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Lyme-Borreliose

Seminar Medizinische Chemie

Lydia Bertram und Hans Martin Spindler

WS 2007 / 2008
Inhaltsverzeichnis

Allgemeine Bedeutung ......................................................................................................4


Lyme Borreliose ..........................................................................................................................4
Entdeckung und Namensgebung .......................................................................................4
Erreger „Borrelia burgdorferi“.............................................................................................4
Epidemiologie ..........................................................................................................................5
Zecken............................................................................................................................................6
Arten und Lebensraum..........................................................................................................6
Lebenszyklus ...........................................................................................................................7
Ansteckungsrisiko..................................................................................................................7
Weitere Krankheiten...............................................................................................................8
Zeckenstich...............................................................................................................................9
Pathophysiologie .............................................................................................................10
Manifestation nach Erregertyp ..............................................................................................10
Symptome ...................................................................................................................................10
Stadium I..................................................................................................................................10
Stadium II.................................................................................................................................11
Stadium III ...............................................................................................................................11
Sonstige Symptome .............................................................................................................11
Neuroborreliose.........................................................................................................................12
Spätmanifestationen ................................................................................................................12
Schwangere und Kinder..........................................................................................................12
Diagnose...........................................................................................................................13
Labordiagnostik.........................................................................................................................13
Differentialdiagnosen...............................................................................................................14
Fehldiagnosen ...........................................................................................................................14
Therapie............................................................................................................................15
Allgemeines ................................................................................................................................15
Antibiotika-Therapie .................................................................................................................15
Prophylaxe ..............................................................................................................................15
Therapiebeginn......................................................................................................................15
Therapiedauer ........................................................................................................................16
Antibiotika-Auswahl .............................................................................................................16
Stadienspezifische Therapie..............................................................................................17
Anwendung: Spezifische Behandlung von Krankheitsbildern.................................19
Probleme einer Antibiotika-Therapie ...............................................................................19
- Jarisch-Herxheimer-Reaktion ....................................................................................19
Nebenwirkungen der Antibiotika-Therapie ....................................................................20
Wechselwirkungen ...............................................................................................................20
Gründe für ein Therapieversagen.....................................................................................21
Weitere Behandlungsmöglichkeiten................................................................................21
Therapiemonitoring, Kontrolle und Nachsorge ............................................................21
Therapie-Schemata...................................................................................................................21
Begleitende Medikationen und Maßnahmen .....................................................................22
Schmerztherapie .......................................................................................................................22
Prävention ........................................................................................................................24
Schutz vor Zecken ....................................................................................................................24
Richtige Kleidung..................................................................................................................24
Zecken am Körper.................................................................................................................24
Zeckentest...............................................................................................................................24

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Neue Wirkstoffklasse.......................................................................................................25
Zielsetzung..............................................................................................................................25
Problematik.............................................................................................................................25
Entwicklung und Chronologie ...........................................................................................25
Synthetischer Aufbau ..............................................................................................................26
Wirkmechanismus ....................................................................................................................26
Aktive Immunisierung..............................................................................................................27
Passive Immunisierung ...........................................................................................................28
LYMErix-Fachinformationen ..................................................................................................28
Therapieschema ....................................................................................................................28
Nebenwirkungen ...................................................................................................................28
Kontraindikationen ...............................................................................................................28
Vorsichtsmaßnahmen..........................................................................................................28
Wechselwirkungen ...............................................................................................................28
Ausblick............................................................................................................................28
Kritische Bewertung ........................................................................................................29
Quellenverzeichnis ..........................................................................................................30

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Allgemeine Bedeutung

Lyme Borreliose

Entdeckung und Namensgebung

Noch vor 20 Jahren war die Lyme-Borreliose (sprich


„Laim-Borreliose“) eine, selbst in medizinischen
Fachkreisen, relativ unbekannte Krankheit. Erstmalig
beschrieben wurde die Krankheit im Jahre 1976. Zu
jener Zeit traten in der Stadt Lyme im US-Bundesstaat
Connecticut vermehrt ungewöhnliche Symptome einer
bis dahin unbekannten Erkrankung auf. Dabei handelte
es sich um dermatologische, arthritische und
neurologische Beschwerden, die schließlich der
bakteriellen Infektionskrankheit Lyme-Borreliose
Abb. 1 Ursprungsort der Borreliose

zugeordnet werden konnten. Es dauerte jedoch weitere vier Jahre, bis das Erregerbakteri-
um identifiziert werden konnte. Im darauf folgenden Jahr konnte der Forscher Dr. Burgdor-
fer die Verbindung zwischen den Borreliose verursachenden Bakterien einerseits und den
Zecken als Überträger andererseits herstellen. Ihm zu Ehren wurde die Borrelien-Spezies
als „Borrelia burgdorferi“ bezeichnet.

Erreger „Borrelia burgdorferi“

Das für die Borreliose verant-


wortliche Bakterium „Borrelia burgdor-
feri“ gehört zur Gruppe der Spirochä-
ten und wurde nach dem französi-
schen Bakteriologen Borrel benannt.
Mit 5 bis 25 µm ist es dabei relativ
groß. Bis 1997 wurde das gesamte
Genom des Bakteriums entschlüsselt.
Drei Jahre später wurde in der Zeit-
schrift „Science“ ein Artikel publiziert,
nach dem „Borrelia

Abb. 2 Borrelia burgdorferi im Dunkelfeldmikroskop

burgdorferi“ das erste pathogene Bakterium sei, welches nicht auf Eisen angewiesen ist.
Als Wirte dienen dem Bakterium unter anderem kleine Nagetiere, Igel, Füchse, Rehwild
und Vögel. Als Vektoren dienen dann vor allem Zecken, die die Krankheit hauptsächlich
auf Säugetiere wie den Menschen oder Vögel übertragen. Auch Milben sind in der Diskus-
sion. Gesichert ist jedoch die Übertragung durch Bremsen, obwohl sie im Vergleich zu Ze-
cken nur eine untergeordnete Rolle spielen. Da die Borrelien sich nach der Infektion nicht
lange in der Blutbahn aufhalten, sondern rasch in das Gewebe wandern, rufen sie die ver-
schiedensten Symptome hervor. In den schlecht durchbluteten Körperregionen sind sie

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zum einen besser vor dem Immunsystem geschützt und zum anderen sind sie auch
schlechter mit Antibiotika behandelbar. Je nachdem, welche Beschwerden überwiegen,
können sich sehr heterogene Krankheitsbilder ergeben und erschweren die Diagnostik
somit erheblich. Hinzu kommt eine mit 8 bis 35 Stunden sehr hohe Generationszeit. Das
Darmbakterium E.coli benötigt im Vergleich dazu nur 20 Minuten um sich einmal zu teilen.
Daraus resultiert eine zum Teil sehr hohe Latenzzeit, was bedeutet, dass die Krankheit
erst nach einem größeren Zeitraum nach der Infektion manifest wird. Schließlich können
die Borrelien unter Stressbedingungen auch Zysten bilden um längere Zeit zu persistieren
und unter besseren Bedingungen wieder aktiv zu werden.
Neben „Borrelia burgdorferi“ gibt es weitere Borrelienarten, die das Rückfallfieber übertra-
gen können, welches ebenso eine Borreliose ist. Allerdings zeichnet sich das Rückfallfie-
ber durch einen akuteren Krankheitsverlauf aus.

Abb. 3 Die globale Verteilung der Spezies von Borrelia burgdorferi

Die humanpathogene Art „Borrelia burgdorferi“ kann wiederum in verschiedene Genospe-


zies differenziert werden, die Studien zufolge unterschiedliche Krankheitsmanifestationen
hervorrufen können. Die wichtigsten Spezies sind hierbei B.B. sensu stricto, B.B. garinii
und B.B. afzelii. Während Erstere lediglich in den USA anzutreffen ist, kommen in Europa
alle drei Spezies vor. Aufgrund dessen sind nicht alle Daten aus den USA auf unsere Re-
gion übertragbar und erschweren somit Diagnose und Behandlung.

Epidemiologie

Laut den Daten des Robert-Koch-Instituts ist die Borreliose die am häufigsten in Europa
durch Zecken übertragene Erkrankung. Grundsätzlich ist die Borreliose aber weltweit auf
der nördlichen Halbkugel anzutreffen, wie der Abbildung 2 zu entnehmen ist. Je nach
Quellenangabe variiert die Anzahl der neu infizierten Personen in Deutschland pro Jahr
zwischen 50000 und 160000, wobei eine Zahl in der Größenordnung von 80000 bis
100000 mit einer Inzidenz von ungefähr 0,1 Prozent als realistisch angesehen werden
dürfte. Um dies zu präzisieren fehlen allerdings exakte und vor allem flächendeckende
Zahlen. Obwohl in den Bundesländern Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern,
Sachsen-Anhalt, Sachsen und Thüringen eine Meldepflicht basierend auf Länderverord-
nungen besteht, gibt es keine Meldepflicht aufgrund des Infektionsschutzgesetztes.

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Zecken

Arten und Lebensraum

Zecken gehören zu den Spinnentieren und sind Parasiten. Weltweit sind mehr als 800 Ze-
ckenarten bekannt. Man kann sie in drei Arten unterteilen: Lederzecken, Schildzecken und
eine Mischgattung, die jedoch wenig erforscht ist und bisher nur aus Afrika bekannt ist. Im
Vergleich zu Schildzecken besitzen die Lederzecken keinen Panzer auf dem Rücken. Als
Wirt bevorzugen sie Tauben. Borreliose kann beim Stich von ihnen nicht auf den Men-
schen übertragen werden, dafür sind aber starke allergische Reaktionen möglich.
Während in den USA für die Übertragung von Borreliose hauptsächlich Ixodes dammini
verantwortlich ist, heißt die bei uns wichtigste heimische Art Ixodes ricinus, der gemeine
Holzbock. Sie findet in unserem Lebensraum als anpassungsfähiges Lebewesen ideale
Bedingungen vor und ist bis 1500m Höhe anzutreffen. Häufig sind sie in Laubwäldern mit
üppigem Unterholz, an Waldrändern und Waldwegen zu finden. Entgegen der landläufigen
Meinung fallen Zecken nicht von Bäumen, sondern halten sich meistens auf niedrig wach-
senden Pflanzen bis 1,50m Höhe auf und lassen sich von einem vorbeilaufenden Wirt ab-
streifen!
Bei Hitze oder Kälte schützen sie sich, indem sie sich ins Erdreich eingraben oder unter
Laub verstecken. Aktiv werden sie besonders im Sommer am Vormittag sowie abends und
nachts.

Larven

Adulte weibliche Zecke

Nymphe

Abb. 4 Ixodes ricinus (Holzbock): Zeckenstadien

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Lebenszyklus

Insgesamt kann man das Leben der Zecken in drei Entwicklungsstadien einteilen, was
üblicherweise zwei bis drei Jahre dauert. Der Zyklus beginnt mit der Eiablage im herbstli-
chen Laub. Im darauffolgenden Frühjahr schlüpfen dann die farblosen und nicht einmal 1
mm großen Larven. Die weitere
Entwicklung hängt davon ab, wann
sie einen Wirt finden, von dem sie
Blut saugen können. Gelingt dies
noch im Frühjahr, so können sich
aus den Larven noch im Sommer
die etwas größeren Nymphen ent-
wickeln. Geschieht dies erst später,
so verschiebt sich dieser Schritt in
das nächste Frühjahr. Die Nym-
phen wiederum benötigen ebenfalls
eine Blutmahlzeit um sich schließ-
lich zur adulten Zecke umwandeln
zu können. Während die Weibchen
als ausgewachsene Zecke ein letz-
tes Mal Blut saugen, werden sie
von den Männchen begattet, die
daraufhin sterben. Die weiblichen
Zecken tragen etwa 3000 Eier aus
und gehen dabei zugrunde.

Abb. 5 Zeckenentwicklung und Übertragung der Borrelien

Ansteckungsrisiko

Das Ansteckungsrisiko hängt einerseits von der regionalen Durchseuchung des Zecken-
gebietes mit Borreliose ab und andererseits von der Dauer des Saugaktes, welches im
direkten Verhältnis zum Übertragungsrisiko steht.
Bei der Durchseuchung herrscht ein deutliches Nord-Süd-Gefälle in Deutschland vor.
Während in den norddeutschen Gebieten Zecken zu 6 bis 10 Prozent mit Borrelien infiziert
sind, tragen weiter südlich 20 bis 30 Prozent der Zecken den Erreger in sich. Außerdem
variiert die Durchseuchungsrate stark, je nach Entwicklungsstadium der Zecke. Adulte Ze-
cken tragen zu 20 Prozent, Nymphen zu 10 Prozent und Larven nur zu 1 Prozent Borrelien
in sich.
Wird man von einer Zecke gestochen, so steigt das Risiko mit der Zeitdauer des Saugak-
tes an. Da sich die Bakterien im Darm der Zecke aufhalten, benötigen sie eine zeitlang,
um bei Blutaufnahme bis zum Stechapparat zu gelangen. In aller Regel dauert dieser Vor-
gang etwa zwölf Stunden. Deswegen ist es ratsam, eine Zecke so schnell wie möglich und
sachgemäß zu entfernen.

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Des weiteren schwankt das Risiko jahreszeitenbedingt und ist in den Monaten von März
bis Oktober am größten.
Letzten Endes infizieren sich nach dem bisherigen Erkenntnisstand 1,5 bis 6 Prozent der
von Zecken gestochenen Personen und bei 0,3 bis 1,4 Prozent der Betroffenen ist mit ei-
ner manifesten Erkrankung zu rechnen.

Weitere Krankheiten

Von der Borreliose zu differenzieren sind diverse andere Krankheiten, die durch Zecken
übertragen werden können.
Allen voran wäre hierbei die Frühsommer–
Meningoenzephalitis (FSME) zu nennen.
Hierbei handelt sich um eine virale Erkran-
kung, bei der fiebrige, grippe-ähnliche
Symptome mit einer Entzündung der
Hirnhäute einhergehen können. Im
Gegensatz zur Borreliose können bereits
beim ersten Stich Viren übertragen
werden. Eine ursächliche Behandlung ist
nicht möglich, allerdings steht eine
Schutzimpfung zur Verfügung. Insgesamt
ist die Prognose relativ günstig. Vor allem
bei Kindern und Jugendlichen bleiben
kaum neurologische Schäden zurück.
Trotzdem sollte die Erkrankung nicht
unterschätzt werden, da immerhin 10 bis
20 Prozent der Patienten chronische
Schäden davontragen. Auch bei FSME gibt
es ein Gefälle der Verbreitung in Nord-
Südrichtung, wie auf der Karte in
Abbildung 5 zu erkennen ist. (Risi-
kogebiete sind gelb, Hochrisikogebiete rot
eingefärbt)

Abb. 6 Verbreitung von FSME in Deutschland

Eine weitere Gefahr durch Zecken in den USA und Europa stellt die Humane Granulozytä-
re Ehrlichiose dar (HGE). Sie ist auch als Anaplasmose bekannt und wird von Bakterien
verursacht, so genannten Ehrlichien. Sie können von unterschiedlichen Zeckenarten über-
tragen werden. Meist verläuft eine Ehrlichiose symptomlos. Es kann jedoch auch zu Fie-
ber, Kopf-, Rücken- und Muskelschmerzen, zu Übelkeit oder zu Komplikationen durch Zu-
satzinfektionen mit anderen Bakterien kommen, wobei die Ausheilung unter Gabe von
Tetracyclin Antibiotika meistens folgenlos erfolgt.

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Vorwiegend in den Regionen am Mittelmeer tritt durch Übertragung der Auwaldzecke die
Babesiose auf. Fieber, Müdigkeit und Muskelschmerzen sind charakteristisch für diese
beim Menschen selten vorkommende Erkrankung. Des öfteren ist sie jedoch bei Tieren
anzutreffen. Parasiten zerstören, ähnlich der menschlichen Malaria, die roten Blutkörper-
chen. Therapiert wird mit Malaria-Medikamenten

Weitere weniger häufig vorkommende Zeckenerkrankungen beim Menschen:


- RSSE und Powassan-Enzephalitis (Osteuropa, Asien, Kanada)
- Mittelmeerfleckfieber (Südosteuropa)
- Rocky-Mountain-Spottet-Fieber (Amerika)
- Louping-III-Disease (Britische Inseln)
- Colorado-Zeckenfieber (Nordamerika, Europa)
- Krim-Kongo-Hämorrhagisches Fieber (Afrika, Asien, Südosteuropa)
- Omsker-Hämorrhagisches Fieber (Asien)
- Kyasanur-Forest-Disease (Asien)
- Neurotoxische Wirkung, Lähmungen, Zeckenparalyse (Australien, Nordamerika)

Zeckenstich

Bevor die Zecke zustechen kann, muss sie auf ihren Wirt gelangen. Mit ausgestreckten
Vorderbeinen verharrt sie auf der Pflanzenspitze, um sich mit den sogenannten Tarsalkral-
len als Widerhaken bei dem Opfer festzukrallen. Da die Zecke keine Augen besitzt, kann
sie keine visuellen Reize aufneh-
men. Stattdessen liefert ihr das Hal-
ler’sche Organ thermische und che-
mische Reize. Ist sie auf ihrem Wirt
angelangt, sticht sie in den seltens-
ten Fällen auch dort zu. Häufig sucht
die Zecke eine warme, feuchte und
gut durchblutete Körperregion, wie
z.B. Achseln, Kniekehlen, Ohren, die
behaarte Kopfhaut oder den Geni-
talbereich auf. Mit ihren scherenarti-
gen Mundwerkzeugen (Cheliceren)
reißt sie die Haut ihres Opfers auf
und höhlt mit ihrem "Stechrüssel"
(Hypostom) ein Loch in das Gewe-
be, das sich mit Blut anreichert. Je-
nes saugt sie immer wieder ab,
weswegen man von einem Zecken-
stich und nicht von einem Biss
spricht. Mit Hilfe vieler kleiner Zäh-
ne, die als Widerhaken dienen, ver-
ankert sie sich in der Haut und ist
dadurch schwerer zu entfernen. Von
dem ganzen Vorgang merkt der Wirt
indes nichts, da die Zecke eine be-
täubende Substanz absondert.

Abb. 7 Stechapparat der Zecke

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Pathophysiologie

Manifestation nach Erregertyp

Die nebenstehende Grafik veran-


schaulicht nochmals die Heterogenität
von Borrelia burgdorferi. Die human-
pathogenen Spezies sind gelb einge-
färbt und gehören zu dem Komplex
Borrelia burgdorferi sensu lato (Bbsl).
Bei Hautmanifestationen wie Erythe-
ma migrans und Acrodermatitis chro-
nicans (ACA) ist häufig B. afzelii in-
volviert. Neurologische Krankheits-
bilder weisen in der Regel auf eine
Infektion von B. garinii hin. Die mit
Arthritis assoziierten Stämme sind
heterogener Natur.
Abb. 8 Heterogenität von Borrelia
burgdorferi sensu lato (s.l.)

Symptome

Die Borreliose wird anhand des Krankheitsverlaufes in drei Stadien eingeteilt, wobei auch
Phasen übersprungen werden können. Auch Spontanheilungen sind möglich.

Stadium I

Nach einer Inkubationszeit von mehre-


ren Tagen bis hin zu Wochen manifes-
tiert sich das als Wanderröte bekannte
Erythema migrans. Um die Stelle des
Zeckenstichs entsteht ein oftmals
scharf abgegrenztes schmerzloses,
sich zentrifugal ausbreitendes Erythem,
das im Zentrum oft eine Aufhellung
aufweist. Unspezifisches allgemeines
Unwohlsein begleitet oftmals diese
Phase.

Abb. 9 Erythema migrans

10
Stadium II

Bleibt die Borreliose unentdeckt, sodass der Erreger


streuen kann, so steigt die Gefahr, dass die Infektion
nach Wochen bis Monaten in ein chronisches Stadium
übergeht, was schwere Spätfolgen mit sich führen
kann. Leitsymptom des Stadiums II ist die Meningopo-
lyneuritis (Garin-Bujadoux-Bannwarth-Syndrom). Da-
bei leidet der Patient unter stechenden Schmerzen, die
häufig in lokaler Verbindung zum Zeckenstich bzw.
Erythema migrans stehen. In den meisten Fällen ge-
hen diese Symptome mit einer ein- oder beidseitigen
Fazialparese einher.

Abb. 10 Borrelienlymphozytom

Zudem treten nicht selten auch kardiale Schädigungen auf. Seltener beobachtet wird die
Hautmanifestation Lymphadenosis cutis benigna Bäfverstedt, zu deutsch Borrelien-
Lymphozytom. Darunter versteht man einen rötlich-lividen Tumor, der bevorzugt an Ohr-
läppchen, Mamillen oder Skrotum auftritt.

Stadium III

Nach Monaten bis hin zu Jahren kann es zu einer regelrechten Erregerpersistenz kom-
men, die sich in Lyme-Arthritis und der Acrodermatitis chronica atrophicans Herxheimer
offenbart.
Bei der Lyme-Arthritis sind überwiegend die
Kniegelenke betroffen. Aber auch an den
Sprunggelenken, Ellenbogen-, Finger-, Zehen-
und Handwurzel-gelenken sowie Kiefergelenken
kann man an Lyme-Arthritis leiden.
Die Acrodermatitis chronica atrophicans Herx-
heimer führt zur Hautatrophie und ist oft an den
Extremitäten festzustellen. Die chronische En-
zephalomyelitis ist eine weitere, allerdings sehr
seltene Spätmanifestation der Lyme-Borreliose
mit Para- und Tetraparesen.

Abb. 11 Acrodermatitis chronica atrophicans

Sonstige Symptome

Neben diesen signifikanten Symptomen der aufgeführten Stadien kann die Borreliose zu-
sätzlich durch uncharakteristische Beschwerden wie Kopfschmerzen, Fieber, Glieder-
schmerzen, Sehbeschwerden, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen in Erscheinung treten.

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Neuroborreliose

Kommt es zu einer Entzündung im zentralen und peripheren Nervensystem, so handelt es


sich um die als problematisch geltende Neuroborreliose. Oftmals tritt sie im Zusammen-
hang mit diversen oben genannten unspezifischen Krankheitssymptomen auf, weswegen
sie nicht gleich erkannt wird. Die Neuroborreliose kann vom Verlauf grob in drei Stadien
unterteilt werden.
Zu Beginn zeigen sich die gleichen Symptome wie bei einer gewöhnlichen Borreliose-
Infektion. In der darauf folgenden Phase tritt dann häufig das Garin-Bujadoux-Bannwarth-
Syndrom auf. Starke Schmerzen treten vor allem nachts auf und betreffen die Gebiete, in
denen die Nerven versorgt werden. Begleitend treten häufig Lähmungen auf. In der letzten
Phase zeigen sich vermehrt Allgemeinbeschwerden wie chronische Müdigkeit, Erschöp-
fungszustände, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen und Depressionen. Bleibt eine
frühzeitige und adäquate Behandlung mit Antibiotika aus, so kann dieser Zustand chronifi-
zieren, wobei bleibende Schäden zurückbleiben können.

Spätmanifestationen

Selbst wenn die meisten Beschwerden nach erfolgreicher Heilung verschwinden, können
einige Symptome verbleiben. Diese werden unter dem Begriff Post-Lyme-Syndrom zu-
sammengefasst.
Hinter diesem Begriff verbergen sich Beschwerden wie Abgeschlagenheit, Gelenkschmer-
zen, chronische Neuropathien bis hin zu Herzproblemen.

Schwangere und Kinder

Bislang gibt es zwei Studien, die sich mit Borreliose in der Schwangerschaft beschäftigten.
Allerdings wurden darin nur dir lebend geborenen Kinder infizierter Mütter untersucht. So-
mit bleibt offen, ob ein Zusammenhang zwischen Borreliose und Fehlgeburten bzw. dem
plötzlichen Kindstod existiert. Immerhin konnte nachgewiesen werden, dass Borrelien
durch die Plazenta von der Mutter an das Kind weitergegeben werden.
Eine Therapie wird im Falle einer Infektion bei der Mutter empfohlen, wobei aber die ver-
ordneten Antibiotika nicht fruchtschädigend sein dürfen. (Momentan werden hierbei E-
rythromycin, Amoxicillin, Ceftriaxon und Cefotaxim eingesetzt.)

Aufgrund der geringeren Körpermaße sind Zecken bei Kindern überwiegend im Kopf-Hals-
Bereich oder unter den Achseln zu finden. Zecken sollten wegen der möglichen Übertra-
gungsgefahr von Borreliose schnellstmöglich und fachgerecht entfernt werden. Zusätzlich
sollten Kinder in Risikogebieten gegen FSME geimpft sein.

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Diagnose

Die Lyme-Borreliose ist in erster Linie eine Verdachtsdiagnose. Sie basiert zum einen auf
der Anamnese und zum anderen auf der Labordiagnostik. Leider gibt es bis dato kein
100% valides Verfahren, zumal die Verfahren nicht standardisiert sind und zum Teil recht
unterschiedliche Ergebnisse liefern.

Labordiagnostik

In der Labordiagnostik gilt als wichtigstes Hilfsmittel der Nachweis spezifischer Antikörper
im Serum oder Liquor. Hierbei bedient man sich der Stufendiagnostik. Im ersten Schritt
wird ein ELISA-Verfahren oder Immunfloureszenztest eingesetzt. Verläuft diese erste Stu-
fe positiv, so wird als Bestätigungstest ein Immunoblot durchgeführt.
Trotz allem muss darauf geachtet werden, dass ein positives Ergebnis nur im Kontext mit
entsprechenden klinischen Befunden für eine Lyme-Borreliose spricht. So können hohe
IgG-Antikörper-Titer beispielsweise über Jahre hinweg nach einer möglicherweise klinisch
inapparenten Infektion bestehen bleiben. Falsch-positive Reaktionen sind auch durch an-
dere Erkrankungen möglich. Unter anderem können dies Autoimmunerkrankungen, bakte-
rielle Erkrankungen wie Syphilis und viral bedingte Krankheiten wie Epstein-Barr- und an-
dere Herpes-Virus-Infektionen sein. Umgekehrt schließt ein negatives Resultat eine Er-
krankung keineswegs aus. Ungefähr jeder zweite Erythema-migrans-Fall verläuft serone-
gativ.
Eine direkte Möglichkeit des Nachweises ist Anzucht bzw. der visuelle Detektion im Mikro-
skop durch Dunkelfeldmikroskopie. Da die Borrelien nur in geringer Konzentration in den
Körperflüssigkeiten vorkommen, ist hierzu besonders Biopsiematerial der Haut in den Are-
alen der Wanderröte geeignet. Jedoch kommt dieser Nachweis meist nur als Zweitlösung
in Frage, weil die Anzucht des Keims aufgrund der langsamen Reproduktion ziemlich zeit-
aufwändig ist und auch an das Nährmedium besondere Anforderungen gestellt werden
müssen.
Eine ähnliche Sensitivität weist die Polymerase-Kettenreaktion auf. Bei Gelenkpunktaten
ist sie sogar wegen der höheren Aufenthaltswahrscheinlichkeit von Borrelien vorzuziehen.
Der indirekte Nachweis wird oft bei Untersuchungen von Zecken auf Borreliose angewandt
und widmet sich hauptsächlich epidemiologischen Fragestellungen. Um nach einem Stich
sicher zu gehen, dass die Zecke nicht mit Borreliose-Erregern infiziert war, kann die Zecke
an Speziallabore geschickt werden, wo mittels PCR eine sehr genaue Aussage getroffen
werden kann. Es ist jedoch zu beachten, dass das Robert-Koch-Institut darauf hinweist,
dass allein aus positiven Ergebnissen von Zeckenuntersuchungen keine Indikation zur
Antibiotika-Prophylaxe abgeleitet werden sollte!
Der Vollständigkeit halber soll an dieser Stelle der so genannte Lymphozyten-
Transformations-Test erwähnt werden. Zur Zeit wird er in Deutschland in vier Spezial-
Laboren durchgeführt, konnte bislang aber nicht in größeren Studien auf Gültigkeit über-
prüft werden. Dabei handelt es sich um den Nachweis zellulärer T-Zellaktivitäten. Diese
sind in geeigneter Nährlösung unter Antigenzugabe zu Lymphozyten des Patienten zu be-
obachten. Radioaktiv markierte DNA-Basen dienen als Sonden und deuten auf in der Ana-
lyse spezifisch sensibilisierte Lymphozyten hin.

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Differentialdiagnosen

Borreliose weist ein ziemlich breites Spektrum von Symptomen auf. Deswegen ist es zu-
nächst ratsam, andere durch Zecken übertragene Krankheiten auszuschließen. Zeigen
sich neurologische Beschwerden, so ist es essenziell, gegenüber Multipler Sklerose als
Ursache abzugrenzen. Eine schwerwiegende Fehlbehandlung mit Steroiden anstatt Anti-
biotika wäre die Folge. Ebenso sollte die Möglichkeit einer Arthritis abgeklärt werden, um
nachfolgend richtig zu behandeln. Je nach Ausprägung des Krankheitsbildes ist eine Diffe-
renzierung nicht immer einfach. Dennoch sollte eine genaue Diagnose einen hohen Stel-
lenwert einnehmen, da sich alle weiteren Schritte hiernach richten und der Erfolg der Be-
handlung unmittelbar beeinflusst wird.

Fehldiagnosen

Da sich eine Infektion mit Borrelien auf sehr mannigfaltige Art darstellen kann, ist eine
Verdachtsdiagnose oft nicht einfach für den Arzt. Erschwerend kommt hinzu, dass es den
„Borreliose-Facharzt“ nicht gibt und bei den meisten Ärzten diese Krankheit während Ihrer
Ausbildung nicht behandelt wurde. So herrscht heutzutage trotz vieler neu gewonnener
Erkenntnisse noch Nachholbedarf in puncto Borreliose. Viele Fehldiagnosen fußen auf
mangelnder Sachkenntnis. Deswegen bedarf es auch in Zukunft an weiterer fundierter
Aufklärung sowohl in Öffentlichkeit, als auch Fachkreisen.

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Therapie
Allgemeines

Gerade die komplizierte Therapie der Borreliose sollte eine individuelle „therapeutische
Allianz“ zwischen Patient und Arzt darstellen. Der Patient sollte ein Archiv über seine Be-
funde anlegen, die dem interessierten Arzt bei der Diagnose helfen können.
Das richtige Medikament gegen Borreliose steht noch nicht zur Verfügung, es besteht sei-
tens der Industrie kaum Forschungsinteresse. Außerdem kann amerikanische Forschung
aufgrund unterschiedlich vorherrschender Zeckenarten nicht grundsätzlich auf Europa ü-
bertragen werden.
Die Möglichkeiten einer Therapie sind vielfältig und zum Teil widersprüchlich. Sie können,
da es keine einheitlichen Therapierichtlinien gibt, variiert bzw. verändert werden.
Studien antibiotischer Therapieschemata sind aufgrund niedriger Patientenzahlen oft an-
zuzweifeln. Auch das Problem einer korrekten Diagnose und die Frage nach einer mögli-
chen Spontanheilungsrate in Stadien I und II stellen Probleme dieser Studien dar.

Antibiotika-Therapie

Prophylaxe

Ob prophylaktisch sofort nach einem Zeckenbiss Antibiotika verordnet werden sollten,


bleibt in Fachkreisen eine strittige Frage. Die Anwendung könnte mögliche Anfangssym-
ptome einer frühen Infektion unterdrücken, so dass Rezidive unerkannt bleiben.
Das Medical-Advisory-Committee der Lyme-Disease-Foundation empfiehlt heute die anti-
biotische Prophylaxe nach Zeckenstich bei gesundheitlich gefährdeten Patienten. Hierzu
zählen neben Schwangeren und Kindern auch Patienten mit einer Immunschwäche. Bei
Personen, die in einem Borreliose-Endemiegebiet von einer Zecke gestochen wurden,
wenn die Saugdauer länger als 4 Stunden betrug und/oder wenn die Zecke unsachgemäß
entfernt wurde, sollte ebenfalls eine Prophylaxe mit Antibiotika begonnen werden.

Therapiebeginn

Alle Stadien der Borreliose müssen hingegen grundsätzlich antibiotisch behandelt werden.
Je früher therapiert wird, desto größer ist der klinische Erfolg: Spätmanifestationen können
vermieden werden und eine vollständige Heilung ist möglich.
Laut „Medical Tribune“ werden Borrelien in Europa schneller übertragen als in den USA,
wo eine Übertragung innerhalb der ersten 24 Stunden fast ausgeschlossen ist. In Europa
ist eine frühe antibiotische Therapie demnach gerechtfertigt.
Dringenden Start für eine antibiotische Therapie stellt das Erythema migrans oder eine
akute Neuroborreliose dar. Hier ist eine mikrobiologische Diagnostik überflüssig und sollte
in keinem Fall abgewartet werden.

Wird die Infektion allerdings nicht oder zu spät erkannt, wird unterdosiert oder zu kurz mit
Antibiotika behandelt, kann sich eine chronische Verlaufsform unter Beteiligung des Ner-
vensystems der Gelenke und des Herzens entwickeln.
Das Therapieziel kann dann nur selten in einer Heilung, sondern in einer Verbesserung
der Lebensqualität und im Vermeiden von Invalidität bestehen. Krankheitsschübe können
mit hohen Antibiotikadosen nach Jahren für kurze Zeit gestoppt werden.

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In seltenen Fällen kann es trotz Antibiotikatherapie zu späteren Manifestationen kommen
(in 1-2% zu Neuroborreliosen, in ca. 1% zur Arthritis). In randomisierten Studien fanden
sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich verhinderter Spätfolgen durch verschiede-
ne Antibiotika.

Therapiedauer

Eine Therapie sollte so lange weitergeführt werden, bis der Patient frei von aktiven Sym-
ptomen ist. Sonst kann eine Heilung verhindert werden oder ein Rückfalls auftreten. Daten
zeigen eine direkte Korrelation zwischen Dauer und Erfolg beginnend mit 17% Erfolgsquo-
te bei einer Therapiedauer von 1 Monat bis zu einem Plateau von 67% bei 5 Monaten.
Geringfügige Symptome der Borreliose ("minor" symptoms) können allerdings auch nach
antibiotischer Behandlung bestehen bleiben. Dieses Beschwerdebild wird wie bereits er-
wähnt als "Post-Lyme-Syndrom" bezeichnet.
Bei manchen Patienten ist eine Borreliose im strikten bakteriologischen Sinne leider bis
heute nicht heilbar.

Antibiotika-Auswahl

Bis heute gibt es keinen Therapiestandard. Das Medikament, seine


Dosierung, Dauer und Applikationsart richten sich nach dem
Erkrankungsstadium und dem klinischen Bild.
Abb.12 Antibiotika

Die Medikation wird außerdem individuell nach Alter, Gewicht, Verträglichkeit und Compli-
ance ausgewählt.

Tetracycline, Cephalosporine und Makrolide sind in der Behandlung der Borreliose am


wirksamsten. Nach in-vitro-Ergebnissen zeigen sich Doxycyclin, Amoxicillin, Cefotaxim
und Ceftriaxon am geeignetesten. Die MHK90-Werte liegen zwischen 0,05 und 1 mg/l.
Neueste Studien zeigen, dass auch Chinolone und Ketolide in vitro wirksam sind.

Doxycyclin wirkt nur bakteriostatisch, so dass der Wirkungseintritt langsam erfolgt. Von
Vorteil ist die gleichzeitige Wirkung gegen Ehrlichien, die ebenfalls durch Zeckenbiss über-
tragen werden können.

Cephalosporine der 1. Generation sind nicht wirksam, die Wirksamkeit der 2. Generation
ist mit Amoxicillin und Doxycyclin vergleichbar.
Cefuroximaxetil wirkt auch gegen Staphylokokken und eignet sich daher für die Behand-
lung atypischer Erytheme. Wegen Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und hoher
Behandlungskosten wird es nur selten angewandt.
Am wirksamsten zeigen sich die Cephalosporine der 3. Generation, sie wirken stark bakte-
rizid und besitzen eine ausgezeichnete Gewebegängigkeit. Anwendung finden sie auch
nach Versagen von Tetracyclin.

Das Makrolid Erythromycin zeigt bei alleiniger Anwendung in vivo fast keine Wirkung.
Trotz hervorragender in-vitro-Werte hat es klinisch und im Tierversuch enttäuscht, was an
unzureichenden Gewebespiegeln liegen könnte. Azalide wie Azithromycin und Clarithro-

16
mycin sind bei den erforderten hohen Dosen schlecht magen-, darmverträglich und be-
günstigen Candidosen.
Theoretisch stellen Makrolide den idealen Wirkstoff dar: Neben dem Vorteil einer niedrigen
minimalen bakteriziden Konzentration reichern sie sich im Gewebe an. Negative klinische
Ergebnisse werden auf einen sie inaktivierenden pH-Wert in den Vakuolen, in welchen
sich die Borrelien aufhalten, zurückgeführt.
Aus diesem Grund werden sie zusammen mit Hydroxychloroquin oder Amantadin verab-
reicht, welche den pH-Wert in der Vakuole erhöhen und so die Wirksamkeit verbessern.
Ob Erythromycin auf diese Weise zu einem wirksameren Antibiotikum gegen Lyme-
Borreliose werden kann, ist derzeit nicht bekannt.

Das bakterizide Penicillin G ist laut einigen Quellen heute nicht mehr das Präparat der
Wahl: Es zeigt MHK90-Werte bis 8mg/l. Außerdem lässt sich der Erreger auch nach hoch
dosierter Penicillintherapie wieder anzüchten. Oral-Penicilline zeigen sich im Tiermodell
kaum effektiv. Studien, die aufgrund geringer Patientenzahl und kurzer Nachbeobach-
tungszeit anzuzweifeln sind, wollen die Wirksamkeit bei Erythema migrans belegen.
Schlechte in-vitro-MHK-Werte lassen nur Amoxcillin zur Empfehlung zu, welches vor allem
bei Kindern eingesetzt wird.
Parenterales Benzylpenicillin zeigt klinisch bewiesene Wirksamkeit bei Neuroborreliose.
Keine Studie konnte jedoch wirksame Liquorwerte zeigen, so dass von einer Empfehlung
abzusehen ist.

Fluconazol darf aufgrund der hohen erreichten Spiegel nur bei neurologischen Sympto-
men eingesetzt werden und andere Erkrankungen müssen ausgeschlossen werden. We-
gen zahlreicher Wechselwirkungen sollte die Therapie mit einem Antibiotikum immer ab-
wechselnd erfolgen.

Stadienspezifische Therapie

Die Anforderungen an eine Therapie der Borreliose richten sich nach dem Stadium der
Erkrankung. In der Frühphase treten keine vaskulitischen Prozesse auf, die die Penetrati-
on des Antibiotikums behindern würden. Eine orale Therapie ist daher hier oft ausrei-
chend. Auch bei Kindern, deren Bindegewebe weniger Kollagen und mehr Proteoglykan-
sulfat enthält, reicht oft eine orale Therapie aus. 2 Wochen Behandlungsdauer genügen
meist.

Stadium I (Lokalinfektionen) lässt sich nach folgendem Schema behandeln:

Medikament Dosierung/die Behandlungsdauer


Penicillin G oder V 2-4x 1,5 Mega 2-3 Wochen
Amoxicillin 3x 500 oder 1000mg (50mg/kg 2-3 Wochen
KG),
zusätzlich 3x 500mg Probenecid
Doxycyclin 2-3x 100mg (2-5mg/kg KG) Mindestens 3 Wochen
Cefuroxim 3-4x 500mg 2-3 Wochen
(bei Versagen von
Amoxicillin oder
Doxycyclin)

Doxycyclin wird in der Literatur für frühe Stadien als „erste Wahl“ genannt. Für das chroni-
sche Stadium existieren keine nützlichen Studien.
17
Amoxicillin ist ebenfalls „erste Wahl“. Eine Kombination von Amoxicillin mit Clavulansäure
ist sinnlos, da Borrelien wahrscheinlich keine Penicillinase bilden.

Ebenfalls geeignet sind Azithromycin oder Ceftriaxon (i.m.,i.v.).

Für die Behandlung der Stadien 2 und 3 wird meist eine intravenöse Gabe des Antibioti-
kums empfohlen, wobei ein Zeitraum von häufig 3 Wochen erforderlich ist. Hiermit können
hohe Blutspiegel des Antibiotikums z.B. auch in Geweben und Gelenken erreicht werden,
damit die Erreger sicher abgetötet werden. Aufgrund guter Gewebegängigkeit werden in
späten Stadien häufig Cephalosporine der dritten Generation angewandt.

Das Stadium II, die sog. Generalisationsphase, kann wie folgt behandelt werden:

Medikament Dosierung/die Behandlungsdauer


Clarithromycin 500 2x 500mg 2-3 Wochen
Azithromycin 500 1x 1 6-9 Tage durchgehend
Fluconazol 200mg Im Anschluss an eine anti-
(Kinder bis 40kg KG: 100mg) biotische Therapie
50 Tage lang
(nur bei Neuroborreliose)

Cefuroxim und Amoxicillin können wie im ersten Stadium gegeben werden.


Bei ZNS-Beteiligung werden auch Cephalosporine i.v. eingesetzt (z.B. Ceftriaxon).

Stadium III beinhaltet Spätmanifestationen, die länger als 6 Monate andauern:

Medikament Dosierung/die Behandlungsdauer


Roxithromycin oder 2x 300mg 4-6 Wochen
Clarithromycin 2x 500mg
+ Quensyl® 2x 200mg
Azithromycin 500 1x 1 3-4 Wochen
(3 Tage Behandlung,
3 Tage Pause)
Ceftriaxon 1x 2-4g (50mg/kg KG) 2-3 Wochen
Infusion
Cefotaxim 2x3g 2-3 Wochen
Cefuroxim 3-4x 500mg 3 Wochen
Fluconazol 200mg Im Anschluss an eine anti-
(Kinder bis 40kg Kg: 100mg) biotische Therapie
50 Tage lang

Zehn bis zwanzig Prozent der Patienten im dritten Stadium sprechen nur ungenügend o-
der gar nicht auf Antibiotika an. Eine Therapieresistenz ist möglich, in diesem Falle sollte
die Diagnose nochmals kritisch überdacht werden.

18
Anwendung: Spezifische Behandlung von Krankheitsbildern

Nach neuen Forschungsergebnissen aus den USA lässt sich eine mögliche Borrelien-
Infektion durch die Gabe von Doxycyclin (2 x 100 mg für einen Tag) innerhalb von 72
Stunden nach einem Zeckenstich unterbinden.

Bei einem Erythema migrans werden meist über zwei Wochen


Doxycyclin (Heilerfolge >90%), Amoxicillin oder Cefuroxim gegeben.

Gegen Akrodermatitis chronica atrophicans (ACA) sowie bei der


Behandlung der Lymearthritis kommen orale Tetrazykline, Clari- oder
Azithromycin oder alternativ Cephalosporine i.v. zum Einsatz.

Abb. 13 ACA
Bei Karditis sind v.a. Cephalosporine der dritten Generation indiziert.

Eine akute Neuroborreliose kann mit Ceftriaxon oder Cefotaxim, Doxycyclin oder Penicillin
behandelt werden. Nachweislich eignet sich Fluconazol. Bei einer chronischen Neurobor-
reliose ist nur die Wirkung von Cephalosporinen der dritten Generation durch Studien be-
legt. Die Therapiedauer verlängert sich auf 3 Wochen.

Probleme einer Antibiotika-Therapie

Die Symptome einer Borrelien-Infektion treten alle vier Wochen in Zyklen auf. Dies stellt
vermutlich den Zell-Zyklus des Organismus dar, wobei die Teilungsphase einmal im Monat
auftritt. Da die Bakterien nur in der Teilungsphase für ein Antibiotikum empfindlich sind,
sollte die Therapie mindestens einen ganzen Generationszyklus umfassen. Die Behand-
lungsdauer sollte also mindestens vier Wochen betragen.
Gerade diese wiederkehrenden Beschwerden deuten darauf hin, dass lebende Borrelien
vorhanden sind und dass die antibiotische Therapie fortgesetzt werden sollte. Ein Anspre-
chen der Therapie lässt sich daran erkennen, dass die Schwere der Symptome abnimmt.
Das große Problem der Behandlung und auch Grund für die lange und hoch dosierte The-
rapie besteht darin, dass Borrelien sich in schlecht durchbluteten Körperregionen wie im
Bindegewebe „verschanzen“. Borrelien können nach begonnener Antibiose in Blut und
Liquor eine Art Ruhestadium annehmen. Sie verkapseln sich mit Hilfe eines Proteinman-
tels zu zystischen Formen, welche durch gängige Antibiotika nicht erreichbar sind. Ruhen-
de Keime, sog. Persister, können unter Umständen eine Therapie überdauern. Rezidive,
die durch Persister im Kollagen ausgelöst werden, sind noch nach bis zu zwei Jahren
möglich.
Hier kann das gut ZNS- und Gewebegängige Metronidazol eingesetzt werden. Nachteilig
sind allerdings evtl. Tumorinduktion, Beeinträchtigungen des Nervensystems, möglicher
Pilzbefall, das Auftreten von Herxheimer-Reaktionen (s.u.) und die fruchtschädigende Wir-
kung.

- Jarisch-Herxheimer-Reaktion

Hiermit beschreiben Physiologe Jarisch und Dermatologe Herxheimer die erste Reaktion
des infizierten Körpers auf die intravenöse Konfrontation mit Antibiotika. Sechs bis acht
Stunden nach Therapie-Beginn steigt die Körpertemperatur des Patienten bis zu 41°C,

19
Schüttelfrost und eine auffallende Hautblässe werden beobachtet. Am zweiten Tag keh-
ren sich diese Effekte um: Kopf- und Muskelschmerzen, rote Gesichtsfarbe und ein niedri-
ger Blutdruck treten auf. Am dritten Tag verschwinden diese Symptome, Gelenkbe-
schwerden können sich aber weiter verschlechtern.
Sehr wahrscheinlich wird diese Reaktion durch die Freisetzung von Tumornekrosefaktor
bzw. Interleukin 1 aus stimulierten Makrophagen ausgelöst.
Anhand der Stärke der Symptome lassen sich die Wirkung des Antibiotikums sowie die
Borrelienzahl beurteilen. Tritt die Reaktion überhaupt nicht auf, sind Zweifel an der Diag-
nose berechtigt. Wiederkehrende Jarisch-Herxheimer-Reaktionen werden in der vierten
Therapiewoche sowie alle vier Wochen bei einer Langzeittherapie beobachtet, man kann
einen Zusammenhang mit der Vermehrung der Borrelien vermuten.

Nebenwirkungen der Antibiotika-Therapie

Die Erfahrung zeigt, dass eine solch intensive Therapie im Allgemeinen


gut vertragen wird. An eine Pilz-Prophylaxe sollte jedoch stets gedacht
werden. Besonders häufig treten Pilzinfektionen auf der Kopfhaut, an
den Genitalien, an Fuß- und Fingernägeln, auf der Zunge und im Darm
auf. Der Patient sollte auf synthetisches Material bei Strümpfen verzich-
ten und sich nach dem Duschen gut abtrocknen. Antimykotika bringen
im Falle einer Infektion gute Abhilfe.
Abb.14 Pilzinfektion
Außerdem ist unter Antibiotika die Fotosensibilität erhöht. Es sollte daher ausreichender
UV-Schutz gewährleistet werden.
Funktionale Dyspepsie mit Magenschmerzen und Übelkeit sind weitere Nebenwirkungen.
Eine Darmsanierung mit lebenden Joghurtkulturen und der Einsatz von Milchsäurebakteri-
en helfen dabei, die natürliche Bakterienflora im Darm wieder herzustellen. Um Speiseröh-
renreizungen zu vermeiden, sollte viel Wasser getrunken werden.
Allergien sind als Nebenwirkung allgemein selten, im Falle von Probenecid jedoch relativ
häufig. Bei Frauen kann es des Weiteren zu Hormonschwankungen kommen.

Antikörper können unter einer antibiotischen Therapie ansteigen, absinken, selten auch
verschwinden. Meist bleiben sie als „Serumnarbe“ bestehen. Zentrales Problem der The-
rapie ist, dass viele Mediziner erst bei einer seropositiven Borreliose eine Medikation zu-
lassen. Eine seronegative Borreliose kann sich unter Antibiotikatherapie also zu einer se-
ropositiven wandeln, was als Beweis für eine Erkrankung nutzen kann.
Tatsächlich sind die Konsequenzen einer unbehandelten und chronisch persistierenden
Infektion mit Borrelien weit schwerer als die möglichen Folgen einer Therapie.

Wechselwirkungen

Hier gibt es viele Beispiele, von welchen nur einige genannt werden sollen.
Besonders Eisen- und Zinkpräparate sowie Mineralstoffe und Antazida neigen zur Kom-
plexbildung mit Antibiotika (Tetracyclinen).
Aktivkohle kann das Antibiotikum absorbieren und wirkungslos machen, Abführmittel füh-
ren zu einer frühzeitigen Ausscheidung mit Wirkungsverlust.
Die meisten Kontrazeptiva werden durch Antibiotika in ihrer Wirkung vermindert.
Grapefruit-Saft kann durch steigende Arzneistoff-Konzentration im Blut zwar positive Aus-
wirkungen auf die Therapie haben, allerdings erhöhen sich ebenso die Nebenwirkungen.

20
Gründe für ein Therapieversagen

Zuerst ist hier die allgegenwärtige Non- Compliance zu nennen.


Häufig sind daneben zu niedrige Blutspiegel, es darf nicht unterdosiert werden.
Laut erfahrenen Ärzten ist eine Therapie unter als 2 Wochen nicht zu empfehlen.
Diskutiert wird außerdem eine „Krankheitsbereitschaft“, die durch (unbewußte) seelische
Dauerkonflikte oder durch toxische Einflüsse der Borrelien auf das Gehirn hervorgerufen
werden und Grund für das Versagen der Therapie sein soll.

Weitere Behandlungsmöglichkeiten

Bleibt die Behandlung erfolglos, so kann eine längere Therapiedauer, eine höhere Dosie-
rung, ein anderes Antibiotikum oder eine andere Applikationsart versucht werden.
Auch eine Kombinations- oder gepulste Therapie stehen zur Verfügung, des weiteren Sy-
novektomie. In einigen Fällen kann die Suche nach begleitenden Erkrankungen oder sog.
″concurrent illnesses″ Abhilfe schaffen.

Therapiemonitoring, Kontrolle und Nachsorge

Der Blutspiegel des Antibiotikums sollte immer wieder bestimmt werden, bis die verträgli-
che Dosierung gefunden wurde. Bei der parenteralen Therapie sollten das Blutbild und die
Leberwerte mindestens alle zwei Wochen kontrolliert werden.
Da keine zuverlässigen Laborparameter zur Feststellung einer Heilung existieren, wird der
Erfolg einer Therapie meist klinisch bestimmt.
Außerdem wird der Verlauf alle drei Monate nach einer Therapie serologisch kontrolliert.
Den Titer direkt nach Therapieende zu bestimmen, ist nicht sinnvoll, weil dieser infolge
vermehrter Antigenpräsentation oft sogar noch einmal kurzfristig ansteigt. Der IgG-Titer
fällt nach erfolgreicher Therapie oft, aber nicht immer, um eine Titerstufe in drei Monaten
ab.
Die Kontrolle der Antigenausscheidung im Urin (Erregerproteine finden sich auch bei Re-
zidiven) scheint ein verlässlicheres Verfahren zur Beurteilung des Heilungserfolges zu
sein. Die Nachsorge muss auch einen eventuellen Symptomwechsel in Betracht ziehen.

Therapie-Schemata

Aus einem großen Repertoire seien hier lediglich zwei Beispiele erwähnt, da keine wis-
senschaftlichen Studien zur Verfügung stehen. Die Schemata beruhen auf Versuchen ein-
zelner Ärzte und Arztgruppen und werden können abgewandelt werden.

- Gasser-Schema: Ein Therapiezyklus beträgt zwischen 5-6 Wochen: Roxithromycin


wird mit Trimethoprim und Wobenzym kombiniert. 76% der Patienten konnten geheilt
werden.

- Therapie in Pulsen (hohe Dosierungen für kurze Zeit, Kombinationen mehrerer Antibio-
tika)

21
HBO-Behandlung

Bei chronischer Lyme-Arthritis besteht als Behandlungsversuch die


Möglichkeit einer HBO-Behandlung (Sauerstoffüberdrucktherapie,
Behandlung mit hyperbarem Sauerstoff). Auch nach erfolgloser
Antibiotika-Therapie kann ein Abklingen der Beschwerden erreicht
werden. Erstmal wurde die positive Wirkung auf Lyme-Arthritis im
Jahre 1998 in Texas festgestellt, im Druckkammerzentrum Freiburg
laufen aktuelle Untersuchungen.

Abb.15 HBO-Therapie
Vermutet wird, dass der hohe Sauerstoffpartialdruck, der den Sauerstoff 20 Mal tiefer in
das Gewebe eindringen lässt, den Krankheitserreger vernichtet oder zumindest dezimiert.
Dies soll auch im Inneren der Zellen oder in „Nischen“, in die Antibiotika nicht vordringen
können, geschehen. Bei der Spirochäte Borrelia burgdorferi handelt es sich um einen fa-
kultativ anaeroben Keim, welcher bei einem Sauerstoff-Partialdruck von 35 mmHg überle-
ben kann, über 160 mmHg jedoch nicht. Die Patienten werden unter ärztlicher Aufsicht
über eine Gesamtzeit von 135 Minuten einem Maximaldruck von 2,4 bar ausgesetzt.
Trotz positiver Ergebnisse konnte die genaue Wirkweise noch nicht belegt werden. Die
Diagnose einer Lyme-Arthritis ist oft fraglich und auch die Wirkung der Therapie kann nur
schwer bestimmt werden. Diese Behandlung kann Borreliose nicht in allen Fällen heilen,
bei vielen Patienten tritt allerdings eine anhaltende, deutliche Besserung ein und die Le-
bensqualität steigt.
Aufgrund der Kosten und der Wirksamkeit der Antibiotika-Therapie sollte in einem frühen
Stadium zunächst diese durchgeführt und das Ergebnis abgewartet werden, bevor eine
HBO begonnen wird.

Begleitende Medikationen und Maßnahmen

Zur Erhaltung der Darmflora während der Antibiotika-Therapie wird Perenterol forte und
Omniflora (Lactobacillus gasseri) empfohlen. Außerdem besteht die Notwendigkeit einer
Pilzprophlaxe (z.B. mit Nystatin). Zur Stärkung des Immunsystems eignen sich hohen Vi-
tamin-C- Gaben und Zinkorotat.
Um Entzündungen in Knien, Zehen- und Fingergelenken schnell zu stoppen, eignet sich
Cortison. Bei Muskelschmerzen ist eine symptomatische Therapie indiziert, Krankengym-
nastik soll sich besonders bei Nackensteifigkeit positiv auswirken. Falls der Zustand des
Patienten es erfordert, werden Antidepressiva eingesetzt. Viele Erkrankte finden sich au-
ßerdem in Selbsthilfe-Gruppen gut aufgehoben.

Schmerztherapie

Gerade wenn die Antibiotika-Therapie im frühen Stadium versäumt wurde, lassen die
Symptome auch Wochen und Monate nach abgeschlossener Antibiotika-Therapie nur
langsam nach. Im Vordergrund der Behandlung steht hier wiederum die Individualität der
Symptome.

Als Therapie findet eine medikamentöse Schmerztherapie Einsatz, die sich an den Stu-
fenplan der WHO zur Behandlung von Tumorschmerzpatienten anlehnt. Favorisiert wer-
den sollten Monopräparate, die Dosierung sollte einem festen Zeitplan folgen. Sinnvolle
Kombinationen bestehen in der gleichzeitigen Gabe von Paracetamol und Acetylsalicyl-

22
säure. Ein peripher wirkendes Analgetikum kann mit einem zentral wirksamen kombiniert
werden (z.B. Paracetamol mit Codein).
In Einzelfällen ist eine Schmerz distanzierende Medikation mit Antidepressiva hilfreich. In
Ergänzung oder auch als einzelne örtliche Maßnahme bietet sich die gut verträgliche „the-
rapeutische Lokalanästhesie“ an
Auch Psychotherapie findet in der Schmerzbewältigung Einsatz. Der Patient soll sein
Schmerzerleben eigenständig verändern. Es wird versucht, Denken und Handeln des Er-
krankten zum Positiven zu wenden. Entspannungstechniken und Hypnose versuchen den
Angst-Spannungs-Schmerz-Zyklus mit eigener Kraft des Patienten zu durchbrechen. Ne-
ben Massage, Akupunktur und autogenem Training suchen viele Patienten Linderung in
Homöopathie und alternativen Heilmethoden.

23
Prävention

Schutz vor Zecken

Die folgenden Maßnahmen dienen lediglich als Schutzmaßnahmen, um das Risiko mög-
lichst gering zu halten. Es lässt sich jedoch nicht vollständig ausschalten.

Richtige Kleidung

Bei Wald- und Wiesenspaziergängen sollte das Unterholz gemieden werden. Neben ge-
schlossenen Schuhen eignet sich das Tragen langer Hosen und Jacken aus glattem Stoff,
an welchem die Zecken nicht gut haften können. Von Vorteil sind helle Farben, auf denen
Nymphen und adulte Zecken besser erkennbar sind. In abgelegter Kleidung überleben
Zecken zwei bis drei Tage. Ausschütteln und Absuchen der Kleidung sowie eine fünf-
zehnminütige Behandlung im Wäschetrockner helfen hier. Die Kleidung in die Tiefkühltru-
he zu legen, tötet Zecken nicht ab, sie verfallen in Winterschlaf.

Zecken am Körper

Als typische Zeckenverstecke gelten Haaransatz, Ohren, Hals, Genitalien, Kniekehlen und
Achseln. Das Absuchen am gesamten Körper ist dringend nötig. Falls eine Zecke gefun-
den wird, muss diese sachgerecht entfernt werden, im Zweifel sollte ein Arzt aufgesucht
werden. Um das eigene Risiko und das der jeweiligen Gegend einschätzen zu können,
sollten gefundene Zecken untersucht werden
(-> PCR, Schnelltest).
Abduschen des Körpers stellt keine Schutzmaßnahme dar, denn Zecken können unter
Wasser bis zu drei Tage überleben.
Repellentien wie Icaridin bieten nur einen bedingten und zeitlich begrenzten Schutz. Es
sind Infektionen trotz Anwendung bekannt. Hund- und Katzenhalsbänder enthalten das für
den Menschen schädliche Insektizid Lindan, welches Zecken abtötet. Haustiere können
Zecken in ihrem Fell verbergen, die beim Streicheln den Wirt wechseln.
Teebaumöl, Knoblauchsaft usw. schrecken Zecken nachweislich nicht ab.

Zeckentest

Angeblich eignet sich ein weißes Frottiertuch zum „Zeckentest“, wenn es bei Idealbedin-
gungen (15-20°C, kein Regen) über Gräser und Büsche gezogen wird. Allerdings er-
scheint diese Maßnahme im Falle eines negativen Ergebnisses keineswegs beweisend.

24
Neue Wirkstoffklasse

Zielsetzung

Aufgrund möglicher komplizierter Verlaufsformen, die schwer therapierbar sind, stellt sich
die Frage nach einer geeigneten Prophylaxe. Hier bietet sich ein Impfstoff als präventive
Maßnahme an. Dadurch ließe sich eine schwer diagnostizierbare Borrelien-Infektion ein-
schließlich ihres Krankheitsverlaufes, Spätmanifestation und der notwendigen Therapie
vermeiden. Die Möglichkeiten der konventionellen Behandlung sind gerade durch die Per-
sistenz des Erregers begrenzt.

Problematik

Allerdings gestaltet sich die Impfstoffsuche als schwierig, da sie die Angriffspunkte der
Antikörper reduzieren, indem sie verschiedene Oberflächenproteine bilden, sich also stän-
dig verändern. Außerdem kompliziert die Heterogenität zwischen den verschiedenen Ge-
nospezies die Impfstoffsuche. Aufgrund der höheren Anzahl von Subtypen gestaltet sich
dies in Europa schwieriger als in den USA.
Der Einsatz abgeschwächter Erreger oder von Bakterienlysaten waren erfolglos. Die Bor-
relien benötigen ein komplexes Kulturmedium und lassen sich nur sehr schwer in Kultur
züchten. Sie verlieren ihre Plasmide, was einen Verlust der Immunogenität bedeuten
kann.
Es existieren keine zuverlässigen Tiermodelle, die auf den Menschen übertragen werden
könnten, weil sich die Krankheit bei verschiedenen Tierarten unterschiedlich ausprägt.

Entwicklung und Chronologie

1988 entdeckten Biologen aus Freiburg ein Oberflächen-Antigen von Borrelia burgdorferi
(OspA). Die dagegen gerichteten Antikörper konnten im Tiermodell eine Infektion nach-
weislich verhindern. Die damalige britische Firma SmithKline-Beecham (heute: Glaxo
Smith-Kline, GSK) trieb die Entwicklung des Impfstoffs voran. Gleichzeitig wurde speziell
für Europa ein trivalenter Impfstoff vorbereitet.
1998 wurde die Zulassung für Lymerix nach einer groß angelegten Studie mit über 10000
Versuchspersonen von der FDA für den amerikanischen Markt erteilt. Der Impfschutz war
hervorragend bei minimalen Nebenwirkungen, sodass in den ersten 19 Monaten 1,4 Milli-
onen Dosen verabreicht wurden.
Jedoch noch im selben Jahr erschien im Science-Magazin eine Publikation, laut der das
rekombinant hergestellte OspA bei Menschen mit dem genetischen Subtyp namens HLA-
DR4+ eine Autoimmunerkrankung mit arthritischen Symptomen auslösen kann. Eine Ähn-
lichkeit von dem Protein hLFA-1 (human leukocyte function associated antigen-1) mit dem
Oberflächenprotein OspA ist hierfür angeblich verantwortlich. Die Entdecker bemängelten
jedoch zu hohe OspA-Konzentrationen, die im menschlichen Organismus nie auch nur
annähernd erreicht würden. Auch eingehende Untersuchungen der FDA zeigten keinen
Zusammenhang zwischen der Gabe von Lymerix und einer arthritischen Autoimmuner-
krankung.
Im Jahre 2002 wurde Lymerix von GSK vom Markt genommen, nachdem der Science-
Artikel zu negativen Pressekritiken, einem Umsatzeinbruch auf 15 Millionen Dollar und 350
Klagen in Millionenhöhe von angeblich Arthritis geschädigten Patienten geführt hat.
Gleichzeitig wurde das für den europäischen Markt vorgesehene, trivalente Vakzin, das

25
erfolgreich die zweite klinische Phase überstanden hatte, gestoppt. Kein einziger der an-
geblichen Impfschäden ließ sich später erhärten.
2005 gab Baxter bekannt, einen neuen Impfstoff für Europa testen zu wollen. Im Unter-
schied zum Vorgänger wurde jene Aminosäuresequenz entfernt, die für die Ähnlichkeit
zum humanen LFA-1 verantwortlich ist. Ergebnisse beziehungsweise weitere Daten hierfür
stehen aber nach wie vor aus.

Synthetischer Aufbau

Die herkömmliche Variante, OspA zu erhalten, besteht in der Expression des Oberflä-
chenproteins mit Hilfe von E.coli Bakterien.
Die pharmazeutische Biologie in Würzburg er-
zeugte kürzlich transgene Tabakpflanzen, die
das rekombinante Borrelienprotein OspA pro-
duzieren. Das Fremdgen findet sich innerhalb
des Genoms in den Chloroplasten, die von Vor-
läufern der Cyanobakterien abstammen. Plast-
iden scheinen die bakteriellen Eigenschaften
konserviert zu haben. OspA konnte in großen
Mengen (ca. 1% des Gesamtproteins) erhalten
werden und weist außerdem die Fettsäuremodi-
fikation auf, die für die Immunogenität von Be-
deutung ist. Mäuse entwickelten eine OspA-
spezifische Immunantwort. Demnach könnte der
Impfstoff auch zur Anwendung beim Menschen
zum Einsatz kommen.

Abb. 16 Oberflächenprotein OspA

Wirkmechanismus

Bei Borrelien kodieren ca.


100 Gene für Lipoproteine,
die Migration der Bakterien
durch Gewebe, Anheftung
an Wirtszellen und
Ausschalten wirtseigener
Abwehrreaktion vermitteln.
Je nach Wirt werden diese
Gene unterschiedlich
exprimiert. Solange sich die
Borrelien im Darm der
Zecke aufhalten, also
inaktiv sind, wird OspA/B
(Outer-Surface-Protein-A)
exprimiert. Dies dient der
Anheftung an die
Darmwand.
Abb. 17 Osp-Expression

26
Bei einer Blutmahlzeit ändert sich jedoch das Proteinexpressionsmuster der Bakterien na
der Oberfläche, ausgelöst durch die Temperaturerhöhung. Die Produktion von OspA/B
wird heruntergefahren, es wird vermehrt OspC gebildet, welches für die Bewegung der
Borrelien vom Darm in die Speicheldrüse und von dort in den Wirt nötig ist. Dieser Vor-
gang dauert in etwa 24 bis 72 Stunden.

Aktive Immunisierung

Bei der OspA-Impfung wird das


Versuchstier zuerst mit OspA-
Antigenen immunisiert. Es bildet
daraufhin OspA-Antikörper, wel-
che bei der Blutmahlzeit der Zecke
in ihren Darm aufgenommen wer-
den. Die dort befindlichen Borre-
lien werden abgetötet. Abbildung
18 veranschaulicht diesen Vor-
gang.

Abb. 18 Veranschaulichung der OspA-Impfung

Bei der OspC-Vakzine hingegen


werden dem Versuchstier OspC
Antigene injiziert. Folglich werden
OspC-Antikörper gebildet. Wenn
eine Zecke nun zusticht, können
die Antikörper die Borrelien erst
angreifen, wenn sie das Oberflä-
chenprotein-C exprimieren. Die
eigentliche Übertragung von Bor-
relien kann somit nicht verhindert
werden.

Abb. 19 Veranschaulichung der OspC-Impfung

Bei der Impfung stehen die Oberflächenproteine OspA und OspC im Vordergrund, da im
Tierversuch an Mäusen gezeigt werden konnte, dass der Schutz bei OspB-immunisierten
Mäusen gegen Spirochäten geringer ausfiel als Anwendung von OspA bzw. C.

27
Passive Immunisierung

Die passive Immunisierung mit Antikörpern gegen OspA und OspB kam zu widersprüchli-
chen Ergebnissen. OspA und OspB eignen sich nicht als Vakzine für den Menschen, da
die Patienten unter einer permanenten Infektion litten.

LYMErix-Fachinformationen

Therapieschema

Die Grundimmunisierung erfolgt mit 30µg/0,5ml LYMErix und wird nach einem Monat und
nach einem Jahr wiederholt. Ein optimaler Schutz besteht nur bei Einhaltung dieses Re-
gimes.

Nebenwirkungen

Milde, vorübergehende, lokale Reaktionen können an der Einstichstelle innerhalb von 72


Stunden auftreten: (Muskel-)Schmerz (85%), Röte und Schwellung (10%). Kopfweh, Mü-
digkeit und Gelenkschmerzen werden ebenso wie Schüttelfrost und Fieber beobachtet.
Wie bei allen Impfungen sind Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum anaphylakti-
schen Schock möglich.

Kontraindikationen

Behandlungs-resistente Lyme-Arthritis, die eine seltene Komplikation der B.burgdorferi-


Infektion darstellt, wird mit einer Immunreaktion gegen OspA der Borrelien in Verbindung
gebracht. Wahrscheinlich spielt die OspA-Immunantwort (ausgelöst durch die OspA-
Impfung) eine große Rolle in der Pathogenese der Arthritis. LYMErix sollte nicht an diese
Personen verabreicht werden, da die Zusammenhänge nicht geklärt sind.
Große Studien brachten bisher keine Beweise, jedoch traten Myalgien und Gelenk-
schmerzen unter Geimpften häufig auf. Weitere Studien zur Abklärung sind nötig.

Vorsichtsmaßnahmen
Die Anwendung sollte sich auf Personen im Alter von 15-70 Jahren beschränken und
Schwangere sowie Stillende ausschließen, da diese Personengruppen in keiner Studie
vertreten waren.
Im Falle einer unerkannten Infektion verhindert LYMErix eine Erkrankung nicht. Andere
von Zecken übertragene Krankheiten wie Babesiose oder Ehrlichiose werden ebenfalls
nicht verhindert.
Bei einer immunsuppressiven Behandlung kann die erwartete Immunantwort ausbleiben.
Hier sollte eine dreimonatige Karenzzeit eingehalten werden.
Evtl. karzinogene Wirkungen wurden nicht untersucht.

Wechselwirkungen

Während einer Antikoagulation sollte auf die Anwendung verzichtet werden (i.m.-Injektion).
Ausblick

28
Der Impfstoff LYMErix basiert auf einem Erfolg versprechenden Grundkonzept. Aufgrund
der oben ausgeführten kritischen Entwicklung ausgelöst durch schlechte Verkaufszahlen
und Gerichtsverfahren besteht für eine Wiedereinführung seitens GSK höchstwahrschein-
lich keine Möglichkeit. Baxter verbesserte das Grundkonzept durch Entfernen einer Ami-
nosäuresequenz, was auf eine baldige Neuzulassung hoffen lässt. Hierzu liegen keine
Informationen vor, Baxter erteilt auch auf Anfragen keine Auskünfte. Die aktuelle Situation
ist somit nur schwer einschätzbar.
Im Fokus der Wissenschaft stehen zur Zeit Forschungsthemen wie SARS und Vogelgrip-
pe, wobei auch die Rolle der Politik nicht zu verachten ist, welche der Borreliose oft genug
nur geringe Aufmerksamkeit entgegenbringt.

Kritische Bewertung
Die Notwendigkeit eines Impfstoffs gegen Borreliose besteht aus Gründen wie schwieriger
Diagnostik, komplizierter Verlausformen inkl. Chronifizierung und einer oft unbefriedigen-
den Therapie nach wie vor. Häufig unerkannte Infektionen und Fehldiagnosen führen zu
hohen Kosten.
Die Lebensqualität der Betroffenen wird durch eine Infektion auch auf psychischer Eben
stark gemindert, es besteht ein hoher Leidensfaktor für den Patienten selbst sowie für sein
soziales Umfeld. Eine Berufsunfähigkeit kann resultieren.
In Anbetracht der Tatsache, dass für einen Virus (FSME), den nur jede hunderste Zecke in
sich trägt, die Möglichkeit einer Impfung besteht; für die Borreliose jedoch, die von jeder
dritten Zecke übertragen wird, eine Prophylaxe aussteht, wird die Dringlichkeit eines Impf-
stoff deutlich.
Die zunehmende Globalisierung (Weltreisen) kann eine Ausbreitung der Zeckenarten be-
günstigen.
Der „gesunde“ Trend, Freizeitaktivitäten in die Natur zu verlagern (Nordic-Walking) führt zu
einem erhöhten Risiko für Zeckenstiche und damit Borreliose-Infektionen.
Aufgrund der relativen hohen Prävalenz wäre ein stärkeres Engagement seitens Politik
und Medien wünschenswert.
Jedoch sollte der Einsatz von Forschungsmitteln wohl überdacht sein und Infektionen wie
HIV, von denen eine größere Gefahr für die Weltbevölkerung ausgeht, nicht vernachlässi-
gen.

29
Quellenverzeichnis
• Brockhaus Enzyklopädie. Brockhaus. Mannheim. 1992
• Chemotherapie Journal, 15. Jahrgang, 2006, Hassler, Phasengerechte Therapie
der Lyme-Borreliose
• DAZ Nr.147, 01.03.2007: Warzecha: Lyme-Borreliose
• Dobler, Gerhard, Krankheiten durch Zecken, Editionmedpharm, Scientific Publi-
shers, Stuttgart, 1997
• Forschung und Praxis der Ärzte-Zeitung, Sonderdruck, Krankheiten durch Zecken-
stich, Oktober 1990
• Fischer und Siegmund, Borreliose-Zeckeninfektion mit Tarnkappe, Hirzel-Verlag, 5.
Auflage
• http://ix.urz.uni-heidelberg.de/ ~ cn6/zecken/burras_g.htm
• Microsoft Encarta Enzyklopädie 2005. © 1993-2004 Microsoft Corporation
• Ministerium für Arbeit, Soziales, Familie und Gesundheit, Wössner, Dr.med., Treib,
Dr.med., Zeckenerkrankungen in Rheinland-Pfalz, 2006
• Plotkin S.A., Orenstein W.A., Vaccines, W.B. Saunders Company, S.975-980
• Wehling et al., Klinische Pharmakologie, Thieme Verlag, 1. Auflage
• Gasser R, Reisinger E, Sedaj B, Horvarth R, et al. Oral treatment of late Lyme bor-
reliosis
with a combination of roxithromycine and cotrimoxazole– a pilot study on 18 pa-
tients. Acta Med Austriaca 1996;23:99–101.
• Pharma Rundschau 9/2007, NN, Vivesco Zeckenschnelltest
• Preac-Mursic V, Weber K, Pfister HW, Wilske B, et al. Survival of Borrelia burgdor-
feri in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis. Infection 1989;17:355–9.
• Schutzer SE, Coyle PK. (1997) Detection of Lyme disease after OspA vaccine. The
New England Journal of Medicine. 337.
• Zeckentest auf Borreliose: www.medconsult-heberlein.de
• www.aerztekammer-bw.de/25/10praxis/88arzneimitteltherapie/0608c.pdf -
• www.aerztezeitung.de/docs/2005/03/14/406f1820.asp?cat=/medizin/zeckenstiche
• www.biotech-europe.de
• www.borreliose.ch
• www.borreliose-bund.de
• www.borreliose-info.de
• www.borreliose-web.de
• www.borreliose-ulm.de.vu
• www.br-online.de
• www.brown.edu/Courses/Bio_160/Projects2005/lyme_disease/existing.htm
• www.dieterhassler.de
• www.europäische-zeckeninformation.de
• www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/3680b2_03.pdf
• www.hbo-freiburg.de
• www.hrz-borrelien.lmu.de
• www.laborlexikon.de
• www.mvp.uni-muenchen.de
• www.neuroborreliose.net
• www.rki.de
• www.roche.de/pharma/indikation/bakteriell/lymeborreliose/lyme_ther.htm
• www.rzuser.uni-heidelberg.de/~cn6/zecken/hassler.htm - 56k -
• www.zecken.de
• www.zeckenbiss-borreliose.de

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