Ver-
meidung und Frherkennung benigner Komplikationen bereits Hintergrund
frhzeitig eine bildgebende Diagnostik des gesamten Gastroin- Hinweise fr ein ca. 1,8-fach erhçhtes linksseitiges Karzinomri-
testinaltrakts erfolgen. siko sowie ber eine Wnt-2-Gen-berexpression bei Patienten
mit Divertikulitis [288, 289] kçnnen weiterhin nicht als abgesi-
III.3. Chronisch entzndliche Darmerkrankungen chert gelten. Bei kollagener Kolitis gibt es nur kasuistische Hin-
III.3.1. Risikogruppen weise auf ein gesteigertes Risiko [290].
Patienten mit Colitis ulcerosa
Patienten mit Colitis ulcerosa weisen ein erhçhtes Risiko fr ein ko- III.3.2. Primrprvention
lorektales Karzinom auf. Das Risiko ist abhngig von Ausdehnung, Empfehlung
Manifestationsalter und Dauer der Erkrankung sowie dem Vor- Aminosalicylate kçnnen zur Prophylaxe des kolorektalen Karzi-
handensein einer primr sklerosierenden Cholangitis [269 – 274]. noms bei Colitis ulcerosa eingesetzt werden.
Evidenzstrke: 2a. Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b, Konsens.

Hintergrund Hintergrund
Die Mehrzahl der Studien zeigt ein erhçhtes Risiko fr die Ent- Prospektive Studien zum Einsatz von Aminosalicylaten zur Kar-
wicklung eines KRK [269, 270]. In einer Metaanalyse betrug das zinomprophylaxe liegen nicht vor. In mehreren Fall-Kontroll-
kumulative Karzinomrisiko bei Pancolitis 2% nach 10 Jahren, 9% studien ging eine 5-ASA-Therapie mit einer gesenkten Karzino-
nach 20 Jahren und 18% nach 30 Jahren [275]. Lediglich in einer mentstehung einher [279, 291, 292]. In einer Kohortenstudie
dnischen Studie mit hoher Kolektomierate fand sich keine er- war das Risiko ein KRK zu entwickeln fr Patienten mit langjh-
hçhte Inzidenz kolorektaler Karzinome [276]. Eine Metaanalyse riger Aminosalicylattherapie signifikant verringert [293]. Eine
konnte die Bedeutung der primr sklerosierenden Cholangitis Dauergabe von Aminosalicylaten scheint demnach das KRK-Ri-
als Risikofaktor fr die Entwicklung eines kolorektalen Karzi- siko zu senken. Eine Fortfhrung der Aminosalicylattherapie
noms bei Colitis-ulcerosa-Patienten besttigen [277]. Ebenso zur Karzinomprophylaxe sollte mit dem Patienten individuell
konnten zwei Fall-Kontrollstudien ein erhçhtes Risiko von Koli- anhand vorliegender Risikofaktoren besprochen werden. Sie er-
tispatienten mit Angehçrigen mit KRK zeigen [278, 279]. setzt nicht die Notwendigkeit einer regelmßigen endoskopi-
Die Colitis-ulcerosa-assoziierte intraepitheliale Neoplasie (ins- schen berwachung.
besondere die DALM) sollte anhand makroskopischer und mi- Bei Colitis-ulcerosa-Patienten mit zustzlich vorliegender PSC
kroskopischer Kriterien von sporadischen Adenomen mit intra- scheint eine Ursodeoxycholsure-Therapie (UDCA) einen pro-
epithelialen Neoplasien abgegrenzt werden [280]. tektiven Effekt auf die kolorektale Neoplasieenstehung zu be-
Unter DALM (Dysplasia associated lesion or mass) versteht man sitzen [294].
laut Definition der WHO [281] eine High-Grade-Lsion, die in Folsure besitzt mçglicherweise einen protektiven Effekt bei Pa-
40 % der Flle bereits mit einem invasiven Karzinom einhergeht. tienten mit CU [295], weitere Studien sind jedoch erforderlich.

Patienten mit Morbus Crohn III.3.3. Vorsorgeuntersuchungen


Beim Morbus Crohn ist ebenfalls von einem erhçhten kolorektalen Patienten mit Colitis ulcerosa
Karzinom-Risiko auszugehen, dieses ist jedoch im Vergleich zur Co- Empfehlung
litis ulcerosa noch unzureichend charakterisiert, mçglicherweise Bei Patienten mit Pancolitis ulcerosa, die > 8 Jahre besteht, oder
aber geringer. Es besteht ein erhçhtes Dnndarmkarzinomrisiko. linksseitiger Kolitis, die mehr als 15 Jahre besteht, soll eine kom-
Evidenzstrke: 2a. plette Koloskopie mit Stufenbiopsien (mindestens 4 Biopsien alle
10 cm) jhrlich erfolgen.
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b, Konsens.

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13 Leitlinie

Hintergrund Erste Daten zum Einsatz der Chromoendoskopie in der ber-


Die Mortalitt an kolorektalen Karzinomen kann bei Kolitispa- wachung von Colitis-ulcerosa-Patienten sind vielversprechend
tienten durch regelmßige koloskopische berwachung offen- [312], es sind jedoch weitere Studien erforderlich.
bar signifikant gesenkt werden [296 – 298]. Stufenbiopsien soll-
ten hierbei mçglichst in der Remission gewonnen werden, da Patienten mit Morbus Crohn
die histomorphologische Abgrenzung von entzndlichen ge- Empfehlung
genber low-grade intraepithelialen neoplastischen Vernde- Fr Patienten mit Morbus Crohn kann zur Zeit keine generelle
rungen schwierig sein kann. Es sind mindestens 4 Biopsien im Empfehlung zur endoskopischen berwachung gegeben werden.
Abstand von 10 – 12 cm, insgesamt mindestens 40 – 50 Biopsien Evidenzstrke: 5
zu entnehmen. Die Biopsien sollen aus allen makroskopisch
aufflligen Arealen, aber auch aus makroskopisch unaufflliger Hintergrund
Schleimhaut erfolgen. Aus einer Studie konnte abgeleitet wer- Da die endoskopische Diagnostik im Krankheitsverlauf bei je-
den, dass bei Entnahme von 33 Biopsien pro Koloskopie eine dem Patienten individuell zu planen und an aktuelle Problem-
90 %ige Sicherheit in Bezug auf Vorliegen von intraepithelialen stellungen anzupassen ist, andererseits aber keine Daten ber
Neoplasien vorliegt, bei Entnahme von 56 Biopsien steigt die die Wertigkeit einer endoskopischen berwachung vorliegen,
Sicherheit auf 95 % [299]. sind generelle Empfehlungen zum jetzigen Zeitpunkt trotz des
oben beschriebenen erhçhten Risikos fr ein kolorektales Kar-
Empfehlung zinom nicht mçglich. Die Indikation zur Koloskopie (ber die
Bei eindeutiger und durch eine unabhngige zweite Pathologen- Screening-Empfehlungen fr die Normalbevçlkerung hinaus)
befundung besttigter hochgradiger intraepithelialer Neoplasie in wird somit nur von konkreten klinischen Fragestellungen im
flacher, nicht entzndeter Schleimhaut ist dem Patienten die elek- Rahmen der Grundkrankheit bestimmt l " Tab. III.1.).

tive, kontinenzerhaltende Proktokolektomie zu empfehlen.


Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens.
IV. Themenkomplex IV: Endoskopie: Durchfhrung
Hintergrund und Polypenmanagement (2008)
Beim Nachweis einer high-grade intraepithelialen Neoplasie !
und deren Besttigung durch einen unabhngigen Pathologen IV.1. Stellenwert der Endoskopie in der Diagnostik von Polypen
sollte aufgrund des deutlich erhçhten Karzinomrisikos dem Pa- und kolorektalen Karzinomen
tienten eine Proktokolektomie empfohlen werden [300]. Zum IV.1.1. Sigmoidoskopie versus Koloskopie
Vorgehen beim Nachweis von low-grade intraepithelialen Neo- IV.1.2. Chromoendoskopie
plasien ist die Datenlage nicht eindeutig. Whrend in einigen IV.1.3. Zoomendoskopie
Studien ein hufiger Progress in fortgeschrittene neoplastische IV.2. Polypektomiedurchfhrung
Lsionen gezeigt werden konnte [301, 302], war dies in anderen IV.2.1. Schlingenektomie versus Zangenektomie
Studien selten [303]. Ein wesentliches Problem fr die Beurtei- IV.3. Histologische Untersuchung
lung der Bedeutung der low-grade intraepithilialen Neoplasien IV.4. Vorgehen bei pT1-Karzinomen
stellt die geringe diagnostische bereinstimmung selbst spezia- IV.5. Polypenmanagement (Nachsorge)
lisierter Pathologen dar [304, 305]. Aufgrund der hinzugekom- IV.6. Medikamentçse Sekundrprvention bei Adenomen
menen Daten wurde beschlossen, dass die generelle Empfehlung
zur Proktokolektomie bei Nachweis von low-grade intraepithe- IV.1. Stellenwert der Endoskopie in der Diagnostik von
lialen Neoplasien – entgegen der letzten Leitlinie – derzeit nicht Polypen und kolorektalen Karzinomen
mehr gegeben werden kann. Es sollte vielmehr eine Intensivie- Empfehlung
rung der antiinflammatorischen Therapie sowie eine Kontrollko- Die komplette Koloskopie stellt das Standardverfahren zur Detekti-
loskopie nach 3 – 6 Monaten erfolgen und das weitere Vorgehen on kolorektaler Polypen und Karzinome dar. Sie besitzt die hçchste
individuell mit dem Patienten abgesprochen werden. Beim Vor- Sensitivitt und Spezifitt fr das Auffinden eines KRKs und von
liegen von singulren Dysplasien in adenomartigen Arealen er- kolorektalen Polypen. Die Effektivitt der Koloskopie hngt ent-
scheint bei fehlendem Nachweis von synchronen Dysplasien in scheidend von der Qualitt der Untersuchung ab. Diese ist technik-
der umgebenden Mukosa eine Abtragung und engmaschige en- und untersucherabhngig.
doskopische Nachkontrolle ausreichend [306, 307]. Evidenzstrke: 1b, starker Konsens.
Nach Proktokolektomie ist die Entwicklung von intraepithelia-
len Neoplasien bis hin zum Karzinom im Bereich des Pouches Empfehlung
vereinzelt beschrieben [308]. Diese stellten die Grundlage fr Bei inkompletter Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Tu-
die Empfehlung einer regelmßigen Pouchoskopie mit Biop- mors kann properativ zustzlich eine CT- oder MR-Kolonografie
sieentnahme dar. Das Risiko einer Dysplasieentwicklung im erfolgen. Postoperativ soll eine komplette Koloskopie erfolgen.
Pouch nach Proktokolektomie erscheint jedoch ußerst gering Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
[308 – 310], sodass der Stellenwert einer regelmßigen Pou-
choskopie zum Dysplasienachweis derzeit unklar ist. Empfehlung
Die v. a. in Skandinavien teilweise gebte prophylaktische Prok- Bei inkompletter Koloskopie infolge anderer Ursachen (z. B. Adh-
tokolektomie nach langjhriger Pancolitis ohne vorher durch- sionen) sollte eine CT- oder MR-Kolonografie erfolgen.
gefhrte regelmßige endoskopische berwachung wird nicht Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
empfohlen [311].

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Leitlinie 14

Hintergrund Hintergrund
Die Koloskopie ist das zuverlssigste Verfahren zur Detektion Zur Abklrung eines positiven FOBT-Testes bzw. eines Tumor-
kolorektaler Karzinome und Polypen, wenn sie mit hoher Qua- verdachts wird die komplette Koloskopie gefordert, da hiermit
litt durchgefhrt wird. Wichtige Qualittsmerkmale beinhal- auch Adenome und Karzinome im rechten Hemikolon erkannt
ten die Spiegelung bis zum Coecum, die optimale Darmvorbe- werden kçnnen. Relevante neoplastische Lsionen proximal des
reitung mit wenig oder keinen verbliebenen Stuhlresten sowie Sigmas findet man in 25 – 55%. In Screening-Studien konnte ge-
die sorgfltige Inspektion der Darmschleimhaut beim Rckzug. zeigt werden, dass bei 30 – 46% der Flle mit proximalen fort-
So konnte gezeigt werden, dass die Polypendetektionsrate mit geschrittenen Neoplasien im rechten Hemikolon das Rektosig-
der Rckzugszeit nach Erreichen des Coecums korreliert. Die moid adenomfrei ist [108, 110].
Rckzugszeit sollte mindestens 6 Minuten betragen [313 – 315]. Eine Sigmoidoskopie sollte nur im Ausnahmefall erfolgen,
Weitere Qualittsmerkmale sind die primre Erkennung von wenn eine vollstndige Darmvorbereitung nicht mçglich ist.
Polypen bei 20 – 50 % (polyp detection rate) [316] sowie berse- Eine komplette Koloskopie ist in einem hohen Prozentsatz
hene Polypen bei weniger als 10 % der Untersuchten (polyp miss mçglich und kann auch bei lteren Patienten in der Regel
rate) [123, 317]. mit einer niedrigeren Rate an Nebenwirkungen durchgefhrt
Allerdings hat die Koloskopie auch Limitationen: So werden werden [334, 335]. Die Sigmoidoskopie hat sowohl als Such-
4 – 6% der Karzinome bersehen [318 – 320]. Auch treten bei der methode wie auch fr die Primrdiagnostik in Deutschland
Polypennachsorge in einem Zeitraum von 3 Jahren bis zu 1% In- keine Bedeutung.
tervallkarzinome auf [321]. Diese sind zum Teil auf bersehene
Lsionen zurckzufhren (siehe auch Abschnitt Polypenmanage- IV.1.2. Chromoendoskopie
ment, Kapitel IV.5). Sensitivitt und Spezifitt der CT-Kolonogra- Empfehlung
fie sind in den letzten Jahren seit Erstellung der letzten Leitlinie Eine Chromoendoskopie kann bei Patienen mit einer chronisch ent-
angestiegen. In einer Studie waren Koloskopie und CT-Kolonogra- zndlichen Darmerkrankung und HNPCC zur besseren Erkennung
fie bei der Entdeckung von Polypen > 5 mm gleichwertig [123]. In von neoplastischen Lsionen eingesetzt werden. Sie kann darber
anderen Untersuchungen konnte dieses besonders gute Ergebnis hinaus zur besseren Abgrenzung flacher und eingesenkter Lsionen
jedoch nicht erzielt werden [322, 323]. Hier war die CT-Kolono- vor endoskopischer Therapie verwendet werden.
grafie der Koloskopie zum Teil deutlich unterlegen [324, 325], Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens.
der Rçntgendoppelkontrastuntersuchung jedoch berlegen [323,
326]. Die Rçntgendoppelkontrastuntersuchung des Dickdarms Hintergrund
ist heute obsolet. Fr die Beurteilung der MR-Kolonografie liegen Bei Patienten mit CED oder HNPCC kann eine hçhere Detekti-
noch zu wenige Studienergebnisse vor [327 – 329]. onsrate neoplastischer Lsionen durch Chromoendoskopie als
Diagnostische Probleme bei der CT-Kolonografie kçnnen Stuhl- gesichert gelten [312, 336, 337]. In Studien an Patienten ohne
reste und eine schlechte Entfaltung des Darmlumens bereiten. hereditre Tumorerkrankungen oder CED fanden sich ebenfalls
Die Detektion flacher, eingesenkter und kleiner Polypen ist hçhere Raten vorwiegend kleiner Adenome [338 – 340], die al-
schwieriger als die prominenter Polypen. Aufgrund mangeln- lerdings in einer weiteren Studie nicht besttigt wurden [341].
der Standardisierung sind die Ergebnisse derzeit stark zen- Es ist bisher nicht geklrt, ob die Erkennung hçherer Raten vor-
trenabhngig. Hinzu kommen der hohe Preis und die mit der wiegend kleiner Vernderungen dem Patienten nutzen und den
CT-Kolonografie verbundene Strahlenbelastung. erhçhten Zeitaufwand rechtfertigen.
Aus diesen Grnden ist bei einem positiven fkalen Okkult- Durch den Einsatz der Chromoendoskopie mit Indigokarmin
bluttest (FOBT) oder zur Abklrung eines Tumorverdachts die oder Methylenblau gelingt eine bessere Abgrenzung flacher
komplette Koloskopie der Goldstandard. Es besteht hierbei die und eingesenkter Lsionen von der umgebenden gesunden
Mçglichkeit sowohl der Biopsieentnahme zur histologischen Schleimhaut [342 – 347]. Die Chromoendoskopie kann daher
Diagnostik als auch der Polypektomie als gleichzeitige thera- vor der endoskopischen Abtragung flacher Adenome einge-
peutische Intervention. setzt werden.
Bei pathologischen Befunden im Rahmen der Koloskopie ist eine
Zuordnung nach endoskopisch-anatomischen Strukturen und IV.1.3. Zoomendoskopie
nach Diaphanoskopie ungengend, eine Angabe in cm Gerte- Empfehlung
lnge ab ano sollte nur im Rektum und unteren Sigma erfolgen. Die Durchfhrung der Zoomendoskopie zur Klassifikation des „Pit-
Bei unklarem oder OP-wrdigem Befund sollte eine Markierung Pattern“-Musters ist derzeit kein Standardverfahren.
mittels Clip (nur bei zeitnaher OP) oder Tusche erfolgen, um eine Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens.
Wiederauffindung zu ermçglichen.
Bei Patienten mit stenosierenden Tumoren oder inkompletter Hintergrund
Koloskopie aus anderen Grnden konnten in Fallserien mittels Ziel der Zoomendoskopie ist es anhand der „Pit-Pattern“-Klassi-
CT- oder MR-Kolonografie proximale Tumoren oder Polypen fikation zwischen hyperplastischen und neoplastischen Lsio-
nachgewiesen werden [330 – 333]. nen zu unterscheiden, um ohne Histologie festzustellen, welche
Lsionen endoskopisch abgetragen werden mssen. In einzel-
IV.1.1. Sigmoidoskopie versus Koloskopie nen Studien war dies mit hoher Sensitivitt mçglich [339, 348,
Empfehlung 349]. Die Spezifitt war jedoch in anderen Studien mit 75% nicht
Bei positivem FOBT-Test, bei Tumorverdacht oder sigmoidoskopi- ausreichend [344, 346, 350, 351]. Die Zoomendoskopie ersetzt
schem Nachweis eines neoplastischen Polypen soll eine vollstn- derzeit nicht die Histologie. Die Zoomendoskopie ist in der Ein-
dige Koloskopie durchgefhrt werden. schtzung polypoider und flacher Lsionen vor Polypektomie
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. nach bisher vorliegenden Ergebnissen hilfreich, kann aber der-
zeit nicht als Standard empfohlen werden.

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15 Leitlinie

Verfahren wie das Narrow-band Imaging (NBI) oder Fuji intelli- 0,4%. Eine prophylaktische Injektion von Kochsalz oder Adre-
gent Chromendoscopy (FICE) stellen weitere Methoden zur Ab- nalin in Basis oder Stiel des Polypen oder die Verwendung
grenzung neoplastischer Lsionen dar. In unkontrollierten Stu- von Endoloop reduziert frh auftretende Blutungen bei der
dien war das NBI hilfreich in der Detektion flacher Adenome, Abtragung von grçßeren Polypen > 1 cm [364 – 367]. Die Rate
der Detektion intraepithelialer Neoplasien bei Colitis ulcerosa verzçgert auftretender Blutungen wird jedoch nicht gesenkt
sowie der Dignittsbeurteilung [352 – 354]. Fr FICE liegen bis- [368].
her keine vergleichbaren Daten vor. Die konfokale Lasermikro- Die Polypektomie kann auch unter Thrombozytenaggregations-
skopie bleibt derzeit noch wissenschaftlichen Fragestellungen hemmung durchgefhrt werden [369 – 371], die Kombination
vorbehalten [355]. von Acetylsalicylsure und Clopidrogel erhçht jedoch das Blu-
tungsrisiko und sollte vermieden werden [372]. Die vollstndige
IV.2. Polypektomiedurchfhrung Entfernung eines Polypen ist immer zu fordern, denn in einem
IV.2.1. Schlingenektomie versus Zangenektomie verbliebenen Polypenrest kçnnen noch eine hochgradige intra-
Empfehlung epitheliale Neoplasie oder ein Karzinom nachweisbar sein. Die
Polypen sollen unter Angabe der Lokalisation entfernt und gebor- Grçße des entfernten Polypen, der histologische Adenomtyp
gen werden. Die Polypektomie kann bei multiplen Polypen ggf. und der Schweregrad der intraepithelialen Neoplasie bestim-
mehrzeitig erfolgen. men die Hçhe des Risikos fr Lokalrezidive und metachroner
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1c, starker Konsens. Polypen. Bei Polypen > 2 cm betrgt die Lokalrezidivrate 8 – 20 %
[373]. Diese Rezidive kçnnen jedoch in der Regel endoskopisch
Hintergrund erneut entfernt werden.
Um eine Zuordnung zu ermçglichen, sollen die Polypen ein- Bei mçglicher oder zu erwartender Operationspflichtigkeit ist
zeln unter Angabe der Lokalisation fr eine histologische Auf- eine properative Markierung des Polypenareals mit Clip oder
arbeitung geborgen werden. Bei mehreren Polypen in einem Tusche obligat (Ausnahme: Coecum und distales Rektum). Eine
Segment ist eine gemeinsame Bergung dieser Polypen vertret- Alternative ist die intraoperative Koloskopie zur Lokalisation des
bar. Hierbei mssen aber die onkologischen Resektionsgren- Polypen bzw. dessen Abtragungsstelle. Eine Markierung der Po-
zen beachtet werden; eine Markierung des polypektomierten lypektomiestelle sollte bei schwieriger Lokalisation (erschwerte
Kolonsegments ist sinnvoll. Wiederauffindbarkeit bei berwachungsuntersuchungen) auch
Folgende endoskopische Verfahren stehen zur Verfgung: nach endoskopischer Intervention erfolgen.
E Polypektomie mit der Schlinge
E Endoskopische Mukosaresektion (EMR) Empfehlung
Alternative Verfahren der Polypenentfernung (offene oder la- Um eine reprsentative histologische Aussage zu erhalten und
paroskopische Resektion, Rendezvousverfahren, TEM, trans- zur definitiven Therapie, sollen Polypen > 5 mm vollstndig durch
anale Abtragung) sind im Einzelfall in Erwgung zu ziehen. Schlingenektomie entfernt werden. Polypen £ 5 mm sollten gene-
Neuere Therapieverfahren wie die endoskopische Submukosa- rell mit der Zange komplett entfernt werden.
Dissektion (ESD) zur Erreichung einer En-Bloc-Resektion sind Grundstzlich sollen diagnostische Koloskopien nur dann durchge-
derzeit in Erprobung und noch wissenschaftlichen Fragestel- fhrt werden, wenn in gleicher Sitzung die Mçglichkeit zur Schlin-
lungen vorbehalten. Abgetragene flache und sessile Polypen genektomie besteht.
sollten zur Identifikation durch Aufspießen mit einer Steckna- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
del oder durch Farbstoff markiert werden. Die Fixierung auf
einer Korkplatte hat sich ebenfalls bewhrt. Hintergrund
Voraussetzung und Limitierung fr die endoskopische Schlin- Um Doppeluntersuchungen zu vermeiden, sollte eine Kolosko-
genektomie großer Polypen sind die realistische Option einer pie grundstzlich nur bei vorhandener Interventionsmçglich-
kompletten Abtragung mit einem niedrigen Blutungs- und keit erfolgen. Ist die Abtragung eines Befunds nicht mçglich
Perforationsrisiko. Die Erfahrung des Untersuchers und die oder sinnvoll (Risikosituation in ambulanter Praxis, fehlende
Lage des Polypen kçnnen ebenfalls limitierende Faktoren dar- Expertise bei grçßeren Polypen), sollte der Befund ggf. mar-
stellen. Zu bedenken sind die mit der Grçße ansteigende Kar- kiert und der Patient in ein Zentrum berwiesen werden. Eine
zinomrate neoplastischer Polypen (bis zu 15%), die Wuchs- Zangenbiopsie von Polypen ist nicht sinnvoll, wenn eine Abtra-
form, die Lokalisation, der Allgemeinzustand des Patienten gung technisch mçglich ist. Sie ist außerdem unzuverlssig
sowie das erhçhte Perforationsrisiko im proximalen Kolon [374]. Darber hinaus kçnnen ausgiebige Biopsien durch nach-
[356 – 360]. Flache Lsionen kçnnen durch eine endoskopische folgende Vernarbung die komplette endoskopische Abtragung
Mukosektomie (EMR) entfernt werden [360 – 362]. Ausschließ- beim Zweiteingriff erschweren. Bei eindeutigen Malignittskri-
lich eingesenkte flache Lsionen (IIc) sollten in der Regel pri- terien mit primrer OP-Indikation sind Biopsieentnahmen ob-
mr chirurgisch und nicht endoskopisch behandelt werden, da ligat. Bei Polypen £ 5 mm sind Adenome mit invasivem Karzi-
es sich hierbei meistens nicht mehr um sogenannte frhinva- nom ußerst selten, bei Polypen £ 1 cm betrgt die Rate < 1%.
sive T 1-Karzinome handelt und die komplette endoskopische Ziel einer Koloskopie muss das Erreichen eines polypenfreien
Entfernung (R0) nur selten mçglich ist. Einen Hinweis liefert Darms (clean-colon) sein. Bei Polypen £ 5 mm ist deshalb eine
eine fehlende Abhebbarkeit (non-lifting sign). Unabhngige komplette Zangenektomie erforderlich, um die Lsion histolo-
Faktoren bezglich des Perforationsrisikos sind Polypengrçßen gisch zu typisieren. Kleine (£ 5 mm), hufig multipel auftreten-
ber 1 cm sowie die Lokalisation im rechten Kolon, bzgl. des de typische hyperplastische Polypen im Rektum kçnnen belas-
Blutungsrisikos lediglich die Polypengrçße > 1 cm [363]. Das sen werden. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise,
Risiko schwerer Blutungen (Transfusionspflichtigkeit, Operati- dass neben der Adenom-Karzinom-Sequenz auch der weitere
onsnotwendigkeit, rezidivierende Nachblutung) betrgt 0,9% Weg ber den sogenannten „serrated pathway“ zu einem kolo-
das Perforationsrisiko im rechten Kolon 1,2%, im linken Kolon rektalen Karzinom fhren kann (siehe unten).

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Leitlinie 16

Beim Vorliegen einer sogenannten hyperplastischen Polyposis ist IV.4. Vorgehen bei pT1-Karzinomen
das mutmaßlich erhçhte Risiko eines kolorektalen Karzinoms bei Empfehlung
der Terminierung von Kontroll-Intervallen zu bercksichtigen. Ergibt die histologische Untersuchung eines endoskopisch R 0-ent-
Die hyperplastische Polyposis ist definiert durch (WHO): fernten Polypen ein pT1-Karzinom, soll auf eine onkologische
E mindestens 5 hyperplastische Polypen proximal des Sigmas, Nachresektion verzichtet werden, wenn es sich um eine Low-Risk-
wobei zwei grçßer als 1 cm sein sollen. Situation bei histologisch karzinomfreier Polypenbasis (R0) han-
E das Auftreten von hyperplastischen Polypen proximal des delt [385 – 388]. In der High-Risk-Situation ist die radikale chirur-
Sigmas unabhngig von Zahl und Grçße, wenn ein erstgradig gische Behandlung erforderlich, auch wenn die Lsion komplett
Verwandter (Eltern, Kinder, Geschwister) von einer hyper- entfernt wurde.
plastischen Polyposis betroffen ist. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3a, Konsens.
E wenn mehr als 30 hyperplastische Polypen – egal welcher
Grçße – proximal des Sigmas auftreten [375 – 381]. Empfehlung
Bei inkompletter Abtragung eines Low-Risk-pT1-Karzinoms soll
IV.3. Histologische Untersuchung eine komplette endoskopische oder lokale chirurgische Entfernung
Empfehlung erfolgen [389]. Wenn eine R 0-Situation nicht erreichbar ist oder
Die histologische Untersuchung jedes Polypen ist obligat. Die Zweifel am Vorliegen einer pT1-Situation besteht, so ist die onkolo-
histologische Befundung der Polypen erfolgt entsprechend der gisch-chirurgische Resektion erforderlich.
WHO-Kriterien [281]mit einer Aussage zur Vollstndigkeit der Ab- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3a, starker Konsens.
tragung. Konventionelle Adenome werden klassifiziert nach histo-
logischem Wachstumstyp (tubulr, tubulovillçs und villçs) und Hintergrund
dem Grad der intraepithelialen Neoplasie (niedrig- und hochgradi- pT1-Karzinome unterscheiden sich je nach Situation erheblich
ge intraepitheliale Neoplasie); serratierte Lsionen werden unter- in ihrer Prognose. Dreh- und Angelpunkt einer Risikostratifizie-
teilt in hyperplastische Polypen, sessile serratierte Adenome, ge- rung stellt die Wahrscheinlichkeit der Lymphknotenmetastasie-
mischte Polypen (mit Angabe des IEN-Grades) und traditionelle rung dar. Die Gesamtgruppe der T 1-Karzinome hat eine Lymph-
serratierte Adenome (mit Angabe des EIN-Grades) [382, 383]. knotenmetastasierungsrate (N+) von 0 – 20 % [386, 390 – 392].
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. Fr die Abschtzung der Metastasierungsrate gibt es qualitative
und quantitative Prognosekriterien [392, 393].
Hintergrund Qualitative Kriterien sind: Das Grading (G1 gut differenziert, G 2
Etwa 8% der bisher als hyperplastisch klassifizierten Polypen mßig differenziert, G 3 schlecht differenziert, G 4 undifferen-
sind nach neuen Erkenntnissen sessile serratierte Adenome ziert) und die Invasion in die Lymphgefße (L-Klassifikation)
(SSA), die ein Progressionspotenzial zum Karzinom besitzen, des Polypen. Quantitativ kann die Submukosainvasion am Ope-
vor allem bei einer Grçße von mehr als 1 cm und rechtsseiti- rations- bzw. Polypektomieprparat ausgemessen werden. Hier-
ger Lokalisation. Außerdem kommen gemischte Schleimhaut- bei hat sich bei Operationsprparaten bewhrt, die Submukosa-
polypen (mixed polyps) vor. Weiterhin sind 2% aller kolorekta- schicht in drei Drittel aufzuteilen. Am Prparat eines sessilen
len Polypen traditionelle serratierte Adenome (TSA). Alle diese Polypen, das mittels endoskopischer Polypektomie gewonnen
Varianten weisen einen gemeinsamen molekularen Kanzeroge- wurde, ist die Messung der Submukosainvasionsstrecke in m
neseweg auf. sinnvoller, weil die Submukosa als Gesamtschicht nicht zur Ver-
fgung steht bzw. keine Muskularis propria miterfasst ist. Die
Empfehlung sogenannten frhinvasiven Formen (sm1, sm2 bzw. Submuko-
Bei Karzinomnachweis soll der histologische Befund folgende sainvasion £ 1000 m) haben mit 0 – 6% ein geringes N+-Risiko
Merkmale enthalten [384]: [393, 394]. Bei sm3-Karzinomen hingegen betrgt das Lymph-
E das Ausmaß der Tiefeninfiltration (pT-Kategorie), bei sessilen knotenmetastasierungsrisiko etwa 20 % [394, 395]. Cave: Die
Polypen die sm-Invasionsmessung in m, Messung der Submukosadicke am gestielten Polypen in m ist
E den histologischen Differenzierungsgrad (Grading), nicht sinnvoll bzw. irrefhrend, weil die Submukosadicke von
E Vorhandensein oder Fehlen von Lymphgefßinvasion (L-Klassi- der Stiellnge abhngig ist, das heißt der Stiel ist immer sm1-Ni-
fikation) und veau. Der Nachweis einer Veneninvasion (V-Klassifikation) soll-
E die Beurteilung der Resektionsrnder (R-Klassifikation) im Hin- te erwhnt werden, der Stellenwert fr eine lokale Therapie ist
blick auf die lokale Entfernung im Gesunden (zur Tiefe und zur jedoch nicht sicher belegt.
Seite).
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. Ergnzende wichtige Anmerkungen
In der Regel erfolgt die endoskopische Karzinomtherapie im
Empfehlung Rahmen der Polypektomie, ohne dass vorher die Krebsdiagno-
In Hinblick auf weitere therapeutische Konsequenzen bei komplett se bekannt ist. Vorsicht ist geboten, wenn bei sessilen Lsio-
entfernten pT1-Karzinomen soll eine zusammenfassende Klassifi- nen prtherapeutisch bereits eine Karzinomdiagnose bioptisch
kation in „Low-risk“ (G1, G 2 und keine Lymphgefßeinbrche [L0]) gesichert wurde. Hufig handelt es sich dann schon nicht
oder „High-risk“ (G3, G 4, und/oder Lymphgefßeinbrche [L1]) er- mehr um eine endoskopisch therapierbare Situation. Endosko-
folgen. pische Warnkriterien sind: Ulzerationen, Einsenkungen, Kon-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. taktblutungen und fehlendes Lifting-sign beim Unterspritzen
der Lsion. Die Absicherung einer R 0-Situation ist obligat,
Hintergrund kontrovers wird ein Sicherheitsabstand von 1 mm zur Basis
Die Notwendigkeit einer Angabe ber den Abstand der Entfer- diskutiert [393]. Eine endoskopische Entfernung als En-Bloc-
nung im Gesunden bei pT1-Karzinomen ist strittig. Resektion ist optimal. Eine Entfernung in Piecemeal-Technik

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erscheint ausreichend. Hierbei erfolgt die Beurteilung der Bei histologisch nicht besttigter vollstndiger Abtragung muss
R-Situation zur Seite endoskopisch-makroskopisch, die Beur- auch bei makroskopisch kompletter Abtragung eine zeitnahe
teilung zur Tiefe histologisch (basal R 0). Allerdings ist dann (2 – 6 Monate) Kontrolle erfolgen.
eine zeitnahe (2 – 6 Monate) endoskopisch-bioptische ber- Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
prfung der R 0-Situation erforderlich. Nach den vorliegenden Bei Nachweis von mehr als 10 Adenomen sollte das Kontroll-Inter-
Daten [386, 388, 392 – 394, 396] betrgt die postinterventio- vall krzer als 3 Jahre sein und unter Bercksichtigung individuel-
nelle Rate von Metastasen bzw. Lokalrezidiven in der low- ler Kriterien (Familienanamnese) festgelegt werden.
risk-Situation 0 – 5%, wobei das Konzept der frhinvasiven Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
Submukosakarzinome nur in die neueren Studien eingegangen Nach Abtragung großer, flacher oder sessiler Adenome in Piece-
ist. Die lokale endoskopische Therapie von frhen kolorekta- meal-Technik muss eine kurzfristige Kontrolle der Abtragungsstel-
len malignen Neoplasien ist in speziellen Zentren eine sichere le nach 2 – 6 Monaten erfolgen
und effektive Therapie und gilt bei Beachtung der Low-Risk- Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
Kriterien als Standardtherapie. In dieser Situation ist eine Nach unaufflliger Kontrollendoskopie sind weitere Kontrollen in
nachfolgende radikal-chirurgische Resektion nach onkologi- 5-jhrigen Abstnden angezeigt. Nach kompletter Abtragung eines
schen Kriterien nicht erforderlich. traditionellen serratierten Adenoms, eines gemischten Schleim-
hautpolypen oder eines sessilen serratierten Adenoms sollte auf-
Empfehlung grund des potenziell erhçhten Karzinomrisikos unabhngig vom
Die endoskopische lokale Nachsorge soll nach kompletter Entfer- IEN-Grad eine Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren erfolgen.
nung (R0) von Low-risk (pT1, low grade [G1, G 2, L 0]) Karzinomen Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
nach einem halben Jahr und nach zwei Jahren erfolgen.
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. Hintergrund
Die Empfehlungen zum Post-Polypektomie-Management soll-
Hintergrund ten durch das individuelle Risiko des jeweiligen Patienten (fa-
Die oben genannten Empfehlungen dienen zur Erkennung von milire Belastung, Komorbiditten, Zweittumor, Divertikulose
Lokalrezidiven. Eine komplette Koloskopie sollte zur frhzeiti- [401]) und den Sauberkeitsgrad des Kolons bei der zuletzt
gen Erkennung und Sanierung von Rezidiven entsprechend den durchgefhrten Koloskopie beeinflusst werden. Grundlage fr
Empfehlungen der Adenomnachsorge erfolgen. die oben genannten Empfehlungen ist die Durchfhrung einer
hochqualitativen Basiskoloskopie (s. oben). Dennoch treten In-
IV.5. Polypenmanagement (Nachsorge) tervall-Karzinome mit einer Rate von 0,7 –0,9 % innerhalb von 3
Empfehlung Jahren auf [321]. Diese setzen sich zusammen aus bersehenen
Nach Abtragung kleiner einzelner, nicht neoplastischer Polypen Lsionen (miss rate), inkompletten Polypektomien sowie dem
besteht keine Notwendigkeit einer endoskopischen Nachsorge Auftreten schnell wachsender Tumore [123, 317, 319, 402]. Als
[397 – 399]. Grundlage fr die Festlegung von Kontrolluntersuchungen
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. nach Polypektomie kann eine Risikostratifizierung der Patien-
Begrndung: Unnçtige Bindung endoskopischer Ressourcen. ten nach dem Low-/High-Risk-Adenom-Konzept erfolgen, wel-
ches das Risiko fr metachrone fortgeschrittene Lsionen an-
Hintergrund zeigt. Die Zuordnung von Patienten zu diesen Riskogruppen
Bei Patienten mit kleinen (< 1 cm) hyperplastischen Polypen erfolgt nach Anzahl, Grçße und Histologie der entfernten Ade-
und negativer Familienanamnese besteht offenbar kein erhçh- nome im Rahmen der Basisuntersuchung.
tes Risiko fr das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms. Hier Nach dieser Einteilung definiert sich eine Low-Risk-Adenom-Si-
gelten die allgemeinen Regeln zur KRK-Prvention, das heißt tuation folgendermaßen: 1 – 2 Adenome, jeweils < 1 cm, tubulr,
Kontrollkoloskopie nach 10 Jahren. Ausnahmen sind nicht neo- nur LGIEN, Ausschluss von HGIEN und villçser Komponente.
plastische Polyposiserkrankungen (hyperplastische, juvenile, Eine High-Risk-Adenom-Situation (sog. advanced adenomas)
Peutz-Jeghers) mit erhçhtem Risiko einer malignen Entartung definiert sich demgemß wie folgt: ‡ 3 tubulre Adenome, ‡1
[400]. Adenom mit ‡ 1 cm, Adenom mit tubulo-villçser oder villçser
Struktur, ‡1 Adenom mit HGIEN, ‡10 Adenome jeglicher Grç-
Empfehlung ße oder Histologie [403].
Nach kompletter Abtragung neoplastischer Polypen (Adenome) Auch in Piecemeal-Technik abgetragene flache oder sessile Ade-
ist eine Kontrollendoskopie erforderlich. Der Zeitpunkt der Kon- nome gehçren in diese High-Risk-Adenom-Gruppe.
trollkoloskopie sollte von Anzahl, Grçße und Histologie der ent- Als generelles Konzept fr die Terminierung von Kontrollunter-
fernten Adenome abhngig gemacht werden. Bei Patienten mit 1 suchungen kann fr die sogenannte Low-Risk-Adenomgruppe
oder 2 Adenomen < 1 cm ohne hçhergradige intraepitheliale Neo- ein Kontroll-Intervall von 5 Jahren, bei dann unaufflliger Un-
plasie ist eine Kontrollkoloskopie nach 5 Jahren ausreichend. tersuchung fr erneut 5 Jahre angesetzt werden.
Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. Fr die sogenannte High-Risk-Adenomgruppe sollte nach histo-
Bei Patienten mit 3 – 10 Adenomen, oder mindestens einem Ade- logisch gesicherter kompletter Entfernung das Kontroll-Intervall
nom, das 1 cm oder grçßer ist, oder einem Adenom mit villçser His- 3 und bei dann unaufflligem Befund 5 Jahre betragen.
tologie sollte die erste Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren erfolgen. Nach Abtragung flacher oder sessiler Adenome in Piecemeal-
Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. Technik ist insbesondere bei grçßeren Adenomen die Rezidiv-
Bei Patienten mit Adenom mit hochgradiger intraepithelialer Neo- rate deutlich erhçht (9 – 28 %) [373, 404 – 407]. Der Einsatz von
plasie und histologisch besttigter vollstndiger Abtragung ist eine Argon-Plasma-Koagulation zur Entfernung von Restgewebe
Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren ausreichend. zur Sicherstellung einer kompletten Abtragung kann hilfreich
Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. sein [405, 407]. Allerdings fehlt dann die histologische Beur-

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teilung. Die Sondergruppe von Patienten mit Z. n. Abtragung V.1. Einleitung


flacher oder sessiler Adenome in Piecemeal-Technik sollte we- Im Folgenden werden allgemeine Gesichtspunkte der Diagnose
gen der erhçhten Lokalrezidivrate bzw. wegen der erhçhten und Therapie, soweit sie Kolon- und Rektumkarzinome gemein-
Rate an metachronen Lsionen in krzeren Abstnden eine sam betreffen, fr beide Entitten zusammenfassend aufgezeigt,
Kontroll-Koloskopie erhalten (2 – 6 Monate), dann nach 3 Jah- spezielle diagnostische und therapeutische Aspekte werden ge-
ren, dann nach 5 Jahren, im Individualfall ggf. frher. Im Falle sondert aufgefhrt.
grçßerer (‡ 1 cm) und insbesondere rechtsseitiger sessiler ser- Die Therapie kolorektaler Karzinome sollte grundstzlich auf
ratierter Adenome (frher als hyperplastische Polypen klassifi- der Basis einer histologischen Untersuchung geplant werden.
ziert) scheint ein potenziell beschleunigtes Progressionsrisiko Als Karzinome gelten Vernderungen, bei denen atypische epi-
zum Karzinom (via serratiertem Pathway) zu bestehen, sodass theliale Formationen in der Submukosa infiltrieren (pT1 oder
in diesen Fllen eine komplette Entfernung und ein krzeres mehr). Nicht einbezogen sind sog. Mukosakarzinome oder sog.
Kontroll-Intervall empfohlen wird (nach derzeitigem Wissen- intraepitheliale Karzinome (pTis), bei denen keine Metastasie-
stand nach 3 Jahren). rung erfolgt und die durch lokale Abtragungen im Gesunden
Auch nach Abtragung von TSA, die vorwiegend im linken Kolon ausreichend behandelt werden.
auftreten, ist aufgrund eines erhçhten Progressionsrisikos eine
dem SSA-analoge Nachsorge indiziert. V.2. Definition von Kolon- und Rektumkarzinomen
Bezglich der Empfehlungen zur Nachsorge bei HNPCC-, FAP- Die Grenze zwischen Kolon und Rektum wird unterschiedlich
und CED-Patienten (siehe Leitlinienmanuskript von 2004, Ab- definiert. Die intraoperative Beurteilung anhand des Endes der
schnitt VIII.6.). Taeniae oder der peritonealen Umschlagsfalte ist individuell
unterschiedlich und von Alter, Geschlecht und anderen Fakto-
IV.6. Medikamentçse Sekundrprvention bei Adeno- ren abhngig. Die properative Messung der Hçhenangabe des
men Tumors mit dem flexiblen Endoskop ist unzuverlssig. Zuver-
Empfehlung lssiger sind die Hçhenangaben mit dem starren Rektoskop.
Eine medikamentçse Sekundrprophylaxe nach Polypektomie soll- Die Anokutanlinie dient als distaler Messpunkt.
te derzeit außerhalb von Studien nicht erfolgen. Nach dem internationalen Dokumentationssystem [418, 419]
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. gelten als Rektumkarzinome Tumoren, deren aboraler Rand
bei der Messung mit dem starren Rektoskop 16 cm oder weni-
Hintergrund ger von der Anokutanlinie entfernt ist. Nach der UICC 2003
Obwohl in mehreren prospektiv randomisierten Untersuchun- werden die Rektumkarzinome entsprechend ihrem Abstand
gen mit hoher Evidenstrke (1b) ein geringer prventiver Ef- von der Anokutanlinie in Karzinome des oberen Rektumdrittels
fekt nach Einnahme von niedrigdosiertem ASS gefunden wur- (12 – 16 cm), des mittleren Rektumdrittels (6 – < 12 cm) und des
de [408, 409], kann aufgrund des geringen Effekts (Senkung unteren Rektumdrittels (< 6 cm) unterteilt [420].
der Rezidivadenomrate um max. 35%) und der medikamentçs Demgegenber gelten in den USA [421, 422] als Kolonkarzinome
bedingten Risiken [410] derzeit eine Einnahme zur Senkung Tumoren, die mehr als 12 cm und als Rektumkarzinome Tumo-
des Rezidivrisikos von Adenomen nicht empfohlen werden. ren, die 12 cm und weniger von der Linea anocutanea entfernt
Gleiches gilt fr die COX-2-Hemmer, fr die eine Senkung der sind. Begrndet wird dies mit der deutlich hçheren Lokalrezi-
Adenomrezidivrate um 24 –45% erreicht wurde [411 – 413], die divrate bei Tumoren unterhalb von 12 cm [423].
jedoch mit einer signifikant erhçhten Rate kardiovaskulrer
Nebenwirkungen einhergingen [414, 415], die den potenziellen V.3. Properative Ausbreitungsdiagnostik
Nutzen aufwiegen [416]. Auch die Senkung der Adenomrezi- Empfehlung
divrate um 12% durch Kalzium erscheint zu gering, um die Folgende Untersuchungen sollten obligater Bestandteil der prope-
lngerfristige Einnahme fr diese Indikation rechtfertigen zu rativen Ausbreitungsdiagnostik beim kolorektalen Karzinom sein:
kçnnen [417]. E digital-rektale Untersuchung
Evidenzstrke: 5, Empfehlungsgrad: A, starker Konsens.
E komplette Koloskopie mit Biopsie
V. Themenkomplex V: Properative Diagnostik und Evidenzstrke: 4, Empfehlungsgrad: A, starker Konsens.
Chirurgie (2004) E im Falle einer nicht passierbaren Stenose Koloskopie 3 – 6 Mo-
! nate postoperativ
V.1. Einleitung Evidenzstrke: 3b, Empfehlungsgrad: A, starker Konsens.
V.2. Definition von Kolon- und Rektumkarzinomen E Abdomensonografie
V.3. Properative Ausbreitungsdiagnostik Evidenzstrke: 5, Empfehlungsgrad: A, starker Konsens.
V.4. Chirurgische Therapie mit kurativem Ziel E Rçntgen-Thorax in 2 Ebenen
V.4.1. Intraoperatives Staging Evidenzstrke: 4,Empfehlungsgrad: A, starker Konsens.
V.4.2. Intraoperative pathologische Diagnostik E CEA-Bestimmung
V.4.3. Radikalchirurgische Therapie des Kolonkarzinoms Evidenzstrke: 1a, Empfehlungsgrad: B, starker Konsens.
V.4.4. Radikalchirurgische Therapie des Rektumkarzinoms
V.5. Laparoskopische Chirurgie Hintergrund
V.6. Sondersituationen Vor der Therapie eines Patienten mit einem kolorektalen Kar-
V.7. Postoperative pathohistologische Untersuchung zinom muss eine Koloskopie mit Biopsie vorliegen. Da in bis
V.8. Nachtrgliche Ergnzung (Graduierung anhand der ME RC zu 5% der kolorektalen Karzinome synchrone Tumoren zu er-
URY.- Studie) warten sind, die der intraoperativen Beurteilung entgehen
kçnnten, ist eine Koloskopie des gesamten Kolons vorzuneh-

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19 Leitlinie

men [424 – 426]. Ist aus technischen Grnden eine komplette E Endosonografie
Koloskopie nicht mçglich, sollte ein alternatives radiologi- Evidenzstrke: 2b, Empfehlungsgrad: A, starker Konsens.
sches Verfahren eingesetzt werden. Die virtuelle Kolonografie Folgende Untersuchungen kçnnen im Einzelfall ntzlich sein:
stellt hierfr eine vielversprechende Alternative zum Kolon- E Becken-CT oder MRT
kontrasteinlauf dar mit hoher Sensitivitt in einer Fallserie Evidenzstrke: 2a, Empfehlungsgrad: B, starker Konsens
[332]. Ist eine komplette Koloskopie aufgrund eines stenosie- E Sphinktermanometrie
renden Prozesses nicht mçglich, sollte eine Koloskopie ca. 3 Evidenzstrke: 4, Empfehlungsgrad: B, starker Konsens
–6 Monate nach Resektion erfolgen. Ein properativer Kolon- E Gynkologische Untersuchung
kontrasteinlauf ist von der Wertigkeit her eingeschrnkt und Evidenzstrke: 5, Empfehlungsgrad: B, starker Konsens
bei Stenosen mit der Gefahr einer Ileusinduktion verbunden E Zystoskopie
und wird daher nicht empfohlen. Zum Stellenwert der virtuel- Evidenzstrke: 5, Empfehlungsgrad: B, starker Konsens.
len Kolonografie fr diese Fragestellung liegen bisher keine
Daten vor. Hintergrund
Die digital-rektale Untersuchung erlaubt eine orientierende Be- Die starre Rektoskopie ermçglicht eine genaue Bestimmung des
urteilung der Sphinkterfunktion sowie der Tiefeninfiltration bei Abstands des distalen Tumorrands von der Linea dentata und
tief sitzenden Rektumkarzinomen und lsst damit eine gewisse ist somit fr die weitere Therapieentscheidung von wesentli-
Abschtzung des Sphinktererhalts zu. cher Bedeutung.
Die perkutane Sonografie des Abdomens wird in der Regel als Zustzlich ist die Durchfhrung einer Bildgebung zur Beurtei-
orientierende Untersuchung des Abdomens (Leber, Aszites, Gal- lung der locoregionren Karzinomausdehnung ntzlich, um
lensteine) durchgefhrt. Sie liefert darber hinaus Hinweise auf die Notwendigkeit einer neoadjuvanten Behandlung abzukl-
organberschreitend wachsende Kolonkarzinome. Verdchtige ren. Die Endosonografie besitzt hierbei die hçchste Genauig-
Befunde an der Leber mssen durch ein weiteres bildgebendes keit zur Beurteilung der Tiefeninfiltration und ist daher vor lo-
Verfahren abgeklrt werden (siehe unten). Ein Rçntgen-Thorax kaler Exzision unabdingbar. Die Ergebnisqualitt hngt jedoch
in zwei Ebenen dient zum Nachweis oder Ausschluss von Lun- deutlich von der Erfahrung des Untersuchers ab [432 – 439].
genmetastasen. Verdchtige Befunde sind ebenfalls durch ein Bei hçhergradigen Stenosen oder Tumoren im proximalen Rek-
weiteres bildgebendes Verfahren abzuklren (siehe unten). tum ist eine Endosonografie hufig technisch nicht durchfhr-
Der properative CEA-Wert ist ein unabhngiger prognosti- bar.
scher Parameter und sollte daher properativ bestimmt wer- Außer bei eindeutigen uT1/ 2-, uN0-Karzinomen ist zum lokalen
den [427 – 429]. Staging eine Computertomografie oder MRT wnschenswert
[440]. Die CT hat den Vorteil einer flchendeckenden Verfgbar-
Empfehlung keit. Die Sensitivitt fr die Beurteilung der Tiefeninfiltration
Folgende Untersuchungen kçnnen im Einzelfall ntzlich sein: betrug in Studien 66 – 88 %, die Sensitivitt fr das Vorhanden-
E Spiral-Computertomografie oder MRT des Abdomens sein von Lymphknoten ist geringer und betrgt etwa 60 % [441].
E Spiral-Computertomografie des Thorax Vielversprechend sind erste Ergebnisse ber eine Anwendung
Empfehlungsgrad: A, starker Konsens. der Mehrzeilen-Spiral-CT mit der Mçglichkeit von sekundren
Rekonstruktionen [442]. Die Dnnschicht-MRT erlaubt mit ho-
Hintergrund her Genauigkeit die Darstellung der mesorektalen Faszie und
Ein Spiral- oder Mehrzeilen-Abdomen-CT ist routinemßig nur die Beziehung des Tumors zu ihr [443 – 446]. In neuesten Studi-
bei unklarem oder pathologischem Befund in der Abdomenso- en war die MRT dem CT in Bezug auf eine korrekte Beurteilung
nografie indiziert. In Studien ergab sich bei Patienten mit Ko- einer Infiltration der mesorektalen Faszie unter Einsatz beson-
lonkarzinomen durch einen routinemßigen Einsatz einer pr- derer Techniken berlegen [447].
operativen Abdomen-Computertomografie lediglich in wenigen Die Sphinktermanometrie hat im Allgemeinen keinen Einfluss
Fllen eine nderung des weiteren Vorgehens [430, 431]. Ntz- auf den Therapieentscheid bezglich des Sphinktererhalts ber
lich kann eine CT oder MRT des Abdomens bei Patienten mit das Ergebnis der rektal-digitalen Untersuchung und der diffe-
klinischem oder sonografischem Verdacht auf ein organber- renzierten Anamnese hinaus. In unklaren Fllen kann sie eine
schreitendes Tumorwachstum sein und bei Sigmakarzinomen Entscheidung bezglich des Sphinktererhalts erleichtern.
mit Verdacht auf Infiltration von Nachbarorganen (Harnwege, Bei Verdacht auf eine Infiltration der Blase kann eine Zystosko-
Uterus/Adnexe) sein. pie hilfreich sein, bei Verdacht auf Infiltration von Vagina, Ute-
Die Spiralcomputertomografie des Thorax dient der Abklrung rus oder Adenexe sollte eine gynkologische Untersuchung er-
eines Verdachts von Lungenmetastasen. folgen. Entgegen der frheren Leitlinie wird ein Urinsediment
Das PET hat in der Primrdiagnostik des kolorektalen Karzinoms bei Rektum- oder Sigmakarzinomen nicht mehr empfohlen, da
keinen Stellenwert. Eine Mikrometastasendiagnostik ist bisher die Untersuchung zu unspezifisch ist.
ohne therapeutische Konsequenz und kein unabhngiger prog-
nostischer Parameter. V.4. Chirurgische Therapie mit kurativem Ziel
V.4.1. Intraoperatives Staging
Spezielle Diagnostik beim Rektumkarzinom (siehe auch Empfehlung
Themenkomplex VI) Eine intraoperative Inspektion und Palpation der Leber sollte in je-
Empfehlung dem Fall, d. h. auch bei unaufflligem properativem Staging, erfol-
Folgende zustzliche Untersuchungen sollten obligater Bestandteil gen.
der properativen Diagnostik beim Rektumkarzinom sein: Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 5, starker Konsens.
E Starre Rektoskopie
Evidenzstrke: 1c, Empfehlungsgrad: A, starker Konsens.

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Leitlinie 20

Eine intraoperative Sonografie der Leber ist bei unklarem prope- Das Ausmaß der Darmresektion wird durch die Resektion der
rativem Staging wnschenswert, bei unaufflligem Staging nicht versorgenden Gefße und das hierdurch definierte Lymphab-
erforderlich. flussgebiet vorgegeben. Liegt der Primrtumor zwischen zwei
Empfehlungsgrad: C, Evidenzstrke: 5, starker Konsens. zentralen Gefßen, werden beide mit entfernt. An dem Versor-
gungsgebiet der radikulr durchtrennten Gefße orientiert sich
Hintergrund das Resektionsausmaß (mind. 10 cm beidseits des Tumors). Im
Insbesondere subserçse Lebermetastasen kçnnen jeglicher pr- Falle einer rechtsseitigen Kolonresektion reicht in der Regel aus
operativen bildgebenden Untersuchungsmethode entgehen. Da- onkologischen Gesichtspunkten ein Resektionsausmaß des ter-
her ist eine intraoperative Inspektion und Palpation der Leber minalen Ileums von ca. 10 cm aus.
immer erforderlich.
Die intraoperative Sonografie verbunden mit der Palpation hat Onkologische Grundstze
die hçchste Sensitivitt von Lebermetastasen [448, 449] und ist Im Gegensatz dazu ist beim Rektumkarzinom die Notwendig-
daher eine sinnvolle Ergnzung bei unklaren Leberbefunden im keit eines radikalen chirurgischen Vorgehens durch prospektiv
Rahmen des properativen Stagings. Bei suffizienter properati- randomisierte Studien nicht erwiesen. Zwei randomisierte Stu-
ver Diagnostik rechtfertigt der diagnostische Zugewinn nicht dien konnten einen Nutzen der „No-Touch-Technik“ [452] oder
den Aufwand. einer formalen Hemikolektomie [453] nicht zeigen. Dennoch
empfiehlt sich die Einhaltung onkologischer Grundstze auf-
V.4.2. Intraoperative pathologische Diagnostik grund pathologisch-anatomischer Befunde, prospektiver Beob-
Allgemein ist die Indikation zur Schnellschnittuntersuchung achtungsstudien und theoretischer berlegungen.
sehr zurckhaltend zu stellen. Hufigste Indikation ist die Veri-
fikation von Strukturen mit Verdacht auf Fernmetastasen, z. B. Vorgehen bei Karzinomen des Zçkum und des Kolon ascen-
am Peritoneum, in der Leber oder in nicht regionren (z. B. pa- dens
raaortalen) Lymphknoten. Regeloperation ist die Hemikolektomie rechts mit radikulrer
Bei chirurgischen lokalen Exzisionen (Vollwandexzisionen) stellt Durchtrennung der A. colica dextra und der A. ileocolica. Die
sich die sehr wichtige Frage, ob ein zuvor bioptisch gesichertes A. colica dextra entspringt ganz berwiegend aus der A. colica
Karzinom seitlich oder basal im Gesunden entfernt wurde. media und in weniger als 15 % aller Flle aus der A. mesente-
Bei einem tief sitzenden Rektumkarzinom kann nach zunchst rica superior [454]. Der Stamm der A. colica media wird erhal-
vorgenommener tiefer anteriorer Resektion gelegentlich die ten, die nach rechts ziehenden ste der A. colica media wer-
Schnellschnittuntersuchung des aboralen Resektionsrands fr den zentral durchtrennt. Das große Netz wird im Bereich des
die Indikation zu einer Erweiterung zur Rektumexstirpation Tumors (z. B. rechte Flexur) mitentfernt.
von Bedeutung sein.
Bei mçglicher Segment- und tubulrer Resektion wegen großer, Vorgehen bei Karzinomen der rechten Flexur und proximales
polypçser, insbesondere villçser Tumoren des Kolons, bei denen Kolon transversum
prtherapeutisch eine Karzinomdiagnose nicht gesichert wer- Regeleingriff ist die erweiterte Hemikolektomie rechts. Hierbei
den konnte, ist eine Dignittsbeurteilung im Schnellschnitt aus wird zustzlich die A. colica media am Ursprung der A. mesente-
untersuchungstechnischen Grnden (Untersuchung multipler rica superior zentral ligiert. Die distale Resektionsgrenze liegt
Gewebsblçcke!) hufig nicht mçglich. Daher empfiehlt sich in nahe der linken Flexur. Das große Netz wird mit dem Ligamen-
diesen Situationen in der Regel die radikale Tumoroperation. tum gastrocolicum und der Arkade der A. und V. gastroepiploica
Bei Adhrenz eines Tumors an Nachbarorganen ist makrosko- dextra unter Schonung der großen Magenkurvatur korrespon-
pisch nicht sicher zu klren, ob es sich um eine Infiltration des dierend zur Lage des Karzinoms am Querkolon reseziert. Bei Kar-
Karzinoms in das Nachbarorgan oder nur um eine peritumorçse zinomen der rechten Flexur werden die Lymphknoten ber dem
Entzndungsreaktion handelt. In solchen Fllen sollten Biopsien Pankreaskopf abdisseziert, bei solchen im Bereich der linken Fle-
und Schnellschnittuntersuchungen strikt vermieden werden, da xur am Pankreasunterrand.
hierbei stets die Gefahr einer çrtlichen Tumorzelldissemination
besteht, was mit einer signifikanten Verringerung der berle- Vorgehen bei Karzinomen des mittleren Transversumdrittels
benschancen einhergeht [450]. Dies begrndet die En-Bloc-Re- Bei Tumoren in der Mitte des Transversums erfolgt die Trans-
sektion in allen Fllen von Tumoradhrenzen zu benachbarten versumresektion mit der zentralen Ligatur der A. colica media
Organen oder sonstigen Strukturen (siehe Abschnitt Therapie, situationsabhngig unter Mitresektion der Flexuren. Im Zwei-
multiviszerale Resektion). felsfall ist eine erweiterte Hemikolektomie links zu bevorzu-
gen. Das große Netz wird mit dem Ligamentum gastrocolicum
V.3. Radikalchirurgische Therapie des Kolonkarzinoms und der gastroepiploischen Arkade reseziert (s. o.).
Kolorektale Karzinome wachsen vorwiegend zirkulr und me-
tastasieren weitgehend konstant in die regionren Lymphkno- Vorgehen bei Karzinomen des distalen Transversumdrittels
ten. Unter dem Gesichtspunkt des intramuralen mikroskopi- und der linken Kolonflexur
schen Tumorwachstums ist ein Sicherheitsabstand von 2 cm Regeleingriff ist die erweiterte Hemikolektomie links mit Ent-
ausreichend. Das regionre Lymphabflussgebiet geht ber die- fernung der Lymphabflussgebiete von A. colica media und A.
sen Bereich hinaus. Die Lymphknotenmetastasen breiten sich mesenterica inferior. Gleichwertig ist die abgangsnahe Ligatur
zentral entlang des versorgenden Gefßes, primr entlang den der A. colica sinistra bei Erhalt des Stammes der A. mesenterica
perikolischen Gefßarkaden bis zu 10 cm vom makroskopischen inferior. Hierdurch bleibt die A. rectalis superior erhalten, wo-
Tumorrand entfernt aus [451]. durch das distale Sigma belassen werden kann. Abhngig von
der Tumorlokalisation und der Durchblutung kann die rechte
Kolonflexur erhalten werden. Die Lymphknoten am Stamm der

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A. mesenterica superior sollten aus diagnostischen Grnden bis ren zwischen Fascia pelvis visceralis und parietalis (totale
zur Aorta disseziert werden. mesorektale Exzision – TME) [459, 460].
E Die Einhaltung eines angemessenen Sicherheitsabstands
Vorgehen bei Karzinomen des Colon descendens und proxi- (siehe unten).
malen Sigmas E In der Regel die En-Bloc-Resektion von tumoradhrenten Or-
Regeleingriff ist die Hemikolektomie links mit radikulrer Un- ganen (mutiviszerale Resektion) zur Vermeidung einer çrtli-
terbindung der A. mesenterica inferior. Die distale Resektions- chen Tumorzelldissemination [461].
grenze am Darm liegt im oberen Rektumdrittel. Die linke Fle- E Die Schonung der autonomen Beckennerven (Nn hypogastri-
xur wird in der Regel mitreseziert (Transversorektostomie). ci, Plexus hypogastrici inferiores et superior) [462, 463].
Aus technischen Grnden kann es erforderlich sein, die A. co-
lica media zu durchtrennen, um eine spannungsfreie Anasto- Vorgehen bei Tumoren des oberen Rektumdrittels
mose sicherzustellen. Empfehlung
Bei Tumoren des oberen Rektumdrittels erfolgt die Durchtren-
Vorgehen bei Karzinomen des mittleren und distalen Sigmas nung des Rektums mit partieller Mesorektumexzision 5 cm distal
Regeloperation ist die (radikale) Sigmaresektion. Die A. mesen- des makroskopischen Tumorrands, gemessen in vivo. Das Mesorek-
terica inferior wird zentral oder distal des Abgangs der A. colica tum sollte horizontal ohne proximalwrtige Ausdnnung durch-
sinistra unterbunden. Ein onkologischer Vorteil der stammna- trennt werden (kein Coning).
hen Unterbindung der A. mesenterica inferior ist nicht erwiesen. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
Die Resektionsebenen am Darm finden sich im Bereich des Co-
lon descendens und im oberen Rektumdrittel. Hintergrund
Die Begrndung dieses Vorgehens [464, 465] liegt darin, dass bei
V.4.4. Radikalchirurgische Therapie des Rektumkarzinoms T 3- und T 4-Tumoren in seltenen Fllen Satellitenknoten oder
Die kurative Therapie des Rektumkarzinoms erfordert in der Lymphknotenmetastasen in bis zu 4 cm distal des makroskopi-
Regel neben der Resektion des Primrtumors im Gesunden die schen Tumorrands, gemessen am histologischen Schnitt nach Fi-
partielle oder totale Entfernung des Mesorektums und damit xation des nicht ausgespannten Prparats, vorkommen kçnnen.
des regionren Lymphabflussgebiets (sog. radikale Resektion Evidenzstrke 3b [459, 466 – 468].
nach internationalem Dokumentationssystem fr das kolorek-
tale Karzinom [418, 419]). Nur in streng selektionierten Fllen Vorgehen bei Tumoren des mittleren und unteren Rektum-
ist eine kurative Resektion durch lokale Maßnahmen mçglich. drittels
Folgende Operationsverfahren sind bei Einhaltung der Kriterien Empfehlung
der onkologischen Chirurgie als gleichwertig anzusehen, wobei Bei Tumoren des mittleren und unteren Rektumdrittels erfolgt
die Indikationsstellung von der Tumorlokalisation, insbesondere die totale Mesorektumexzision (TME) bis zum Beckenboden un-
der Beziehung zur Linea dentata und dem Levatorschenkel, der ter Schonung des Plexus hypogastricus superior, der Nn. hypo-
Tiefeninfiltration und der Sphinkterfunktion abhngig ist: gastrici und der Plexus hypogastrici inferiores [462, 469 – 478].
E die (tiefe) anteriore Rektumresektion, Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens.
E die abdomino-perineale Rektumexstirpation,
E die intersphinktre Rektumresektion (auch als abdomino- Empfehlung
peranale Rektumresektion bezeichnet). Diese Operation setzt Bei Low-Grade-Tumoren guter oder mßiger Differenzierung des
besondere Erfahrungen voraus. unteren Rektumdrittels ist ein Sicherheitsabstand von 2 cm in
Nach Mçglichkeit sind kontinenzerhaltende Verfahren unter situ ausreichend. Als minimaler Abstand am frischen, nicht ausge-
Abwgung der zu erwartenden spteren Lebensqualitt zu be- spannten Prparat kann 1 cm gelten, um eine kontinenzerhaltende
vorzugen. Bei schlechter Sphinkterfunktion sollte an Stelle ei- Resektion zu ermçglichen. Bei High-Grade-Tumoren (G3 / 4) ist ein
ner tiefen Resektion der Rektumexstirpation mit permanenter grçßerer Sicherheitsabstand anzustreben [460, 479 – 482].
Kolostomie der Vorzug gegeben werden. Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens.
Bei Karzinomen des unteren Drittels kann als Alternative zu
Onkologische Grundstze der ansonsten erforderlichen Rektumexstirpation die inter-
Die operative Therapie sollte folgende Grundstze beinhalten: sphinktre Rektumresektion (auch als abdomino-peranale Rek-
E Die Entfernung des regionren Lymphabflussgebiets mit Ab- tumresektion bezeichnet) durchgefhrt werden, wenn – unter
setzung der A. mesenterica inferior zumindest distal des Ab- Wahrung der oben genannten Sicherheitsabstnde – die pubo-
gangs der A. colica sinistra. Die abgangsnahe Unterbindung rektale Schlinge nicht infiltriert ist. Diese Operation setzt be-
der A. mesenterica inferior hat keine prognostische Bedeu- sondere Erfahrung voraus.
tung, sie wird aber meistens aus operationstechnischen Nach totaler mesorektaler Resektion mit nachfolgender spinkter-
Grnden zur ausreichenden Mobilisation des linken Hemiko- naher Anastomose ist potenziell mit u. U. erheblichen funktionel-
lons zur Rekonstruktion durchgefhrt [455]. Der Wert einer len Stçrungen zu rechnen. Diese sind am strksten ausgeprgt
Dissektion der Lymphknoten am Stamm der A. mesenterica nach geraden Anastomosen. Sie kçnnen durch verschiedene al-
inferior proximal des Abgangs der A. colica sinistra ist nicht ternative Rekonstruktionsverfahren partiell verringert werden.
gesichert (Evidenzstrke 2b) [456 – 458]. Als Mçglichkeiten stehen zur Verfgung:
E Die komplette Entfernung des Mesorektums beim Karzinom E der Colon-J-Pouch
des mittleren und unteren Rektumdrittels und die partielle E die transverse Coloplastik
Mesorektumexzision beim Karzinom des oberen Rektumdrit- E die Seit-zu-End-Anastomose
tels durch scharfe Dissektion entlang anatomischer Struktu-

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Am besten belegt sind die Vorteile fr den Colon-J-Pouch. V.6. Sondersituationen
Im Falle einer Schenkellnge von mehr als 6 cm ist allerdings mit Multiviszerale Resektion
Evakuationsproblemen zu rechnen. Außerdem ist er bei einem Bei Adhrenz eines Tumors an Nachbarorganen ist makroskopisch
sehr fettreichen Mesocolon nicht immer technisch durchfhrbar. nicht sicher zu klren, ob es sich um eine Infiltration des Karzi-
Alternativen sind die Seit-zu-End-Anastomosen und die transverse noms in das Nachbarorgan oder nur um eine peritumorçse Ent-
Coloplastik, deren endgltiger Stellenwert allerdings aufgrund zndungsreaktion handelt. In solchen Fllen sollten Biopsien und
kleiner Fallzahlen bzw. widersprchlicher Resultate noch nicht Schnellschnittuntersuchungen strikt vermieden werden, da hierbei
endgltig beurteilt werden kann [483 – 492]. stets die Gefahr einer çrtlichen Tumorzelldissemination besteht,
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b bis 3b. was mit einer signifikanten Verringerung der berlebenschancen
Nach totaler mesorektaler Exzision empfiehlt sich die Anlage ei- einhergeht [450]. Daher sollte eine En-Bloc-Resektion der befalle-
nes protektiven Stomas. Dadurch lsst sich die Rate von Insuffi- nen Organe durchgefhrt werden (multiviszerale Resektion). Im
zienzen nicht sicher senken, jedoch deutlich die dadurch bedingte Falle des Rektumkarzinoms kçnnen totale Beckenexenterationen
postoperative Morbiditt. Ileostoma und Kolostoma sind gleich- notwendig werden.
wertig [493 – 496]. Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b.
Mehrfachkarzinome des Kolorektums
Lokale Operationsverfahren des Rektumkarzinoms In diesen Fllen sollte keine regelhafte Kolektomie erfolgen, son-
Empfehlung dern das Vorgehen unter Bercksichtigung der Erfordernisse der
Eine lokale chirurgische Tumorexzision beim Rektumkarzinom einzelnen Karzinome erfolgen, d. h. auch u. U. die Anlage mehrerer
(Vollwandexzision) ist als alleinige therapeutische Maßnahme Anastomosen.
unter kurativer Zielsetzung onkologisch ausreichend bei pT1-Kar-
zinomen mit einem Durchmesser bis zu 3 cm, guter oder mßiger Synchrone Fernmetastasen
Differenzierung, ohne Lymphgefßinvasion (Low-Risk-Histologie), Die Resektion von Fernmetastasen kann synchron oder metachron
sofern die Entfernung komplett erfolgt ist (R0) [497 – 500]. erfolgen.
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3b.

Empfehlung Notfalloperationen
Bei T 1-High-Risk-Karzinomen (G3 / 4 u./o. Lymphgefßinvasion) Bei Ileus, Tumorperforation oder Darmperforation bei stenosie-
und bei T 2-Karzinomen liegt das Auftreten von Lymphknotenme- rendem Tumor ist das Vorgehen abhngig von der vorliegenden
tastasen bei 10 – 20 %, sodass die alleinige lokale Exzision nicht Situation. Nach Mçglichkeit ist eine onkologische radikale Resek-
grundstzlich empfohlen werden kann. tion entsprechend dem elektiven Vorgehen anzustreben. In geeig-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. net erscheinenden Fllen kann bei einem Ileus die Einlage eines
(siehe auch Abschnitt IV.4.) endoluminalen Stents diskutiert werden [508]. Ein Ileus in Verbin-
dung mit einem Rektumkarzinom geht in der Regel mit weit fort-
V.5. Laparoskopische Chirurgie geschrittenen Karzinomen einher, sodass fast immer eine neoad-
Empfehlung juvante Radio-/Chemotherapie anzustreben ist (siehe VI.2.2.). Aus
Die Ergebnisse der laparoskopischen Tumorresektion sind derzeit diesem Grund wird bei dieser Situation hufig primr ein Trans-
wegen fehlender onkologischer Langzeitergebnisse nicht abschlie- versostoma rechts angelegt. Eine tumorbedingte Blutung ist sehr
ßend zu beurteilen, sodass dieses Verfahren nur im Rahmen von selten relevant fr einen Therapieentscheid.
qualifizierten Studien mit langfristiger Verlaufbeobachtung zur
Anwendung kommen sollte [501 – 505]. Karzinome auf dem Boden einer familiren adenomatçsen
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, mehrheitliche Zustim- Polyposis
mung. Die Regeloperation bei FAP-Patienten ist die restaurative Prokto-
Auch bezglich der Vorteile der Lebensqualitt nach laparoskopi- kolektomie mit Dnndarm-Pouch und Lymphknotendissektion
schen Resektionen sind keine berzeugenden Vorteile erkennbar entsprechend der Lokalisation des Karzinoms mit den sich hie-
[506]. raus ergebenen Behandlungserfordernissen (z. B. radikulre Ge-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, mehrheitliche Zustim- fßdurchtrennung, totale mesorektale Exzision). In Abhngigkeit
mung. von einer eventuellen Sphinkterinsuffizienz oder nicht kurablen
Tumorerkrankungen kann auch eine Prokto-Kolektomie oder
Hintergrund eine limitierte Resektion durchgefhrt werden.
Im Rahmen des Einsatzes in der Therapie von Rektumkarzino- Bei einer attenuierten FAP mit diskretem Rektumbefall ist eine Ileo-
men liegt lediglich eine randomisierte Studie zu postoperativen rektostomie zu empfehlen (siehe auch III.2.2.) [223].
Funktionsstçrungen im Vergleich zur konventionellen chirurgi- Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
schen Therapie vor mit einer hçheren Rate urogenitaler Funkti-
onsstçrungen im laparoskopischen Arm. Onkologische Langzeit- Karzinome auf dem Boden eines hereditren kolorektalen
ergebnisse sind auf Beobachtungsstudien begrenzt und erlauben Karzinoms ohne Polyposis (HNPCC)
keine abschließende Bewertung [507]. Derzeit werden zwei Vorgehensweisen diskutiert: Die Vorge-
hensweise entsprechend dem sporadischen Karzinom und die
regelhafte Kolektomie im Falle eines Kolonkarzinoms bzw. die
restaurative Prokto-Kololektomie bei einem Rektumkarzinom.
Eine vergleichende Studie steht aus (siehe auch III.2.3.).

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Karzinome auf dem Boden einer Colitis ulcerosa rung ist noch nicht erfolgt, ihre Anwendung als onkologische
Die Regeloperation stellt die restaurative Prokto-Kolektomie mit Qualittssicherungsmaßnahme ist aber sinnvoll.
Dnndarm-Pouch dar, falls aus onkologischen und funktionellen Graduierung anhand der ME RC URY.-Studie:
Grnden sinnvoll. E Grad 1: Intaktes Mesorektum mit nur geringen Unregelm-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. ßigkeiten der glatten Mesorektumoberflche, kein Defekt
grçßer als 5 mm. Kein Coning.
V.7. Postoperative pathohistologische Diagnostik E Grad 2: Mßige Menge von Mesorektum mit Unregelmßig-
Folgende Angaben durch den Pathologen sind erforderlich [281, keiten an der Mesorektumoberflche. Mßiges Coning. Mus-
509 – 521]: cularis propria nicht sichtbar (außer am Ansatz der Levator-
E Tumortyp nach WHO-Klassifikation muskulatur).
Evidenzstrke 1c, Empfehlungsgrad: A E Grad 3: Wenig Mesorektum mit Defekten bis zur Muscularis
E Tumorinvasionstiefe (pT-Klassifikation) propria.
Evidenzstrke 1c, Empfehlungsgrad: A
E Status der regionren Lymphknoten (pN-Klassifikation)
Evidenzstrke 1c, Empfehlungsgrad: A VI. Themenkomplex VI: Adjuvante und neoadjuvante
E Anzahl der untersuchten Lymphknoten Therapie (2008)
Evidenzstrke 2a, Empfehlungsgrad: A !
E Mindestanzahl der zu untersuchenden Lymphknoten VI.1. Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms
Evidenzstrke 2a, Empfehlungsgrad: A VI.1.1. Indikation zur adjuvanten Behandlung bei Kolonkarzi-
E Grading nomen
Evidenzstrke 2a, Empfehlungsgrad: A VI.1.2. Altersbeschrnkung fr die Durchfhrung einer adju-
E Abstand von den Resektionsrndern (beim Rektumkarzinom vanten Chemotherapie
auch zirkumferenziell) VI.1.3. UICC-Stadium III
Evidenzstrke 2a, Empfehlungsgrad: A VI.1.4. UICC-Stadium II
E R-Klassifikation VI.1.5. UICC-Stadium II mit Risikofaktoren
Evidenzstrke 1c, Empfehlungsgrad: A VI.1.6. Chemotherapieprotokolle
VI.2. Perioperative Therapie beim Rektumkarzinom
Hintergrund VI.2.1. Obligate prtherapeutische Diagnostik
Zunehmend wird vor allen Dingen nach neoadjuvanter Radio- VI.2.2. Perioperative Therapie
chemotherapie das Ausmaß der eingetretenen pathohistolgisch VI.2.2.1. Stadium I
fassbaren Remission in Anlehnung an Dworak klassifiziert [522]. VI.2.2.2. Stadium II/III
Die Untersuchung auf Mikrosatelliteninstabilitt erfolgt fakultativ VI.2.2.3. Stadium IV
bei V. a. Vorliegen eines HNPCC. VI.2.3. Adjuvante Therapie
Empfehlungsgrad: A VI.2.3.1. Adjuvante Therapie bei primrer Operation (oh-
ne neoadjuvante Therapie)
Hintergrund VI.2.3.2. Adjuvante Therapie nach neoadjuvanter Radio-
Die oben aufgefhrten Angaben erlauben eine zuverlssige Sta- therapie oder Radiochemotherapie
dienzuordnung und sind fr Prognose und weitere Therapieent-
scheidungen relevant. VI.1. Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms
Zur Anzahl der zu untersuchenden Lymphknoten fr eine kor- VI.1.1. Indikation zur adjuvanten Behandlung bei Kolon-
rekte Festlegung der pN-Kategorie liegen mehrere Fall-Kontroll- karzinomen
studien vor. Hieraus resultieren verschiedene Anzahlnennungen Voraussetzung fr eine adjuvante Therapie ist die R 0-Resektion
(n = 12 bis n = 17) [512, 523 – 525]. des Primrtumors. Grundlage fr die Indikation zur adjuvanten
Beim Rektumkarzinom ist der minimale Abstand vom zirkum- Therapie nach Tumorresektion ist die pathohistologische Sta-
ferenziellen Resektionsrand am makroskopischen Prparat oder dienbestimmung, insbesondere die Bestimmung des pN-Status.
am histologischen Schnitt zu messen. Ein minimaler Abstand Zur Festlegung von pN0 sollen 12 oder mehr regionre Lymph-
unter 1 mm ist wegen der Prognoserelevanz besonders zu do- knoten untersucht werden (UICC 2002). Immunzytologische Be-
kumentieren, aber nicht als R 1 zu klassifizieren. Lymphknoten- funde von isolierten Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien oder
mikrometastasen (< 2 mm) sind zu dokumentieren, da sie in die Lymphknoten sowie zytologische Tumorzellbefunde in Perito-
N-Kategorie eingehen. Sie sind von isolierten Tumorzellen zu nealsplungen sind keine Indikation zur adjuvanten Therapie
unterscheiden [526]. außerhalb von Studien.
Fr Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im
V.8. Nachtrgliche Ergnzung Stadium I ist eine adjuvante Therapie nicht indiziert. Patienten
Zum Zeitpunkt der Einleitung des Konsensusverfahrens lagen des UICC-Stadiums II und III sollten mçglichst in kontrollierte
noch keine allgemein akzeptierten Empfehlungen zur Beurtei- Studien eingebracht werden, um Aufschluss ber die Indikati-
lung und Dokumentation der Qualitt der Mesorektumentfer- onsstellung und die optimale adjuvante Therapie zu erhalten.
nung vor. Hierzu existieren inzwischen Vorschlge von Quirke Der Verlauf von Patienten, die außerhalb klinischer Studien be-
[477], welche sich an die in der sogenannten ME RC URY.-Stu- handelt werden, ist im Rahmen der Qualittssicherung hinsicht-
die (Magnetic Resonace Imaging and Rectal Cancer European lich des Auftretens von Rezidiven, der berlebensrate und von
Equivalence Study Projekt [2002 Study Protocol]) verwendete Nebenwirkungen zu dokumentieren. Die Durchfhrung der ad-
Graduierung anlehnt [517]. Eine Validierung dieser Graduie- juvanten Chemotherapie erfordert einschlgige Erfahrung und
insbesondere die Kenntnis der entsprechenden Dosisredukti-

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onsschemata, die bei auftretender Toxizitt eingehalten werden -III-Kolonkarzinom konnten eindeutig zeigen, dass fr Patien-
mssen. ten mit einer Lymphknoten-positiven Erkrankung (Stadium III)
die Durchfhrung einer adjuvanten Chemotherapie mit einer
Kontraindikationen der adjuvanten Chemotherapie bei signifikanten Prognoseverbesserung im Vergleich zur alleini-
Kolonkarzinomen gen Operationen assoziiert ist [529, 535 – 537].
E Allgemeinzustand schlechter als 2 (WHO)
E unkontrollierte Infektion VI.1.4. UICC-Stadium II
E Leberzirrhose Child B und C Empfehlung
E schwere koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (NYHA III Bei Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Sta-
und IV) dium II kann eine adjuvante Chemotherapie durchgefhrt werden.
E prterminale und terminale Niereninsuffizienz Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens.
E eingeschrnkte Knochenmarkfunktion
E andere, die Lebenserwartung bestimmende Komorbiditten Hintergrund
E Unvermçgen, an regelmßigen Kontrolluntersuchungen teil- Der absolute Nutzen einer adjuvanten Therapie im UICC-Sta-
zunehmen dium II ohne Risikofaktoren liegt absolut zwischen 2 – 5%. In
Studien und gepoolten Analysen von Studien bei Patienten
VI.1.2. Altersbeschrnkung fr die Durchfhrung einer mit einem Kolonkarzinom im Stadium II fand sich kein signi-
adjuvanten Chemotherapie fikanter berlebensvorteil durch eine postoperative adjuvante
Empfehlung Chemotherapie [538 – 541]. Die gepoolte Analyse von 7 rando-
Eine Altersbeschrnkung fr die Durchfhrung einer adjuvanten misierten Studien, die eine adjuvante Chemotherapie mit ei-
Chemotherapie existiert nicht, allgemeine Kontraindikationen (s.o) ner alleinigen Operation verglichen, zeigte in der univariaten
sind zu bercksichtigen. Analyse nur eine signifikante Verbesserung fr das krank-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1, starker Konsens. heitsfreie 5-Jahres-berleben (DFS) (72 versus 76% p = 0,049),
aber nicht fr das 5-Jahres-Gesamtberleben (80 versus 81%
Hintergrund p = 0,1127) im Stadium II, wobei sich die Einzelstudien deut-
In randomisierten Studien zum Einfluss einer adjuvanten Che- lich in den Therapiemodi unterschieden und kleine Patienten-
motherapie bei Kolonkarzinomen waren ltere Patienten un- zahlen einschlossen [536]. Die britische QUASAR-Studie ist die
terreprsentiert. Eine Ursache war, dass in den meisten Studi- fr diese Fragestellung grçßte publizierte Einzelstudie [542].
en eine Altersbeschrnkung als Einschlusskriterium galt. Eine Hier war in einem Beobachtungszeitraum von (im Median)
prospektive Kohortenstudie mit Patienten ber 67 Jahren mit 5,5 Jahren das relative Risiko fr einen Tod jedweder Ursache
Kolonkarzinom zeigte auch bei diesen lteren Patienten einen in der Therapiegruppe signifikant geringer als in der Beobach-
signifikanten berlebensvorteil durch eine adjuvante Chemo- tungsgruppe (HR 0,82; 95% CI: 0,70 – 0,95, p = 0,008), entspre-
therapie im Vergleich zur alleinigen Operation [527]. Auch chend einem absoluten berlebensvorteil von ca. 3,0% (95 %
eine retrospektive Studie mit einer geringen Patientenanzahl CI: 1,0 – 6,0). Allerdings hat auch diese Studie methodische
zeigte, dass keine signifikanten berlebenszeitdifferenzen in Schwchen hinsichtlich ihres heterogenen Studienkollektivs
Abhngigkeit vom Alter vorhanden sind [528]*. Dieses Ergeb- (71 % Kolonkarzinome, 91% Dukes’-B-Stadien) und der hetero-
nis wurde durch eine gepoolte Analyse von 7 Studien mit 500 genen 5-FU-haltigen Therapieprotokolle (mit oder ohne Leva-
Patienten ber 70 Jahren besttigt [529]. In dieser Studie war misol, Folinsuredosierung unterschiedlich). Das relative Risi-
die Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht altersab- ko fr die isolierte Subgruppe Kolonkarzinom im Stadium II
hngig, es kam jedoch hufiger zur Leukopenie bei den lte- war nicht signifikant verringert, allerdings war der Effekt in
ren Patienten. In einer weiteren Studie trat als einzige Neben- allen Subgruppen konsistent gleich groß, sodass ein berle-
wirkung eine Stomatitis hufiger in der Gruppe ber 70 Jahre bensvorteil in allen Prognosegruppen angenommen werden
auf [530]. Die adjuvante Chemotherapie scheint demnach in kann. Hinsichtlich der Bedeutung dieser Studie fr die so de-
den meisten Fllen auch von lteren Patienten gut vertragen finierte „Hochrisikosituation“ (s. u.) kann keine Empfehlung
zu werden. Auch der Nutzen einer zustzlichen adjuvanten abgeleitet werden, da lediglich fr ca. 20 % der Patienten Da-
Therapie mit Oxaliplatin war in einer Subgruppenanalyse der ten fr die T-Kategorie und/oder eine vaskulre Invasion vor-
MOSAIC-Studie nicht altersabhngig [531]. Das Lebensalter ei- liegen und von diesen 20 % die wenigsten Patienten tatsch-
nes Patienten hat somit keinen alleinigen prdiktiven Wert lich eine T 4- oder V 1-Situation aufwiesen. Fr den Einsatz
[532]. von Oxaliplatin im Stadium II liegen keine berzeugenden Da-
ten vor: Auf dem ASCO 2007 [543]* wurde in einer Unter-
VI.1.3. UICC-Stadium III gruppenanalyse ber den Effekt einer adjuvanten postoperati-
Empfehlung ven Chemotherapie (FOLFOX4 versus LV 5FU2) im Stadium II
Bei Patienten mit einem R 0 resezierten Kolonkarzinom im Stadium berichtet. Fr das Stadium II konnte weder eine signifikante
III ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert. Verbesserung des krankheitsfreien berlebens (HR 0,84; 95%
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1a, starker Konsens. CI: 0,62 – 1,14; p = 0,258) noch ein berlebensvorteil (HR 1,0;
95 % CI: 0,71 – 1,42) fr die zustzlich mit Oxaliplatin behan-
Hintergrund delten Patienten mit einem Stadium-II-Tumor belegt werden.
In zahlreichen randomisierten Studien konnte ein signifikan- Aus den bisher vorliegenden randomisierten kontrollierten
ter berlebensvorteil fr Patienten mit Kolonkarzinom im Sta- Studien lsst sich somit ein obligater Einsatz einer adjuvanten
dium III durch eine adjuvante Chemotherapie nachgewiesen Chemotherapie im Stadium II nicht ableiten [544 – 546]. Auf-
werden [533, 534]. Metaanalysen und gepoolte Analysen (zu- grund der positiven Ergebnisse der bislang grçßten Untersu-
letzt Gill et al.) bei 3303 Patienten mit einem Stadium-II- und chung, der QUASAR Studie, kann jedoch – bei allen methodi-

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schen Mngeln – der Nutzen einer adjuvanten Therapie im Dieser Effekt zeigt sich auch in jedem Tumorstadium. In der mul-
Stadium II ohne Risikofaktoren nicht gnzlich ausgeschlossen tivariaten Analyse erwies sich die Zahl untersuchter Lymphkno-
werden. Deshalb sollte eine Therapie in diesem Stadium zu- ten als unabhngiger prognostischer Faktor. Eine Analyse der
mindest in Betracht gezogen werden [542], in jedem Fall soll- SEER-Datenbank [555] korreliert die Zahl der untersuchten bzw.
ten die Vorteile und Risiken einer solchen Therapie mit dem entfernten Lymphknoten mit dem Langzeitberleben. In der mul-
Patienten besprochen werden. tivariaten Analyse zeigte sich eine Reduktion der Krebsmortalitt
um 20,6%, wenn mehr als 15 Lymphknoten untersucht wurden,
VI.1.5. UICC-Stadium II mit Risikofaktoren verglichen mit Patienten, bei denen nur 1 – 7 Lymphknoten unter-
Empfehlung sucht wurden. Dieses Ergebnis war unabhngig vom Tumorstadi-
Im Stadium II sollte in ausgewhlten Risikosituationen (T4, Tumor- um und sonstigen Patienten- oder Tumorcharakteristika. Auch
perforation/-einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl wenn die Studienlage hinsichtlich der genauen Anzahl der zu un-
untersuchter Lymphknoten zu gering) eine adjuvante Chemothera- tersuchenden Lymphknoten nicht einheitlich ist, sollten nach
pie erwogen werden. Meinung von Experten 12 Lymphknoten als Mindestmaß gefor-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3, starker Konsens. dert werden, auch wenn diese Zahl nicht immer flchendeckend
erreicht werden kann. In diesem Zusammenhang sei auf die an-
Hintergrund stehende berarbeitung des TK „Chirurgie“ verwiesen.
Die oben genannten Faktoren sind als prognostisch ungnstig In einer Studie, in denen Patienten mit Stadium-II-Tumoren
identifiziert worden. Es erscheint daher denkbar, dass Patienten und Hochrisikocharakteristika eine kleine Untergruppe dar-
mit diesen Risikofaktoren auch im Stadium II von einer adjuvan- stellten, konnte kein Benefit einer adjuvanten Chemotherapie
ten Chemotherapie profitieren kçnnten. Es existieren jedoch kei- gegenber der alleinigen operativen Therapie gezeigt werden
ne prospektiven Daten zum Zusammenhang der aufgefhrten [534]. Im Gegensatz dazu stellten in der MOSAIC-Studie Pa-
Risikocharakteristika und dem Nutzen einer adjuvanten Chemo- tienten mit Stadium-II-Tumoren mit einem T 4-Tumor, einer
therapie. Daher sollen vor Einleitung einer adjuvanten Chemo- Tumorperforation, einem Ileus, einem schlecht differenzierten
therapie auch in dieser Untergruppe mit dem Patienten in einem Tumor, einer Blutgefßinvasion und/oder weniger als 10 un-
intensiven Gesprch die Vor- bzw. Nachteile einer adjuvanten tersuchten Lymphknoten eine Hochrisikopopulation dar, bei
Chemotherapie vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage der die postoperative adjuvante FOLFOX4 Chemotherapie im
erçrtert und die Patientenprferenzen angesprochen werden. Vergleich zu einer 5FU/FS-Chemotherapie zu einer tendenziel-
In Studien gingen gewisse Risikosituationen wie ein T 4-Tumor, len Verbesserung des krankheitsfreien berlebens um 7,2%
eine Tumorperforation und/oder Operation unter Notfallbedin- Prozentpunkte fhrte (HR 0,74; 95 % CI: 0,52 – 1,06). Es konnte
gungen sowie eine zu geringe Anzahl untersuchter Lymphkno- allerdings – mçglicherweise bedingt durch die zu geringe Pa-
ten mit einer schlechteren Prognose einher [547, 548]. Eine tientenzahl – keine signifikante Verbesserung des Gesamt-
neuere retrospektive Untersuchung an 1306 Patienten mit ei- berlebens erreicht werden [543] *.
nem Stadium-II-Tumor zeigte in einer multivariaten Analyse,
dass die Kategorie T 4 mit einem schlechten krankheitsfreien Empfehlung
berleben assoziiert war (HR 1,75) [549]. In der Studie von Mo- Zustzliche Parameter (z. B. CEA-Spiegel, Differenzierungsgrad, 18q
ertel (n = 318) besitzt die T 4-Kategorie im Stadium II keine zu- Verlust, isolierte Tumorzellen in Lymphknoten oder im Knochen-
stzliche prognostische Bedeutung [544], wohl aber in der Stu- mark, Mikrosatelliten-Status, DNA-Ploidie und TS/p53-Expression,
die von Burdy (n = 108) [550], in der Erlanger Analyse (n = 305) Lymph- und Blutgefßinvasion) sollen momentan nicht zur Indi-
[547] und in der verçffentlichten Metaanalyse von Gill [536]. kationsstellung fr eine adjuvante Chemotherapie benutzt werden.
Nach einer Notfalloperation resultierte mit 29,8 vs. 52,4% eine Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
signifikant niedrigere 5-Jahres-berlebensrate (p < 0,001). Dieser
Unterschied zeigte sich sowohl im Stadium I/II als auch im Stadi- Hintergrund
um III [551]. Das karzinomspezifische berleben nach 5 Jahren re- Fr eine Reihe von Parametern konnte in einigen, aber nicht in
duzierte sich von 74,6 auf 60,9% bei Nachweis einer Anmie, auf allen Studien eine prognostische Bedeutung fr das kolorektale
51,6% bei Nachweis einer Stenose und auf 46,5% bei Perforation Karzinom gezeigt werden. Es liegen jedoch keine prospektiven
(p < 0,001) [552]. Auch die Anzahl der untersuchten Lymphknoten Studien zum Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei Vor-
galt in mehreren Studien als ein unabhngiger prognostischer handensein einzelner oder mehrerer dieser Faktoren vor. Der
Faktor [519, 553]. So betrug bei 222 Patienten mit einem KRK im Differenzierungsgrad wird in manchen Arbeiten sowohl im Sta-
Stadium II die 5-Jahres-berlebensrate 49% fr Patienten, bei de- dium III [513, 556] als auch im Stadium II und III [536] als ein
nen 6 oder weniger als 6 Lymphknoten untersucht worden waren, unabhngiger prognostischer Faktor gewertet. Hingegen zeigt
verglichen mit 68% fr Patienten mit 7 oder mehr untersuchten eine Analyse von Hermanek, dass der Differenzierungsgrad nur
Lymphknoten [553]. Le Voyer (INT-0089, n = 3.411) untersuchte in einer Untergruppe des Stadiums III (jedes T N 2 M 0) eine zu-
Patienten im Stadium Dukes B 2 oder Dukes C mit adjuvanter The- stzliche prognostische Bedeutung besitzt [557].
rapie mit 5-FU, Folinsure (FS) und/oder Levamisol. Sowohl bei Der 18q-Alleelverlust besitzt in mehreren Studien auch im Sta-
N 0, N 1 als auch N 2 hatte die Anzahl der entfernten Lymphknoten dium II unabhngige prognostische Bedeutung [558 – 562].
eine prognostische Bedeutung. Patienten mit N 0-Tumoren hatten Eine Studie bei Patienten mit einem kolorektalem Karzinom
das beste Gesamtberleben, wenn mehr als 20 Lymphknoten ana- im Stadium II (n = 70) kommt jedoch zu dem Schluss, dass der
lysiert wurden [519]. In einer Untersuchung von 3592 Fllen mit 18q-Verlust keine prognostische Bedeutung besitzt [563]. Fer-
kolorektalem Karzinom konnte eine englische Arbeitsgruppe ner ist unklar, ob Tumoren mit 18q-Verlust mçglicherweise
[554] jeweils einen signifikanten berlebensvorteil fr Patienten schlechter auf Chemotherapie ansprechen.
mit einer grçßeren Zahl identifizierter Lymphknoten errechnen
(0 – 4 Lymphknoten, 5 – 10 Lymphknoten, > 10 Lymphknoten). * Studie bislang nur in Abstraktform publiziert.

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Leitlinie 26

Mikrosatelliteninstabilitt (MSI) kann in 10 – 15% der sporadi- therapie (73,3 versus 67,4%, p = 0,003) [543*, 569]. Betrachtet
schen kolorektalen Karzinome nachgewiesen werden. Eine man nur das Stadium III, ergibt sich fr die FOLFOX4-Chemo-
Mikrosatelliteninstabilitt wird verursacht durch Defekte des therapie ein Unterschied im krankheitsfreien berleben um
DNA-Mismatch-Repair-(MMR)-Systems (MMR-System) durch 7,5 Prozentpunkte (HR 0,78; 95 % CI: 0,65 – 0,93; p = 0,005).
Inaktivierung der MLH-1-, MSH-2-, MSH-6- und PMS-2-Gene. Auch das Gesamtberleben wird im Stadium III durch die
Die Ergebnisse einer Untersuchung von 718 Patienten aus Ita- FOLFOX4-Chemotherapie signifikant um 4,4 Prozentpunkte
lien deuten darauf hin, dass Patienten mit einem MMR-pro- verbessert (p = 0,029). 4 Jahre nach der Therapie lag die Rate
teinnegativen Tumor eine bessere Langzeitprognose aufweisen der peripher-sensorischen Neuropathie bei 12% (Grad I), 2,8 %
als Patienten mit einem MMR-proteinpositiven Karzinom. Die- (Grad II) und 0,7% (Grad III) [543*, 569].
ser positive prognostische Effekt war sowohl im Stadium II als In die NSABP-Studie C-07 wurden 2407 Patienten im Stadium II
auch im Stadium III vorhanden. Bei Patienten mit MMR-pro- (28,6 %) oder im Stadium III eingeschlossen und erhielten ent-
teinpositiven Tumoren bewirkt die adjuvante Chemotherapie weder das Roswell-Park-Schema mit wçchentlicher 5-FU/FS-
eine Prognoseverbesserung [564]. In einer Arbeit von Sinicro- Bolusgabe (3 Zyklen  jeweils 8 Wochen) oder das gleiche 5-FU/
pe waren Mikrostelliteninstabilitt und DNA-Diploidie eben- FS-Schema mit Oxaliplatin 85 mg/m2 in Woche 1, 3 und 5 im
falls mit einer besseren Prognose assoziiert [565]. 8-wçchentlichen Rhythmus (FLOX-Schema). In der FLOX-Grup-
Eine aktuell publizierte Metaanalyse zeigte eine klare negative pe wurden 20 % weniger Rezidive beobachtet (p < 0,04). Das
prognostische Bedeutung der DNA-Aneuploidie. Patienten mit krankheitsfreie berleben nach 4 Jahren betrug 73,2 % fr die
einem aneuploiden kolorektalen Karzinom hatten fnf Jahre FLOX-Gruppe und 67,0 % fr die 5-FU/FS-Behandelten [570]. Bei
nach Operation eine deutlich hçhere Sterblichkeitsrate als sol- der Auswahl ist das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil der
che mit diploiden Tumoren. Dies galt fr alle untersuchten Sub- einzelnen Protokolle zu bercksichtigen. Aufgrund der hçheren
gruppen, v.a auch fr das Stadium II [566]. kumulativen Oxaliplatindosis in der MOSAIC-Studie liegt die
Bei 570 Patienten im Stadium II (55 %) und Stadium III (45 %) aus Rate der beobachteten Grad-3 / 4-Neuropathien in der NSABP-
der gemeinsamen IMPACT-Analyse fhrte die adjuvante Che- Studie geringfgig niedriger (12,4 vs. 8,4 %). In dem Bolus FLOX-
motherapie zu einer Verbesserung des berlebens, bei hoher Protokoll wurden jedoch hufiger als in dem infusionalen FOL-
Mikrosatelliteninstabilitt fhrte die adjuvante Chemotherapie FOX4-Protokoll Grad-3- und –4-Diarrhçen beobachtet (38 vs.
eher zu einer Verschlechterung des berlebens [567]. Eine Un- 10,8%). 5 Patienten (0,4 %) in der NSABP-Studie starben inner-
tersuchung von 876 Patienten mit einem Stadium-III-Tumor halb der ersten 60 Tage nach Beginn der Chemotherapie auf-
konnte zeigen, dass in der Gruppe ohne adjuvante Chemothera- grund einer chemotherapieinduzierten Enteropathie [570]. Die
pie der Mikrosatellitenstatus keine prognostische Bedeutung Toxizitt des FLOX-Protokolls ist im Vergleich mit dem FOL-
besaß (5-Jahres-berlebensrate: 43 gegen 36 %), whrend in FOX4-Protokoll bei vergleichbarer Wirksamkeit nicht tolerabel.
der chemotherapeutisch behandelten Gruppe die Patienten mit Daher sollte das FLOX-Protokoll in der adjuvanten Situation kei-
MSI-positiven Tumoren ein signifikant besseres berleben auf- ne Anwendung finden. International wird derzeit dem modifi-
wiesen [568]. Keine dieser Arbeiten war bezglich der berpr- zierten FOLFOX6-Schema, das nach einem 5-FU-Bolus an Tag 1
fung der prognostischen und prdiktiven Parameter prospektiv eine 46-stndige Dauerinfusion von 5-FU vorsieht, der Vorzug
angelegt. gegeben; dieses Schema ist der Kontrollarm internationaler
Studien. Dies erspart dem Patienten den 5-FU-Bolus und den
VI.1.6. Chemotherapieprotokolle Pumpenwechsel an Tag 2 der Therapie (Dosierung: Oxaliplatin
Chemotherapieprotokolle im Stadium III 85 mg/m2 i. v. Folinsure 400 mg/m2 + 5-FU 400 mg/m2 Bolus,
Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/Folinsure (FS) danach 2400 mg/m2 kontinuierlich i. v. ber 46 h alle 2 Wo-
Empfehlung chen). Zur Kombination von Capecitabin und Oxaliplatin im
Fr die adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium Vergleich zu verschiedenen Bolusregimen von 5-FU/FS liegen
III soll eine Oxaliplatin-haltige Therapie eingesetzt werden. derzeit nur Toxizittsdaten vor [571], Effektivittsergebnisse
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1, starker Konsens. werden fr das Jahr 2008 erwartet.
E FOLFOX (LV5FU2 + Oxaliplatin): Eine adjuvante Therapie mit einem irinotecanhaltigen Protokoll
z. B. FOLFOX4: Folinsure (FS) (200 mg/m2 als 2-h-Infusion, ist auf Basis der vorliegenden Daten aus Phase-III-Studien nicht
Tag 1 und 2) plus 5-FU (400 mg/m2 als Bolus, danach zu empfehlen [572*, 573*, 574].
600 mg/m2 als 22-h-Infusion; Tag 1 und 2) in Kombination
mit Oxaliplatin (85 mg/m2 als 2-h-Infusion; Tag 1), Wieder- Monotherapie mit Fluoropyrimidinen
holung Tag 15. 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyk- Empfehlung
len. Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin-haltige Regime soll eine
Monotherapie mit Fluoropyrimidinen durchgefhrt werden. Dabei
Hintergrund werden orale Fluoropyrimidine den infusionalen Schemata vorge-
Durch die Kombination aus 5-FU und Folinsure konnte in meh- zogen. Bolusregime sollen wegen der hçheren Toxizitt nicht mehr
reren randomisierten Studien eine signifikanten Senkung der verwendet werden.
Rezidivrate sowie des Gesamtberlebens gezeigt werden [533, Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1, starker Konsens.
534, 537]. E Orale 5-FU Prodrug
Die MOSAIC-Studie (2246 Patienten) verglich eine adjuvante z. B. Capecitabin 2 1250 mg/m2 Kçrperoberflche p. o. Tag
Chemotherapie bestehend aus 5-FU/FS (LV5FU2) mit dem 1 – 14, alle 3 Wochen fr 8 Zyklen
FOLFOX4-Schema (LV5FU2 + Oxaliplatin 85 mg/m2) alle 2 Wo-
chen ber 12 Zyklen. In dem Gesamtkollektiv fhrte die FOL- Hintergrund
FOX4-Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des 1987 Patienten mit einen Stadium-III-Kolonkarzinom wurden
krankheitsfreien berlebens gegenber der LV 5FU2-Chemo- entweder in das Mayo-Clinic-Schema (983 Patienten) rando-

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misiert oder erhielten Capecitabin als Monotherapie (1004 Pa- VI.2. Perioperative Therapie beim Rektumkarzinom
tienten) jeweils ber eine Zeit von 24 Wochen (X-ACT Studie). VI.2.1. Obligate prtherapeutische Diagnostik
Das primre Studienziel mit dem Nachweis, dass Capecitabin E rektal-digitale Austastung
im krankheitsfreien berleben mindestens gleichwertig zum E starre Rektoskopie
Mayo-Schema ist, wurde erreicht. Die Analyse zeigte einen E Biopsie mit histopathologischer Aufarbeitung
Trend zugunsten eines berlegenen krankheitsfreien berle- E Endosonografie und hochauflçsendes Becken-MRT oder Mul-
bens mit Capecitabin (HR 0,87; 95 % CI: 075 – 1,00; p = 0,05). tislice-Becken-CT
Auch das Gesamtberleben unterschied sich nicht signifikant, E Koloskopie (Ausschluss von Zweittumoren im Darm)
mit einem Trend zur berlegenheit von Capecitabin (81,3 vs. E CT-Abdomen, Rçntgen-Thorax, ggf. CT-Thorax bei V. a. Lun-
75,6 % p = 0,05) [575]. genmetastasen
Auch wenn in einer randomisierten Studie UFT + Folinsure E Labor: CEA, LDH, AP, absolute Leukozytenzahl
versus 5-FU/FS [576] kein Unterschied im Gesamtberleben
und im krankheitsfreien berleben bestand und in einer japa- Hintergrund
nischen Metaanalyse von drei Studien sogar ein signifikanter Mit der digital rektalen Untersuchung lassen sich Tumoren im
Vorteil fr Gesamtberleben und DFS erreicht werden konnte unteren Rektumbereich tasten. Dabei soll die Grçße des Tu-
[577], wird UFT aktuell nicht empfohlen, da es keine Zulas- mors, seine exakte Lage, Verschieblichkeit und Ausbreitung be-
sung zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms in stimmt werden. Hierauf beruht das klinische Staging (KS) nach
Deutschland besitzt. Mason (KS I: gut beweglich, KS II: beweglich, KS III: wenig be-
E Infusionales 5-FU/Folinsure weglich, KS IV: fixiert). Die Rektoskopie gestattet die Beurtei-
E LV5FU2 lung der distalen 15 – 20 cm des Rektosigmoids. Sie dient nicht
z. B. Folinsure (FS) (200 mg/m2 als 2-h-Infusion, Tag 1 und nur der genauen Hçhenlokalisation (gemessen mit einem star-
2) plus 5-FU (400 mg/m2 als Bolus, danach 600 mg/m2 als ren Rektoskop von der Anokutanlinie) und makroskopischen
22-h-Infusion; Tag 1 und 2) Beurteilung des Tumors, sondern ermçglicht auch die Biopsie
1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen und histologische Sicherung. Die Eindringtiefe von Tumoren in
E 5-FU/Folinsure-Schema die Darmwandschichten (insbesondere Differenzierung von T 1-
z. B. Folinsure (FS) (500 mg/m2 als 1 – 2-h-Infusion) plus versus T 2-Tumoren), der Befall unmittelbar perirektal liegen-
5-FU (2600 mg/m2 als 24-h-Infusion) 1 pro Woche ber der Lymphknoten und die Einbeziehung des Sphinkterapparats
6 Wochen (Tag 1, 8, 15, 22, 29, 36). Erneuter Beginn der kçnnen mithilfe der Endosonografie beurteilt werden [586].
Therapie in Woche 8 (Tag 50). Insgesamt 3 Zyklen Diese Untersuchungstechnik kommt daher insbesondere zur
E vençse 5-FU Dauerinfusion (PVI) Planung eingeschrnkter Operationstechniken (lokale Exzision
z. B. 5-FU als Dauerinfusion ber insgesamt 12 Wochen bei Low-Risk-T1-Tumoren), moderner kontinenzerhaltender
(300 mg/m2 /Tag) Operationen bei fehlendem Sphinkterbefall sowie zur Indikati-
onsstellung der neoadjuvanten Radio- oder Radiochemothera-
Hintergrund pie zum Einsatz (Indikation bei uT3/ 4 oder uN+). Hochauflç-
Im Vergleich zu den Bolusschemata zeigen mehrere Therapie- sende MRT-Untersuchungen oder Multislice-CT des Beckens
studien mit unterschiedlicher infusionaler Applikationsform sind insbesondere bei Verdacht auf Infiltration von Nachbar-
keinen Unterschied zu der Bolusgabe von 5-FU/FS bezglich strukturen indiziert, eventuell ergnzt durch eine gynkologi-
des krankheitsfreien berlebens und des Gesamtberlebens. sche Untersuchung bei fraglichem Befall der Vagina, des Uterus
Das deutlich bessere Toxizittsprofil spricht jedoch eindeutig und der Adnexe oder eine Zystoskopie bei Verdacht auf Harn-
fr die infusionale Applikation [578*, 579*, 580, 581]. Ein Ver- blasenbefall. Die hochauflçsende Dnnschicht-MRT (mit Body-
gleich von 12 Wochen Therapie mit der „protracted venous in- Array-Spule) erlaubt mit hoher Genauigkeit die Darstellung der
fusion“ (PVI) von 5-FU (300 mg/m2 pro Tag) gegen ein 6-mona- mesorektalen Faszie und den Abstand des Tumors vom Rand
tiges MAYO-Schema zeigte keinen signifikanten Unterschied des Mesorektums [587]. Patienten, bei denen Tumorgewebe
im rezidivfreien berleben (RFS) und im Gesamtberleben bei bis 1 mm oder weniger vom zirkumferenziellen Resektionsrand
geringerer Toxizitt von PVI 5-FU [582]. Der Beginn der adju- (CRM) entfernt ist oder letzteren befallen oder durchbrochen
vanten Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums von 8 Wo- hat, haben auch nach optimierter Chirurgie mit totaler Meso-
chen nach Operation zeigte einen signifikanten berlebensvor- rektumentfernung ein wesentlich hçheres Rezidivrisiko. Nach
teil [583]. Die optimale Dauer der Chemotherapie betrgt 6 prospektiven Beobachtungsdaten der MERCURY Study Group
Monate [580, 584, 585]. ist die hochauflçsende Dnnschicht-MRT in der Lage, die Infil-
tration des Tumors ins perirektale Fettgewebe sowie einen frei-
Stadium II en mesorektalen Resektionsrand (definiert als CRM > 1 mm) mit
Empfehlung hoher Genauigkeit vorherzusagen [588]. Einzelne Studiengrup-
Sollte bei Patienten mit Stadium-II-Tumoren eine adjuvante Che- pen und Zentren schrnken die Indikation zu einer properati-
motherapie durchgefhrt werden, kçnnen Fluoropyrimidine als ven Radiotherapie oder Radiochemotherapie auf Patienten mit
Monotherapie eingesetzt werden. Tumoren ein, die auf Grundlage der MRT mehr als 5 mm ins pe-
Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 1, starker Konsens. rirektale Fettgewebe oder bis 1 mm an den zirkumferenziellen
Resektionsrand heranreichen [589, 590]. Dieses selektive Vor-
Hintergrund gehen muss in weiteren (randomisierten) Studien geprft wer-
Siehe VI.1.4. UICC-Stadium II. den. Die MRT-Untersuchung ist fr die weitere Therapieent-
scheidung zielfhrend, wenn zwischen einer properativen
Kurzzeitbestrahlung und einer Radiochemotherapie bei Tumo-
ren mit Ausbreitung bis nahe des zirkumferenziellen Resekti-

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Leitlinie 28

onsrands gewhlt werden soll (siehe VI.2.2.2). Die Koloskopie Hintergrund


dient dem Ausschluss von synchronen Zweittumoren im Darm. Metaanalysen zeigen eine verbesserte Wirksamkeit der prope-
Die Computertomografie des Abdomens sowie die Rçntgenun- rativen im Vergleich zur postoperativen Bestrahlung [597, 598].
tersuchung des Thorax in zwei Ebenen sind obligate prthera- Eine frhe randomisierte Studie zur pr- versus postoperativen
peutische Untersuchungen zum Ausschluss von Fernmetasta- alleinigen Radiotherapie hatte eine signifikant reduzierte Lokal-
sen. Verdchtige Lungenbefunde sollten durch weitere rezidivrate im properativen Arm gezeigt [599]. Die deutsche
bildgebende Verfahren abgeklrt werden. Bezglich der Labor- Studie zur adjuvanten und neoadjuvanten Radiochemotherapie
befunde gilt die Bestimmung des Tumormarkers CEA, der LDH, (RCT) des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II und III (CAO/
der alkalischen Phosphatase und der absoluten Leukozytenzahl ARO/AIO-94) wies ebenfalls eine signifikante Reduzierung der
als obligat. Lokalrezidivrate im neoadjuvanten Arm auf [600]. Die Rate
postoperativer Komplikationen war nach properativer RCT im
VI.2.2. Perioperative Therapie – Indikationen zur periope- Vergleich zur sofortigen Operation nicht erhçht, die akute und
rativen Radio- oder Radiochemotherapie chronische Toxizitt im properativen RCT-Arm insgesamt sig-
VI.2.2.1. Stadium I nifikant niedriger. Bei tief sitzenden Tumoren, die der Chirurg
Empfehlung vor Randomisation als exstirpationspflichtig eingeschtzt hatte,
Im Stadium I ist eine perioperative Therapie nicht indiziert. konnte die Rate sphinktererhaltender Operationsverfahren
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 5, starker Konsens. durch die Vorbehandlung im Vergleich zur sofortigen Operati-
on verdoppelt werden. Als Problem jeder neoadjuvanten Thera-
Hintergrund pie muss das potenzielle „Overstaging“ und die daraus resultie-
Rektumkarzinome im UICC-Stadium I (T1 / 2 N 0) haben bei allei- rende „berbehandlung“ von Patienten gewertet werden, bei
niger radikaler Operation mit En-Bloc-Lymphknotendissektion denen flschlicherweise ein wanddurchsetzender (T3) oder
und totaler mesorektaler Exzision (TME) fr Tumoren im unte- lymphknotenpositiver Tumor (N+) diagnostiziert wurde. Da
ren (bis 6 cm ab Anokutanlinie) und mittleren Rektumdrittel insbesondere die Sensitivitt und Spezifitt der Beurteilung
(> 6 – 12 cm ab Anokutanlinie) sowie partieller mesorektaler Ex- des Lymphknotenbefalls limitiert ist, wird bei T 1/ 2-Tumoren
zision (PME) fr Tumoren im oberen Rektumdrittel (> 12 – 16 cm mit bildgebend fraglichen N+ als Option auch die primre Ope-
ab Anokutanlinie) niedrige Lokalrezidiv- und Fernmetastasenra- ration als sinnvoll erachtet. Als weitere Selektionskriterien fr
ten [591]. In den frhen amerikanischen Serien zum Stellenwert eine primre Operation werden von einigen Zentren und Studi-
der neoadjuvanten Radiochemotherapie wurde dieses Tumor- engruppen – auch im Hinblick auf die mit der Radiotherapie as-
stadium daher ebenso ausgeschlossen wie in den modernen Stu- soziierten chronischen Nebenwirkungen [601, 602] – T 3-Tumo-
dien zur neoadjuvanten Radiochemotherapie [592]. ren mit Infiltration ins mesorektale Fettgewebe unter 5 mm
Die schwedischen und hollndischen Studien zur properati- sowie Tumoren mit einem Abstand zur mesorektalen Resekti-
ven Kurzzeit-Vorbestrahlung mit 5 5 Gy versus alleinige Ope- onslinie von mehr als 1 mm (MRT-Diagnostik obligat) genannt
ration haben das Tumorstadium I gleichwohl eingeschlossen. [589, 590]. Diese Selektionskriterien mssen in Studien weiter
Die jngere hollndische Studie zeigte in einer Subgruppen- geprft werden.
analyse keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Lo-
kalrezidivrate zwischen alleiniger TME und zustzlicher Ra- Empfehlung
diotherapie fr Tumoren im UICC-Stadium I [591, 593]. In der Der Stellenwert der Strahlentherapie des Rektumkarzinoms im
lteren schwedischen Studie konnte ein signifikanter Vorteil oberen Drittel wird kontrovers diskutiert. Es kann eine adjuvan-
der zustzlichen Bestrahlung fr das Stadium I gezeigt wer- te Therapie wie beim Kolonkarzinom oder eine perioperative Ra-
den, allerdings war hier das Konzept der TME noch nicht um- dio(chemo-)therapie wie beim Rektumkarzinom durchgefhrt
gesetzt worden [594]. werden.
Der Stellenwert einer Radio(chemo-)therapie vor oder nach lo- Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 3a, starker Konsens.
kaler Exzision eines T 1-High-Risk-Karzinoms (G3/ 4, L 1, V 1,
Durchmesser grçßer 3 cm, R 1-Resektion) ist nicht gesichert Hintergrund
[595]. Bei inkompletter Resektion (R1) oder Risiko-Konstellati- Folgende Argumente sprechen dafr, das obere Rektumdrittel
on (siehe oben) soll eine radikale Tumorentfernung mit Lymph- (> 12 – 16 cm ab Anokutanlinie, gemessen mit einem starren
knotenentfernung innerhalb von 4 Wochen durchgefhrt wer- Rektoskop) wie ein Kolonkarzinom zu behandeln:
den. Fr Patienten mit tief sitzenden T 1-High-Risk-Karzinomen E Die Daten der amerikanischen Adjuvanzstudien, die die Ra-
oder T 2-N0-Tumoren im UICC-Stadium I, die eine Exstirpation diochemotherapie bei der Behandlung des Rektumkarzinoms
ablehnen, ist die properative Radio(chemo-)therapie, gefolgt etabliert hatten, bezogen sich ausschließlich auf Rektumtu-
von lokaler Exzision, eine Option [596]. Dies ist jedoch ein nicht moren mit einem Abstand des distalen Tumorpols von der
gesichertes Vorgehen. Anokutanlinie bis 12 cm.
E In der hollndischen TME-Studie konnte bei Tumoren im obe-
VI.2.2.2. Stadium II/III ren Rektumdrittel (hier definiert als: 10 – 15 cm ab Anokutan-
Empfehlung linie) keine signifikante Verbesserung der Lokalrezidivrate
Im UICC-Stadium II und III ist die neoadjuvante Radio- oder Ra- durch die zustzliche Radiotherapie nachgewiesen werden
diochemotherapie indiziert. Eine Sondersituation besteht bei [593].
cT1 / 2-Karzinomen mit fraglichem Lymphknotenbefall; hier ist Folgende Argumente sprechen dafr, das obere Rektumdrittel
auch die primre Operation (mit ggf. adjuvanter Radiochemo- wie ein Rektumkarzinom zu behandeln:
therapie bei pN+) eine mçglich Behandlungsoption. E Bei der Analyse der hollndischen TME-Studie handelt es sich
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. um eine explorative Subgruppenanalyse. Daher wurde von
den Autoren konsequenterweise nicht gefolgert, dass Patien-

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ten mit Tumoren im oberen Rektumdrittel keiner Radiothera- re-Chemotherapie wurde in der EORTC-22 921- sowie der
pie bedrfen. FFCD-9203-Studie untersucht (in der EORTC-Studie zustzlich
E In der bislang nur als Abstract publizierten britischen MRC- die Bedeutung der adjuvanten Chemotherapie [607, 608]).
CR07-Studie war der Vorteil der generellen properativen Wesentliches Ergebnis beider Studien ist die signifikante Re-
Kurzzeit-Radiotherapie versus selektiver postoperativer Ra- duzierung der Lokalrezidivrate durch die properative Radio-
diochemotherapie nur bei befallenem zirkumferenziellem chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie. In
Resektionsrand fr alle Rektumdrittel signifikant [603]*. der deutschen CAO/ARO/AIO-94-Studie wurde 5-FU in der 1.
E Eine aktuelle Subgruppenanalyse der deutschen CAO/ARO/ und 5. Bestrahlungswoche in einer Dosierung von 1000 mg/
AIO-Studie-94 zeigte keinen signifikanten Unterschied der m2/Tag als 120-stndige Dauerinfusion appliziert. In der
Lokalrezidivraten zwischen Tumoren im mittleren und obe- EORTC-22 921- und FFCD-9203-Studie erhielten die Patienten
ren Rektumdrittel. in der 1. und 5. Bestrahlungswoche 5-FU in einer Dosierung
E Im Gegensatz zu der hollndischen TME-Studie werden in von 350 mg/m2/Tag und Folinsure in einer Dosierung von
Deutschland Tumoren im oberen Rektumdrittel mittels par- 20 mg/m2/Tag ber jeweils 5 Tage.
tieller mesorektaler Exzision (PME) behandelt. Dieses Verfah- Die neoadjuvante Radiochemotherapie mit neuen Substanzen
ren ist u. U. mit einer hçheren Lokalrezidivrate verbunden. und Kombinationen (Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan) zeig-
Die GAST-05-Studie wird unter Federfhrung von Prof. Be- te in einer Vielzahl von Phase-II-Studien Komplettremissions-
cker/Dr. Liersch die Frage prfen, ob Tumoren im oberen Raten bis zu 30 % [609]. Der Stellenwert dieser Kombinations-
Rektumdrittel eine TME bençtigen. behandlungen wird derzeit in Phase-III-Studien geprft.

Empfehlung VI.2.2.3. Stadium IV


In Situationen, in denen ein Downsizing angestrebt wird (T4-Tu- Empfehlung
more, nicht ausreichender Sicherheitsabstand im Dnnschicht- Beim synchron metastasierten Rektumkarzinom gibt es keine
MRT zur mesorektalen Faszie – Abstand 1 mm oder weniger – Standardempfehlung zum therapeutischen Vorgehen. Die Prog-
oder erwnschter Sphinkterhalt bei Tumoren im unteren Drittel), nose der Erkrankung wird im Regelfall durch die systemische
soll der properativen Radiochemotherapie der Vorzug vor einer Metastasierung bestimmt. Daher sollte bei irresektablen Fernme-
Kurzzeit-Radiotherapie gegeben werden. Bei cT3-Tumoren oder tastasen primr eine systemische Kombinationschemotherapie
cN+-Tumoren, bei denen kein Downsizing angestrebt wird, kann eingesetzt werden, sofern nicht Symptome durch den Primrtu-
die properative Therapie entweder als Radiochemotherapie oder mor zu einem anderen Vorgehen zwingen. Falls eine primre Ra-
als Kurzzeitbestrahlung erfolgen. diochemotherapie durchgefhrt wird, sollte vor dem Hintergrund
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. der systemischen Metastasierung eine intensivierte Kombinati-
onschemotherapie eingesetzt werden.
Hintergrund Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 5, starker Konsens.
Zur properativen Radiotherapie stehen prinzipiell zwei Frak-
tionierungsschemata zur Verfgung: die Kurzzeitbestrahlung VI.2.3. Adjuvante Therapie
mit 25 Gy in Einzeldosen von 5 Gy an 5 aufeinanderfolgenden VI.2.3.1. Adjuvante Therapie bei primrer Operation (ohne
Tagen, unmittelbar gefolgt von der Operation, und die kon- neoadjuvante Therapie)
ventionell fraktionierte Bestrahlung bis zu einer Gesamtrefe- Empfehlung
renzdosis von 45 – 50,4 Gy in 25 – 28 Fraktionen, gefolgt von Im Stadium I ist nach R 0-Resektion eine adjuvante Therapie nicht
der Operation nach 4 – 6 Wochen. Eine randomisierte polni- indiziert.
sche Studie hatte nach neoadjuvanter konventionell fraktio- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens.
nierter Radiochemotherapie ein signifikant berlegenes Ergeb-
nis hinsichtlich Downsizing und Downstaging sowie eine Hintergrund
signifikant niedrigere Rate an R 1-Resektionen im Vergleich In allen randomisierten Studien zur adjuvanten Therapie waren
zur Kurzzeitbestrahlung ergeben [604]. Allerdings waren die Patienten mit Stadium UICC I wegen insgesamt niedriger Lokal-
Rate an sphinktererhaltenden Operationsverfahren (primrer rezidiv- und Fernmetastasenraten ausgeschlossen worden.
Endpunkt) sowie die lokale Kontrolle (sekundrer Endpunkt)
in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich [605]. Zur Empfehlung
Maximierung der Tumorschrumpfung vor Operation sollte bei Bei Patienten im UICC-Stadium II und III, die keine neoadjuvan-
den oben genannten Indikationen der konventionell fraktio- te Radiochemotherapie oder Kurzzeit-Radiotherapie erhalten ha-
nierten Radiochemotherapie der Vorzug vor der Kurzzeitbe- ben, soll eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen.
strahlung gegeben werden. Bei letzterer tritt durch die kurze Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens.
Behandlungszeit und die sich unmittelbar anschließende Ope-
ration nmlich keine relevante Tumorschrumpfung ein [606]. Hintergrund
Durch Hinzunahme der Chemotherapie zu einer postoperativen
Empfehlung Bestrahlung konnten sowohl die Lokalrezidivrate gesenkt als
Die neoadjuvante Radiochemotherapie soll eine 5-Fluorouracil- auch das Gesamtberleben im Vergleich zur alleinigen (kon-
Monochemotherapie mit oder ohne Folinsure beinhalten. ventionellen) Operation verbessert werden [610, 611]. Daten
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke:1b, starkerKonsens. zum Nutzen einer adjuvanten Radiochemotherapie nach patho-
logisch besttigter adquater Mesorektumexzision und einem
Hintergrund Abstand des Tumors zum zirkumferenziellen Resektionsrand
Der Stellenwert der Kombination der konventionell fraktio- von mehr als 1 mm liegen bislang nicht vor. Die Lokalrezidivra-
nierten properativen RT mit einer simultanen 5-FU/Folinsu- ten werden hier auch ohne zustzliche adjuvante Therapie mit

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Leitlinie 30

global unter 10% angegeben, kçnnen aber fr Subgruppen, z. B. jedoch nur ber drei Tage. Nach Beendigung der Radiotherapie
Tumoren im unteren Rektumdrittel, auch hçher liegen. Patien- folgen zwei weitere Kurse Chemotherapie (Tag 134 –138 und
ten mit Tumoren im UICC-Stadium II und III sollten in rando- 169 –173), allerdings mit einer reduzierten Dosis von 450 mg
misierte Studien eingebracht werden. Dabei wre zu klren, 5-FU/m2 KO/Tag ber 5 Tage [421].
ob es nach qualittsgesicherter Chirurgie Subgruppen von Pa- Nach den von O’Connell et al. verçffentlichten Studienergebnis-
tienten gibt (z. B. pT3N0-Tumoren mit geringer Infiltration ins sen kann whrend der gesamten Bestrahlung statt der 5-FU-Bo-
perirektale Fettgewebe oder pT1 / 2-N+-Tumoren), die ein dem lusgabe auch eine niedrig dosierte 5-FU-Dauerinfusion in einer
UICC-Stadium I vergleichbares Rezidivrisiko haben und daher Dosierung von 225 mg/m2 KO/Tag verabreicht werden [615].
von einer adjuvanten Radio- und Chemotherapie nicht profitie- Die Intergroup-0144-Studie konnte allerdings die berlegen-
ren [612, 613]. Zur Frage der Therapie von Tumoren im oberen heit von 5-FU-Dauerinfusionsprogrammen im Vergleich zu bio-
Rektumdrittel siehe VI. 2.2.2. chemisch (Folinsure/Levamisol) modulierten 5-FU-Bolusgaben
In der bislang nur als Abstract publizierten britischen MRC- nicht besttigten [616]. Die Modulation von 5-FU-Bolusgaben
CR07-Studie hat sich gezeigt, dass ein risikoadaptiertes Vorge- mit Leukovorin und/oder Levamisol erwies sich in einer vierar-
hen (postoperative Radiochemotherapie nur bei Patienten mit migen amerikanischen Intergroup-Studie (0114) der alleinigen
positiven zirkumferenziellen Resektionsrand nach TME) im 5-FU-Bolusgabe als nicht berlegen [617].
Vergleich zu einer generellen properativen Radiotherapie mit Eine weitere mçgliche Modifikation des NCI-Schemas betrifft
5 5 Gy fr alle Rektumkarzinome hinsichtlich der lokalen den zeitlichen Abstand zwischen Operation und Radiothera-
Kontrolle und dem krankheitsfreien berleben signifikant un- pie. Tumor- und strahlenbiologische Grnde sprechen fr ein
terlegen ist [603]*. enges zeitliches Intervall zur Operation. Erste Analysen einer
koreanischen Studie lieferten Hinweise, dass durch den frh-
Empfehlung zeitigen Beginn der Radiotherapie zeitgleich mit den ersten
Nach R 1-Resektion oder intraoperativem Tumoreinriss sollte post- beiden postoperativen Chemotherapiekursen ein signifikant
operativ radiochemotherapiert werden, falls keine neoadjuvante besseres krankheitsfreies berleben erreicht werden kann
Radio(chemo)therapie vorangegangen ist. [618]. Dies hat sich jedoch bei lngerer Nachbeobachtungszeit
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. dieser Studie nicht besttigt [619]*. Der postoperative Arm
der deutschen Studie CAO/ARO/AIO-94 kann als Alternative
Hintergrund zum NCI-Schema empfohlen werden (RCT-Beginn 4 Wochen
R1-Resektionen und intraoperativer Tumoreinriss sind mit ei- nach Operation, 1000 mg/m2/Tag 5-FU als 120-h-Dauerinfusi-
nem hohen Lokalrezidivrisiko assoziiert und rechtfertigen die on in der 1. und 5. Bestrahlungswoche, 4 Kurse adjuvante
postoperative RCT. Eine ungeplante Subgruppenanalyse der hol- Chemotherapie 5-FU-Bolus in einer Dosierung von 500 mg/
lndischen TME-Studie hatte keine signifikante Verbesserung m2/Tag ber 5 Tage, 3 Wochen Pause).
der Lokalrezidivraten durch eine postoperative alleinige Radio-
therapie bis 50,4 Gy gezeigt [614]. Empfehlung
Standard fr die adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms ist die
Empfehlung kombinierte Radiochemotherapie. Eine Indikation fr eine alleini-
Die adjuvante Therapie sollte 4 – 6 Wochen nach der Operation be- ge (adjuvante) Chemo- oder Radiotherapie beim Rektumkarzinom
ginnen. besteht nicht. Eine Ausnahme stellt nur die Kontraindikation gegen
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3a, starker Konsens. eine der beiden Therapieformen dar.
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1a, starker Konsens.
Empfehlung
Die Strahlentherapie kann zeitgleich zum 1. und 2. Chemothera- Hintergrund
piezyklus oder zum 3. und 4. Zyklus erfolgen. Die alleinige postoperative Radiotherapie reduziert die Lokal-
Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens. rezidivrate, hat aber im Gegensatz zur Kombination aus Ra-
dio- und Chemotherapie keinen Einfluss auf das Gesamtber-
Empfehlung leben gezeigt [620]. Kontraindikationen fr eine Radiotherapie
Die Strahlentherapie soll mit einer 5-FU-Monochemotherapie stellt eine Vorbestrahlung im Becken wie z. B. im Rahmen der
kombiniert werden. Behandlung eines Prostata- oder eines Zervixkarzinoms dar.
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. Durch eine alleinige Chemotherapie wird das Rezidivrisiko
zwar gesenkt, die Kombination mit einer Radiotherapie war
Hintergrund zu den letzten 3 Empfehlungen der alleinigen Chemotherapie jedoch berlegen [421]. In einer
Nach dem „NCI-Schema“ beginnt die adjuvante Therapie 4 – 8 krzlich publizierten japanischen Phase-III-Studie konnte al-
Wochen nach Operation mit der Applikation von 2 Chemothe- lerdings durch eine postoperative alleinige Chemotherapie
rapiekursen 5-FU in einer Dosierung von 500 mg/m2 KO/Tag als mit Uracil-Tegafur nach TME und selektiver lateraler Lymph-
Bolusapplikation an fnf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis knotendissektion ein berlebensvorteil fr Patienten im UICC-
5 und 36 bis 40). Die Radiotherapie beginnt am Tag 63. Das Stadium III nachgewiesen werden [621].
pelvine Lymphabflussgebiet erhlt bei einer Einzeldosis von
1,8 Gy und 5-mal wçchentlicher Bestrahlung eine Gesamtdosis VI.2.3.2. Adjuvante Therapie nach neoadjuvanter Radiothera-
von 45 Gy, anschließend erfolgt eine kleinvolumige Dosisauf- pie oder Radiochemotherapie
sttigung im Gebiet des grçßten Lokalrezidivrisikos bis 50,4 Gy. Empfehlung
In der ersten und fnften Bestrahlungswoche erhalten die Pa- Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie ist eine adjuvante Che-
tienten eine simultane 5-FU-Chemotherapie in gleicher Dosie- motherapie unabhngig vom postoperativen Tumorstadium (also
rung und Applikationsform wie bei den initialen zwei Kursen,

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31 Leitlinie

auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indi- VII.2. Patienten mit einer Indikation fr eine intensivierte sys-
ziert. temische Therapie
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. VII.2.1. Patienten mit potenziell resektablen Metastasen
VII.2.1.1. Vorgehen bei isolierten primr irresektablen Lun-
Hintergrund genmetastasen
Grundlage dieser Empfehlung ist, dass die adjuvante Chemo- VII.2.1.2. Vorgehen bei isolierten primr irresektablen Le-
therapie obligater Bestandteil der CAO/ARO/AIO-94-Studie so- bermetastasen
wie der FFCD-9203-Studie nach erfolgter properativer Radio- VII.2.1.2.1. Systemische neoadjuvante Therapie
chemotherapie war. Die EORTC (22 921) randomisierte in einer VII.2.1.2.2. Chemotherapiefolgen auf das gesunde Leberge-
vierarmigen Studie und einem „two-by-two factorial design“ webe und Metastasenlokalisation
zwischen einer postoperativen Chemotherapie und keiner VII.2.1.2.3. Lokoregionre Therapieverfahren
postoperativen Chemotherapie nach properativer Radiothera- VII.2.2. Patienten mit einer Indikation fr eine intensivierte
pie oder Radiochemotherapie. Die postoperative Chemothera- palliative Therapie
pie fhrte dabei zwar nicht zu einer statistisch signifikanten VII.3. Patienten mit der Mçglichkeit fr eine weniger intensive
berlebensverbesserung. Der berlebensbenefit betrug jedoch Therapie
6% absolut fr das progressionsfreie und 4% fr das Gesamt- VII.4. Therapieprotokolle
berleben und wurde mit einer vergleichsweise wenig toxi- VII.4.1. Chemotherapieprotokolle in der Erstlinientherapie
schen Therapie erzielt [607]. Subgruppenanlysen zeigen, dass VII.4.1.1. Monotherapie (5-FU)
die adjuvante Chemotherapie insbesondere fr diejenige Pa- VII.4.1.2. Kombinationstherapie
tientengruppe einen signifikanten berlebensvorteil ergab, VII.4.2. Therapiedauer/Therapiepause in der Erstlinienthe-
die nach properativer Therapie eine histopathologische rapie – Reinduktion
ypT0 / 1/ 2-Kategorie aufwiesen [622]. In den Studien zur pr- VII.4.3. Chemotherapieprotokolle in der Zweit- und Drittlini-
operativen Kurzzeit-Radiotherapie mit 5 5 Gy wurde generell entherapie
keine adjuvante Chemotherapie appliziert. Eine aktuelle hol- VII.4.3.1. Kombinationstherapie in der Zweit- und Drittli-
lndische Phase-III-Studie randomsiert derzeit nach 5 5 Gy nientherapie
und Operation zwischen einer adjuvanten Chemotherapie mit VII.4.3.2. Monotherapie mit biologischen Substanzen in
Capecitabin und Beobachtung. der Drittlinientherapie
VII.5. Vorgehen bei Lokalrezidiv oder ossrer und/oder zerebra-
Empfehlung ler Fernmetastasierung
Die adjuvante Chemotherapie sollte entweder als 5-FU-Monothe- VII.5.1. Lokalrezidiv
rapie oder als Kombination aus 5-FU/Folinsure durchgefhrt wer- VII.5.2. Nicht hepatische oder nicht pulmonale Fernmetastasen
den. Der folgende Teil der S 3-Leitlinie enthlt aktualisierte Empfeh-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens. lungen zur Tumortherapie beim metastasierten Kolorektalkarzi-
nom, die vor allem die neuen Erkenntnisse aus Studien der letz-
Hintergrund ten 4 Jahre widerspiegeln. Auf die primr resektablen Metastasen
In der CAO/ARO/AIO-94-Studie wurden 4 Zyklen adjuvanter wird ebenso eingegangen wie auf die besondere Situation einer
Chemotherapie mit 5-FU in einer Dosierung von 500 mg/m2 sekundren Resektabilitt in einem primr palliativen Therapie-
als i. v. Bolus ber 5 Tage alle 4 Wochen verabreicht. In der konzept. Der Verfgbarkeit neuer biologischer Substanzen wird
EORTC-22 921- und FFCD-9203-Studie erhielten die Patienten in einer kommentierten Auflistung mçglicher Kombinationen in
4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU in einer Abhngigkeit von Therapieziel und individueller Patientensitua-
Dosierung von 350 mg/m2/Tag und Folinsure in einer Dosie- tion Rechnung getragen. Die Einteilung der Patienten in Subgrup-
rung von 20 mg/m2/Tag ber jeweils 5 Tage alle 4 Wochen. pen soll die Entscheidungsfindung erleichtern.

Definition von Subgruppen nach klinischen Situationen/


VII. Themenkomplex VII: Therapeutisches Vorgehen Therapiezielen
bei Metastasierung und in der palliativen Situation 1. Patienten mit primr resektablen Leber- und/oder Lungen-
! metastasen
VII.1. Patienten mit primr resektablen Leber- und/oder Lungen- 2. Patienten mit einer Indikation fr eine intensivierte systemi-
metastasen sche Therapie
VII.1.1. Primr resektable Lungenmetastasen 1. Patienten mit Leber- und/oder Lungenmetastasen, poten-
VII.1.2. Primr resektable Lebermetastasen ziell resektabel nach Ansprechen auf neoadjuvante Thera-
VII.1.2.1. Properative Bildgebung pie und klinisch operable Patienten
VII.1.2.2. Perioperative Therapie primr resektabler 2. Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkompli-
Lebermetastasen kationen oder raschem Progress
VII.1.2.2.1. Neoadjuvante Therapie resektabler Leberme- 3. Patienten mit der Mçglichkeit fr eine weniger intensive The-
tastasen rapie
VII.1.2.2.2. Adjuvante Therapie resektabler Lebermetasta- 1. Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option fr Re-
sen sektion nach Metastasenrckbildung, ohne tumorbezo-
Klinische Gruppen II und III – Indikation fr gene Symptome oder Organkomplikationen und/oder
eine systemische Chemotherapie – Allgemei- schwerer Komorbiditt
ne Empfehlungen Starker Konsens.

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Leitlinie 32

Hintergrund VII.1. Patienten mit primr resektablen Leber- und/oder


Sowohl bei synchronen als auch bei metachronen Metastasen Lungenmetastasen
der Leber und/oder Lunge stellt deren vollstndige operative VII.1.1. Primr resektable Lungenmetastasen
Entfernung fr einen Teil der Patienten eine Heilungschance Empfehlung
dar. Die Entscheidung ber das therapeutische Vorgehen bei Resektable Lungenmetastasen sollen reseziert werden.
Nachweis einer pulmonalen und/oder hepatischen Metastasie- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3a, starker Konsens.
rung beginnt daher mit der Beurteilung der Resektabilitt (Zi-
tat: NCCN 2007). Bei R 0-resektablen Metastasen sollte primr Hintergrund
die Operation angestrebt werden (s. VII.1.). Diejenigen Patien- Die Indikation zur primren Resektion von Lungenmetastasen
ten, fr die primr keine chirurgische Interventionsmçglichkeit hngt von deren Anzahl und Lokalisation, dem Grad etwaiger
besteht, sollten eine systemische Chemotherapie erhalten. Die vorhandener pulmonaler Vorschdigungen und dem zu erwar-
Wahl des Chemotherapieregimes hngt dabei (entscheidend) tendem Residualvolumen nach Resektion ab. Voraussetzung ist,
vom Therapieziel ab. Die therapeutische Strategie bei Metasta- dass eine R 0-Resektion grundstzlich mçglich erscheint. Die
sierung und in der Palliativsituation sollte z. B. im Rahmen ei- Resektionen sollen parenchymschonend sein, wobei eine aus-
ner Tumorkonferenz interdisziplinr festgelegt werden. Die Pa- reichende Radikalitt gewhrleistet sein sollte. Die Patienten
tienten sind ihren individuellen Erfordernissen entsprechend sollten in spezialisierten Zentren mit entsprechend erfahrenen
ausfhrlich ber die Therapieoptionen aufzuklren und in die Operateuren vorgestellt werden [623]. In einem aktuell publi-
Entscheidung miteinzubeziehen. Neben der Tumortherapie, zierten systematischen Review von Pfannschmidt et al. konnten
die im Folgenden dargestellt wird, sind die Sicherstellung einer in einer Mehrzahl der untersuchten Studien bereinstimmend
adquaten Schmerztherapie und Ernhrung, eine bedarfsge- nur die properativen CEA-Werte als unabhngiger prognosti-
rechte psychosoziale und psychoonkologische Versorgung so- scher Faktor identifiziert werden, die Angaben zur prognosti-
wie supportive Therapiemaßnahmen integrale Bestandteile schen Relevanz der properativen Anzahl der Metastasen sind
des palliativen Therapiekonzepts (s. themenspezifische Leitlini- inkonsistent, zeigen aber einen Trend zu einem berlebensvor-
en unter www.awmf-leitlinien.de) (verfgbare Quellen, Stand teil bei singulrer Metastasierung (l
" Tab. VII.1.). Weitere mçg-

08 / 07: Leitlinien der Deutschen Gesellschaft fr Ernhrungs- liche Einflussfaktoren wie das krankheitsfreie Intervall oder das
medizin/ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition ([www.awmf- initiale Tumorstadium haben sich hinsichtlich ihrer prognosti-
leitlinien.de, Registernr. 073 /006e und 073/ 005e] LL Tumor- schen Aussagekraft nicht besttigt [624 – 627].
schmerz von DIVS und DKG angemeldet und in Entwicklung,
Fertigstellung 2008 geplant). Bezglich der Therapieziele in VII.1.2. Primr resektable Lebermetastasen
der Palliativsituation wird dabei die krankheits- und therapie- Definition: Resektable Lebermetastasen liegen vor, wenn
bezogene Lebensqualitt als sehr gut messbarer Parameter im- E eine nicht resektable extrahepatische Tumormanifestation
mer hufiger als ein sekundrer Endpunkt von Studien erho- ausgeschlossen ist,
ben. Dem Wunsch der Patienten nach Informationen ber alle E weniger als 70% des Parenchyms befallen sind,
relevanten verfgbaren Maßnahmen (tumorspezifische, sup- E weniger als 3 Lebervenen und weniger als 7 Segmente betrof-
portive, psychosoziale, psychoonkologische Therapieoptionen) fen sind,
und Hilfsangebote (z. B. Krebsberatungsstellen, Selbsthilfegrup- E keine Leberinsuffizienz oder Child-B- oder -C-Zirrhose vor-
pen) ist nachzukommen. Auch komplementre/unkonventio- handen ist,
nelle Behandlungsmethoden sollten offen mit den Patienten E keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen vorliegen,
besprochen werden, auch um ungnstige Wechselwirkungen [628].
mit anderen Therapeutika zu vermeiden.

Tab. VII.1 5-Jahres-Gesamtberleben nach R 0-Resektion pulmonaler Metastasen (exemplarisch nach Pfannschmidt et al. [627]).

Referenz n 5-Jhr.-L mittlere Nachbeobachtung (Mo) EBM-Grad


Lee 2007 59 50,3 % 34,7 III
Pfannschmidt 2003 167 32,4 % 58,6 III
Saito 2002 165 39,6 % 56,5 III

Tab. VII.2 berleben nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen [629 – 632].

Referenz n operative Letalitt 5-Jhr.-L 5-Jhr.-L p= EBM-Grad


OP keine OP
Nordlinger 1996 2 1 568 2,3 % 28 % – – III
Fong 1997 3 456 2,8 % 38 % – – III
Scheele 2001 4 516 8,3 % 38 % – – III
Kato 2003 5 763 39,2 % 3,4 % < 0,001 III
(585 OP vs. 178 keine OP) n. a.
2
Adjuvante Therapie bei 35 % der Flle.
3
Adjuvante Therapie bei 128 Patienten.
4
43 Patienten mit unterschiedlichen Chemotherapieregimen vor Metastasenresektion, 26 Patienten adjuvant behandelt.
5
Adjuvante Therapie bei 54,5 % der Flle ohne signifikanten Unterschied im berleben (L).

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33 Leitlinie

Empfehlung mit potenziell resektablen hepatischen Metastasen (24%) nach


Auf die Leber beschrnkte R 0-resektable Metastasen sollen rese- Durchfhrung eines PET(-CT) aufgrund zustzlich identifizier-
ziert werden. ter extrahepatischer und/oder nicht resektabler Lsionen zu
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. einer nderung des therapeutischen Vorgehens kam [634]. In
einer ebenfalls prospektiv angelegten Studie wurden die Daten
Hintergrund eines properativen CT durch ein PET-CT reevaluiert. Dies hat-
Das 5-Jahres-berleben nach Resektion kolorektaler Leberme- te in 21 % der Flle eine nderung der Behandlungsplanung zur
tastasen liegt zwischen 25 und 40 % [629 – 632] (l
" Tab. VII.2.). Folge [635]. Amthauer et al. fanden im Vergleich der konven-
tionellen Bildgebung mit dem FDG-PET 48 diskrepante Befun-
Empfehlung de (46 davon wirklich positiv), die in 37 % der Patienten ein
Die Resektabilitt von Metastasen soll durch einen in der Metas- modifiziertes Vorgehen nach sich zogen [636]. Neuere Unter-
tasenchirurgie erfahrenen Chirurgen beurteilt werden. suchungen weisen darauf hin, dass gerade Patienten mit einem
Starker Konsens. ungnstigen Risikoprofil (FONG-Score 3 – 5) von einer prope-
rativen PET-Untersuchung profitieren, whrend dies fr Pa-
Hintergrund tienten mit gnstiger Risikokonstellation nicht der Fall war
Die Prognose kann properativ anhand einfach zu erfassender [637]*. Aufgrund der eingeschrnkten Verfgbarkeit des PET-
klinischer Kriterien nach dem sog. FONG-Score abgeschtzt wer- CT scheint nach Meinung von Experten alternativ eine prope-
den (l" Tab. VII.3.). Dieser properative Prognosescore aus dem rative MRT-Untersuchung mçglich.
Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York wurde an-
hand einer großen Patientenzahl errechnet und ist international VII.1.2.2. Perioperative Therapie primr resektabler Leberme-
anerkannt. tastasen
VII.1.2.2.1. Neoadjuvante Therapie resektabler Lebermetastasen

Tab. VII.3 berleben nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen (nach Empfehlung


Fong et al. Annals of Surgery, 1999) [633]). Eine neoadjuvante systemische Therapie resektabler Lebermetas-
Score 5-Jahres-berleben tasen kann in begrndeten Ausnahmefllen erwogen werden.
Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 3, starker Konsens.
0 57 %
1 57 %
Hintergrund
2 47 %
3 16 %
Eine neoadjuvante Therapie soll die Ergebnisse einer kurativ in-
4 8% tendierten chirurgischen Intervention verbessern und ist damit
5 0% an die realistische Option einer nachfolgenden R 0-Resektion
geknpft. Zum Vergleich einer neoadjuvanten (properativen)
oder kombinierten (perioperativen) vs. einer adjuvanten (post-
Prognostisch ungnstige Kriterien [633]: operativen) Strategie hinsichtlich der Zielgrçße R 0-Resektabili-
E nodal positiver Primrtumor tt und Langzeitberleben bei primr resektablen Lebermetas-
E Krankheitsfreies Intervall < 12 Monate tasen liegen keine prospektiven, randomisierten Studien vor. In
E Metastasengrçße > 5 cm einer aktuell publizierten, prospektiv randomisierten Phase-III-
E Anzahl der Metastasen > 1 Studie der EORTC wurde der Stellenwert einer perioperativen
E CEA properativ > 200 ng/d Therapie bei primr als R 0-resektabel eingestuften Lebermetas-
Patienten, bei denen ein Score von bis zu maximal 2 Punkten tasen untersucht. Die Intention-to-treat-Analyse wies bezglich
vorliegt, haben eine gute Chance auf ein Langzeitberleben des progressionsfreien berlebens keinen signifikanten Vorteil
nach primrer Leberresektion. fr eine perioperative Therapie mit FOLFOX4 im Vergleich zu ei-
ner alleinigen Operation auf. Der Unterschied im progressions-
VII.1.2.1. Properative Bildgebung freien 3-Jahres-berleben lag bei 7,3% (28,1 bis 35,4%,) und ver-
Empfehlung fehlte knapp das Signifikanzniveau (HR: 0,79; [0, 62 – 1, 02];
Bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Fong-Score > 2 sollte p = 0,058) (l " Tab. VII.4.). Die „Per-Protocol“-Analyse, die nur

properativ ein FDG-PET-CT durchgefhrt werden, da dies in etwa die tatschlich resezierten Patienten bercksichtigt, zeigt, dass
25 % der Patienten, bedingt durch den Nachweis weiterer Metasta- eine signifikante Verlngerung des progressionsfreien berle-
sen, eine nderung der therapeutischen Strategie zur Folge hat. bens durch eine perioperative Therapie erreicht werden kann
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3, starker Konsens. (3-Jhr. PFS: 33,2 vs. 42,4% HR: 0,73; [0, 55 – 0, 97]; p = 0,025).
Dem mçglichen Nutzen einer perioperativen Therapie ist die
Hintergrund signifikant erhçhte perioperative Morbiditt im Chemothera-
Ziel der properativen Diagnostik vor Leberteilresektion ist es piearm gegenberzustellen (25 vs. 16% bei alleiniger Operation,
nicht nur, Anzahl und anatomische Lage der Lebermetastasen p = 0,04), die Gesamtmortalitt war nicht unterschiedlich [638].
aufzuzeigen, sondern auch das Vorhandensein extrahepati- Neben dem Risiko fr eine erhçhte perioperative Morbiditt ist
scher Manifestationen mit grçßtmçglicher Sicherheit auszu- bei der Entscheidung fr einen neoadjuvanten Ansatz zu beden-
schließen. Das FDG-PET ist hierfr das am besten geeignete ken, dass eine vorangegangene perioperative Chemotherapie
bildgebende Verfahren. Die wichtige Rolle des FDG-PET in der die Therapieoptionen im Rezidiv reduziert, dass ein gewisses Ri-
therapeutischen Entscheidungsfindung ist durch einige Studi- siko besteht, das optimale Zeitfenster fr eine Resektion zu ver-
en aus den vergangenen Jahren belegt. Eine prospektive Arbeit passen und dass smtliche Kombinationsprotokolle eine nicht
von Joyce et al. konnte zeigen, dass es bei 17 von 71 Patienten unerhebliche Schdigung des gesunden Lebergewebes verursa-

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Leitlinie 34

Tab. VII.4 Prospektive Studien zur neoadjuvanten Therapie bei Patienten mit resektablen Lebermetastasen.

Referenz n Therapieregime Ansprechrate Resektionsrate Langzeitberleben EBM-Grad


(ORR) (R0)
Lorenz 2003[640] 6 42 FOLFOX 47,7 % 80,9 % – IIb – III
Wein 2003 [641] 7 20 5FU/FS/OX 100 % 80 % 2-Jhr.-tumorbezogenes IV
L
80 %
Gruenberger 2008 56 XELOX + Bevacizumab 73 % 93 % – IIb
[642]
Nordlinger 2008 364 FOLFOX 4 pr- und postop. vs. al- 43 % 83,0 % vs. 84 % 3-Jhr. PFS Ib
[638] 8 leinige OP 35,4 % vs. 28,1 %
HR: 0,79 (0,62 – 1,02);
p = 0,058
6
Phase-I/II-Studie, Zielsetzung definitionsgemß nicht Wirksamkeitsbelegt. Fast ausschließlich Pat. mit synchronen Metastasen. Vergleich mit Standard
fraglich, retrospektive Fallzahllegitimation. Pilotphase nicht randomisiert (n= 6 vs. 6), dann randomisiert (n= 16 vs. 14).
7
Zeitpunkt der Analyse 12 Monate nach Abschluss der Rekrutierung, 2 primre Endpunkte; 2 Jhr. tumorbezogenes L und Ansprechrate. Der erste Endpunkt
ist nur von 10 Pat. erreicht, davon 6 am Leben; Phase-II-Studie, Generalisierbarkeit fraglich (monozentrisch, sehr hohe Ansprechrate) medianer Follow-up
zum Auswertungszeitpunkt 23 Monate (12 – 38).
8
Keine Angabe zum R-Status nach Resektion, 151 vs. 152 Patienten potenziell kurativ reseziert.

Tab. VII.5 Prospektive Studien zur adjuvanten Therapie nach R 0-Resektion kolorektaler Lebermetastasen [643 – 647].

Referenz n Therapieregime berleben medianer Verlauf EBM-Grad


Portier 2006 173 5-FU/FS vs. Beobachtung DFS: 33,5 vs. 26,7 % 87 mo IIa
(p = 0,028)
OS: 51 vs. 41 %
(p = 0,13)
Langer 2002 9 129 5-FU/FS vs. Beobachtung DFS: 39 vs. 20 Mo n. a. –
(p = 0,35)
OS: 53 vs. 43 Mo
(p = 0,39)
Mitry 20 06 9,10 302 5-FU/FS vs. Beobachtung PFS 2,2 vs. 1,55 Jahre n. a. –
(p = 0,059)
OS 5,09 vs. 3,91 Jahre
(p = 0,125)
Figueras 2001 [647] 235 vor allem 5-FU/FS DFS: 34 Mo 20 mo III
5-Jhr.-OS 36 %
Parks 2007 11 792 5-FU basiert vs. Beobachtung verbessertes L mit adjuvanter CTX 1991 – 1998 IIIb
(p = 0,007, log rank)
9
Nur als Abstract vorliegend; entsprechend eingeschrnkte Beurteilbarkeit.
10
Die Zusammenfassung in Mitry et al. ist eine gepoolte Analyse der Arbeiten von Langer und Portier.
11
Eingeschrnkte Aussagekraft von Registerdaten.

chen (siehe Abschnitt VII.2.1.2.2.). Als potenzieller Vorteil wird Das Konzept der perioperativen Chemotherapie primr resekt-
die Mçglichkeit einer frhen Behandlung von Mikrometastasen abler Lebermetastasen wird in derzeit laufenden Studien mit
und der Evaluierung des Ansprechens auf eine Chemotherapie, Chemotherapieregimen unterschiedlicher Intensitt weiter un-
die hinsichtlich der Einschtzung der Prognose und der post- tersucht.
operativen Planung hilfreich sein kann, diskutiert [639]. In den
Leitlinien des US-amerikanischen National Comprehensive Can- VII.1.2.2.2. Adjuvante Therapie resektabler Lebermetastasen
cer Network (NCCN) wird deshalb empfohlen, bei synchronen, Empfehlung
resektablen Metastasen eine neoadjuvante Therapie (plus adju- Nach R 0-Resektion synchroner oder metachroner Lebermetastasen
vante Therapie postoperativ) als Option neben dem rein adju- kann eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.
vanten Ansatz zu erwgen. Bei metachroner Metastasierung Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2, starker Konsens.
wird primr die Operation empfohlen, wenn der Patient/die Pa-
tientin innerhalb der letzten 12 Monate bereits eine Chemothe- Hintergrund
rapie erhalten hat (National Comprehensive Cancer Network. Trotz R 0-Resektion von Lebermetastasen bleiben nur ca. 30 %
Clincal Guidelines in Oncology: Colon Cancer V 2.2007. Verfg- der Patienten langfristig rezidivfrei. Die Rationale fr eine sys-
bar: www.nccn.org Zugriff am 4.6.2007). temische adjuvante Therapie nach Metastasenresektion basiert
Bei Abwgung der potenziellen Risiken der neoadjuvanten The- auf indirekter Evidenz, abgeleitet von Studien, die eine Wirk-
rapie erscheinen die einschrnkende Empfehlung und das An- samkeit einer adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinom
streben der zeitnahen Resektion gerechtfertigt. im Stadium III belegen. Die Datenlage zur systemischen adju-
vanten Therapie nach Metastasenresektion ist dagegen limi-

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35 Leitlinie

tiert, es liegen keine placebokontrollierten/verblindeten Studi- tin bei 40 Patienten ein medianes Gesamtberleben von 5
en vor (auch nicht zur neoadjuvanten Fragestellung). In zwei Monaten gegenber 11 Monaten bei Erhalt einer Chemothe-
randomisierten Studien und der nachfolgenden gepoolten Ana- rapie (p = 0,006) [648]. In den Arbeiten der NGTACG lag das
lyse der erhobenen Daten wurde die Wirksamkeit einer 5-FU- mediane Gesamtberleben bei 14 versus 9 Monaten in der
Monotherapie geprft [643*, 644*, 645] (l " Tab. VII.5.). Beide Kontrollgruppe (log rank p = 0,13) [649].
Studien erreichten keine ausreichende Rekrutierung, um einen
signifikanten Effekt der Chemotherapie auf das berleben zu Empfehlung
belegen und wurden vorzeitig abgebrochen. Die Interimsanaly- Besteht die Indikation zu einer medikamentçsen Tumortherapie,
se der Studienergebnisse zeigt einen Trend zur Verbesserung so soll diese zum Zeitpunkt des Nachweises der Metastasen unab-
des progressionsfreien Intervalls in der einen Arbeit und eine hngig von metastasenbezogenen Symptomen eingeleitet werden.
grenzwertig signifikante Verbesserung des progressionsfreien Bei der Indikationsstellung sind mçgliche Kontraindikationen zu
berlebens in der zweiten Studie. Das Gesamtberleben wird bercksichtigen. Alter per se stellt keine Kontraindikation dar.
durch eine adjuvante Therapie nicht beeinflusst. Hierzu ist an- Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1a, starker Konsens.
zumerken, dass in beiden Studien ein nur wenig effektives Che-
motherapieregime (5-FU-Bolusapplikation) eingesetzt wurde. Hintergrund
Eine aktuelle Studie, die ein effektiveres Protokoll mit alleiniger Grundstzlich ist auch in einer primr nicht kurativen Situation
Operation verglichen hat, wurde wegen mangelhafter Rekrutie- zu prfen, ob sich nach einer medikamentçsen Vorbehandlung
rung vorzeitig abgebrochen (ADHOC-Studie). Nach dem mitt- ein kurativer Ansatz ergeben kann. Bei Metastasierung ist eine
lerweile vor allem in den USA weit verbreiteten Einsatz der ad- Chemotherapie daher unabhngig vom Vorliegen metastasen-
juvanten Therapie nach Metastasenresektion wird die Frage, ob bezogener Symptome indiziert. Die Wahl der Chemotherapie ist
eine systemische Chemotherapie einen Vorteil gegenber einer abhngig von der therapeutischen Zielsetzung, d. h. davon, ob
alleinigen Operation fr die Patienten brchte, wahrscheinlich eine sekundre Resektabilitt angestrebt oder eine rein palliati-
nicht mehr abschließend geklrt werden kçnnen. Hinweise, ve/symptomorientierte Behandlung intendiert ist. Bei Patienten
die die Entscheidung fr eine systemische adjuvante Therapie mit marginal resektablen Metastasen soll die Therapie maximal
sttzen, ergeben sich aus der im vorherigen Kapitel zitierten remissionsinduzierend sein (effektivste verfgbare Kombinati-
EORTC-Studie und aus einer retrospektiven Analyse von Regis- onstherapie), Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Or-
terdaten zweier Referenzzentren (Memorial Sloan-Kettering gankomplikationen oder raschem Progress sollte ebenfalls eine
Cancer Center und Royal Infirmary of Edinburgh). ber einen mçglichst effektive Therapie angeboten werden (s. Gruppe 2).
Zeitraum von 8 Jahren (1991 – 1998) wurden dort alle Patien- Patienten ohne tumorbedingte Symptome oder Organkomplika-
ten, die eine Leberresektion aufgrund kolorektaler Karzinom- tionen und/oder mit schwerer Komorbiditt (s. Gruppe 3) kçn-
metastasen erhielten, erfasst (n = 792) und ein Vorteil fr eine nen auch mit einer weniger intensiven Therapie behandelt wer-
5-FU-basierte, adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur allei- den. Monotherapien, z. B. mit einem Fluoropyrimidin, sind hier
nigen Operation hinsichtlich des Gesamtberlebens festgestellt zu Beginn mçglich. Primres Therapieziel ist eine Verlngerung
(n = 274 vs. 518; medianes L 47 vs. 36 Monate, 5-Jahres-LR des progressionsfreien und des Gesamtberlebens bei bestmçg-
37 vs. 31% p = 0,007) [646]. In den Leitlinien des US-amerikani- licher Lebensqualitt.
schen National Comprehensive Cancer Network und in natio- Die meisten Patienten sind bei Erstdiagnose lter als 65 Jahre.
nalen Leitlinien aus Australien wird vor diesem Hintergrund Trotzdem wurden bis vor wenigen Jahren nur wenige Patienten
mit Hinweis auf bzw. Einschrnkung durch die limitierte Da- ber 70 Jahre in randomisierten Studien untersucht. Einige Ar-
tenlage eine adjuvante Chemotherapie nach Metastasenresekti- beiten der letzen Jahre haben sich mit der Frage einer Tumor-
on empfohlen (National Comprehensive Cancer Network. Clin- therapie bei lteren Patienten mit KRK auseinandergesetzt. So
cal Guidelines in Oncology: Colon Cancer V 2.2007. Verfgbar: konnte fr das FOLFOX-Regime gezeigt werden, dass ltere Stu-
www.nccn.org Zugriff am 4.6.2007; Australian Cancer Network dienpatienten in gleicher Weise wie jngere Patienten bezglich
Colorectal Cancer Guidelines Revision Committee. Guidelines Remissionsrate und progressionsfreiem sowie Gesamtberleben
for the Prevention, Early Detection and Management of Colo- von einer intensivierten Therapie profitieren, wenngleich vor al-
rectal Cancer. The Cancer Council Australia and Australian Can- lem die Hmatotoxizitt etwas erhçht ist (Grad 3 Neutropenie
cer Network, Sydney 2005. Verfgbar unter www.cancer.org.au 43 vs. 49% p = 0,04, Thrombopenie 2 vs. 5%, p = 0,04) [531]. Mat-
Zugriff am 4.6.2007). tioli zeigte fr ein bifraktioniertes FOLFOX-Protokoll eine hohe
Wirksamkeit bei einer Patientengruppe mit einem Altersmittel
Klinische Gruppen II und III – Indikation fr eine systemi- von 75 Jahren [650]. Feliu untersuchte in einer Phase-II-Studie
sche Chemotherapie – Allgemeine Empfehlungen die Vetrglichkeit von CAPOX bzw. Capecitabin mono in der
Empfehlung Erstlinientherapie bei Patienten, die lter als 70 Jahre waren
Eine medikamentçse Tumortherapie ist grundstzlich indiziert, da [651]. Eine spanische Arbeitsgruppe behandelte eine Auswahl
ein berlebensvorteil nachgewiesen ist. lterer Patienten ber 72 Jahre mit FOLFIRI [652], eine explora-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 1a, starker Konsens. torische Subgruppenanalyse der BICC-C-Studie an Patienten, die
lter als 65 Jahre alt waren, ergab keinen Unterschied in Wirk-
Hintergrund samkeit und Toxizitt eines irinotecanhaltigen Protokolls im
Anfang der 90er-Jahre konnte in zwei prospektiv randomi- Vergleich mit jngeren Patienten [653]*. Eine in diesem Jahr
sierten Studien mit insgesamt 223 Patienten ein berlebens- publizierte Analyse randomisierter Studien konnte eine Verbes-
vorteil einer systemischen Chemotherapie gegenber best serung der Ansprechraten bei einer irinotecanbasierten Chemo-
supportive care (BSC) nachgewiesen werden. So zeigte ein therapie sowohl bei jngeren als auch bei lteren Patienten (> 70
prospektiv randomisierter Vergleich von best supportive Jahre) zeigen (46,6 vs. 29,0%, p < 0,0001; und 50,5 vs. 30,3%,
care mit einer Chemotherapie mit Bolus 5-FU/FS und Cispla- p < 0,0001). Das Gleiche galt fr das PFS (HR 0,77; 95% CI 0,70

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Leitlinie 36

–0,85; p < 0,0001 fr jngere Patienten resp. HR 0,75; 95% CI 0,61 VII.2.1.1. Vorgehen bei isolierten primr irresektablen Lun-
–0,90; p = 0,0026 fr Patienten > 70 Jahre) und mit Einschrn- genmetastasen
kung fr das Gesamtberleben, wo bei den lteren Patienten Empfehlung
ein Trend zur Verbesserung beobachtet werden konnte (HR Bei primrer Irresektabilitt soll eine systemische Chemotherapie
0,83; 95% CI 0,75 – 0,92; p = 0,0003 und HR 0,87; 95% CI 0,72 erfolgen.
–1,05; p = 0,15 fr Patienten > 70 Jahre) [654]. Bei Patienten ber Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
80 Jahren ist die Datenlage weiterhin sprlich. Auch ltere Pa-
tienten sollten somit bei entsprechender Indikation eine Chemo- VII.2.1.2. Vorgehen bei isolierten primr irresektablen Leber-
therapie erhalten. Bei der Indikationsstellung und Auswahl der metastasen
geeigneten Therapie gilt es die Vernderung von Organfunktio- VII. 2.1.2.1. Systemische neoadjuvante Therapie
nen im Alter, eventuell vorliegende Komorbiditten sowie alters- Empfehlung
bedingte Einschrnkungen des funktionellen Status zu berck- Bei primr irresektablen Lebermetastasen soll eine systemische
sichtigen. Therapie begonnen werden. Wichtig ist die regelmßige Evalua-
Zur tumorspezifischen Palliativbehandlung bei inoperabler Metas- tion einer mçglichen sekundren Resektabilitt nach Remissions-
tasierung stehen neben der Chemotherapie chirurgische, interven- induktion. Ist das Therapieziel die Remissionsinduktion mit se-
tionelle (endoskopische, radiologische) und strahlentherapeuti- kundrer Metastasenresektion, dann soll primr die effektivste
sche Maßnahmen zur Verfgung, auf deren Einsatzmçglichkeiten jeweils verfgbare systemische Kombinationstherapie angewandt
in den entsprechenden Kapiteln nher eingegangen wird. werden (intensivierte Therapie).
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Empfehlung
Bei Indikation zur systemischen Therapie (z. B. inoperable Leber-/ Hintergrund
Lungenfiliae) kann der Primrtumor belassen werden. Ausnahmen Ca. 35% aller Patienten mit kolorektalem Karzinom weisen bei
kçnnen ein symptomatisch stenosierendes Tumorwachstum und/ Diagnosestellung Metastasen auf. 15 – 20 % der synchronen und
oder eine Hb-relevante Blutung sein. metachronen Metastasen kçnnen in kurativer Intention rese-
Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. ziert werden. In den meisten Fllen werden die Metastasen je-
doch aus verschiedenen Grnden als primr irresektabel einge-
Empfehlung stuft. Die Mçglichkeit, mit einer systemischen Chemotherapie
Grundstzlich sollen die Patienten im Laufe ihrer Therapie Zugang ein Downsizing primr irresektabler Lebermetastasen und so
zu allen verfgbaren Medikamenten haben. eine sekundre Resektabilitt und potenzielle Heilung zu errei-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 5 [655]. chen, wurde in mehreren Arbeiten als primrer/sekundrer End-
punkt und im Rahmen exploratorischer Subgruppenanalysen
VII.2. Patienten mit einer Indikation fr eine intensi- von Studien mit primr palliativer Intention untersucht (l
" Tab.

vierte systemische Therapie VII.6.).


VII.2.1. Patienten mit potenziell resektablen Metastasen Eine retrospektive Analyse von Giacchetti und Bismuth zeigte
Definition: Zu dieser nach klinischen Kriterien definierten Pa- ein 5-Jahres-Gesamtberleben von ca. 50 % nach neoadjuvan-
tientengruppe gehçren Patienten mit Leber- und/oder Lungen- ter Chemotherapie und anschließender Resektion, vergleich-
metastasen, die, zunchst als irresektabel bzw. marginal re- bar den Langzeitergebnissen nach primrer Resektion von Le-
sektabel eingestuft, nach Ansprechen auf eine neoadjuvante bermetastasen bei Patienten mit einem FONG-Score < 3 [656].
Therapie resektabel werden. Fr manche Chemotherapieregime sind besonders gute An-
sprech- und Resektionsraten beschrieben. So konnte Falcone

Tab. VII.6 Ansprechraten und berleben von Patienten nach Erreichen einer sekundren Resektabilitt (ergnzt nach [660]).

Referenz n Therapieregime Ansprechrate R0-Resektionsrate Langzeitberleben EBM-Grad


(%) (%) der res. Pat.
Falcone 2007 12 244 FOLFIRI vs. FOLFOXIRI 34 vs. 60 6 vs. 15 – Ib
[657] (p < 0,0001) (p = 0,033)
Van Cutsem 1 198 FOLFIRI vs. FOLFIRI + Cetuximab 38,7 vs. 46,9 1,5 vs. 4,3 – Ib
2007 (p = 0,0038) (p = 0,0034)
(CRYSTAL) 13
Adam 2001 14 701 Oxa +FU/FS (chron) pCR: 6,3 13,5 5-Jhr.-L: 35 % IIb
Giacchetti 564 FOLFOX2 vs. LOHP 5FU FS chron. 44 vs. 42 R0: 12,4 vs. 13,1 – IV
2006 15 pCR: 1,1 vs. 2,8
Tournigand 620 FOLFOX 4 vs. FOLFOX 7 + 58,5 vs. 59,2 11,3 vs. 9,4 38,9 vs. 43 Mo IV
2006 15 Erhaltung n. s. (p = 0,93)
Souglakos 283 FOLFOXIRI vs. FOLFIRI 43 vs. 33,6 8,8 vs. 3,4 – IV
2006 15[661] (p = 0,168)
Saltz 1 401 XELOX/FOLFOX 4 + Beva vs. XELOX/ 38 vs. 38 n. a. 21,3 vs. 19,9 Mo IV
2008 15[662] FOLFOX 4 + Placebo (p = 0,99) (p = 0,077)
12
Resektionsrate sekundrer Endpunkt, FOLFOXIRI als kontinuierliche Infusion, hçhere Dosen der Chemotherapie im FOLFOXIRI-Arm als bei Souglakos et al.
13
Resektionsrate sekundrer Endpunkt, Benefit nur bei Behandlung von Patienten mit k-ras-Wildtyp-Tumoren (siehe Zulassung Cetuximab).
14
Prospektive Beobachtungsstudie, Resektionsrate primrer Endpunkt, potenziell kurativ operierte Patienten, R0-Status nicht berichtet.
15
Resektionsraten als Ergebnis exploratorischer Subgruppenanalysen.

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in seiner 2007 publizierten Arbeit im Vergleich von FOLFIRI Empfehlung


mit FOLFOXIRI eine signifikante Verbesserung der Ansprechra- Intraoperativ sollte eine Exploration der Leber anhand der Metasta-
ten (34 vs. 60 %, p < 0,001) und der R 0-Resektionsrate errei- senlokalisation in der Ausgangs-Bildgebung erfolgen. Es sollte eine
chen (6 vs. 15%, p = 0,033). Dieser Vorteil wurde bei den Pa- chirurgische Therapie aller Ausgangslsionen angestrebt werden.
tienten mit isolierten Lebermetastasen noch deutlicher (12 Empfehlungsgrad: B; Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
vs. 36 %, p = 0,017) [657].
Mit der Kombination aus FOLFIRI und dem EGFR-Antikçrper Hintergrund
Cetuximab wurde in einem Phase-III-Design eine ORR von Eine aktuelle Arbeit von Benoist et al. zeigte, dass trotz einer ra-
46,9 % (vs. 38,7% fr FOLFIRI alleine) erreicht. Der Anteil an diologisch in der CT konstatierten kompletten Remission in 83%
R 0-Resektionen als sekundrer Endpunkt war im experimen- der Flle entweder makroskopisch oder mikroskopisch noch re-
tellen Arm erhçht (4,3 vs. 1,5 %) [658]*. Den grçßten Benefit siduales Tumorgewebe nachweisbar war oder innerhalb eines
erreichten Patienten mit einem Wildtyp-k-ras-exprimieren- Jahres in situ ein Rezidiv auftrat. Eingeschlossen wurden 38 Pa-
dem Tumor. In dieser retrospektiven Analyse wurde bei Cetu- tienten mit insgesamt 66 Lebermetastasen. Daher sollte die Me-
ximab behandelten Patienten mit Wildtyp-k-ras-exprimieren- tastasenresektion zum frhestmçglichen Zeitpunkt einer mçgli-
dem Tumor ein statistisch signifikanter Unterschied fr das chen R 0-Resektion erfolgen und sich an den primren Grenzen
PFS gesehen (p = 0,0167; HR: 0,68 [95% CI: 0,051 – 0,934]), der vor Therapie vorhandenen Lsionen orientieren [665].
aber auch die Ansprechraten waren deutlich verbessert (59,3 %
[Cetuximab + FOLFIRI] vs. 43,2% [FOLFIRI], p = 0,0025) [659]*. VII.2.1.2.3. Lokoregionre Therapieverfahren
Bei Patienten mit isolierten Lebermetastasen gibt es eine sig- Empfehlung
nifikante Korrelation von Remissionsrate und Resektionsrate Der Nutzen einer lokalen Behandlung (z. B. Lasertherapie, Radio-
(r = 0,96, p = 0,002). So korrelierte in großen Studien mit pri- frequenzablation und stereotaktische Radiotherapie) bezogen auf
mr palliativer Intention und einem unselektionierten Patien- das berleben ist nicht erwiesen.
tenkollektiv die Ansprechrate ebenfalls mit der Resektionsrate Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 4; Konsens.
(r = 0,74, p < 0,001). Bei der Interpretation der Studiendaten gilt
es, die Patientenselektion und die zwischen den einzelnen Stu- Empfehlung
dien hufig nicht einheitliche Definition von Resektabilitt zu Fr den Einsatz von SIRT (selective internal radiation therapy) und
beachten [660]. HAI (hepatic arterial infusion) besteht außerhalb von Studien kei-
ne Indikation.
VII.2.1.2.2. Chemotherapiefolgen auf das gesunde Lebergewebe Konsens.
und Metastasenlokalisation
Empfehlung Hintergrund
Die Hepatotoxizitt o. a. Protokolle z. B. „Blue Liver“/Chemothera- Zur lokalen Tumorkontrolle bei funktionell inoperablen Metas-
pie-assoziierte Steatohepatitis (CASH) sollte dabei in die differenzi- tasen gibt es eine Reihe von Verfahren wie Lasertherapie und
altherapeutische Entscheidung und OP-Planung miteinbezogen Radiofrequenzablation, deren Wirksamkeit und Anwendbarkeit
werden. berwiegend in Fallserien und kleineren Kohortenstudien un-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3, starker Konsens. tersucht wurden. Der Stellenwert dieser lokalablativen Verfah-
ren im gesamten onkologischen Behandlungskonzept ist unklar
Hintergrund [666, 667], weshalb bei Patienten mit inoperablen Metastasen
Mehrere Arbeitsgruppen haben sich in den vergangenen Jahren primr eine systemische Chemotherapie durchgefhrt werden
mit der Frage befasst, inwieweit eine properative Chemothera- sollte. Da regionale Chemotherapieformen (z. B. HAI, SIRT) der
pie das Risiko von Komplikationen bei einer Leberteilresektion systemischen Chemotherapie nicht berlegen sind, sollten sie
beeinflusst. Aloia und Mitarbeiter untersuchten eine Kohorte nicht außerhalb von Studien eingesetzt werden [668]. Daten ei-
von 303 Patienten, bei denen eine Leberteilresektion aufgrund ner prospektiv randomisierten Phase-III-Studie an 74 Patienten
kolorektaler Lebermetastasen durchgefhrt worden war. 92 Pa- zeigte eine siginifikante Verbesserung der Ansprechraten (je-
tienten wurden zufllig ausgewhlt, 75 hatten eine properati- weils gemessen als Metastasenanzahl [44 vs. 17.6 %, p = 0,01],
ve Chemotherapie erhalten, 17 Patienten nicht. Diejenigen, bei Metastasengrçße [50 vs. 24%, p = 0,03] und CEA [72 vs. 47%,
denen eine properative Chemotherapie durchgefhrt worden p = 0,004]) und des progressionsfreien berlebens (Metastasen-
war, bençtigten signifikant hufiger intraoperative Transfusio- zahl [9,7 vs. 15,9 Monate, p = 0,001], Metastasengrçße [7,6 vs.
nen. Die prdominierenden histopathologischen Vernderun- 12,0 Monate, p = 0,04] oder CEA [5,7 vs. 6,7 Monate, p = 0,06])
gen des gesunden Lebergewebes waren vaskulre Lsionen im fr eine Kombination aus HAI und SIRT im Vergleich zur alleini-
Sinne eines sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS) und kor- gen HAI. Das Gesamtberleben war nicht signifkant verlngert
relierten – bei schwerer Ausprgung – positiv mit dem Bedarf [669]. Dennoch gilt die Anwendung der selektiven intravaskul-
an intraoperativen Transfusionen. Die postoperative Morbiditt ren Radionuklidtherapie weiterhin als ein experimentelles Vor-
war abhngig von der Dauer der properativen Chemotherapie gehen, welches nur infrage kommen sollte, wenn alle anderen
[663]. In einer weiteren retrospektiven Arbeit erhielten 61% der Optionen ausgeschçpft sind [670 – 672].
untersuchten Patienten eine properative Chemotherapie. Eine
Therapie mit Oxaliplatin ging hufiger mit einer sinusoidalen VII.2.2. Patienten mit einer Indikation fr eine intensivierte
Obstruktion im nicht befallenen Lebergewebe ohne nennens- palliative Therapie
werte Mortalitt einher (1,6 %). Eine irinotecanhaltige Therapie Das Vorgehen in dieser Patientengruppe entspricht im Wesent-
war dagegen eher mit einer Steatohepatitis assoziiert. Patienten lichen dem in Abschnitt VII.2.1. beschriebenen.
mit Steatohepatitis wiesen eine hçhere 90-Tages-Mortalitt als
solche ohne Steatohepatitis auf (14,7 vs. 1.6%) [664].

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Leitlinie 38

Empfehlung nachfolgender Kombinationstherapie aber in bestimmten Fl-


Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen len (z. B. Gruppe 3) eine vertretbare Alternative darstellt und
oder raschem Progress sollten unter Bercksichtigung des Allge- mit den Patienten besprochen werden sollte. Eine sequenzielle
meinzustands des Patienten eine mçglichst effektive Kombinati- Monotherapie (z. B. 5-FU-Monotherapie gefolgt von Irinotecan-
onstherapie erhalten (intensivierte Therapie). Monotherapie) kann auf Grundlage dieser Daten nicht emp-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 5, starker Konsens. fohlen werden. Die Therapiesequenz 5-FU-Bolus gefolgt von
5-FU-Infusionsprotokollen, ohne Erweiterung durch eine zwei-
VII.3. Patienten mit der Mçglichkeit fr eine weniger te oder evtl. dritte Substanz, ist obsolet. Wichtig scheint, dass
intensive Therapie Patienten im Lauf ihrer Therapie Zugang zu allen aktiven Subs-
Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option fr Resekti- tanzen haben [655]. Der Stellenwert biologischer Substanzen
on nach Metastasenrckbildung ohne tumorbezogene Sympto- innerhalb des jeweiligen onkolgischen Gesamtkonzepts wird
me oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidi- in den entsprechenden Abschnitten besprochen.
tt.
Primres Therapieziel in dieser Patientengruppe ist weniger die VII.4. Therapieprotokolle
Remissionsinduktion als eine Verlngerung des progressions- VII.4.1. Chemotherapieprotokolle in der Erstlinientherapie
freien und des Gesamtberlebens bei geringer Toxizitt und gu- Die Optionen fr die Behandlung des metastasierten kolorek-
ter Lebensqualitt. talen Karzinoms sind durch die Einfhrung neuer Chemothe-
rapeutika wie Irinotecan und Oxaliplatin, der oralen 5-FU-Pro-
Empfehlung drugs und spter der biologischen Substanzen deutlich
Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option fr Resektion verbessert worden. Als Therapieoptionen stehen fr die Erstli-
nach Metastasenrckbildung ohne tumorbezogene Symptome oder nientherapie Monotherapien und fluoropyrimidinbasierte
Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbiditt kann eine Kombinationstherapien mit Oxaliplatin und/oder Irinotecan
Monotherapie als Erstlinientherapie eingesetzt werden. zur Verfgung. Bei denjenigen Patienten, bei denen eine in-
Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 1, starker Konsens. tensivierte Therapie notwendig ist und die dafr qualifizieren,
ist eine Monotherapie zu Beginn nicht indiziert. Die Wahl des
Hintergrund Therapieregimes orientiert sich dabei am jeweiligen Therapie-
Mehrere Arbeiten beschftigen sich mit der Frage nach einer op- ziel, d. h. Erreichen einer guten Remission und mçglicherweise
timalen Sequenz der verschiedenen Chemotherapieprotokolle sekundren Resektabilitt oder der Verlngerung des progres-
in der Behandlung des kolorektalen Karzinoms. Die CAIRO-Stu- sionsfreien berlebens und des Gesamtberlebens bei guter
die untersuchte die Frage, ob eine sequenzielle Monotherapie, Lebensqualitt. Bei der Entscheidung ist das spezifische Ne-
einer initialen Kombinationstherapie bezglich des Gesamt- benwirkungsprofil der einzelnen Chemotherapeutika, etwaige
berlebens gleichwertig ist. 820 Patienten wurden in einen der Komorbiditten (z. B. KHK, chronische Diarrhç), aber auch die
beiden Therapiearme randomisiert und entweder mit der se- persçnliche und berufliche Lebenssituation des Patienten zu
quenziellen Monotherapie (bestehend aus Capecitabin fi Irino- beachten. Bei Toxizitt soll gemß dem blichen onkologi-
tecan fi CAPOX) oder mit der Kombinationstherapie behandelt schen Vorgehen das toxische Agens pausiert werden. Wenn
(CAPIRI fi CAPOX). Hierbei bestand, bei vergleichbarer Toxizi- eine initiale medikamentçse Therapie z. B. nach Erreichen ei-
tt, kein signifikanter Unterschied im Gesamtberleben (16,3 ner „best response“ oder intolerabler Nebenwirkungen de-
vs. 17,4 Monate, p = 0,3281) [673]. Die Ergebnisse dieser Studie eskaliert wurde, sollte bei Progress zunchst die initiale The-
sind jedoch im Hinblick auf Studiendesign und Patientenselekti- rapie wieder aufgenommen werden, sofern die Toxizitt dies
on zurckhaltend zu betrachten und nicht uneingeschrnkt zulsst (z. B. in Analogie zum Optimox-Schema). Ist dies nicht
bertragbar [674]. der Fall, soll ein alternatives Therapieschema zum Einsatz
Der FOCUS Trial, die mit insgesamt 2135 Patienten grçßte Ein- kommen. Dies gilt fr Mono- und Kombinationstherapien.
zelstudie beim kolorektalen Karzinom, wies nach, dass eine Hingegen sollte bei Progress unter oder relativ kurzfristig
Kombinationstherapie als Erst- und/oder Zweitlinientherapie nach einer Primrtherapie auf ein alternatives Therapieproto-
einer Sequenz von Monotherapien (Arm A) berlegen ist. Der koll gewechselt werden.
Beginn mit einer 5-FU-Monotherapie gefolgt von 5-FU in Kom-
bination mit entweder Oxaliplatin oder Irinotecan (Arm B) re-
sultierte in einem Gesamtberleben von 15,2 und 15,0 vs. 13,9 VII.4.1.1. Monotherapie (5-FU)
Monate in Arm A (p = 0,24), bei einer Kombinationstherapie als Empfehlung
Erst- und Zweitlinientherapie (Arm C) erreichte der Vorteil im Fr den Fall, dass eine Fluoropyrimidin-Monotherapie gegeben
Gesamtberleben insgesamt statistische Signifikanz. (FOLFOX wird, sollte eine orale der intravençsen 5-FU-Gabe vorgezogen
15,4 Monate, FOLFIRI 16,7 Monate vs. 13,9 Monate, p = 0,02) werden. Bei den zur Auswahl stehenden Infusionsprotokollen soll-
[675]. Ein weiteres Argument gegen den generellen Einsatz ei- te dem de-Gramont-Schema der Vorzug gegenber dem AIO-Sche-
ner Monotherapie als Erstlinientherapie liefert eine aktuell ma gegeben werden, da das de-Gramont-Schema bei wahrschein-
publizierte retrospektive Subgruppenanalyse der N 9741-Stu- lich gleicher Wirksamkeit durch die 14-tgige Applikation eine
die. Dort wird das Erreichen einer kompletten Remission mit geringere Belastung fr den Patienten darstellt.
einem verbesserten Gesamtberleben assoziiert. Die Rate an Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, Konsens.
kompletten Remissionen nach 5-FU-Monotherapie liegt nur
bei ca. 1%, wohingegen nach FOLFOX4 komplette Remissions- Hintergrund
raten von 6,2 % beschrieben werden [676]. Zusammenfassend 5-FU war seit den 50er-Jahren das Standardtherapeutikum in
ist zu sagen, dass eine mçglichst aktive Therapie als Erstlinien- der Behandlung des kolorektalen Karzinoms und fhrte zu Re-
therapie gegeben werden sollte, eine 5-FU-Monotherapie mit missionsraten von 10 – 15% und einem medianen Gesamtber-

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39 Leitlinie

leben von ca. 6 – 9 Monaten. Ende der 80er-Jahre konnten sem zeigte Ansprechraten von 18,9 % fr Capecitabin und 15%
durch die Kombination von Bolus 5-FU mit Biomodulatoren fr 5-FU/FS, das mediane Gesamtberleben lag bei 13,2 resp.
wie Folinsure Remissionsraten von etwa 20 % und eine media- 12,1 Monaten (p = 0,33). Die Einnahme von Capecitabin fhrte
ne berlebenszeit von ca. 12 Monaten dokumentiert werden zu einer geringeren Inzidenz von Grad-3- und -4-Stomatitis
[677, 678]. Randomisierte Studien, die eine 5-FU-Bolusapplika- und -Neutropenie (p < 0,00001), aber hufiger zum Auftreten
tion mit einer kontinuierlichen Gabe bis zum Progress vergli- des Hand-Fuß-Syndroms (p < 0,00001) [688]. Hoff konnte in
chen, zeigten hçhere Ansprechraten (7 vs. 30 % p < 0,001) ohne seiner Arbeit mit 605 Patienten hnliche Ergebnisse demons-
Einfluss auf das Gesamtberleben (10,3 vs. 11,3 Monate, trieren [689]. Eine im Jahr 2004 publizierte gepoolte Analyse
p = 0,379). Die kontinuierliche Gabe zeigte dabei eine hçhere dieser beiden Studien mit insgesamt 1207 Patienten demons-
Inzidenz an Hand-Fuß-Syndromen (23 vs. 0%, p < 0,001), aber trierte hochsignifikant unterschiedliche Ansprechraten von
weniger Grad-3/ 4-Neutropenien (1 vs. 22 %, p < 0,001). Im Bolu- 26 % bei mit Capecitabin behandelten Patienten vs. 17% im
sarm kam es zu 4 Todesfllen durch neutropene Sepsis [679]. 5-FU Arm (p < 0,0002). Das Gesamtberleben war nicht verln-
De Gramont konnte 1997 bei geringerer Toxizitt eine statis- gert (12,9 vs. 12,8 Monate) [690]. Ein direkter randomisierter
tisch signifikante Verbesserung der Ansprechraten (32,6 vs. Vergleich von Capecitabin mit einem infusionalen 5-FU-Proto-
14,5%, p = 0,0004) und des mittleren progressionsfreien berle- koll liegt derzeit nur in Kombination mit Irinotecan/Oxaliplatin
bens (27,6 vs. 22 Wochen, p = 0,001) mit einem 2-wçchentli- mit oder ohne Bevacizumab vor. Capecitabin stellt hier eine
chen infusionalen Protokoll erreichen [680]. Eine Metaanalyse wirkungsvolle und gut vertrgliche Alternative zu infusionalen
aus demselben Jahr besttigte diesen Vorteil im Gesamtberle- 5-FU-Protokollen dar (l " Tab. VII.7.).

ben. Obwohl in den einzelnen Studien nicht signifikant, zeigte Bei Patienten, die eine 5-FU/Folinsure-basierte Therapie erhiel-
die Analyse von 6 Studien mit insgesamt 1219 Patienten einen ten, konnten als gnstige prognostische Faktoren ECOG-Perfor-
signifikanten Unterschied im Gesamtberleben von 12,1 Mona- mance-Status (0 – 1), Leukozytenzahl (< 10 109 /L), alkalische
ten bei kontinuierlicher 5-FU-Gabe gegenber 11,3 Monaten bei Phosphatase (< 300 U/l) und der Nachweis nur einer Metasta-
Bolusprotokollen (p = 0,04) [681]. Orale Fluoropyrimidine kçn- senlokalisation identifiziert werden [691].
nen die Lebensqualitt weiter verbessern, da sie eine ambulan-
te Therapie ohne Port-Systeme und Pumpen, die mit einer VII. 4.1.2. Kombinationstherapie
Komplikationsrate von ca. 10 % assoziiert sind (Thrombose, In- In den letzten Jahren erschienen eine Reihe großer Phase-III-Stu-
fektion, Dislokation) ermçglichen [682 – 684]. Zudem entstehen dien fr die Erstlinientherapie des mKRK, die Patienten in eine
niedrigere Kosten. Die Nebenwirkungen von Capecitabin sind Gruppe mit einer Fluoropyrimidin-Monotherapie und eine Grup-
hauptschlich das Hand-Fuß-Syndrom, Hmatotoxizitt und pe mit einer Kombinationschemotherapie aus Fluoropyrimidin
Diarrhçen. Studien haben gezeigt, dass Patienten die orale Ap- und Irinotecan oder Oxaliplatin randomisierten. Die Kombinati-
plikationsform bevorzugen, solange die Wirksamkeit nicht onstherapie verbesserte in allen Studien die Ansprechraten und
kompromittiert ist [685, 686]. Twelves untersuchte 97 Patien- das progressionsfreie berleben, in zwei der drei iriontecanba-
ten mit mKRK. Im direkten Vergleich mit Capecitabin resultier- sierten Therapiestudien konnte fr die Kombinationstherapie ein
te nur das modifizierte ambulant verabreichte de-Gramont- signifikanter berlebensvorteil gezeigt werden, wobei der Ein-
Schema in einer vergleichbaren Patientenzufriedenheit. Der fluss der Zweit- und Drittlinientherapien auf das Gesamtberle-
Gewinn an Lebensqualitt bei den befragten Patienten war bei ben in der Beurteilung der Wertigkeit einer Erstlinientherapie
dem infusionalen ambulant verabreichten Schema sogar hçher nicht außer Acht gelassen werden sollte.
(p < 0,05) [687]. Die Wirksamkeit von Capecitabin im Vergleich
mit einem 5-FU-Protokoll wurde in zwei multizentrischen ran- Oxaliplatin + 5-FU/Folinsure
domisierten Phase-III-Studien untersucht. Der Kontrollarm be- Hintergrund
stand jeweils aus einem Bolus 5-FU Protokoll (Mayo-Protokoll), Die Kombination von infusionalem 5-FU/FS mit Oxaliplatin er-
welches dem damaligen Therapiestandard entsprach. Van Cut- gab eine signifikante Verlngerung des progressionsfreien

Tab. VII.7. Capecitabin (Cape) im Vergleich mit Bolus 5-FU/FS in der Erstlinientherapie [688 – 690].

Referenz n Therapieregime Ansprechrate (%) TTP (Mo) OS (Mo) EBM-Grad


Van Cutsem 2004 1 207 Cape/Mayo 26 vs. 17 4,6 vs. 4,7 12,9 vs. 12,8 Ia
(p < 0,0002) (p = 0,95) (p = 0,48)
Van Cutsem 2001 602 Cape/Mayo 18,9 vs. 15 5,2 vs. 4,7 13,2 vs. 12,1 Ib
(p = 0,65) (p = 0,33)
Hoff 2001 605 Cape/Mayo 24,8 vs. 15,5 4,3 vs. 4,7 12,5 vs. 13,3 Ib
(p = 0,005) (p = 0,72) (p = 0,974)

Tab. VII.8. Oxaliplatinhaltige Protokolle in der Erstlinientherapie – Phase-III-Studien.

Referenz n Therapieregime Ansprechrate PFS (Mo) OS (Mo) EBM-Grad


de Gramont 2000 [692] 420 FOLFOX4 vs. 5FU/FS 50,7 vs. 22,3 9,0 vs. 6,2 16,2 vs. 14,7 Ib
(p = 0,0001) (p = 0,0003) n. s.
Giacchetti 2006 [693] 564 FOLFOX2 vs. Oxaliplatin/ 5FU 44,3 vs. 42,0 8,4 vs. 8,4 18,7 vs. 19,6 Ib
(chronomod) n. s. n. s.
Giacchetti 2000 [694] 200 Oxaliplatin/ 5FU 53 vs. 16 8,7 vs. 6,1 19,4 vs. 19,9 Ib
vs. 5FU (beides chronomod) (p < 0,001) (p = 0,048)

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Leitlinie 40

Tab. VII.9. Irinotecanhaltige Protokolle in der Erstlinientherapie – Phase-III-Studien.

Referenz n Therapieregime Ansprechrate (%) PFS (Mo) OS (Mo) EBM-Grad


Kohne 2005 [696] 430 AIO+CPT 11 62,2 vs. 34,4 8,5 vs. 6,4 20,1 vs. 16,9 Ib
vs. AIO (p < 0,0001) (p < 0,0001) n. s.
Douillard 2000 [695] 387 FOLFIRI vs. 5-FU/FS 35 vs. 22 6,7 vs. 4,4 17,4 vs. 14,1 Ib
(p < 0,005) (p < 0,001) (p = 0,031)
Saltz 2000 [697] 683 IFL vs. Mayo 39 vs. 21 7,0 vs. 4,3 14,8 vs. 12,6 Ib
(vs. CPT 11 mono) (p < 0,001) (p = 0,004) (p = 0,04)

berlebens gegenber einer alleinigen infusionalen 5-FU The- trointestinale Toxizitt mit Diarrhç und Erbrechen war im
rapie (medianes PFS von 9 Monaten versus 6,2 Monaten bei Kombinationsarm fhrend [697]. Betrachtet man die unter-
" Tab. VII.8.). Auch
alleiniger 5-FU/FS-Therapie; p = 0,0003) (l schiedlichen Kombinationen aus 5-FU/FS und Irinotecan, so
die Ansprechraten waren mit der intensiveren Therapie signi- sind FUFIRI und FOLFIRI (infusionales 5-FU) in ihrer Wirksam-
fikant besser (50,7 vs. 22,3%, p = 0,0001), allerdings wurden keit etwa gleichwertig, wobei wahrscheinlich die Alopezierate
auch mehr Grad-3 / 4-Toxizitten beobachtet. V. a. Neutrope- des wçchentlichen Protokolls geringer ist. Irinotecan plus Bolus
nien und neurologische Komplikationen traten signifikant 5-FU (Saltz-Protokoll) weist das ungnstigste Verhltnis von
hufiger im Oxaliplatin-Arm auf (p < 0,001). Das Gesamtber- Wirkung und Nebenwirkung auf und sollte daher keine Anwen-
leben war nicht signifikant verlngert (16,2 vs. 14,7 Monate, dung mehr finden.
p = 0,12) [692].
Vergleich Irinotecan- versus Oxaliplatinkombinationsthera-
Irinotecan + 5-FU/Folinsure (FS) pien
Hintergrund Hintergrund
Die Kombination aus Irinotecan und Bolus-5-FU/FS (IFL) weist Besteht die Indikation fr eine Kombinationschemotherapie, so
ein ungnstiges Wirkungs-/Nebenwirkungsverhltnis auf und kann FOLFOX oder FOLFIRI in der Erstlinientherapie eingesetzt
ist deshalb obsolet. werden.
Der Vergleich einer 5-FU/FS-Monotherapie mit einer Kombina- Obwohl bei 2 der 3 irinotecanhaltigen Kombinationschemo-
tionstherapie mit infusionalem 5-FU/FS und Irinotecan zeigte therapien im Gegensatz zu den oxaliplatinbasierten Protokol-
einen signifikanten Vorteil fr die Kombinationstherapie, wobei len ein berlebensvorteil gezeigt werden konnte (s.o), sind
die Entscheidung, ob nach dem AIO-Schema (wçchentlich) oder FOLFOX und FOLFIRI im direkten Vergleich hinsichtlich ihrer
nach dem de-Gramont-Schema (2-wçchentlich) behandelt wur- Wirksamkeit als gleichwertig zu betrachten [698]. Daher sollte
de, bei den einzelnen Zentren lag. Es wurden insgesamt 387 Pa- bei der Wahl fr eine fluoropyrimdinbasierte irinotecan- oder
tienten behandelt [695] (l " Tab. VII.9.). Die Ansprechraten lagen oxaliplatinhaltige Kombination das Toxizittsspektrum beson-
bei 35% bei dem irinotecanhaltigen Protokoll und bei 22 % bei dere Beachtung finden. Colucci und Mitarbeiter dokumentier-
der 5-FU/FS-Monotherapie (p < 0,005). Das progressionsfreie ten im direkten Vergleich von FOLFIRI mit FOLFOX bei gleicher
berleben und das Gesamtberleben waren signifikant verln- Wirksamkeit (s. u.) unterschiedliche Toxizitten. Am hufig-
gert (6,7 vs. 4,4 Monate, p < 0,001 und 17,4 vs. 14,1 Monate, sten waren Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt und Alo-
p = 0,031). Das Nebenwirkungsspektrum umfasste CTC-Grad-3- pezie in Arm A (Irinotecan) und Thrombozytopenie und Neu-
und – 4-Diarrhçen in 44,4 % (versus 25,6 % im 5-FU Monothera- ropathien in Arm B (Oxaliplatin). Grad-3- und -4-Toxizitten
piearm, p = 0,055) und Grad-3- und -4-Neutropenien in 28,8% wurden in beiden Armen beobachtet, so die Neutropenie (27
der Patienten in der Irinotecangruppe (versus 2,4 % im 5-FU-Mo- bzw. 28%) und Diarrhçen (28 %) vor allem bei den irinotecan-
notherapiearm, p = 0,001) [695]. In einer weiteren Studie, in der und Neuropathie (12%) bei den oxaliplatinhaltigen Protokollen
430 Patienten mit Irinotecan und einem wçchentlichen 5-FU- [699] (l" Tab. VII.10.).

Schema (AIO-Schema) in zwei unterschiedlichen Dosisstufen


behandelt wurden, ergab sich im Vergleich mit dem alleinigen Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan
AIO-Schema ebenfalls ein Vorteil fr die Kombinationstherapie. Oxaliplatin und Capecitabin
Die Unterschiede in den Ansprechraten und im progressionsfrei- Hintergrund
en berleben waren hochsignifikant, das Gesamtberleben war Es liegen zwei große Phase-III-Studien mit insgesamt 822 Pa-
jedoch nicht signifikant verlngert [696]. Die Grad-3- und -4-To- tienten vor, die infusionales 5-FU/FS mit der oralen Vorstufe
xizitten in dieser Studie waren vor allem Diarrhçen (29 % bei Capecitabin jeweils in Kombination mit Oxaliplatin vergli-
irinotecanhaltigen Protokollen vs. 21% bei 5-FU Monotherapie). chen. Die spanische Arbeitsgruppe whlte das FUOX-Regime
Saltz zeigte in seiner dreiarmigen Studie, dass die Kombinati- als Standardarm, in der Arbeit der AIO-Studiengruppe wurde
onstherapie aus Bolus 5-FU und Irinotecan (IFL) ebenfalls in ein infusionales wçchentliches 5-FU/FS/Oxaliplatin-Protokoll
deutlich verbesserten Ansprechraten und einer signifikanten (FUFOX) eingesetzt [703, 704]. In der deutschen Studie wurde
Verlngerung des progressionsfreien berlebens und des Ge- im CAPOX-Arm ein progressionsfreies berleben von 7,1 Mo-
samtberlebens im Vergleich mit einer Monotherapie aus Bolus naten (versus 8 Monate im FUFOX-Arm; HR: 1,17; 95% CI:
5-FU/FS oder Irinotecan resultiert, die Ergebnisse fr die Irinote- 0,96 – 1,43; p = 0,117) und ein Gesamtberleben von 16,8 Mo-
can-Monotherapie und Bolus-5-FU-Monotherapie waren ver- naten (versus 18,8 Monate im FUFOX-Arm; HR: 1,12; 95% CI:
gleichbar. Allerdings zeigte der Bolus-5-FU-Arm die hçchste 0,92 – 1,38; p = 0,26) dokumentiert. Die Ansprechraten lagen
Rate an Grad-3/ 4-Neutropenien (66,2 vs. 53,8% bei Kombinati- bei 48% fr CAPOX (95 % CI: 41 – 54 %) resp. 54 % fr das FU-
onstherapie und 31,4 % nach Irinotecanmonotherapie) und neu- FOX–Regime (95 % CI: 47 – 60 %). Die hufigste, nicht hmato-
tropenen Komplikationen mit 14,6 % (vs. 7,1 resp. 5,8 %). Die gas- logische Nebenwirkung war eine Polyneuropathie in 27 resp.

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41 Leitlinie

Tab. VII.10. Oxaliplatin- versus irinotecanhaltige Protokolle in der Erstlinientherapie.

Referenz n Therapieregime Ansprechraten PFS (Mo) OS (Mo) EBM-Grad


(%)
Tournigand 2004 220 FOLOFOX6 – FOLFIRI vs. rev se- 54 vs. 56 8,0 vs. 8,5 20,6 vs. 21,5 Ib
[698] quence n. s. n. s. n. s.
Goldberg 2004 [700] 795 FOLFOX vs. IFL (vs. IROX) 45 vs. 31 8,7 vs. 6,9 19,5 vs. 15 Ib
(p = 0,002) (p = 0,0014) (p = 0,0001)
(vs. 35) (vs. 6,5) (vs. 17,4)
Goldberg 2006 [701] 305 rIFL vs. FOLFOX 32 vs. 48 5,5 vs. 9,7 16,3 vs. 19 Ib
(p = 0,006) (p < 0,0001) (p = 0,026)
Colucci 2005 [699] 360 FOLFIRI vs. FOLFOX 31 vs. 34 TTP: 7 vs. 7 14 vs. 15 Ib
(p = 0,6)
Comella 2005 [702] 274 OXAFAFU vs. IRIFAFU 44 vs. 31 7 vs. 5,8 18,9 vs. 15,6 Ib
(p = 0,029) (p = 0,046) (p = 0,032)

Tab. VII.11. Capecitabin und Oxaliplatin-Kombinationen in der Erstlinientherapie – Phase-III-Studien.

Referenz n= Therapiere- Ansprechra- PFS (Mo) OS (Mo) EBM-Grad


gime ten (%)
Cassidy 2008 2034 XELOX vs. 37 vs. 37 8 vs. 8,5 19,8 vs. 19,6 Ib
[705] FOLFOX4 (HR: 1,04; 97,5 % CI: (HR: 0,99; 97,5 % CI: 0,88 – 1,12)
NO 16 966 0,93 – 1,16)
Porschen 474 CAPOX vs. 48 vs. 54 7,1 vs. 8,0 16,8 vs. 18,8 (FUFOX HR: 1,12; 95 % Ib
2007 [704] FUFOX (HR: 1,17; 95 % CI: CI: 0,92 – 1,38; p = 0,26)
0,96 – 1,43; p = 0,117)
Diaz-Rubio 348 CAPOX vs. 37 vs. 46 8,9 vs. 9,5 18,1 vs. 20,8 Ib
2007 [703] FUOX n. s. (p = 0,153) (p = 0,145)

25 % der Flle, nur das Hand-Fuß-Syndrom 2. und 3.Grades boembolischen Ereignis und drei infolge schwergradiger Diar-
trat im CAPOX-Arm signifikant hufiger auf (p = 0,028) [704]. rhçen [707]. Die CAIRO-Studie ist mit 820 Patienten die
Studiendesign und Ergebnisse waren in beiden Studien ver- bisher grçßte Studie, die sich mit der Kombination von Cape-
gleichbar, beide Therapieregime stellen somit eine aktive Erst- citabin und Irinotecan befasste. In dieser Studie wurde Cape-
linientherapie dar. citabin in einer Dosis von 2 1 g/m2 /Tag 1 – 14 zusammen mit
Eine weitere große Phase-III-Studie zeigte klar die Nichtunter- Irinotecan 250 mg/m2 /Tag 1 in einem 3-Wochenzyklus verab-
legenheit von Capecitabin und Oxaliplatin (im XELOX-Proto- reicht. Die Hufigkeit von Grad-3/ 4-Toxizitten unterschied
koll) bezglich des progressionsfreien und des Gesamtberle- sich, mit Ausnahme des hufigeren Auftretens eines Grad-
bens im Vergleich mit FOLFOX4 (HR: 1,04; 97,5% CI: 0,93 – 1,16 3-Hand-Fuß-Syndroms bei der sequenziellen Behandlung,
fr PFS und HR: 0,99; 97,5 % CI: 0,88 – 1,12 fr OS) [705] (Tab. nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen [673].
VII.11.). In dieser Studie war die Rate an schwerwiegenden Diarrhçen
deutlich niedriger als in der BICC- und der EORTC-Studie, was
Irinotecan und Capecitabin mçglicherweise mit der Tatsache zusammenhngt, dass die
Hintergrund hollndischen Zentren der CAIRO-Studie gezielt fr die Studien-
Die Datenlage zu Wirksamkeit und Toxizitt von Capecitabin durchfhrung und das Management mçglicher Nebenwirkun-
und Irinotecan ist weniger einheitlich als bei der Kombination gen trainiert wurden. Das CAPIRI-Regime kann zum jetzigen
Capecitabin/Oxaliplatin. Zwei Arbeiten untersuchten die Wirk- Zeitpunkt aufgrund der Toxizitt nicht als Standardbehandlung
samkeit von CAPIRI im Vergleich zu einem infusionalen 5-FU- angesehen werden. Vorlufige Daten der AIO deuten jedoch da-
Protokoll. In der BICC-C-Studie war CAPIRI dem FOLFIRI-Proto- rauf hin, dass CAPIRI in dosisreduzierter Form (200 mg/m2
koll im progressionsfreien berleben klar unterlegen. Irinotecan Tag 1 + 2 800 mg/m2 Capecitabin/Tag 1 – 14) mit
Wahrscheinlich spielt hier die sehr hohe Toxizitt mit fast vertretbaren Nebenwirkungen einhergeht. Die hufigsten CTC-
50 % Grad-3/4-Diarrhçen eine entscheidende Rolle (2 1 g/m2 Grad-3/ 4-Toxizitten waren Diarrhçen 17/ 15,5 %, Hand-Fuß-
Capecitabin/Tag 1 – 14, 250 mg Irinotecan/m2 an Tag 1). Die Syndrom in 5,9 / 2,7 % und Neurotoxizitt in 15,3 / 0% aller Pa-
Ansprechraten und das Gesamtberleben waren nicht signifi- tienten [708]* (l
" Tab. VII.12.).

kant unterschiedlich [706]. Eine 2007 publizierte Arbeit be-


richtet von intolerablen Nebenwirkungen des CAPIRI-Regimes, Irinotecan, Oxaliplatin + 5-FU als Kombinationstherapie –
die auch zum vorzeitigen Abbruch der Studie fhrten FOLFOXIRI
(2 1 g/m2 Capecitabin/Tag 1 – 15 und 22 – 36, 250 mg Irinote- Hintergrund
can/m2 Tag 1 + 22) In der CAPIRI-Gruppe war vor allem auf- In einer Phase-III-Studie, die 2006 verçffentlicht wurde, konnte
grund hmatotoxischer Nebenwirkungen in 61% der Flle keine statistische berlegenheit des FOLFOXIRI-Regimes im
eine Dosisreduktion erforderlich, im FOLFIRI-Arm waren es Vergleich mit FOLFIRI gezeigt werden. Das mediane Gesamt-
nur 7%. Sechs von 8 Todesfllen traten im mit CAPIRI behan- berleben lag bei 21,5 vs. 19,5 Monaten, die Ansprechraten bei
delten Kollektiv auf, drei Patienten starben an einem throm- 43 vs. 33,6% (p = 0,337 resp. p = 0,168). Die Rate an Nebenwir-

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Leitlinie 42

Tab. VII.12. Capecitabin in Kombination mit Irinotecan in der Erstlinientherapie – Phase-III-Studien.

Referenz n= Therapieregime Ansprechraten PFS (Mo) OS (Mo) EBM-Grad


(%)
Koopman 2007 820 CAPIRI vs. Cape mono 41 vs. 20 7,8 vs. 5,8 17,4 vs. 16,3 Ib
(CAIRO) [673] (p < 0,0001) (p = 0,0002)
Fuchs 2007 430 FOLFIRI vs. mIFL vs. CAPIRI 47 vs. 43 7,6 vs. 5,9 vs. 5,8 23,1 vs. 17,6 vs. 18,9 Ib
(BICC-C) [706] vs. 39 (p = 0,004 and 0,015 resp.) n. s.
n. s.
Kohne 2007 [707] 85 CAPIRI vs. FOLFIRI 48 vs. 46 5,9 vs. 9,6 14,8 vs. 19,9 IIb
(EORTC 40 015) (€ Celecoxib)

Tab. VII.13. FOLFOXIRI in der Erstlinientherapie.

Referenz n Therapieregime Ansprechraten (%) PFS (Mo) OS (Mo) EBM-Grad


Falcone 2007 16 244 FOLFOXIRI vs. FOLFIRI 60 vs. 34 9,8 vs. 6,9 22,6 vs. 16,7 Ib
(p = 0,0001) (p = 0,0006) (p = 0,032)
Souglakos 2006 17 283 FOLFOXIRI vs. FOLFIRI 43 vs. 33,6 8,4 vs. 6,5 21,5 vs. 19,5 Ib
(p = 0,168) (p = 0,17) (p = 0,337)
16
5-FU als kontinuierliche Infusion.
17
5-FU als Bolus, Protokoll mit reduzierten Dosen von Irinotecan und Oxaliplatin.

kungen (Alopezie, Diarrhç, Neurotoxizitt) war signifikant hç- Oxaliplatin + 5-FU/Folinsure + Bevacizumab
her als im FOLFIRI-Arm (p = 0,0001 resp. p = 0,001 fr Neuroto- Hintergrund
xizitt) [661]. Falcone et al. konnten dagegen mit einer hçheren Die krzlich publizierte multizentrische randomisierte Studie
Dosierung signifikante Verbesserungen sowohl im progressi- NO 16966 war initial als zweiarmige Studie konzipiert, die
onsfreien als auch im Gesamtberleben nachweisen. Dieser die Nichtunterlegenheit von Capecitabin und Oxaliplatin (als
berlebensvorteil wurde durch eine signifikant hufiger auftre- XELOX-Protokoll) im Vergleich mit FOLFOX4 untersuchen soll-
tende Grad-2/ 3-periphere Neurotoxizitt und Grad-3/ 4-Neu- te [705]. Nach Publikation der Daten der Phase-III-Studie von
tropenien erkauft (0 vs. 19% resp. 28 vs. 50 %, p < 0,001 resp. Hurwitz (s. u.), die einen signifikanten Vorteil durch Hinzu-
p = 0,0006) [657]. Die Ansprechraten waren in beiden Arbeiten nahme von Bevacizumab ergab, wurde das ursprngliche Stu-
im Vergleich besser als mit FOLFIRI alleine, bei Falcone erreich- dienprotokoll auf ein 2 2 faktorielles Design erweitert und
te dieser Vorteil Signifikanzniveau. Die Ergebnisse der beiden um Bevacizumab ergnzt. Die Studie zeigte eine signifikante
Studien sind jedoch aufgrund unterschiedlicher Protokolle und Verlngerung des progressionsfreien berlebens in der Kom-
Studienpopulation nur bedingt vergleichbar. Die Ansprechraten bination aus Chemotherapie und Bevacizumab (XELOX+FOL-
und Resektionsraten als primrer und sekundrer Endpunkt FOX € Bevacizumab). Das PFS als primrer Endpunkt wurde
der italienischen Arbeit sind berzeugend, sodass das FOLFOXI- im Median von 8,0 auf 9,4 Monate verlngert (HR: 0,83; 97,5%
RI-Protokoll v. a. zur Remissionsinduktion und mçglicher se- CI: 0,72 – 0,95; p = 0,0023) [662]. Eine mçgliche Erklrung fr
kundrer Resektion von Lebermetastasen in Erwgung gezogen diesen eher geringen Unterschied von nur 1,4 Monaten im
werden sollte (siehe auch VII.2.1.2) (l" Tab. VII.13.). PFS unter einer Dreifachkombinationstherapie kçnnte sein,
dass die mittlere Behandlungsdauer in beiden Armen nur ca.
5-FU/Folinsure + Bevacizumab 6 Monate (190 Tage) betrug, danach wurden Kombinations-
Hintergrund chemotherapie und Bevacizumab vermutlich aus Toxizitts-
Diese Kombination ist vor allem geeignet fr Patienten die fr grnden ausgesetzt. So wurden nur 29 % der mit Bevacizumab
ein oxaliplatinhaltiges/irinotecanhaltiges Protokoll nicht qualifi- behandelten Patienten bis zum Progress behandelt. Eine ge-
zieren, oder Patienten, bei denen als Therapieziel eine Verlnge- plante Subgruppenanalyse dieser Patienten deutet darauf hin,
rung des progressionsfreien und des Gesamtberlebens bei guter dass die Fortfhrung der Therapie bis zum Progress in einer
Lebensqualitt im Vordergrund steht (entsprechend Gruppe 3). Verlngerung der „Zeit der Tumorkontrolle“ resultieren kçnn-
In einer prospektiv, randomisierten placebokontrollierten Phase- te. Das Gesamtberleben als sekundrer Endpunkt war nicht
II-Studie untersuchten Kabinavaar et al. die Wirksamkeit einer signifikant verlngert (21,3 vs. 19,9 Monate, HR: 0,89; 97,5%
Kombination von Bevacizumab mit einer 5-FU/FS-Monotherapie CI: 0,76 – 1,03; p = 0,077), die Ansprechraten waren gleich (38
nach dem Roswell-Park-Schema im Vergleich mit einer reinen vs. 38 % OR 1,00; 97,5% CI: 0,78 – 1,28; p = 0,99). 59 Patienten
FU/FS-Monotherapie [709]. Die Ergebnisse zeigen eine hochsig- (8,4%) im Bevacizumab-Arm und 43 Patienten (6,1%) im Pla-
nifikante Verlngerung des progressionsfreien berlebens in der ceboarm wurden in kurativer Absicht operiert, der Effekt auf
Kombination mit Bevacizumab (9,2 vs. 5,5 Monate, p = 0,0002), die R 0-Resektabilitt ist noch nicht sicher zu beurteilen. Re-
ohne dass eine signifikante Verbesserung der Ansprechraten er- sektabilitt war in dieser Arbeit nicht als sekundrer End-
zielt werden konnte (26 vs. 15,2%, p = 0,055). Der Unterschied im punkt definiert [662] (siehe auch VII.2.1.2).
Gesamtberleben war ebenfalls nicht signifikant (16,6 vs. 12,9
Monate, p = 0,16). Obwohl es sich bei den Patienten dieser Studie Irinotecan + 5-FU/Folinsure + Bevacizumab
um eine Hochrisiko-Population handelte (das mediane Alter lag Hintergrund
bei 72 Jahren, der Performance Status war bei 72% der Patien- Der direkte Vergleich von IFL plus Placebo mit IFL plus Bevaci-
ten > 0), wurde die Therapie gut vertragen. zumab zeigte eine signifikante Verlngerung des Gesamtber-

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43 Leitlinie

lebens von 15,6 Monaten auf 20,3 Monate (p < 0,001). Die me- Die Daten der im Jahr 2007 ASCO vorgestellten Phase-III-Stu-
diane Zeit bis zum Progress konnte durch die Kombination mit die (CRYSTAL) sind vielversprechend und weisen eine statis-
dem Antikçrper ebenfalls von 6,2 Monaten auf 10,6 Monate tisch signifikante Erhçhung der Ansprechraten und des pro-
verlngert werden (p < 0,001). Die Ansprechraten waren mit gressionsfreien berlebens im Vergleich mit FOLFIRI alleine
44,8 % in der Verumgruppe signifikant hçher als in der Place- nach. Mit der Kombination von FOLFIRI und Cetuximab wurde
bogruppe (34,8 %, p = 0,004). Das Toxizittsspektrum umfasste eine Responserate von 46,9% erreicht (im Vergleich mit 38,7%
eine Grad-3-Hypertonie bei 11% der im experimentellen Arm bei FOLFIRI; p = 0,005) Auch der Anteil an R 0-Resektionen als
Behandelten im Gegensatz zu 2,3 % im Standardarm. Weitere sekundrer Endpunkt war im experimentellen Arm erhçht
Grad-3- und – 4-Toxizitten waren Leukopenie in 37 % und Di- [658]*. Die hohen Ansprechraten aus Phase-I/II-Studien (ORR
arrhçen in 32,4%. Bevacizumab war seitdem in Kombination 67%), die eine herausragende Rolle von Cetuximab als mçgli-
mit 5-FU/FS mit oder ohne Irinotecan fr die Erstlinienthera- che Therapie zum Downsizing marginal resektabler Leberme-
pie des kolorektalen Karzinoms zugelassen [710]. Ein direkter tastasen diskutiert hatten [712], wurden nicht erreicht.
Vergleich von FOLFIRI plus Bevacizumab mit mIFL plus Bevaci- Eine aktuell auf der ASCO vorgestellte retrospektive Analyse der
zumab in der BICC-C-Studie zeigte fr das infusionale 5-FU- CRYSTAL-Studie zeigte, dass ausschließlich Patienten mit Wild-
Protokoll eine klare berlegenheit im progressionsfreien ber- typ-k-ras-exprimierenden Tumoren von einer Therapie mit Ce-
leben, Gesamtberleben (noch nicht erreicht vs. 19,2 Monate tuximab profitieren [659]*.
mit mIFL + Bevacizumab, p = 0,007). Die Ansprechraten waren Cetuximab kann entsprechend der Zulassung, die fr August
nicht signifikant unterschiedlich (57,9 vs. 53,3%) [706]. Auch 2008 erwartet wird, bei diesem Patientenkollektiv in Kombi-
aufgrund des gnstigeren Toxizittsprofils sollte dem infusio- nation mit einer irinotecanhaltigen Therapie in der Erstlinien-
nalen 5-FU-Protokoll der Vorzug vor IFL gegeben werden. behandlung des KRKs eingesetzt werden.

Oxaliplatin + Capecitabin + Bevacizumab VII.4.2. Therapiedauer/Therapiepause in der Erstlinienthe-


Hintergrund rapie-Reinduktion
Die Ergebnisse der N 016966 Studie sind oben ausfhrlich dar- Empfehlung
gelegt. XELOX ist sowohl in der Kombination mit Bevacizumab Es gibt keine ausreichende Evidenz, die ein Absetzen einer einmal
als auch ohne Antikçrper dem infusionalen Protokoll nicht un- begonnenen medikamentçsen Therapie bis zum erneuten Progress
terlegen. Die Ansprechraten, die von einem unabhngigen Re- rechtfertigen wrde.
view Komitee erhoben wurden sind gleich und liegen im FOL- Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 1b, Konsens.
FOX und im XELOX Arm bei jeweils 37%. Eine prdefinierte
Subgruppenanalyse deutet auf einen Vorteil von 1,9 Monaten Hintergrund
im medianen progressionsfreien berleben fr die Kombination Da das Gesamtberleben und die Dauer der Tumorkontrolle in
von Bevacizumab mit XELOX verglichen mit XELOX alleine hin jeder Therapielinie durch neuere Chemotherapeutika und Kom-
(7,4 vs. 9,3 Monate, HR: 0,77; 97,5 % CI: 0,63 – 0,94; p = 0,0026). binationschemotherapien deutlich verlngert werden kann,
Die Verfgbarkeit von Bevacizumab im FOLFOX Arm resultierte wird auch die Frage der chemotherapieassoziierten Nebenwir-
in dieser Subgruppenanalyse in keiner signifikanten Verlnge- kungen und der resultierenden Lebensqualitt immer entschei-
rung des progressionsfreien berlebens (8,6 vs. 9,4, HR: 0,89; dender. Daher wurden Studien aufgelegt, die den Nutzen einer
97,5% CI: 0,73 – 1,08; p = 0,1871) [662]. Erhaltungstherapie mit weniger intensiven Therapieschemata
(OPTIMOX 1) oder eine komplette Therapiepause nach einer In-
Oxaliplatin + 5-FU-Folinsure + Cetuximab duktionsphase im Gegensatz zur Behandlung bis zum Progress
Hintergrund prften (OPTIMOX 2). Die OPTIMOX-1-Studie untersuchte die
Eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie aus Europa Gabe von FOLFOX4 bis zum Progress im Vergleich mit FOLFOX7
untersuchte die Wirksamkeit einer Kombination aus FOLFOX € gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 5-FU/FS und Reindukti-
Cetuximab (OPUS-Studie). 337 Patienten wurden randomisiert. on von FOLFOX7 bei Progress. Die Unterschiede im progressions-
Im experimentellen Arm waren die Ansprechraten 45,6%, im freien und medianen berleben waren nicht signifikant, die Rate
Standardarm 35,7 % bei vergleichbarer Grad-3/ 4-Toxizitt. ber- an Grad-3-Neurotoxizitten war gnstiger (13 vs. 18%, p = 0,12)
lebensdaten waren zum Zeitpunkt der Prsentation 2007 noch [713]. Eine solche Deeskalationsstrategie mit Reinduktion von
nicht erhltlich. Die hufigsten Nebenwirkungen waren Neutro- Oxaliplatin bei dokumentiertem Progress sollte auch im klini-
penie, Diarrhç in beiden Gruppen und akneiformer Hautaus- schen Alltag Anwendung finden und als mçgliche Option mit
schlag bei Behandlung mit Cetuximab [711]*. den Patienten besprochen werden. Die OPTIMOX-2-Studie prfte
Es gibt keine Phase-III-Daten, die eine Behandlung des mKRKs die Mçglichkeit einer kompletten Therapiepause im Vergleich
mit einer Kombination von FOLFOX und Cetuximab in der Erst- mit einer Erhaltungstherapie wie in OPTIMOX 1. Das mediane
linientherapie sttzen. progressionsfreie berleben war bei diesem Studienkonzept im
Eine generelle Empfehlung zum Einsatz dieser Kombination Kontrollarm (OPTIMOX 1) signifikant lnger als im Prfarm (8,3
kann deshalb derzeit nicht gegeben werden. vs. 6,7 Monate; p = 0,04), auch das mediane Gesamtberleben
Cetuximab ist jedoch auch in Kombination mit Oxaliplatin bei war deutlich besser (24,6 vs. 18,9 Monate; p = 0,05). Die Daten
Patienten mit einem Wildtyp-k-ras-exprimierendem Tumor fr liegen bislang nur als Kongressbericht vor und waren in der Pr-
die Erstlinientherapie des KRKs zugelassen. sentation nicht vollstndig konklusiv [714]*. Eine Empfehlung
fr eine geplante vollstndige Therapiepause ohne Erhaltungs-
Irinotecan + 5-FU-Folinsure + Cetuximab therapie kann auf Grundlage dieser Daten nicht ausgesprochen
Hintergrund werden. Die Arbeitsgruppe um Maughan konnte bei deutlich ge-
Fr Cetuximab gibt es fr die Erstlinientherapie noch keine ringerer Toxizitt einer intermittierenden Gabe eines 5-FU-halti-
als vollstndiges Manuskript verçffentlichten Phase-III-Daten. gen Protokolls keinen klaren berlebensvorteil fr die kontinu-

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Leitlinie 44

Tab. VII.14. Studien zur Frage der Therapiepause/Erhaltungstherapie [713 – 716].

Referenz n Therapieregime Ansprechraten PFS (Mo) OS (Mo) EBM-


(%) Grad
18
Labianca 2006 336 FOLFIRI intermitt vs. cont. 29 vs. 35 8,8 vs. 7,3 16,9 vs. 17,6 Ib
(HR: 1,00, 95 % CI: (HR: 1,11 95 % CI:
0,74 – 1,36) 0,83 – 1,48)
Tournigand 2006 620 Ctx bis PD vs. Erhaltung mit 58,8 vs. 59,2 9 vs. 8,7 19,3 vs. 21,2 Ib
(OPTIMOX 1) 5FU/FS n. s. n. s. n. s.
Maindrault 2007 202 Erhaltung vs. Pause 63 vs. 61 8,3 vs. 6,7 24,6 vs. 18,9 Ib
(OPTIMOX 2) 18 (p = 0,04) (p = 0,05)
Maughan 2003 354 5-FU/FS 12w Ctx vs. cont. 21 vs. 8 3,7 vs. 4,9 10,8 vs. 11,3 IIb
(HR:1,2 (HR: 0,87; 95 % CI:
95 % CI: 0,96 – 1,49) 0,69 – 1,09)
18
Studie bislang nur in Abstraktform publiziert.

ierliche Gabe feststellen (HR 0,87 fr intermittierende Gabe, 95% mit BSC [717] oder infusionalem 5-FU/FS [718] einen deutli-
CI: 0,69 – 1,09; p = 0,23) [715]. chen Vorteil im Gesamtberleben.
Labianca zeigte mit einem intermittierenden FOLFIRI-Protokoll Eine Kombinationstherapie mit Oxaliplatin und Fluororuracil
im Vergleich mit einer kontinuierliche Gabe bis zum Progress nach Versagen eines irinotecanhaltigen Protokolls in der
keinen Unterschied im Gesamtberleben als primrem End- Erstlinientherapie war einer 5-FU/FS bzw. Oxaliplatin Mono-
punkt bei vergleichbarer Toxizitt (HR = 1,11; 95% CI:0,83 – 1,48) therapie sowohl bezglich der erzielten Ansprechraten als
[716]*. auch bezglich der Zeit bis zur Progression berlegen [719].
Im Gegensatz zu einer konzeptionellen Therapiepause gibt es Die Kombinationstherapie von 5-FU/FS mit Oxaliplatin bzw.
kurzfristige Unterbrechungen der Chemotherapie, die durch die Irinotecan, die als Erstlinientherapie jeweils Ansprechraten
persçnliche Lebenssituation des Patienten (z. B. Urlaub) bedingt (CR + PR) von 40 – 55 % zeigen, erreichen in der Zweitlinien-
sind. In diesem Fall sind kurzfristige Therapiepausen vertretbar therapie Ansprechraten von 4 % (FOLFIRI) – 15 % (FOLFOX)
(l" Tab. VII.14.). und ein progressionsfreies berleben von ungefhr 2,5 – 4,2
Monaten. Das mediane berleben der Patienten betrgt fr
VII.4.3. Chemotherapieprotokolle in der Zweit- und Dritt- beide Therapiesequenzen (FOLFOX fi FOLFIRI bzw. FOLFIRI
linientherapie fi FOLFOX) jeweils etwa 20 Monate [698]. Durch die Einfh-
Insgesamt weisen die Studien zur Erstlinientherapie des mKRK rung monoklonaler Antikçrper wie Cetuximab, Bevacizumab
eine hohe Variabilitt im Gesamtberleben auf, die von 14,1 bis und Panitumumab haben sich die Therapiemçglichkeiten
ber 22 Monate reicht. Geht man davon aus, dass keine großen auch in der Zweit- und Drittlinientherapie erweitert. Die
Unterschiede in der Patientenselektion vorlagen, ist die Art der BOND-1-Studie belegte erstmals die Effektivitt von Cetuxi-
gewhlten Zweit- und Drittlinientherapie und sicher auch deren mab in Kombination mit Irinotecan in der Zweitlinienthera-
unterschiedliche Verfgbarkeit mçglicherweise fr diese dis- pie des fortgeschrittenen KRKs nach Irinotecanversagen (RR
krepanten Ergebnisse verantwortlich. Die Wahl der Zweit- und 22,9 %, Gesamtberleben 8,6 Monate) [720]. Die EPIC-Studie
Drittlinientherapie hngt sowohl von vorangegangenen Thera- konnte zeigen, dass die Kombination Cetuximab plus Irinote-
pien und der therapiefreien Zeit als auch von der individuellen can auch nach einer oxaliplatinhaltigen Vortherapie wirksam
Patientensituation und dem jeweiligen Therapieziel ab. Wh- und im direkten Vergleich wirsamer ist als eine Irinotecan-
rend in der Erstlinientherapie derzeit ber Optionen der Verkr- Monotherapie [721].
zung der Therapiedauer oder „Stop-and-go“-Strategien nachge-
dacht wird (s. o.), gilt fr die Zweit- und Drittlinientherapien VII.4.3.1. Kombinationstherapie in der Zweit- und Drittlinien-
weiterhin der Grundsatz, dass die Therapie bis zum Progress therapie
der Erkrankung durchgefhrt werden soll. Irinotecan oder Oxaliplatin + Fluoropyrimidin
Hintergrund
Empfehlung In seiner 2004 publizierten Arbeit verglich Tournigand FOLFOX
Aufgrund unzureichender Evidenz soll mit Ausnahme der Fluoro- und FOLFIRI jeweils als Erst- respektive Zweitlinientherapie
pyrimidine oder der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Ce- und vice versa. Das mediane berleben der jeweiligen Sequenz
tuximab nach Versagen einer irinotecanhaltigen Therapie keines unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen
der oben beschriebenen Therapeutika nach dokumentiertem Pro- (20,6 Monate fr FOLFOX vs. 21,5 Monate fr FOLFIRI in der
gress unter Therapie weiter appliziert werden. Dies gilt auch fr Erstbehandlung) [698]. Auch bezglich der Ansprechraten oder
Cetuximab und Bevacizumab. des progressionsfreien berlebens konnte fr keine Sequenz
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2, starker Konsens. ein signifikanter Vorteil gezeigt werden (l" Tab. VII.15.).

627 Patienten mit Progress unter einer irinotecanhaltigen Thera-


Hintergrund pie wurden in der zweiten Linie entweder mit XELOX oder mit
Der Stellenwert einer effektiven Zweitlinientherapie fr das FOLFOX behandelt. Die mittlere Zeit bis zum Progress lag im XE-
Gesamtberleben wurde in mehreren Phase-III-Studien unter- LOX-Arm bei 4,8 Monaten gegenber 4,7 Monaten im FOLFOX-
sucht. So erbrachte eine Zweitlinientherapie mit Irinotecan Arm.
nach Versagen einer Fluorouracil Monotherapie im Vergleich Grad-3/ 4-Toxizitten traten in 60,1% der Flle im XELOX-Arm
und bei 72,4 % der mit FOLFOX behandelten Patienten auf. Es

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45 Leitlinie

Tab. VII.15. Oxaliplatinhaltige Protokolle in der Zweitlinientherapie.

Referenz n= Therapieregime Ansprechraten PFS (Mo) EBM-Grad


(%)
Giantonio 2007 [722] 829 FOLFOX 4 vs. FOLFOX + Bevacizumab vs. Bevacizumab 8,6 vs. 22,7 4,7 vs. 7,3 Ib
mono (p < 0,0001) (p < 0,0001)
vs. 3,3 vs. 2,7
Rothenberg 2007 627 XELOX vs. FOLFOX n. a. TTP: Ib
[723] 19 4,8 vs. 4,7
Tournigand 2004 [698] 220 FOLFIRI fi; FOLFOX 6 vs. rev. Sequenz 4 vs. 15 2,5 vs. 4,2 Ib
Rothenberg 2003 463 FOLFOX 4 vs. FS-5 FU 9,9 vs. 0 vs. 0 TTP: Ib
[719] (vs. Oxaliplatin mono) 4,6 vs. 2,7
(p < 0,0001)
19
Studie bislang nur in Abstraktform publiziert.

handelte sich hauptschlich um Diarrhçen (20 vs. 5 %), Neutro- tierte in einem signifikanten berlebensvorteil von 2,1 Monaten
penie in 5 resp. 35% und belkeit und Erbrechen in 5 – 6% der im Vergleich mit FOLFOX alleine (12,9 vs. 10,8 Monate, HR: 0,75;
Flle [723]*. Capecitabin kann somit auch in der Zweitlinien- p = 0,0011). Auch das progressionsfreie berleben war signifikant
therapie mit Oxaliplatin 5-FU ersetzen. lnger als im alleinigen Chemotherapiearm (7,3 vs. 4,7 Monate,
HR: 0,61, p < 0,0001). Bevacizumab alleine hatte keinen klini-
Irinotecan + Cetuximab schen Stellenwert. Die Kombination mit dem VEGF-Antikçrper
Hintergrund erhçhte die Rate an Grad-3- und – 4-Toxizitten um 14%. Im ex-
In der BOND-Studie wurden 329 Patienten behandelt, die in- perimentellen Arm kam es signifikant hufiger zu Blutungen,
nerhalb von 3 Monaten nach irinotecanhaltiger Therapie pro- Vomitus und Hypertonus. Das ebenfalls erhçhte Neuropathierisi-
gredient waren. Die Patienten wurden entweder fr eine Che- ko ist am ehesten mit der lngeren Behandlungsdauer im Kom-
motherapie mit Irinotecan und Cetuximab oder eine binationsarm (10 vs. 7 Zyklen im FOLFOX-Arm) assoziiert. Der
Cetuximab-Monotherapie randomisiert. Mit der Kombinati- Nachbeobachtungszeitraum betrug 28 Monate [722].
onstherapie konnten, verglichen mit denen der Monotherapie,
signifikant hçhere Ansprechraten erzielt werden (22,9 vs. Mitomycin C + Fluoropyrimidin
10,8%, p = 0,007). Auch das progressionsfreie berleben war Hintergrund
signifikant verlngert (4,1 vs. 1,5 Monate, p < 0,001) Das Ge- In einer Arbeit von Chong mit 36 Patienten konnte in der
samtberleben lag bei 8,6 resp. 6,9 Monaten (p = 0,48) [720]. Drittlinientherapie eine objektive Ansprechrate von 15,2 % er-
Die EPIC-Studie untersuchte die Effektivitt dieser Kombination zielt werden. Das mediane Gesamtberleben lag bei 9,3 Mona-
bei Patienten, die unter einer oxaliplatinbasierten Therapie pro- ten. Die Daten aus Phase-I/II-Studien sind ermutigend, Ergeb-
gredient waren. In dieser Phase-III-Studie wurden die Patienten nisse aus Phase-III-Studien liegen nicht vor. Fluoropyrimidin
entweder mit Cetuximab + Irinotecan (n = 648) oder mit Irino- und Mitomycin C kann als Salvage-Therapie angewandt wer-
tecan mono (n = 650) behandelt. Die Ansprechraten waren bei den [725 – 728].
Erhalt einer Kombinationstherapie signifikant verbessert (16,4
vs. 4,2 % p < 0,0001). Das mediane PFS verlngerte sich mit der VII.4.3.2. Monotherapie mit biologischen Substanzen in der
Verfgbarkeit von Cetuximab von 2,6 Monate auf 4,0 Monate Drittlinientherapie
(HR: 0,692, p < 0,0001). Das mediane Gesamtberleben als pri- Cetuximab
mrer Endpunkt war in beiden Armen vergleichbar, da nach Hintergrund
Progression ein „crossover“ in den anderen Studienarm gestat- 2006 publizierte Lenz eine große einarmige Phase-II-Studie mit
tet war (10,7 vs. 10 Monate, Hazard Ratio fr das Gesamtber- 346 Patienten, die ebenfalls den Nutzen einer Cetuximab-Mo-
leben = 0,975, 95 % CI: 0,854 –1,114, p = 0,71). Eine begleitende notherapie bei irinotecanrefraktren Patienten mit einer An-
Lebensqualittsanalyse ergab eine Verbesserung fr den allge- sprechrate von 11,6% zeigte. Mehr als die Hlfte der Patienten
meinen Gesundheitsstatus (p = 0,047) und fr funktionelle und war zum Zeitpunkt der ersten Bildgebung progredient (media-
individuelle Symptome (Fatigue, Nausea/Vomitus [p < 0,0001], nes progressionsfreies berleben: 1,5 Monate), das Gesamt-
Schmerz [p < 0,0001]) im Kombinationsarm, sodass vorbehalt- berleben lag bei 6,6 Monaten. Die bereits erwhnte BOND-
lich der Zulassung bei symptomatischen Patienten diese Kom- Studie zeigte vergleichbare Ansprechraten von ca. 10 % in der
bination erwogen werden kann [721, 724*]. Monotherapie. Auch in den letztgenannten Arbeiten korrelierte
der Grad des Hautausschlags mit der Wirksamkeit [720, 729].
Oxaliplatin + 5-FU-Folinsure + Bevacizumab Eine aktuell publizierte Arbeit, die eine Cetuximab-Monothera-
Hintergrund pie mit BSC verglich, erreichte ein Gesamtberleben von 6,1
Der Stellenwert von Bevacizumab in Kombination mit Oxalipla- Monate gegenber 4,6 Monaten in der Gruppe mit alleiniger
tin und 5FU/FS in der Zweitlinientherapie nach Versagen einer BSC [730]. In Anbetracht dieser Daten und der Ergebnisse der
irinotecanhaltigen Therapie bei nicht mit Bevacizumab vorbe- BOND-1-Studie ist eine Cetuximab-Monotherapie vor allem
handelten Patienten wurde in einer Phase-III-Studie untersucht. bei Patienten zu empfehlen, die fr eine irinotecanhaltige The-
829 Patienten wurden in einen der drei Therapiearme, FOLFOX- rapie nicht qualifizieren (Cetuximab-Zulassung in der Mono-
Bevacizumab bzw. FOLFOX oder Bevacizumab jeweils als Mono- therapie: Nichtansprechen auf oxaliplatin- und irinotecanhalti-
therapie, randomisiert. Die Hinzunahme von Bevacizumab resul- ge Chemotherapie und Irinotecan-Intoleranz).

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Leitlinie 46

Translationale Daten an einem heterogenen Patientenkollektiv muss individuell und unter Bercksichtigung der Intensitt der
weisen darauf hin, dass auch fr Cetuximab der k-ras-Mutati- Vortherapie bezglich eines multimodalen chirurgischen Vor-
onsstatus einen unabhngigen prdiktiven Faktor darstellt. So gehens entschieden werden.
fand sich eine k-ras-Mutation in 27% der irinotecanrefraktren Beim lokoregionren Lymphknotenrezidiv beim Kolonkarzinom
Patienten und war sowohl mit einer Resistenz gegenber Cetu- sollte – sofern mçglich – der Versuch einer kurativen komplet-
ximab assoziiert (0 vs. 40 % Responder unter den 24 Patienten ten Resektion erfolgen [736].
mit k-ras-mutierten resp. den 65 Patienten mit k-ras-Wildtyp-
exprimierenden Tumoren p < 0,001) als auch mit einem schlech- VII.5.2. Nicht hepatische oder nicht pulmonale Fernmetas-
teren berleben (medianes PFS: 10,1 vs. 31,4 Wochen bei Patien- tasen
ten ohne Mutation p = 0,0001; medianes OS: 10,1 vs. 14,3 Monate Empfehlung
bei Patienten ohne Mutation; p = 0,026) [731]. Peritonektomie und hypertherme abdominale Perfusion kçnnen bei
Der k-ras-Mutationsstatus ist ab August 2008 zulassungsrele- nicht ausreichender Studienlage derzeit nicht empfohlen werden.
vant. Nur Patienten mit einem Wildtyp-k-ras-exprimierenden Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Tumor sollen Cetuximab erhalten.
Hintergrund
Panitumumab In einem ausgewhlten Patientenkollektiv konnte nach zyto-
Hintergrund reduktiver Operation und nachfolgender hyperthermer intra-
Panitumumab ist der erste vollstndig humane monoklonale peritonealer Chemotherapie ein Gesamtberleben beobachtet
Antikçrper, der an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor werden, welches zwischen 12 und 32 Monaten variierte. Die
(EGFR) bindet. Eine Wirksamkeitsstudie der Phase II bei 148 Morbiditt und Mortalitt betrug 14 – 55 % resp. 0 – 19% [737].
Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem kolorektalem Eine 2003 publizierte randomisierte Studie verglich die zyto-
Karzinom (Dosis Panitumumab 2,5 mg/kg/Woche) zeigte bei reduktive Operation mit nachfolgender HIPEC und systemi-
9% ein partielles Ansprechen auf die Therapie, bei 29 % blieb scher Chemotherapie mit dem konventionellen Vorgehen ei-
die Erkrankung stabil. Die mittlere Gesamtberlebenszeit be- ner alleinigen systemischen Chemotherapie mit 5-FU mit
trug 9 Monate, die mittlere Zeit bis zur Progression lag bei 14 oder ohne palliative chirurgische Intervention. Beim primren
Wochen [732]. Eine daraufhin durchgefhrte multizentrische, Endpunkt Gesamtberleben ergab sich im Standardarm ein
randomisierte und kontrollierte Phase-III-Studie umfasste 463 Intervall von 12,6 Monaten gegenber 22,3 Monaten im expe-
Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom nach rimentellen Arm (p = 0,032). Die behandlungsassoziierte Mor-
Versagen einer zytostatischen Standardtherapie mit 5-FU/FS, talitt lag im experimentellen Arm bei 8% [738].
Irinotecan und Oxaliplatin. Die Patienten wurden randomisiert Dennoch bleibt ein solches Vorgehen Einzelfllen vorbehalten,
einem Behandlungsarm mit Panitumumab zusammen mit bes- eine generelle Empfehlung kann auf Grundlage dieser Daten
ter supportiver Behandlung (n = 231) oder alleiniger bester nicht ausgesprochen werden.
supportiver Behandlung (n = 232) zugeteilt. Mit Panitumumab Bei isolierten Knochenmetastasen sollte bei Schmerzsympto-
konnte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien matik eine lokale Strahlentherapie eingeleitet werden. Hierbei
berlebens erreicht werden (HR: 0,54; 95 % CI, 0,44 – 0,66, zeigte sich in einer Metaanalyse die Einzelhochdosistherapie
p < 0,0001). Das mediane progressionsfreie berleben lag bei der fraktionierten Therapie quipotent [739]. Die Einzelhochdo-
8 Wochen fr Patienten, die mit Panitumumab behandelt wur- sistherapie sollte daher im Rahmen des gesamtonkologischen
den, im Gegensatz zu 7,3 Wochen bei alleiniger best supporti- Konzepts bevorzugt werden. Zustzlich kann eine Biphospho-
ve Care. 176 der Patienten, die zuvor einer alleinigen besten natgabe erfolgen. Bei Frakturgefhrdung und drohender Quer-
supportiven Therapie zugeteilt worden waren, erhielten nach schnittlhmung ist eine Operation indiziert. Bei isolierten Hirn-
der Progression ihres Tumorleidens im Cross-over Panitumu- metastasen sollte falls mçglich eine operative Resektion
mab [733]. Fr 168 Patienten war der K-ras-Mutationsstatus erfolgen [740]. Bei Inoperabilitt ist eine Strahlentherapie ggf.
erhltlich, 20 Patienten (12%) zeigten ein Ansprechen, bei 32% als stereotaktische Bestrahlung mçglich [741].
blieb die Erkrankung stationr. Die Wirksamkeit von Panitu-
mumab war auf Tumore beschrnkt, die keine k-ras-Mutation
aufwiesen. Diese translationalen Untersuchungen wurden ak- VIII. Themenkomplex VIII: Nachsorge
tuell publiziert [734]. In den USA wurde Panitumumab im Sep- !
tember 2006, in Europa im Dezember 2007 zugelassen. Die VIII.1. Nachsorge bei Patienten im UICC-Stadium I
Zulassung ist auf Patienten mit Tumoren beschrnkt, die ein VIII.2. Nachsorge bei Patienten im UICC-Stadium II und III
Wildtyp-k-ras-Gen exprimieren und bei denen Fluoropyrimi- VIII.3. Wertigkeit diagnosticher Maßnahmen in der Nachsorge
din-, Oxaliplatin- und Irinotecanhaltige Chemotherapieregime VIII.4. Zeitlicher Ablauf der Nachsorge
versagt haben (Drittlinientherapie). VIII.5. Altersbegrenzung fr die Nachsorge
VIII.6. Sonderflle
VII.5. Vorgehen beim Lokalrezidiv oder bei nicht hepati- VIII.7. Rehabilitation nach Resektion eines kolorektalen Karzi-
scher und nicht pulmonaler Fernmetastasierung noms
VII.5.1. Lokalrezidiv Nach Diagnose und Therapie eines kolorektalen Karzinoms ist
Beim Rektumkarzinom-Rezidiv sollte, soweit noch keine Vorbe- unabhngig vom Tumorstadium eine adquate rztliche Be-
handlung (Radio[chemo]-Therapie) im Rahmen der Primrope- treuung sinnvoll. Nach kurativer Therapie eines kolorektalen
ration erfolgte, diese nun primr favorisiert werden. Bei bereits Karzinoms besteht fr 5 Jahre ein erhçhtes Risiko fr ein lo-
vorbehandelten Patienten und der Mçglichkeit einer R 0-Resek- kales oder lokoregionres Rezidiv (3 – 24%), Fernmetastasen
tion kann primr operiert werden [735]. Bei bereits vorbehan- (25 %) oder einen metachronen Zweittumor (1,5 – 10 %) [476,
delten Patienten und fraglicher R 0-Resektabilitt eines Rezidivs 742 – 750]. Das Risiko ist hçher bei genetischer Veranlagung

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47 Leitlinie

[746] und bei fortgeschritteneren Tumorstadien [751, 752]. logischen Befunds (z. B. erhçhtes Risiko fr Fernmetastasen
Die Qualitt und die Art des gewhlten Operationsverfahrens bei Invasion perikolischer Venen [757, 758], angiolypmphati-
beeinflussen die Hufigkeit von lokoregionren Rezidiven und scher Invasion [759, 760], G3 / G4-Tumoren oder pT2-Tumo-
das berleben [476, 744]. Hieraus leitet sich grundstzlich die ren) eine engmaschigere Nachsorge angezeigt sein (vgl. The-
Begrndung fr eine Nachsorge dieser Patienten ab: Ein Rezi- menkomplex IV).
div sollte so frh entdeckt werden, dass ein operativer Zwei-
teingriff in kurativer Absicht mçglich ist. Objektive Ziele sind VIII.2. Nachsorge bei Patienten im UICC-Stadium II
neben der Heilung oder Lebensverlngerung bei Rezidiv, der und III
Nachweis von Zweittumoren sowie der Nachweis und die Be- Empfehlung
seitigung nicht rezidivbedingter Folgen der Tumorkrankheit Nach R 0-Resektion von kolorektalen Karzinomen des UICC-Stadi-
oder der operativen Therapie. Subjektive Ziele der Nachsorge ums II und III sind regelmßige Nachsorgeuntersuchungen (Tab.
sind auf die Verbesserung der Lebensqualitt des Patienten VIII.1.) indiziert.
ausgerichtet [753]. Ein zustzliches Ziel stellt die Qualitts- Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 1a, starker Konsens.
kontrolle der durchgefhrten diagnostischen und therapeuti-
schen Maßnahmen dar. Die Effektivitt der Nachsorge scheint Empfehlung
jedoch marginal mit im Mittel 1% verbessertem berleben im Diese sollten jedoch nur durchgefhrt werden, wenn bei einem Re-
Gesamtkollektiv der nachgesorgten Patienten [754]. Daten aus zidiv therapeutische Konsequenzen zu erwarten sind.
267 Artikeln zu diesem Thema wurden in einer Metaanalyse Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 5, starker Konsens.
ausgewertet [755]. Um einem Patienten mit kolorektalem Kar-
zinom ein Langzeitberleben zu ermçglichen, wurden 360 po- Hintergrund
sitive Nachsorgeteste und 11 Zweitoperationen bençtigt. Die Bei fortgeschritteneren kolorektalen Karzinomen (UICC-Stadi-
brigen 359 Nachsorgemaßnahmen und 10 Operationen wa- um II und UICC-Stadium III) ist das Rezidivrisiko wesentlich
ren entweder ohne therapeutischen Gewinn oder mit negati- hçher [476, 742 – 752]. Zum Nutzen von Nachsorgemaßnah-
ven Auswirkungen verbunden [755]. men bei diesem Tumor gibt es 6 randomisierte kontrollierte
Studien [761 – 766] (l" Tab. VIII.1.), von denen nur 2 einen po-

VIII.1. Nachsorge bei Patienten im UICC-Stadium I sitiven Effekt auf das 5-Jahres-berleben einer intensivierten
Empfehlung Nachsorge im Vergleich zu einer „Standardnachsorge“ nach-
Eine regelmßige Nachsorge bei Patienten mit kolorektalem Kar- weisen konnten [764, 766]. Fast alle Studien schlossen auch
zinom und frhem Tumorstadium (UICC I) ist nach R 0-Resektion Patienten im UICC-Stadium I ein.
in Anbetracht der geringen Rezidivrate und der gnstigen Prognose Eine der beiden positiven Studien verglich die Effizienz einer
nicht zu empfehlen. risikoangepassten Nachsorge mit einer minimalen Nachsorge
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. mit jeweils zustzlicher Stratifizierung in eine Hoch- und Nied-
rigrisikogruppe fr ein Rezidiv [766]. Ein hohes Risiko lag vor,
Hintergrund wenn eines der folgenden Kriterien erfllt war: Adenokarzi-
Patienten im UICC-Stadium I haben eine gute Prognose nach ku- nom des tiefen Rektums mit tiefer anteriorer Resektion, Ade-
rativer Resektion. Dabei erleiden hufiger Patienten mit pT2-Tu- nokarzinom der linken Colonflexur mit Infiltration der Serosa
moren (UICC Ib) (13%) als mit pT1-Tumoren (UICC Ia) (4 %) ein (Dukes B; T 3), CEA properativ ‡ 7,5 ng/ml, Dukes C, schlechte
Rezidiv [756]. Insgesamt ist das Langzeitberleben im Stadium Tumordifferenzierung (G3), muzinçses Adenokarzinom oder
UICC I entsprechend dieser prospektiven Kohortenstudie mit Siegelringzellkarzinom. Die Hufigkeit von kurativen Rezidiv-
86 % sehr gut und erlaubt einen weitgehenden Verzicht auf eine operationen unterschied sich nicht zwischen symptomatischen
programmierte Nachsorge. und asymptomatischen Patienten. Allerdings fhrte die risiko-
Abweichend kann hiervon im Einzelfall nach leitliniengerech- adaptierte Nachsorge zu mehr kurativen Zweitoperationen und
ter Therapie bei Annahme eines hohen lokalen Rezidivrisikos einem besseren 5-Jahres-berleben [766]. Bevor eine derartige
aufgrund des endoskopischen oder intraoperativen Befunds risikoadaptierte Nachsorge empfohlen werden kann, mssen
(z. B. nach intraoperativer Tumorerçffnung) oder eines patho- weitere Studien abgewartet werden.

Tab. VIII.1. Programmierte Untersuchungen im Rahmen der Nachsorge bei kolorektalem Karzinom UICC II oder III.

Untersuchung Monate
3 6 9 12 15 18 21 24 36 48 60
Anamnese, kçrp. Untersuch., CEA X X X X X X X
Koloskopie X 20 X 21
Abdomensonografie 22 X X X X X X X
Sigmoidoskopie (Rektoskopie)23 X X X X
Spiralcomputertomografie 24 X
Rçntgen Thorax (kein Konsens)
20
Wenn keine vollstndige Koloskopie properativ erfolgt ist.
21
Bei unaufflligem Befund (kein Adenom, kein Karzinom) nchste Koloskopie nach 5 Jahren.
22
Eine Metaanalyse ergab einen Vorteil fr ein bildgebendes Verfahren zum Nachweis von Lebermetastasen in der Nachsorge. Aus diesem Grund entschied
sich die Expertenkommission, das einfachste und kostengnstigste Verfahren anzuwenden.
23
Nur beim Rektumkarzinom ohne neoadjuvante oder adjuvante Radiochemotherapie.
24
Nur beim Rektumkarzinom 3 Monate nach Abschluss der tumorspezifischen Therapie (Operation bzw. adjuvante Strahlen-/Chemotherapie) als Ausgangs-
befund.

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Leitlinie 48

In der zweiten positiven Studie [764] unterschied sich die Art von mehreren Metaanalysen lediglich auf den Empfehlungs-
der eingesetzten Untersuchungsmethoden (klinische Untersu- grad B fr das programmierte Vorgehen in der Nachsorge des
chung, Ultraschall, CEA, Rçntgen-Thorax, Koloskopie) zwischen kolorektalen Karzinoms des UICC-Stadiums II und III fest.
intensivierter und Standardnachsorge nicht wesentlich. In der
intensiver nachgesorgten Gruppe erfolgten zustzlich jhrliche VIII.3. Wertigkeit diagnostischer Methoden in der
CT-Untersuchungen und die Intervalle der Vorstellungen waren Nachsorge
krzer. Die Standardnachsorge war durch zwei Untersuchungen Zu den Inhalten der Nachsorge werden folgende Empfehlungen
im Abstand von 6 Monaten und danach jhrlich festgelegt, wh- gegeben.
rend die intensivierte Nachsorge ber zwei Jahre 3-monatliche
Kontrollen, anschließend halbjhrliche Kontrollen ber drei Jah- Anamneseerhebung
re und danach jhrliche Untersuchungen vorsah. Rçntgen-Tho- Empfehlung
rax, Koloskopie und CT waren einmal pro Jahr vorgesehen. Bei Eine symptomorientierte Anamneseerhebung und kçrperliche Un-
symptomatischen Patienten erfolgten diese Untersuchungen tersuchung sind grundstzlicher Bestandteil der Nachsorge.
auch frher. In der Gruppe mit Standardnachsorge fanden sich Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 5, starker Konsens.
Lokalrezidive hufiger mit Fernmetastasen assoziiert, sie wur-
den seltener im Rahmen eines Nachsorgetermins und im Mittel Hintergrund
um 10 Monate spter entdeckt. Durch die intensivere Nachsorge Anamnese und kçrperliche Untersuchung tragen wenig zur
erfolgten hufigere Nachresektionen in kurativer Absicht (65 vs. frhzeitigen Entdeckung eines Rezidivs bei kolorektalem Kar-
10%) und fhrten zu einem besseren 5-Jahres-berleben (73 vs. zinom bei. Dennoch sollten diese rztlichen Basismaßnahmen
58 %) [764]. vor jeder weiteren Untersuchung erfolgen [773, 775]. Hierfr
Zu einem anderen Ergebnis kommt eine Studie, die in beiden sprachen sich alle Teilnehmer der Konsensuskonferenz aus.
Gruppen gleich hufige Untersuchungsintervalle (alle 3 Mona-
te ber 2 Jahre, danach halbjhrlich ber 5 Jahre), aber ledig- CEA-Bestimmung
lich in der intensiv nachgesorgten Gruppe jhrlich Rçntgen- Empfehlung
Thorax, Computertomografie und Koloskopie vorsah. Nach 5 Die Bestimmung des karzinoembryonalen Antigens (CEA) wird
Jahren Nachbeobachtung zeigte sich kein Unterschied im ber- alle 6 Monate fr mindestens 2 Jahre empfohlen. Ein erhçhter
leben der beiden Gruppen, sodass die Autoren feststellen, dass CEA-Wert erfordert eine weitere Diagnostik, berechtigt aber nicht
auf diese zustzlichen invasiven Untersuchungsmethoden ver- zum Beginn einer systemischen Chemotherapie bei Verdacht auf
zichtet werden kann [765]. Dies besttigt auch die Arbeit von ein metastasiertes Tumorstadium.
Pietra et al. [764], in der die Hufigkeit kurativ angehbarer Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens.
Fernmetastasen in Leber und Lunge keinen Unterschied zeigte,
obwohl beide Gruppen mit diesen invasiven Techniken unter- Hintergrund
sucht wurden. Mçglicherweise spielt eher das Untersuchungs- CEA erwies sich in der Nachsorge bei der frhzeitigen Entde-
intervall als der programmierte Einsatz invasiver Diagnostik ckung von Lebermetastasen besser als Koloskopie, Computerto-
die entscheidende Rolle. Engmaschigere Kontrollen erwiesen mografie und Sonografie [764, 776, 777]. Eine Metaanalyse von
sich allerdings in einer weiteren kontrollierten, randomisierten 7 nicht randomisierten Studien zeigte einen berlebensvorteil
Studie [763] als nicht wirksam auf das berleben. In dieser von 9% fr Patienten, bei denen im Nachsorgeprogramm CEA
Studie wurden nicht die Untersuchungsmethoden, sondern le- enthalten war [767]. Andere Studien fhrten zu keinem oder
diglich die zeitlichen Abstnde in den beiden Gruppen variiert. nur einem minimalen Nutzen [429, 762]. CEA wird in der Nach-
Diese lagen in der intensiv nachgesorgten Gruppe mit halb- sorge in einer Literaturbersicht nicht empfohlen [774]. Ameri-
jhrlichen Abstnden fr drei Jahre [763] in einem Rhythmus, kanische (ASCO) und Europische (EGTM, European Group on
wie er sich in der „Standardnachsorge“ der Studie von Pietra et Tumour Markers) Leitlinien zur Nachsorge enthalten jedoch
al. [764] fand. das CEA [773, 775, 777], wobei die Bestimmung alle 2 – 3 Mo-
Verschiedene Metaanalysen von 5 der randomisierten und kont- nate in den ersten 2 Jahren empfohlen wird.
rollierten Studien (1 positive, 4 negative) [754, 755, 767 – 770] 30 % aller kolorektalen Tumoren setzen CEA nicht frei [778, 779],
ergaben einen geringen berlebensvorteil fr die Durchfhrung whrend 44% der Patienten mit normalen properativen Werten
von mehr Maßnahmen in der Nachsorge gegenber weniger postoperativ einen Anstieg zeigen [780]. Bei der weiteren Abkl-
Testen. Eine Bildgebung zur Beurteilung der Leber erwies sich rung des erhçhten CEA-Wertes sind bildgebende Verfahren und
ebenfalls in der Nachsorge als signifikant besser. Die Signifikanz gegebenenfalls 18-Fluorodeoxyglukose-Positronenemissionsto-
ging jedoch verloren, wenn beide Ergebnisse nicht als Odds Ra- mografie [781, 782] einzusetzen. Wegen der insgesamt wider-
tio, sondern als Risikodifferenz berechnet wurden [769]. Eine sprchlichen Daten fr einen Einsatz von CEA in der Nachsorge
aktive Nachsorge fhrte nur zu einem marginalen berlebens- kolorektaler Karzinome, wich die Expertenkonferenz von den
vorteil nach 5 Jahren von 0,5 bis 2% [754]. Ein psychologischer ASCO- und EGTM-Empfehlungen ab und legte halbjhrliche statt
Nutzen ist fr die betroffenen Patienten aus Nachsorgemaßnah- vierteljhrliche Bestimmungsintervalle in den ersten 2 Jahren
men abzuleiten [771]. Aussagen zu Art und Hufigkeit der Nach- fest.
sorgeuntersuchungen kçnnen nicht sicher gemacht werden, da
hierzu gute Studien fehlen [772 – 774]. Eine Nachsorge adaptiert Empfehlung
an die UICC-Stadien oder die Auswirkungen eines kompletten Die routinemßige Bestimmung von Laborwerten im Rahmen der
Verzichtes auf eine Nachsorge wurden bisher in keiner prospek- Nachsorge ist nicht zweckmßig.
tiven Studie geprft. Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens.
Wegen der insgesamt unbefriedigenden Datenlage legte sich
die Expertenkonferenz trotz eines Hrtegrads 1a bei Vorliegen

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49 Leitlinie

Hintergrund Hintergrund
In zahlreichen Studien zur Nachsorge war die Bestimmung von Endosonografische Nachsorgeuntersuchungen beim Rektum-
Leberenzymen im Serum Bestandteil des Nachsorgeprogramms. karzinom erwiesen sich in einer Studie zur Erkennung von lo-
Eine Studie zeigte jedoch, dass CEA und andere bildgebende Ver- koregionren Rezidiven nach sphinktererhaltender Rektumre-
fahren frher pathologisch ausfallen als die Leberfunktionspro- sektion als hilfreich, wenn dieses Verfahren mit einer
ben [772]. Aus diesem Grunde wird von einer routinemßigen EUS-gesteuerten Biopsie kombiniert wurde [784]. 68 perirek-
Bestimmung dieser Serumparameter abgeraten. hnliches gilt talen Lsionen in der EUS standen 36 tatschliche Lokalrezidi-
fr die Bestimmung eines Blutbilds [775]. ve bei 312 Patienten gegenber. 12 Rezidive konnten mittels
Proktoskopie erkannt werden. Bei 22 der endosonografisch ge-
FOBT sehenen Lsionen war die Histologie positiv. Bei 41 Lsionen
Empfehlung war sie negativ und bei 5 wurde kein verwertbares Ergebnis
Die Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl ist fr die Nachsor- erhalten. Bei 18 der 68 Patienten beeinflusste die Endosono-
ge nicht geeignet. grafie das weitere Vorgehen [784]. Zur primren Diagnostik
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. wird die EUS in der Nachsorge wegen der mit der Biopsie ver-
bundenen Invasivitt nicht empfohlen. Sie ist jedoch bei der
Hintergrund weiteren Abklrung von mit anderen Methoden entdeckten
Die Untersuchung auf okkultes Blut im Stuhl ist fr die Nach- lokoregionren Rezidiven des Rektumkarzinoms ntzlich.
sorge nicht geeignet. Nur 12% der lokalen Tumorrezidive fhr-
ten zu einer oberflchlichen Verletzung der Schleimhaut [779]. Computertomografie/Rçntgen
Reihenuntersuchungen bei 1217 Patienten nach durchgemach- Empfehlung
tem kolorektalen Karzinom zeigten eine sehr niedrige Sensiti- Die Computertomografie ist zur Erkennung von Lebermetastasen,
vitt und Spezifitt dieses Testes fr einen Rezidivtumor oder von Lokalrezidiven im kleinen Becken sowie von Lungenmetasta-
Polypen [783]. sen technisch geeignet. Die Datenlage spricht gegen einen routi-
nemßigen Einsatz der Computertomografie in der Nachsorge.
Sonografie Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 1b, starker Konsens.
Empfehlung
Die Sonografie ist zur Erkennung von Lebermetastasen technisch Hintergrund
geeignet. Ihr Routineeinsatz ist aufgrund der Datenlage nicht ge- In einer randomisierten kontrollierten Studie zeigte der Einsatz
sichert. Die Expertenkommission bewertet die Sonografie als ein- der Computertomografie (CT) in der Nachsorge keinen Einfluss
fachstes und kostengnstigstes Verfahren und schlgt daher ihre auf das berleben der Patienten [765]. Zwar wurden die Leber-
Nutzung zur Diagnostik auf Lebermetastasen vor. herde hierdurch etwas frher entdeckt (12 von 20 waren asymp-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 5, starker Konsens. tomatisch), aber das CT steigerte nicht die Zahl kurativer Leberre-
sektionen. CEA zeigte in einigen Studien ein Tumorrezidiv frher
Hintergrund an als regelmßige CT-Untersuchungen [764, 765, 785].
Die Sensitivitt der Sonografie zum Nachweis von Lebermetas-
tasen schwankt in einem weitem Bereich zwischen 53 % und Empfehlung
82 % [774]. Sie ist der Computertomografie in dieser Hinsicht Zum Stellenwert der Rçntgenuntersuchung des Thorax in der
in den meisten Studien unterlegen. In einer kontrollierten ran- Nachsorge war keine Konsensfindung mçglich.
domisierten Studie [761] erwies sich der Einsatz von Sonografie Evidenzstrke: 1b, kein Konsens.
und Computertomografie ohne Einfluss auf berleben und Re-
sektionsrate der nachgesorgten Patienten. Lediglich in einer Hintergrund
Metaanalyse mehrerer randomisierter Studien stellte sich der Die Rçntgenuntersuchung des Thorax ist in vielen Nachsorge-
Einsatz eines bildgebenden Verfahrens zur Beurteilung der Le- programmen enthalten. 6 % der in eine randomisierte und kon-
ber als statistisch signifikanter berlebensvorteil dar [769]. Er- trollierte Studie eingeschlossenen Patienten entwickelten im
folgte die Berechnung dieses Ergebnisses nicht als Odds Ratio, Verlauf der Nachsorge Lungenmetastasen [765]. Vier asympto-
sondern als Risikodifferenz, so war dieser Vorteil nicht mehr matische Metastasen (bei 157 Patienten) wurden bei regelmßig
nachweisbar [769]. Da die Sonografie schneller und kosten- wiederholten Thoraxaufnahmen entdeckt, wovon drei isoliert
gnstiger als andere bildgebende Verfahren ist, wurde von den waren und operiert werden konnten. Nur einer dieser Patienten
Teilnehmern der Konsensuskonferenz der abdominelle Ultra- berlebte den Beobachtungszeitraum. In der Gruppe der Patien-
schall zur Entdeckung von Lebermetastasen in der Nachsorge ten ohne regelhaftes Rçntgen des Thorax wurden vier isolierte
empfohlen. Metastasen der Lunge nachgewiesen, wovon eine operiert wur-
de, ohne dass der Patient lngerfristig berlebte [765]. In einer
Endosonografie weiteren Studie wurden 12 mit potenziell kurativ angehbaren
Empfehlung Lungenmetastasen (0,9%) von insgesamt 1356 Patienten durch
Die Endosonografie (EUS) ist zur Erkennung von Lokalrezidiven beim diesen Test entdeckt [786]. Die meisten brigen Studien sind
Rektumkarzinom insbesondere in Kombination mit der EUS-gesteu- Fallserien ohne Vergleichsgruppe [775]. Es kann aufgrund dieser
erten Biopsie geeignet. Zum routinemßigen primren Einsatz in der Datenlage keine Empfehlung fr regelhafte Rçntgen-Thoraxun-
Nachsorge kann derzeit keine Empfehlung gegeben werden. tersuchungen gegeben werden [774]. In der Konsensuskonfe-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 3b, starker Konsens. renz konnte diesbezglich jedoch kein mehrheitlicher Konsens
gefunden werden. Etwa die Hlfte der Teilnehmer war der Mei-
nung, dass trotz der fehlenden Evidenz eine regelmßige Rçnt-

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Leitlinie 50

genuntersuchung des Thorax Bestandteil des Nachsorgepro- Prospektiv randomisierte Studien untersuchten die Auswirkungen
gramms sein solle. einer regelmßigen Koloskopie neben weiteren Testen auf das
berleben nach kurativer Resektion des Kolonkarzinoms. Eine in-
Endoskopische Verfahren tensiv nachgesorgte Gruppe erhielt jhrliche Koloskopien, CT der
Empfehlung Leber und Rçntgenthoraxuntersuchungen, whrend in der Kon-
Die Koloskopie ist geeignet, Lokalrezidive oder Zweittumoren zu trollgruppe nur bei Symptomen und regelhaft nach 5 Jahren unter-
erkennen. Alle Patienten sollten pr- oder innerhalb von 6 Mona- sucht wurde [765]. In der intensiv nachgesorgten Gruppe wurden
ten postoperativ eine komplette Koloskopie erhalten. Eine Kolo- dadurch zustzlich 505 Koloskopien und 24 Kolonkontrasteinlufe
skopie ist nach 3 Jahren und anschließend alle 5 Jahre erforder- durchgefhrt. In der Kontrollgruppe wurde 13 symptomatische
lich, um metachrone Karzinome oder Polypen zu erkennen. metachrone oder Rezidivkarzinome entdeckt, in der intensiv nach-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 2b, starker Konsens. gesorgten Gruppe fanden sich 10 derartige Lsionen, die bis auf ein
Rezidiv alle zustzliche klinische oder bei weiteren Nachsorgetes-
Empfehlung ten auffllige Befunde zeigten. Die Koloskopie entdeckte in der ers-
Die Sigmoidoskopie ist geeignet, Lokalrezidive und Zweittumoren ten Gruppe fnf und in der zweiten Gruppe drei Karzinome [765].
im eingesehenen Bereich zu erkennen. Zustzliche Sigmoidosko- Nur ein Patient in der letzteren Gruppe war asymptomatisch, so-
pien sind nur beim Rektumkarzinom vom UICC-Stadium II und dass nur einer von 167 Patienten von regelmßigen koloskopi-
III bei Patienten durchzufhren, die keine neoadjuvante oder ad- schen Nachsorgeuntersuchungen profitierte. In einer Metaanalyse
juvante Radiochemotherapie erhielten. verschiedener randomisierter kontrollierter Studien besttigte
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. sich, dass die koloskopische Nachsorge weniger effektiv als die Su-
che nach extramuralen Rezidiven ist [770]. Durch regelmßige Ko-
Empfehlung loskopien bei 175 Patienten nach Operation wegen kolorektaler
Die starre Rektoskopie ist geeignet, beim Rektumkarzinom Lokalre- Karzinome beginnend nach einem Jahr und danach im zweijhrli-
zidive und Anastomosenvernderungen zu erkennen. Sie kann als al- chen Rhythmus wurden in einer prospektiven Studie 11 Anasto-
ternatives Verfahren zur Sigmoidoskopie angewandt werden. mosenrezidive endeckt, von denen 8 erneut operiert werden konn-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. ten [789]. Da sich Rezidive nur bei rektosigmoidalen Karzinomen
und fortgeschrittenen Stadien (Dukes B und C) fanden, empfehlen
Kolonkontrasteinlauf, virtuelle Kolonografie und PET die Autoren nur in diesen Fllen eine Sigmoidoskopie nach 6, 15
Empfehlung und 24 Monaten. Ausschließlich durch die pr- und unmittelbar
Kolonkontrasteinlauf, virtuelle Kolonografie und PET haben in der postoperativen Koloskopien wurden Zweitkarzinome oder signifi-
programmierten Nachsorge keinen Stellenwert. kante Polypen entdeckt Entsprechend sollten nachfolgende Kolo-
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 5, starker Konsens. skopien im Abstand von 3 (bei initial vorhandenen weiteren Poly-
pen) oder 5 Jahren (bei initial isoliert vorhandenem Karzinom)
Hintergrund erfolgen [789, 790]. In hnlicher Weise waren nach Entfernung
Die Koloskopie ist eine invasive Untersuchung, die Kosten und von Polypen dreijhrige Intervalle zwischen den Koloskopien
Komplikationen (0,2% Perforationen) verursacht, um eine relativ gleich wirksam wie jhrliche Kontrollen [791].
geringe Rate an Lokalrezidiven oder metachronen Tumoren in Bei der endoskopischen Nachsorge muss zwischen Kolon- und
der Nachsorge zu entdecken. Bei Patienten mit kolorektalem Kar- Rektumkarzinomen unterschieden werden, da die Rate an Lo-
zinom betrgt die kumulative Inzidenz fr ein metachrones Kar- kalrezidiven beim Rektumkarzinom wesentlich hçher ist [476,
zinom 1,5% nach 5 Jahren [747]. Die relative Risikoinzidenz ist 744, 748 – 750].
damit 1,6-mal hçher als in der Normalbevçlkerung und 6,8-mal Dies gilt insbesondere dann, wenn keine total mesorektale Ex-
hçher als bei Patienten, die aufgrund adenomatçser Polypen in zision [476, 750] bzw. neoadjuvante oder adjuvante [138, 792]
der Anamnese hufiger koloskopiert wurden [747]. Radiochemotherapie durchgefhrt wurde. Ein kurativ angehba-
Von 1247 intensiv nachgesorgten Patienten erlitten 44% ein Rezi- res lokoregionres Rezidiv fand sich in einer retrospektiven Stu-
div [787]. Bei 40% dieser Flle erfolgte eine Operation in kurati- die nur bei 3,8 % (37 von 978) aller R 0-operierten Rektumkarzi-
ver Absicht, die nur bei der Hlfte tatschlich auch entsprechend nome [749], sodass regelmßige Rektosigmoidoskopien in der
durchgefhrt werden konnte. Das 5-Jahres-berleben dieser Pa- Nachsorge von Rektumkarzinomen nur bei Patienten ohne neo-
tienten lag bei 23%. Letztendlich profitierten 28 der 1247 Patien- adjuvante oder adjuvante Therapie und entsprechend erhçhtem
ten von der Nachsorge. Durch Endoskopie und Rçntgen zusam- Lokalrezidivrisiko durchgefhrt werden sollten.
men wurden nur 33% der kurativen Eingriffe induziert [787]. Wichtig ist bei allen kolorektalen Karzinomen die Durchfh-
In einer retrospektiven Kohortenstudie wurde die Mortalitt rung einer kompletten Koloskopie properativ oder bei einer
von Patienten mit kolorektalem Karzinom, die wenigstens eine nicht passierbaren Stenose 3 – 6 Monate postoperativ, um syn-
Koloskopie nach der Diagnose erhielten, mit Patienten vergli- chrone Tumoren auszuschließen [138]. Nachfolgende Kolosko-
chen, die keine weitere Endoskopie bekamen. In der Kohorte pien sollten erstmals nach 3 Jahren und bei einem unaufflli-
mit mindestens 1 Koloskopie erfolgte die erste „Nachsorgeko- gen Befund alle 5 Jahre erfolgen [138].
loskopie“ bei 52 % im ersten Jahr, bei 78 % innerhalb der ersten
18 Monate und bei 88 % innerhalb von 2 Jahren. Die absolute VIII.4. Zeitlicher Ablauf der Nachsorge
Reduktion des Mortalittsrisikos nach 5 Jahren in der Gruppe In den ersten beiden Jahren nach der Operation eines kolorekta-
mit mindestens einer koloskopischen Nachsorgeuntersuchung len Karzinoms treten 80 % der Rezidive auf, wobei nach 5 Jahren
lag bei 12% und die relative Risikoreduktion bei 29% [788]. praktisch keine neuen Rezidive mehr festgestellt werden [793].
Nicht alle Koloskopien in dieser Studie erfolgten allerdings aus- Dies gilt auch fr das Rektumkarzinom, obwohl bei dieser Tu-
schließlich aus Grnden der Nachsorge. morlokalisation auch spter noch lokoregionre Rezidive beob-

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51 Leitlinie

achtet wurden [749]. Dies rechtfertigt jedoch nicht, die Nach- Empfehlung
sorge ber das 5. postoperative Jahr hinaus auszudehnen. Der Nutzen einer Anschlussheilbehandlung (AHB) und von Reha-
In den meisten Studien wurden die Nachsorgeintervalle im 1. bilitationsmaßnahmen (hinsichtlich besserer Lebensqualitt, bes-
und 2. postoperativen Jahr mit 3 Monaten krzer gehalten als serer Leistungsfhigkeit, besserer Arbeitsfhigkeit, lngerem
in den darauffolgenden Jahren [761, 762, 764, 765]. 3-monat- krankheitsfreien berleben, lngerem Gesamtberleben) ist bis-
liche Intervalle erwiesen sich in einer Studie bei ansonsten her durch prospektive Studien nicht untersucht. Den Patienten,
gleichen Untersuchungsmethoden besser als Kontrollen in die die gesetzlichen Voraussetzungen erfllen, sollte eine AHB
6-monatlichen Abstnden [764]. Allerdings erhielten die Pa- oder Rehabilitation angeboten werden.
tienten in der 3-monatlich nachgesorgten Gruppe jhrlich Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 5.
noch zustzlich ein CT, das sich in einer anderen Studie in
der Nachsorge jedoch als nutzlos erwies [765]. Die Konsen- Empfehlung
suskonferenz entschied sich bei Fehlen eindeutiger Daten fr Die rehabilitative Therapie soll medizinische, pflegerische, eduka-
Untersuchungsintervalle von 6 Monaten in den ersten 2 Jah- tive, trainierende, psychosoziale und berufsfçrdernde Maßnahmen
ren. ber den Zeitpunkt nach 5 Jahren sollten lediglich Kolo- umfassen, die dem individuellen Rehabilitationsbedarf angepasst
skopien zum Ausschluss eines Zweitkarzinoms erfolgen. werden.
Empfehlungsgrad: B, Evidenzstrke: 5.
VIII.5. Altersbegrenzung der Nachsorge
In kontrollierten Studien zur Nachsorge wurden Patienten bis 87 Hintergrund
Jahre [761 – 766] eingeschlossen. Aus diesen Studien kann keine Ziel jeder Rehabilitation sind Sicherung und erforderlichenfalls
Altersbegrenzung abgeleitet werden. Sinnvollerweise sollten je- Verbesserung der Lebensqualitt des Betroffenen, wobei die
doch Operabilitt, biologisches Alter, Begleiterkrankungen und Notwendigkeit dieser Maßnahmen individuell einzuschtzen
der Wille, sich gegebenenfalls erneut operieren zu lassen, die ist. Rehabilitation ist vom Gesetzgeber als sozialer Anspruch
Art und Dauer der Nachsorge bestimmen. definiert (SGB I, §19). Art und Umfang der erforderlichen Leis-
tungen werden im SGB I (§ 29), SGB V (Krankenversicherung),
VIII.6. Sonderflle SGB VI (Rentenversicherung), SGB III (Arbeitsfçrderung), fer-
Empfehlung ner im RehAnglG und im SGB IX konkretisiert.
Nach lokaler Abtragung eines pT1-Low-Risk-Karzinoms sollten lo- Der Rehabilitationsbedarf nach Behandlung von kolorektalen
kale endoskopische Befundkontrollen nach 6, 24 und 60 Monaten Tumoren ist ußerst variabel und im Wesentlichen abhngig
erfolgen (siehe auch IV.4.). von Art und Ausmaß des operativen Vorgehens sowie der The-
Empfehlungsrad: B, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. rapiefolgen (Kontinenzprobleme, sexuelle Funktionsstçrungen,
Stoma usw.). Rehabilitationsverfahren sollten bei definiertem
Empfehlung Rehabilitationsbedarf und individueller Rehabilitationsfhig-
Nach palliativer Tumorresektion (R2-Resektion) sind program- keit mçglichst im Anschluss an die Primrtherapie stattfinden.
mierte Nachsorgeuntersuchungen nicht erforderlich. Gerade bei besonderen Therapiefolgen kçnnen stationre Reha-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 4, starker Konsens. bilitationsverfahren erforderlich sein, um die bençtigten Maß-
nahmen koordiniert und konzentriert einzusetzen.
Empfehlung Daten, die die Wertigkeit von Rehabilitationsverfahren ausrei-
Bei Patienten mit einem Karzinom bei HNPCC sind nach Hemikol- chend belegen, existieren nicht. Eine psychosoziale Beratung
ektomie koloskopische Untersuchungen und nach subtotaler Kol- und gegebenenfalls Betreuung ist wnschenswert bei Proble-
ektomie rektoskopische Untersuchungen in jhrlichen Intervallen men der psychischen Verarbeitung des Tumorleidens, bei The-
angezeigt (s. auch III.2.5.3). rapiefolgen, bei sozialen Anpassungsstçrungen sowie bei der
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens. beruflichen Wiedereingliederung [771, 794, 795].
Kontakte mit erfahrenen Gleichbetroffenen kçnnen gerade bei der
Empfehlung psychischen Verarbeitung oder der Anpassung an eine vernderte
Bei Patienten mit einem Kolonkarzinom bei familirer Adenomato- Lebenssituation die wesentliche Hilfe fr einen Neubetroffenen
sis coli (FAP) sollten nach Anlage eines Ileum-Pouches jhrlich eine darstellen. Gleichbetroffene kçnnen durch ihr eigenes Beispiel so-
Pouchoskopie durchgefhrt werden (s. auch III.2.5.1). wie ihre Erfahrungen im Alltagsleben mit Krankheit und Behinde-
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a, starker Konsens. rung glaubwrdig vermitteln, dass eine hohe Lebensqualitt auch
dann mçglich ist. Deswegen sollten Kontaktaufnahmen oder Ver-
Empfehlung mittlung zu Selbsthilfeorganisationen erfolgen.
Nach Ileorektostomie ist die Rektoskopie in halbjhrlichen Abstn-
den erforderlich (s. auch III.2.5.1).
Empfehlungsgrad: A, Evidenzstrke: 2a. Anlage 1
!
VIII.7. Rehabilitation nach Resektion eines kolorektalen Amsterdam-Kriterien (AC, AC1 = nur KRK, AC2 = auch extrakoli-
Karzinoms sche Manifestationen) [178, 179]:
Auftrag der Rehabilitation ist die mçglichst weitgehende Besei- 1. mindestens drei Familienmitglieder mit HNPCC-assoz. Karzi-
tigung – zumindest aber Kompensation – tumor- oder therapie- nomen (Kolon/Rektum, Endometrium, Dnndarm, Urothel
bedingter Folgen sowie die Hilfestellung bei der Akzeptanz ver- [Ureter/Nierenbecken]).
bleibender Behinderungen mit dem Ziel einer selbstbestimmten 2. mindestens 2 aufeinanderfolgende Generationen betroffen,
Teilhabe am gesellschaftlichen Leben. 3. ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden an-
deren,

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Leitlinie 52

4. ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose jnger als 50 Jahre, Anlage 3
5. Ausschluss einer familiren adenomatçsen Polyposis. !
berarbeitete Bethesda-Kriterien [181]
Tumoren von Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfllen,
Anlage 2 sollten auf eine Mikrosatelliteninstabilitt untersucht werden:
! 1. Diagnose eines KRKs vor dem 50. LJ,
Bethesda-Kriterien [180]: 2. Diagnose von syn- oder metachronen kolorektalen oder
1. Patienten mit Krebserkrankungen in Familien, die die Ams- anderen HNPCC assoziierten Tumoren (Kolon, Rektum, Endo-
terdam-Kriterien erfllen, metrium, Magen, Ovar, Pankreas, Ureter, Nierenbecken, bili-
2. Patienten mit zwei HNPCC-assoziierten Karzinomen ein- res System, Gehirn [v. a. Glioblastom], Haut [Talgdrsenade-
schließlich synchroner und metachroner kolorektaler Karzi- nome und -karzinome, Keratoakanthome, Dnndarm])
nome oder assoziierter extrakolischer Karzinome (Endome- unabhngig vom Alter bei Diagnose,
trium-, Ovarial-, Magen-, Dnndarm-, Gallenwegskarzinom, 3. Diagnose eines KRKs vor dem 60. LJ mit typischer Histologie
Karzinome im Bereich des Nierenbeckens oder Ureters), eines MSI-H-Tumors (Tumor-infiltrierende Lymphozyten,
3. Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradi- Crohn’s like Lesions, muzinçse oder siegelringzellige Diffe-
gen Verwandten mit kolorektalem oder assoziiertem extra- renzierung, medullres Karzinom),
kolischem Karzinom und/oder einem kolorektalen Adenom; 4. Diagnose eines KRKs bei mindestens einem erstgradig Ver-
eine der Krebserkrankungen wurde im Alter < 45 Jahren diag- wandten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor, davon Diag-
nostiziert, das Adenom < 40 Jahren, nose mindestens eines Tumors vor dem 50. LJ,
4. Patienten mit kolorektalem Karzinom oder Endometriumkar- 5. Diagnose eines KRKs bei zwei oder mehr erstgradig Verwand-
zinom, diagnostiziert im Alter < 45 Jahren, ten mit einem HNPCC-assoziierten Tumor, unabhngig vom
5. Patienten mit rechtsseitigem Kolonkarzinom mit einem un- Alter.
differenzierten (solid/cribiformen) Zelltyp in der Histopatho-
logie, diagnostiziert im Alter < 45 Jahren.
Anlage 4
!

Tab. Anlage 4 Teilnehmer der Konsensuskonferenz 2004.25

Teilnehmer der Konsensuskonferenz 2004


Prof. Dr. H. H. Abholz 2 Dsseldorf DEGAM Prof. Dr. H. Lochs Berlin DGVS
Prof. Dr. G. Adler Ulm DGVS Dr. C. Maar Mnchen Felix-Burda-Stiftung
Dr. L. Altenhofen Kçln ZI Prof. Dr. M. Manns Hannover DGVS
Prof. Dr. W. O. Bechstein Frankfurt DGC/DGVC Dr. G. Mauer Berlin KBV/ZI
Prof. Dr. H. Becker Gçttingen DGVS B. Metzinger 2 Bergisch-Gladbach IKK Bundesverband
Prof. Dr. H. J. Brambs Ulm DRG PD Dr. G. Mçslein Dsseldorf DGC/DGVC
Prof. Dr. W. Budach Tbingen DEGRO Prof. Dr. J. Mçssner Leipzig DGVS
Prof. Dr. R. Bttner Bonn DGP Prof. Dr. H. Neuhaus Dsseldorf DGVS
Prof. Dr. M. Classen Mnchen DGVS PD Dr. J. Ockenga Berlin DGVS
Dr. M. Drsch Erlangen DGC Dr. F. Overkamp Recklinghausen DGHO
Prof. Dr. J. Dunst Halle DEGRO Prof. Dr. J. Pausch Kassel DGP/DGVS
Dr. A. Eickhoff Ludwigshafen DGVS Prof. Dr. S. Petrasch Duisburg DGVS/DGHO
Prof. Dr. A. Encke Frankfurt AWMF Dr. G. Pommer Oldenburg DGVS/DGCP
Prof. Dr. G. Englert Freising ILCO Prof. Dr. R. Porschen Tbingen DGVS
Prof. Dr. J. Epplen Bochum DGHG Dr. C. Pox Bochum DGVS
Prof. Dr. S. Feuerbach Regensburg DRG Prof. Dr. P. Propping Bonn DGHG/DGH
Dr. C. Fibbe Hamburg DGVS Prof. Dr. H. R. Raab Oldenburg DGC/DGVC
Prof. Dr. W. Fischbach Aschaffenburg DGVS Dr. P. Reichert Berlin DGHO
Prof. Dr. W. Fleig Halle DGVS Dr. B. Reingruber Erlangen DGC
Prof. Dr. I. Flenker Dortmund K Mnster Dr. M. Reiser Bochum DGVS
Prof. Dr. U. Fçlsch Kiel DGIM Prof. Dr. J. F. Riemann Ludwigshafen DGVS
Prof. Dr. P. Frhmorgen Ludwigsburg DGVS Prof. Dr. M. Rothmund Marburg DGC/DGCV
Prof. Dr. H. Gabbert Dsseldorf DGP Prof. Dr. J. Rschoff Kassel DGP
Dr. D. Galandi Freiburg Prof. Dr. R. Sauer Erlangen DEGRO
Dr. B. Gibis Berlin KBV/ZI Prof. Dr. T. Sauerbruch Bonn DGVS
PD Dr. U. Graeven Bochum DGVS/DGHO Prof. Dr. W. Scheppach Wrzburg DGVS
PD Dr. S. Hahn Bochum Prof. Dr. W. Schmiegel Bochum DGVS/DKH
M. Haß Freising ILCO Prof. Dr. W. Schmitt Mnchen DGVS
Prof. Dr. S. Hegewisch-Becker Hamburg DGHO Prof. Dr. H. J. Schmoll Halle DGHO
PD Dr. M. Heike Dortmund DGHO Prof. Dr. J. Schçlmerich Regensburg DGVS
Prof. Dr. W. Hinkelbein Berlin DRG Dr. K. Schulmann Bochum DGVS
Dr. S. Hoecht Berlin DEGRO Prof. Dr. S. Seeber Essen DGHO
Prof. Dr. R. D. Hofheinz Mannheim DGHO Prof. Dr. H. K. Selbmann Tbingen Institut fr Medizinische
Prof. Dr. W. Hohenberger Erlangen DGC/DGVC/ Informationsverarbeitung
DKH

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53 Leitlinie

Tab. Anlage 4 (Fortsetzung)


Teilnehmer der Konsensuskonferenz 2004
Prof. Dr. A. Holstege Landshut DGVS Prof. Dr. A. Sieg stringen DGVS
Dr. D. Hppe Herne DGVS Prof. Dr. E. Stange Stuttgart DGVS
Prof. Dr. K. W. Jauch Mnchen DGC U. Steder-Neukamm Leverkusen DCCV e. V.
Prof. Dr. T. Junginger Mainz DGC/DGVC Dr. M. Steiner Ihringen Berufsverband der
Prof. Dr. Th. Kirchner Erlangen DGP Frauenrzte e. V.
PD Dr. G. Kleber Aalen DGVS Dr. M. Strauch Mnchen DGVS/BDI
Prof. Dr. Ch. Kçhne Dresden DGHO PD Dr. D. Strumberg Essen DGHO
Dr. I. Kopp Marburg AWMF/DGC PD Dr. U. Vanhoefer Essen DGHO
K. D. Kossow 25 Kçln BV /Allge- PD Dr. M. Vieth Magdeburg DGP
meinrzte
Deutsch-
lands
PD Dr. S. Kubicka Hannover DGVS Prof. Dr. T. Vogl Frankfurt DRG
Dr. T. Khbacher Kiel DGVS Prof. Dr. C. Wagener Hamburg DGKC
PD Dr. F. Kullmann Regensburg DGVS PD Dr. J. Weitz Heidelberg DGVS/DGC
Dr. E. Kunstmann Bochum DGVS Prof. Dr. H. Wilke Essen DGHO
Dr. P. Langer Marburg DGC Prof. Dr. C. Wittekind Leipzig DGP
Prof. Dr. P. Layer Hamburg DGVS Prof. Dr. N. Zamboglou Offenbach DEGRO
Prof. Dr. T. Lehnert Heidelberg DGC/DGVC Prof. Dr. M. Zeitz Homburg DGVS/DGC
Prof. Dr. S. Liebe Rostock DGVS
25
Deutsche Gesellschaft fr Chirurgie (DGC); Deutsche Gesellschaft fr Viszeralchirurgie (DGVC); Deutsche Gesellschaft fr Hmatologie und Onkologie
(DGHO); Deutsche Gesellschaft fr Humangenetik (DGHG); Deutsche Gesellschaft fr Innere Medizin (DGIM); Deutsche Gesellschaft fr Koloproktologie
(DGKP); Deutsche Gesellschaft fr Pathologie (DGP); Deutsche Gesellschaft fr Radioonkologie (DEGRO); Deutsche Gesellschaft fr Verdauungs- und

Anlage 5 Anlage 6
! !

Tab. Anlage 5 Arbeitsgruppe IV – Koordinatoren und Mitglieder 2007 / 2008. Tab. Anlage 6 Arbeitsgruppe VI – Koordinatoren und Mitglieder 2007 / 2008.

Themenkomplex IV Endoskopie: Durchfhrung und Polypenma- Themenkomplex VI Adjuvante und neoadjuvante Therapie
nagement Koordinatoren:
Koordinatoren: Prof. Dr. R. Porschen Klinik fr Innere Medizin
Prof. Dr. W. Schmitt 1. Medizinische Abteilung, Gastroenterologie Klinikum Bremen-Ost
und Hepatologie, Klinikum Neuperlach, Prof. Dr. R. Sauer Klinik fr Strahlentherapie
Mnchen Universittsklinikum Erlangen
Prof. Dr. J. F. Riemann Medizinische Klinik C Mitglieder:
Klinikum der Stadt Ludwigshafen Dr. D. Arnold Medizinische Klinik IV
Mitglieder: Universittsklinikum Halle
Prof. Dr. G. Baretton Institut fr Pathologie Prof. Dr. W. Budach Klinik und Poliklinik fr Strahlentherapie und
Universittsklinikum Dresden Radioonkologie, Universittsklinikum Dssel-
PD Dr. S. Faiss III. Medizinischen Abteilung dorf
Asklepios Klinik Barmbek, Hamburg Dr. G. Folprecht Medizinische Klinik I und Poliklinik
Prof. Dr. H. E. Gab- Institut fr Pathologie Universittsklinikum Dresden
bert Universittsklinikum Dsseldorf Prof. Dr. M. Geißler Klinik fr Onkologie, Gastroenterologie und
S. In der Smitten Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Ver- Allg. Innere Medizin, Stdtische Kliniken Ess-
einigung lingen
DCCV-Bundesgeschftsstelle Leverkusen PD Dr. R. D. Hofheinz III. Medizinische Klinik
Prof. Dr. J. Mçssner Medizinische Klinik und Poliklinik II Universittsklinikum Mannheim
Universittsklinikum Leipzig Prof. Dr. C. H. Kçhne Klinik fr Hmatologie und Onkologie
Prof. Dr. H. Neuhaus Medizinische Klinik, Gastroenterologie Klinikum Oldenburg
Evangelisches Krankenhaus Dsseldorf Prof. Dr. K. H. Link Chirurgisches Zentrum
Dr. G. Pommer Praxis fr Gastroenterologie Oldenburg Asklepios Paulinen Klinik Wiesbaden
Dr. C. Pox Medizinische Universittsklinik Prof. Dr. C. Rçdel Klinik fr Strahlentherapie
Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universitt Universittsklinikum Frankfurt am Main
Bochum PD Dr. A. Reinacher- Medizinische Universittsklinik
PD Dr. M. Reiser Klinik fr Innere Medizin Schick Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universitt
Paracelsusklinik Marl Bochum
PD Dr. K. Schopp- Medizinische Klinik und Poliklinik II Prof. Dr. A. Tann- Institut fr Pathologie, Berufsgenossenschaft-
meyer Universittsklinikum Leipzig apfel liches Universittsklinikum Bergmannsheil,
Dr. B. Schumacher Medizinische Klinik Gastroenterologie Ruhr-Universitt Bochum
Evangelisches Krankenhaus, Dsseldorf
Prof. Dr. Ch. Wittekind Institut fr Pathologie
Universittsklinikum Leipzig

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Leitlinie 54

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11 Giovannucci E. Diet, body weight, and colorectal cancer: a summary
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Tab. Anlage 7 Arbeitsgruppe VII – Koordinatoren und Mitglieder 2007/ 2008 (2): 173–182
12 Terry MB, Neugut AI. Cigarette smoking and the colorectal adenoma-
Themenkomplex Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung
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VII und in der palliativen Situation demiol 1998; 147 (10): 903–910
Koordinatoren: 13 Almendingen K et al. Smoking and colorectal adenomas: a case-con-
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Schmiegel W et al. S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“… Z Gastroenterol 2008; 46: 1 – 73

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Gastro 0808 · Artikel ZfG-695-Sonder, 30.9.08 · Reemers Publishing Services GmbH