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Schliisselworter ‘ADHS — Magnesium — Psychopharmaka ~ The- rapseemptehlung — Pat entensicherheit Key words ‘ADHO — magnesium — psychoactive drugs — thorepy rocommonda- tion = patient safety ‘Nioren- und Hochdruckkrankheiten, Jahrgang 40, Ne. 3/2011, S. 12-128 Magnesiummangel und -therapie bei ADHS Empfehlungen der Gesellschaft fiir Magnesium-Forschung e.V. D-H. Liebscher', K. Baerlocher2, H.-G. Classen®, U.C. Liebscher', G-W. Ratzmann’, W. Viering®, A. W jert® und K. Kisters” "SHO Mineralimbalancen, Berlin, “Kinderarzt, St. Gallen, Schweiz, SFG Pharmakologie und Toxikologie der Emahrung, Universitat Hohenheim, ‘kinderarzt, Greifswald, SInstitut fir Pharmakologie und Toxikologie, TU Minchen, °Schrittihrerin der Gesellschaft fir Magnesium-Forschung, ’Medizinische Klinik |, ‘St. Anna Hospital, Herne, Président der Gesellschaft fr Magnesium-Forschung ev, jagnesiummangel und -therapie bei ADHS. Empfehlungen der Gesellschaft fir Magnesium-Forschung ¢.V. Diese Empfehlungen der Gesellschaft fir Magnesium-Forschung e.V. liber die Magne- siumtherapie bei ADHS richten sich an Arzte tnd Apotheker. Die Ziele dieser Empfehlun- gen sind: Erkennen und Behandeln von Mag- nnesiummangel bei Patienten mit einer Aul= rmerksamkeitsdefizit-/HyperaktivitatsstOrung (ADS/ADHS) zur Verbesserung der interdis- ziplindren und multimodalen Therapie, Re- ‘duktion des Finsatzes von Psychopharmaka und damit Vermeidung ihrer Nebenwirku gen sowie Erhhung der Patientensichethe Die ADHS-Leitsymptome und die Magnes ‘ummangel-Symptomatik iberlappen sich. Der aktuelle Wissensstand rechtfertigt eine Be- riicksichtigung der Magnesiumtherapie im rmultimodalen Konzept der AWMF-Leitlinie “ADHS". Die Magnesiumtherapie ist wirk- sam und sicher, Magnesium deficiency and therapy in ADHD. Recommendations of the German Society for Magnesium Research ‘These recommendations of the German Society for Magnesium Research (Gesell- sehaft fiir Magnesium-Forschung eV.) 1 garding the magnesium therapy in ADHD are directed to physicians and pharmacists. The aim of these recommendations is to promote the diagnosis and treatment of magnesium ficiency in patients with attention deficivhhy- peractivity disorder (ADD/ADHD) in order {o improve the interdisciplinary and mult ‘modal therapy, reduce the use of psychoac- tive drugs, avoid their adverse effects and in- crease patient safety. Key symptoms of ADHD overlap with symptoms of magne- sium deficiency. The current state of know- ledge justifies consideration of magnesium therapy in the multimodal concept described inthe ADHD guidelines of the Association of the Scientific Medical Societies in Germany (AWME). Treatment with magnesium is effective and safe Die Ziele dieser Empfehlungen sind: Er= kennen und Behandeln von Magnesium- ‘mangel bei Patienten mit einer Aufmerk- samkeitsdefizit-/Hyperaktivititsstrung (ADHS) zur = Verbesserung der interdiszipliniren und ‘multimodalen Therapie von ADHS [2, 5, 15], — Reduktion des Binsatzes von Psychophar- ‘maka und damit Vermeidung ihrer Neben- wirkungen, = Ethohung der Patientensicherheit, = Berlicksichtigung im multimodal zept der AWMF-Leitlinie “ADH Kon- Magnesium: Physiologische und pathophysiologische Bedeutung Magnesium ist ein essenzieller Mineral- stoff. Es ist ein natirlicher Calciumantago- nist, natdrlicher NMDA-Rezeptorantagonist, Kofaktor zahlreicher magnesiumabhiingiger Enzymaktivititen mit Schrittmacheraufga- ben im Energiestoffwechsel und natirlicher Anti-Stressfaktor [8]. Es dimpft die Aus- Lebscher, Baerocher, Classen, Liebscher, Ratzmann, Vieting, Weigert und Kisters schitttung von Adrenalin, Noradrenalin, Dop- amin und Steroiden. Magnesiummangel hoht die Ausschilttung der Stresshormone. Eine Zunahme der Stresshormonkonzentrat ‘on verursacht cine verstirkte Magnesiumaus- scheidung tiber den Urin und bewirkt infolge eines Circulus vitiosus wiederum eine erhoh- te Stresshormonaussehiittung [14, 16]. M resium verbessert auch Lemprozesse [32] Aulerdem ist Magnesiummangel ge- kennzeichnet durch Ubererregbarkeit, St8~ rrungen der Membranfunktionen, der Elektro- Iytgradienten und des Enengiestoffwechsels [4,7, 12, 17, 18, 31] Die ADHS-Trias (ADHS-Leit- symptome: Aufmerksamkeits- defizit, Hyperaktivitat, Impul- sivitat) und die Magnesium- mangel-Symptomatik iiberlap- pen sich Folgende Verhaltensautfiligkeiten bei ADHS [1] sind auch bei einem Magnesium- ‘angel beschrieben (7, 9} = Siuglingsalter: Schreibaby: Unruhe, Sehlafprobleme; = Kleinkindalter: Hyperaktivitit, geringe Ausdauer; = Grundschulatter: wenig Ausdauer, schlech- te Schrift, andauemndes Reden; = Jugendalter: Unaufinerksamkeit, Angste, Depressionen: — Erwachsenenalter: Schusseligkeit motorische Ver. sgesslichkeit, Angste, Depressionen, Jih- Zu den fihrenden | Magnesiumman- sgel-Symptomen gehen (7,9, 10,11, 12,19 23, 33, 35, 37 neuromaskulire Oberereg barkeit, Tremor, muskuliire Faszikulationen, Augencittem, Hyperreflexie, athetotische ‘Bewegungen, motorische Unruhe nd geste gereer Bewegunesdrang, exhihte Erregb keivReizbarkeit,Geriuschempfindlichkeit, yperemotionalitt, schnelle Ermidbarkeit, Konzentrationsschwche, Energelosigkit, Angst, Depression, Verwintheit, Schafsts- rungen, Krimpfe im Magen-Darm-Bercich, Bauehschmerzen, bronchiale Hyperreagibili tat, _Kopfschmerzen, Herzrhythmusstérun- sen, Parodontose 124 Studien zu Magnesiummange! bei ADHS Allle bisherigen Studien haben berein- stimmend gezeigt, dass Magnesiummangel bei ADHS hilufig vorkommt: Bei 95% von 116 ADHS-Kindem wurde ein Magnesium defizt in Serum, Erythrozyten oder Haar fest- gestellt. Bei 34% wurde cine emiedrigte Magnesiumkonzentration im Serum nachge- \wiesen (Kriterium < 0,74 mmol/) (20). ‘90% von $2 ADHS-Kindern wiesen cinen intrazellularen Magnesiummangel auf (Kri- terium: Erythrozyten-Magnesiumkonzentra- tion < 2,2 mmol/l): ADHS-Gruppe: 2,04 + 0.28 mmol/l, Kontrollgruppe: 2,59 + 0,79 mmol! [24] 100% von $1 ADHS-Kindern zeigten — im Vergleich zu 15 Kontrollen ~ einen Mag- nesiummangel im Plasma und in den Erythro- zyten sowie eine Reduktion der Mg-ATPase- Aktivitit, Die Magnesiumkonzentrationen betrugen im Plasma (ADHS versus Kontroll- gruppe) 0,55 + 0,04 mmol/l versus 0,82 + 0,08 mmol/I (p < 0,05) und in den Erythrozy- ten 1,55+0,06 mmol versus 2,17 0,04 mM (p< 0,001) [27] Mehrere groe Studien haben gezeigt ddass Magnesiummangel im Kindesalter rela- tiv hdufig vorkommt, Hypomagnesiamien (Plasma/Serum-Magnesium < 0,76 mmol/l) wurden gemessen bei 21% von 1.458 Kin- den mit funktionell-neurovegetativen Sti- rungen [29] und 14,9% von 2.929 Kindern mit funktionell-neurovegetativen Stérungen (30), Therapiestudien: Magnesiumsubstitution vermindert ADHS-Symptomatik ‘Starobat-Hermelin und Kozielee [34] be- hhandelten insgesamt 75 Kinder im Alter von 7 ~ 12 Jahren mit nach DSM-IV-Kriterien dia- ‘gnostizierter ADHS. 50 Kinder erhielten 200 ‘mg Magnesium pro Tag zusitalich zur her- kémmilichen Therapie, 25 Kinder dienten als Kontrollgruppe und erhielten nur die Stan- dardtherapic. Die Hyperaktivitit wurde mit- tels psychometrischer Messungen ermittelt. Das Ergebnis zeigt eine signifikante Abnah- me der Hyperaktivitit in der Magnesium- Magnesiummangel und thorapio bei AHS gruppe unter der Behandlung alsaueh im Ver- tleich der Magnesiumgruppe zur Kontroll- gruppe. Mousain-Bose und Mitarbeiter [25] be- handelten 40 Kinder mit ADHS (mittleres Al- ter 6,5 Jahre) mit Magnesium plus Vitamin B6 (6 mg/kg KG und Tag Magnesium, 0,6 mmgikg KG und Tag Vitamin B6). 36 gesunde Kinder dienten als Kontroligruppe. Die 8- wachige Therapie verbesserte signifikant die klinischen Symptome, reduzierte die Hypet- aktivitét und Hyperemotionalitit/A geressivi- tit und verbesserte die Aufmerksamkeit in der Schule. Bei den ADHS-Kindern waren im Gegensatz zu den gestinden Kindem ernied- rigte Magnesiumkonzentrationen in den E throzyten (2,05 0,29 respektive 2,76 mmol/l) zu verzeichnen, Nogovitsina und Levitina [27] beobachte- ten bei SI ADHS-Kindem im Vergleich zu 15 Konirollen signifikant emiedrigte Konzen- trationen von Plasina- und Erythtozyten- “Magnesium sowie der Mg-ATPase-Aktivitt Daraufhin behandelten sie 31 ADHS-Kinder 30 Tage lang mit 96 ~ 144 mg Magnesium plus 10 — 15 mg Pytidoxin-HCl (in Abhiin- stigkeit vom Alter). Die Kontrollgruppe be- stand aus 20 gesunden Kinder, die ein Multi- vitaminpriparat ethielten, Die Autoren verzeichneten in der Magnesiumgruppe cine signifikante Besserung der ADHS in allen an- gewandien psychometrischen Tests. Gleich- zeitig normalisierten sich Plasma- und Ery- throzyten-Magnesium sowie die Aktivititder Mg-ATPase. Unerwinschte Wirkungen wur- den nicht beobachtet. In der Kontrollgrappe waren keine Effekte nachweisbar. Schimatschek und Mitarbeiter [30] be- handelten in einer Doppelblindstudie 230 Kinder im Alter von 4 — 12 Jahren mit ADHS-ahnlichen funktionell-neurovegetati- ven Beschwerden: Konzentrationsschwiche, vorschnelle Ermiidbarkeit, Schlafstérungen, Kopf: oder Skelettmuskelschmerzen. Die Kinderethieltenentweder2 « 121,5 mg M nesium tglichtiber’3 Wochen oder ein Aktiv- plazebo (Calcium). Die Autoren erzielten ‘durch die Magnesiumsupplementierung eine signifikante Verbesserung der ADHS-ihnli- chen Beschwerden. Die Serum-Magnesium- Konzentration stieg nach der Therapie signifi- Kant von im Mittel 0,73 mmol auf 0,78 mmol/| an. Da der Zielwert von 0,85 mmol aber noch nicht erreicht wurde, empfehlen 125 Schimatschek und Mitarbeiter eine lingere Supplementation von mindestens 3 Monaten und gegebenenfalls eine hdhere Dosierung. CObwoh! bisher nur relatiy kleine Fallzah- len untersucht wurden und in zwei Studien Magnesium mit Vitamin B6 kombiniert wur- de, zeigen alle bisherigen ADHS-Therapie- studien mit Magnesium einen einheitlich po- sitiven Trend der Ergebnisse und signifikante Unterschiede zwischen ADHS- und Kon- trollgruppen. Verstarkt Magnesiummangel die Nebenwirkungen von Psychostimulanzien? Die zur medikamentsen Behandlung der ADHS inerster Linie eingesetzten Psychosti- smulanzien (z.B. Methylphenidat) beeinflus- sen den Katecholamin-Stoffweehsel im ZNS. In der Peripherie setzen diese indirekt wir- kenden Sympathomimetika aus postganglio- niir-sympathischen Nervenendigungen Nor- adrenalin frei und vermindem dessen Inakti- vvierung durch Hemmung der Wiederaufnah- ‘me in die Neuronen. Hierdurch erkkiren sich unter anderem periphere sympathomimeti- sche Kreislaufeffekte. Es konnte experimen tell nachgewiesen werden, dass indirekt wir- kende Sympathomimetika—ebenso wie Mag- nesiummangel — die Kardiotoxizitat von Stresshormonen wie Adrenalin verstirken: zaudem verursachen Katecholamine intrazel- Iulfire Magnesiumverluste, woraus ein Circu- lus vitiosus entsteht, Dureh. Supplementie~ rung mit Magnesium werden die peripheren sympathomimetischen Wirkungen gehemmt, der Circulus vitiosus wird unterbrochen [3, 36) Vor einer Therapie mit Psychostimulanzi- en sollte daher ein Magnesiummangel ausge- schlossen bzw. ausgeglichen werden. Dies ist besonders wichtig, da in letzter Zeit aber schwerwiegende kardiovaskulire Ereignisse und plotaliche Todesfille unter der Therapie ‘mit Psychostimulanzien berichtet wurde [26]. Entsprechend wurde von Lohse und Mail- ler-Oerlinghausen eine Wamung herausgege- ben: “Aufgrund bekannt gewordener Vorfille muss vor der Verordnung iberhihter Dosen (von Psychostimulanzien) sowie laxer Indi- kationsstellung gewarnt werden” [22] Lebscher, Baeriocher, Classen, Liebscher, Ratzmann, Vieng, Weigert und Kisters Nutzen-Risiko-Abschatzung Die Supplementierang mit oraem Mag- nesiumistene sebrschere Therapie. Als Ne- benvirkungensind ediglich passager weiche Stile méglih Empfehlungen zur Diagnostik von Magnesiummangel Bei jedem ADHS-Patienten baw. bei ICD-Diagnosen wie Strung von Aktivitit lund Aufimerksamkeit (F90.0), Hyperkinet sche Strung mit Stirung des Sozialverhal- tens (F90.1), andere hyperkinetische Strun- gen (F90.8 oder F90.9) oder Aufmerksam- Keitsswrung ohne Hyperaktivitit (F98.8) sollte der Magnesiumstatus sorgfiltig abge- lit werden, Diagnostik des Magnesiummangels (ICD: E83.4) Sie basiert auf den drei Saulen Klinik, Anamnese und Labor, 1. Klinische Leitsymptome Neuromuskulire Ubererregbarkeit (Mus- kelkrimpfe, Muskelverspannungen, Faszi- kulationen, Tetanie, Nervositit, innere Unru- he, Kopfschmerzen), zentrale Stérungen (cichte Erschipfbarkeit, Konzentrations- ‘mangel), gastrointestinale Spasmen (Bauch- sschmerzen), Herzrhythmusstérungen, 2. Anamnese Risikoerhhende Faktoren (insbesondere fir Magnesiummangel bei Erwachsenen) sind Diagnosen mit hilufigem Magnesium- angel: Hypertonic (110.9), Herzinsuffizienz. (150.9), Koronare Herzkrankheit (125.9), Diabetes (E11.f1), Metabolisches Syndrom (E88.9), Malabsorptionssyndrome (K90.9), ‘Schwangerschaft (234 und 024), erheblicher ‘Alkoholkonsum (F10.2). 126 Bei folgenden Diagnosen ist ebenfalls ~ bbesonders bei Kindem — der Magnesiumsta- ‘us zu kontrollieren: Somatoforme Storungen (F45.f0) und Neurasthenie (F48.0) Auch bestimmte Medikationen sind hiiu- fig Ursache flir Magnesiummangel: Diureti- ka (Thiazide, Schleifendiuretika), Protonen- pumpenhemmer, Laxanzien, Antibiotika (Aminoglykoside), Cyclosporin, Cisplatin, Cotuximab ua, Da Magnesiummangel genetisch be sein kann [6, 13, 38], sollte immer nach den genannten Leitsymptomen und risikoerhé- henden Faktoren in der Verwandtschaft der Patienten gefahndet werden, insbesondere nach Magnesiummangel-Symptomen der ‘Mutter in der Schwangerschaft [9]. 3. Messen der ‘Serum-Magnesiumkonzentration Es wird empfohlen, die Plasma- baw, Se- rum-Magnesiumkonzentration in det Ro nediagnostk und Uberwachung aller Patien- ten mit ADHS-Symptomatik, ADHS-Di sgnose baw. bei Risikopatienten zu messen Der Referenzbereich der Plasma/Scrum- Magnesiumkonzentraton liegt bei 0.76 ~ 1,1 mol! (28, 33] Hinweis: Eine erniedigte PlasmaSe- run-Magnesiumkonzentation ist spezitisch flir einen Magnesiummangel. Konzentratio- nen im Referenzbereich schlieen_cinen Magnesiummange! jedoch nicht aus [17,21] Himolyse und Freisetzung von intrazellua- rem Magnesium fihren ai ciner Verfil- schung (Erhdhung) der Serumkonzentratio- Die Kontrolle der Serum-Magnesium- konzentration wird im Abstand von 3 Mona- ten empfolen Hinweise zur validen Serum-Magnesium-Diagnostik ‘Vermeidung von Héimolyse bei der Blut- abnahme! Vermeiden von = starker oder langer Blutstauung, = starkem oder schnellem Aufzichen des Blutes, Magnesiummangel und therapie bei ADHS = Sehitteln oder starkem Abkihlen des Vollbtutes, = lange Stehenlassen (> 30 Minuten) von unzentrifugiertem Vollblut Erkennen und Vermeiden von Stress-Si- tuationen bei der Blutabnahme. 4. Weitere diagnostische Méglichkeiten Bei Verfligbarkeit der Messmethode ist ddie Messung der Magnesiumkonzentration in den Erythrozyten wertvoll fir die Ent- deckung von intrazellulirem Magnesium- ‘mangel bei normomagnesiimischen Patien- ten, Zusitaliche diagnostische MaBnahmen sind zum Beispiel der Magnesiumbelastungs- test, 24-h-Urin- Magnesium [33] sowie gene- tische Tests [6, 13, 38] Empfehlungen zur Therapie des Magnesiummangels ine Indikation flir eine Magnesiumthe- apie ergibt sich in erster Linie aus der Klinik und der Anamnese, Eine zusitzliche Ent- scheidungshilfe kann sich aus der der Laborwerte ergeben, Dosierung = Kinder: 6 mg (0,25 mmol) Magnesium pro kg Kérpergewicht und Tag = Erwachsene: 240 — 480 mg (10 ~ 20 mmol) Magnesium pro Tag In Einzelfillen kann eine hihere Dosie- rung erforderlich sein; dann sollte die Magne- siumdosis schrttweise (wachentlich) gestei- gert_werden, bis die Symptomatik. sich verringert. Meististeine Dauertherapie erfor- derlich Kriterien fir den Therapieerfolg = Verbesserung der Symptomatik (Fremd- beobachtung durch behandelnde Arzte und Psychologen, Lehrer, Erzicher, El tem, Verwandte, Selbstbeobachtung) 127 = Anstieg der Serum-Magnesiumwerte in den oberen Referenzbereich Kontraindikationen Schwere Niereninsuffizienz; bei einge- schrinkter Nierenfunktion Dosisanpassung cerwiigen. Nebenwirkungen ‘Auch bei hoher oraler Magnesiumdosie- rung sind keine schwerwiegenden Nebenwir- kungen zu erwarten; weiche Stile sind mog- lich und oft passager. Kombination mit Psychostimulanzien Magnesium ist kombinierbar mit Psycho- stimulanzien, Empfolen wird, den Magnesi- ‘umstatus vor dem Beginn einer Psychostimu- lanzientherapie zu ermitteln, gegebenenfalls sind Psychostimulanzien und damit auch de- ren Nebenwirkungen (z.B. Herzrhythmusst6- rungen) vermeidbar. Literatur [1] AWM ontine-Leitini Soria und Jugend- ‘mein: Diagnosk und Therapie bei ADHS. 201 1 worwaunihissedor.de! 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