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25.03.

22, 21:36 Leberegel-assoziierter Gallengangskrebs – PMC

Darm Leber. Mai 2018; 12(3): 236–245.


Online veröffentlicht am 9. August 2017. doi:  10.5009/gnl17102

Leberegel-assoziierter Gallengangskrebs
Piyapan Prueksapanich , Panida Piyachaturawat , Prapimphan Aumpansub , Wiriyaporn Ridtitid , Roongruedee Chaiteerakij
und Rungsun Rerknimitr

Abstrakt

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist ein aggressiver Krebs, der von Epithelzellen des Gallengangs ausgeht.
Die meisten Patienten mit CCA haben zum Zeitpunkt der Diagnose einen inoperablen Tumor. In west‐
lichen Lä ndern steigt das CCA-Risiko bei Patienten mit primä r sklerosierender Cholangitis, wä hrend in
asiatischen Lä ndern eine Leberegelinfektion der Hauptrisikofaktor fü r CCA zu sein scheint. Eine Diagnose
einer Leberegelinfektion stü tzt sich hä ufig auf Stuhlproben, einschließlich mikroskopischer
Untersuchung, Polymerase-Kettenreaktions-basierter Assays und Egel-Antigen-Nachweis. Tests von
Serum-, Speichel- und Urinproben sind ebenfalls potenziell diagnostisch. Das Vorhandensein von
Leberegeln zusammen mit exogenen Karzinogenen erhö ht das CCA-Risiko bei Menschen, die in
Endemiegebieten leben. Die Karzinogenesewege „Leberegel-Cholangiokarzinom“ bestehen aus einer
mechanischen Schä digung des Gallengangsepithels, immunpathologische und zellulä re Reaktionen auf
die Antigene und Ausscheidungs-/Sekretionsprodukte des Leberegels, Leberegel-induzierte
Verä nderungen im Mikrobiom der Gallenwege und die Auswirkungen einer wiederholten Behandlung
von Leberegeln. Fü r die Primä r- und Sekundä rprävention von CCA in Endemiegebieten werden ein
Impfstoff und neuartige Biomarker benö tigt. Wichtig ist, dass der Klimawandel Auswirkungen auf durch
Vektoren ü bertragene parasitä re Krankheiten hat, und das Bewusstsein fü r Leberegel sollte in potenziell
migrierten Habitatgebieten erhö ht werden.

Schlüsselwörter: Cholangiokarzinom, Opisthorchiasis, Clonorchiasis

EINLEITUNG

Das Cholangiokarzinom (CCA) ist eine katastrophale bö sartige Neubildung des Gallengangs. In westli‐
chen Lä ndern steigt das CCA-Risiko bei Patienten mit primä r sklerosierender Cholangitis, wä hrend in
asiatischen Lä ndern eine Leberegelinfektion der Hauptrisikofaktor fü r CCA zu sein scheint.

Gallengangkrebs (CHOLANGIOKARZINOM)

1. Klinische Präsentationen

CCA, der zweithä ufigste primä re Leberkrebs, ist ein aggressiver Krebs, der aus einer bö sartigen Transfor‐
mation von Gallenepithelzellen entsteht. 1 Weltweit macht CCA etwa 10 % bis 20 % der primä ren Leber‐
krebserkrankungen aus. 2 Basierend auf anatomischen Strukturen wird CCA in zwei Subtypen unterteilt:
extrahepatisch und intrahepatisch, was etwa 75 % bzw. 25 % aller Fä lle ausmacht. 3 Extrahepatische CCA
kö nnen je nach Lokalisation des Tumors weiter in perihilä r, mittel und distal eingeteilt werden. 4 , 5 Die
perihilä re CCA wird weiter gemä ß der Bismuth-Corlette-Klassifikation kategorisiert, wie sie in der Litera‐
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tur angesprochen wird. 6Die klinischen Prä sentationen von CCA reichen von unspezifischen Symptomen
bis hin zu Anzeichen im Spä tstadium der Erkrankung. Anatomische Subtypen von CCA kö nnen das klini‐
sche Erscheinungsbild von Patienten beeinflussen. Extrahepatische CCA zeigen sich oft mit Anzeichen ei‐
ner Gallengangsobstruktion wie schmerzlose Gelbsucht, Pruritus, heller Stuhl und dunkler Urin. Intrahe‐
patische CCA zeigt sich hä ufig mit unspezifischen Symptomen wie Mü digkeit, Bauchschmerzen, Leber‐
masse und Gewichtsverlust. Dennoch werden einige asymptomatische Patienten mit CCA zufä llig durch
bildgebende Untersuchungen wä hrend einer routinemä ßigen Gesundheitsuntersuchung diagnostiziert.
Die meisten CCA-Fä lle stellten sich zum Zeitpunkt der Diagnose als inoperabler Tumor im Stadium III
oder IV dar. 3 Daher ist CCA leider mit einer schlechten Prognose und ungü nstigen Behandlungsergebnis‐
sen verbunden. 5

2. Risikofaktoren

Aufgrund unterschiedlicher Risikofaktoren und Genetik in verschiedenen Regionen variieren die Inzi‐
denzraten von CCA geografisch. Die hö chsten Inzidenzraten sind in Subsahara-Afrika, Ost- und Sü dost‐
asien dokumentiert. 7 In Ost- und Sü dostasien ist die Inzidenz von CCA in Korea und Japan relativ niedrig,
wä hrend die Inzidenzrate von CCA in Thailand mit altersstandardisierten Inzidenzraten von 33,4 pro
100.000 bei Mä nnern und 12,3 pro 100.000 bei Frauen extrem hoch ist. 7 Bei einer Minderheit von Pati‐
enten mit CCA (Tabelle 1). 5 In westlichen Lä ndern steigt das CCA-Risiko bei Patienten mit primä r sklero‐
sierender Cholangitis, wä hrend Leberegelinfektionen ( Opisthorchis viverrini , Clonorchis sinensis und
Schistosomiasis japonica ) in asiatischen Lä ndern der Hauptrisikofaktor fü r CCA zu sein scheinen. 5 , 7 – 9
Die Exposition gegenü ber toxischen Verbindungen wie Thorotrast wurde ebenfalls mit einem erhö hten
CCA-Risiko in Verbindung gebracht. 9 Darü ber hinaus zeigten frü here Serien mehrere Krankheiten, die
mit der Entwicklung von CCA verbunden sind, darunter Hepatitis B- und C-Infektionen, Zirrhose, Fettlei‐
bigkeit und Diabetes mellitus. 9In Thailand wurde der hö chste Prozentsatz an CCA im nordö stlichen Teil
beobachtet, wo die hö chste Prävalenz von O. viverrini in diesem Land gemeldet wurde. 7 , 10 Gemä ß der
Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurde O. viverrini auch als Klasse-I-Karzinogen eingestuft. 11

Tabelle 1

Risikofaktoren bei Patienten mit Cholangiokarzinom 9

Etablierter Risikofaktor Möglicher Risikofaktor

Leberegel-Infektion Hepatitis B, C und Zirrhose

 Opisthorchis viverrini

 Clonorchis sinensis

 Schistosomiasis japonica

Primä r sklerosierende Cholangitis Diabetes

Hepatolithiasis Fettleibigkeit

Giftige Wirkstoffe Alkohol

Gallengangszyste Rauchen

 Carolis Krankheit

 Choledochuszyste

LEBEREGEL

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1. Der Lebenszyklus

O. viverrini und der verwandte Leberegel C. sinensis , durch Lebensmittel ü bertragene Trematoden, haben
ä hnliche Lebenszyklen, die beginnen, wenn Menschen und andere fischfressende Sä ugetiere, 12 die end‐
gü ltigen Wirte, Eier durch ihren Kot in die Umwelt abgeben. Wenn die Eier das Sü ßwasser erreichen,
schlü pfen sie und die Miracidia infizieren ihren ersten Zwischenwirt, eine Sü ßwasserschnecke ( Bithynia
spp. oder Parafossarulus spp.), 13 wo sie sich in Sporozysten, Redien und Cercarien verwandeln. Zerka‐
rien entkommen der Schnecke und dringen in Sü ßwasserfische ein ( Cyclocheilichthys spp., Puntius spp.,
Hampala dispar ), 14die der zweite Zwischenwirt sind. Die Zerkarien lagern sich als Metazerkarien in den
Muskeln oder unter den Schuppen ein, die Menschen durch den Verzehr von rohen oder unzureichend
gekochten Cyprinoid-Fischprodukten infizieren kö nnen. 15 Die Metazerkarien erreichen den menschli‐
chen Dü nndarm unversehrt und wandern durch die Vaterampulle, sie erreichen und bewohnen die Gal‐
lengä nge, wo sie schließlich innerhalb von 4 Wochen zu erwachsenen Wü rmern reifen und gelbe, operku‐
lierte Eier ablegen. Die Parasiten kö nnen bis zu 25 Jahre im menschlichen Kö rper leben. 16

2. Geografische Verteilung

Die globale Schä tzung der Zahl der mit Leberegel infizierten Menschen beträ gt 45 Millionen: 35 Millionen
mit C. sinensis (15 Millionen in China) und 10 Millionen mit O. viverrini (8 Millionen in Thailand). 17 – 20
Bis zu 700 Millionen Menschen weltweit sind von einer Infektion durch Leberegel bedroht. Beide Infek‐
tionen sind in Fernost, Sü dostasien und Osteuropa endemisch. C. sinensis ist in Nordostchina, Sü dkorea,
Japan, Taiwan, Nordvietnam und dem fernö stlichen Teil Russlands endemisch, wä hrend O. viverrini in
sü dostasiatischen Lä ndern endemisch ist, einschließlich Laos, Kambodscha, Thailand, Vietnam und eini‐
gen gemeldete Fä lle in Malaysia, Singapur und den Philippinen.

DIAGNOSTISCHER TEST AUF LEBEREGEL-INFEKTION

1. Stuhlprobe

Die mikroskopische Methode zum Nachweis von Egeleiern im Stuhl wird aufgrund ihrer Verfü gbarkeit
und Kostengü nstigkeit typischerweise als diagnostischer Test verwendet. Die Krankheitslast beeinflusst
jedoch die Genauigkeit des Tests. Je geringer die Egelbelastung, desto geringer die Sensitivitä t des parasi‐
tologischen Stuhltests. 21 Darü ber hinaus kö nnen sich Leberegel und andere Darmegelinfektionen ü ber‐
lagern, und ihre Eier ( Opisthorchis- ä hnliche Eier) kö nnten mikroskopisch schwer zu unterscheiden sein.
22 – 24

Das auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierende Verfahren zum Nachweis des genetischen Ma‐
terials von Leberegeln im Stuhl konnte Opisthorchiasis in 28,6 % bis 76,6 % der Fä lle diagnostizieren, in
denen stuhlmikroskopische Untersuchungen negativ waren. 25 – 27 Darü ber hinaus kö nnte eine PCR-ba‐
sierte Methode verwendet werden, um O. viverrini von anderen Opisthorchis - ä hnlichen Eiern zu unter‐
scheiden. 28 – 30 Im Vergleich zu den Purge-Ergebnissen hatte der PCR-Test von O. viverrini eine Sensitivi‐
tä t von 93,7 %. 31 Der PCR-basierte Test kö nnte jedoch aufgrund des Vorhandenseins von PCR-Inhibito‐
ren im Stuhl falsch negativ sein. 25 – 27Zur Optimierung der Empfindlichkeit wurde ein Desoxyribonukle‐
insä ure (DNA)-Extraktionsprotokoll unter Verwendung von Cetyltrimethylammoniumbromid zur Entfer‐
nung von Inhibitoren verwendet. 25 Die Sensitivitä t des PCR-basierten Stuhltests, die bei den Proben mit
weniger als 200 Eiern pro Gramm Kot nur halb so niedrig war, hing auch von der Intensitä t der O. viver‐
rini - Infektion ab. 32

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Neben dem Erbgut des Leberegels konnten die O. viverrini - Antigene auch im Stuhl nachgewiesen wer‐
den (Coproantigen). Der Nachweis von O. viverrini Cathepsin F durch einen Sandwich-Enzyme-linked Im‐
munosorbent Assay (ELISA)-Assay ergab in einer Hamstermodellstudie eine Sensitivitä t und eine Spezifi‐
tä t von 93,3 % bzw. 78,5 %. 33 Ein auf monoklonalen Antikö rpern basierender ELISA (Mab-ELISA) kö nnte
auch verwendet werden, um das metabolische Antigen von O. viverrini im Stuhl nachzuweisen. 34 Die Sen‐
sitivitä t und Spezifitä t des auf Trichloressigsä ure (TCA) basierenden Mab-ELISA betrug 97,9 % bzw. 54,2
%. Der TCA-basierte Mab-ELISA war bei etwa der Hä lfte der Proben positiv, die fü r den Einachweis nega‐
tiv waren. 35

2. Andere Proben (Serum, Urin, Speichel)

Die Antigene des zirkulierenden Leberegels konnten in menschlichem Serum gefunden werden und
kö nnten als diagnostisches Werkzeug fü r eine Leberegelinfektion verwendet werden. 36
Ausscheidungs-/Sekretionsprodukte von O. viverrini (OvESP) wurden auch im Urin nachgewiesen. Die Sen‐
sitivitä t und Spezifitä t des Urin-OvESP-Assays betrug 81 % bzw. 70 % im Vergleich zur Stuhluntersu‐
chung mit einer Formalin-Ether-Konzentrationstechnik. 37

Der Nachweis von Leberegel-spezifischen Antikö rpern in Serum, Speichel und Urin konnte durchgefü hrt
werden. 33 , 38 , 39 Das Vorhandensein des Antikö rpers konnte jedoch nicht verwendet werden, um zwi‐
schen einer vergangenen und einer aktuellen Infektion zu unterscheiden.

DIE AKTUELLE BEHANDLUNG DER LEBEREGEL-INFEKTION

Praziquantel ist ein Mittel der Wahl zur Behandlung von Egelinfektionen, einschließlich Opisthorchiasis
und Clonorchiasis. Die Standarddosis von Praziquantel beträ gt 75 mg/kg in drei aufgeteilten Dosen fü r 1
Tag, was zu einer Eizellreduktionsrate von 98 % bis 99 % sowohl fü r O. viverrini- als auch fü r C. sinensis -
Infektionen fü hrt. 40 Die Nebenwirkungen einer Behandlung mit Praziquantel, wie Schwindel, Kopf‐
schmerzen und Ü belkeit, sind gelegentlich.

Mehrere neue Mittel zur Behandlung von Leberegeln wurden kü rzlich vorgeschlagen. Tribendimidin ist
einer der vielversprechenden Wirkstoffe. Tribendimidin ist ein Amidantel-Derivat, das nicht nur gegen
Leberegel, sondern auch gegen einige intestinale Spulwü rmer wie Hakenwü rmer, Ascariasis und Entero‐
biose aktiv ist. 41 , 42 Patienten in endemischen Gebieten mit Co-Infektion von Leberegeln und Spulwü r‐
mern wü rden von der breiten Abdeckung von Tribendimidin profitieren. Die Eizellreduktionsrate einer
400-mg-Einzeldosis Tribendimidin-Behandlung gegen O. viverrini 41 , 43 und C. sinensis 44betrug 98 % bis
99 %, was mit Praziquantel vergleichbar war, jedoch weniger Nebenwirkungen aufwies. Die hä ufigsten
Nebenwirkungen von Tribendimidin waren Schwindel, Schwindel, Kopfschmerzen, Ü belkeit und Mü dig‐
keit. 43 , 44

Leberegel-assoziierte Karzinogenese von Gallengangkrebs

O. viverrini -verwandtes CCA besitzt unterschiedliche Signaturen von Genetik, Epigenetik und Transkrip‐
tionsprofilen im Vergleich zu nicht- O. viverrini -verwandtem CCA. 45 Einige wichtige Wege, die Leberegel
mit der Entwicklung von CCA in Verbindung bringen, wurden vorgeschlagen. 46 Aus neuartigen „Omics“-
Technologien wie Proteomics, 47 Genomics 48 und miRNAomics ergeben sich jedoch kontinuierlich viele
vielversprechende Wege. 49 , 50 Die Kombination dieser Mechanismen und exogene Karzinogene wie Ni‐
trosamine in fermentiertem Fisch und Schweinefleisch erhö hen das CCA-Risiko bei Menschen, die in en‐
demischen Gebieten leben.

1. Mechanische Beschädigung

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Das Epithel des Gallengangs kann durch die Saugnä pfe der Leberegel kö rperlich verletzt werden, die an
der Gallengangswand, insbesondere an den mittelgroßen und großen Gallengä ngen, haften und Gallen‐
gangsgeschwü re verursachen. Außerdem kö nnten sich die Egeleier in diesen Geschwü ren verfangen und
eine granulomatö se Entzü ndung des periduktalen Gewebes auslö sen (Abb. 1). 51 Im Fall von C. sinensis ,
dessen Grö ße grö ßer als O. viverrini ist, verursacht der Saugegel aufgrund der relativ großen Grö ße des
Saugegels im Vergleich dazu eine teilweise Verstopfung des Gallengangs, was zu einer Gallenstauung und
einem Anstieg des Gallendrucks fü hrt menschlichen Gallengang. 52 Diese wiederholten Zyklen von Ulze‐
rationen, Entzü ndungen und Heilungsprozessen fü hren schließlich zu DNA-Schä den und der Entwicklung
von CCA.

Abb. 1

Mechanische Schä digung des Gallengangsepithels durch Leberegel.

2. Immunpathologie

Zusä tzlich zu den physischen Schä den durch die Egel verursacht die menschliche Immunreaktion auf die
Parasiten mehr Schaden an ihrem Gallenepithel (Abb. 2). Es gibt eine Reihe von Immunmechanismen ge‐
gen eine Infektion mit O. viverrini , einschließlich der Egel-spezifischen IgG 53 und der nicht-Egel-spezifi‐
schen Immunantwort. Eines der wichtigsten Entzü ndungszytokine ist Interleukin-6 (IL-6). Der hohe Ge‐
halt an zirkulierendem Plasma-IL-6 ist mit dem Grad der fortgeschrittenen periduktalen Fibrose einer
chronischen O. viverrini - Infektion assoziiert, jedoch nicht mit der Infektion mit O. viverrini selbst. 54 In
endemischen Gebieten der Leberegelinfektion ist das Risiko fü r die Entwicklung einer fortgeschrittenen
periduktalen Fibrose und CCA umso grö ßer, je hö her der IL-6-Plasmaspiegel ist. 54 , 55 IL-6 kann auch die
Proliferation von CCA-Zelllinien durch Aktivierung der menschlichen Progranulin-Expression fö rdern.56

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Abb. 2

Immunpathologische Reaktionen menschlicher Zellen auf eine Leberegelinfektion.

ESP, Ausscheidungs-/Sekretionsprodukte; OvGST, Glutathion-S-Transferase aus Opisthorchis viverrini ; Ov-GRN-1, O. vi‐


verrini - Granulin; Ov-Trx-1, Thioredoxin von O. viverrini ; TLR, Toll-like-Rezeptoren; NF-κB, Kernfaktor-κB; IL, Interleu‐
kin; TNF, Tumornekrosefaktor; IFN, Interferon; iNOS, induzierbare Stickoxidsynthase; COX-2, Cyclooxygenase-2; miRNA,
Mikroribonukleinsä ure; ER, endoplasmatisches Retikulum.

Die Mechanismen, durch die O. viverrini eine Immunantwort des Wirts induziert, wurden in Studien mit
normaler immortalisierter humaner Cholangiozyten-Zelllinie (H69) und humaner CCA-Zelllinie (KKU-
100, KKU-M156) nachgewiesen. Die OvESP wurden von normalen Cholangiozytenzellen leicht endozy‐
tiert und induzierten die Proliferation sowohl von normalen Cholangiozyten als auch von CCA-Zellen. 57
Die OvESP induzierte auch eine Entzü ndungskaskade durch Hochregulierung von Toll-like-Rezeptoren
(TLR) 4, Aktivierung von Kernfaktor-κB (NF-κB) und Expression und Sekretion von IL-6 und IL-8. Nach
Aktivierung von NF-κB werden die induzierbare Stickoxid-Synthase (iNOS) und Cyclooxygenase-2 (COX-
2) stimuliert. 58Obwohl iNOS als Abwehrmechanismus des Wirts gegen eine Leberegelinfektion von Vor‐
teil ist, kö nnte die ü bermä ßige iNOS-Bildung zu oxidativem Stress und DNA-Schä den fü hren, die eine
wichtige Rolle bei der Cholangiokarzinogenese spielen. 59

In einer Makrophagen-Zelllinienstudie (RAW 264.7) induzierte ein rohes O. viverrini -Antigen dosisab‐
hä ngig die Expression von TLR2, NF-κB, iNOS und COX-2. 60
In-vivo- Studien zeigten, dass O. viverrini- An‐
tigene anfä nglich in den Gallenepithelien der intrahepatischen und extrahepatischen Gallengä nge gefun‐
den wurden. Schließlich breiteten sich die Antigene in Gallenepithelien kleiner Gallengä nge, Hepatozyten,
Kupffer-Zellen, Makrophagen und Zellen innerhalb des Granuloms der Eizelle aus. Die Antigene erzeug‐
ten eine intensive Infiltration von Entzü ndungszellen, insbesondere solche mit mononukleä ren Zellen. 61

In Bezug auf eine C. sinensis -Infektion zeigte eine Mausmodellstudie, dass eine C. sinensis - Infektion die
Transkription von TLR2 und TLR4 in Endothelzellen, Fibroblasten und Gallenepithelzellen hochregu‐
lierte, was zu einem Anstieg der Spiegel von IL-4, IL-10 und Tumornekrose fü hrte Faktor α (TNF-α) und
Interferon γ. 62 In den betroffenen Geweben gab es eine intensive Immunreaktivitä t von Lipidperoxidati‐
onsprodukten. Die zeitabhä ngigen histopathologischen Verä nderungen bestanden aus Epithelhyperpla‐

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sie des Gallengangs, periduktaler Fibrose, Ö demen und entzü ndlicher Infiltration in infizierten Mä usele‐
bern. Die entzü ndungsfö rdernden Cytokine des Serums wie TNF-α, ILβ-1 und IL-6 wurden ebenfalls
hochreguliert. 63

In einer Studie mit humanen hepatischen Sternzelllinien (LX-2) erhö hte die schwere Ferritinkette von C.
sinensis , eine Komponente der exkretorischen/sekretorischen Produkte (CsESP) von C. sinensis, die Pro‐
duktion freier Radikale, was zur Aktivierung des NF-κB-Signalwegs fü hrte . Entsprechend wurde die Ex‐
pression proinflammatorischer Zytokine wie ILβ-1 und IL-6 durch NF-κB-Aktivierung hochreguliert. 64 ,
65 In einer Studie einer menschlichen CCA-Zelllinie (HuCCT1) induzierte CsESP die Produktion von intra‐

zellulä ren freien Radikalen durch Hochregulierung der TLR-Signaltransduktion. 66 Zusammenfassend


tragen diese immunpathologischen Mechanismen zur CCA-Entwicklung bei, indem sie eine intensive Ent‐
zü ndung, fortgeschrittene periduktale Fibrose und DNA-Schä den erzeugen.

3. Durch Ausscheidungs-/Sekretionsprodukte der Parasiten induzierte Zellproliferation

Die Ausscheidungs-/Sekretionsprodukte des Parasiten lö sten nicht nur eine immunvermittelte Entzü n‐
dung aus, sondern spielten auch viele andere Rollen bei der Karzinogenese von CCA (Feigen 2und3). ​ 67 In
Studien an einer murinen Fibroblasten-Zelllinie (NIH-3T3) fö rderte OvESP die Zellproliferation 68 und
erhö hte die Genexpression auf mehreren Wegen, insbesondere jenen, die den epidermalen Wachstums‐
faktor und die Wege des transformierenden Wachstumsfaktors β betreffen. 69 Daten aus einer proteomi‐
schen Studie, in der die gesamten Proteine ​in OvESP untersucht wurden, zeigten, dass OvESP eine kom‐
plexe Mischung von Proteinen war, die mit Krebs assoziiert sind, wie Granulin, Thioredoxin und Cystatin.
Darü ber hinaus hatten viele identifizierte Oberflä chenproteine ​noch keine Homologe in den ö ffentlichen
Datenbanken. 70Eine kü rzlich durchgefü hrte proteomische Studie ü ber unmittelbare intrazellulä re Verä n‐
derungen einer normalen immortalisierten menschlichen Cholangiozyten-Zelllinie (H69) und einer
menschlichen Dickdarmkrebs-Zelllinie (CaCo-2) nach Inkubation mit OvESP hatte die molekularen Me‐
chanismen aufgezeigt, durch die OvESP-Produkte mit Wirtszellen interagierten. Die Analyse der Stoff‐
wechselwege der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes identifizierte die Glykolyse/Glukoneogenese
und die Proteinverarbeitung im endoplasmatischen Retikulum als zwei wesentliche differentiell indu‐
zierte Stoffwechselwege in H69-Zellen im Vergleich zu CaCo-2-Zellen. In ä hnlicher Weise wurden in der
Reactome-Pathway-Analyse die Prozesse im Zusammenhang mit der apoptotischen Ausfü hrungsphase
und Apoptose in H69-Zellen nach Inkubation mit OvESP angereichert. 47

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Abb. 3

Zellulä re Reaktionen auf Leberegel-Antigene, Ausscheidungs-/Sekretionsprodukte und Verä nderungen im Mikrobiom


der Gallenwege.

H. pylori , Helicobacter pylori .

Unter verschiedenen Komponenten von OvESP wurde O. viverrini -Glutathion-S-Transferase (OvGST)


identifiziert. OvGST hatte eine dosisabhä ngige proliferative Wirkung auf murine Fibroblasten (NIH-3T3)
und nicht-tumorigene humane Gallengangsepithelzellen (MMNK1). 71

O. viverrini -Granulin (Ov-GRN-1), ein Homolog des menschlichen Granulins, war einer der wichtigsten
Wachstumsfaktoren bei OvESP. Ov-GRN-1 fö rderte die Wundheilung an und um die Nahrungsstelle
herum, was die durch Parasiten verursachte Verletzung des Gallengangs des Wirts abschwä chte. Der Zell‐
proliferationseffekt von Ov-GRN-1 erhö hte jedoch auch das CCA-Risiko. In-vitro -Studien berichteten,
dass Ov-GRN-1 die Proliferation von murinen Fibroblasten (NIH-3T3) und einer menschlichen CCA-Zellli‐
nie (KKU-100) stimulierte. 72 , 73Darü ber hinaus verringerte die Unterdrü ckung der Ov-GRN-1-Expres‐
sion durch RNA-Interferenz das Ü berleben des Egels und die Fä higkeit von OvESP, die Proliferation so‐
wohl der menschlichen Cholangiozyten-Zelllinie (H69) als auch der menschlichen CCA-Zelllinie (KKU-
M214) zu induzieren. Diese Ergebnisse unterstrichen die Bedeutung von Ov-GRN-1 fü r das Ü berleben
von Leberegeln und seine Rolle bei der Karzinogenese. 74

O. viverrini Thioredoxin (Ov-Trx-1) wurde in OvESP und in den infizierten Gallenepithelien nachgewie‐
sen. Ov-Trx-1 ist ein entzü ndungsinduzierbares Oxidoreduktase-Enzym, das als einer der Abwehrmecha‐
nismen der Egel gegen oxidative Schä den fungiert, die durch eine menschliche Immunantwort verursacht
werden. 75 Darü ber hinaus kö nnte Ov-Trx-1 das Zell- und Gewebewachstum fö rdern. In einer Studie mit
immortalisierter menschlicher Cholangiozyten-Zelllinie (H69) hemmte Ov-Trx-1 die durch oxidativen
Stress induzierte Apoptose von Gallengangsepithelzellen, die mö glicherweise eine Rolle bei der Karzino‐
genese von CCA spielen. 76

Eine Studie von C. sinensis zeigte, dass CsESP eine Reihe von Genen, die an der Karzinogenese beteiligt
sind, hochreguliert; und regulierte mehrere Apoptose-induzierende Gene in der menschlichen CCA-Zellli‐
nie (HuCCT1) herunter. 77 Eine Studie an der HuCCT1-Zelllinie ergab, dass CsESP die Proliferation von
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CCA-Zellen erhö hte und die Expression von COX-2 induzierte. Mit CsESP vorbehandelte Zellen waren re‐
sistent gegen Parthenolid, ein entzü ndungshemmendes und krebshemmendes Mittel, das die Apoptose
von CCA-Zellen induziert. 78 Eine In-vitro -Studie der humanen embryonalen Nierenepithelzelllinie
(HEK293) zeigte, dass CsESP die Zellproliferation stimuliert, indem es die Expression des E2F-Transkrip‐
tionsfaktors 1 (E2F1) induziert. 79Das CsESP regulierte eine Reihe von microRNAs hoch, die die Zellproli‐
feration regulieren, und regulierte Tumorsuppressor-microRNAs sowohl in der menschlichen CCA-Zellli‐
nie (HuCCT1) als auch in der normalen Cholangiozyten-Zelllinie (H69) herunter, die mö glicherweise eine
Rolle bei der Karzinogenese spielen. 80

4. Veränderungen im Mikrobiom der Gallenwege

In-vivo -Daten zeigten die signifikanten Unterschiede in der Mikrobiota im Gallensystem und im Kot von
mit O. viverrini infizierten syrischen Hamstern im Vergleich zu denen von nicht infizierten Kontrollen. 81
Die einzigartigen Mikrobiomprofile im Gallengang des infizierten Wirts beeinflussten die Mikroumge‐
bung des Gewebes und trugen zu Krebs bei (Abb. 3). 82 Daten aus einer metagenomischen Studie zeigten,
dass eine chronische Leberegelinfektion die Bakterienvielfalt in der Leber erhö hte. Helicobacter pylori
wurde auch in der Leber der chronisch mit O. viverrini infizierten Hamster identifiziert, jedoch nicht in
denen von nicht infizierten Kontrollen. 82
Es wurde angenommen, dass O. viverrini eine Heimat von Heli‐
cobacter - Spezies ist, und sowohl O. viverrini als auch H. pylori kö nnten mö glicherweise eine obligatori‐
sche Gegenseitigkeitsallianz bilden. 83
H. pylori , ein Karzinogen der Gruppe 1 der International Agency
for Research on Cancer (IARC), kö nnte zu O. viverrini beitragen-assoziierte CCA, indem sie den Entzü n‐
dungsgrad und die Proliferation der Gallenepithelien verstä rken. 84 , 85 Eine Hamstermodellstudie zeigte,
dass eine Co-Infektion von O. viverrini und H. pylori den Grad der pathologischen Anomalie, einschließlich
periduktaler Fibrose, Cholangitis und Gallengangshyperplasie, und die mRNA-Expressionsniveaus von IL-
1, IL-6 erhö hte und TNF-α. 86

5. Nachbehandlungseffekt

Eine Behandlung mit Praziquantel reduzierte iNOS-abhä ngige DNA-Schä den bei mit O. viverrini infizier‐
ten Hamstern durch verringerte Expression von NF-κB und iNOS im Epithel des Gallengangs. 87 Die Be‐
handlung verursachte jedoch eine kurzfristige Nebenwirkung aufgrund einer plö tzlichen Freisetzung von
O. viverrini - Antigenen, die dem Immunsystem des Wirts ausgesetzt waren, was zu einem Anstieg von
oxidativem und nitrativem Stress fü hrte (Abb. 4). 88 In Endemiegebieten kommt es nach einer erfolgrei‐
chen Behandlung hä ufig zu einer erneuten Infektion mit Leberegeln. Daher kö nnte ein sich wiederholen‐
der Kreislauf aus erneuter Infektion und erneuter Behandlung mö glicherweise schä dlich sein und Teil
der Cholangiokarzinogenese sein. 89 Diese Hypothese wurde jedoch durch eine kü rzlich durchgefü hrte
Studie im Hamstermodell mit drei Zyklen einer O. viverrini - Infektion und einer Behandlung mit Prazi‐
quantel nicht bestä tigt. 90 Zusammenfassend bleibt die Rolle der wiederholten Behandlung bei der Karzi‐
nogenese von CCA umstritten.

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Abb. 4

Die Zusammenarbeit von Leberegelinfektion, Leberegelbehandlung und exogenen Karzinogenen bei der Karzinogenese
des Cholangiokarzinoms.

ZUKÜ NFTIGER TREND

1. Neuartige Biomarker

Kü rzlich durchgefü hrte miRNAomic-Studien zeigten die charakteristischen Muster von miRNA-Profilen in
Gewebe und in passendem Plasma bei verschiedenen Subtypen von O. viverrini -induzierter intrahepati‐
scher CCA. 49 , 50 Diese Daten ebnen Forschern den Weg, Mechanismen besser zu verstehen, durch die O.
viverrini die Cholangiokarzinogenese initiiert. Darü ber hinaus sind die miRNAs potenziell wertvolle Bio‐
marker, die als prä diktive, diagnostische und prognostische Faktoren fü r eine O. viverrini- Infektion und O.
viverrini -assoziierte CCA hilfreich sein kö nnten. 50

2. Impfstoff

Zusä tzlich zu miRNAomic-Daten hatte eine Genom- und Transkriptomstudie von O. viverrini die Ü berle‐
bensmechanismen der Egel innerhalb des Gallengangs aufgezeigt und wie sie die Wirtszellreaktionen
modulieren. 48 Zusä tzliche grundlegende Daten sind erforderlich, um die Entwicklung des Leberegel-
Impfstoffs voranzutreiben. Eine Impfung gegen Leberegel fü r Menschen, die in Endemiegebieten leben,
kö nnte mö glicherweise das Risiko einer durch Leberegel verursachten CCA verringern. 10

3. Klimawandel

Der Klimawandel fü hrt zu einem kontinuierlichen Anstieg der Temperatur unseres Planeten. Die stei‐
gende Temperatur hat einen enormen Einfluss auf durch Vektoren ü bertragene parasitä re Krankheiten.
Der Lebensraum des Egels kö nnte sich nach Norden und Sü den bewegen, wo es wä rmer wird, wä hrend
der aktuelle Lebensraum um die Ä quatorlinie herum zu heiß wä re, um zu gedeihen. 91 Aufgrund einer en‐
gen Assoziation zwischen Opisthorchiasis und Leptospirose sollte das Bewusstsein fü r beide Krankheiten
im potenziell migrierten Habitatbereich geschä rft werden. 92 Die Hö he der Niederschlä ge, die Verä nde‐
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rung des Fließgewä ssers und die kü nstlich angelegten Wasserreservoirs kö nnten auch den Lebensraum
von Fischen und Schnecken beeinträ chtigen, was sich zwangslä ufig auf die Verbreitung des Leberegels
auswirken kö nnte. 93 , 94

4. Gesundheitspolitik zur Bekämpfung von Leberegeln und Auswirkungen auf die Prävention von CCA

Die Angewohnheit, ungekochten Fisch zu essen, und schlechte sanitä re Einrichtungen bei Menschen in
endemischen Gebieten erleichtern den ununterbrochenen Zyklus der O. viverrini - Infektion. Trotz der
verfü gbaren Behandlung mit Praziquantel ist die Prävalenz von O. viverrini immer noch hoch, da es nach
der Behandlung hä ufig zu einer erneuten Infektion kommt. Eine Kombination aus intensiver Gesund‐
heitserziehung, Verbesserung der Hygiene, Massenstuhluntersuchung und Wurmkur kö nnte der beste
Weg sein, um eine Leberegelinfektion zu bekä mpfen, was auch zu einer Verringerung der Prävalenz von
CCA fü hren wü rde. 7 , 10 , 95Die Gesundheitserziehung sollte sowohl schulisch als auch gemeindebasiert
sein und besteht hauptsä chlich aus persö nlicher Hygiene, insbesondere Stuhlgang, und sicherem Kochen.
Der Schlü ssel zu einer erfolgreichen und nachhaltigen Bekä mpfung von Leberegeln ist die Beteiligung
von Gemeinschaften und Multi-Stakeholdern. 96 , 97

Es ist nicht nur eine Strategie zur Vorbeugung von Leberegeln erforderlich, sondern es sollte auch ein
CCA-Ü berwachungsprogramm durch Ultraschall durchgefü hrt werden, 84 , 85 , das das Potenzial hat, CCA
hoffentlich frü h in endemischen Gebieten zu erkennen. Bis heute ist der Nutzen dieser Strategie noch
zweifelhaft, da es unpraktisch ist, asymptomatische Patienten mit periduktaler Fibrose davon zu ü ber‐
zeugen, sich einer Leberresektion zu unterziehen. Wenn sich die erkannte CCA in einem Stadium befin‐
det, das fü r eine R0-Resektion nicht geeignet ist, wü rde diese Strategie außerdem eine Verzerrung der
Vorlaufzeit verursachen. Dann sind die zuverlä ssigeren neuen Biomarker zum Nachweis frü her CCA die
nä chste Hoffnung, da die derzeit verfü gbaren Marker eine unbefriedigende Sensitivitä t und Spezifitä t
bieten.

SCHLUSSFOLGERUNGEN

CCA ist ein aggressiver Krebs, der von Epithelzellen des Gallengangs ausgeht. Die meisten Patienten mit
CCA hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen inoperablen Tumor. In westlichen Lä ndern steigt das CCA-
Risiko bei Patienten mit primä r sklerosierender Cholangitis, wä hrend in asiatischen Lä ndern eine Lebe‐
regelinfektion der Hauptrisikofaktor fü r CCA zu sein scheint. Eine Diagnose einer Leberegelinfektion be‐
ruht hä ufig auf der Verwendung einer Stuhlprobe, einschließlich mikroskopischer Untersuchung, PCR-
basierter Assays und Antigennachweis von Egeln. Tests von Serum-, Speichel- und Urinproben sind eben‐
falls potenziell diagnostisch. Das Vorhandensein von Leberegeln in Verbindung mit exogenen Karzinoge‐
nen erhö ht das CCA-Risiko bei Menschen, die in Endemiegebieten leben. Die Karzinogenesewege des „Le‐
beregel-Cholangiokarzinoms“ bestehen aus mechanischen Schä digungen des Gallengangsepithels, im‐
munpathologische und zellulä re Reaktion auf die Antigene und Ausscheidungs-/Sekretionsprodukte von
Leberegeln, Leberegel-induzierte Verä nderungen im Mikrobiom der Gallenwege und Wirkung einer wie‐
derholten Behandlung von Leberegeln. Impfstoff und neuartige Biomarker werden fü r die Primä r- und
Sekundä rprävention von CCA im Endemiegebiet des Leberegels benö tigt. Schließlich, aber noch wichti‐
ger, wirkt sich der Klimawandel auf durch Vektoren ü bertragene parasitä re Krankheiten aus. Das Be‐
wusstsein fü r den Leberegel sollte auch im potentiell eingewanderten Habitatbereich geschä rft werden.
Der Klimawandel wirkt sich auf durch Vektoren ü bertragene parasitä re Krankheiten aus. Das Bewusst‐
sein fü r den Leberegel sollte auch im potentiell eingewanderten Habitatbereich geschä rft werden. Der
Klimawandel wirkt sich auf durch Vektoren ü bertragene parasitä re Krankheiten aus. Das Bewusstsein fü r
den Leberegel sollte auch im potentiell eingewanderten Habitatbereich geschä rft werden.

DANKSAGUNGEN

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Stipendium fü r internationale Forschungsintegration: Chula Research Scholar, Ratchadaphiseksomphot


Endowment Fund.

Fußnoten

INTERESSENSKONFLIKTE

Es wurde kein für diesen Artikel relevanter potenzieller Interessenkonflikt gemeldet.

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