Hipocomplementemia en pacientes con enfermedad de

Hodgkin
Lic. Rinaldo Villaescusa Blanco, Lic. Ada A. Arce Hernández, Lic. Julio C. Merlín
Linares, Lic. Ana M. Guerreiro Hernández y Dr. Porfirio Hernández Ramírez

Resumen

Se determinó la actividad hemolítica de las vías clásica, alternativa, del factor B, del
factor D, así como los niveles de C1q, C3 y C4, en el suero de 24 pacientes adultos con
enfermedad de Hodgkin en diferentes estadios clínicos. Se detectó una disminución
significativa (p < 0,001) de las vías clásica, alternativa, factor B y la concentración de
C3 y C4 en los estadios más avanzados de la enfermedad, IIIB y IVB. Los datos
obtenidos en nuestro trabajo sugieren una posible asociación entre las alteraciones del
sistema complemento con la extensión de la enfermedad.

DeCS: ENFERMEDAD DE HODGKIN/inmunología; COMPLEMENTO;

COMPLEMENTO; COMPLEMENTO; VIA ALTERNATIVA DEL
COMPLEMENTO; VIA CLASICA DEL COMPLEMENTO; ESTADIFICACION DE
NEOPLASMAS; COMPLEMENTO/deficiencia.

La enfermedad de Hodgkin (EH) comprende un grupo de neoplasias que afectan

fundamentalmente los ganglios linfáticos; de ahí que los pacientes estén
inmunocomprometidos debido a que el tumor involucra al sistema inmunitario. Los
enfermos con EH presentan una marcada tendencia a padecer infecciones bacterianas
debido a trastornos en la fagocitosis y la quimiotaxis; se ha demostrado un incremento
en la respuesta de los anticuerpos a ciertos antígenos, aunque diversos trabajos han
comunicado valores de las inmunoglobulinas séricas principales dentro de límites
normales o disminuidos. Se ha detectado la persistencia de inmunocomplejos
circulantes, los que se han asociado con alteraciones en los niveles de algunos
componentes del complemento.

Resultan escasos los trabajos donde se estudie el sistema complemento correlacionando

posibles alteraciones con la extensión de la enfermedad, de ahí que nos propusiéramos
evaluar la actividad del sistema por ambas vías, así como los niveles de algunos de sus
componentes en un grupo de pacientes con EH en diferentes estadios clínicos.

Métodos

Se estudiaron 24 pacientes (10 mujeres y 14 hombres) con una edad promedio de 32

años y un rango de edad de 16 a 48 años, diagnosticados con EH. Ocho se clasificaron
como esclerosis nodular y 16 como celularidad mixta, según lo establecido por Lukes y
Butler. Trece enfermos estaban en el estadio clínico IIA, 7 en III B y 4 en IVB, de
acuerdo con los criterios de la reunión de Ann Arbor. 9 La sangre se obtuvo por punción
venosa y se conservó el suero a -30 °C hasta su uso. Los sueros controles se obtuvieron
y conservaron en las mismas condiciones.

La actividad hemolítica de la vía clásica del sistema complemento se detrminó según el

método descrito por Mayer,10 y la vía alternativa acorde con lo propuesto por Platts-
Mills.11 La actividad del factor B se midió por el método de Aguado.

La actividad del factor D se determinó como se describe en trabajos anteriores. Los

componentes C1q, C3 y C4 se cuantificaron por inmunodifusión radial simple
empleando antisueros comerciales. Los valores de referencia se obtuvieron de 30
sujetos sanos con características de edad y sexo similares a la de los pacientes.

Para el procedimiento estadístico de la información obtenida se utilizó la prueba t de

Student.

Resultados

Se detectó una disminución significativa (p < 0,001) de la actividad hemolítica de la vía

clásica, alternativa, factor B y de los componentes C3 y C4 del sistema complemento en
los pacientes en los estadios clínicos más avanzados de la enfermedad, IIIB y IVB, al
compararlos con los enfermos en estadio IIA y con los controles normales (tabla).

TABLA. Actividad hemolítica del complemento y niveles de componentes del sistema

en pacientes con enfermedad de Hodgkin agrupados según estadio clínico

Pacientes
Estadio clínico
(IIIB + IVB)
(IIA) (n = 13) Controles normales (n = 30)
(n = 11)
Media ± DE Media ± DE
Media ± DE
Vía clásica (CH50) 28,6 ± 2,3 22,1 ± 1,2 * 27,9 ± 3,4
Vía alternativa (%) 98,7 ± 4,0 78,8 ± 1,6 * 96,8 ± 10,0
Factor B (%) 97,2 ± 4,6 93,0 ± 7,2 * 98,6 ± 13,9
Factor D (%) 92,4 ± 5,4 91,9 ± 6,4 94,4 ± 8,4
C1q (%) 89,5 ± 3,3 91,1 ± 2,1 90,2 ± 4,3
C3 (g/L) 1,90 ± 0,07 1,54 ± 0,07 * 1,93 ± 0,2
C4 (g/L) 0,39 ± 0,03 0,32 ± 0,05* 0,38 ± 0,09

* Diferencia significativa para una p < 0,001 al compararlo con el estadio clínico
IIA y controles normales.

Discusión

Las interacciones entre el sistema inmune y las células malignas en la EH son

complejas, ya que es el propio sistema inmune el que ha sufrido una transformación
maligna provocando un estado de inmunosupresión en estos pacientes.

En los pacientes con EH se han observado alteraciones marcadas de la respuesta celular

y humoral, principalmente en los estadios más avanzados de la enfermedad. En nuestro
trabajo se demostró una disminución significativa de la activación de las vías clásica,
alternativa y el factor B, así como bajos niveles de los componentes C3 y C4 en los
estadios IIIB y IVB. Este estado de hipocomplementemia pudiera estar inducido, entre
otros factores, por las células tumorales, teniendo en cuenta la capacidad de estas de
interactuar con componentes iniciales del sistema complemento y provocar su
activación.15,16 No debe descartarse la elevada frecuencia de la presencia del virus de
Epstein-Barr en muestras de tumores de enfermos con EH, reconocido activador del
complemento aún en ausencia de anticuerpos.17,18

Los bajos niveles de complemento pueden influir en el tiempo de inducción de la

respuesta primaria que se ha observado en estos pacientes, mayor que lo normal, y
donde el cambio de IgM a IgG puede no ocurrir. Se conoce que individuos con
deficiencias de C2, C3 o C4 muestran un trastorno de la respuesta de anticuerpos a la
inmunización primaria, con una respuesta a IgM de poca magnitud, mientras que la de
IgG puede no producirse.19,20

En los pacientes con EH se ha observado una elevada frecuencia de infecciones

bacterianas por neumococos o Hemophilus influenzae relacionadas con alteraciones de
la fagocitosis, quimiotaxis y del sistema complemento. En el proceso de eliminación
fisiológico del Pneumococcus pneumonia, la vía alternativa se activa, como respuesta
temprana a la infección en las secreciones pulmonares, se produce el depósito de C3 en
la superficie del microbio y se liberan C3a y C5a, así como otros péptidos pro-
inflamatorios; se promueve la adherencia seguido de la fagocitosis. Algunos antígenos
pasan a los nódulos linfáticos regionales y a la circulación sanguínea. Para amplificar el
proceso, y con la respuesta de IgM e IgG, se activa la vía clásica, que ejerce el control
total de la infección. La disminución de los niveles de complemento es un factor
favorecedor en el desarrollo de la infección en estos pacientes.21

Trabajos anteriores han demostrado la persistencia de inmunocomplejos circulantes en

los estadios más avanzados de la EH, complejos que pudieran desarrollarse como
consecuencia de la proliferación maligna y estar compuestos por anticuerpos
antitumorales y antígenos asociados con el tumor.7 Los bajos niveles del complemento
no permiten el funcionamiento adecuado de los mecanismos de remoción y
aclaramiento de los inmunocomplejos de la circulación, donde los componentes
iniciales del sistema, fundamentalmente C3 y C4, tienen una participación
importante.22,23

Resulta evidente que la masa tumoral deprime la inmunorreactividad y provoca una

serie de trastornos en los pacientes con EH. Los datos obtenidos en nuestro trabajo
sugieren una asociación entre las alteraciones del sistema complemento con la extensión
de la enfermedad. En investigaciones futuras se estudiará evolutivamente un mayor
número de casos, lo que permitirá evaluar el valor de la determinación del sistema
complemento y sus componentes individuales, como posible indicador del grado de
actividad de la enfermedad.

Summary

The haemolytic activity of the classical and alternative pathways, of factors B and D, as
well as of the levels of C1q, C3 and C4 was determined in the serum of 24 adult patients
with Hodgkin disease at different clinical stages. A marked reduction (p<0.001) of the
classical and alternative pathways, of factor B and of the concentration of C3 and C4
was detected in the most advanced stages of the disease, IIIB and IVB. The data
obtained in our paper suggest a possible association between the alterations of the
complement system and the extension of the disease.

Subject headings: HODGKIN DISEASE/immunology; COMPLEMENT 3;

COMPLEMENT 4; COMPLEMENT 1; COMPLEMENT PATHWAY;
ALTERNATIVE; COMPLEMENT PATHWAY; CLASSICAL; NEOPLASM
STAGING COMPLEMENT/deficiency.

Referencias bibliográficas

1. Louie S, Schwartz RS. Immunodeficiency and the pathogenesis of lymphoma

and leukemias. Semin Hematol 1978;15(2):117-8.
2. Banks PM. The pathology of Hodgkin's disease. Semin Oncol 1990;17:683-95.
3. Urba WJ, Longo DL. Hodgkin's disease. N Engl J Med 1992;326(10):678-87.
4. Chou MY, Brown AE, Blooms A, Amstrong D. Severe pneumococcal infection
in patients with neoplastic disease. Cancer 1983;51:1546-50.
5. Parker JW, Lukes RJ. Neoplasias del sistema inmunitario. En: Stites DP, Abba
IT, eds. Inmunología básica y clínica. 7 ed. México: El Manual Moderno;
1993.p.733-5.
6. Lichtenfeld JL. Abnormalities of complement and its components in patients
with acute leukemia, Hodgkin's disease and sarcoma. Cancer Res 1976;3678-80.
7. Villaescusa R, Santos MN, Hernández P. Inmunocomplejos circulantes en la
enfermedad de Hodgkin. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter
1986;2(2):171-6.
8. Lukes RJ, Butler JJ. The pathology and nomenclature of Hodgkin's disease.
Cancer Res 1966;26:1063-5.
9. Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, Smithers DW, Tubiana M. Report of the
Committee on Hondgkin's Disease Staging Classification. Cancer Res
1971;31:1860-1.
10. Mayer MM. Complement and complement fixation. En: Kabat EA, Mayer MM,
eds. Experimental Immunochemistry. Illinois: Thomas Publisher;1967.p.133-40.
11. Platts-Mills TAE, Ischizaka K. Activation of the alternative pathway of human
complement by rabbit cells. J Immunol 1974;113:348-58.
12. Aguado MT, Celada A, Lambert PH. Medida de la función de la vía alternativa
del sistema complemento: actividad hemolítica y solubilización de
inmunocomplejos. Inmunología 1983;2:63-70.
13. Lesavre PH, Muller-Eberhard HJ. Mechanism of action of factor D of the
alternative complement pathway. J Exp Med 1978;148:1498-509.
14. Mancini G, Carbonara AD, Heremans JF. Single radial diffusion method for the
immunological quantification of proteins. Peeters H, ed. Int Prot Biol Fluids
11th Colloqu Bruges. Oxford: Pergamon Press; 1964.p.370-3.
15. Villaescusa R, Borrego I, Merlín JC, Hernández P. Estudio seriado del sistema
complemento e inmunocomplejos circulantes en la leucemia linfoide crónica.
Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1989;5(1):37-44.
16. Morgan BP, Daha M, Nicholson-Weller A. Into the third century of complement
research. Immunol Today 2000;21:603-5.
17. Colten H, Rosen FS. Complement deficiences. Ann Rev Immunol 1992;10:809-
34.
18. Morgan BP. The complement system: an overview. Methods Mol Biol
2000;150:1-13.
19. Liszewski MK, Atkinson JP. The complement system. En: Paul WE, ed.
Fundamental Immunology. 3. ed. New York: Raven Press; 1993.p.917-39.
20. Schmidt BZ, Colten HR. Complement: a critical test of its biological
importance. Immunol Rev 2000;178:166-76.
21. Figueroa JE, Densen P. Infections diseases associated with complement
deficiencies. Clin Microbiol Rev 1991;4:359-95.
22. Walport MJ. Complement (Second of two parts). N Engl J Med
2001;344(15):1140-4.
23. Sturfelt G, Bengtsson A, Kluit C, Nived O, Sjoholm A, Truedsson L. Novel
roles of complement in systemic lupus erythematosus-hypothesis for a
pathogenetic vicious circle. J Rheumatol 2000;27(3):661-3.