Endoteloydiabetes

Separata Endotelo y Diabetes 12/2/04 10:24 AM Page 1
ENDOTELIO Y DIABETES
ENDOTELIO
Y DIABETES
Dr. Juan Carlos Fernández(1, 2), Dr. Héctor Alejandro Serra(1, 3), Dr. Luis María Zieher(1)
1) 1ra Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.

2) CEMA, ANMAT.
3) Dirección Médica, Química Montpellier SA, Buenos Aires, Argentina.
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ABREVIATURAS MÁS FRECUENTEMENTE USADAS A LO LARGO DEL TEXTO:
5-HT, serotonina.
AC, adenilil ciclasa.
ACh, acetilcolina.
ADMA, dimetilarginina asimétrica.
AMPc, AMP cíclico.
bFGF, factor de crecimineto fibroblástico básico.
Ca-CaM o CaM, complejo Ca2+ - calmodulina.
DAG, diacil glicerol
ECA, enzima convertidora de angiotensina I.
EDHF, factor hiperpolarizante derivado del endotelio.
EDRF, factor relajante derivado del endotelio, otra acepción del NO.
ET-1, endotelina 1.
GC, guanilil ciclasa.
GMPc, GMP cíclico.
HDL, lipoproteína de alta densidad.
HMGCoA, hidroximetil glutaril CoA.
IGF-1, factor de crecimiento símil insulina 1.
Ins 1,4,5 P3, inositol trifosfato.
LDL, lipoproteína de baja densidad.
L-NAME, nitroarginina.
L-NMMA, monometilarginina.
Lp(a), lipoproteína (a).
LPL, lipoproteín lipasa.
MAO, monoaminooxidasa.
MAPK, quinasa activadas por mitógenos.
MK, miosín quinasa.
NO, óxido nítrico.
NO2, nitritos.
NO3-, nitratos.
NOS, óxido nítrico sintasa. Sus isoformas son: eNOS, endotelial; iNOS, inducible, y
nNOS, neuronal.
OHb, oxihemoglobina.
ONO2-, peroxinitrito.
PDGF, factor de crecimiento plaquetario.
PEDF, factor derivado del epitelio pigmentoso.
PGE2, prostagalandina E2.
PGI2, prostaciclina.
PI3´K, fosfatidil inositol trifosfato quinasa.
PK, proteín quinasas. Estas comprenden: PKA, activada por AMPc; PKC, activada por
DAG y Ca2+; PKG, activada por GMPc y Akt.
PL, fosfolipasas. Estas comprenden la PLA2, fosfolipasa A2, y la PLC, fosfolipasa C.
QM, quilomicrones.
RLO, radicales libres del oxígeno, también reconocidos como especies reactivas
del oxígeno. Estos comprenden a los iones superóxido (O2-), peróxido o peroxilo
(HOO-), lipoperóxido (ROO-) y oxhidrilo (OH·).
TGF-β, factor de crecimiento transformante beta.
THB, tetrahidrobiopterina.
TNF-α, factor de necrosis tumoral alfa.
t-PA, activador tisular del palasminógeno.
TxA2, tromboxano A2.
VEGF, factor de crecimiento vascular
VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
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INTRODUCCIÓN
De acuerdo a las últimas evidencias epidemiológicas la Diabetes Mellitus
tipo 2 se halla en franco avance(1). Esta enfermedad y su desarrollo deben con-
siderarse como una condición de morbilidad multifactorial y en su patogenia
deben rastrearse la obesidad, la insulinorresistencia y la intolerancia a la gluco-
sa(2,3). En efecto, se estima que entre el 20% al 50% de los pacientes con intole-
rancia a la glucosa desarrollarán Diabetes tipo 2 durante los siguientes 10
años(4). Además, la Diabetes no es una enfermedad sencilla; dentro de las com-
plicaciones, los eventos vasculares son fuente de nuevos padecimientos y redu-
cen la expectativa de vida de los enfermos. Como se desprende del estudio
UKPDS, el tratamiento intensivo con insulina e hipoglucemiantes orales redu-
ce la aparición de episodios microvasculares en general un 25%, la aparición de
retinopatía a los 12 años de diagnosticada la diabetes un 21% y el riesgo de in-
farto de miocardio un 16%(5). Aunque la reducción del riesgo de infarto obte-
nida tras el tratamiento intensivo no resultó significativa(5,6), el grupo de pacien-
tes del UKPDS con sobrepeso que fue tratado con metformina, sí exhibió una
reducción significativa de tal riesgo(7).
En íntima asociación con lo relatado, durante las dos décadas pasadas fue
caracterizado el síndrome metabólico X(8-12), al observar en pacientes con obe-
sidad central un grupo de manifestaciones clínicas y bioquímicas adicionales
como: hipertensión, insulinorresistencia, intolerancia a la glucosa, actividad fi-
brinolítica alterada, hiperuricemia y dislipemia caracterizada por hipertriglice-
ridemia y HDL-colesterol bajo, que conducen en poco tiempo a la Diabetes
tipo 2 y a la aparición de episodios vasculares isquémico-trombóticos. Los mo-
delos experimentales muestran que el tipo de alimentación hipercalórica y el
sedentarismo genera muchas de las características del síndrome(14). Relacionado
a estos hallazgos, existe una serie de estudios, tanto experimentales como clí-
nicos, que vinculan la insulinorresistencia con la disfunción endotelial y el me-
noscabo de la capacidad vasodilatadora desencadenada por la acetilcolina
(ACh)(6,14-23) que podrían explicar la mayoría de las manifestaciones vasculares
del síndrome como hipertensión y aterosclerosis.
Paralelamente, durante esas dos décadas quedó patentizado el papel fisio-

lógico y fisiopatológico del endotelio(24,25). A partir de los años 80 empezó a
considerarse al endotelio no como un simple revestimiento vascular, sino co-
mo un órgano endócrino propiamente dicho(26-28). Con una superficie total de
900 a 1000 m2 y un peso de 1,5kg(25,28) es el principal tejido glandular del or-
ganismo y sus secreciones no sólo modulan el funcionalismo del tejido muscu-
lar vascular subyacente, sino que determinan la antiagregación plaquetaria y
gobiernan la microcirculación y el intercambio de O2 hístico(25).Además, el en-
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dotelio cumple importantes funciones que exceden a las propias vasculares, por
ejemplo la influencia sobre el funcionamiento inmune y participa en varios
procesos patológicos como la aterogénesis, trombosis, hipertensión arterial e in-
flamación(16,20,25).
Planteado así el problema, es objetivo de esta monografía reseñar los ras-

gos fisiológicos más importantes del endotelio y contrastarlos con los conoci-
mientos de fisopatología endotelial relacionados con la diabetes. Es idea de los
autores revisar el papel del endotelio en el síndrome X y postularlo como mo-
tor de sus manifestaciones; así como definir, el rol del endotelio en los proce-
sos "en más" o proliferativos de la retinopatía y nefropatía diabéticas y en los
procesos "en menos" o de déficit circulatorio periférico con menor flujo de O2
y células inmunocompetentes.
EL ENDOTELIO NORMAL Y SUS FUNCIONES
El endotelio es la monocapa celular interna en contacto con la sangre.

Como es continua, en los vasos grandes forma parte de la íntima y en los ca-
pilares los define(29). Hasta no hace mucho se lo consideraba un tejido de reves-
timiento límite del compartimiento vascular(30). Sin embargo, lejos de ser un te-
jido inactivo, produce sustancias que vuelca a la sangre o hacia el tejido subya-
cente sea intimal o muscular(27). Así, se trata del mayor órgano endócrino de la
economía. Estructuralmente el endotelio presenta uniones gap (nexus) con las
células musculares o intimales conformando una unidad sincicial; este hecho es
importante para entender algunos aspectos que se aplican a su fisiopatología y
farmacología. En efecto, las uniones gap poseen canales por lo cuales difunden
mensajeros e iones que cambian la excitabilidad muscular(24,31,32). Las sustancias
que sintetiza y libera el endotelio sano, así como las enzimas que presenta (ta-
bla 1), le permite cumplir con las siguientes funciones:
• Regulación del tono vascular.
• Regulación plaquetaria y de la coagulación.
• Regulación del transporte y de la permeabilidad vascular.
• Metabólica.
• Regulación de la proliferación y crecimiento vascular.
• Regulación del tráfico (direccionamiento) de células inmunes
e inflamatorias.
Mediante estas, se desarrollan efectos, algunos benéficos responsables de
la homeostasis local, otros deletéreos desencadenantes de patología.
Regulación del tono vascular: Esta es la principal función de este órgano.

El endotelio indemne genera la llamada autorregulación local del flujo sanguí-
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TABLA 1. SECRECIONES Y PRODUCTOS ENDOTELIALES.
Producto Función
Sustancias solubles:
Oxido nítrico (NO) Vasodilatador, antiagregante plaquetario,
antioxidante, evita el depósito y oxidación
de LDL
Prostaciclina (PGI2) Vasodilatador, antiagregante plaquetario
Factor de hiperpolarización Vasodilatador
endotelial (EDHF)
Endotelinas (ET) Vasoconstrictores, factores tróficos
musculares∗, estimulantes de la producción
de NO
Endoperóxidos cíclicos Vasoconstrictores, oxidantes
Factor de crecimiento vascular Angiogénesis
derivado del endotelio (VEGF)
Factor de crecimiento Angiogénesis, factor trófico muscular∗
fibroblástico básico (bFGF)
Factor de crecimiento Factor trófico muscular∗, estimulante
transformante β (TGF-β) de la producción de ET
Varias citokinas (IL-1, TNF-α, Quimiotaxis, inducción inflamatoria
IL-6, M-CSF, GM-CSF)
Activador tisular del plasminógeno Fibrinolisis
(t-PA)
Inhibidor del tPA (PAI-1) Regulación de la fibrinolisis
Sustancias de superficie:
Factor de Von Willebrand Adhesión plaquetaria, coagulación
Trombomodulina Regulación de la coagulación
Proteína C Fibrinolisis
Proteínas de adhesión Tráfico leucocitario
(v-CAM, ICAM-1, ICAM-2,
E- selectina, P-selectina)
Enzimas:
Lipoproteínlipasa (LPL) Metabolización de lipoproteínas ricas
en triglicéridos (QM y VLDL)
Enzima convertidora Activa la angiotensina II e inactiva la bradikinina
de angiotensina (ECA)
Enzima convertidora Sintetiza ET-1
de endotelina (ECE-1a)
Kalicreína Activa la bradikinina y la coagulación
Monoaminooxidasa (MAO) y Catabolismo de las catecolaminas y serotonina
Catecol o-metil transferasa (COMT)
ADPasa Convierte ADP (agregante plaquetario) en
adenosina (antiagregante)
Prostaglandín deshidrogenasa Catabolismo de las PG
∗ se refiere a la inducción de mitogénesis, supervivencia, remodelación y aumento de la matriz extracelular que

conduce a la hipertrofia del músculo liso vascular.
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neo, fino ajuste temporal del tono vascular que contribuye, junto con los me-
canismos neurorrenales, a la regulación de la presión arterial(33). Este ajuste es
resultado de una serie de estímulos físicos y neuroendócrinos que se traducen
en la síntesis y liberación de sustancias que modifican, en forma parácrina, la
capacidad contráctil del músculo liso subyacente y por ende, el tono vascular.
Estos mediadores químicos mantienen un equilibrio entre la contracción y la
relajación, cuyo disbalance es causa de hipertensión y otras manifestaciones
asociadas(33,34). Las células endoteliales producen al menos tres sustancias que re-
lajan el tono vascular por actuar sobre el músculo liso(24,34): el óxido nítrico
(NO), el factor de hiperpolarización derivado del endotelio (EDHF) y la pros-
taciclina (PGI2). Por el contrario, la respuesta contráctil de la musculatura vas-
cular por acción del endotelio depende principalmente de las endotelinas (ET),
aunque parte del efecto presor puede atribuirse a los endoperoxidos vasocons-
trictores y a los radicales libres del oxígeno (RLO)(24,34) (radical superoxido u
O2-, peroxido de hidrogeno o H2O2 y radical oxihidrilo OH). De todos estos
compuestos, el NO y las ET son considerados los más potentes efectores, a la
vez que resultan los más estudiados en su rol fisiopatológico que excede el sim-
ple papel vascular(35-37). La vasodilatación provocada por varias sustancias, ACh,
bradikinina e histamina es en realidad indirecta: al estimular al endotelio, este li-
bera NO (24,26,38,39); de hecho la ACh fue el primer vasodilatador cuyo mecanis-
mo mediado por el NO fuera definido(26) y aunque en la actualidad esta res-
puesta periférica a la ACh no se considera fisiológicamente importante, sí lo es
a nivel de la microvasculatura cerebral sujeta a un fino control colinérgico(40).
Regulación de la función plaquetaria y de la coagulación: El endotelio re-

gula la función plaquetaria mediante sus mediadores vasodilatadores NO y
PGI2 y las enzimas adenosíndifosfatasa (ADPasa) y monoaminooxidasa
(MAO). Asimismo, a través de la producción de sustancias antitrombóticas co-
mo la trombomodulina, el activador tisular del plasminógeno (t-PA) y los he-
paranes impide la activación inapropiada de los factores de coagulación(24,30). La
PGI2 y el NO son antiagregantes. La PGI2 actúa vía AMPc(41) y el NO, vía
GMPc(42), impidiendo la señal de Ca2+ que culmina en la degranulación de los
trombocitos con la consecuente liberación de los mediadores proagregantes
ADP y serotonina (5-HT) y en la activación de la síntesis del potente vasocons-
trictor tromboxano A2 (TxA2). Mientras tanto, el complejo trombomodulina-
trombina formado en la superficie endotelial sirve para activar la proteína C
que participa en la degradación de los factores Va y VIIIa, los heparanes activan
a la antitrombina III y la secreción del t-PA activa la plasmina y la subsecuen-
te degradación de la fibrina(30). Sólo cuando el endotelio se daña aparece en su-
perficie el factor de von Willebrand en cantidad suficiente como para acelerar
la agregación(24,30). A su vez el ADP y la 5-HT, conjuntamente con la trombina
formada en esta situación, estimulan la liberación de PGI2 y NO(30,43-45). Así, las
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sustancias producidas durante la agregación-coagulación son importantes acti-

vadores del endotelio; de esta interrelación surge la correcta hemostasia que
impide la agregación exagerada y fuera del foco de injuria. En suma, el endo-
telio sano previene la acción vasoconstrictora, agregante y procoagulante de las
plaquetas (mediadas por el TxA2 y la 5-HT) manteniendo el sistema en equi-
librio; cuando se pierde la integridad endotelial (por ejemplo, en un trauma)
desaparece este y se producen agregación plaquetaria y vasoconstricción res-
ponsables de la fase vascular de la hemostasia(30).
Regulación del transporte y la permeabilidad capilar: El endotelio forma

una barrera selectiva y activa que regula el pasaje de muchas sustancias conte-
nidas en la sangre, facilitando la transferencia algunas e impidiendo el paso de
otras. En general, el paso selectivo se debe a que este tejido forma una mem-
brana lipofílica donde toda sustancia de esas características tiene mayor posibi-
lidad de atravesarla por difusión pasiva. Sin embargo, salvo a nivel de la micro-
vasculatura cerebral, donde el endotelio es continuo, la presencia de poros o fe-
nestras favorece también el pasaje de sustancias hidrosolubles arrastradas por el
soluto (vía paracelular)(28). En la superficie endotelial existen varios canales,
transportadores y enzimas(24,28) que permiten la difusión facilitada o el transpor-
te activo de sustancias de interés (como glucosa, aminoácidos, iones, etc.) hacia
los tejidos, o de fármacos y otros xenobióticos hacia la sangre(46); a la vez algu-
nos de estos sistemas captan sustancias circulantes (catecolaminas, 5-HT, nu-
cleótidos, etc.) para su catabolismo(30). Ciertas proteínas (hormonas, citokinas,
factores de crecimiento, lipoproteínas, inmunoglobulinas, etc.) son transporta-
das desde la sangre a los tejidos por transcitosis, proceso caracterizado por un
receptor de superficie que fija a la proteína en cuestión y desencadena un fe-
nómeno Ca2+ dependiente. La modificación oportuna del citoesqueleto gatilla-
da por el ion conduce a la formación de vesículas de endocitosis que migran
desde la membrana luminal hacia la basal donde finalmente sufren exocitosis li-
berando a la proteína transportada(47). El tamaño de los poros o el espacio inter-
celular en un territorio capilar dado puede variar a consecuencia de modifica-
ciones del citoesqueleto inducidas por agonistas y así favorecer el intercambio
de moléculas de alto peso molecular (como proteínas o fármacos) entre la san-
gre y el líquido extracelular(24,25), independientemente de la transcitosis. Esto que
ha sido descripto ampliamente como un hecho propio de la inflamación y pro-
vocado por sus mediadores(48), que conduce a la exudación capilar y formación
de edema, se da habitualmente en circunstancias no patológicas. Parece ser que
la función más destacada de la histamina (a nivel periférico) o la ACh (a nivel
central) sobre el endotelio es el control del tamaño de los poros y la permea-
bilidad capilar(39,47), mientras que el estímulo de la producción de NO sería se-
cundario.
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Función metabólica: La presencia de un variado repertorio enzimático le

otorga al endotelio una capacidad metabólica importante, a la vez que poten-
cia toda la actividad regulatoria precedentemente expuesta (34). Las enzimas
más reconocidas pueden ubicarse en varios compartimientos subcelulares con
relación a su papel en la función endotelial:
Asociadas a la membrana citoplasmática se hallan:
• Por el lado externo:
La lipoproteín lipasa o LPL, presente de modo predominante en los endote-
lios de los lechos muscular y adiposo, degrada los triglicéridos de las lipo-
proteínas de muy baja densidad (VLDL) y los quilomicrones (QM); la LPL
es inducida por la insulina(49).
La ADPasa, mencionada con anterioridad, degrada el ADP a AMP el que es,
a su vez, fuente de adenosina (vasodilatadora y antiagregante); de este modo
la ADPasa protege contra la agregación plaquetaria(30,50).
La enzima convertidora de angiotensina (ECA) metaboliza la angiotensina I a su
forma activa, la angiotensina II, y además inactiva a las kininas; así, la ECA
contribuye al mantenimiento de una presión de perfusión estable a nivel ca-
pilar(51-52).
• Por el lado interno:
La NO sintasa endotelial (eNOS) necesaria para la síntesis de NO, esta enzi-
ma se halla anclada en regiones especializadas de la membrana, llamadas ca-
veolas, donde interacciona con varias proteínas que le brindan un fino con-
trol físico y humoral de la producción de NO(35,38,39,44,50,53-55).
La fosfolipasa A2 (PLA2) encargada de liberar ácidos grasos poliinsaturados
(araquidónico) de los triglicéridos y plasmalógenos para la síntesis de pros-
taglandinas (PG) y el factor activador plaquetario (PAF)(41,56,57).
La fosfolipasa C (PLC) y la adenililciclasa (AC) encargadas de la génesis de segun-
dos mensjeros, inositol trifosfato (Ins 1,4,5 P3) y AMPc respectivamente(43).
La esfingomielinasa de papel preponderante en la fisopatología de la ateros-
clerosis(58).
Finalmente, la prostaglandin 15 deshidrogenasa y la 11 hidroxitromboxano deshi-
drogenasa necesarias para el catabolismo de PG y Tx(59).
Asociadas a las mitocondrias se halla:
La MAO, enzima necesaria para el catabolismo de la 5-HT plaquetaria y de
las catecolaminas circulantes, con lo que reduce la agregación plaquetaria y
la respuesta presora a la adrenalina(30).
Asociadas al retículo endoplásmico se hallan:
La ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la prostaciclín sintetasa, imprescindibles para la
síntesis de PGI2 a partir de ácido araquidónico(41,56,60).
La enzima convertidora de endotelina, isoforma endotelial (ECE-1a), necesaria
para producir/activar la ET-1(36,37).
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Regulación de la proliferación y el crecimiento vascular: La formación de

nuevos vasos es un proceso clave dentro de eventos fisiológicos (desarrollo em-
brionario, cicatrización, ciclo endometrial) y patológicos (neoplasias, ateroes-
clerosis, inflamación, retinopatía diabética)(28). Debe distinguirse dentro de este
fenómeno la vasculogénesis propia del crecimiento embrionario, donde las cé-
lulas endoteliales se diferencian a partir de células madre o stem cells y la angio-
génesis del adulto, donde los nuevos vasos se forman de los preexistentes. La hi-
poxia o la isquemia es el principal estímulo angiogénico(61,62). En esta situación
se produce vasodilatación NO dependiente estimulada por adenosina (50) y ex-
travasación de plasma con la formación de un entramado rico en fibrina; he-
cho que es seguido de inducción y liberación de metaloproteasas y factores de
crecimiento, como el factor de crecimiento vascular derivado del endotelio
(VEGF) o el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF) y sus receptores (28).
El VEGF activa la mitosis de las células endoteliales mientras que las metalopro-
teasas permiten la remodelación de la membrana basal. El bFGF activa no sólo
al endotelio sino también al músculo liso y los insta a producir integrinas y
otras moléculas de adhesión fundamentales para la migración(61). Mediante estos
estímulos las nuevas células endoteliales maduran y ocupan su lugar. La induc-
ción del crecimiento celular se debe a la activación de diferentes cascadas en las
que intervienen la proteín quinasa C (PKC), las quinasas activadas por mitóge-
nos (MAPK) y varios factores de transcripción nuclear (AP-1, NFAT, Ets, etc).
Una vez posicionadas, las células terminan de adaptarse a su nuevo entorno por
la acción de otro nuevo juego de factores de crecimiento como el factor de cre-
cimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de crecimiento transfor-
mante β (TGF-β)(62,63).
Regulación del tráfico de células blancas: El endotelio interviene en la res-

puesta inflamatoria permitiendo la adhesión y migración de los leucocitos desde
la circulación hacia el foco inflamatorio. Esto es consecuencia de la expresión
proteínas de tráfico como las E-selectinas y las ICAM(24,28). Estas proteínas sólo se
expresan en la superficie endotelial durante la inflamación pues son inducidas por
citokinas como la interleukina (IL)-1 o el factor de necrosis tumoral α (TNF-α)
provenientes desde el sitio de inflamación. Puede profundizarse más este tema a
partir de las excelentes revisiones recientemente publicadas (61-64).
3.1 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
Definida la funcionalidad del endotelio y su papel activo en la regulación

del tono vascular, es obvio que se lo haya implicado de lleno en la patología
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cardiovascular. Se acuñó el término disfunción endotelial para referirse a la falla

de este tejido, producto de una inadecuada homeostasis de las sustancias vasoac-
tivas, y que es punto de partida de las enfermedades cardiovasculares y extra-
vasculares indicadas en la tabla 2, por cierto bastante disímiles, al contribuir de-
cisivamente en su fisiopatología(15,20,58,65-67). La base bibliográfica PubMed(68) tiene
registrada bajo el título "Disfunción Endotelial" unas 15000 citas desde 1966 a
la fecha, cuya tasa de crecimiento es exponencial y de las cuales un 62% corres-
ponden a ref. puramente clínicas y un 10% se relacionan con el término "Dia-
betes"; ello marca la importancia que el tópico ha despertado en la comunidad
médica. Sin embargo, en la actualidad se define disfunción endotelial como la falta
de respuesta vasodilatadora de un lecho vascular (por ejemplo, antebrazo) a la adminis-
tración intravenosa de esteres de colina (ACh, metacolina, carbacol) o nitroprusiato, re-
gistrada por medios pletismográficos o por eco doppler(22,69,70).
TABLA 2. ENFERMEDADES POR DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.
Enfermedades cardiovasculares:
Hipertensión arterial
Vasoespasmo coronario
Isquemia miocárdica
Aterosclerosis
Hipertensión pulmonar
Insuficiencia cardíaca congestiva
Enfermedades extracardiovasculares:
Shock séptico
Enfermedades renales
Vasoespasmo post hemorragia subaracnoidea
Dejada a su libre evolución la disfunción endotelial se transforma con los

años en hipertrofia del músculo liso o en depósitos aterogénicos, producto de
un disbalance a favor de factores vasoconstrictores, vasculotróficos y generado-
res de estrés oxidativo (angiotensina II, ET,TxA2,VEGF, bFGF, O2-) que no son
antagonizados por la producción y liberación endotelial de sustancias vasodila-
tadoras, especialmente NO(16,20,33,58,71). Cabe destacar que las respuestas patológi-
cas pueden ser regionales debido principalmente a la concurrencia de otros
factores propios de cada lecho como diferentes presiones, reología y estrés de
fricción(33). Así, la aorta, las arterias ilíacas o las del epicardio son más sensibles
a desarrollar ateroesclerosis respecto de la mamaria interna o las arterias bra-
quiales, aún a pesar de que la disfunción endotelial se desarrolla en todo el ar-
bol vascular. Por ello, las dos entidades de mayor peso en la génesis de la enfer-
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medad cardiovascular, la hipertensión y la ateroesclerosis, surgen como conse-

cuencia de estos disturbios homeostáticos de la pared vascular que conforman
la disfunción endotelial(34,58).
Teniendo en cuenta lo hasta aquí descripto, si disfunción endotelial im-

plica una falta de respuesta a la ACh y esta produce vasodiltación mediada por
el NO, entonces podría decirse que disfunción endotelial es sinónimo de falta
de respuesta al NO. Así, este gas, si bien no es la única sustancia vasoactiva in-
volucrada, resulta el principal mediador alterado en la disfunción endotelial.
3.2 ¿CUÁL ES PAPEL DEL ÓXIDO NÍTRICO?
El NO es un gas que funciona como autacoide parácrino y autócrino a

la vez que es un neurotransmisor. Es el principal responsable de la dilatación
mediada por el endotelio. Es muy reactivo e inestable (vida media de 1 a 15 se-
gundos) se une a grupos tioles y oxhidrilos (presentes en péptidos, proteínas y
ácidos nucleicos), a otros radicales libres como el O2- y el nitritos (NO2), y a
metales cofactores proteicos como el Fe y el Zn. Estas sustancias son en el
blanco del NO para sus efectos fisiológicos y patológicos, pero tam-
bién los inactivadores o los perpetuadores de sus efectos(35,42,71-73). El NO
es responsable del mecanismo de acción de los nitrovasodilatadores (nitroglice-
rina, dinitrato de isosorbide, molsidomina, nitroprusiato de sodio) drogas de
amplio uso en medicina cardiovascular(34).
El NO se sintetiza a partir de L-arginina (Arg), O2 y NADPH como sustra-

tos, en una reacción es catalizada por la NOS(74). Existen tres isoformas NOS(35, 54,75):
• Tipo I o neuronal (NOS-1 o nNOS) que se expresa constitutivamente en di-
ferentes poblaciones neuronales centrales y periféricas, y en otros tejidos co-
mo músculo esquelético, glándulas endócrinas, riñón y tejido peneano.
• Tipo II o inducible (NOS-2 o iNOS) que aparece principalmente en el ci-
toplasma de los macrófagos y otras células inflamatorias, luego de su activa-
ción por citokinas y mediadores de la inflamación. Normalmente está au-
sente en condiciones basales.
• Tipo III o endotelial (NOS-3 o eNOS) que también es constitutiva y se ubi-
ca principalmente en la membrana plasmática endotelial, aunque otros teji-
dos tales como neuronas hipocámpicas, sinciciotrofoblasto, plaquetas y epi-
telio bronquial también la expresan en cantidad limitada. La eNOS es un di-
mero de peso molecular aproximado de 270.000 y su estructura guarda si-
militud con las enzimas citocromo P450 reductasa y hemooxigenasa micro-
somal(76).
En la reacción de síntesis se produce una oxidación de la Arg por O2, ge-
nerando N-hidroxi-L-arginina como intermediario, del cual se desprenden
11
NO y L-citrulina (figura 1). El cofactor tetrahidrobiopterina (THB) termina

de reducir al NO impidendo que los electrones queden en el O2 y formen el
anión O2- (58,77). La Arg proviene de la circulación y aunque las concentra-
ciones plasmáticas son saturantes para las NOS. Se postula que en el entorno
intracelular la concentración neta de Arg se halla muy por debajo de la plasmá-
tica, debido a la actividad del transporte catiónico Y+ que toma la cantidad jus-
ta del aminoácido desde la sangre(65,78,79).
Las NOS constitutivas son activadas por el Ca2+ a través de la calmoduli-

na (complejo Ca-CAM) e inhibidas por fosforilación de las PK(54). En cambio
la iNOS se transcribe como resultado de señales mediadas por intensificadores
génicos como el NFkB y es activa aún en ausencia de Ca2+, o bien se reprime
por acción de los complejos glucocorticoide-receptor (78,80,81). Ciertos análogos
de la Arg pueden inhibir competitivamente la actividad de las NOS al actuar
como falsos sustratos; los prototipos de estos inhibidores son la NG-monome-
til-L-arginina (L-NMMA), la L-nitro-arginina (L-NA), el metil-éster de la L-
nitro-arginina (L-NAME) y la dimetil-arginina asimétrica (ADMA)(65,78,79,82). Es-
te último compuesto puede adquirir importancia fisiopatológica ya que es en-
dógeno y aumenta en situaciones como la insuficiencia renal crónica o la hi-
percolesterolemia. Asimismo, la L-NMMA, inhibe además al transporte Y+.
Particularmente en el caso del endotelio, la producción normal de NO es con-
tinua y muy baja. Además, va acompañada por la síntesis de otros agentes vaso-
dilatadores, EDHF y PGI2, que refuerzan su acción homeostática vasodilatado-
ra, antiagregante y antiaterogénica(58). La síntesis de NO está modulada por se-
ñales físicas y químicas que modifican la actividad de la eNOS (22,34,35,38,39,44,50,53-55,82-
84)
:
FIGURA 1
NO
Arginina Citrulina
Proceso de síntesis del NO
endotelial por la óxido nítrico
sintasa endotelial (eNOS).
Ref.: CaM, calcio
calmodulina; THB,
tetrahidrobiopterina.
O2
eNOS
CaM
e- NADPH
THB,FAD, FMN
12
• Las señales físicas son el estrés de fricción -también llamado estrés de rozamien-
to, fuerza de cizallamiento o shear stress- y la hipoxia tisular. El estrés de fricción
es el más importante estímulo físico y se debe al paso de la sangre que trac-
ciona las células endoteliales(53,82,83). Esto deforma el citoesqueleto por lo que
la fueza resultante se distribuye uniformemente hasta alcanzar zonas de se-
ñalización. Como fue comentado, la eNOS se halla en caveolas o huecos
membranares ricos en colesterol en asociación con varias proteínas, entre
ellas la caveolina(54,55,83); el estrés de fricción libera la eNOS de su interacción
con la caveolina dejando a la enzima a punto para ser estimulada por la Ca-
CAM (ver la figura 2 izquierda). La liberación de NO desencadenada por el
estrés de fricción explica porqué la vasodilatación por flujo es endotelio de-
pendiente, ya que en arterias peladas, carentes de esta estructura, esto no se
observa.
• Las señales químicas estimulantes y modulatorias que actúan sobre recep-
tores de membrana son las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), la vaso-
presina, la histamina, la bradikinina, la trombina, la sustancia P y la insulina. La
señal química modulatoria no membranar corresponde a los estrógenos(84). Si
bien la relajación por endotelio fue puesta de manifiesto por el uso de
ACh(26), en la actualidad este compuesto no se considera fisiológicamente
importante. La unión de los distintos agonistas mencionados a sus respecti-
vos receptores activan varias vías celulares que culminan, entre otras respues-
tas, con la producción de NO (ver figura 2 derecha).
El NO generado a concentraciones fisiológicas (concentraciones bajas,
inferiores a 1 µM, figura 3 izquierda) por las NOS constitutivas, difunde rapi-
damente hacia el entorno modulando la actividad celular vecina (efectos direc-
tos parácrinos y autócrinos) principalmente a través del GMPc, por lo que pue-
de considerarse a este gas como autacoide y neurotransmisor central y perifé-
rico (tabla 3)(71,82,86-89).
TABLA 3. PAPEL DEL NO.
Autacoide Neurotransmisor
• EDRF • Fibras nitrérgicas del tubo
• Regulador del tono bronquial digestivo (fibras NANC)
• Acciones en la inflamación • Neuromodulador central
como radical libre retrógrado en la LTP
• Erección peneana (plasticidad y memoria)
• Papel neurotóxico
Ref.: EDRF, factor de relajación endotelial; LTP, potenciación a largo plazo; NANC,
no adrenérgicas no colinérgicas.
13
• El blanco más destacado del NO es la guanilil ciclasa soluble (GC)(26,58,90,91).

La GC es una enzima heterodimérica en la cual el hemo no cumple un pa-
pel catalítico sino alostérico; como receptor del NO, el Fe2+ es traccionado
fuera del anillo de la porfirina por el gas activando la síntesis de GMPc. En
el sistema vascular, el NO difunde desde la célula endotelial a la sangre
(donde ingresa a plaquetas y eritrocitos) y al musculo liso vascular, se une a
la GC y desencadena la síntesis de GMPc. El GMPc activa la proteín
quinasa G (PKG) que fosforila la miosín quinasa (MK) inhibiendo
la actividad contráctil; el efecto final es la relajación del músculo
liso vascular en arterias de mediano calibre (figura 4)(42,90). Adicional-
mente, el NO, mediante este mecanismo, promueve la falta de adhesión pla-
quetaria y leucocitaria al endotelio, favoreciendo las condiciones reológicas
de los lechos capilares. Estas acciones son sinérgicas con las desencadenadas
por la PGI2.
• Otros blancos del NO a concentraciones bajas son(35,92): la oxihemoglobina
(OHb) y algunos citocromos como el aa3; las ferroproteínas no hemínicas
como las cis-aconitasa y las ferrosulfoproteínas de los complejos oxidativos
mitocondriales; las proteínas con Zn como p53 y algunos miembros de la
familia de receptores esteroides; los residuos tirosilo y cisteinilo de ciertas
proteínas como Ras, el receptor NMDA, la gliceraldehído 3 fosfato deshi-
drogenasa, la isoenzima 2a de la ATPasa de Ca2+ del retículo sarcoplásmico
(SERCA 2a), la prostaciclín sintetasa y la caspasa 3; el glutation, y los lípidos
membranares peroxidados. La OHb es un inactivador del NO; esta ofrece
uno de los hemo que liga con alta afinidad al NO y cataliza su inactivación
a nitratos NO3. Aún cuando la gran masa de glóbulos rojos debería neutra-
lizar el NO formado por una superficie endotelial sana, nuevas evidencias
apuntan a que la interacción NO-OHb podría ser útil en estados de hiper-
producción de NO, o bien que actuaría como un transporte-reservorio del
gas, llevándolo hacia zonas circulatorias de escasa producción(92). La unión
del NO a las demás proteínas mencionadas causa su inhibición en diverso
grado, situación relacionada con la reversibilidad de los enalces NO-proteí-
na formados.
3.3 ENFOQUE FISIOPATOLÓGICO DEL NO ¿QUÉ ES EL

ESTRÉS OXIDATIVO?
La presión arterial y la circulación por un lecho determinado están regu-

ladas por dos tipos de estímulos neurohumorales en fino equilibrio sobre el
músculo liso vascular: vasoconstrictores representados por las catecolaminas, la an-
giotensina II, la ET-1 y el TxA2, y vasodiladores representados por el NO, la
PGI2 y el EDHF. Como el NO es el estímulo vasodilatador más importante, si
hay menor síntesis, aún sin un aumento de los mediadores constrictores, se pro-
duce un disbalance en favor de estos que se traduce a mediano plazo en hiper-
14
FIGURA 2
Agonistas:
Estrés
A B Histamina,
Acetilcolina,
Adrenalina, etc
de fricción
Cav CaM
eNOS eNOS PLC Gq
Ca2+
Ins 1,4,5 P3
NO
eNOS
Akt
Calcisoma
IRS-2
PI3´K
al músculo liso
insulina C
Formas de activación de la eNOS, su ciclo y sus mecanismos reguladores y de transducción de señales:
A) El estrés de fricción, es el estímulo físico más importante. Normalmente la eNOS se halla en las caveo-
las, huecos de membrana ricos en colesterol, asociada a la proteína caveolina (Cav) que la inhibe; el estrés de
fricción separa la eNOS y la deja libre para interactuar con el complejo CaM (Ca2+-calmodulina) que por-
ta la señal de los agonistas y propicia la síntesis de NO. B) Los distintos agonistas, vía proteína Gq activan la
fosfolipasa C (PLC) que libera inositol trifosfato (Ins 1,4,5 P3). Este promueve a su vez, la liberación de Ca2+
desde los depósitos intracelulares o calcisomas que rápidamente se fija a la calmodulina activando a la eNOS.
C) La insulina, vía fosfatidilinositol trifosfato quinasa (PI3´K) y Akt fosforilan la eNOS permitiendo su aso-
ciación a la membrana. Si bien no es un estímulo directo de la eNOS, favorece su estado activo ya que pro-
mueve su fijación a la membrana para ser activada por el estrés de fricción.
FIGURA 3
EFECTOS DIRECTOS EFECTOS INDIRECTOS

[NO] BAJA [NO] ALTA
Hemoproteínas (GC) NO Deaminación

Señalización del DNA
O2 NO2 N 2O 3
Nitrosotioles
Proteínas (RAS) (Vasodilatación)
Antiapoptosis R-SH
NO Dadores de NO
(Vasodilatación)
nitroTyr
(SERCA-SOD-PGIS)
Inhibición de la función O2 ONO2 ONO2H
Oxidación Oxidación
Fin de la oxidación o nitración o nitración
lipídica lipídica del DNA
Acciones fisiológicas (bajas concentraciones) y patológicas (altas concentraciones) del NO. Ref.: GC, guani-
lil ciclasa; nitroTyr, residuos nitrotirosilo de las proteínas; PGIS, prostaciclina sintetasa; RAS, proteína p21 Ras
(proteína G monomérica); SERCA, ATPasa de Ca2+ del retículo sarcoplásmico; SOD, superóxido dismutasa
(tomado de Davis KL, et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol (2001) 41: 203-236).
15
FIGURA 4
NO
desde el endotelio
GC
GMPc GTP
Ca2
PKG Ca2 - CaM

Ca2 - CaM
Miosín
P Quinasa Miosín Miosín
Quinasa Quinasa
Activa
Cadenas P
livianas
RELAJACIÓN Miosina P
CONTRACCIÓN
Cadenas
pesadas
Efecto del NO sobre el músculo liso, activación de la guanilil ciclasa (GC) soluble, producción de GMPc,
activación de la proteín quinasa G (PKG), inactivación de la miosín quinasa (MK)por fosforilación y relaja-
ción. Las acciones del NO se oponen a las del Ca2+-CaM (calcio calmodulina).
tensión, agregación celular y disturbios microcirculatorios con pérdida de lecho

capilar hecho que se conoce como rarefacción(65). Además, el NO modula el
manejo endotelial de las lipoproteínas y éstas, a su vez, interfieren con la pro-
ducción de NO; por ello, la falla relatada se traduce adicionalmente, como se
verá luego, en una predisposición a la aterogénesis(58,93,94). Paradójicamente, el
NO en exceso (concentraciones altas, mayores de 1 µM, ver figura 3 derecha)
también puede resultar perjudicial. En primer lugar porque, a través de la for-
mación de dadores de NO de larga vida media, puede causar hipotensión sos-
tenida y déficits en la perfusión tisular. Además predispone a la formación de
peroxinitrito (ONO2-) y de trióxido de dinitrógeno (N2O3), dos moléculas
más "estables" pero tóxicas a partir de RLO. El ONO2- daña directamente al
DNA (ruptura, oxidación de bases) y a los lípidos (nitración y oxidación),
mientras que el N2O3 interacciona con tioles (glutation y otros) para formar
nitrosotioles y daña al DNA (desaminación)(35,95). Como consecuencia, las pro-
teínas y membranas pierden su función y el DNA se despuriniza conduciendo
a efectos mutagénicos.
16
Con relación a lo mencionado, varias pueden ser las situaciones que de-
terminan el déficit o exceso de NO y disfunción endotelial(20,22,35,58,65,93-99) condu-
ciendo a las patologías mencionadas en la tabla 2:
• Primeramente, la disponibilidad de Arg para la eNOS podría ser un elemen-
to a considerar como causa de déficit del gas. A pesar de que in vitro el au-
mento de Arg no incrementa la actividad vasodilatadora endotelial, existen
sobradas pruebas en modelos animales y clínicas de que el suplemento oral
o intravenoso del aminoácido es beneficioso en ciertas patologías con dis-
función endotelial como hipertensión, diabetes o ateroesclerosis (ver espe-
cialmente la ref. 79). Esta "paradoja de la arginina" no es fácilmente expli-
cable.Tal como se comentó, a pesar de la excesiva concentración plasmática
de Arg, la eNOS no se hallaría saturada gracias al transporte Y+ que regula
la concentración intracelular por debajo del Km enzimático; a su vez este
transporte se halla controlado por varias citokinas proinflamatorias y la in-
sulina, por ello si fallan estos reguladores se produciría un déficit intracelu-
lar de Arg que podría ser compensado por la administración exógena. La
producción aumentada de ADMA, un inhibidor fisiológico de la eNOS, en
algunas patologías con disfunción endotelial (aterogénesis, enfermedad vas-
cular periférica) podría ser otra explicación plausible del déficit de Arg en
el microambiente de la eNOS, máxime si se tiene en cuenta que es posible
desplazar el ADMA mediante la aplicación de un exceso de Arg.
• Como la eNOS es una enzima que requiere cofactores para su correcto
funcionamiento, en segundo lugar, un déficit de THB determinaría que la
eNOS funcione como generadora de RLO en vez de productora de NO,
ya que se ha visto en modelos experimentales que la enzima sin el cofactor
transfiere mal los electrones o no consigue que el O2 activado oxide a la Arg.
En estas condiciones es una generadora de estrés oxidativo y contribuiría a
la disfunción endotelial. Recientes investigaciones han puesto de manifiesto
que en la diabetes y en la hipercolesterolemia existiría un déficit parcial de
THB, aunque no se ha determinado fehacientemente la concentración in-
tracelular del compuesto en situaciones normales y patológicas.
• En tercer lugar, el déficit de NO podría deberse a una inadecuada activación
endotelial por el estrés de fricción o por agonistas endógenos. Se han acumulados
varias evidencias de que la enfermedad cardiovascular, la hipercolesterolemia
o la diabetes impiden la respuesta vasodilatadora a las drogas que necesitan
del endotelio para ejercer dicha capacidad, y que paradójicamente, por ac-
tuar sobre el músculo liso, causan vasoconstricción. No obstante, cuando se
aplica nitroglicerina la vasodilatación sí se produce lo que indica una falla
exclusivamente endotelial. Es posible que en estos casos la disfunción inicial
se produzca como consecuencia de una inadecuada señalización/activación de
la eNOS o una falla del ciclo citosólico-membranar de la enzima mostrado en la fi-
gura 2, más que a una alteración enzimática en sí; aunque en estadíos más
17
avanzados, la lesión del endotelio o la remodelación debida a factores de cre-

cimiento determine una falta de toda la maquinaria, tanto señalatoria como
catalítica. En esa última línea se ha descripto que situaciones patológicas más
extremas, tales como hipoxia crónica o ateroesclerosis avanzada provocan
una alteración de la expresión de la eNOS. Finalmente, sin que esto impli-
que una relación causa-efecto debe destacarse que las caveolas donde reside
la eNOS son regiones de la membrana ricas en colesterol donde su flexibi-
lidad se traduce en una correcta señalización/activación de la enzima y que
durante la hipercolesterolemia se produce estrés oxidativo que altera las li-
poproteínas de baja densidad (LDL) y, probablemente también, la fluidez y
señalización a través de las membranas.
• En cuarto lugar, aunque no tan importante, el NO podría inactivarse por
la OHb, ya que el gas es muy ávido por esa proteína. Esto explicaría uno de
los mecanismos de vasoconstricción cerebral luego de la hemorragia suba-
racnoidea(92), debido al exceso de hemoglobina derramada.
• Por último, el estrés oxidativo es la causa principal de destrucción del NO, por
la intensa atracción entre este y los RLO, y posiblemente, sea el factor que
contribuya en forma preponderante al comienzo de la disfunción endote-
lial(20,58). Se entiende por estrés oxidativo la presencia de cantidades inapropia-
das de RLO en un tejido y momento determinados, ya sea por exceso de pro-
ducción o por déficit catabólico(96). La generación de RLO es un proceso que
se observa en todos los tejidos, existiendo un delicado equilibrio entre su sín-
tesis y su inactivación o barrido (scavenging)(97-100). Normalmente el metabolis-
mo de compuestos oxigenados (hidroxilación de esteroides y de aminas, sín-
tesis de eicosanoides, etc.) y el funcionamiento de la cadena respiratoria pro-
duce una mínima cantidad de RLO que es inactivada. Pero durante la infla-
mación se produce el estallido respiratorio donde, tras la activación de la
NADPH oxidasa, la cantidad de RLO aumenta excesivamente.
Si bien la destrucción es recíproca y resulta beneficiosa para frenar la li-
poperoxidación (ver luego), el NO no alcanza a sus blancos fisiológicos per-
diéndose su capacidad homeostática sobre la microcirculación.Además se trans-
forma en ONO2- que resulta un tóxico celular de larga permanencia(58,99). Du-
rante los fenómenos inflamatorios se induce la iNOS en respuesta a varios ago-
nistas proinflamatorios (citokinas especialmente), la cual puede elevar notable-
mente los niveles de NO por encima de sus concentraciones fisiológicas cau-
sando hipotensión (figura 5)(95). La inflamación se acompaña también de un au-
mento de la actividad de la NADPH oxidasa productora de O2- que contribu-
ye al estrés oxidativo y de COX-2 (inducible) cuyos productos resultan cons-
trictores y proaterogénicos. Es importante señalar que condiciones como la
misma aterogénesis o la diabetes, a través de los productos de glicación, predis-
ponen a la inflamación endotelial creando un círculo vicioso que potencia la
progresión del daño(23). Para otros autores la inflamación endotelial sería tam-
18
bién producto de la hiperhomocisteinemia(101), del tabaquismo o la infección

por Clamidias(102).
Un efecto deletéreo de los RLO es la lipoperoxidación membranar. Esta es
la reacción entre un radical peroxilo (HOO-) y los dobles enlaces de los ácidos gra-
sos insaturados de los fosfolípidos de membrana. Como resultado se forma un li-
poperoxilo derivado (ROO-) y un alcohol graso. Debido a que el ROO- carece de
las propiedades funcionales de los fosfolípidos, su acumulación resiente la inte-
gridad membranar y se produce el envejecimiento estructural(97,100) y en el caso
particular de los vasos, ateroesclerosis(58,93). Lamentablemente, la lipoperoxida-
ción es un proceso autoperpetuado, es decir que los productos de la reacción,
los ROO-, interaccionan con nuevos fosfolípidos insaturados vecinos generan-
do más ROO- y más daño(97). Como se dijo, la intensa reactividad del NO ha-
ce que se combine fácilmente con los RLO. Por ello, la superóxido dismutasa
(SOD) prolonga la vida media biológica del NO por eliminar el O2-. Cuando
el NO se combina con los ROO-, el nitroderivado resultante detiene el proce-
so peroxidativo membranar ya que no es reactivo, por lo tanto produce una ac-
ción beneficiosa(35).
Otro efecto deletéreo del estrés oxidativo es la aterogénesis, que por su im-
portancia se discutirá a continuación.
FIGURA 5
I N F L A M AC I Ó N
inducción
iNOS eNOS estrés

oxidativo
NO
-
GC O2
-
GMPc ONO2
En situaciones patológicas (inflamación, shock séptico, isquemia por reperfusión, etc.) con hipoxia y altera-
ción del microambiente tisular, a la producción normal de NO se le agrega el proveniente de la iNOS (óxi-
do nítrico sintasa inducida) activada por citokinas (IL-1,TNF-α). Este exceso de NO genera un estado de
vasodilatación permanente; por otro lado los RLO formados por el estallido respiratorio y estrés oxidativo
forman con el NO peroxinitrito (ONO2-) cititóxico.
19
3.4 EL CAMINO A LA ATEROESCLEROSIS
Las LDL son partículas esféricas ricas en colesterol esterificado, de 18 a

35 nm de diámetro con un 20% de proteína, principalmente apo B100 y apo
E, cuya función es la de conducir colesterol a los tejidos periféricos para su
uso(84,103). Parecidas a ellas, en tamaño y composición lipídica existen las lipopro-
teínas a o Lp(a) cuya función es desconocida pero cuyo aumento se asocia a en-
fermedad coronaria. Normalmente las LDL circulan entre el endotelio y espa-
cio subendotelial y, o vuelven a salir hacia la sangre, o son captadas por el re-
ceptor para apo B100 en los tejidos necesitados.
En situaciones de estrés oxidativo, por acción del O2-, las LDL se oxidan
y de esta forma pierden fluidez depositándose en el subendotelio y alterando el
citoesqueleto endotelial(104). Los lípidos peroxidados y los oxiesteroles serían fac-
tores desencadenantes de la fagocitosis (ya que al no poder seguir la vía cata-
bólica tradicional, las LDL son fagocitadas como producto de desecho, vía re-
ceptores scavengers). Ayudados por los quimiotácticos y moléculas de adhesión
expresadas se reclutan monocitos y macrófagos, que generan un daño mínimo(84).
Más adelante, los fagocitos que no pueden catabolizar al esterol se convierten
en células espumosas que potencian la inflamación, esto se ve como una lonja
grasa (fatty streak) que resulta primer estadío visible de la placa. Si bien estas
pueden ubicarse a lo largo del arbol vascular, son más evidentes en las zonas de
bifurcación o donde el estrés de fricción es menor(84). Con el tiempo, más fago-
citosis, más liberación de citokinas, más atracción celular y más inflamación,
conduce a un círculo vicioso proaterogénico donde se establece una lesión fi-
brograsa indermedia y, tras un proceso de remodelación y fibrosis con reorga-
nización tisular lento pero continuo, se llega a la placa establecida(84,104). De
acuerdo a la consolidación de la placa o a su friabilidad, la posibilidad de de-
sencadenar patología oscilará entre crecimiento y obstrucción dando accidentes is-
quémicos o ruptura produciendo accidentes trombóticos(58, 84,103,105).
Los modelos animales de enfermedad arteriosclerótica muestran la capa-

cidad de las LDL oxidadas de reducir la síntesis de NO (mediante la modifica-
ción del citoesqueleto) o inactivarlo (por inducir estrés oxidativo).También es-
tos agentes estimulan la producción de ET-1. La ET-1 liberada en la placa de
ateroma contribuiría a su progresión pues presenta efecto mitogénico sobre el
músculo liso y promueve la expresión de moléculas de adhesión endotelial que
atraen monocitos a la placa. En experimentos con animales, el antagonismo se-
lectivo del receptor ETA, reduce los niveles de VLDL y LDL circulantes sin
afectar los de HDL y disminuye significativamente el área total de las placas ate-
romatosas y su contenido en células espumosas. Otras citokinas como el TGFβ
y el TNF-α secretadas por el propio endotelio son capaces de producir efectos
20
similares a los de la ET-1. El TNF-α, por ser una molécula proinflamatoria, ac-
tiva adicionalmente a los macrófagos y favorece la ruptura de placa. El INF-γ
producido por los linfocitos T del infiltrado, favorece también la ruptura de pla-
ca por predisponer la formación de cápsulas fibrosas débiles(105,106).
Las medidas terapéuticas principales, además de la reducción de los apor-

tes de colesterol, se hallan orientadas hacia la hipótesis del estrés oxidativo y
disfunción endotelial como causa de aterogénesis:
• Las estatinas(103,107-109) ocupan un lugar destacado. No es propósito de esta re-
visión estudiarlas en detalle, pero si sostener que además del descenso del co-
lesterol circulante por inhibición de la hidroximetil glutaril CoA (HMG-
CoA) reductasa hepática, estos fármacos podrían tener un papel antiinflama-
torio en el propio ateroma al interferir con la señalización leucocitaria y el
ensamblado de la NADPH oxidasa que requiere de terpenos para su inser-
ción en la membrana.
• Ha sido preconizado el uso de antioxidantes, como las vitaminas C y E, y
el β-caroteno, para mejorar dicha disfunción y prevenir sus consecuencias.
Aunque los resultados parecen ser alentadores respecto de algunas manifes-
taciones (por ejemplo, ateroesclerosis) los ensayos bien controlados no han
demostrado eficacia significativa para prevenir las manifestaciones de la en-
fermedad cardiovascular. Aunque interesante, este tópico supera los alcances
de este trabajo; sin embargo pueden encontrarse datos relevantes sobre el
uso de antioxidantes y enfermedad cardiovascular en las citas 58 y 95.
• En cuanto al rol del NO, al administrar un suplemento dietario de L-ar-
ginina se observa vasodilatación y disminución de la proliferación y migra-
ción celular en el proceso ateromatoso. Esto podría explicarse por la acción
del NO que, además de modular la proliferación de las células del músculo
liso vascular, disminuiría la adhesividad de los leucocitos al endotelio(79,93,94).
• La hiperhomocisteinemia ha sido considerada como un factor indepen-
diente de riesgo cardiovascular. De acuerdo al tratamiento instaurado para
disminuír sus cifras circulantes (ácido fólico y vitamina B12), puede especu-
larse que la hiperhomocisteinemia refleja una carencia de factores transme-
tilantes endógenos (S-adenosil metionina) que impiden la síntesis de fosfo-
lípidos y la restauración membranar. Es decir que la homocisteína sería un
marcador y no una causa(101,110-112).
3.5. ¿QUÉ OCURRE EN LA DIABETES?
Disfunción endotelial en la diabetes y en el síndrome X:

En la actualidad, una serie de evidencias apuntan a señalar a la insulino-
rresistencia como factor causal principal de disfunción endotelial y a partir de
esta, la aparición de hipertensión y dislipemia, dos manifestaciones comunes a la
21
FIGURA 6
r= -0,49; p<0,01
FS del antebrazo
0 0,5 1
Log HOMA-IR
B
350
Pretratamiento Postratamiento *
300
FS del antebrazo
250
200
150
100
50
0
ACh 3 ACh 10 ACh 30 ACh 3 ACh 10 ACh 30
Dosis
Placebo Metformina
Respuestas del endotelio normal y con disfunción inducida por la insulinorresistencia (Tomado de Mather
KJ, et al. J Am Coll Cardiol (2001) 37: 1344-1350): A) Correlación entre la vasodilatación arteriolar del an-
tebrazo (flujo sanguíneo mensurado por ecodoppler) inducida por acetilcolina (ACh) en pacientes diabéti-
cos y su grado de insulinorresistencia (IR) medida por el índice HOMA. B) Efecto del tratamiento con met-
formina, ésta induce un aumento significativamente mayor (*) del flujo sanguíneo (FS) del antebrazo ante
la inyección intravenosa de 30 µg de ACh que el placebo.
22
diabetes y al síndrome X(9,19-23). Por ejemplo, se ha determinado que la respuesta

a los estímulos vasodilatadores colinérgicos se halla disminuida en los pacientes
diabéticos(6,20-22), que existe una correlación negativa entre índice HOMA y el
flujo sanguíneo del antebrazo ante el estímulo colinérgico(21), y que estos trastor-
nos son corregibles con el antihiperglucemiante metformina (figura 6)(21).
Baron(22) propuso un mecanismo que para explicar la disfunción, aun
cuando no se sabe cuál es la falla que determina la insulinorresistencia. La pér-
dida de sensibilidad ante la señal insulínica, hecho que incrementa los niveles
circulantes de la hormona, determina que no se active adecuadamente la cas-
cada principal post-receptor mediada por la enzima fosfatildil inositol trifosfa-
to quinasa (PI3´K). Normalamente, la PI3´K activa otro juego de quinasas co-
rriente abajo, entre ellas Akt, que a su vez fosforilan y activan a la eNOS (ver
la figura 2C). La eNOS fosforilada se libera más facilmente de la caveolina y se
une a la Ca2+-CaM, con lo que se produce NO en cantidades apropiadas. Sin
una adecuada recepción del mensaje insulínico, Akt no activa a la eNOS y la
producción de NO ante estímulos fisiológicos disminuye(22,54) (ver la figura 2C).
Como se comentó en otras partes de este escrito, el NO es fundamental para
lograr un correcto tono vascular, evitar la agregación plaquetaria y el depósito
de LDL oxidadas. Sin él predominan los estímulos locales y circulantes vaso-
constrictores y proaterogénicos y se desarrolla el estrés oxidativo.
Angiogénesis y tráfico de células blancas en la diabetes:

Las manifestaciones de microangiopatía diabética, la retinopatía y la ne-
fropatía, representan las causas de morbimortalidad más frecuentes en estos pa-
cientes(113,114). De acuerdo a la hipótesis más reciente, la hiperglucemia y la insu-
linorresistencia serían responsables de la neovascularización(62,113,114). Lamentable-
mente, los nuevos vasos derivados del proceso desplazan al tejido noble, son
friables, proclives a la ruptura y a la extravasación de plasma con lo cual termi-
nan por dañar al tejido blanco: si es el retinal causando cegura o si es el glomé-
rulo-tubular causando insuficiencia renal. Aparentemente, la hiperglucemia ac-
tiva, mediante las vías no insulino dependientes, la síntesis espontánea (vía reac-
ción de Amadori) endotelial y paraendotelial de una serie de glicoderivados
proteicos, entre los que se destacan las hexosaminas y los productos de glica-
ción avanzada, que ejercen un efecto tóxico directo, causan hipoxia y estrés oxi-
dativo, generan activación persistente de vías de señalización promitogénicas, y
producen la secreción de factores de crecimiento vasculotróficos y la exposi-
ción de sus correspondientes receptores.Todo esto se favorece por menor acti-
vidad de la vía de las pentosas y la síntesis de NADPH que es insulino depen-
diente; necesaria para reducir el estrés oxidativo (figura 7)(113).
El punto común aquí es el estrés oxidativo que termina por comprome-
ter aun más la función antiagregante y vasodilatadora endotelial.Adicionalmen-
te, debe considerarse que este endotelio diabético produce un patrón de expre-
23
FIGURA 7
Vías insulino independientes:

Polioles AGE Daños lipoproteico
Hexosaminas
Hiperglucemia
Vías insulino dependientes:
Glucolisis <síntesis de NADPH
Vía de las pentosas Estrés oxidativo
Disfunción endotelial
Agregación-Hipoperfusión
HIPOXIA
FACTOR DE CRECIMIENTO
VEGF, bFGF, IGF-1, Angiopoyetina
METALOPROTEASAS
MOLECULAS DE ADHESION
Integrinas
MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN CELULAR
ANGIOGENESIS
Hiperglucemia e insulinorresistencia como factores desencadenantes de la angiogénesis al promover las vías

de utilización de la glucosa insulino independientes (vía de los polioles y de las hexosaminas) con forma-
ción, mediante la reacción de Amadori, de productos de glicación avanzada (AGE). Los AGE promueven da-
ño estructural de proteínas; estos sumado a una menor actividad de la vía de las pentosas promueve el estrés
oxidativo. Una serie de eventos se produce tras la disfunción endotelial, hay hipoxia y trastornos circulato-
rios; como mecanismo de contrabalance se produce la angiogénesis. Los neovasos son friables y no cumplen
su función por lo que se extravasa el contenido y producen más hipoxia por lo que se establece un círculo
vicioso. Los vasos también ocupan espacio desplazando a los elementos nobles y provocando daño per se.
24
sión anómalo de proteínas de adhesión celular (en desmedro de las selectinas),

al que se suma una síntesis exagerada de ciertas citokinas proinflamatorias que
alteran el tráfico de glóbulos blancos hacia el tejido conectivo y la fagocitosis.
La hipoxia y la deficiencia en la inmunidad inespecífica comprometen las de-
fensas tisulares ante la invasión de gérmenes saprófitos y anaerobios con el de-
sarrollo de manifestaciones infecciosas como el pie diabético(61,81,115).
Intervención farmacológica con especial enfoque en la metformina

Por lo expuesto parece ser que la disfunción endotelial y la angiogénesis
anormal son las caras de un mismo proceso que involucra al endotelio de los
pacientes diabéticos. De una forma u otra, de acuerdo a lo expresado, esto ace-
lera el desarrollo de una patología propia que compromete la función tisular
(hipoxia, estrés oxidativo), cardiovascular (hipertensión, procoagulación y ate-
rogénesis), vasculogénica (angiogénesis excesiva o rarefacción) e inmunitaria
(reducción del tráfico leucocitario y de la fagocitosis), e impacta en los diver-
sos órganos para ocasionar la morbimortalidad propia de la enfermedad(1,2).
El éxito de los sensibilizadores insulínicos: la biguanida, metformina y las
glitazonas en la mejoría de los pacientes diabéticos radica en la restauración ge-
neral de la señal insulínica(116-118). Para la metformina, el mecanismo por el cual
se restaura tal sensibilidad es desconocido o estaría relacionado de alguna ma-
nera con la capacidad fosforilante del sustrato, IRS-2, del receptor insulíni-
co(119,120). Para las glitazonas, en cambio, es la activación de ciertos genes clave de
utilización glucídica en el tejido adiposo e hígado, vía los intensificadores di-
méricos PPARγ-RXR, pertenecientes a la superfamilia de los receptores nu-
cleares, lo que devolvería la sensibilidad insulínica(118,120).
Sin embargo ambos grupos, biguanidas y glitazonas, exhiben interesantes
propiedades adicionales que contibuirían per se a mejora de la función endo-
telial:
• La metformina, por ejemplo, ejerce una capacidad inhibitoria de la cade-
na respiratoria (aproximadamente un 30%) que contribuiría, a nivel endote-
lial, a reducir el estrés oxidativo (con lo cual la aterogénesis se reverti-
ría)(121,122); mejora los niveles de NO a traves de una mejor activación de la
eNOS (con lo cual se devuelve la capacidad vasodilatadora y antiagregante
del endotelio, y mejora la respuesta a los agonistas vasodilatadores, ver la fi-
gura 6B)(11,19,21,22), y acelerando la captación glucídica endotelial (vía mayor
exposición de los GLUT-1)(120,123-125), disminuye la cantidad de glucosa dispo-
nible para las vías independientes que conducen a los productos de glicación
avanzada (con lo cual se reduciría la angiogénesis anómala y mejoraría la in-
munidad inespecífica).Además, la metformina reduce la actividad fibrinogé-
nica (con lo cual disminuiría el riesgo de fenómenos trombóticos), siendo
este mecanismo tal vez derivado la mejor función global del endotelio.
• Las glitazonas por represión, reducen la expresión de genes proinflamato-
25
rios y de moléculas de adhesión en macrófagos y células endoteliales (con

lo cual se restauraría el tráfico leucocitario, la inmunidad inespecífica y los
niveles normales de RLO); suprimen la producción de ET-1 (con lo cual
habría un menor estímulo vasoconstrictor y remodelador proaterogénico), y
frenan la actividad fibrinogénica (con lo cual disminuye también el riesgo
de enfermedad vascular trombótica)(118).
Si bien ambos productos pueden usarse solos o asociados entre sí, pues
como se expresó devuelven la función endotelial en los pacientes diabéticos o
con síndrome X, existen ciertas ventajas a favor de la metformina que deben
destacarse, en especial que este fármaco produce pérdida de peso en los pacien-
tes diabéticos tipo 2 con obesidad, hecho que no se observa en los pacientes
que son tratados con glitazonas(126).
Para la angiogénesis anómala se están ensayando varios agentes antiangio-
genicos (ver su resumen en la ref. 62) con resultados prometedores; específica-
mente parecen ser más existosos para prevenir la neovascularización que para
inducir una reducción de las lesiones preexistentes. En la retinopatía y nefro-
patía diabéticas se están probando analogos de la somatostatina e inhibidores de
la PKC en fase clínica. Menos avanzados están los estudios con el inhibidor en-
dógeno, factor derivado del epitelio pigmentoso (PEDF). La inhibición de la vía de
los polioles (como producía el tolrestat, retirado de la venta por hepatotoxici-
dad) podría constituir una opción terapéutica adicional al uso de los sensibili-
zadores insulínicos para reducir el incremento de los productos de glicación
avanzada y hexosaminas. A tal efecto se ha ensayado la benfotiamina, un deri-
vado de la vitamina B1 como inhibidor de la vía de los polioles, con resulta-
dos todavía no concluyentes(127).
CONCLUSIONES
Se han revisado todas funciones conocidas del endotelio vascular como
forma de saber cuales pueden ser las causas de los trastornos vasculares en los
pacientes diabéticos. Entre ellas se destaca la producción parácrina-autócrina de
NO como elemento vasodilatador y antiagregante endógeno. El NO es el va-
sodilatador más potente y antagoniza los efectos vasoconstrictores y estimulan-
tes de la hipertrofia del musculo liso que tienen la ET-1 y la angiotensina II.
En segundo término se han revisado los mecanismos fisopatológicos y los

factores de riesgo que puedan influir en la hipertensión y en la arterioesclero-
sis. Entre ellos surge el estrés oxidativo como hecho fundamental de disfunción
endotelial. La disfunción endotelial, si bien mínima al inicio, dejada a su libre
curso termina lesionando seriamente el árbol vascular.
26
Como resultado de la hiperinsulinemia se produce disfunsción endotelial

que termina en las manifestaciones vasculares del síndrome X y de la diabetes
tipo 2.
Los productos de glicación proteica, la hipoxia y la expresión anormal de
factores de crecimiento vascular parecen ser los determinantes de la prolifera-
ción vascular anómala en la diabetes, cuya terapéutica está aún en pañales.
La metformina y las glitazonas, como sensibilizantes de la acción insulí-
nica, devuelven el funcionamiento endotelial pues reducen la insulinorresten-
cia. Sin embargo, presentan propiedades adicionales a nivel del endotelio no de-
bidas a su efecto sensibilizante, que contribuyen a la mejoría de los cuadros por
disfunción endotelial. La metformina, parece por ahora la mejor opción para
combatir la insulinorresistencia y los trastornos endoteliales derivados, ya que
es bien tolerada y en los casos de diabetes del obeso produce la pérdida de pe-
so a expensas de una reducción de la masa adiposa central.
27
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Separata Endotelo y Diabetes 12/2/04 10:24 AM Page 1

1) 1ra Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, UBA.

ABREVIATURAS MÁS FRECUENTEMENTE USADAS A LO LARGO DEL TEXTO:

Paralelamente, durante esas dos décadas quedó patentizado el papel fisio-

Planteado así el problema, es objetivo de esta monografía reseñar los ras-

EL ENDOTELIO NORMAL Y SUS FUNCIONES

El endotelio es la monocapa celular interna en contacto con la sangre.

Regulación del tono vascular: Esta es la principal función de este órgano.

TABLA 1. SECRECIONES Y PRODUCTOS ENDOTELIALES.

∗ se refiere a la inducción de mitogénesis, supervivencia, remodelación y aumento de la matriz extracelular que

Regulación de la función plaquetaria y de la coagulación: El endotelio re-

sustancias producidas durante la agregación-coagulación son importantes acti-

Regulación del transporte y la permeabilidad capilar: El endotelio forma

Función metabólica: La presencia de un variado repertorio enzimático le

Regulación de la proliferación y el crecimiento vascular: La formación de

Regulación del tráfico de células blancas: El endotelio interviene en la res-

3.1 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

Definida la funcionalidad del endotelio y su papel activo en la regulación

cardiovascular. Se acuñó el término disfunción endotelial para referirse a la falla

TABLA 2. ENFERMEDADES POR DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.

Dejada a su libre evolución la disfunción endotelial se transforma con los

medad cardiovascular, la hipertensión y la ateroesclerosis, surgen como conse-

Teniendo en cuenta lo hasta aquí descripto, si disfunción endotelial im-

3.2 ¿CUÁL ES PAPEL DEL ÓXIDO NÍTRICO?

El NO es un gas que funciona como autacoide parácrino y autócrino a

El NO se sintetiza a partir de L-arginina (Arg), O2 y NADPH como sustra-

NO y L-citrulina (figura 1). El cofactor tetrahidrobiopterina (THB) termina

Las NOS constitutivas son activadas por el Ca2+ a través de la calmoduli-

TABLA 3. PAPEL DEL NO.

• El blanco más destacado del NO es la guanilil ciclasa soluble (GC)(26,58,90,91).

3.3 ENFOQUE FISIOPATOLÓGICO DEL NO ¿QUÉ ES EL

La presión arterial y la circulación por un lecho determinado están regu-

EFECTOS DIRECTOS EFECTOS INDIRECTOS

Hemoproteínas (GC) NO Deaminación

PKG Ca2 - CaM

tensión, agregación celular y disturbios microcirculatorios con pérdida de lecho

avanzados, la lesión del endotelio o la remodelación debida a factores de cre-

bién producto de la hiperhomocisteinemia(101), del tabaquismo o la infección

iNOS eNOS estrés

3.4 EL CAMINO A LA ATEROESCLEROSIS

Las LDL son partículas esféricas ricas en colesterol esterificado, de 18 a

Los modelos animales de enfermedad arteriosclerótica muestran la capa-

Las medidas terapéuticas principales, además de la reducción de los apor-

3.5. ¿QUÉ OCURRE EN LA DIABETES?

Disfunción endotelial en la diabetes y en el síndrome X:

diabetes y al síndrome X(9,19-23). Por ejemplo, se ha determinado que la respuesta

Angiogénesis y tráfico de células blancas en la diabetes:

Vías insulino independientes:

MIGRACIÓN Y PROLIFERACIÓN CELULAR

Hiperglucemia e insulinorresistencia como factores desencadenantes de la angiogénesis al promover las vías

sión anómalo de proteínas de adhesión celular (en desmedro de las selectinas),

Intervención farmacológica con especial enfoque en la metformina

rios y de moléculas de adhesión en macrófagos y células endoteliales (con

En segundo término se han revisado los mecanismos fisopatológicos y los

Como resultado de la hiperinsulinemia se produce disfunsción endotelial

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