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FORSCHUNG AN KLEINEN MOLEKÜLEN FÜR NEUE MEDIKAMENTE

Krebsursachen

8,8
Millionen Menschen
starben 2015 weltweit an
Tumor­erkrankungen.
Quelle: WHO

10 Bayer research 31    Oktober 2017


Krebs TITELTHEMA

gezielt bekämpfen
Fotos: Peter Ginter/Bayer AG (12), Getty Images (1), NCT/Philip Benjamin (1)

Strategien gegen Krebs: Bösartige Zellen (Foto links) und die damit verbundenen Tumorerkankungen sind noch immer die zweithäufigste Todesursache
weltweit. Bayer-Forscher wie Dr. Mira Pavkovic (Foto rechts) – hier beim Betrachten eines Objektträgers mit Tumorgewebe – entwickeln neuartige
Behandlungsmöglichkeiten.

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TITELTHEMA Krebs

Jeder Tumor ist anders, es gibt Hunderte Krankheitsbilder. Das macht


die Therapie einer Krebserkrankung so schwierig. Neue Methoden
ermöglichen Forschern nun detaillierte Einblicke in die Biologie von
Krebszellen. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickeln
Bayer-Wissenschaftler neue, vielversprechende Behandlungsformen
mithilfe sogenannter kleiner Moleküle.

Chemotherapien führen teilweise zu starken Nebenwirkungen. Ein Tumorgewebe soweit schädigen, dass die Krebszellen schließlich
generelles Problem dieser Therapieform, die vor rund 60 Jahren absterben. Diese Methoden sind teilweise sehr erfolgreich, jedoch
neu eingeführt wurde. Patienten leiden häufig unter Übelkeit, Er- häufig nicht von Dauer.
brechen, Erschöpfung, Haarausfall und Schleimhautentzündun- Heute wissen Spezialisten jedoch viel mehr über die Ursa-
gen. Doch für viele Krebskranke sind diese Medikamente noch chen von Krebs, weshalb sie völlig neue Ansätze für Therapien
heute die größte Hoffnung, ihre Krankheit zu überleben. Chemo- entdecken. Dabei nehmen sie individuelle molekulare Strukturen
therapeutika enthalten meist giftige Substanzen, die vor allem ins Visier, die für die speziellen Eigenschaften von Tumorzellen
schnellwachsende Krebszellen abtöten. Sie schädigen aber auch verantwortlich sind. Als Waffen dienen den Forschern um Hä-
diejenigen gesunden Zellen, die eine hohe Teilungsrate haben, gebarth und Bauser spezielle „Small Molecules“, also kleine Mo-
zum Beispiel Haarfollikelzellen. So entstehen die Nebenwirkungen. leküle, die in die Tumor-Signalwege eingreifen können. „Small
In den vergangenen Jahren haben Forscher viele neue Molecules in der Krebstherapie wirken auch im Zellinneren. Das
Möglichkeiten entwickelt, unterscheidet sie von einer
Tumoren zu bekämpfen. anderen vielversprechen-
„Das Ziel ist es, bestimmte den Wirkstoffgruppe: den
Patientengruppen gezielt vergleichsweise riesigen
zu behandeln, und das
Das Ziel ist es, bestimmte Patienten- therapeutischen Antikör-
mit bedeutend weniger gruppen gezielt zu behandeln, mit pern, die an der Oberfläche
Nebenwirkungen“, sagt deutlich weniger Nebenwirkungen. von Krebszellen angreifen“,
Dr. Marcus Bauser, Abtei- erklärt Hägebarth.
lungsleiter in der medizi- Dr. Marcus Bauser Die Forscher wollen
nischen Chemie der Bayer- Krebszellen gezielter von
Division Pharmaceuticals. ihren gesunden Geschwis-
In vielen Fällen ist eine terzellen unterscheiden.
effektivere Therapie bei einer deutlich höheren Lebensqualität Bei der klassischen Chemotherapie wird mithilfe der Zellgifte
schon heute möglich. Selbst die Heilung einiger Krebsarten rückt relativ grob zwischen den sich schnell teilenden und den langsam
in greifbare Nähe. wachsenden Zellen unterschieden. Vor allem stark teilungsaktive
Trotzdem bleibt der medizinische Bedarf groß. Im Jahr 2015 Zellen werden zerstört. Die Krebsforscher von heute suchen nach
starben nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) viel feineren Unterschieden zwischen gut- und bösartigen Zellen.
über alle Ländergrenzen hinweg 8,8 Millionen Menschen an Tu- Das sind beispielsweise Enzyme oder Rezeptoren, also bestimmte
morerkrankungen. Damit ist Krebs die zweithäufigste Todesursa- Proteine, die eine wichtige Rolle in krebsspezifischen Prozessen,
che weltweit. Die Prognose der WHO ist noch erschreckender: Die sogenannten onkogenen Signalwegen spielen. Mithilfe speziell
Experten erwarten einen Anstieg der Neuerkrankungen um 70 entwickelter Testverfahren lassen sich diese Proteine als Biomar-
Prozent in den nächsten beiden Dekaden. „Neue Therapien sind ker – auch Tumormarker genannt – in Patientenproben nachwei-
dringend nötig, damit wir mehr Menschenleben retten können“, sen. Biomarker sind messbare Indikatoren, die Auskünfte über
betont Dr. Andrea Hägebarth, Leiterin der Abteilung Onkogene Krankheitsprozesse, zum Beispiel die Eigenschaften eines Tumors,
Signalwege in der Pharmaforschung von Bayer. geben können. Wären diese individuellen Tumor-Biomarker be-
In den vergangenen Jahrzehnten umfasste das Handwerks- kannt, könnten Ärzte dem Patienten eine auf seinen Tumor ab-
zeug von Onkologen vor allem Operationen zur Entfernung von gestimmte Therapie zur Verfügung stellen. Fachleute bezeichnen
Tumoren sowie Radio- und Chemotherapie. Letztere sollen das das als Präzisionsmedizin.

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Auf Spurensuche: Am Anfang der Medikamentenentwicklung steht die Analyse vieler diagnostischer Marker. Der technische Mitarbeiter Seren Nesan
bereitet in einem Labor in Berlin Spritzen zur Blutentnahme bei Versuchstieren vor.

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Chemie und Biologie im Zusammenspiel: Die Chemiker Dr. Stefan Gradl und Dr. Marcus Bauser (Foto oben, v. li.) diskutieren
das Bindungsverhalten ihres Wirkstoffkandidaten an das Zielenzym. Solche Moleküle werden dann an Zellen getestet. Renan
Borowicz (Foto unten) bereitet Zellkulturplatten für weitere Untersuchungen vor.

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Krebs TITELTHEMA

Das Ziel der Forscher um Hägebarth und Bauser ist es, neue für entwarfen Spezialisten von Bayer eine Strategie, um den
Krebstherapien basierend auf kleinen Molekülen zu entwickeln, am besten passenden Biomarker nachzuweisen. Eine erste
die treffsicher und effektiv in onkogene Signalwege eingreifen, klinische Studie in Patienten mit Blasenkrebs zeigt vielver-
um Krebszellen abzutöten und Tumoren zu schrumpfen. „Letzt- sprechende Ergebnisse, auch wenn es bis zur Zulassung
lich wollen wir mithilfe der Chemie eine Art Baukasten für Me- noch ein weiter Weg ist.
diziner verwirklichen. So kann der Arzt seinen Patienten unter-  DHODH-Inhibitor: Startpunkt dieses Projekts war ein
suchen und ihm anschließend eine individuell passende Therapie seit Jahrzehnten bekanntes Zielprotein, das Enzym Dihydro-
verschreiben – das am besten geeignete Krebsmedikament aus orotat-Dehydrogenase (DHODH). Die wissenschaftliche
dem Baukasten“, fasst Bauser zusammen. Neuigkeit: Es scheint eine hochspezifische Rolle bei der
Das erfordert viel Entwicklungsarbeit, da die Wissenschaftler Entwicklung von Blutkrebs zu spielen. Jetzt hoffen Bayer-
nicht nur neue Wirkstoffe, sondern zusätzlich auch Strategien Wissenschaftler, einen neuen Hemmstoff dieses Enzyms
für das Auffinden der Biomarker entwickeln müssen. Für die Ent- nächstes Jahr in der Klinik zu testen.
wicklung sogenannter Companion Diagnostics, also begleitender  mIDH-Inhibitor: Im dritten Projekt arbeiten Bayer-
Diagnostiktests, arbeitet Bayer eng mit speziellen Diagnostikun- Forscher mit einem Zielprotein, das ausschließlich in
ternehmen zusammen. Krebszellen vorkommt: eine spezifisch mutierte Form des
Auf dem Gebiet „Onkogene Signalwege“ arbeiten die Bayer- sogenannten Enzyms Isocitratdehydrogenase (IDH), sie
Forscher derzeit in zahlreichen Projekten an verschiedensten sprechen auch von „mIDH“. Ein neuer Wirkstoffkandidat
Wirkstoffkandidaten – allesamt kleine Moleküle. Drei Projekte von Bayer, ebenfalls ein Hemmstoff, gibt Hoffnung für die
zeigten sich im letzten Jahr als besonders vielversprechend: Behandlung bestimmter aggressiver Gehirntumoren und
 FGFR-Inhibitor: Welche Patienten am meisten von einem Leukämieformen.
neu entwickelten Hemmstoff, des sogenannten Fibro- „Die erste und wichtigste Voraussetzung für die Präzisionsthe-
blastenwachstumsfaktor-Rezeptors, kurz FGFR, profitieren rapie ist, dass der Arzt den Tumor seines Patienten bestens kennt.
könnten, das galt es im ersten Projekt herauszufinden. Hier- Dafür bietet die moderne Molekularbiologie zahlreiche Werkzeu-

Die optimale Therapie für jeden Krebspatienten


Jeder Tumor ist anders – so wie auch jeder Mensch individuell ist. Für eine optimale Behandlung muss der Arzt möglichst viel über den
Tumor des Patienten wissen. Untersuchungen der DNA und RNA von Tumorproben gelten als vielversprechend, um spezifische Biomar-
ker zu finden, die eine passende, zielgerichtete Therapie erlauben.

Krebspatienten
Krebs kann auf Veränderungen in der DNA
basieren. Es können aber auch Prozesse in der
RNA-Bildung dereguliert sein, die zu unkon-
trolliertem Wachstum führen, ohne dass eine Molekulare Untersuchung
DNA-Veränderung vorliegt. einer Tumorbiopsie

DNA-Untersuchung RNA-Untersuchung

Erhöhte RNA-Mengen bestimmter


Veränderungen in der
Tumormarker finden sich sowohl
Tumor-DNA wie Mutationen,
in Patienten mit einer Verände-
Genkopienerhöhungen oder
rung der DNA als auch ohne. Diese
Genfusionen können Ärzten
Strategie verfolgen die Bayer-
zeigen, welche Patienten für
Forscher für ihren FGFR-Inhibitor,
eine spezifische Therapie
um möglichst viele Patienten zu
geeignet sind.
identifizieren, die von dieser
Therapie profitieren könnten.

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TITELTHEMA Krebs

ge,“ sagt Dr. Peter Ellinghaus, leitender Wissenschaftler in der


Interview Onkologie-Forschung bei Bayer. Für Krebsforscher ist die Vielfalt
Fluch und Segen zugleich – sie eröffnet einerseits viele Mög-
lichkeiten, zwingt aber andererseits dazu, den Tumor genau zu
untersuchen. „Oft ist es nicht zielführend, einen kompletten Tu-
mor auf sämtliche genetische Veränderungen hin zu analysieren“,
Matthew ergänzt Ellinghaus. Hier müssen die Wissenschaftler Aufwand

Meyerson und Nutzen abwägen. Ellinghaus fahndet mit seinem Team nach
Krebspatienten, in deren Tumoren die Boten-Ribonukleinsäure,
kurz mRNA, für FGF-Rezeptoren vermehrt vorkommt.
„Kleine Moleküle werden „Der Fibroblastenwachstumsfaktor aktiviert über vier verschie-
dene FGF-Rezeptoren einen Signalweg, der wichtig für das Zell-
eine große Rolle spielen“ wachstum normaler Zellen, aber auch von Tumorzellen ist“, sagt
Ellinghaus. Wird einer der Rezeptoren wie bei einigen Tumoren
Matthew Meyerson ist Professor für Pathologie an der Dana-Farber in viel zu hohen Mengen gebildet, führt dies unter anderem zu
Cancer Institute & Harvard Medical School und Mitglied des Broad dem ungebremsten Wachstum, das charakteristisch für Krebs-
Institute of Harvard & MIT in Boston, USA. Das Broad Institute zellen ist. Ein neuer Ansatz ist es daher, wirksame Hemmstoffe
kooperiert mit Bayer auf der Suche nach neuen Krebstherapien. zu entwickeln, die das Wachstumssignal über den FGF-Rezeptor
„research“ sprach mit ihm über die neue Krebsforschung. bremsen. Bayer hat einen FGFR-Inhibitor entdeckt, der in diver-
sen präklinischen Studien den Signalweg wirksam hemmen und
dadurch Tumoren bei Nagern zum Schrumpfen bringen konnte.
Inzwischen untersuchen Mediziner die Wirksamkeit des Entwick-
Wie ist der Stand der Dinge in der Krebsbehandlung?
lungskandidaten nun in ersten klinischen Studien an Patienten.
Wir gliedern Krebsmedikamente heutzutage in fünf große
Kategorien: kleine Moleküle, Antikörpertherapien, Zelltherapien,
Chemotherapien und Radiopharmazeutika. In Bezug auf den
Nutzen für den Patienten denke ich, dass kleine Moleküle die
größte klinische Bedeutung haben. Und ich glaube, dass sie auch Die Wirkung dieser Substanzen
in Zukunft eine große Rolle in der Behandlung von Krebs spielen. geht über den gewöhnlichen
Warum sind kleine Moleküle so bedeutend? chemotherapeutischen Effekt hinaus.
Tumoren werden meist durch Genomveränderungen verursacht.
Kleine Moleküle können auf Enzyme abzielen, die durch solche Dr. Stefan Gradl
Genomveränderungen aktiviert werden. Oder sie können die DNA
so schädigen, dass für Veränderungen anfällige Zellen zerstört
werden. Gezielte Therapien mit kleinen Molekülen wurden vor Von einer Behandlung mit dem Inhibitor des Fibroblastenwachs-
zehn oder 15 Jahren erstmals effektiv in der Krebsbehandlung tumsfaktor-Rezeptors werden auch nach erfolgter Zulassung
eingesetzt. Heute haben wir wohl ungefähr zehn Prozent der ge- nicht alle Krebskranken profitieren können. Um herauszufinden,
zielten Medikamente, die herstellbar sind. Das bedeutet: 90 Pro- wer sich für ihren Entwicklungskandidaten eignen könnte, nutz-
zent sind noch übrig! Diese unentwickelten gezielten Therapien ten die Forscher zunächst verschiedene Methoden: „Wir haben in
stehen im Fokus der Broad-Bayer-Zusammenarbeit. unserem Fall drei Molekülklassen zur Auswahl, die uns als Tumor-
Biomarker dienen können. Die Erbinformation DNA, dann ihre
Welche Chancen bietet die Digitalisierung für die Forschung? kopierte Form, die mRNA, oder natürlich das Protein selbst, von
Mit Genomsequenzierung und computergestützter Analyse kön- dem die Funktion ausgeht“, erklärt Ellinghaus. Bis heute ist es
nen wir die Ursache jedes einzelnen Tumors ermitteln. Wir kön- allerdings noch keinem Forscherteam gelungen, geeignete Anti-
nen den Krebs präziser diagnostizieren und dadurch potenzielle körper zu finden, mit denen die FGFR-Proteine im Tumor sensitiv
Behandlungen auswählen. Diese neuen Technologien sind ein nachgewiesen werden könnten.
großer Schritt für die Krebsbehandlung. Daher zogen die Wissenschaftler die anderen Optionen in
Computergestützte Analyse ist auch der Schlüssel für die Medi- Betracht: Ein Nachweis der Veränderungen der FGFR-Menge auf
kamentenforschung. Wir testen heute Millionen von Wirkstoffen Ebene der DNA oder der mRNA. Mit Standardmethoden ist es
in Hochdurchsatz-Screenings und können so viel schneller einen relativ leicht, Veränderungen des Wachstumsfaktors auf DNA-
potenziellen Wirkstoffkandidaten identifizieren und mit Behand- Ebene im Tumor nachzuweisen, beispielsweise über die Messung
lungstests auf Basis des Wirkstoffes beginnen. Wir führen Expe- der Anzahl von Genkopien der FGF-Rezeptoren. Allerdings wer-
rimente in zwei Tagen durch, die früher wohl 20 Jahre benötigt den mit diesen Methoden nicht alle geeigneten Krebskranken
hätten. Das beschleunigt nicht nur Forschung und Behandlung: identifiziert, denn nicht alle Tumoren, die eine erhöhte Menge
Heute sind Dinge möglich, die vorher unmöglich erschienen. von FGF-Rezeptoren zeigen, tragen eine genetische Verände-
rung auf Ebene der DNA. Der Grund: Neben fehlerhaften DNA-

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Patienten optimal behandeln:
Ein Fluoreszenznachweis
(Foto oben) bestimmter
mRNA-Moleküle verrät Bayer-
Forschern, ob ein Patient
von einem neuen Wirkstoff
höchstwahrscheinlich profi-
tiert. Ihr Wissen über die Vor-
gänge in Krebszellen wollen
die Bayer-Forscher Dr. Andrea
Hägebarth und Dr. Stefan
Kaulfuss (Foto unten, v. re.) in
neue Behandlungsmöglich-
keiten ummünzen und gezielt
in den Tumorstoffwechsel
eingreifen.

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Geschichte der
Krebstherapie
Erstmals erwähnt wurde Krebs vor rund 3.600 Jahren in einem
ägyptischen Schriftstück. Ihren Namen erhielt die Krankheit von
dem griechischen Arzt und Philosophen Aelius Galenus, der um 200
nach Christus die Adern eines Tumors wie die Beine eines Krebses
beschrieb, die um seinen Körper herum angeordnet sind. Daher der
Name Krebs – vom griechischen Wort für das Krustentier „karkinos“.
Antike Chirurgen entfernten das Krebsgewebe operativ. Nach der
Entdeckung der Röntgenstrahlen um 1900 verwendeten Mediziner Doch die Strategie des Forschungsteams um Ellinghaus führte
Bestrahlungen in der Diagnose und zur Behandlung von Krebs. zum Erfolg. Es gelang ihnen mithilfe der sogenannten „RNA in
Einige der ersten Wirkstoffe für die Chemotherapie beruhten auf situ-Hybridisierung“ sowohl in frischem Tumorgewebe – das ist
chemischen Waffen: Im Ersten und Zweiten Weltkrieg wurden schon lange bekannt – als auch in archivierten Tumorproben, die
Wachstumsfaktorrezeptor-mRNA noch nach jahrelanger Lage-
sogenannte Schwefelloste entwickelt und eingesetzt. Diese zeigten
rung nachzuweisen. Mit dem Verfahren können Wissenschaftler
eine zellteilungshemmende Wirkung, was sie damals auch für die
die Menge spezifischer RNA-Moleküle im Tumorgewebe nach-
Tumorbehandlung interessant machte. Weniger giftige Verbindun-
gen fanden Einzug in die Krebstherapie.
Bis in die späten 1990er-Jahre wirkten Krebsmedikamente vor
allem über das unspezifische Abtöten besonders teilungsaktiver
Krebszellen. Die alte Idee, bösartige Zellen zielgerichtet zu zer- Wir finden
stören, mündete erst dann in Medikamente: Darunter sind Anti-
bei vielen Gehirntumoren
körper wie Rituximab gegen Lymphome und Trastuzumab gegen
Brustkrebs. Aber auch kleine Moleküle wie Imatinib, das 2001 zur
eine spezifische Mutation
Behandlung verschiedener Leukämie-Formen zugelassen wurde. in einem bestimmten Enzym.
Dr. Stefan Kaulfuss

weisen. Ein Vorteil ihrer neuen Herangehensweise: „Wir finden


Abschnitten, die zu Krebs führen, kann eine Störung auch erst einen deutlich höheren Anteil von Patienten, die künftig für eine
beim Ablesevorgang der Erbinformation, der Bildung von mRNA, Behandlung mit unserem FGFR-Inhibitor infrage kommen könn-
entstehen. Die DNA ist dann zwar intakt, aber die mRNA – und ten“, erläutert Ellinghaus.
damit letztendlich auch die Proteinmenge – sind dennoch im Der FGFR-Inhibitor von Bayer, der sich derzeit in Phase I der
Tumor erhöht und tragen zum übermäßigen Zellwachstum bei. klinischen Entwicklung befindet, kann potenziell bei verschiede-
Solche Patienten lassen sich nur über die direkte Messung der nen Tumorarten eingesetzt werden: „Wo der Tumor sitzt, ist we-
FGFR-mRNA identifizieren, nicht durch die Analyse ihrer Tumor- niger entscheidend“, sagt Ellinghaus. „Weist er aber eine erhöhte
DNA. Aber im Unterschied zur DNA ist die mRNA sehr instabil. Menge des Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptors auf, könnte
Trotzdem ließen sich die Bayer-Forscher nicht davon abhal- unser Wirkstoffkandidat ein neuer Therapieansatz sein.“ Das trifft
ten, eine Nachweismethode für die mRNA der FGF-Rezeptoren häufig auf Tumoren im Kopf- und Nackenbereich zu, aber auch
zu entwickeln. „Zunächst waren wir skeptisch, ob mRNA – be- bei Lungen- und Blasenkrebs. Für Ellinghaus gibt es dabei immer
sonders in archivierten Tumorproben – stabil genug ist, damit wieder Überraschungen: „Wir finden eine erhöhte Menge des
wir daraus die Menge des Wachstumsfaktorrezeptors noch FGF-Rezeptors auch in Tumoren, bei denen wir es nach einem
lange nach der Entnahme der Tumorprobe bestimmen können“, Blick in die Referenzliteratur nicht erwartet hätten.“
erinnert sich Ellinghaus. Krebsgewebe wird meist mit Formalin Die erste klinische Studie mit dem neuen Wirkstoff macht
behandelt und in Paraffin eingebettet. So bleibt es erhalten für Hoffnung: „Wir konnten einen Zusammenhang zwischen erhöh-
weitere Untersuchungen von DNA und Proteinen. Das Milieu ist ter FGFR-mRNA-Menge und antitumoraler Aktivität bei Patienten
allerdings alles andere als optimal für mRNA. mit verschiedenen Krebsarten beobachten.“ Besonders interes-

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Krebs TITELTHEMA

Zellen über Zellen: Kultivierte Tumorzellen


helfen bei der Auswahl vielversprechender
Kandidatenmoleküle in einem Zellkulturlabor
bei Bayer in Berlin. Chia-Ling Chou, Jochen
Hilbig und Andrea Born sitzen an Sicher-
heitswerkbänken, während Maria Spelling
(Foto oben, v. li.) am Mikroskop steht. Heute
laufen viele Arbeitsschritte automatisiert ab.
Die technische Mitarbeiterin Jennifer Höde
(Foto unten) befüllt das sogenannte Platten-
hotel. Mithilfe der automatisierten Zellkultur
werden große Mengen von Tumorzellen für
Experimente vermehrt und bereitgehalten.

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KREBSFORSCHUNG BEI BAYER

Drei Strategien im Kampf gegen Tumoren:


Angriff auf krebsspezifische Wirkstoffe gezielt zur Krebszelle Körpereigene Immunabwehr
Signalwege bringen anstacheln
Forscher von Bayer wollen in moleku- Bayer-Forscher entwickeln sogenannte Jeden Tag entstehen im Körper Krebszel-
lare Schlüsselprozesse von Krebszellen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Die len – aufgrund einer genetischen Veran-
gezielt eingreifen, sie so abtöten und Antikörper erkennen tumorspezifische lagung oder auch durch Umwelteinflüsse
ihre Vermehrung stoppen. Verschiede- Proteine, die auf der Oberfläche von wie Zigarettenrauch oder UV-Strahlung.
ne Ansätze zielen beispielsweise auf Krebszellen sehr viel häufiger vorkom- In der Regel eliminiert unser Immunsys-
die Blockade von Signalwegen ab, die men als auf gesunden Zellen. Sie docken tem diese Zellen. In bestimmten Fällen
Krebszellen zur unbegrenzten Teilung an die Krebszellen an, sodass diese können sie aber der Immunabwehr ent-
befähigen, als auch auf Unterschiede das Konjugat ins Innere aufnehmen. gehen und zu einem gefährlichen Tumor
in den Stoffwechselaktivitäten der Dort setzt es ein Zellgift frei, das die heranwachsen. Bayer-Forscher arbei-
Tumorzellen. Ein weiterer Ansatz fokus- Krebszellen zerstört. Durch Verwendung ten unter anderem in Kooperation mit
siert sich auf sogenannte epigenetische unterschiedlicher Antikörper können Wissenschaftlern des DKFZ daran, das
Veränderungen, die bei verschiedenen Konjugate für verschiedene Tumorarten Abwehrsystem des Körpers wieder anzu-
bösartigen Erkrankungen eine Rolle entwickelt werden. Zudem arbeiten schalten, sodass er die Tumorzellen selbst
spielen. Hier arbeiten Forscher daran, die Bayer-Forscher an diversen neuen eliminieren kann. Im Fokus haben sie
die epigenetischen Prozesse besser zu Wirkstoffen, die sich für den Antikörper- dabei insbesondere sogenannte Immun-
verstehen, um schädliche Modifikatio- Transport eignen, beispielsweise auch Checkpoint-Inhibitoren, die direkt in den
nen in kranken Zellen bald rückgängig alpha-Partikel-emittierendes Thori- Immunblockademechanismus der Tumor-
machen zu können. um-229. zellen eingreifen sollen.

sant: Anti-Tumor-Aktivität fanden die Forscher auch bei Patien- mehr so leistungsfähig und leiden häufiger an Infektionen. In
ten, deren Tumoren keine Veränderung der DNA aufweisen, wohl den USA erkrankten im Jahr 2015 gut 20.000 Menschen an AML,
aber eine erhöhte Menge der entsprechenden mRNA. „Daher hof- betroffen sind vor allem Ältere. Die Prognose ist noch immer
fen wir, dass wir auf dem richtigen Weg sind“, sagt Ellinghaus. sehr schlecht – rund 70 Prozent der Patienten über 65 sterben
Weitere klinische Studien mit dem FGFR-Inhibitor sind geplant innerhalb eines Jahres nach der Diagnose.
und erforderlich, bevor eine Zulassung beantragt werden kann. Die therapeutischen Möglichkeiten bei AML sind bislang ex-
Ein Zielprotein, das seit den 1980er-Jahren bekannt ist, erlebt trem eingeschränkt: „Es gibt keine standardmäßige Therapie, die
im zweiten Projekt mit kleinen Molekülen eine Renaissance. In nach der Diagnose begonnen wird. Der Chemotherapie-Cocktail,
dieser Zeit wurden die Wirkstoffe, die das Enzym Dihydrooro- 7 plus 3 genannt, ist für viele Patienten schlichtweg zu toxisch“,
tat-Dehydrogenase hemmen, sogenannte DHODH-Inhibitoren, bekräftigt Gradl. Sie könnten nun besonders von den DHODH-
zu den konventionellen Zytostatika gezählt. „Doch die Wirkung Inhibitoren profitieren.
dieser Substanzen geht über den gewöhnlichen zellteilungshem- Grundlagenforschung vom Broad Institute, dem Massa-
menden Effekt hinaus“, bekräftigt Dr. Stefan Gradl, Medizinischer chusetts General Hospital und des Harvard Stem Cell Institutes
Chemiker bei Bayer. Begeistert fährt er fort: „DHODH-Inhibitoren sowie eine enge Zusammenarbeit der Forscherteams von Bayer
bringen bestimmte Krebszellen dazu, sich zunächst zu differen- und dem Broad Institute haben eine wichtige Rolle in Bayers
zieren und dann abzusterben. Dieser Mechanismus kann Tumoren DHODH-Projekt gespielt. „Auf der Suche nach neuen Therapie-
effizient zurückdrängen – das zeigen zumindest erste Experimen- optionen für AML-Patienten haben wir uns zusammen mit den
te im Tiermodell.“ Kollegen vom Broad Institute für eine zellbasierte Strategie
Ein bei Bayer neu entdeckter Wirkstoff, der im Tiermodell po- entschieden. Wir haben nach neuen Zielproteinen gesucht, die
tent DHODH hemmt, könnte künftig eine Hoffnung für Patienten eine Rolle in der fehlgeleiteten Differenzierung von AML-Zellen
sein, die an Akuter Myeloischer Leukämie – kurz AML – leiden, spielen könnten. Was wir fanden, war überraschenderweise
einer Krebserkrankung des blutbildenden Systems. Im Krankheits- das altbekannte Enzym DHODH“, erinnert sich Gradl. Die zell-
verlauf bildet der Körper jede Menge überflüssige Blutzellen. Des- teilungshemmende Funktion von DHODH-Inhibitoren kannten
wegen kommt es zu einem funktionellen Mangel der zellulären die Forscher schon, die weiteren Wirkungen überraschten sie
Blutbestandteile. Patienten fühlen sich schlapp. Sie sind nicht aber. In ihren Experimenten konnten sie beobachten, wie sich

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Krebs TITELTHEMA

Chemotherapie verbessern
Krebszellen teilen sich extrem schnell – das macht sie gefährlich aber auch empfindlich für Arzneimittel, die die Zellteilung hemmen: das
Prinzip der Chemotherapie. Häufig schädigen solche Zellgifte die DNA. Anders ein Entwicklungskandidat, den Bayer-Forscher gemeinsam
mit Wissenschaftlern vom Broad Institute gefunden haben. Dieser hemmt im Tiermodell das Enzym DHODH (Dihydroorotat-Dehydroge-
nase), das wichtig für die Bildung von DNA-Bausteinen ist. Ein neuer Weg, Krebszellen spezifisch zu zerstören – und dabei die gesunden
Zellen zu schonen.

1. So wachsen gesunde und bösartige Zellen 2. Konventionelle Chemotherapie

Gleiches Grundprinzip bei Chemotherapeutikum


der Zellteilung DNA-
DNA- Bausteine
Bausteine

DNA DNA-Schäden

Gesunde Zellen Krebszellen Gesunde Zellen Krebszellen

DNA-Bausteine werden benötigt, damit die DNA verdoppelt Ein Chemotherapeutikum schädigt die DNA – so verhindert es
werden kann – eine Voraussetzung für die Zellteilung. die Zellteilung und die Zelle stirbt ab.

3. Wirkmechanismus des neuen DHODH-Inhibitors

Krebszellen fehlen Bausteine


für Zellteilung DHODH-Inhibitor
verhindert die Bildung
der DNA-Bausteine.
Bausteine

DNA

Gesunde Zellen
Krebszellen

Gesunde Zellen haben eine kleinere Teilungsrate, Krebszellen sind besonders empfindlich,
deswegen benötigen sie weniger DNA-Bausteine. wenn ihnen DNA-Bausteine fehlen, und
Der DHODH-Inhibitor hat auf sie kaum Effekte. sterben ab.

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TITELTHEMA Krebs

die kranken AML-Zellen infolge der Behandlung zunächst dif-


ferenzierten und dann abstarben.
Der neue Bayer-Wirkstoff soll jetzt dafür sorgen, dass eine
Zelle die Bausteine der DNA, die sie beispielsweise für die Zelltei-
lung braucht, nicht mehr selbst bilden kann. Er legt das Enzym
DHODH lahm, das für die Biosynthese wichtig ist. „Wir glauben,
dieses Wirkprinzip trifft vor allem Krebszellen, da normale Kör-
perzellen die Bausteine in ausreichender Menge aus dem Körper
aufnehmen können. Das genügt den gierigen Tumorzellen nicht“,
erklärt Gradl. Die Differenzierung können die Forscher noch nicht
vollständig erklären. Doch die durchschlagenden Erfolge und der
rasche Fortschritt bei der Weiterentwicklung vom Molekül zum
neuen Entwicklungskandidaten geben ihnen recht.
In präklinischen Experimenten zeigte eine Hemmung von
DHODH bei AML-Tiermodellen eine hohe Wirksamkeit. Auch
bei anderen Tumorarten konnten die Forscher interessante Er-
gebnisse erzielen, diese untersuchen sie zurzeit genauer. „Wenn
Einblicke in Krebszellen: Der „Tröpfchen-Generator“ ermög- es weiterhin so gut läuft, können wir 2018 möglicherweise die
licht es, 20.000 separate Polymerase-Kettenreaktionen ersten Patienten in einer klinischen Phase-I-Studie behandeln“,
durchzuführen (Foto unten). Diese Analyse erlaubt Forschern sagt Gradl.
Rückschlüsse über die Vorgänge in bösartigen Zellen. Die Der revolutionäre nächste Schritt in der Tumortherapie er-
Bayer-Forscher Ina Flocke-Laaser, Dr. Sebastian Bender
scheint nach unzählbar vielen Krebsstudien möglich: Wissen-
und Dr. Peter Ellinghaus (Foto oben, v. li.) untersuchen die
schaftler wollen die Krankheit bei der Wurzel packen. Also bei
mRNA-Menge in Gewebeschnitten aus Tumoren.
der Krankheitsursache eingreifen und den Tumor so bekämpfen.

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Dies versuchen die Forscher im dritten Bayer-Projekt mit einem
zur Krebszelle passenden kleinen Molekül. Interview
„Wir finden bei vielen Gehirntumoren spezifische Mutatio-
nen in einem bestimmten Enzym – der Isocitratdehydrogenase
(IDH)“, erklärt Dr. Stefan Kaulfuss, leitender Wissenschaftler in
der Abteilung Onkogene Signalwege. Diese Mutationen führen
dazu, dass das Enzym seine normale Aufgabe in der Energiege- Christof
winnung der Zelle nicht mehr erfüllt. „Stattdessen sabotiert es
den Stoffwechsel und produziert ein Abfallprodukt, das einen
von Kalle
Differenzierungsstopp auslöst. Das heißt, die Zelle entwickelt
sich nicht weiter und beginnt, unkontrolliert zu wachsen“, fährt „Große Chance für
Kaulfuss fort.
Die mutierte Form der IDH, kurz mIDH, tritt häufig in Ge- Kombinationstherapien“
hirntumoren auf. Seit 2016 wird mIDH laut WHO-Richtlinien
Professor Christof von Kalle ist Direktor der Abteilung Translationale
offiziell zur Bestimmung von Unterklassen dieser Tumorart
Onkologie des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT
herangezogen: Oligodendrogliome, Astrozytome und die daraus
und des Deutschen Krebsforschungszentrums DKFZ, das mit Bayer
kooperiert, um neue Wirkstoffe gegen Tumoren zu finden. „research“
sprach mit dem Arzt und Wissenschaftler über die Möglichkeiten der
Präzisionsonkologie und über die Krebsforschung der Zukunft.
Die erste und wichtigste Voraussetzung
für die Präzisionstherapie ist, Welche Besonderheiten gibt es in der Krebsforschung heute?
dass der Arzt den Tumor seines Die personalisierte oder Präzisionsonkologie macht es möglich,
Patienten bestens kennt. einzelne Krankheitsfälle sehr viel genauer zu untersuchen, als
wir das bisher gewohnt waren. Welche genetischen und immu-
Dr. Peter Ellinghaus nologischen Veränderungen haben zu der Erkrankung geführt?
Und was kann man daraus ableiten, welche therapeutischen
Maßnahmen müssen ergriffen werden und wie funktionieren
entstehenden sekundären Glioblastome. Behandelt werden die diese bei den Patienten? Die Antworten auf solche Fragen sind
Gehirntumoren bisher, indem sie operativ entfernt werden. Da- heute viel differenzierter, als das noch vor einigen Jahren der
bei muss der Arzt genau abwägen, einerseits muss er möglichst Fall war.
viel gesundes Gewebe verschonen und andererseits das Krebs-
Welches sind die wichtigen Methoden?
gewebe vollständig entfernen. Bei einem diffusen Tumor ist das
nur selten möglich, weswegen solche Gehirntumoren fast nie Die modernen biologischen und medizinischen Analyseme-
vollständig geheilt werden können. Ein hochpräzises Molekül, thoden sind eine große Chance für die Krebsforschung: Dazu
das mIDH unschädlich macht, könnte eine wichtige weitere gehört zum einen die molekulare Diagnostik, insbesondere die
Therapieoption sein. Auch für AML-Patienten wäre ein solches Sequenzierung. Zum anderen wissen wir viel mehr über die In-
Medikament interessant, denn in rund zehn Prozent der Fälle teraktion des Tumors mit dem Organismus des Patienten und die
tritt ebenfalls mIDH auf. daraus resultierenden Immunantworten. All diese Überlegungen
Um einen Wirkstoff zu entwickeln, der in der Lage ist, das feh- hat man in dieser Form vor drei bis fünf Jahren noch gar nicht
lerhafte Enzym auszuschalten, kooperiert das Team um den Bayer- angestellt bzw. anstellen können.
Forscher Kaulfuss mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum Worin sehen Sie die größten Chancen?
(DKFZ): „Die Kollegen des DKFZ entwickelten mit mIDH die Idee für
Das ist schwierig zu sagen, weil Krebs aus so vielen unterschied-
das Zielprotein und wir haben in unserer Bayer-Substanzbibliothek
lichen Erkrankungen besteht. Es gibt mehr als 200 Gewebe des
aus mehr als vier Millionen chemischen Verbindungen nach pas-
Körpers die durch maligne Entartungen zur Gefahr werden kön-
senden Wirkstoffen gesucht. In dem Projekt spielen wir uns mit
nen. Insofern gibt es keine einfache Antwort.
dem DKFZ den Ball immer wieder gegenseitig zu“, sagt Kaulfuss.
Im Moment liegt der Fokus unter anderem auf Immuntherapien.
Die im Screening erhaltenen Hits optimierten die Wissen-
Das wird insbesondere für den Zustand von frühen Erkran-
schaftler über zwei Jahre hinweg in ihrer Molekülstruktur immer
kungen und für Resterkrankungen – also Erkrankungen nach
weiter. Am Ende stand der geeignete Wirkstoffkandidat, der alle
anderen Therapien – eine sehr große Rolle spielen. Die Chance
Anforderungen für eine weitere Entwicklung zum Arzneimittel
liegt zudem in der Kombination verschiedener Therapien, also
erfüllte. Zahlreiche präklinische Tests führten die Forscher sowohl
gezielten molekularen Interventionen zusammen mit der Im-
am DKFZ als auch bei Bayer durch. Dann trafen sie im Team die
muntherapie.
Entscheidung, die Substanz zum Medikament weiterzuentwickeln.
Mittlerweile testen die Wissenschaftler die Verträglichkeit dieses

Bayer research 31    Oktober 2017 23


TITELTHEMA  Krebs

Wirkstoffs bereits in einer ersten klinischen Phase-I-Studie an


Krebspatienten. „Hier zeigt sich der große Vorteil dieses The-
rapieansatzes, der auf das mutierte IDH-Enzym zielt, das aus-
schließlich in Tumorzellen vorkommt. Da es diese Struktur in
gesunden Zellen des Körpers sonst nicht gibt, erwarten wir eine
besonders gute Verträglichkeit des Wirkstoffs“, erläutert Kaul-
fuss. Die Ergebnisse aus präklinischen Untersuchungen zeigen
eine viel­versprechende Wirksamkeit. Im Tiermodell konnten die
Forscher mit dem Wirkstoffkandidaten Tumoren verkleinern. Das
gelang ihnen bei Hirntumoren und AML: „Im Leukämie-Modell
verschwand der Tumor komplett.“
Ein Medikament, das auf mIDH abzielt, wäre ein Meilenstein,
da es sich um einen Wirkstoff handelt, der bei der Ursache der
Krebserkrankung ansetzt und damit die krankhafte Entwicklung
umkehrt. Solche gezielten Wirkstoffe haben meist wenige oder
gar keine Nebenwirkungen, da sie nur auf die bösartigen Zellen
wirken. Zunächst muss sich der Entwicklungskandidat jedoch in
weiteren klinischen Studien bewähren. Die Forscher von Bayer
und dem DKFZ sind optimistisch.

Mit Biomarkern finden wir heraus, ­


welche Patienten vom jeweiligen
­Wirkstoff profitieren können.
Dr. Andrea Hägebarth

„In allen drei Projekten arbeiten wir mit hochselektiven kleinen


Molekülen, die wir auf genau definierte Patientengruppen abge-
stimmt haben. Mit den passenden Biomarkern finden wir heraus,
welche Patienten vom jeweiligen Wirkstoff profitieren können
und entwickeln hier mit Partnerfirmen entsprechende Compa-
nion Diagnostics“, fasst Hägebarth zusammen. So bewegt sich die
Therapie mit kleinen Molekülen ganz automatisch immer weiter
in Richtung Präzisionsmedizin, in der die Therapie auf den einzel-
nen Patienten, das heißt seinen individuellen Tumor, abgestimmt
werden kann. Hägebarth fährt fort: „Ich kann mir vorstellen, dass
wir auf lange Sicht einige Krebsformen sogar heilen können. Bis
wir dort angekommen sind, werden wir aber sicherlich noch Zeit
brauchen – vorher gibt es für uns Krebsforscher noch einiges zu
entdecken und ein paar Fragen zu beantworten.“
An eine Pille gegen alle Krebsarten glaubt auch Bauser nicht:
„Ich denke, wir werden in Zukunft weiterhin viele Kombinationen
aus unterschiedlichen Therapieformen sehen. Die Bedeutung der
klassischen Chemotherapie für Krebspatienten wird jedoch ab-
nehmen.“ Letztlich sieht Bauser die Aufgabe der onkologischen
Forschung darin, dafür zu sorgen, „dass der behandelnde Arzt
immer genügend Behandlungsoptionen hat. Dabei werden neben
den klassischen Methoden auch kleine Moleküle und Immunthe-
rapien eine wichtige Rolle spielen“.
Die Bayer-Krebsforscher wollen das Waffenarsenal der
Krebs­mediziner weiter befüllen. So könnten Chemotherapien
und ähnlich belastende Behandlungen nach und nach durch
bessere ersetzt werden, und Krebs etwas von seinem Schrecken
verlieren.

24 Bayer research 31    Oktober 2017

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