Apunte 2

INFECCION POR VIH: EPIDEMIOLOGIA, CARACTERISTICAS DEL VIRUS,

DIAGNOSTICO, HISTORIA NATURAL Y TRATAMIENTO ANTIRETROVIRAL

Dr. Carlos Pérez Cortés

Profesor Adjunto de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile

1.- Consideraciones generales:

Epidemiología:

Hace ya 23 años, se reportaron los primeros casos de neumonia por Pneumocystis

carinii y Sarcoma de Kaposi entre hombres homosexuales, que tenían en común la
presencia de una linfocitopenia de linfocitos T de ayuda (CD4) de origen desconocido
hasta ese momento. Se denominó a este cuadro, el Sindrome de Inmunodeficiencia
Adquirida (SIDA) y rápidamente aparecieron nuevos casos, ya no sólo en pacientes
homosexuales masculinos, sino también entre drogadictos intravenosos, receptores de
productos sanguíneos (incluyendo hemofílicos), mujeres e hijos de madres infectadas. En la
actualidad, se estima que el número total de infectados por el virus de la inmunodeficiencia
humanan (VIH) en el mundo supera los 42 millones de personas y la relación global
hombre: mujer es casi de 1:1. En América sin embargo, se mantiene un claro predominio
del sexo masculino, que en Chile alcanza al 89% de los infectados. La proporción de
mujeres infectadas está aumentando, lo que conlleva un riesgo creciente de transmisión
vertical.
El primer caso de SIDA en Chile se diagnosticó en el Hospital Clínico de la
Universidad Católica en 1984. De acuerdo a la información generada por la notificación de
casos que es obligatoria en nuestro país, el número de personas con SIDA reportadas al
Ministerio de Salud a diciembre del 2001 alcanzaba a 5.228, con una razón hombres:
mujeres de 7.2:1. El número de infectados por VIH sin SIDA se elevaba a 4.646 personas.
La tasa de incidencia acumulada del país alcanzaba a 30.2 casos por 100.000 habitantes.
La proporción de casos de mujeres sobre el total ha aumentado de un 3% en 1990 a
un 11% en el 2001. Esto indica un incremento en la cifra de mujeres enfermas, el cual es
proporcionalmente mayor que el crecimiento observado en los hombres, fenómeno que se
repite universalmente.
La información de los casos de SIDA según grupos etarios, revela que el 85% de
los pacientes se encuentra entre los 20 y los 49 años. En las mujeres se concentra
mayoritariamente entre los 25 y 29 años, es decir, en plena época reproductiva de la vida.
La transmisión de VIH en el mundo, se debe en un 80% a relaciones heterosexuales.
La transmisión de madre a hijo es responsable de cerca del 90% de los casos acumulados
de SIDA pediátricos y virtualmente de todos los nuevos casos de infecciones en niños. Se
estima que el número total de niños infectados en el mundo se acerca a los 3.2 millones.
Transmisión del virus:

La transmisión del VIH ocurre a través de las relaciones sexuales, exposición a

sangre o derivados (drogadictos intravenosos y transfusiones) y de madre a hijo durante el
embarazo, parto o período de lactancia.
La vía más frecuente es la sexual, sea esta de tipo homosexual o heterosexual y el
riesgo de transmisión depende del tipo de prácticas sexuales, carga viral del sujeto
infectado y presencia de lesiones genitales (Ej. ETS) entre otros factores.

2.- Virus de la Inmunodeficiencia Humana:

En 1983 se logró establecer que el agente causal del SIDA, era un virus RNA de la
familia de los Retrovirus, subfamilia de los lentivirus, que se denominó virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH). Ello permitió en 1985, desarrollar un test diagnóstico de
esta infección por método de ELISA (Enzime-Linked Immunosorbent Assay), como
también un test confirmatorio específico (Western blot).
En la actualidad sabemos, que luego que el virus ingresa al organismo, se localiza
en los ganglios linfáticos regionales (en el caso de transmisión sexual) o bazo y otros
organos linfoides en caso de transmisión sanguínea o vertical. Con posterioridad, el virus se
disemina al resto del organismo, invadiendo el tejido linfoide y el sistema nervioso central.
Allí se une a células que posean el receptor CD4+ en su superficie, tales como
monocitos/macrófagos, células dendríticas/Langerhans y por supuesto linfocitos T CD4+.
Además se requiere de la presencia de un co-receptor, que corresponde a un receptor de
quimioquinas (citoquinas quimiotácticas) y que es distinto para el caso de
monocitos/macrófagos (CCR5) o linfocitos CD4+ (CXCR4). Este último descubrimiento es
muy importante, porque ha permitido entender por ejemplo, porque algunas personas que
tienen una mutación homocigota del receptor CCR5 no se infectan con el VIH a pesar de
exposiciones repetidas. Así también, aquellos pacientes que tienen mutado en forma
heterocigota este receptor, tienen una enfermedad de curso mas lento y benigno.
La estructura del virus consiste de una envoltura que contiene parte de la membrana
citoplasmática de la célula que le dió origen y dos glicoproteinas: gp 120, que participa en
la unión a CD4 y receptor de quimioquina y gp 41, que es una estrutura de transmembrana
y que participa en la fusión del virus con la célula infectada. En su interior el virus posee
dos hebras positivas de RNA que contienen toda la información genética, proteinas
estructurales (incluyendo p24 que sirve para diagnóstico de infección) y enzimas que
permiten la replicación del virus (transcriptasa reversa, proteasa e integrasa). El genoma del
VIH posee alrededor de 9.700 pares de bases y contiene 3 genes estructurales que codifican
las glicoproteinas de superficie (gen env), enzimas (gen pol) y proteinas estructurales (gen
gag), además de varios otros genes regulatorios. Una vez que el virus se fusiona con la
célula blanco, libera sus 2 hebras de RNA al interior del citoplasma, donde por efecto de la
enzima trancriptasa reversa se transforman en DNA de doble hebra, que puede integrarse al
genoma del huesped por acción de la integrasa. Una vez integrado, puede permanecer
latente como provirus o iniciar un proceso de transcripción y traducción, que dará origen a
un nuevo virus. Una parte del DNA viral se mantiene no integrado al DNA de la célula
infectada.
 Las proteinas virales se sintetizan como una gran poliproteina, que luego de un
proceso de clivaje mediado por la enzima proteasa, dan origen a las proteinas maduras, que
incluyen las enzimas antes mencionadas.
El VIH-1 es extraordinariamente variable desde el punto de vista génetico, debido a
su alto nivel de mutabilidad. Ello es especialmente notable en los genes env y gag. Basados
en el análisis de esta variabilidad genotípica, ha sido posible establecer que existen 3
grandes grupos del VIH-1: M o mayor, O o externo y N. Dentro del grupo M, existen 10
diferentes subtipos o “clades”, que se designan con letras de la A a la J. De estos, el
predominante en América y Europa es el subtipo B; en Africa en cambio, el subtipo A es el
más frecuente, como lo es el subtipo E en Tailandia. Esta caracterización en subtipos, ha
permitido estudiar el desarrollo de la infección en diferentes regiones del mundo y entre
diferentes grupos de riesgo.

3.- Cinética viral

Durante la infección primaria por VIH, ocurre una rápida replicación del virus que
es seguida por una enérgica respuesta inmune tanto celular como humoral, que lleva al
cabo de aproximadamente 4 meses, a un nivel de equilibrio entre la producción y la
destrucción del virus. El nivel de virus circulante (carga viral) en que se establece este “set
point”, constituye un factor pronóstico a largo plazo. El nivel de linfocitos CD4+ es un
excelente marcador de riesgo de desarrollar complicaciones oportunistas; sin embargo, el
mejor predictor de progresión a SIDA o muerte es la carga viral. Uno de los estudios más
completos es el de Mellors y colaboradores, quienes estudiaron una cohorte de 1.604
hombres homosexuales con infección por VIH. En este estudio se identificó 5 categorías de
riesgo de progresión a SIDA o muerte basados en sus cargas virales iniciales. Así por
ejemplo, pacientes con cargas virales por técnica de transcripción reversa –reacción de
polimerasa en cadena (RT-PCR)- inferiores a 1,500 copias/mL tuvieron un riesgo de
progresión a SIDA a 6 años de sólo un 5.4%; en cambio el 80% de los pacientes con cargas
virales superiores a 60,000 copias/mL habían desarrollado SIDA en el mismo período de
tiempo. Cuando se combina la información de cargas virales con recuentos de CD4+, se
observa que a menor carga viral y mayor recuento de CD4+, menor es el riesgo de
progresar a SIDA. Lo contrario ocurre con elevadas cargas virales y bajos recuentos de
linfocitos. Por ejemplo, pacientes con cargas virales <500 copias/mL y recuentos de CD4+
> 750 céls/mm3 tienen un riesgo de progresión a SIDA a 6 años de 1.7%. Para el caso de
pacientes con cargas virales >30,000 copias/mL y CD4+ <200 céls/mm3, el riesgo de
progresión en 6 años es de un 97.9%. En estado de equilibrio, la producción diaria de virus
es de alrededor de 10 billones de partículas, con una vida media en el plasma de
aproximadamente 1.2 días (24 hrs intracelular y 6 hrs. extracelular). La vida media de los
linfocitos CD4 + circulantes por otro lado es de 0.6 a 1.9 días y son estos las que producen
más del 90% de los viriones que circulan en el plasma. Diariamente se recambian un 6% a
7% de los CD4+. La vida media de células en el compartimiento que da origen al resto de
los viriones (macrófagos, células foliculares dendríticas y linfocitos T CD4 + quiescentes),
se estima que es de una a cuatro semanas. Ello explica el porqué de dos fases con distinta
pendiente, en la curva de desaparición de virus VIH en el plasma que sigue al inicio de
terapia antiretroviral de alta potencia.

4.- Sistema inmune y VIH

 Desde el punto de vista inmunológico, la infección por VIH se caracteriza por una
disminución progresiva del nivel de linfocitos T de ayuda (CD4+) y una expansión
policlonal de los linfocitos B, que se traduce en una hipergamaglobulinemia policlonal. La
disminución de linfocitos CD4+ (50 céls/mm3 por año), determina un riesgo aumentado de
desarrollar infecciones o neoplasias oportunistas (linfoma no-Hogking o Sarcoma de
Kaposi).
Este riesgo tiene una relación estrecha con el nivel exacto de linfocitos CD4+, por
lo que su determinación permite estimar con bastante exactitud, la probabilidad que tiene el
paciente en ese momento de desarrollar determinadas infecciones o tumores.
De acuerdo al estadío clínico y al recuento de linfocitos CD4+, se estableció una
clasificación en la cual se considera en la categoría de SIDA, no sólo a aquellos pacientes
que tengan infecciones o tumores característicos, sino también a los que tienen recuentos
inferiores a las 200 células por mL (Tabla 1).

5.- Diagnóstico y seguimiento de la infección:

Se puede sospechar la presencia de infección por VIH, cuando existe un cuadro

clínico compatible con la presencia de una inmunodeficiencia adquirida (principalmente
infecciones o tumores oportunistas) o cuando la pareja sexual tiene una infección
documentada por VIH. El examen de screening es el ELISA para VIH, que detecta la
presencia de anticuerpos y tiene una sensibilidad y especificidad superior al 99 % cuando
el paciente tiene una infección establecida por VIH. El período de ventana entre el contagio
y la aparición de anticuerpos fluctúa entre 2 y 6 semanas, pero puede ser mayor en algunos
pacientes. Los test confirmatorios de infección por VIH son el western blot y el test de
inmunofluorescencia indirecta. Ocasionalmente se emplea para el diagnóstico la detección
de antígeno p24 en plasma o la reacción de polimerasa en cadena para VIH.
El seguimiento de laboratorio de los pacientes VIH (+), consiste en la
determinación periódica del nivel de linfocitos CD4+ y su relación con linfocitos T
supresores (CD8 +) y la medición de la cantidad de virus circulante (carga viral), por
medio de técnicas de biología molecular que amplifican el material genético del virus. El
umbral de detección que tienen estas técnicas se sitúa alrededor de las 50 copias /mL, pero
existen test ultrasensibles que detectan hasta 20 copias /mL.

6.- Estadíos de la infección:

Clasicamente se distinguen cuatro estadíos: Infección primaria (Sindrome retroviral

agudo), infección asintomática o período de latencia clínica (con o sin linfadenopatía
persistente generalizada), infección sintomática precoz e infección avanzada con las
complicaciones oportunistas clásicas del SIDA.

a) Infección primaria: Se presenta en el 50% a 90% de los pacientes y aparece entre 1 a 6

semanas (promedio 3 semanas) luego de la exposición al virus. El cuadro clínico
consiste esencialmente en un sindrome mononucleósico caracterizado por la presencia
de fiebre (96%), adenopatías (74%), faringitis (70%) y rash (70%). La mayoría de los
pacientes tienen linfocitosis atípica en el hemograma. En este período el recuento de
linfocitos CD8+ aumenta y el de CD4+ disminuye transitoriamente para luego tender a
alcanzar los niveles previos a la infección. La carga viral VIH por su parte, aumenta
considerablemente a niveles habitualmente superiores a las 100,000 copias/mL, para
 posteriormente disminuir como resultado de la respuesta inmune humoral y celular del
huésped, hasta alcanzar un nadir alrededor de los 4 a 6 meses. Durante este período
ocurre la seroconversión que normalmente tarda entre 2 a 6 semanas desde la
exposición al VIH.

b) Infección asintomática o período de latencia clínica: Este período se extiende desde el

momento de la seroconversión con o sin manifestaciones de Sindrome retroviral agudo,
hasta el momento en que aparecen las primeras manifestaciones de la enfermedad y
puede durar desde algunos meses hasta muchos años. Durante esta fase existe una
replicación constante del virus, particularmente a nivel de los tejidos linfoides que
constituyen el mayor reservorio del VIH. Si bien habitualmente este período es
asintomático, algunos pacientes presentan adenopatías no explicadas por otras causas,
en dos o más sitios extrainguinales por períodos mayores a 3 a 6 meses, lo que se
conoce como linfadenopatía crónica persistente. Durante este período, además del
deterioro inmunológico progresivo, existe el riesgo evidente de transmitir la
enfermedad a otras personas, por lo que es de gran importancia identificar dentro de
grupos de riesgo a sujetos en esta condición. Esta etapa tiene una duración variable que
fluctúa entre los 5 a 11 años, dependiendo principalmente de la edad del paciente al
momento de la seroconversión y en menor medida de la forma de adquisición de la
infección. Es así como a mayor edad del paciente al momento de ocurrir la infección,
más rápida será la progresión a SIDA. Existe un grupo de pacientes que se mantienen
estables y permanecen asintomáticos, con recuentos de CD4+ normales, por períodos
mayores a los 7 años y que se conocen como no progresores a largo plazo (“long-term
nonprogressors”). Sólo el 4% a 7% de los pacientes pertenecen a esta categoría y tienen
en común la presencia de bajas cargas virales, arquitectura conservada en los ganglios
linfáticos, actividad citolítica de CD8+ aumentada, variedad de VIH no formadora de
sincicio y respuestas vigorosas y específicas de CD4+ específicos contra VIH-1.

c) Infección sintomática precoz: El recuento de linfocitos CD4 + es el mejor marcador de

la función inmunológica (inmunidad celular) y su descenso se correlaciona
estrechamente con el riesgo de desarrollar infecciones oportunistas. Este período se
inicia cuando los CD4+ descienden bajo las 500 céls/mm3 y se manifiesta por la
aparición de los llamados síntomas B de la clasificación de la infección por VIH 1993
del CDC. Esto se refiere a la presencia de candidiasis oral, displasia de cuello uterino,
angiomatosis bacilar, etc. La carga viral por otra parte , aumenta progresivamente lo
que se correlaciona bastante bien con el descenso de CD4 +. Esta etapa tiene una
duración variable, pero de no mediar terapia antiretroviral y/o profilaxis de las
principales infecciones oportunistas, es seguida rápidamente por las manifestaciones
clásicas del SIDA.

d) SIDA: La definición actual de SIDA corresponde a la presencia de infecciones o

neoplasias oportunistas y/o la existencia de un recuento de CD4 + < a 200 céls/mm3
(Center for Disease Control and Prevention, 1993). La viremia medida como carga
viral, es elevada y frecuentemente alcanza niveles superiores a las 105 copias/mL. Las
infecciones y neoplasias ocurren preferentemente cuando el recuento de CD4 +
desciende por debajo de las 300 céls/mm3, pero el tipo de cuadro oportunista dependerá
principalmente de la virulencia del agente. Así por ejemplo la neumonia neumocócica o
tuberculosis aparecen con recuentos de CD4 + mayores, a los que se observan en
 infecciones por agentes mucho menos agresivos tales como Pneumocystis carinii o
Toxoplasma gondii. Para el caso de microorganismos de virulencia limitada, como
Citomegalovirus o Mycobacterium avium intracellulare (MAC), se requiere de una
inmunodeficiencia celular profunda (CD4 + < 50 céls/mm3) para que se expresen
clínicamente. Los cuadros definitorios de SIDA más habituales en Estados Unidos son
la neumonia por Pneumocystis carinii, candidiasis esofágica, sindrome de emaciación,
Sarcoma de Kaposi e infección diseminada por MAC. En países como el nuestro
además son muy frecuentes la infecciones gastrointestinales (especialmente
Cryptosporidium e Isospora belli) y tuberculosis. Desde el momento en que aparecen
infecciones o neoplasias oportunistas y de no mediar tratamiento antiretroviral de alta
potencia, la sobrevida de los pacientes no va mas allá de los 12 a 18 meses.

6.- Tratamiento antiretroviral:

Disponemos en la actualidad de tres tipos de drogas antiretrovirales. Aquellas que

inhiben la enzima transcriptasa reversa, las que actúan sobre la enzima proteasa y los
inhibidores de fusión. Dentro de las primeras existen las de tipo nucleosídico -NRTI-
(zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitavina, stavudina y abacavir), y no-nucleosídicas
-NNRTI- (nevirapina, efavirenz y delavirdina). Los inhibidores de proteasa (PI)
disponibles son saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir y
atazanavir. Recientemente se incorporó al arsenal terapéutico el enfuvirtide o T20, que es
un péptido que inhibe la fusión de la gp41 con el receptor CD4. El uso de monoterapia no
ha sido efectivo, por el rápido desarrollo de resistencia que experimenta el VIH al cabo de
semanas o meses de tratamiento.
El mejor conocimiento de la altísima velocidad de replicación viral como también
de lo mutable que es el VIH, ha permitido comprender con mayor claridad el porqué este
virus desarrolla resistencia a las drogas antiretrovirales en tan corto tiempo de exposición.
De hecho, en un paciente que nunca ha estado expuesto a estos agentes, ya existen todas las
mutaciones potenciales que confieren resistencia a antiretrovirales y sólo basta exponer el
virus a éstos, para ejercer presión selectiva y llevar al desarrollo de resistencia clínica.
El mayor progreso del último tiempo, consistió en establecer que la combinación de
múltiples drogas (incluyendo los inhibidores de proteasa), impide la replicación viral y así
el desarrollo de resistencia. De esta manera la terapia de alto grado de actividad (HAART
en la literatura de habla inglesa) que habitualmente combina 2 NRTI con 1 NNRTI o 1 PI
ha pasado a formar parte del tratamiento estandar de esta infección. Ello ha permitido
disminuir la morbilidad y la mortalidad de estos pacientes, lo que llevó a especular que
manteniendo al paciente con virus indetectable por un período de tiempo prolongado, se
podría obtener la curación de esta infección.
Desafortunadamente, dos estudios recientes mostraron que aún luego de períodos
prolongados de supresión de la replicación, es posible obtener el mismo virus original a
partir de linfocitos CD4+.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
Center for Disease Control and Prevention: 1993 Revised classification system for HIV
infection and expanded surveillance case definition for AIDS among adolescent and adults.
MMWR. 1992;41(No. RR-17):1-19

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pneumonia among homosexual men- New York city and California. MMWR.
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Genetics factors and implication for antiretroviral therapeutics. Ann Intern Med.
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Revisado AD 14/8/2004
Tabla 1. Clasificación revisada de la infección por VIH (CDC,1993).

Categorías Clínicas

A B C
_________________ _________________ _________________
Recuento Linfocitos Asintomático Sintomático Condiciones *
T CD4+ Infección Primaria (condiciones no A o Indicadoras de
Linfadenopatía gene- B) SIDA
ralizada persistente
1. ≥ 500 cél/ul A1 B1 C1
2. 200-499 cél/ul A2 B2 C2

3. < 200 cél/ul A3 B3 C3

(Indicador de
SIDA)

* Neumonia por Pneumocystis carinii, retinitis por Citomegalovirus, Criptococosis

meningea, Toxoplasmosis cerebral, TBC, etc.

Todas aquellas condiciones destacadas con negrita , corresponden a SIDA.