FORSCHUNG AN KLEINEN MOLEKÜLEN FÜR NEUE MEDIKAMENTE

Krebsursachen

8,8
Millionen Menschen
starben 2015 weltweit an
Tumor­erkrankungen.
Quelle: WHO

10 Bayer research 31    Oktober 2017

 Krebs TITELTHEMA

gezielt bekämpfen
Fotos: Peter Ginter/Bayer AG (12), Getty Images (1), NCT/Philip Benjamin (1)

Strategien gegen Krebs: Bösartige Zellen (Foto links) und die damit verbundenen Tumorerkankungen sind noch immer die zweithäufigste Todesursache
weltweit. Bayer-Forscher wie Dr. Mira Pavkovic (Foto rechts) – hier beim Betrachten eines Objektträgers mit Tumorgewebe – entwickeln neuartige
Behandlungsmöglichkeiten.

Bayer research 31    Oktober 2017 11

TITELTHEMA Krebs

Jeder Tumor ist anders, es gibt Hunderte Krankheitsbilder. Das macht

die Therapie einer Krebserkrankung so schwierig. Neue Methoden
ermöglichen Forschern nun detaillierte Einblicke in die Biologie von
Krebszellen. Basierend auf diesen Erkenntnissen entwickeln
Bayer-Wissenschaftler neue, vielversprechende Behandlungsformen
mithilfe sogenannter kleiner Moleküle.

Chemotherapien führen teilweise zu starken Nebenwirkungen. Ein Tumorgewebe soweit schädigen, dass die Krebszellen schließlich
generelles Problem dieser Therapieform, die vor rund 60 Jahren absterben. Diese Methoden sind teilweise sehr erfolgreich, jedoch
neu eingeführt wurde. Patienten leiden häufig unter Übelkeit, Er- häufig nicht von Dauer.
brechen, Erschöpfung, Haarausfall und Schleimhautentzündun- Heute wissen Spezialisten jedoch viel mehr über die Ursa-
gen. Doch für viele Krebskranke sind diese Medikamente noch chen von Krebs, weshalb sie völlig neue Ansätze für Therapien
heute die größte Hoffnung, ihre Krankheit zu überleben. Chemo- entdecken. Dabei nehmen sie individuelle molekulare Strukturen
therapeutika enthalten meist giftige Substanzen, die vor allem ins Visier, die für die speziellen Eigenschaften von Tumorzellen
schnellwachsende Krebszellen abtöten. Sie schädigen aber auch verantwortlich sind. Als Waffen dienen den Forschern um Hä-
diejenigen gesunden Zellen, die eine hohe Teilungsrate haben, gebarth und Bauser spezielle „Small Molecules“, also kleine Mo-
zum Beispiel Haarfollikelzellen. So entstehen die Nebenwirkungen. leküle, die in die Tumor-Signalwege eingreifen können. „Small
In den vergangenen Jahren haben Forscher viele neue Molecules in der Krebstherapie wirken auch im Zellinneren. Das
Möglichkeiten entwickelt, unterscheidet sie von einer
Tumoren zu bekämpfen. anderen vielversprechen-
„Das Ziel ist es, bestimmte den Wirkstoffgruppe: den
Patientengruppen gezielt vergleichsweise riesigen
zu behandeln, und das
Das Ziel ist es, bestimmte Patienten- therapeutischen Antikör-
mit bedeutend weniger gruppen gezielt zu behandeln, mit pern, die an der Oberfläche
Nebenwirkungen“, sagt deutlich weniger Nebenwirkungen. von Krebszellen angreifen“,
Dr. Marcus Bauser, Abtei- erklärt Hägebarth.
lungsleiter in der medizi- Dr. Marcus Bauser Die Forscher wollen
nischen Chemie der Bayer- Krebszellen gezielter von
Division Pharmaceuticals. ihren gesunden Geschwis-
In vielen Fällen ist eine terzellen unterscheiden.
effektivere Therapie bei einer deutlich höheren Lebensqualität Bei der klassischen Chemotherapie wird mithilfe der Zellgifte
schon heute möglich. Selbst die Heilung einiger Krebsarten rückt relativ grob zwischen den sich schnell teilenden und den langsam
in greifbare Nähe. wachsenden Zellen unterschieden. Vor allem stark teilungsaktive
Trotzdem bleibt der medizinische Bedarf groß. Im Jahr 2015 Zellen werden zerstört. Die Krebsforscher von heute suchen nach
starben nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) viel feineren Unterschieden zwischen gut- und bösartigen Zellen.
über alle Ländergrenzen hinweg 8,8 Millionen Menschen an Tu- Das sind beispielsweise Enzyme oder Rezeptoren, also bestimmte
morerkrankungen. Damit ist Krebs die zweithäufigste Todesursa- Proteine, die eine wichtige Rolle in krebsspezifischen Prozessen,
che weltweit. Die Prognose der WHO ist noch erschreckender: Die sogenannten onkogenen Signalwegen spielen. Mithilfe speziell
Experten erwarten einen Anstieg der Neuerkrankungen um 70 entwickelter Testverfahren lassen sich diese Proteine als Biomar-
Prozent in den nächsten beiden Dekaden. „Neue Therapien sind ker – auch Tumormarker genannt – in Patientenproben nachwei-
dringend nötig, damit wir mehr Menschenleben retten können“, sen. Biomarker sind messbare Indikatoren, die Auskünfte über
betont Dr. Andrea Hägebarth, Leiterin der Abteilung Onkogene Krankheitsprozesse, zum Beispiel die Eigenschaften eines Tumors,
Signalwege in der Pharmaforschung von Bayer. geben können. Wären diese individuellen Tumor-Biomarker be-
In den vergangenen Jahrzehnten umfasste das Handwerks- kannt, könnten Ärzte dem Patienten eine auf seinen Tumor ab-
zeug von Onkologen vor allem Operationen zur Entfernung von gestimmte Therapie zur Verfügung stellen. Fachleute bezeichnen
Tumoren sowie Radio- und Chemotherapie. Letztere sollen das das als Präzisionsmedizin.

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Auf Spurensuche: Am Anfang der Medikamentenentwicklung steht die Analyse vieler diagnostischer Marker. Der technische Mitarbeiter Seren Nesan
bereitet in einem Labor in Berlin Spritzen zur Blutentnahme bei Versuchstieren vor.

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Chemie und Biologie im Zusammenspiel: Die Chemiker Dr. Stefan Gradl und Dr. Marcus Bauser (Foto oben, v. li.) diskutieren
das Bindungsverhalten ihres Wirkstoffkandidaten an das Zielenzym. Solche Moleküle werden dann an Zellen getestet. Renan
Borowicz (Foto unten) bereitet Zellkulturplatten für weitere Untersuchungen vor.

14 Bayer research 31    Oktober 2017


Das Ziel der Forscher um Hägebarth und Bauser ist es, neue
Krebstherapien basierend auf kleinen Molekülen zu entwickeln,
die treffsicher und effektiv in onkogene Signalwege eingreifen,
um Krebszellen abzutöten und Tumoren zu schrumpfen. „Letzt-
lich wollen wir mithilfe der Chemie eine Art Baukasten für Me-
diziner verwirklichen. So kann der Arzt seinen Patienten unter-
suchen und ihm anschließend eine individuell passende Therapie
verschreiben – das am besten geeignete Krebsmedikament aus
dem Baukasten“, fasst Bauser zusammen.
Das erfordert viel Entwicklungsarbeit, da die Wissenschaftler
nicht nur neue Wirkstoffe, sondern zusätzlich auch Strategien
für das Auffinden der Biomarker entwickeln müssen. Für die Ent-
wicklung sogenannter Companion Diagnostics, also begleitender
Diagnostiktests, arbeitet Bayer eng mit speziellen Diagnostikun-
ternehmen zusammen.
Auf dem Gebiet „Onkogene Signalwege“ arbeiten die Bayer-
Forscher derzeit in zahlreichen Projekten an verschiedensten
Wirkstoffkandidaten – allesamt kleine Moleküle. Drei Projekte
zeigten sich im letzten Jahr als besonders vielversprechend:
 FGFR-Inhibitor: Welche Patienten am meisten von einem
neu entwickelten Hemmstoff, des sogenannten Fibro-
blastenwachstumsfaktor-Rezeptors, kurz FGFR, profitieren
könnten, das galt es im ersten Projekt herauszufinden. Hier-
Die optimale Therapie für jeden Krebspatienten
Jeder Tumor ist anders – so wie auch jeder Mensch individuell ist. Für eine optimale Behandlung muss der Arzt möglichst viel über den
Tumor des Patienten wissen. Untersuchungen der DNA und RNA von Tumorproben gelten als vielversprechend, um spezifische Biomar-
ker zu finden, die eine passende, zielgerichtete Therapie erlauben.
Krebs kann auf Veränderungen in der DNA
basieren. Es können aber auch Prozesse in der
RNA-Bildung dereguliert sein, die zu unkon-
trolliertem Wachstum führen, ohne dass eine
DNA-Veränderung vorliegt.
DNA-Untersuchung
Veränderungen in der
Tumor-DNA wie Mutationen,
Genkopienerhöhungen oder
Genfusionen können Ärzten
zeigen, welche Patienten für
eine spezifische Therapie
geeignet sind.
Krebs TITELTHEMA
für entwarfen Spezialisten von Bayer eine Strategie, um den
am besten passenden Biomarker nachzuweisen. Eine erste
klinische Studie in Patienten mit Blasenkrebs zeigt vielver-
sprechende Ergebnisse, auch wenn es bis zur Zulassung
noch ein weiter Weg ist.
 DHODH-Inhibitor: Startpunkt dieses Projekts war ein
seit Jahrzehnten bekanntes Zielprotein, das Enzym Dihydro-
orotat-Dehydrogenase (DHODH). Die wissenschaftliche
Neuigkeit: Es scheint eine hochspezifische Rolle bei der
Entwicklung von Blutkrebs zu spielen. Jetzt hoffen Bayer-
Wissenschaftler, einen neuen Hemmstoff dieses Enzyms
nächstes Jahr in der Klinik zu testen.
 mIDH-Inhibitor: Im dritten Projekt arbeiten Bayer-
Forscher mit einem Zielprotein, das ausschließlich in
Krebszellen vorkommt: eine spezifisch mutierte Form des
sogenannten Enzyms Isocitratdehydrogenase (IDH), sie
sprechen auch von „mIDH“. Ein neuer Wirkstoffkandidat
von Bayer, ebenfalls ein Hemmstoff, gibt Hoffnung für die
Behandlung bestimmter aggressiver Gehirntumoren und
Leukämieformen.
„Die erste und wichtigste Voraussetzung für die Präzisionsthe-
rapie ist, dass der Arzt den Tumor seines Patienten bestens kennt.
Dafür bietet die moderne Molekularbiologie zahlreiche Werkzeu-
Krebspatienten
Molekulare Untersuchung
einer Tumorbiopsie
RNA-Untersuchung
Erhöhte RNA-Mengen bestimmter
Tumormarker finden sich sowohl
in Patienten mit einer Verände-
rung der DNA als auch ohne. Diese
Strategie verfolgen die Bayer-
Forscher für ihren FGFR-Inhibitor,
um möglichst viele Patienten zu
identifizieren, die von dieser
Therapie profitieren könnten.
Bayer research 31    Oktober 2017 15
 TITELTHEMA Krebs
Interview
Matthew
Meyerson
„Kleine Moleküle werden
eine große Rolle spielen“
Matthew Meyerson ist Professor für Pathologie an der Dana-Farber
Cancer Institute & Harvard Medical School und Mitglied des Broad
Institute of Harvard & MIT in Boston, USA. Das Broad Institute
kooperiert mit Bayer auf der Suche nach neuen Krebstherapien.
„research“ sprach mit ihm über die neue Krebsforschung.
Wie ist der Stand der Dinge in der Krebsbehandlung?
Wir gliedern Krebsmedikamente heutzutage in fünf große
Kategorien: kleine Moleküle, Antikörpertherapien, Zelltherapien,
Chemotherapien und Radiopharmazeutika. In Bezug auf den
Nutzen für den Patienten denke ich, dass kleine Moleküle die
größte klinische Bedeutung haben. Und ich glaube, dass sie auch
in Zukunft eine große Rolle in der Behandlung von Krebs spielen.
Warum sind kleine Moleküle so bedeutend?
Tumoren werden meist durch Genomveränderungen verursacht.
Kleine Moleküle können auf Enzyme abzielen, die durch solche
Genomveränderungen aktiviert werden. Oder sie können die DNA
so schädigen, dass für Veränderungen anfällige Zellen zerstört
werden. Gezielte Therapien mit kleinen Molekülen wurden vor
zehn oder 15 Jahren erstmals effektiv in der Krebsbehandlung
eingesetzt. Heute haben wir wohl ungefähr zehn Prozent der ge-
zielten Medikamente, die herstellbar sind. Das bedeutet: 90 Pro-
zent sind noch übrig! Diese unentwickelten gezielten Therapien
stehen im Fokus der Broad-Bayer-Zusammenarbeit.
Welche Chancen bietet die Digitalisierung für die Forschung?
Mit Genomsequenzierung und computergestützter Analyse kön-
nen wir die Ursache jedes einzelnen Tumors ermitteln. Wir kön-
nen den Krebs präziser diagnostizieren und dadurch potenzielle
Behandlungen auswählen. Diese neuen Technologien sind ein
großer Schritt für die Krebsbehandlung.
Computergestützte Analyse ist auch der Schlüssel für die Medi-
kamentenforschung. Wir testen heute Millionen von Wirkstoffen
in Hochdurchsatz-Screenings und können so viel schneller einen
potenziellen Wirkstoffkandidaten identifizieren und mit Behand-
lungstests auf Basis des Wirkstoffes beginnen. Wir führen Expe-
rimente in zwei Tagen durch, die früher wohl 20 Jahre benötigt
hätten. Das beschleunigt nicht nur Forschung und Behandlung:
Heute sind Dinge möglich, die vorher unmöglich erschienen.
16 Bayer research 31    Oktober 2017
ge,“ sagt Dr. Peter Ellinghaus, leitender Wissenschaftler in der
Onkologie-Forschung bei Bayer. Für Krebsforscher ist die Vielfalt
Fluch und Segen zugleich – sie eröffnet einerseits viele Mög-
lichkeiten, zwingt aber andererseits dazu, den Tumor genau zu
untersuchen. „Oft ist es nicht zielführend, einen kompletten Tu-
mor auf sämtliche genetische Veränderungen hin zu analysieren“,
ergänzt Ellinghaus. Hier müssen die Wissenschaftler Aufwand
und Nutzen abwägen. Ellinghaus fahndet mit seinem Team nach
Krebspatienten, in deren Tumoren die Boten-Ribonukleinsäure,
kurz mRNA, für FGF-Rezeptoren vermehrt vorkommt.
„Der Fibroblastenwachstumsfaktor aktiviert über vier verschie-
dene FGF-Rezeptoren einen Signalweg, der wichtig für das Zell-
wachstum normaler Zellen, aber auch von Tumorzellen ist“, sagt
Ellinghaus. Wird einer der Rezeptoren wie bei einigen Tumoren
in viel zu hohen Mengen gebildet, führt dies unter anderem zu
dem ungebremsten Wachstum, das charakteristisch für Krebs-
zellen ist. Ein neuer Ansatz ist es daher, wirksame Hemmstoffe
zu entwickeln, die das Wachstumssignal über den FGF-Rezeptor
bremsen. Bayer hat einen FGFR-Inhibitor entdeckt, der in diver-
sen präklinischen Studien den Signalweg wirksam hemmen und
dadurch Tumoren bei Nagern zum Schrumpfen bringen konnte.
Inzwischen untersuchen Mediziner die Wirksamkeit des Entwick-
lungskandidaten nun in ersten klinischen Studien an Patienten.
Die Wirkung dieser Substanzen
geht über den gewöhnlichen
chemotherapeutischen Effekt hinaus.
Dr. Stefan Gradl
Von einer Behandlung mit dem Inhibitor des Fibroblastenwachs-
tumsfaktor-Rezeptors werden auch nach erfolgter Zulassung
nicht alle Krebskranken profitieren können. Um herauszufinden,
wer sich für ihren Entwicklungskandidaten eignen könnte, nutz-
ten die Forscher zunächst verschiedene Methoden: „Wir haben in
unserem Fall drei Molekülklassen zur Auswahl, die uns als Tumor-
Biomarker dienen können. Die Erbinformation DNA, dann ihre
kopierte Form, die mRNA, oder natürlich das Protein selbst, von
dem die Funktion ausgeht“, erklärt Ellinghaus. Bis heute ist es
allerdings noch keinem Forscherteam gelungen, geeignete Anti-
körper zu finden, mit denen die FGFR-Proteine im Tumor sensitiv
nachgewiesen werden könnten.
Daher zogen die Wissenschaftler die anderen Optionen in
Betracht: Ein Nachweis der Veränderungen der FGFR-Menge auf
Ebene der DNA oder der mRNA. Mit Standardmethoden ist es
relativ leicht, Veränderungen des Wachstumsfaktors auf DNA-
Ebene im Tumor nachzuweisen, beispielsweise über die Messung
der Anzahl von Genkopien der FGF-Rezeptoren. Allerdings wer-
den mit diesen Methoden nicht alle geeigneten Krebskranken
identifiziert, denn nicht alle Tumoren, die eine erhöhte Menge
von FGF-Rezeptoren zeigen, tragen eine genetische Verände-
rung auf Ebene der DNA. Der Grund: Neben fehlerhaften DNA-
Patienten optimal behandeln:
Ein Fluoreszenznachweis
(Foto oben) bestimmter
mRNA-Moleküle verrät Bayer-
Forschern, ob ein Patient
von einem neuen Wirkstoff
höchstwahrscheinlich profi-
tiert. Ihr Wissen über die Vor-
gänge in Krebszellen wollen
die Bayer-Forscher Dr. Andrea
Hägebarth und Dr. Stefan
Kaulfuss (Foto unten, v. re.) in
neue Behandlungsmöglich-
keiten ummünzen und gezielt
in den Tumorstoffwechsel
eingreifen.

Bayer research 31    Oktober 2017 17

Geschichte der
Krebstherapie
Erstmals erwähnt wurde Krebs vor rund 3.600 Jahren in einem
ägyptischen Schriftstück. Ihren Namen erhielt die Krankheit von
dem griechischen Arzt und Philosophen Aelius Galenus, der um 200
nach Christus die Adern eines Tumors wie die Beine eines Krebses
beschrieb, die um seinen Körper herum angeordnet sind. Daher der
Name Krebs – vom griechischen Wort für das Krustentier „karkinos“.
Antike Chirurgen entfernten das Krebsgewebe operativ. Nach der
Entdeckung der Röntgenstrahlen um 1900 verwendeten Mediziner
Bestrahlungen in der Diagnose und zur Behandlung von Krebs.
Einige der ersten Wirkstoffe für die Chemotherapie beruhten auf
chemischen Waffen: Im Ersten und Zweiten Weltkrieg wurden
sogenannte Schwefelloste entwickelt und eingesetzt. Diese zeigten
eine zellteilungshemmende Wirkung, was sie damals auch für die
Tumorbehandlung interessant machte. Weniger giftige Verbindun-
gen fanden Einzug in die Krebstherapie.
Bis in die späten 1990er-Jahre wirkten Krebsmedikamente vor
allem über das unspezifische Abtöten besonders teilungsaktiver
Krebszellen. Die alte Idee, bösartige Zellen zielgerichtet zu zer-
stören, mündete erst dann in Medikamente: Darunter sind Anti-
körper wie Rituximab gegen Lymphome und Trastuzumab gegen
Brustkrebs. Aber auch kleine Moleküle wie Imatinib, das 2001 zur
Behandlung verschiedener Leukämie-Formen zugelassen wurde.
Abschnitten, die zu Krebs führen, kann eine Störung auch erst
beim Ablesevorgang der Erbinformation, der Bildung von mRNA,
entstehen. Die DNA ist dann zwar intakt, aber die mRNA – und
damit letztendlich auch die Proteinmenge – sind dennoch im
Tumor erhöht und tragen zum übermäßigen Zellwachstum bei.
Solche Patienten lassen sich nur über die direkte Messung der
FGFR-mRNA identifizieren, nicht durch die Analyse ihrer Tumor-
DNA. Aber im Unterschied zur DNA ist die mRNA sehr instabil.
Trotzdem ließen sich die Bayer-Forscher nicht davon abhal-
ten, eine Nachweismethode für die mRNA der FGF-Rezeptoren
zu entwickeln. „Zunächst waren wir skeptisch, ob mRNA – be-
sonders in archivierten Tumorproben – stabil genug ist, damit
wir daraus die Menge des Wachstumsfaktorrezeptors noch
lange nach der Entnahme der Tumorprobe bestimmen können“,
erinnert sich Ellinghaus. Krebsgewebe wird meist mit Formalin
behandelt und in Paraffin eingebettet. So bleibt es erhalten für
weitere Untersuchungen von DNA und Proteinen. Das Milieu ist
allerdings alles andere als optimal für mRNA.
18 Bayer research 31    Oktober 2017
Doch die Strategie des Forschungsteams um Ellinghaus führte
zum Erfolg. Es gelang ihnen mithilfe der sogenannten „RNA in
situ-Hybridisierung“ sowohl in frischem Tumorgewebe – das ist
schon lange bekannt – als auch in archivierten Tumorproben, die
Wachstumsfaktorrezeptor-mRNA noch nach jahrelanger Lage-
rung nachzuweisen. Mit dem Verfahren können Wissenschaftler
die Menge spezifischer RNA-Moleküle im Tumorgewebe nach-
Wir finden
bei vielen Gehirntumoren
eine spezifische Mutation
in einem bestimmten Enzym.
Dr. Stefan Kaulfuss
weisen. Ein Vorteil ihrer neuen Herangehensweise: „Wir finden
einen deutlich höheren Anteil von Patienten, die künftig für eine
Behandlung mit unserem FGFR-Inhibitor infrage kommen könn-
ten“, erläutert Ellinghaus.
Der FGFR-Inhibitor von Bayer, der sich derzeit in Phase I der
klinischen Entwicklung befindet, kann potenziell bei verschiede-
nen Tumorarten eingesetzt werden: „Wo der Tumor sitzt, ist we-
niger entscheidend“, sagt Ellinghaus. „Weist er aber eine erhöhte
Menge des Fibroblastenwachstumsfaktor-Rezeptors auf, könnte
unser Wirkstoffkandidat ein neuer Therapieansatz sein.“ Das trifft
häufig auf Tumoren im Kopf- und Nackenbereich zu, aber auch
bei Lungen- und Blasenkrebs. Für Ellinghaus gibt es dabei immer
wieder Überraschungen: „Wir finden eine erhöhte Menge des
FGF-Rezeptors auch in Tumoren, bei denen wir es nach einem
Blick in die Referenzliteratur nicht erwartet hätten.“
Die erste klinische Studie mit dem neuen Wirkstoff macht
Hoffnung: „Wir konnten einen Zusammenhang zwischen erhöh-
ter FGFR-mRNA-Menge und antitumoraler Aktivität bei Patienten
mit verschiedenen Krebsarten beobachten.“ Besonders interes-
 Krebs TITELTHEMA

Zellen über Zellen: Kultivierte Tumorzellen

helfen bei der Auswahl vielversprechender
Kandidatenmoleküle in einem Zellkulturlabor
bei Bayer in Berlin. Chia-Ling Chou, Jochen
Hilbig und Andrea Born sitzen an Sicher-
heitswerkbänken, während Maria Spelling
(Foto oben, v. li.) am Mikroskop steht. Heute
laufen viele Arbeitsschritte automatisiert ab.
Die technische Mitarbeiterin Jennifer Höde
(Foto unten) befüllt das sogenannte Platten-
hotel. Mithilfe der automatisierten Zellkultur
werden große Mengen von Tumorzellen für
Experimente vermehrt und bereitgehalten.

Bayer research 31    Oktober 2017 19

 KREBSFORSCHUNG BEI BAYER

Drei Strategien im Kampf gegen Tumoren:

Angriff auf krebsspezifische
Signalwege
Forscher von Bayer wollen in moleku-
lare Schlüsselprozesse von Krebszellen
gezielt eingreifen, sie so abtöten und
ihre Vermehrung stoppen. Verschiede-
ne Ansätze zielen beispielsweise auf
die Blockade von Signalwegen ab, die
Krebszellen zur unbegrenzten Teilung
befähigen, als auch auf Unterschiede
in den Stoffwechselaktivitäten der
Tumorzellen. Ein weiterer Ansatz fokus-
siert sich auf sogenannte epigenetische
Veränderungen, die bei verschiedenen
bösartigen Erkrankungen eine Rolle
spielen. Hier arbeiten Forscher daran,
die epigenetischen Prozesse besser zu
verstehen, um schädliche Modifikatio-
nen in kranken Zellen bald rückgängig
machen zu können.
Wirkstoffe gezielt zur Krebszelle
bringen
Bayer-Forscher entwickeln sogenannte
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Die
Antikörper erkennen tumorspezifische
Proteine, die auf der Oberfläche von
Krebszellen sehr viel häufiger vorkom-
men als auf gesunden Zellen. Sie docken
an die Krebszellen an, sodass diese
das Konjugat ins Innere aufnehmen.
Dort setzt es ein Zellgift frei, das die
Krebszellen zerstört. Durch Verwendung
unterschiedlicher Antikörper können
Konjugate für verschiedene Tumorarten
entwickelt werden. Zudem arbeiten
die Bayer-Forscher an diversen neuen
Wirkstoffen, die sich für den Antikörper-
Transport eignen, beispielsweise auch
alpha-Partikel-emittierendes Thori-
um-229.
Körpereigene Immunabwehr
anstacheln
Jeden Tag entstehen im Körper Krebszel-
len – aufgrund einer genetischen Veran-
lagung oder auch durch Umwelteinflüsse
wie Zigarettenrauch oder UV-Strahlung.
In der Regel eliminiert unser Immunsys-
tem diese Zellen. In bestimmten Fällen
können sie aber der Immunabwehr ent-
gehen und zu einem gefährlichen Tumor
heranwachsen. Bayer-Forscher arbei-
ten unter anderem in Kooperation mit
Wissenschaftlern des DKFZ daran, das
Abwehrsystem des Körpers wieder anzu-
schalten, sodass er die Tumorzellen selbst
eliminieren kann. Im Fokus haben sie
dabei insbesondere sogenannte Immun-
Checkpoint-Inhibitoren, die direkt in den
Immunblockademechanismus der Tumor-
zellen eingreifen sollen.

sant: Anti-Tumor-Aktivität fanden die Forscher auch bei Patien-
ten, deren Tumoren keine Veränderung der DNA aufweisen, wohl
aber eine erhöhte Menge der entsprechenden mRNA. „Daher hof-
fen wir, dass wir auf dem richtigen Weg sind“, sagt Ellinghaus.
Weitere klinische Studien mit dem FGFR-Inhibitor sind geplant
und erforderlich, bevor eine Zulassung beantragt werden kann.
Ein Zielprotein, das seit den 1980er-Jahren bekannt ist, erlebt
im zweiten Projekt mit kleinen Molekülen eine Renaissance. In
dieser Zeit wurden die Wirkstoffe, die das Enzym Dihydrooro-
tat-Dehydrogenase hemmen, sogenannte DHODH-Inhibitoren,
zu den konventionellen Zytostatika gezählt. „Doch die Wirkung
dieser Substanzen geht über den gewöhnlichen zellteilungshem-
menden Effekt hinaus“, bekräftigt Dr. Stefan Gradl, Medizinischer
Chemiker bei Bayer. Begeistert fährt er fort: „DHODH-Inhibitoren
bringen bestimmte Krebszellen dazu, sich zunächst zu differen-
zieren und dann abzusterben. Dieser Mechanismus kann Tumoren
effizient zurückdrängen – das zeigen zumindest erste Experimen-
te im Tiermodell.“
Ein bei Bayer neu entdeckter Wirkstoff, der im Tiermodell po-
tent DHODH hemmt, könnte künftig eine Hoffnung für Patienten
sein, die an Akuter Myeloischer Leukämie – kurz AML – leiden,
einer Krebserkrankung des blutbildenden Systems. Im Krankheits-
verlauf bildet der Körper jede Menge überflüssige Blutzellen. Des-
wegen kommt es zu einem funktionellen Mangel der zellulären
Blutbestandteile. Patienten fühlen sich schlapp. Sie sind nicht
mehr so leistungsfähig und leiden häufiger an Infektionen. In
den USA erkrankten im Jahr 2015 gut 20.000 Menschen an AML,
betroffen sind vor allem Ältere. Die Prognose ist noch immer
sehr schlecht – rund 70 Prozent der Patienten über 65 sterben
innerhalb eines Jahres nach der Diagnose.
Die therapeutischen Möglichkeiten bei AML sind bislang ex-
trem eingeschränkt: „Es gibt keine standardmäßige Therapie, die
nach der Diagnose begonnen wird. Der Chemotherapie-Cocktail,
7 plus 3 genannt, ist für viele Patienten schlichtweg zu toxisch“,
bekräftigt Gradl. Sie könnten nun besonders von den DHODH-
Inhibitoren profitieren.
Grundlagenforschung vom Broad Institute, dem Massa-
chusetts General Hospital und des Harvard Stem Cell Institutes
sowie eine enge Zusammenarbeit der Forscherteams von Bayer
und dem Broad Institute haben eine wichtige Rolle in Bayers
DHODH-Projekt gespielt. „Auf der Suche nach neuen Therapie-
optionen für AML-Patienten haben wir uns zusammen mit den
Kollegen vom Broad Institute für eine zellbasierte Strategie
entschieden. Wir haben nach neuen Zielproteinen gesucht, die
eine Rolle in der fehlgeleiteten Differenzierung von AML-Zellen
spielen könnten. Was wir fanden, war überraschenderweise
das altbekannte Enzym DHODH“, erinnert sich Gradl. Die zell-
teilungshemmende Funktion von DHODH-Inhibitoren kannten
die Forscher schon, die weiteren Wirkungen überraschten sie
aber. In ihren Experimenten konnten sie beobachten, wie sich

20 Bayer research 31    Oktober 2017

 Krebs TITELTHEMA

Chemotherapie verbessern
Krebszellen teilen sich extrem schnell – das macht sie gefährlich aber auch empfindlich für Arzneimittel, die die Zellteilung hemmen: das
Prinzip der Chemotherapie. Häufig schädigen solche Zellgifte die DNA. Anders ein Entwicklungskandidat, den Bayer-Forscher gemeinsam
mit Wissenschaftlern vom Broad Institute gefunden haben. Dieser hemmt im Tiermodell das Enzym DHODH (Dihydroorotat-Dehydroge-
nase), das wichtig für die Bildung von DNA-Bausteinen ist. Ein neuer Weg, Krebszellen spezifisch zu zerstören – und dabei die gesunden
Zellen zu schonen.

1. So wachsen gesunde und bösartige Zellen 2. Konventionelle Chemotherapie

Gleiches Grundprinzip bei Chemotherapeutikum

der Zellteilung DNA-
DNA- Bausteine
Bausteine

DNA DNA-Schäden

Gesunde Zellen Krebszellen Gesunde Zellen Krebszellen

DNA-Bausteine werden benötigt, damit die DNA verdoppelt Ein Chemotherapeutikum schädigt die DNA – so verhindert es
werden kann – eine Voraussetzung für die Zellteilung. die Zellteilung und die Zelle stirbt ab.

3. Wirkmechanismus des neuen DHODH-Inhibitors

Krebszellen fehlen Bausteine

für Zellteilung DHODH-Inhibitor
verhindert die Bildung
der DNA-Bausteine.
Bausteine

DNA

Gesunde Zellen
Krebszellen

Gesunde Zellen haben eine kleinere Teilungsrate, Krebszellen sind besonders empfindlich,
deswegen benötigen sie weniger DNA-Bausteine. wenn ihnen DNA-Bausteine fehlen, und
Der DHODH-Inhibitor hat auf sie kaum Effekte. sterben ab.

Bayer research 31    Oktober 2017 21

TITELTHEMA Krebs
Einblicke in Krebszellen: Der „Tröpfchen-Generator“ ermög-
licht es, 20.000 separate Polymerase-Kettenreaktionen
durchzuführen (Foto unten). Diese Analyse erlaubt Forschern
Rückschlüsse über die Vorgänge in bösartigen Zellen. Die
Bayer-Forscher Ina Flocke-Laaser, Dr. Sebastian Bender
und Dr. Peter Ellinghaus (Foto oben, v. li.) untersuchen die
mRNA-Menge in Gewebeschnitten aus Tumoren.
22 Bayer research 31    Oktober 2017
die kranken AML-Zellen infolge der Behandlung zunächst dif-
ferenzierten und dann abstarben.
Der neue Bayer-Wirkstoff soll jetzt dafür sorgen, dass eine
Zelle die Bausteine der DNA, die sie beispielsweise für die Zelltei-
lung braucht, nicht mehr selbst bilden kann. Er legt das Enzym
DHODH lahm, das für die Biosynthese wichtig ist. „Wir glauben,
dieses Wirkprinzip trifft vor allem Krebszellen, da normale Kör-
perzellen die Bausteine in ausreichender Menge aus dem Körper
aufnehmen können. Das genügt den gierigen Tumorzellen nicht“,
erklärt Gradl. Die Differenzierung können die Forscher noch nicht
vollständig erklären. Doch die durchschlagenden Erfolge und der
rasche Fortschritt bei der Weiterentwicklung vom Molekül zum
neuen Entwicklungskandidaten geben ihnen recht.
In präklinischen Experimenten zeigte eine Hemmung von
DHODH bei AML-Tiermodellen eine hohe Wirksamkeit. Auch
bei anderen Tumorarten konnten die Forscher interessante Er-
gebnisse erzielen, diese untersuchen sie zurzeit genauer. „Wenn
es weiterhin so gut läuft, können wir 2018 möglicherweise die
ersten Patienten in einer klinischen Phase-I-Studie behandeln“,
sagt Gradl.
Der revolutionäre nächste Schritt in der Tumortherapie er-
scheint nach unzählbar vielen Krebsstudien möglich: Wissen-
schaftler wollen die Krankheit bei der Wurzel packen. Also bei
der Krankheitsursache eingreifen und den Tumor so bekämpfen.
Dies versuchen die Forscher im dritten Bayer-Projekt mit einem
zur Krebszelle passenden kleinen Molekül.
„Wir finden bei vielen Gehirntumoren spezifische Mutatio-
nen in einem bestimmten Enzym – der Isocitratdehydrogenase
(IDH)“, erklärt Dr. Stefan Kaulfuss, leitender Wissenschaftler in
der Abteilung Onkogene Signalwege. Diese Mutationen führen
dazu, dass das Enzym seine normale Aufgabe in der Energiege-
winnung der Zelle nicht mehr erfüllt. „Stattdessen sabotiert es
den Stoffwechsel und produziert ein Abfallprodukt, das einen
Differenzierungsstopp auslöst. Das heißt, die Zelle entwickelt
sich nicht weiter und beginnt, unkontrolliert zu wachsen“, fährt
Kaulfuss fort.
Die mutierte Form der IDH, kurz mIDH, tritt häufig in Ge-
hirntumoren auf. Seit 2016 wird mIDH laut WHO-Richtlinien
offiziell zur Bestimmung von Unterklassen dieser Tumorart
herangezogen: Oligodendrogliome, Astrozytome und die daraus
Die erste und wichtigste Voraussetzung
für die Präzisionstherapie ist,
dass der Arzt den Tumor seines
Patienten bestens kennt.
Dr. Peter Ellinghaus
entstehenden sekundären Glioblastome. Behandelt werden die
Gehirntumoren bisher, indem sie operativ entfernt werden. Da-
bei muss der Arzt genau abwägen, einerseits muss er möglichst
viel gesundes Gewebe verschonen und andererseits das Krebs-
gewebe vollständig entfernen. Bei einem diffusen Tumor ist das
nur selten möglich, weswegen solche Gehirntumoren fast nie
vollständig geheilt werden können. Ein hochpräzises Molekül,
das mIDH unschädlich macht, könnte eine wichtige weitere
Therapieoption sein. Auch für AML-Patienten wäre ein solches
Medikament interessant, denn in rund zehn Prozent der Fälle
tritt ebenfalls mIDH auf.
Um einen Wirkstoff zu entwickeln, der in der Lage ist, das feh-
lerhafte Enzym auszuschalten, kooperiert das Team um den Bayer-
Forscher Kaulfuss mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum
(DKFZ): „Die Kollegen des DKFZ entwickelten mit mIDH die Idee für
das Zielprotein und wir haben in unserer Bayer-Substanzbibliothek
aus mehr als vier Millionen chemischen Verbindungen nach pas-
senden Wirkstoffen gesucht. In dem Projekt spielen wir uns mit
dem DKFZ den Ball immer wieder gegenseitig zu“, sagt Kaulfuss.
Die im Screening erhaltenen Hits optimierten die Wissen-
schaftler über zwei Jahre hinweg in ihrer Molekülstruktur immer
weiter. Am Ende stand der geeignete Wirkstoffkandidat, der alle
Anforderungen für eine weitere Entwicklung zum Arzneimittel
erfüllte. Zahlreiche präklinische Tests führten die Forscher sowohl
am DKFZ als auch bei Bayer durch. Dann trafen sie im Team die
Entscheidung, die Substanz zum Medikament weiterzuentwickeln.
Mittlerweile testen die Wissenschaftler die Verträglichkeit dieses
Interview
Christof
von Kalle
„Große Chance für
Kombinationstherapien“
Professor Christof von Kalle ist Direktor der Abteilung Translationale
Onkologie des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen NCT
und des Deutschen Krebsforschungszentrums DKFZ, das mit Bayer
kooperiert, um neue Wirkstoffe gegen Tumoren zu finden. „research“
sprach mit dem Arzt und Wissenschaftler über die Möglichkeiten der
Präzisionsonkologie und über die Krebsforschung der Zukunft.
Welche Besonderheiten gibt es in der Krebsforschung heute?
Die personalisierte oder Präzisionsonkologie macht es möglich,
einzelne Krankheitsfälle sehr viel genauer zu untersuchen, als
wir das bisher gewohnt waren. Welche genetischen und immu-
nologischen Veränderungen haben zu der Erkrankung geführt?
Und was kann man daraus ableiten, welche therapeutischen
Maßnahmen müssen ergriffen werden und wie funktionieren
diese bei den Patienten? Die Antworten auf solche Fragen sind
heute viel differenzierter, als das noch vor einigen Jahren der
Fall war.
Welches sind die wichtigen Methoden?
Die modernen biologischen und medizinischen Analyseme-
thoden sind eine große Chance für die Krebsforschung: Dazu
gehört zum einen die molekulare Diagnostik, insbesondere die
Sequenzierung. Zum anderen wissen wir viel mehr über die In-
teraktion des Tumors mit dem Organismus des Patienten und die
daraus resultierenden Immunantworten. All diese Überlegungen
hat man in dieser Form vor drei bis fünf Jahren noch gar nicht
angestellt bzw. anstellen können.
Worin sehen Sie die größten Chancen?
Das ist schwierig zu sagen, weil Krebs aus so vielen unterschied-
lichen Erkrankungen besteht. Es gibt mehr als 200 Gewebe des
Körpers die durch maligne Entartungen zur Gefahr werden kön-
nen. Insofern gibt es keine einfache Antwort.
Im Moment liegt der Fokus unter anderem auf Immuntherapien.
Das wird insbesondere für den Zustand von frühen Erkran-
kungen und für Resterkrankungen – also Erkrankungen nach
anderen Therapien – eine sehr große Rolle spielen. Die Chance
liegt zudem in der Kombination verschiedener Therapien, also
gezielten molekularen Interventionen zusammen mit der Im-
muntherapie.
Bayer research 31    Oktober 2017 23
TITELTHEMA  Krebs

Wirkstoffs bereits in einer ersten klinischen Phase-I-Studie an

Krebspatienten. „Hier zeigt sich der große Vorteil dieses The-
rapieansatzes, der auf das mutierte IDH-Enzym zielt, das aus-
schließlich in Tumorzellen vorkommt. Da es diese Struktur in
gesunden Zellen des Körpers sonst nicht gibt, erwarten wir eine
besonders gute Verträglichkeit des Wirkstoffs“, erläutert Kaul-
fuss. Die Ergebnisse aus präklinischen Untersuchungen zeigen
eine viel­versprechende Wirksamkeit. Im Tiermodell konnten die
Forscher mit dem Wirkstoffkandidaten Tumoren verkleinern. Das
gelang ihnen bei Hirntumoren und AML: „Im Leukämie-Modell
verschwand der Tumor komplett.“
Ein Medikament, das auf mIDH abzielt, wäre ein Meilenstein,
da es sich um einen Wirkstoff handelt, der bei der Ursache der
Krebserkrankung ansetzt und damit die krankhafte Entwicklung
umkehrt. Solche gezielten Wirkstoffe haben meist wenige oder
gar keine Nebenwirkungen, da sie nur auf die bösartigen Zellen
wirken. Zunächst muss sich der Entwicklungskandidat jedoch in
weiteren klinischen Studien bewähren. Die Forscher von Bayer
und dem DKFZ sind optimistisch.

Mit Biomarkern finden wir heraus, ­

welche Patienten vom jeweiligen
­Wirkstoff profitieren können.
Dr. Andrea Hägebarth

„In allen drei Projekten arbeiten wir mit hochselektiven kleinen

Molekülen, die wir auf genau definierte Patientengruppen abge-
stimmt haben. Mit den passenden Biomarkern finden wir heraus,
welche Patienten vom jeweiligen Wirkstoff profitieren können
und entwickeln hier mit Partnerfirmen entsprechende Compa-
nion Diagnostics“, fasst Hägebarth zusammen. So bewegt sich die
Therapie mit kleinen Molekülen ganz automatisch immer weiter
in Richtung Präzisionsmedizin, in der die Therapie auf den einzel-
nen Patienten, das heißt seinen individuellen Tumor, abgestimmt
werden kann. Hägebarth fährt fort: „Ich kann mir vorstellen, dass
wir auf lange Sicht einige Krebsformen sogar heilen können. Bis
wir dort angekommen sind, werden wir aber sicherlich noch Zeit
brauchen – vorher gibt es für uns Krebsforscher noch einiges zu
entdecken und ein paar Fragen zu beantworten.“
An eine Pille gegen alle Krebsarten glaubt auch Bauser nicht:
„Ich denke, wir werden in Zukunft weiterhin viele Kombinationen
aus unterschiedlichen Therapieformen sehen. Die Bedeutung der
klassischen Chemotherapie für Krebspatienten wird jedoch ab-
nehmen.“ Letztlich sieht Bauser die Aufgabe der onkologischen
Forschung darin, dafür zu sorgen, „dass der behandelnde Arzt
immer genügend Behandlungsoptionen hat. Dabei werden neben
den klassischen Methoden auch kleine Moleküle und Immunthe-
rapien eine wichtige Rolle spielen“.
Die Bayer-Krebsforscher wollen das Waffenarsenal der
Krebs­mediziner weiter befüllen. So könnten Chemotherapien
und ähnlich belastende Behandlungen nach und nach durch
bessere ersetzt werden, und Krebs etwas von seinem Schrecken
verlieren.

24 Bayer research 31    Oktober 2017