Resumen: E-065

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL NORDEST E

Comunicaciones Científicas y Tecnológicas 2004

Predicción de la Actividad Inhibitoria MAO A

de Derivados de Xantonas
1 1 1 2
Núñez, María B. - Maguna, Fabiana P. - Okulik, Nora B. - Castro, Eduardo A.

1.Departamento de Química, Facultad de Agroindustrias, UNNE.

Cdte. Fernández 755 (3700) Sáenz Peña, Chaco. e-mail: mbnunez@fai.unne.edu.ar
2.INIFTA, Departamento de Química, Facultad de Ciencias Exactas, UNLP, Diag. 113 y 64, (1900)La Plata.

Antecedentes
En estudios de correlación QSPR/QSAR (Quantitative-Structure-Property/Activity-Relationship) se emplean
parámetros que describen propiedades fisicoquímicas, geométricas, electrónicas, electrostáticas, estéricas y topológicas
y que tienen gran utilidad en el análisis de actividades biológicas. Los índices topológicos convencionales 2D y 3D
caracterizan la molécula en su conjunto, es decir, el tamaño molecular o forma, como los índices de conectividad
molecular (χ), el de Hosoya (Z), el de Balaban (J), el de Schulz (MTI), etc. Entre los descriptores topológicos más
destacados se encuentra el índice de conectividad (χ ) o índice de Randíc, utilizado para caracterizar la estructura
molecular (1)
En los últimos años, el interés se ha enfocado en un tipo de índices topológicos basados en el nivel atómico. Estos
índices caracterizan el ambiente estructural de cada átomo en una molécula y ofrecen la posibilidad de interpretar el
papel de los átomos individuales o grupos funcionales en una molécula (OH, COOH, NH2, etc.). En este sentido, el
índice topológico más importante es el estado electrotopológico (estado E) introducido por Kier y Hall (2).
En este trabajo se presenta un estudio QSAR donde se realizan correlaciones entre descriptores como el índice del
estado E (Si), el índice de conectividad molecular (χ) y el índice de forma (k), con la actividad inhibitoria MAO A de
una serie de xantonas. Los derivados de xantona (9-H-xanton-9-onas), de origen natural o sintético, presentan 8
posiciones para la sustitución y la actividad inhibitoria MAO A fue reportada en el trabajo de Gnerre y col. (3).
Los descriptores incluidos en el modelo ajustado fueron elegidos en función de su no colinearidad y su capacidad para
describir la estructura molecular de los compuestos en estudio. El modelo fue seleccionado mediante validación cruzada
(cross-validation) usando el método de LOO (leave-one-out). El modelo estadísticamente más significativo obtuvo
como resultado un valor del coeficiente de correlación adecuado, por lo que se lo considera útil para la predicción de la
propiedad biológica en cuestión.

Materiales y Métodos
La serie de 42 moléculas estudiadas presenta una estructura esqueletal con 15 átomos invariantes y 8 posiciones
sustituibles. La numeración se muestra en la Tabla 1, junto con la de los sustituyentes (Ri). Los valores de actividad
inhibitoria MAO A (3) se reportan como IC50, es decir, como la concentración eficaz del compuesto para lograr la
inhibición al 50% de la MAO A.
Tabla 1. Estructura de Derivados de Xantonas y Activitidad Inhibitoria MAO A (3)
R8 O R1
15

R7 R2
2 7 11
3 8 12
1
6 4 9 13
5 10 14
R6 R3
O
R5 R4

IC50 MAO A
N° R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
(µM)
1 H H H H H H H H 0.84 ± 0.08
2 OH H H H H H H H 0.31 ± 0.05
3 MeO H H H H H H H 0.9 ± 0.1
4 H OH H H H H H H 3.8 ± 0.3
5 H MeO H H H H H H 5.3 ± 0.4
6 H H OH H H H H H 1.1 ± 0.3
7 H H MeO H H H H H 0.18 ± 0.03
8 H H H OH H H H H 1.3 ± 0.1
9 H H H MeO H H H H 30 ± 3.2
10 OH H H H OH H H H 0.73 ± 0.1
11 H H OH H OH H H H 4.5 ± 0.2
12 H H OH H MeO H H H 23 ± 1.4
13 OH H MeO H H H H H 0.11 ± 0.01
14 MeO H MeO H H H H H 20.2 ± 0.48
15 H H MeO H MeO H H H 36 ± 2.9
16 MeO H H H OH H H H 51 ± 7.8
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17 H H MeO OH H H H H 18 ± 3.1
18 H H OH MeO H H H H 65 ± 6.8
19 H H MeO MeO H H H H 31 ± 4.8
20 OH H OH H OH H H H 3.8 ± 0.25
21 OH H MeO H OH H H H 0.04± 0.005
22 OH H MeO H MeO H H H 29 ± 4.3
23 MeO H MeO H MeO H H H 58 ± 6.8
24 OH H OH Me H H H H 4.3 ± 0.4
25 OH Me OH H H H H H 3.7 ± 0.2
26 OH Me OH Cl H H H H 27 ± 1.1
27 OH Me OH Br H H H H 14.9 ± 0.6
28 OH H OH C10H17 a OH H H H 37 ± 5.5
b
29 OH C5H9 H OH OH H H H 3.3 ± 0.2
30 OH H C5H9 c OH OH H H H 40 ± 3.7
31 OH MeO OH H OH H H H 2.7 ± 0.4
32 OH MeO OH H MeO H H H 51 ± 11
33 MeO MeO MeO H MeO H H H 37 ± 2.0
34 OH H OH H H H OH H 8 ± 1.2
35 OH H OH H OH H H OH 13 ± 1.4
36 OH H MeO H OH H H OH 0.66 ± 0.06
37 OH H OH H H H OH OH 24 ± 4.6
38 OH H MeO H H H OH OH 8.5 ± 0.8
39 OH H MeO H H H MeO MeO 19 ± 1.0
40 OH H OH H H OH OH H 25 ± 3.4
41 MeO H H Me OH H MeO H 24 ± 7.0
42 OH MeO OH H MeO OH H H 32 ± 5.0
a
Me2 C=CH–CH2–CH2–C(Me)=CH–CH2, b CH2=CH–CMe2, c Me2C=CH–CH2

Todas las estructuras se construyeron usando el programa HyperChem y se guardaron como archivos .hin (4).
Inicialmente, se calcularon 36 descriptores, entre ellos, fisicoquímicos, topológicos y estructurales. Los descriptores
seleccionados mediante su correlación de a pares, con sus correspondientes valores se presentan en la Tabla 2.
Luego se realizaron regresiones lineales múltiples con el software Statgraphics Plus (5), hasta arribar al modelo más
significativo. La calidad de los modelos se analizó estadísticamente teniendo en cuenta el coeficiente de correlación (r2),
la desviación estándar (s) y el estadístico-F (F), con un 90% de nivel de confianza.
Los descriptores como el estado E de cada átomo (Si) se calcularon con el software E-calc (6), el índice de conectividad
molecular (χ) y el índice de forma (κ) de varios ordenes se calcularon con el software Dragon Web (7).
La calidad global del modelo de regresión se obtuvo usando el test de Jackknife (r2j) (8). Para cualquier compuesto
dado, Cj, los valores correspondientes de r2j se obtuvieron anulando este compuesto del análisis de la regresión y
computando el coeficiente de la correlación, r2, del modelo original con n-1 datos. El valor r2j inesperadamente alto
indica outliers y/o sesgos, por lo que el compuesto es eliminado del modelo de predicción final.

Tabla 2. Valores de los descriptores calculados para los derivados de Xantona.

Molécula C5 C7 O10 C12 C13 C14 R1 R4 R6 R7 χ5 κ4
1 1.809 0.035 5.627 1.841 1.861 1.809 1.367 1.371 1.255 1.256 4.302 5.602
2 1.736 -0.199 5.5478 1.480 1.648 1.669 9.651 1.419 1.273 1.281 4.472 5.662
3 1.787 -0.056 5.6895 1.758 1.804 1.769 5.197 1.424 1.276 1.283 4.896 5.727
4 1.75 -0.118 5.5709 0.065 1.500 1.596 1.500 1.446 1.269 1.274 4.685 5.806
5 1.792 -0.027 5.6709 0.653 1.778 1.752 1.513 1.454 1.272 1.277 4.814 6.328
6 1.736 -0.072 5.5478 1.480 0.089 1.448 1.442 1.504 1.273 1.271 4.507 5.798
7 1.780 -0.027 5.724 1.785 1.778 0.574 1.450 1.517 1.276 1.272 4.703 6.324
8 1.711 -0.118 5.5078 1.628 1.500 -0.014 1.415 9.622 1.279 1.274 4.601 5.661
9 1.787 -0.009 5.6895 1.758 0.677 1.726 1.421 5.199 1.282 1.277 4.851 5.876
10 -0.093 -0.352 5.4286 1.424 1.576 1.572 9.658 1.452 1.407 1.355 4.774 5.801
11 -0.093 -0.225 5.4286 1.424 0.009 1.349 1.466 1.538 1.407 1.345 4.808 5.861
12 0.495 -0.134 5.6449 1.464 0.055 1.419 1.469 1.542 1.419 1.353 5.058 5.900
13 1.715 -0.243 5.6103 1.397 0.443 1.586 9.883 1.565 1.295 1.297 4.973 6.209
14 1.766 -0.101 5.752 1.675 0.586 1.686 5.259 1.570 1.297 1.301 5.451 6.377
15 0.541 -0.071 5.7865 1.741 0.643 1.697 1.477 1.554 1.422 1.355 5.255 6.357
16 -0.047 -0.209 5.5703 1.702 1.732 1.672 5.165 1.458 1.409 1.358 5.198 5.894
17 1.689 -0.162 5.5703 1.545 0.279 -0.155 1.498 9.976 1.300 1.291 4.944 6.181
18 1.708 -0.134 5.6449 1.423 -0.052 0.176 1.496 5.079 1.301 1.292 5.002 6.017
19 1.759 -0.071 5.7865 1.701 0.536 0.433 1.504 5.296 1.304 1.294 5.341 6.289
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20 -0.172 -0.459 5.3494 1.063 -0.224 1.211 9.679 1.585 1.425 1.370 4.922 5.907
21 -0.126 -0.396 5.4911 1.341 0.364 1.488 9.890 1.598 1.428 1.372 5.279 6.242
22 0.462 -0.305 5.7074 1.380 0.410 1.558 9.979 1.602 1.441 1.380 5.529 6.284
23 0.507 -0.162 5.849 1.658 0.552 1.658 5.285 1.608 1.443 1.383 6.007 6.314
24 1.677 -0.299 5.5994 1.156 -0.099 0.436 9.797 1.634 1.296 1.2981 5.084 5.903
25 1.671 -0.299 5.5237 0.269 -0.099 1.345 9.959 1.565 1.295 1.2981 4.909 6.015
26 1.625 -0.376 5.5225 0.153 -0.287 -0.076 10.025 5.982 1.312 1.312 5.299 6.051
27 1.663 -0.321 5.6076 0.238 -0.136 0.264 10.063 3.192 1.306 1.307 5.299 6.061
28 -0.168 -0.449 5.7867 1.1623 -0.156 0.399 10.227 0.338 1.456 1.3946 6.629 7.086
29 -0.212 -0.522 5.4849 0.365 1.341 -0.287 10.569 10.250 1.446 1.392 6.186 6.739
30 -0.19 -0.501 5.5362 1.364 0.439 -0.211 10.197 10.407 1.448 1.387 6.21 6.772
31 -0.198 -0.520 5.3934 -0.204 -0.365 1.154 10.032 1.669 1.442 1.391 5.319 6.384
32 0.390 -0.429 5.6096 -0.169 -0.319 1.224 10.121 1.673 1.455 1.399 5.569 6.443
33 0.482 -0.224 5.893 0.344 0.411 1.601 5.382 1.691 1.460 1.404 6.668 6.612
34 1.451 -0.459 5.4125 1.063 -0.193 1.253 9.679 1.571 1.425 9.357 5.002 6.019
35 -0.324 -0.692 5.2703 0.991 -0.285 1.138 9.688 1.610 1.501 1.503 5.289 5.922
36 -0.279 -0.630 5.4119 1.269 0.303 1.416 9.899 1.622 1.503 1.505 5.646 6.251
37 1.312 -0.692 5.3334 0.991 -0.254 1.180 9.688 1.595 1.501 9.361 5.089 6.04
38 1.363 -0.630 5.475 1.269 0.334 1.458 9.899 1.608 1.503 9.452 5.446 6.371
39 1.619 -0.396 5.7168 1.358 0.396 1.548 10.101 1.613 1.523 5.190 6.135 6.792
40 1.089 -0.566 5.3334 1.019 -0.254 1.180 9.684 1.595 9.379 9.394 5.169 6.192
41 -0.134 -0.263 5.745 1.723 1.802 0.792 5.245 1.830 1.559 5.079 6.183 6.346
42 -0.008 -0.537 5.5305 -0.218 -0.380 1.151 10.126 1.697 9.757 1.532 5.721 6.591

Discusión de Resultados
Se examinaron las correlaciones de a pares entre los descriptores calculados y se evaluaron los coeficientes de
correlación, excluyendo los descriptores con un valor mayor que 0.80. Los descriptores seleccionados por su buena
capacidad predictiva de la actividad inhibitoria MAO A son el estado electrotopologico (estado E) para cada átomo
nivel, la conectividad molecular de orden 5 (χ5) y el índice de la forma de orden 4 (κ4).
Los resultados del test de Jackknife (Tabla 3) permitieron identificar ocho moléculas con valores mayores que el límite
medio de r2j (58.975± 0.567). Excluyendo las moléculas 12, 16, 18, 33, 37, 38, 40 y 41, se obtuvo la siguiente
ecuación:

IC50= - 11.622 SC5 -99.986 SC7 + 230.433 SO10 - 7.222 SC12 - 9.533 SC13 + 7.857 SC14 - 1.353 SR1
+ 4.0754 SR4 + 0.029 SR6 + 1.731 SR7 - 14.589χ5 - 23.046 κ4 - 1071.22 (1)

n = 34 r2 = 0.847 s = 8.069 F= 9.72

Table 3: Resultados del Test de Jackknife, Actividad Inhibitoria MAO A calculada (IC50 cal.) y Residuales.
Molécula Jackknife IC50 cal. Residuales Molécula Jackknife IC50 cal. Residuales
1 57.685 -1.818 2.658 21 58.538 8.387 -8.347
2 57.742 -7.136 7.446 22 58.444 37.450 -8.45
3 58.205 6.300 -5.4 23 54.132 51.389 6.611
4 57.954 5.617 -1.817 24 59.472 10.927 -6.627
5 58.877 -0.421 5.721 25 57.940 6.587 -2.887
6 58.026 1.110 -0.01 26 59.143 17.405 9.595
7 57.761 -3.429 3.609 27 58.822 20.095 -5.195
8 59.435 5.637 -4.337 28 57.538 35.276 1.724
9 58.151 29.750 0.25 29 59.108 13.987 -10.687
10 57.621 -5.124 5.854 30 59.100 25.631 14.369
11 58.748 4.929 -0.429 31 58.140 10.904 -8.204
13 57.720 3.784 -3.674 32 59.441 39.581 11.419
14 58.956 14.411 5.789 34 58.413 6.862 1.138
15 57.655 41.213 -5.213 35 58.990 3.202 9.798
17 59.208 20.232 -2.232 36 58.860 10.579 -9.919
19 58.261 33.861 -2.861 39 58.624 21.392 -2.392
20 58.0146 1.1240 2.676 42 59.154 31.974 0.026
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El gráfico de los valores IC50 observados versus los calculados del modelo ajustado con la ecuación (4) se presenta en la
Figura 1, mostrando un buen ajuste de los resultados predichos con el modelo propuesto respecto de los valores
observados para esta serie de xantonas.
IC50 cal.
60

50

40

30

20

10

-10
0 10 20 30 40 50 60 70
IC50 obs.
Figura 1. Gráfico de valores IC50 observados versus calculados de 34 xantonas

El estado E calculado para cada átomo de las moléculas refleja la información estructural del átomo en relación con su
entorno. El índice de conectividad molecular (χ) es un valor simple computado para la molécula entera, relacionado
con la suma de los átomos unidos y de importancia en el grafo molecular. El índice de forma (k) es un valor que
describe la forma de la molécula, dando una referencia del contorno molecular del compuesto.
El valor de cada índice del estado E muestra la influencia del ambiente en un átomo, observando que el C5 y C14
presentan valores negativos cuando el sustituyente es OH y valores positivos con MeO, y es menor el valor positivo
cuando hay H. El C7 presenta valores negativos influenciados por el grupo O=. El C12 presenta valores positivos
pequeños o los valores negativos en la presencia de grupos MeO y Me. No se observa gran influencia si la cadena de
alquilo incrementa el número de átomos del C, como se observa en C12, C13 y C14. El C14 presenta los valores negativos
cuando el sustituyente es el Cloro y el valor es positivo cuando el sustituyente es Bromo. Los coeficientes positivos de
los estados E son de O10, C14 y de los grupos R4, R6 y R7, mostrando una relación directa con la actividad inhibitoria
MAO A. Por otro lado, los coeficientes negativos de los estados E en C5, C7, C13 y R1 disminuyen sus valores cuando
aumenta la actividad inhibitoria MAO A.
Los valores de χ5 y de k4 aumentan fundamentalmente cuando aumenta el número de átomos de C en la cadena
ramificada del sustituyente o también cuando aumenta el número de sustituyentes de MeO y, en menor la medida con
mayor número de OH. Los coeficientes de χ5 y k4 en el modelo ajustado presentan valores negativos, por lo que hay
una relación inversa con la actividad inhibitoria MAO A.
En el modelo ajustado, el valor de r2 es estadísticamente apropiado, el valor de s2 es moderadamente bajo y los valores
del estadístico-F es alto dando indicio de un buen ajuste del modelo.

Conclusiones
En el trabajo se presenta un estudio QSAR entre la actividad inhibitoria MAO A de una serie de xantonas (3)
correlacionada con descriptores como el estado E (Si), conectividad molecular (χ) y forma (k). El modelo, calculado
por regresión lineal múltiple, se seleccionó por el método LOO (leave-one-out) y la validación estadística cruzada
indica que el modelo es útil para la predicción de la actividad.
El modelo ajustado presenta un buen resultado estadístico (r2 = 0.847, s= 8.069 y F= 9.72), por lo que consideramos
que es apropiado para la predicción de actividad inhibitoria MAO A expresada como IC50 de un conjunto de derivados
de xantonas.

Bibliografía
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