c
c


  



La localización de los receptores {’ y
es transmembranal’ se acoplan a

proteínas G’ fundamentalmente Gi/Go según la ubicación neural del receptor’
sensibles todas ellas a la toxina R
 ½ esto provoca inhibición de la actividad
de la enzima adenilato ciclasa (AC) ’ con reducción’ por consiguiente’ del adenosil
monofosfato cíclico (AMPc). Como resultado surgen dos acciones directas bien
establecidas en las neuronas: 1) cierre de un canal de C a2+dependiente de
voltaje (se cree que se t r ata del canal tipo N) en las terminales presinápticas de
neuronas primarias que conducen señales nociceptivas y’ por consecuencia’ se
reduce la liberación de neurotransmisores½ y 2) activación de receptores que no
son sino canales de potasio en la neurona postsináptica de vías de conducción
del dolor’ lo que ocasiona hiperpolarización.
La hiperpolarización que resulta no parece explicar totalmente el bloqueo que
producen los opioides sobre la transmisión y el alivio del dolor. Estudios con
receptores clonados han demostrado que los receptores para opioides activan vías
de señalización que involucra n activación de cinasas MAP (proteincinasas
activadas por mitógenos) y fosfolipasa C’ así como producción de los segundos
mensajeros fosfatos de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG).
?
Agonistas puros. Son los opiáceos que se comportan como agonistas muy
preferentes y’ en ocasiones’ selectivos sobre los receptores
. As mismo’
muestran la máximaactividad intrínseca.
?
Agonistas antagonistas mixtos. Son los opioides capaces de actuar sobre más de
un tipo de receptor opioide’ concretamente el
y el ’ pero sobre el k se portan
como agonistas’ mientras que sobre el receptor Ǎ lo hacen como agonistas
parciales o incluso como antagonistas. La analgesia se consigue mediante la
actividad de ambos receptores.

Agonistas parciales. Son opiáceos que actúan sobre receptores alfa con actividad
intrínseca inferior a la de los agonistas puros’ por lo que en presencia de uno de
estos últimos pueden comportarse también como antagonistas. Algunos autores
colocan a estos fármacos en el grupo agonistas antagonistas mixtos.

Antagonistas puros. Son opiáceos que muestran afinidad por los receptores
opioides pero carecen de actividad intrínseca½ su afinidad se extiende a los tres
tipos de receptores opiodes principales’ si bien es mayor por
que por y {.

 



Efectos sobre el SNC. Entre la variedad de opiáceos todos tienen efectos

cualitativamente similares y sólo se diferencian en su potencia y duración. En
dosis pequeñas o moderadas dosis (5 -10 mg) los principales efectos subjetivos de
la morfina son el adormecimiento’ decremento de la sensibilidad a estímulos
externos e internos’ baja de la ansiedad e inhibición. En esas dosis’ ocurre
relajación muscular’ disminución del dolor’ alguna depresión respiratoria y su
efecto es frecuentemente seguido de un sueño placentero (dreamy sleep).
En altas dosis se puede desarrollar un estado de euforia’ diferente del estado de
relajación obtenido en pequeñas dosis. La literatura inglesa lo refiere
frecuentemente como una ´patadaµ’ ´explosiónµ½ un ´corrientazo" o "rushµ que el
adicto a la morfina siente inmediatamente después de la inyección de morfina o
heroína en la vena. Ese ´rus hµ se sigue de un ´orgasmo abdominalµ. Quienes
toman opiáceos orales’ que los fuman’ lo s inhalan o inyectan subcutánea o
intramuscularmente no experimentan este ´rushµ. Por lo anterior no se cree que
este ´rushµ sea la base del abuso. Es interesante notar que no siempre la
inyección i.v. va acompañada de efectos euforizantes. De hecho’ en sujetos
adaptativos’ que no padecen dolor’ la administración de morfina puede producir
disforia. La elación o euforia ocurre cuando el sujeto presenta una depresión
anormal o se encuentra altamente excitado.
La náusea que frecuentemente acompaña las pequeñas dosis se incrementa en
dosis altas por contacto con las zonas trigger (imput vagal al intestino) en médula
(área postrema). Para el adicto el efecto nauseabundo e s un ´buen mal" porque
funciona como estímulo discriminativo de efectos euforizantes.

En más altas dosis se pasa de la depresión a la inconsciencia. Las pupilas se

constriñen mucho y la tasa respiratoria decrementa. A tales dosis el centro
respiratorio en tallo cerebral’ que normalmente responde a altos niveles de CO 2
en sangre por desencadenamiento incrementa la tasa respiratoria’ se deprime
severamente y puede ser la causa última de muerte. De gran significado es el
hecho de que a muy altas dosis’ la morf ina no causa enlentecimiento del habla’
significativa incoordinación motora’ o confusión mental severa como otros
agentes analgésicos (como el óxido nitroso) que acompañan la analgesia de
confusión mental o inconsciencia.

*




Los opiodes se absorben por vía oral’ aunque lo hacen más lentamente. Por esta
vía sus efectos son menos intensos’ pero más duraderos’ estos agentes se
absorben también por la mucosa nasal’ y por los pulmones (la heroína puede ser
administrada por inhalación del polvo). Las vías más comunes de administración
de la morfina’ son la S.C.½ I.M.½ e I.V.
La distribución de la morfina se hace rápidamentey se concentra en el hígado’
bazo’ pulmones’ riñón’ músculo estriado’ y cerebro.
No hay acumulación en los tejidos y a las 24hs . la concentración es muy
pequeña. La metabolización es hepática y se hace a través de
lucuronoconjugación y sulfoconjugación’ estos conjugados inactivos se
encuentran en orina’ y bilis.
La excreción se realiza por vía renal’ principalmente’ sobre todo las formas
conjugadas’ aunque también lo hacen pequeñas cantidades de morfina activa. El
90% de una dosis de morfina’ se elimina en 48 hs. y el principal mecanismo es la
filtración glomerular. También se eliminan por leche materna’ aunque en
pequeña cantidad.

La duración de la acción farmacológica de 10 mg es de 4-5 hs. y en general para

todos los opiodes. El comienzo de la acción es de 30 min. para la vía I.M.’ y de 60
min. para la vía S.C.


´ 
   


El desarrollo de tolerancia’ dependencia psíquica y física’ o franca adicción y

abuso compulsivo subsiguiente’ constituyen los factores más importantes para la
limitación del uso clínico de los opiodes. La administración crónica’ se acompaña
de necesidad de aumentar la dosis’ a fin de seguir obte niendo los mismos efectos
farmacológicos. La tolerancia y la dependencia’ son procesos adaptativos a nivel
celular (neuronal). La tolerancia se desarrolla primariamente para los efectos
analgésicos’ euforizantes’ sedativos’ y depresores del centro respiratorio. A través
del mecanismo de tolerancia el adicto’ puede llegar a administrarse dosis que
serían mortales para el paciente normal. Se han registrado casos de adictos que
recibieron dosis diarias de 2 a 4g de morfina’ es relativamente usual la dosis
diaria de 250 a 400 mg en adictos a la morfina (la dosis clínica normal es de 10 a
20mg de morfina). La tolerancia no se desarrolla para los efectos pupilares
miosis) y constipantes de los opiodes.
La adicción a los opiodes constituye uno de los más graves problemas en el abuso
de drogas. El síndrome de abstinencia se desarrolla rápidamente’ y constituye un
grave peligro para el adicto por su intensidad’ llegando al máximo de
manifestaciones de abstinencia a las 36-48 hs. de la última dosis. En un primer
momento puede aparecer un estado de necesidad psíquica’ caracterizada por una
modificación del comportamiento’ con el objeto de procurarse la droga’ y prevenir
la privación de ella. Después de algunas horas (8a16hs.)’ aumenta la nerviosidad’
la irritabilidad y la agitación’ el paciente bosteza con frecuencia’ padece rinorrea’
y transpira abundantemente. Mas tarde (aproximadamente 24 hs)’ se observa
dilatación pupilar’ con piloerección’ luego temblores con sacudidas musculares’
mialgias (a nivel de esp alda’ miembros y abdomen).

El sujeto vomita’ pierde orina’ y defeca. Presenta anorexia e insomnio. Según la

importancia y la duración de la toxicomanía’ este cuadro puede ser crítico’ la
respiración se acelera’ aparece hipertermia’ hiperglucemia’ y es posible un
colapso cardiovascular y muerte.

´


Los opiáceos difieren en su potencia’ efectos colaterales y duración de acción.

Su absorción es rápida por todas las vías’ excepto por piel intacta’ su
metabolismo es hepático por conjugación’ tiene grandes volúmenes de
distribución con grados variables de penetración al SNC’ donde se encuentran
gran variedad de receptores’ de los cuales se han dividido en subtipos’ de los
cuales se han identificado los siguientes: 1 -mu: efectos de analgesia’ euforia’
depresión respiratoria’ miosis. - 2-kappa: efectos de analgesia’ miosis’ depresión
respiratoria y sedación. 3 -sigma: efecto de disforia’ psicosis. 4-delta: efecto de
euforia y convulsiones.
En virtud de tales receptores’ los opiáceos tienen afinidad agoni sta y/o
antagonista’ dando las diferentes manifestaciones clínicas. Se eliminan por el
riñón en un 90% en forma de compuestos inactivos.

En general’ es más rápida la iniciación pero más corta la duración en este orden:
heroína<morfina<propoxifeno<metadona½ la acción de estaúltima puede durar 36
a 48 horas. Hacen los consumidores fenómenos de tolerancia y dependencia
física y psicológica’ y a la suspensión brusca pueden desencadenar síndrome de
abstinencia.

´ 



Medidas generales
Asegurar la vía aérea’ mantener la función ventilatoria y cardiovascular½ las
maniobras de reanimación cardiopulmonar.
Asegurar una vía venosa para toma de muestras de laboratorio y aplicación de
medicamentos.
Descontaminación del tracto gastrointestinal .
Lavado gástrico½ utilizando sonda nasogástrica y la técnica adecuada’ lo más
tempranamente posible (Recomendación Grado C).
No inducir vómito (Recomendación Grado D).
Carbón Activado: Dosis múltiples’ 1’5 gres/kg’ luego 0’25 gr/kg dosis cada
cuatro horas (Recomendación Grado C).
Medidas específicas .
Naloxona: Antagonista puro’ vida media 30 a 100 minutos (Recomendación
Grado B). El efecto de Naloxona es a veces más corto que el opiáceo’ por lo cual
no se debe ceder en una vigilancia estrecha de la función respiratoria.
En pacientes sospechosos de ser adictos a opiáceos: 0’1 -0’4 mg IV cada minuto
hasta llegar a 2mg sin historia de adicción: bolo de 2 mg IV’ repetir 2 mg cada
dos a ninguna o minutos IV hasta completar 10 mg’ si hay poca o ninguna
respuesta. Si con esta dosis no hay respuesta favorable’ es muy probable que no
sea una intoxicación por opiáceos.
En infusión continua intravenosa’ 2/3 de la dosis inicial para revertir la
depresión respiratoria se multiplica por 10’ se diluye en 1000 mL dextrosa al 5%
y se pasa a 100 mL/hora’ ajustando la dosis de acuerdo a la respuesta.
Especialmente en casos de opiáceos de larga acción: difenoxilato’ metadona.
Manejo de complicaciones
Depresión respiratoria: Manejo con naloxona y’ si es necesario’ ventilación
mecánica (Recomendación Grado A).
Edema pulmonar no cardiogénico: Infusión de naloxona y ventilador con presión
positiva (Recomendación Grado A).
Convulsiones: Manejo con naloxona½ si no responde adicionar:
Diazepam 5-10 mg IV en el adulto’ repetir en 15 minutos. Niños: 0’5mg/kg
Lorazepam: 2-3 mg IV en 2-3 minutos adultos. Niños 0.05 mg/kg
(Recomendación Grado B).
Hipotensión: Cristaloides IV’ si no responde’ dopamina 5 mcg/kg/minuto IV
(Recomendación Grado B).
Transportadores (mulas) de opiáceos: Irrigación int estinal total con soluciones de
polietilen glicol más electrolitos (Colite y el Nulytely)’ vía oral o por sonda
nasogástrica½ dos litros en una hora hasta obtener por el recto líquido de aspecto
semejante al administrado (Recomendación Grado C).
A la evidencia de ruptura de las bolsas ingeridas’ laparatomía más infusión de
Naloxona IV (Recomendación Grado C).
  

c

Planta del cáñamo (cannabis sativa) contiene moléculas tricíclicas
específicamente el THC se absorbe por vía oral o inhalatoria’ como marihuana o
hachís.

  


Interaccionan con receptores específicos acoplados a proteínas G’ cuyos ligandos
endógenos son derivados de ácidos grasos poliinsaturados . Los receptores CB1
modulan la actividad de canales iónicos’ inhiben la adenililcilcasa y activan la vía
de la de las MAP- cinasas’ localizados en el SNC.


 



Efectos en el cerebro.

Los investigadores han encontrado que el THC (delta -9-tetrahydrocanabinol)

cambia la manera como la información sensorial llega y es procesada por el
hipocampo. El hipocampo es un componente del sistema límbico del cerebro que
es crucial para la memoria de l aprendizaje’ y la integración de experiencias
sensoriales con emociones y motivaciones.

Las investigaciones han demostrado que las neuronas del sistema de

procesamiento de información del hipocampo y la actividad en las fibras
nerviosas son reprimidas p or el TCH. También’ los investigadores han encontrado
un deterioro de los patrones de conducta aprendidos’ también dependientes del
hipocampo.

Recientes investigaciones también indican que el uso prolongado de la marihuana

produce cambios en el cerebro sim ilares a los vistos después del largo uso de
otras drogas de las que se abusa frecuentemente.

Efectos en los pulmones .

La persona que fuma marihuana frecuentemente puede tener los mismos

problemas respiratorios de los fumadores de tabaco. Estas personas pueden
tener tos y flema a diario’ síntomas de bronquitis crónica’ y mayor frecuencia de
catarros. El uso continuo de la marihuana puede llevar al funcionamiento
anormal del tejido pulmonar’ debido a su destrucción o trauma.

Efectos en la frecuencia cardía ca y la tensión arterial.

Resultados recientes indican que la práctica de fumar marihuana e inyectarse

cocaína al mismo tiempo puede causar un marcado aumento de la frecuencia
cardíaca y la tensión arterial. En un estudio’ se dio marihuana sola’ cocaína s ola
y luego una combinación de ambas a usuarios frecuentes de estas dos drogas.
Cada droga sola produjo efectos cardiovasculares½ al combinarlas’ esos efectos se
intensificaron y duraron más. La frecuencia cardíaca de los sujetos del estudio
aumentó 29 latidos por minuto con marihuana sola y 32 latidos por minuto con
cocaína sola. Al administrarlas juntas’ la frecuencia cardíaca aumentó en 49
latidos por minuto’ y ese aumento persistió por más tiempo. Las drogas se
administraron a los sujetos mientras estab an en reposo. En condiciones
normales’ una persona puede fumar marihuana e inyectarse cocaína y luego
hacer algo causante de estrés físico lo cual puede aumentar mucho el riesgo de
sobrecarga del sistema cardiovascular.

Efectos en el aprendizaje y la condu cta social.

Un estudio en estudiantes universitarios mostró que ciertas habilidades críticas

relacionadas con la atención’ la memoria y el aprendizaje están alteradas en
aquellas personas que usan marihuana con mucha frecuencia’ aún después de
suspender su uso por 24 horas. Los investigadores compararon 65 "usuarios
frecuentes" que habían fumado marihuana con una frecuencia media de 29 en
los últimos 30 días’ y 64 "usuarios menos frecuentes" quienes habían fumado
con una frecuencia media de 1 en los último s 30 días. Después de una
abstinencia de 24 horas’ estrictamente controlada’ a la marihuana y otras drogas
ilícitas y al alcohol’ los estudiantes recibieron pruebas estandarizadas para medir
aspectos de la atención’ memoria y aprendizaje. Comparados con lo s usuarios
poco frecuentes’ los usuarios frecuentes de marihuana cometieron más errores y
tuvieron mayor dificultad para mantener la atención’ cambiar la atención en
respuesta a las demandas del ambiente’ y registrar’ procesar y utilizar
información. Los resultados sugieren que el mayor impedimento por parte de los
usuarios frecuentes está probablemente asociado con una alteración de la
actividad cerebral producida por la marihuana.

Estudios longitudinales sobre el consumo de marihuana por parte de jóvenes por

debajo de la edad universitaria indican que los usuarios tienen menor
rendimiento que los no usuarios’ mayor aceptación de comportamientos
anormales’ mayor comportamiento delincuente y agresión’ mayor rebeldía’
relaciones mas dificultosas con sus padre s y mayores asociaciones con amigos
delincuentes y que consumen drogas.

Las investigaciones también muestran mayor propensión al enojo y

comportamiento regresivo (chuparse el dedo y episodios de "rabietas") en los
infantes cuyos padres consumen marihuana q ue entre los infantes de padres no
usuarios.

Efectos en el embarazo.

Cualquier sustancia de la que se abuse puede afectar la salud de la madre

durante el embarazo y este es un período en el que ella debe cuidarse con
especial atención. El abuso de sustancias puede interferir con una nutrición y
descanso adecuados’ lo cual puede afectar el buen funcionamiento del sistema
inmunológico. Algunos estudios han encontrado que los bebés de madres que
usaron marihuana durante el embarazo tienden a ser más pequeños que los de
las embarazadas que no utilizaron la droga. En general’ los bebés de menor
tamaño tienden a desarrollar problemas de salud.

Efectos oculares.

Otro de los efectos farmacológicos que tras la administración de cannabis aparece

de forma casi invariable es una dilatación de los vasos sanguíneos conjuntivales y
de la esclerótica que da lugar a un enrojecimiento ocular característico½ este
efecto se observa indistintamente tras la administración oral o pulmonar y parece
ser que no tiene relación con el efecto irritativo directo del humo. El
enrojecimiento conjuntival se acompaña regularmente de apoptosis palpebral½
estos efectos son dosis -dependientes y no van acompañados de cambios
significativos en el diámetro de la pupila. Por otra parte’ la administración de
cannabis puede disminuir la presión intraocular en pacientes con glaucoma’ se
han realizado ensayos clínicos en este sentido con resultados poco precisos½ al
parecer’ esta actividad no estaría relacionada con la dosis y en ella influiría en
mayor grado los efectos sedantes y depresores de la cannabis.

Efectos secundarios comunes :

Dificultad para recordar cosas.

Le toma más tiempo para reaccionar .
Dificultad para concentrarse.
Somnolencia.
Ansiedad.
Estar paranoico’ es decir sentir pensar que las personas "están en su contra".
Percepción alterada del tiempo .
Ojos rojos y congestionados .
Tremores’ es decir tembladera .
Sentir náuseas.
Dolor de cabeza.
Menor coordinación.
Problemas de respiración.
Aumento del apetito.
Disminución del flujo de sangre al cerebro.
Cambios en los órganos reproductores .

*




Absorción y distribución.

La principal forma de consumo del cannabis es por vía pulmonar. Tras inhalar el
humo de un cigarrillo de marihuana los efectos son casi inmediatos’ de manera
que los principios activos se absorben rápida y eficazmente por inhalación’
probablemente por la elevada liposolubilidad de los ca nnabinoles. Los efectos
tienen su máximo entre 30 minutos y 1 hora para durar unas dos o tres horas½
(cuando se fuman preparaciones de cannabis’ parte de THC se pierde por pirólisis
y parte se forma a partir de los ácidos precursores½ el resultado final o cantidad
de THC liberada del cigarrillo sin transformarse puede ser un 15 ó 50% del
original½ además debe tenerse en cuenta que la rentabilidad puede variar del 20
al 80 % según el fumador y su propia experiencias. Vía oral se requieren de 1 a 3
horas para que se desarrollen al máximo los efectos’ los cuales a su vez duran
más tiempo½ todo ello se refleja perfectamente en el perfil farmacocinético. Se ha
estimado que para obtener la misma intensidad de efectos se requieren dosis
unas tres o más veces supe riores a las usadas por vía pulmonar. En estudios
clínicos se ha utilizado el Ʀ 9 o THC sintético por vía intravenosa’ observándose
que por esta vía es unas 10 veces más potente que por vía oral.
Tras el ingreso del THC en el organismo los niveles plasmát icos declinan
rápidamente’ apreciándose un fenómeno de redistribución½ el THC circula unido
en elevada proporción a las lipoproteínas y pobremente a la albúmina. Esta
elevada unión proteica explicaría el porqué sólo una pequeña proporción de THC
pasa al sistema nervioso central (de acuerdo con estudios efectuados en animales
de laboratorio). Al final lo más relevante es el paso de THC hacia el tejido adiposo
donde se almacena y se elimina de allí lentamente. Otros depósitos de cierta
relevancia son el pul món y el hígado. Al igual que la mayoría de fármacos
liposolubles’ el THC atraviesa la barrera placentaria.

Metabolismo y eliminación.

El tetrahidrocannabinol se metaboliza principalmente en el hígado por el sistema

microsomal’ aunque también puede metab olizarse en otros lugares como el SNC
y la mucosa del intestino delgado. Se pr oducen gran variedad de metabolí tos más
polares’ de entre los cuales el principal y más importante es el 11 -hidroxi-THC’
substancia con actividad farmacológica semejante a la de su precursor½ este
metabolito circula unido en elevada proporción a la albúmina de la sangre y
podría ser el principio activo responsable de la mayoría de efectos en los
consumidores crónicos.

Otro metabolito de interés es el cannabínol’ aunque tal substa ncia se produce en

pequeña proporción. Un nuevo paso metabólico por el hígado transforma estos
metábolitos en compuestos conjugados sin actividad farmacológica. Los otros
cannabinoles de interés como el Ʀ 8 --THC’ el cannabinol y el cannabidiol también
sufren transformaciones metabólicas similares’ siendo su primer paso el de la
transformación en derivados hidroxilados.

Estudios del equipo de Lemberger en humanos usando THC marcado permitieron

caracterizar definitivamente la farmacocinética del THC. Tras l a administración
de una dosis por vía intravenosa en sujetos no experimentados se observó que el
THC tenía una vida media de unas 56 horas½ la eliminación se realizó un 45% por
las heces y un 22% por la orina y al cabo de una semana se había eliminado sólo
un 67% del total de la dosis inicial administrada. Estudios posteriores en
fumadores crónicos revelaron que en ellos la vida media era mucho más corta’ de
unas 28 horas y proporcionalmente se eliminaba más cantidad de orina. Las
diferencias entre consumidores crónicos y sujetos no experimentados se deberían
en parte a la existencia de inducción enzimática en los primeros. Respecto a la
prolongada vida media en cualquiera de los casos deben tenerse presente dos
factores: por un lado’ la existencia de circ ulación enterohepática que facilita el
reingreso de los cannabinoles al organismo y explica la elevada excreción fecal
detectada’ y por otro lado’ la existencia de un secuestro en tejidos grasos debido
a la elevada liposibilidad de los cannabinoles. Esta c ircunstancia ha motivado el
estudio de los posibles efectos indeseables consecutivos a su eventual
acumulación en el organismo.

´ 
   

Tolerancia.
Se disponen actualmente se puede afirmar que las personas que consumen
diariamente cannabis desarrollan tolerancia hacia los efectos tanto fisiológicos
como psicológicos. En animales’ se desarrolla tolerancia a los efectos letales’
hipotérmicos y a muchos de los efectos de los cannabinoles sobre el
comportamiento½ mientras en algunas especies el grado de tolerancia es muy
importante’ ésta no siempre se desarrolla a todos los efectos del fármaco½ la
mayoría de estos fenómenos de tolerancia son debidos fundam entalmente a
factores farmacodinámicos de adaptación a nivel del SNC y en menor grado a una
base farmacocinética relacionada con la inducción enzimática. La tolerancia
además es un fenómeno relacionado con la dosis y con el tiempo’ en este sentido
para algunos autores los hábitos de consumo no estarían directamente
relacionados con el grado de tolerancia. En efecto’ el consumo diario de dosis
bajas puede ser insuficiente para inducir un grado notable de tolerancia½ los
consumidores experimentados pueden de scribir más efectos subjetivos que los no
experimentados tras el consumo de cannabis½ no obstante’ aquellos presentan
con más frecuencia menos trastornos de las funciones motoras y perceptuales así
como un menor incremento de la frecuencia cardíaca. Existe tolerancia cruzada
entre el THC y el alcohol y los opiáceos aunque no se presentan entre el THC y los
alucinógenos del tipo LCD y mescalina.

Dependencia.

Al igual que toda substancia que es objeto de abuso’ el cannabis en su consumo

continuado desarrolla dependencia psicológica en mayor o menor grado
dependiendo de las características individuales y sociales del individuo. Pero a
diferencia de las observaciones realizadas en algunas especies animales’ la
supresión brusca de la administración de cannabis en individuos consumidores
crónicos no precipita una sintomatología de abstinencia característica o análoga
a la que se presenta con la heroína o el alcohol. Los síntomas observados en
estudios clínicos de laboratorio después de un consumo de dosis elevada s
durante días son relativamente leves (ansiedad’ irritabilidad’ temblores’
insomnio’ disminución del apetito y rebote de las fases REM del sueño) y
aparecen a las pocas horas para durar unos 4 -5 días. En este sentido’ la
dependencia del cannabis se parece a la de los sedantes de tipo benzodiacepinas
y se diferencia de la de los barbitúricos o del alcohol. Estudios sobre amplias
poblaciones de consumidores crónicos no han descrito la existencia de una
verdadera física.

´


El cannabinoide más tóxico es el delta -9-THC’ a dosis muy altas producen en

animales de experimentación vómitos’ diarrea’ temblor y fallo de la coordinación
motora. Su letalidad es muy baja’ el cannabis es considerablemente menos tóxico
en sobredosis que otras dr ogas de abuso legales (alcohol) o ilegales (heroína’
cocaína’ anfetaminas). Prácticamente no hay muertes por sobredosis de cannabis
empleado solo. La toxicidad crónica es más difícil de valorar que la aguda. En
ratas’ dosis altas de delta -9-THC por vía inhalatoria producen al cabo de un año
pérdida de peso’ patología pulmonar y alteraciones del comportamiento’ con
hiperreactividad’ agresividad y convulsiones. Algunos contaminantes (herbicidas’
bacterias’ hongos) pueden contribuir a la toxicidad del cannabis . Elevadas dosis
pueden producir psicosis tóxica alucinaciones’ sentimientos pavorosos con
alteración completa de la personalidad. Se produce a dosis altas y en
consumidores habituales hasta 3 ó 4 meses después de haber abandonado el
consumo.

Toxicidad aguda

Con dosis altas los efectos psíquicos son cada vez más intensos. Además de
aumentar las percepciones sensoriales puede haber si nestesia (se "ve" la música)
y seudo alucinaciones’ sin que el sujeto llegue a perder el control de si mismo’ ni
la consciencia de que está sufriendo "alucinaciones". Es posible también que el
estado de confusión desorientación desemboque en sentimientos de
despersonalización y de distorsión de la imagen corporal’ que a su vez’ son causa
de inquietud’ agitación’ ideas p aranoides y hasta reacciones de pánico. Estos
efectos suelen ser considerados desagradables aun por usuarios experimentados’
quienes evitan llegar a dosis altas’ pero pueden aparecer en ocasiones con dosis
menores’ especialmente en consumidores no iniciado s. Entre un 10% y un 30%
de los consumidores habituales declaran haberlos experimentado alguna vez.
Tienden a aparecer con mayor facilidad cuando el entorno no es favorable y
durante 2 a 4 horas como máximo. No exigen tratamiento médico y desaparecen
por sí mismos.

Las alteraciones en la coordinación motora’ acompañadas por una disminución

en la atención y la vigilancia pueden favorecer los descuidos en la conducción de
vehículos y aumentar el riesgo de accidentes de tráfico. Ya que los efectos de los
cannabinoides son prolongados y se potencian con otros depresores del sistema
nervioso central (como el alcohol)’ su consumo es peligroso y de difícil
demostración’ ya que aunque los niveles de cannabinoides en sangre sean muy
bajos’ éstos continúan actuando du rante cierto tiempo.

Toxicidad crónica

Son los efectos que se producen a largo plazo por el consumo continuado. Se
produce a varios niveles:

Toxicidad nerviosa: el síndrome motivacional se produce en consumidores de

altas dosis diarias durante largo tiempo. Se caracteriza por apatía’ falta de
inquietudes’ incapacidad para planificar a largo plazo’ introversión y problemas
para comunicarse con los demás’ despreocupación por el aspecto per sonal y bajo
rendimiento. Sin embargo’ no es posible establecer con certeza una relación
causa-efecto entre este síndrome y el consumo de cannabis: la mayoría de los
grandes fumadores de marihuana no lo sufren y la "motivación" podría reflejar
una alteración previa de la personalidad que es la que conduce precisamente al
consumo de psicofármacos. Más grave es la llamada psicosis del cannabis’
descrita en Asia y en África en consumidores de muy altas dosis’ como un estado
de confusión con delirios y alucinac iones muy similar a la esquizofrenia. Existen
dudas sobre la causa real de esta afección’ ya que no es fácil diferenciarla de una
psicosis que ya sufriese el individuo.

Estudios cerebrales en consumidores de cannabis no han mostrado diferencias

entre los consumidores y los no consumidores. En personas que consumían
simultáneamente cannabis y otras drogas como anfetaminas’ si que se han
detectado signos de atrofia cerebral.

Toxicidad respiratoria: se deben a que habitualmente se administra fumando. El

humo de la marihuana es similar al del tabaco’ salvo en el gran contenido en
cannabinoides en lugar de la nicotina y por lo tanto’ los problemas derivados del
consumo crónico son similares. Sin embargo’ existen diferencias en cuanto al
consumo’ ya que un consumidor exclusivo de marihuana tiende a fumar menos
que uno de tabaco’ aunque sin filtro y apurando más el cigarrillo. De este modo el
riesgo de bronquitis crónicas’ de enfisemas pulmonares o de cánceres de pulmón
es alto en consumidores de marihuana y hachís’ teniendo en cuenta además que
suelen alternar con tabaco.

Reproducción: no se conocen bien las consecuencias del consumo crónico de

cannabis sobre la reproducción. En varones’ se han detectado modificaciones en
los niveles de testosterona (tanto increment os como reducciones). En mujeres’ se
produce un acortamiento del ciclo menstrual. Los cannabinoles pueden acceder
al feto en mujeres embarazadas’ pero hasta el momento no se ha podido
demostrar que produzcan malformaciones.

Inmunidad: producen un efecto in munosupresor’ aunque estudios con sujetos

sanos no demuestran que estos efectos lleguen a ser funcionalmente importantes.

Toxicidad por contaminantes: la mayoría de las investigaciones se refieren a la

marihuana que se consume en EE.UU. Su procedencia principal es México’ cuyo
gobierno trata de eliminar las plantaciones de cannabis rociándolas con
herbicidas como el paraquat. El paraquat es un tóxico sin antídoto que afecta a
diversos órganos’ siendo característica la fibrosis pulmonar. En condensados de
humo de los porros de marihuana’ se han encontrado cantidades de hasta 1
miligramo de paraquiat por porro’ cuyos efectos a largo plazo son desconocidos.
También son abundantes las contaminaciones por bacterias (Salmonella’
Klebsiella’ Streptococcus o Enterobacter) o por hongos (Aspergillus). A pesar de
que muy posiblemente estos microorganismos no sobrevivan a la combustión’ se
conoce algún caso de salmonelosis o de neumonitis por Aspergillus en fumadores
de marihuana.

´ 


Sin tratamiento farmacológico’ solo tratamiento psicológico emocional y para el
síndrome de abstinencia.


cc


  



Afecta de forma inespecífica la fluidez de la membrana celular y el movimiento de

los fosfolípidos’ pero estos efectos son p equeños y requieren concentraciones muy
elevadas. El efecto fundamentalmente se produce como consecuencia de una
interacción de receptores de tipo ionotrópico. El alcohol favorece la apertura de
canales de calcio asociado a receptor GABAa’ lo que conlleva una
hiperpolarización de las neuronas. El sitio de acción del complejo receptor GABAa
es distinto de otros hipnosedantes. Otra acción es la inhibición de la apertura del
canal asociado al receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) de glutamato’ lo que se
traduce en una disminución de permeabilidad al Ca*2 y’ por lo tanto la
despolarización neuronal.

 



Sistema nervioso central.

El consumo de alcohol inhibe gradualmente las funciones cerebrales’ afectando

en primer lugar a las emociones (cambios súbitos de humor)’ los procesos de
pensamiento y el juicio. Se altera el control motor’ produciendo mala
pronunciación al hablar’ reacciones más lentas y pérdida del equilibrio.
Altera la acción de los neurotransmisores’ pues modifica su estructura y función.
Produce efectos como: disminución de la alerta’ retardo de los reflejos’ cambios
en la visión’ pérdida de coordinación muscular’ temblores y alucinaciones.
Disminuye el autocontrol’ afecta a la memoria’ la capacidad de concentración y
las funciones motoras.
La combinación de los anteriores efectos es causa de múltiples accidentes
laborales y de circulación’ que cuestan la vida cada año a millones de personas
en todo el mundo.
El alcohol daña las células cerebrales así como los nervios periféricos’ de forma
irreversible.
La disminución de vitamina B1 producida por el alcohol puede llevar a la
enfermedad de Wernicke -Korsakoff’ que provoca alteraciones de los sentimientos’
pensamientos y memoria de la persona. Los afectados confunden la realidad con
sus invenciones. Produce trastornos del sueño.
Disartria.
Temblores.
Convulsiones.
Ataxia.
Alteraciones sensoriales.
Polineuritis.
Síndrome amnésico’
Encefalopatías persistentes.
Demencias’ delirios y paranoia
Deficiencia de tiamina.
Déficit cognitivo.
Delirium tremens.

Sistema cardiovascular.
En dosis elevadas se eleva la presión sanguínea (hipertensión) y produce daño en
el músculo cardíaco por sus efectos tóxicos.
Puede provocar miocarditis’ una inflamación de las fibras musculares.
Debilita la musculatura cardíaca y por consiguiente’ la capacidad par a bombear
sangre.
Produce vasodilatación periférica’ lo que genera enrojecimiento y un aumento de
la temperatura superficial de la piel.
Apoplejía de origen hemorrágico.
30g de alcohol aumenta la tensión arterial de 1.5 a 2.3 mmHg por lo que en
exceso genera hipertensión.
Miocardiopatía puede deprimir la contractilidad cardíaca’ los ésteres de etilo de
ácidos grasos parecen participar en la aparición de este trastorno.
Telangiectasias faciales.
Inhibe la producción de eritrocitos. Sin la suficiente cantidad de eritrocitos para
transportar oxígeno’ sobreviene la anemia megaloblástica
Trombocitopenia.
Anemias.
Disminución de los factores de la coagulación.

Sistema inmune y metabolismo.

Inhibe la producción de leucocitos.
Leucopenia.
Hipoglucemia.
Hiperuricemia.
Hipovitaminosis.
Mala absorción de lípidos y minerales.

Sistema respiratorio.
Laringitis.
Bronquitis.
Neumonías.
Sistema digestivo.
Aumenta la producción de ácido gástrico que genera irritación e inflamación en
las paredes del estómago por lo que’ a largo plazo’ pueden aparecer úlceras’
hemorragias y perforaciones de la pared gástrica.
El cáncer de estómago ha sido relacionado con el abuso del alcohol. También
provoca cáncer de laringe’ esófago y páncreas.
Provoca esofagitis’ reflujo esofágico’ esófago de Barret varices esofágicas
sangrantes y desgarros de Mallory -Weiss.
Puede producir pancreatitis aguda con peligro de muerte.
Puede provocar pancreatitis crónica’ se caracteriza por un intenso dolor
permanente.
Otras alteraciones posibles son la diabetes tipo II y peritonitis.
La célula hepática dañada es posible que se produzca hepatitis alcohólica’ debido
a la destrucción celular e inflamación tisular. El hígado evoluciona ( esteatosis)
para adaptarse a la sobrecarga metabólica’ pudiendo llegar a hepatitis y mas
tarde a la cirrosis hepática’ producto de la muerte celular y la degeneración del
órgano. Esta grave enfermedad puede degenerar finalmente en cáncer de hígado y
producir la muerte.
La fibrosis’ originada por necrosis de tejido e inflamación crónica’ es la causa de
la cirrosis de origen alcohólico. EL tejido hepático normal queda sustituido por
tejido fibroso. El alcohol afecta directamente las células estrelladas del hígado
esto genera la transformación de las células mencionadas en otras similares a
miofibroblastos que producen colágeno’ con lo cual se deposita colágeno
alrededor de las venillas terminales del hígado. El signo histológico característico
de la cirrosis alcohólica es la formación de cuerpos de Mallory que’ según
expertos’ dependen de la alteración de la citoqueratina’ que es parte del
citoesqueleto intermedio.
Signos de alteración hepática son la ictericia y edemas en extremidades
Altera la función del riñón’ reduciendo los niveles de la hormona antidiurética’
provocando deshidratación.
Diarrea crónica como resultado de la mala absorción en el intestino delgado se
origina por cambios estructurales y funcionales en el intestino d elgado½ la
mucosa intestinal muestra vellosidades aplanadas y las cifras de enzimas
digestivas a menudo están disminuidas.

Sistema endocrino y reproductor.

Disminución de la HL’ oxitocina y testosterona.
Aumento de cortisol’ aldosterona e insulina.
Disminución del lívido y actividad sexual.
Infertilidad femenina y masculina.
Impotencia.
Ginecomastia.
Perdida del pelo facial y atrofia testicular.
Disminución del placer y aumenta el periodo del coito.
Hipertrofiar las glándulas mamarias en el hombre.
Trastorno del ciclo menstrual.

Sistema musculoesquelético.
Decremento de la fuerza muscular.
Daño irreversible del músculo por un incremento notorio de la actividad de la
fosfocinasa de creatina en el plasma.
Decremento de las reservas de glucógeno y de la actividad cinasa de piruvato.
Atrofia muscular generalmente de fibras de tipo II
Reducción de la síntesis de proteína muscular y de la actividad de la carnosinasa
en el suero.
Osteoporosis.
Miopatía aguda y crónica.
*




El alcohol se absorbe rápidamente del estómago’ del intestino delgado y del colon.
El alcohol vaporizado puede ser absorbido por los pulmones y se ha producido
intoxicación mortal a consecuencia de esta inhalación. También puede
absorberse de sitios subcutáneos pero si la absorción es excesiva la acción
astringente del alcohol prevalece y la irrigación sanguínea local queda aislada’ lo
que limita la absorción. A través de la piel humana esta es insignificante.
Muchos factores modifican la absorción aunque la concentración sigue siendo
elevada. La presencia de alimentos influye en el tiempo que se tarda en ingerir la
bebida y esto influye en la velocidad de vaciamiento del estómago. La absorción
total se puede realizar de 2 a 6 horas. Esta se facilita hasta llegarse a
concentraciones que la impiden.

La absorción del intestino delgado es muy rápida y completa’ independiente en

gran parte de la presencia de alimentos en el estomago o intestino. Algunos
hidratos de carbono aumentan la absorción intestinal del etanol. El tiempo de
vaciamiento gástrico y la iniciación de una fase de absorción intestinal pueden
ser el factor principal que determina la variedad de velocidad de absorción del
alcohol ingerido.

El alcohol se distribuye de un modo general en todos los órganos del cuerpo

mediante la circulación sanguínea. La concentración plasmática es un poco
mayor que en los eritrocitos. Afecta primordialmente al SNC que tiene
rápidamente la misma concentración sanguínea.

Del 90 al 98% del alcohol se oxida totalmente. Tiene farmacocinética de orden

cero. La cantidad de alcohol oxidado por unidad de tiempo es aproximadamente
proporcional al peso corporal y probablemente al peso del hígado. En el adulto
puede metabolizarse es de unos 10 ml por hora. La velocidad lenta y constante
del metabolismo fija límites definidos a la cantidad que puede consumirse sin
que se embriague debido a la cantidad de alcohol. Factores dietéticos’
hormonales y farmacológicos pueden alterar el metabolismo del alcohol.
La oxidación se produce en el hígado’ y el metabolismo está muy reducido. El
paso principal es la oxidación del alcohol a acetaldehído por alcohol
deshidrogenasa’ una enzima que contiene cinc y cuyo peso molecular es de unos
80 000’ utilizando NAD como aceptor de hidrógeno. El acetaldehído se convierte
en acetil-coenzima A’ que luego se oxida a través del ciclo del ácido cítrico o se
utiliza en las diversas reacciones anabólicas que intervienen en la síntesis del
colesterol’ los ácidos grasos y otros constituyentes de los tejidos. Muchos
cambios metabólicos acompañan o siguen al metabolismo del alcohol. Algunos
cambios’ como la mayor producción de lactato y ácidos grasos’ la hiperuricemia y
la posible disminución de la actividad del ciclo hepático del ácido cítrico y la
oxidación de los ácidos grasos’ parecen ser una consecuencia directa de la mayor
proporción NADH:NAD producida por la oxidación del alcohol’ la disminución de
la excreción urinaria de acido úrico. El alcohol puede tamb ién metabolizarse a
acetaldehído por acción de otro sistema de enzimas’ las oxidasas microsomales
de función mixta que existen en el retículo endoplasmático liso del hígado. El
grado en que este sistema metaboliza al etanol en el hombre’ es probablemente
muy pequeño’ pero es una de las bases de las interacciones conocidas entre el
etanol y las muchas otras drogas conocidas también metabolizadas por este
sistema. Se ha sugerido que este efecto doble puede explicar por qué los
alcohólicos crónicos cuando está n ebrios son menos resistentes que los
individuos normales a los barbitúricos’ pero son más resistentes cuando están
sobrios.

Su excreción es aproximadamente el 2 al 10% del alcohol ingerido escapa a la

oxidación aunque pequeñas cantidades de alcohol pued en detectarse en el sudor’
las lágrimas’ la bilis’ el jugo gástrico’ la saliva y otras secreciones’ casi todo el
alcohol que escapa de la oxidación’ se excreta por los riñones y los pulmones.

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A escala bioquímica el alcohol tiene efectos anestésicos’ ansiolíticos y

gratificantes. Se trata de un depresor central que produce una disminución de la
actividad de la monoaminoxidasa (MAO) y una disfunción de la serotonina (5 -HT)
por aumento de la recaptación de la misma (Guardia’ 1994). Tiene un claro efecto
en el sistema dopaminérgico (núcleo accumbens y estructuras ventrales). El
etanol facilita la transmisión de dopamina (D) y afecta a estructuras
mesoencefálicas estriadas’ límbicas y mesocorticales’ lo cual va en relación con
sus propiedades gratificantes. A dosis bajas el alcohol tiene un efecto des
inhibidor por aumento de la liberación y síntesis de dopamina. Al aumentar las
dosis y prolongar la ingesta el efecto es al contrario’ y la transmisión del
neurotransmisor se reduce considerablemente y aumenta la sensibilidad de los
receptores. A pesar de ello’ el etanol no tiene receptores específicos½ posee
propiedades fluidificadoras de la membrana neuronal (Casas’ Prat & Guardia’
1994). La enfermedad alcohólica se establece por el efecto ansiolítico y antiestrés
del etanol que actúa como refuerzo por condicionamiento operante. Es necesario
que además haya déficit nutricional. Este efecto reforzante es previo y tiene
mayor peso que las críticas sociales al comportamiento alcohólico’ que actuarían
como refuerzo negativo.

La dependencia’ que se acompaña normalmente de la tolerancia’ se vuelve

manifiesta y’ por tanto’ puede ser observada cuando hay una abstinencia en el
consumo de alcohol. Cuando una sustancia adictiva se administra repetidas
veces en un intervalo que produce tolerancia’ el cerebro se adapta a la presencia
de la droga (es decir’ hay una neuroadaptación). La normalidad aparente de las
funciones cerebrales se enmascara así un cambio neuroquímico subyacente que
sólo se manifiesta si se deja de consumir el alcohol bruscamente’ ya que con la
interrupción del consumo emergen los desórdenes cerebrales’ conocidos como
síndrome de abstinencia. Así’ se experimentan síntomas como estallidos de
actividad eléctrica en el cerebro’ convulsiones y a veces fenómenos psicóticos
como alucinaciones’ que hacen evidentes los cambios cerebrales que
permanecían ocultos mientras se bebía. Los síntomas de esta abstinencia
desaparecen al volver a consumir alcohol’ y este hecho es el que hace que sea
duro para los dependientes al alcohol dejar de consumirlo’ porque saben que al
beber de nuevo sentirán un alivio inmediato de los síntomas. Pero este alivio
significa que su organismo ya solo funciona ´normalmenteµ con la pre sencia del
alcohol’ es decir’ se ha vuelto dependiente del alcohol .

A menudo la dependencia del alcohol no se detecta durante años. La facilidad con

que se consiguen las bebida alcohólicas y la manera en que se consumen (las
pautas sociales) parecen ser f actores importantes en la probabilidad de que una
persona llegue a ser dependiente del alcohol p Pero también puede haber un
componente genético’ porque en algunas familias el alcoholismo se repite entre
varios de sus miembros. De todas formas’ no hay seguridad de que estas
repeticiones no sean consecuencia de comportamientos aprendidos.

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Intoxicación aguda.

La graduación: concentración de alcohol en la bebida.

La composición q uímica de las bebidas: puede favorecer la absorción del alcohol.
La presencia de comida en el estomago.
El peso del sujeto: menos peso’ más absorción.
El sexo: las mujeres son más sensibles.
La habituación: estados avanzados de alcoholismo reducen la tolerancia al
alcohol.
Una vez absorbido el alcohol’ es metabolizado en una compleja serie de
reacciones. Los efectos’ según la cantidad’ pasan por:
1. FASE PRODRÓMICA
(0’25 gr./l -0’3 gr./l ) Cuando el individuo percibe un cambio en su estado
mental. Determinados tests psicomotores y aptitud revelan ALTERACIONES que
afectan la percepción de los sentidos y una disminución de los reflejos.
2. EXCITACIÓN
( 0’3 gr. / 1’5 gr./l ) Perdida de la inhibición y perdida del autocontrol con
parálisis progresiva de los procesos mentales más complejos. Este es el primer
estado que puede comportar cambios de personalidad.
3. INCOORDINACIÓN
( 1’5 gr. /l - 3 gr./l) : Temblor’ confusión mental’ incoordinación motriz:
generalmente’ la persona acaba durmiéndose.
4. COMA Y MUERTE (+3 gr./l).

Intoxicación crónica.
Provocada por intoxicaciones agudas’ repetidas o excesivas y continuado con un
consumo de alcohol. La enfermedad dependerá del hábito de beber de cada
individuo.

El beber consistentemente y en forma sostenida puede c on el transcurso del

tiempo causar síntomas de supresión durante los períodos de no tomar y un
sentido de dependencia’ pero esta dependencia física no es la única causa del
alcoholismo. Estudios sobre las personas con enfermedades crónicas quiénes han
tomado medicamentos para el dolor durante mucho tiempo han encontrado que
una vez que estas personas resisten el proceso de retiro físico’ a menudo pierden
todo deseo para los medicamentos que habían estado tomando. Para desarrollar
alcoholismo’ otros factores generalmente juegan un rol’ incluyendo la biología y
la genética’ la cultura y la psicología.

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Tratamiento para la supresión del alcohol.

Cuando una persona con alcoholismo deja de beber’ los síntomas de supresión
empiezan dentro de seis a 48 horas y alcanzan su apogeo cerca de 24 a 35 horas
después de la última bebida. Durante este período la inhibición de la actividad
cerebral causada por el alcohol se revierte bruscamente. Las hormonas de estrés
son sobre producidas y el sistem a nervioso central se vuelve sobreexcitado. Al
entrar a un hospital’ los pacientes deben ser dados una exploración física para
cualquier lesión o afección médica y deben tratarse para cualquier problema
potencialmente grave’ como la presión arterial alta o el latido del corazón
irregular. La meta inmediata es calmar al paciente lo más pronto posible.
Generalmente se le dan a los pacientes uno de los medicamentos de antiansiedad
conocidos como benzodiacepinas’ los cuales alivian los síntomas de supresión y
ayudan a prevenir la progresión al delirium tremens. Una inyección de la
vitamina B tiamina puede darse para prevenir el síndrome de Wernicke -
Korsakoff. Los pacientes deben ser observados durante por lo menos dos horas
para determinar la gravedad de los sín tomas de supresión. Los médicos pueden
emplear pruebas de evaluación’ como la Escala de Evaluación de Supresión del
Instituto Clínico (CIWA’ Clinical Institute Withdrawal Assessment)’ para ayudar a
determinar el tratamiento y proyectar si los síntomas prog resarán en gravedad.
Tratamiento para los síntomas de supresión leves a moderados.
Cerca de 95% de personas tienen síntomas de supresión leves a moderados’
incluyendo agitación’ temblores’ reposo perturbado y falta de apetito. En 15% a
20% de personas con síntomas moderados’ pueden ocurrir crisis convulsivas
breves y alucinaciones’ pero no progresan hacia el delirium tremens
completamente desarrollado. Tales pacientes casi siempre pueden ser tratados
como pacientes ambulatorios. Después de ser examinado y o bservado’ el paciente
generalmente es mandado a casa con un suministro medicamentos de
antiansiedad para cuatro días’ programado para la próxima visita y para la
rehabilitación y es recomendado regresar a la sala de emergencias si los síntomas
de supresión se vuelven severos. Si es posible’ un miembro de la familia o
amigo(a) debe apoyar al paciente durante los próximos pocos días de supresión.
Tratamiento inicial para el delirium tremens.
Cerca de 5% de pacientes alcohólicos presentan el delirium tremens’ el cual
generalmente se desarrolla dos a cuatro días después de la última bebida. Los
síntomas incluyen fiebre’ latido rápido del corazón’ presión arterial alta o baja’
comportamiento sumamente agresivo’ alucinaciones y otros trastornos mentales.
La tasa de letalidad puede ser tan alto como 20% para las personas con delirium
tremens que son no tratadas. A éstas personas se les administran medicaciones
de antiansiedad intravenosamente y sus condiciones físicas son estabilizadas½ y
lo más importante’ son admi nistrados líquidos. Restricciones pueden ser
necesarias para prevenir lesiones a sí mismos u a otros.
Farmacoterapia para la supresión.
Benzodiacepinas. Benzodiacepinas son medicamentos de antiansiedad que
inhiben la excitabilidad del nervio -célula en el cerebro. Alivian los síntomas de
supresión y facilitan que los pacientes se queden en tratamiento. El medicamento
puede ser administrado intravenosamente u oralmente’ según la gravedad de los
síntomas. Para la mayoría de los adultos con alcoholismo’ los med icamentos de
acción prolongada’ como el diazepam (Valium’ Valium) o clorodiacepóxido
(Librax’ Librium)’ generalmente se prescriben. Para prevenir las crisis
convulsivas’ el médico puede darle al paciente una dosis inicial’ o una prueba de
carga’ del diazepam de acción prolongada con dosis adicionales para cada una a
dos horas posteriores en el período de supresión. Este régimen puede causar
sedación muy pesada’ y las personas con problemas médicos graves’ en
particular los trastornos respiratorios’ pueden s er administradas dosis repetidas
de benzodiacepinas de acción corta’ como loracepam (Ativan’ Ativan) y oxazepam
(Serax)’ los cuales puede detenerse de inmediato al aparecer cualquier signo de
dificultad. Algunos médicos cuestionan el uso de cualquier medic ación de
antiansiedad de todos modos para los síntomas de supresión leves. Otros creen
que los episodios repetidos de supresión’ aún las formas leves’ que se tratan
inadecuadamente pueden dar lugar a episodios cada vez más severos con
posibles crisis convu lsivas y daño cerebral. Benzodiacepinas generalmente no son
prescritas por más de dos semanas o administradas durante más de tres noches
por semana para evitar que una tolerancia se desarrolle’ la cual puede
desarrollarse tan poco después de cuatro semanas después del uso diario. La
dependencia física puede desarrollarse precisamente tres meses después de la
dosis normal. Las personas que discontinúan el uso de benzodiacepinas después
de haberlas tomado durante períodos largos pueden experimentar síntomas d e
recaída -perturbaciones en el reposo y ansiedad - que se pueden desarrollar horas
o días después de detener la medicación. Algunos pacientes experimentan
síntomas de supresión causados por los medicamentos’ incluyendo dificultades
del estómago’ transpiración e insomnio’ que pueden durar de una a tres
semanas. Las reacciones secundarias y adversas comunes son somnolencia
durante el día y sentimientos de malestar como después de una borrachera
(cruda). Pueden exacerbarse los problemas respiratorios. Benzodia cepinas son
potencialmente peligrosas cuando se usan en combinación con alcohol. No deben
ser tomadas por mujeres embarazadas o madres lactantes al menos que
totalmente sea necesario.
Otros medicamentos para la supresión leve a moderada. Los bloqueadores b eta’
como propranolol (Inderalici’ Inderal) y atenolol (Tenormin)’ a veces pueden
emplearse en combinación con una benzodiacepina. Esta clase de medicamentos
es eficaz en desacelerar el ritmo cardíaco y en reducir temblores. Cuando usados
solos’ no alivian otros síntomas del alcoholismo’ incluyendo las crisis
convulsivas. Otros medicamentos que están siendo probados son clonidina
(Catapresan’ Catapres)’ bloqueadores del canal de calcio’ bromocriptina y
carbamacepina (Tegretol’ Tegretol). Algunos estudios ha n encontrado que
carbamacepina’ usada normalmente para la epilepsia’ es tan eficaz como una
benzodiacepina en aliviar los síntomas de supresión y puede ser aun más eficaz
para los síntomas psiquiátricos.
Farmacoterapia para las crisis convulsivas y síntoma s severos.
Las crisis convulsivas generalmente son autolimitadas y tratadas sólo con una
benzodiacepina. La fenitoína intravenosa (Dilantin) junto con una benzodiacepina
puede emplearse en los pacientes que tienen antecedentes de crisis convulsivas’
que tienen epilepsia’ o cuyas crisis convulsivas no pueden controlarse. Dado que
la fenitoína puede reducir la presión arterial’ el paciente debe tener su corazón
vigilado. Para las alucinaciones o el comportamiento sumamente agresivo’
pueden ser administrados los medicamentos antipsicóticos’ particularmente
haloperidol (Haldol’ Haldol). Para las personas con ritmos del corazón
perturbados’ puede ser administrada la lidocaína (Xylocaina’ Xylocaine).
Tratamiento de largo plazo para el alcohol.
Las dos metas básicas del tratamiento de largo plazo son el control estricto del
beber a través de la abstinencia y el reemplazo total de los modelos adictivos con
comportamientos satisfactorios para pasar el tiempo que puedan llenar el vacío
que se crea cuando se ha dejado d e beber. Algunos estudios han informado que
algunas personas que habían sido dependientes del alcohol con el tiempo pueden
aprender a controlar su beber y hacer tan bien como los que permanecen
abstinentes. No hay manera de determinar’ sin embargo’ qué per sonas pueden
dejar de beber después de una bebida y cuáles no. Alcohólicos Anónimos y otros
grupos para el tratamiento alcohólico cuya meta es la abstinencia estricta están
preocupados enormemente por la publicidad alrededor de estos estudios’ ya que
muchas personas con alcoholismo están ansiosas para una excusa para
comenzar a beber nuevamente. En este momento’ la abstinencia es la única ruta
segura.
Medicamentos para mantener la abstinencia .
Disulfiram.
Disulfiram (Antabuse) causa síntomas dolorosos’ incl uyendo ruborizamiento’
cefalea (dolor de cabeza)’ náusea y vómitos si una persona bebe alcohol mientras
tomando el medicamento. Los síntomas pueden desencadenarse después de
beber la mitad de una copa de vino o la mitad de un trago (shot) de licor y duran
desde una media hora a dos horas’ según el nivel de la dosis del medicamento y
la cantidad de alcohol consumido. Una dosis de disulfiram generalmente es eficaz
para una a dos semanas. La sobredosis del medicamento puede ser peligrosa’
causando presión arterial baja’ dolor del tórax’ disnea y hasta la muerte.
Estudios no han revelado que el uso de disulfiram ejerza efecto sobre el
permanecer abstinente’ aunque un estudio encontró que el número total de días
en que se bebía fue menos en las personas que tomar on el medicamento. El
medicamento también puede ser más eficaz en los pacientes casados cuando sus
cónyuges aseguran que lo toman.
Naltrexone.
Naltrexone (ReVia) por mucho tiempo se ha empleado para tratar la adicción
narcótica pero sólo recientemente se a probó para tratar el alcoholismo. Parece
que el medicamento bloquea los efectos placenteros del alcohol. Cuando se
emplea conjuntamente con el asesoramiento para adicciones’ naltrexone reduce
el deseo para el alcohol y ayuda a algunos alcohólicos a que log ren abstinencia y
eviten una recaída. En un estudio pequeño de hombres dependientes del alcohol’
sólo 23% de los que tomaron naltrexone sufrieron una recaída en contraposición
con 54% de los que no tomaron el medicamento. La reacción secundaria y
adversa más común es la náusea la cual generalmente es leve y temporal. Las
dosis altas causan daño hepático. El medicamento no debe ser administrado a
alguien quien ha abusado los narcóticos dentro de una semana a 10 días.
Acamprosate.
Acamprosate’ un medicamento que bloquea los efectos placenteros del alcohol al
inhibir la transmisión del neurotransmisor ácido aminobutérico gamma (GABA’
gamma aminobutyric acid)’ ha probado ser eficaz en mantener la abstinencia
cuando combinado con una terapia para la adicción. Aca mprosate es plenamente
eficaz después de cerca de una semana del tratamiento. Puede causar diarrea
ocasional.
Los antidepresivos.

La depresión es común entre las personas dependientes del alcohol y puede

conducir a una tasa mayor de recaídas. Un estudio pequeño reciente informó que
las personas administradas el antidepresivo desipramina (Norpramin’
Norpramine y Pertofrane) -estuvieran ellos deprimidos o no - tuvieron menos días
relacionados con el alcohol y un tiempo más largo entre recaídas que aquellos n o
tomando el medicamento.


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Se encuentran principalmente en el hipocampo y sus regiones adyacentes’ la

sustancia negra’ el cuerpo estriado’ el tálamo’ la amígdala y la corteza central. Se
almacena en las vesículas neuronales y su liberación está regulada por el calcio.

El GHB se acopla a al menos dos clases de receptores en el espacio sináptico’

entre las neuronas’ Uno específico’ el receptor del GHB’ que es excitador (por lo
que no es responsable de sus propiedades sedantes)’ y una conexión más débil
en el receptor GABAB asociado a proteínas G’ que es inhibitorio. En estos
receptores compite con el GABA. Como el GHB se sintetiza a partir del ácido DŽ-
aminobutírico (GABA) su concentración natural en las neuronas GABAérgicas
dependerá de la concentración de GABA’ que es mucho mayor. Existe un
mecanismo de recaptación del GHB en el espacio sináptico’ dependiente del sodio
y potasio’ competitivo con el GABA. Si se toma GHB’ en dosis farmacológicas’ se
alcanzan mayores concentraciones en el cerebro y activa los receptores GABA B’
que son los responsables primarios de los efectos sedantes. Los efectos sedantes
del GHB pueden bloquearse con los antagonistas del GABA B.

El efecto del GHB sobre los receptores del GHB en el comportamiento es más
complejo’ y estos son los receptores por los qu e el GHB tiene mayor afinidad. La
investigación sobre estos receptores ha sido un tanto limitada’ pero hay pruebas
de que la activación de los receptores de GHB en algunas áreas cerebrales tienen
como resultado la liberación de glutamato’ el principal neurotransmisor
excitante. Las drogas que activan los receptores del GHB causan pérdida de
conciencia en dosis altas’ como lo hacen el GHB y los antagonistas del GABA B.


 



La activación de ambos tipos de receptores’ el específico del GHB y el del GABA B

es responsable de sus efectos sedantes’ somníferos y placenteros. Los efectos en
el organismo dependerán de la dosis’ ya que dependiendo de la concentración se
activarán distintos receptores. Los efectos del GHB sobre la liberación de
dopamina es bifásica’ concentraciones bajas de GHB estimulan el receptor
específico estimulándose la liberación de dopamina. Concentraciones más altas
activan los receptores GABA B que inhiben la liberación de dopamina como hacen
otras sustancias que sustituyen al GABA como el baclofen y phenibut. Tras la
fase inicial de inhibición’ cuando se va metabolizando el GHB y disminuye la
concentración’ entonces la dopamina vuelve a liberarse al volver a activarse los
receptores del GHB’ regresando sus efectos estimulantes y placente ros. Tanto la
inhibición como el incremento de la liberación de la dopamina se pueden
bloquear con los antagonistas de los opioides tales como la naloxona y
naltrexona. Esta paradójica mezcla de los efectos del GHB’ sedante primero y
estimulante después’ denominado efecto rebote’ es experimentado por los
individuos consumidores de GHB como somnífero varias horas después de haber
conseguido un sueño profundo inducido por el GHB. La aparición de esa baja
concentración de GHB en el sistema provoca el estado de vigilia’ por lo que suelen
tener que tomar una segunda dosis en ese momento para permanecer dormidos.

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Se administración del GHB es por vía oral’ en forma de solución acuosa’ aunque
también se puede administrar parenteralmente. Se absorbe muy rápidamente en
el tracto intestinal y alcanza su máxima concentración en sangre a la media hora.
Presenta poca unión con las proteínas plasmáticas y su distribución es
independiente de la dosis.

Su biodisponibilidad se reduce considerablemente cuando es consumido junto

con alimentos’ así que se aconseja consumir la dosis al menos dos horas después
de las comidas.

La vida media en el organismo es corta’ alrededor de una hora’ por lo que sus
efectos son breves. Se elimina principalmente en el hígado’ aunque 1% por ciento
se elimina en la orina. La eliminación al igual que la absorción es muy rápida a
las 6 horas no se detecta concentración sanguínea y a las 12 no aparece ya en la
orina.

Se metaboliza a nivel del citoplasma y las mitocondrias’ rápidamente se convierte

por transaminación en semialdehído succínico (SSA) que pasa luego a ácido
succínico degradándose totalmente en el ciclo de Krebs a CO2 y agua’ que se
eliminarán por vía respiratoria. El semialdehído succínico se reduce en GHB:
GABA ń SSA ń GHB. El GHB puede ser sintetizado directamente del GABA sin el
intermediario SSA y’ en una reacción inversa’ el SSA puede ser sintetizado del
GHB: GABA ń GHB ń SSA.

La variación de las concentración de las sustancias en el organismo influye en la

dirección de la ruta metabólica’ pudiéndose formar GHB del GABA’ del ácido
succínico o del ácido formilpropanoico. En condiciones fisiológicas normales la
concentración de GHB en el sistema nervioso central es bastante baja’ de 1 a 4
[mol|mM]’ y se va produciendo poco a poco’ pero si se toma GHB con fines
médicos o lúdicos su concentración en el cuerpo aumenta y cambia la cinética de
las encimas para metabolizar el exceso en lugar de producir más.

Si se consume GBL o 1’4-butanediol’ que son dos precursores del GHB’ se

producen los mismos efectos que si se administrara GHB ya que el organismo los
transforma en éste.

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El uso repetido de GHB puede producir síndrome de abstinencia’ cuyos

síntomas incluyen el insomnio’ la ansiedad’ los temblores y la sudoración. Se
han informado de reacciones graves de abstinencia en pacientes que presentan
una sobredosis de GHB o compuestos relacionados’ sobre todo si están
involucrados otras drogas o alcohol. 2

Al igual que otras benzodiacepinas’ el uso crónico del Rohipnol puede producir
tolerancia y dependencia.

Se han producido algunos informes de personas que consumen

desenfrenadamente la ketamina’ una conducta similar a la que se observa en
algunos individuos dependientes de la cocaína o las anfetaminas. Los usuarios
de la ketamina pueden desarrollar signos de tolerancia y deseo vehemente de
consumir la droga.

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El efecto tóxico más destacable es el coma. Su instauración es relativamente
súbita en el propio lugar donde se está realizando el consumo y’ a veces’
precedido de un estado de agitación’ temblores’ mioclonías o convulsiones. El
coma es hipotónico e hiporrefléctico’ las pup ilas suelen estar midriáticas y la
respiración reducida tanto en frecuencia como en amplitud’ pudiendo presentar
fases de apnea. Algunos pacientes vomitan y’ según el nivel de co nciencia’ podría
producirse una broncoaspiración.

Cuando son remitidos al hospital’ algunos ya han recuperado la conciencia

mientras que otros están en coma profundo (Glasgow 3)½ suelen estar hipotensos’
hipotérmicos’ bradicárdicos y bradipnéicos aunque la apnea prolongada es
excepcional. Biológicamente no hay alteraciones signifi cativas’ aunque algunos
pacientes presentan moderadas hipopotasemias o rabdomiolisis.

´ 



El GHB’ la GBL y el 1’4-GB carecen de antídoto. La naloxona y el flumazenilo son

completamente ineficaces’ pero hay casos anecdóticos que parec en mostrar un
efecto beneficioso de la fisostigmina. En la práctica el tratamiento se reduce a
medidas sintomáticas y de soporte respiratorio’ en caso necesario. Es importante
destacar que el lavado gástrico y la administración de carbón activado carecen d e
interés’ ya que estas drogas se absorben con gran rapidez.
En el caso de que se observe un síndrome de abstinencia’ el tratamiento inicial
recomendado es el diazepam’ a dosis altas. En algunos casos puede ser necesario
el ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos por la intensidad de los signos y
síntomas.



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c


  



Reduce los efectos excitatorios del glutamato.

Aumenta los efectos inhibitorios del GABA (que es importante para la actividad
anticonvulsiva).
Es decir potencia la inhibición sináptica por una acción en el receptor GABAA.
Estos efectos se presentan con dosis terapéuticas. Por ejemplo el pentobarbital
inhibe las convulsiones’ pero a dosis que producen una sedación notable½ en
cambio el fenobarbital las inhibe a dos is con efectos sedantes mínimos.
Podrís explicar estas diferencias entre ambos fármacos con las reacciones que se
producen con el
GABA y con los canales de Ca 2+. El pentobarbital inhibe los canales de Ca2+ con
mayor potencia que el fenobarbital. Las podero sas acciones sedantes del
pentobarbital quizá se deban al incremento máximo de las reacciones del GABA’
junto con la inhibición de las corrientes de Ca2+. En cambio el fenobarbital solo
incrementa las reacciones del GABA en un 40 %.

El ácido glutámico se biotransforma por la enzima descarboxilasa de glutamato’

para producir el ácido gama -amino-butírico (GABA).


 



Depresión del SNC: en dosis bajas’ los barbitúricos producen sedación. En dosis
más altas’ que causan la hipnosis’ anestesia’ coma y muerte.

La depresión respiratoria.
Sistema cardiovascular: Cuando se administra por ví a oral en sedantes o
hipnóticos las dosis’ los barbitúricos causar una ligera reducción de la PA y la
FC.
Barbitúricos administrados por vía intravenosa para la inducción de la anestesia
causar una reducción en la COP y el flujo plasmático renal. Inducción de la P -
450 LME: por lo tanto’ que producen la "tolerancia" y aumentar la tasa de la
degradación de muchos otros medicamentos.
Los barbitúricos se clasifican según su duración de acción en:
1.Ultra-short barbitúricos de acción:
Ellos actúan en segundos y tener una duración de 10 -20 minutos. por ejemplo’ el
tiopental’ tiamilal’ metohexital
2.Barbitúricos de acción corta (3-8 horas): por ejemplo’ pentobarbital’
secobarbital’ amobarbital
3.Barbitúricos de acción prolongada (1 -2 días): por ejemplo’ fenobarbital’ barbital
Usos terapéuticos:
1.Anestesia: la ultra-barbitúricos de acción corta " tiopental" se utiliza por vía
intravenosa para inducir la anestesia.
2.La sedación y la hipnosis: barbitúricos de acción corta se utilizan como de
sedantes para el alivio de la ansiedad’ así como hipnóticos para tratar el
insomnio. Sin embargo’ se han sustituido en gran medida por las
benzodiacepinas.
3.Convulsiones: los barbitúricos de acción prolongada "fenobarbital" es la droga
de la elección en la gestión a largo plazo de la epilepsia Grand -mal’ la eclampsia y
el envenenamiento por estricnina.
Efectos adversos:
1. Somnolencia y trastornos de la concentración.
2. Drogas resaca: dosis hipnótica de los barbitúr icos producen un sentimiento de
cansancio que dura varias horas después de que el paciente se despierta.
3. Tolerancia: la inducción de enzimas hepáticas microsomales conduce a la
tolerancia así como la disminución del efecto de los fármacos que son
metabolizados por las enzimas hepáticas’ causando grave s interacciones entre
fármacos’ ejemplos de tales interacciones de drogas:
Aceleración del metabolismo de la vitamina K es observada en casos de los
defectos de la coagulación en los recién nacidos cuyas madres tomaron
fenobarbital.
La inducción de la enzima hepática mejora el metabolismo de la endógena de las
hormonas esteroides que causan trastornos endocrinos.

Efectos al Sistema Nervioso Central .

Los barbitúricos actúan principalmente en el SNC y’ en consecuencia’ afectan

otros sistemas de órganos. Los efectos directos incluyen ser sedantes e hipnóticos
en bajas dosis. Los barbitúricos lipofílicos’ tales como el tiopental’ causan
anestesia rápida por su tendencia a penetrar en el tejido cerebral rápidamente.
Los barbitúricos son todos anticonvulsivos ya que hiperpolarizan las membranas
celulares½ y por ende son eficaces en el tratamiento de la epilepsia.

Efectos Pulmonares.

Los barbitúricos pueden causar depresión del centro medular respiratorio e

inducir a la depresión respiratoria. Los pacientes con enfermedades crónicas de
obstrucción respiratoria (COPD) son más susceptibles a estos efectos’ inclusive
en dosis que serían consideradas terapéutica s en individuos sanos. La fatalidad
por sobredosis es generalmente secundaria a la depresión respiratoria.

Efectos Cardiovasculares .

La depresión cardiovascular puede darse por la depresión de los centros

medulares vasomotores½ pacientes con falla conges tiva cardiaca (CHF) son más
susceptibles a estos efectos. En altas dosis’ la contractilidad cardiaca y el tomo
vascular quedan comprometidos’ lo que puede resultar en el colapso
cardiovascular.

*




El ácido barbitúrico’ es una 2’ 4’6 trioxohexahidropirimidina. El compuesto

carece de actividad depresora central’ pero la presencia de grupos alquilo o arilo
en la posición 5 le confiere actividades sedantes -hipnóticas. El barbital es un
derivado dietílico’ que fue utilizado por primera ve z como agente hipnótico
sedante en 1903. Así’ pues’ todos los derivados del ácido barbitúrico tienen una
importante acción depresora sobre los tejidos excitables’ aumentando la acción
inhibitoria postsináptica del GABA en las terminaciones nerviosas. Su lu gar de
acción parece ser también el complejo macromolecular del receptor del GABA’ y
su unión junto con el GABA da lugar a la misma respuesta incrementando el
flujo de cloro. Aunque la mayoría de las intoxicaciones son debidas a ingestión’
los barbitúricos se encuentran disponibles en todas las formas. Clásicamente’ los
barbitúricos se han agrupados según la duración de su acción. Los barbitúricos
de acción ultracorta son muy liposolubles’ distribuyéndose rápidamente por el
SNC y posteriormente al resto de los tejidos. Administrados por vía parenteral’ su
efecto comienza inmediatamente y tiene una duración inferior a una hora½ por lo
que tienen un papel predominante en anestesia. Los barbitúricos de acción
intermedia o corta’ tienen una liposolubilidad inter media y se usan como
ansiolíticos y sedantes. Los de acción larga’ son relativamente poco liposolubles y
se usan principalmente como anticonvulsivantes.

Se absorben bien desde el tracto gastrointestinal’ apareciendo niveles en sangre y

los primeros síntomas unos 30 minutos después de la ingestión’ alcanzando su
efecto máximo a las 4 horas. La presencia de alimentos en el estómago disminuye
la velocidad de absorción’ aunque no disminuye la absorción total.

En cuanto a su fijación a las proteínas plasmática s’ es baja’ entre el 5 y el 20%

para los barbitúricos de acción lenta e intermedia’ y superior al 35% para los de
acción corta o ultracorta.
Finalmente’ en relación con el grado de ionización’ si el pH de la sangre aumenta
por encima de la constante de disociación (pKa) de la droga ingerida’ la
concentración plasmática de la droga no disociada disminuye y tiene lugar un
aumento del flujo de la misma desde el tejido hacia el plasma. El túbulo renal
permite la reabsorción de la mayor parte de drogas liposolu bles y resulta sólo
permeable para la droga no disociada. Esto tiene implicaciones terapéuticas’
dado que la manipulación del pH urinario podrá favorecer una mayor depuración
del tóxico por vía renal. Así’ en el caso del fenobarbital’ al ser el pKa igual a 7.3’
la alcalinización aumentará la cantidad de droga ionizada.

El volumen de distribución de los barbitúricos oscila entre 0.6 del fenobarbital y

2.6 l/Kg del tiopental.

La eliminación depende del grado de liposolubilidad. Los menos liposolubles son

excretados por la orina sin grandes modificaciones’ mientras que el resto sufre
una degradación hepática que lo transforma en compuestos cada vez menos
activos y más polares’ que son finalmente eliminados por el riñón.

La dosis letal es variable y oscila en tre 1 gramo para el tiopental’ 3 gramos para
el secobarbital’ 5 gramos para el fenobarbital y 10 gramos para el barbital.

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La tolerancia uso regular a los efectos de los barbitúricos se desarrolla. Esto a su

vez puede conducir a una necesidad de aumentar las dosis de la droga para
obtener los originales que desee efectos farmacológicos o terapéuticos. El uso de
barbitúricos puede producir tanto psicológica y dependencia física y los
medicamentos tienen un alto riesgo de abuso. Psicología la adicción a los
barbitúricos pueden desarrollar rápidamente. El receptor GABA A’ uno de los
principales sitios barbitúricos de acción’ se cree que des empeñan un papel
fundamental en el desarrollo de tolerancia y dependencia a los barbitúricos’ así
como el eufórico "alto" que se deriva de su abuso. La mecanismo por el cual se
desarrolla tolerancia a los barbitúricos se cree que es diferente a la de etanol o
benzodiazepinas’ aunque estos fármacos se ha demostrado que presentan
tolerancia cruzada entre sí. La dirección de una dependencia física de
barbitúricos es la estabilización en el tiempo -fenobarbital barbitúricos calidad
seguida de una titulación gradual hacia abajo de la dosis. El fenobarbital se
elimina lentamente’ disminuye la severidad del síndrome de abstinencia y reduce
las posibilidades de los graves efectos de la abstinencia de barbitúricos como
convulsiones. Los antipsicóticos no son recomendables para abstinencia de
barbitúricos (u otros depresores del SNC de abstinencia)’ especialmente la
clozapina’ la potencia olanzapina o baja fenotiazinas por ejemplo’ la
clorpromazina’ ya que disminuir el umbral convulsivo y pueden empeorar los
efectos de la abstinencia’ si se usa extrema precaución es necesaria.

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Intoxicación aguda.
Comienzo: Puede tomarse como tipo el coma por el veronal. Los primeros
síntomas de intoxicación aguda aparecen a los 20 o 30 minutos después de la
ingestión del tóxico’ más o menos rápidamente según el individuo esté o no en
ayunas. Estado de embriaguez½ náuseas’ vértigos’ abombamiento’ en fase breve½
puede existir cierta excitación y confusión’ seguidas de 'estupor progresivo’ sueño
profundo y coma por fin.
Coma confirmado: enfermo acostado’ absolutamente inerte’ con completa
resolución muscular½ todos los reflejos’ incluso el corneano’ abolidos½ sensibilidad
tanto 'más abolida cuanto más profunda 'es la intoxicación. Pupila ahora
dilatada’ ahora contraída½ reacción a la luz retardada o suprimida. Pulso regular’
vibrante a veces½ tensión arterial algo descendida. Respiración con tendencia a
caer’ sin revestir’ nunca el tipo de Cheyne -Stockes.
Extrae la orina para investigar la presencia del barbitúrico.
En las horas que siguen aparece constantemente: 19 Hipertermia’ que puede
llegar a 40 y 41 grados. 29 Signos de congestión pulmonar’ macicez de las bases’
estertores subcrepitantes’ a veces soplo tubario. 3º Retención de orina. En
algunos casos se han observado contracciones tetánicas o clónicas½ salivación y
sudores profusos.
Terminación: A) En los casos no tratados el coma se torna cada vez más
profundo: soma barbitúrico de Tardieu. La respiración cada vez más lenta y
estertorosa’ concluye por detenerse.
El pulso en general se altera menos de prisa que la respiración: solo en las
últimas horas se acelera’ después se torna irregular’ para desaparecer al fin.
En estas condiciones se observan complicaciones pulmonares’ desfallecimientos
cardíacos’ sudores y otros -signos de origen nervioso’ retención de orina’ oliguria
a veces (300 c. c. y aún menos). Al lado de estas graves formas agudas’ existen
formas atenuadas de intoxicación.
Intoxicación subaguda.
A) Síntomas neurológicos. Embriaguez barbitúrico: conciencia disminuida’
marcha de ebrio’ estado que puede durar varios días.
El enfermo no consigue mantenerse de pie½ titubea como un ebrio .con las
piernas flojas½ marcha en cuatro pies’ inconsciente de su desequilibrio. De noche’
al despertarse’ puede caer y lesionarse. En otros casos existen trastornos de la
palabra½ disartria con una muy es pecial crispación de las comisuras labiales’
muy distinta de -la articulación pastosa del alcohólico’ recordando en cambio
muy de cerca a la disartria tremulante y trepidante del paralítico general.
Por sí sola esta disartria puede caracterizar el envenena miento.
A ella se agrega un cierto grado de disfasia’ dificultad para encontrar las
palabras’ confundiendo unas con otras’ aún en el lenguaje escrito. Se observan
parálisis oculares o en otras partes. Se ha encontrado nistagmus
experimentalmente y en el hombre. Tardieu observó una oftalmoplegia externa’
nuclear subaguda y fugaz. Ciertos autores han visto signos oculares comparables
a los de la encefalitis letárgica½ otros descrito en señales de excitación motora
más o menos intrincadas con fenómenos pareto-atáxicos. El conjunto sintomático
permite describir formas de embriaguez barbitúrica pseudo P. G.’ pseudo
cerebelos»’ pseudo encefálica’ etc.
B) Síntomas Psiquiátricos. En primer plano’ perturbaciones del carácter:
irritabilidad’ conducta anormal’ discusiones’ recriminaciones’ peleas’ desorden
en la casa. Al lado de esto’ confusión mental. Al suprimirse el tóxico’ todo entra
en orden. Cuando ya se ha instalado una toxicomanía’ el pronóstico se torna más
severo.
´ 



Uno de los principales puntos del tratamiento es el manejo de la vía aérea’ ya que
más del 40% de los pacientes sufren broncoaspiración. A todos los pacientes con
disminución del nivel de conciencia se administrará nalox ona (2 mg)’ glucosa (25 -
50 mg) y tiamina (100 mg). Hay que valorar cuidadosamente todos los signos
vitales incluidos la temperatura rectal. Puesto que la depresión respiratoria es
muy frecuente debemos tener un pulsioxímetro con capnografía no invasiva.
Determinaremos electrolitos’ gases sanguíneos ar teriales’ niveles de barbitúricos’
creatinina y pruebas de función hepática. Pondremos una sonda urinaria para
medir la producción horaria de orina que nos servirá de guía para la reposición
de volumen. Con respecto a la eficacia de la descontaminación int estinal no esta
clara su utilidad en la sobredosis de barbitúricos de acción corta½ en la
sobredosis por barbitúricos de acción larga se realizará lavado gastrico y
administración de carbón activado’ comenzando con 1 mg por Kg de peso’
seguido por 25-50 mg cada 4-6 horas durante 3 o 4 días o hasta la desaparicion
de los síntomas. La administración de una dosis única de un purgante también
es útil. La inducción del vómito con jarabe de ipecacuana esta contraindicada.

En los casos de hipotensión se recomiend a inicialmente administrar líquidos

hasta optimizar la precarga. Al ser el origen de la hipotensión multifactorial’ si
después de administrar de 2 a 4 litros de volumen (20 -30 ml/Kg en los niños)’ la
tensión arterial no se normaliza’ comenzaremos con la ad ministración de
fármacos vasopresores (dopamina o noradrenalina)½ siendo precisa en estos casos
una monitorización invasiva’ bien de la presión venosa central o de la presión de
enclavamiento pulmonar para guiar la reposición de volumen y mantener una
tensión arterial de 90 mm de Hg con un gasto urinario de 100 a 200 ml a la hora
( 1-2 ml/Kg/hora ).

En los casos de sobredosis de barbitúricos de acción larga’ la diuresis forzada

con alcalinización de la orina puede ser eficaz. Para conseguir una diuresis
alcalina’ añadiremos de 50 a 150 mEq de bicarbonato sódico en 1000 ml de
glucosado al 5% infundiéndolo a una velocidad de 200 a 300 ml por hora’
corrigiendo previamente las alteraciones del equilibrio acido base y la
hipotensión. Debemos añadir de 20 a 40 mEq de cloruro potásico para evitar la
retención de bicarbonato. La reposición inadecuada de potasio es la causa
principal para no conseguir una orina alcalina’ el pH de la orina se debe
mantener entre 7.5 y 8. Los sistemas de depuración extrarrenal (hemodiá lisis’
hemoperfusión) se reservan para aquellos casos con criterios clínicos de gravedad
(coma en estadio IV o inestabilidad hemodinámica que no responde a las medidas
habituales) o bien si los niveles de barbitúricos en plasma se consideran
peligrosos (> 100 mg/l para el fenobarbital y > de 50 mg/L para el resto de los
barbitúricos). La hemoperfusión extrae mayor cantidad de fármaco (aclaramiento
de fenobarbital de 100-300 ml/mn) que la hemodiálisis (aclaramiento de 60 -75
ml/mn)’ aunque la hemodiálisis tam bién es efectiva si se combina con la
administración de múltiples dosis de carbón activado.

Hay que considerar la posibilidad de realizar un TAC y una punción lumbar en

los casos de focalidad neurológica o historia dudosa de ingestión de fármacos. Un
electroencefalograma isoeléctrico no necesariamente es un indicador de mal
pronóstico’ ya que los barbitúricos suprimen la actividad eléctrica cerebral’
habiéndose descrito casos de recuperación completa de la actividad cerebral.



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Las benzodiacepinas son agentes GABA agonistas indirectos (GABA: ácido gamma
amino butírico) es decir que potencian o amplifican la neurotransmisión
gabaérgica inhibitoria. La administración de bicucullina o pitrazepina que son
antagonistas o bloqueadores del receptor GABA -A’ anulan las acciones de las
benzodiacepinas. Lo mismo ocurre experimentalmente cuando se administran
inhibidores de la síntesis del GABA como la tiosemicarbazida. Es decir que las
benzodiacepinas necesitan una transmisión gab aérgica intacta para producir sus
acciones farmacológicas.

El GABA es el neurotransmisor inhibitorio más importante del SNC de los

mamíferos y se estima que entre el 30 y 50% de las sinapsis del cerebro son
gabaérgicas. La síntesis y liberación del GABA no se encuentra bajo la influencia
o el control de las benzodiacepinas ya que estos procesos son controlados por
mecanismos de autorregulación neuronal. C omo las acciones de las
benzodiacepinas se deben a la acción reforzadora o amplificadora de la
neurotransmisión gabaérgica es importante el conocimiento de la misma.

 *



La mayoría de las acciones de las benzodiacepinas son centrales: Acción

ansiolítica’ orexígena’ sedativa’ hipnótica’ miorrelajante y anticonvulsivante.
Algunas de las benzodiacepinas como el alprazolam’ poseen además acciones
antidepresivas’ que se ponen de manifiesto luego de aproximadamente 15 días de
utilización. A nivel periférico solo se han descripto dos acciones farmacológicas de
las benzodiacepinas’ vasodilatación coronaria cuando se administra por vía
intravenosa y bloqueo neuromuscular tipo curare’ cuando se administran en
dosis suprafarmacológicas.

Las benzodiacepinas son depresoras selectivas del SNC. Aunque poseen el mismo
perfil farmacológico existen diferencias farmacocinéticas y farmacodinamias que
permiten seleccionarlas en su indicación clínica.
?
Ansiolítica.
A raíz de estas acciones las benzodiacepinas están indicadas en cuadros de
ansiedad y stress acompañados de tensión nerviosa y aprehensión. Su utilización
debe ser siempre por cortos períodos de tiempo en cuadros agudos a fin de evitar
el desarrollo de dependencia física. Las acciones ansiolíticas p arecen ocurrir
merced a la acción de las benzodiacepinas sobre receptores del sistema límbico
(amígdala’ hipotálamo medio’ hipocampo y núcleos del septum) y del área gris
periacueductal’ potenciando la inhibición gabaérgica y disminuyendo la actividad
de neuronas noradrenérgicas’ serotoninérgicas y colinérgicas’ que se activan en
situaciones de temor o ansiedad.
La tolerancia a los efectos ansiolíticos se desarrolla más lentamente que para los
efectos hipnóticos½ sin embargo luego de 30 a 60 días de tratamiento continuo
con estos agentes deja de observarse con claridad la superioridad de estos
fármacos frente al placebo.
Producen un incremento del apetito posiblemente por activación de receptores
hipotalámicos del centro del apetito’ que también pert enecen al sistema límbico.
A raíz de esta acción las benzodiacepinas pueden producir un incremento del
peso corporal.
Miorrelajante.
Las benzodiacepinas producen una acción miorrelajante’ hipotonía muscular sin
afectar la locomoción normal. El efecto es c entral por depresión de circuitos
polisinápticos en áreas supraespinales. Salvo en dosis muy altas’ no actúan a
nivel periférico. El efecto miorrelajante puede producir disartria por relajación de
los músculos de la lengua. El efecto miorrelajante es de ut ilidad en el estado de
mal epiléptico y en el tratamiento del tétanos. Para este efecto miorrelajante se
desarrolla rápida tolerancia.
Es raro encontrar en la actualidad un insomnio verdadero’ es decir que no
responda en forma secundaria a otra patología de base. Se debe hacer un buen
diagnóstico de la patología y en muchos casos no es necesario prescribir
hipnóticos. Si se realiza tratamiento debe ser breve’ para evitar el desarrollo de
tolerancia y dependencia. Las benzodiacepinas producen sedación (etapa previa
al sueño) y también son inductoras del sueño. Algunas BZ son más hipnóticas
que ansiolíticas (Flurazepam’ flunitrazepam’ midazolam).
Estos agentes actúan en forma selectiva sobre algunas de las etapas del sueño’
por eso es conveniente considerar as pectos de la fisiología del sueño.
Anticonvulsiva.
Varias BZ son anticonvulsivantes’ aunque solo el CLONAZEPAM se utiliza para el
tratamiento crónico de la epilepsia. En recientes estudios electrofisiológicos y de
comportamiento se demostró que el clonaze pam posee menor actividad intrínseca
que el diazepam’ debido a que el clonazepam es probablemente un agonista
parcial’ es por ello que posee menor desarrollo de tolerancia que el diazepam. El
clonazepam es un antiepiléptico de amplio espectro’ pero en tratamientos
prolongados puede desarrollar tolerancia a los efectos anticonvulsivantes’ letargo’
fatiga y sueño’ incoordinación muscular y ataxia’ perturbación de la conducta (en
niños sobre todo se observa agresividad y dificultad para concentrarse)’ si se
suspenden bruscamente pueden producir un estado de mal epiléptico’ por todo
ello solo estarían indicadas en mioclonos infantiles o en crisis de ausencias
atípicas o refractarias a otro tratamiento.
En el estado de mal epiléptico se utiliza el diazepam por ví a intravenosa’ en otros
países también se utiliza el lorazepam por la misma vía. En niños’ sobre todo
cuando no se encuentra una vía permeable se pueden utilizar estos agentes por
vía rectal (administrando el contenido de la ampolla en el recto). Estos age ntes
también son útiles en las convulsiones tetánicas o por intoxicaciones ’ reduciendo
las descargas espontáneas y bloqueando todo tipo de actividad convulsiva’ ya sea
de origen químico o por electroshock.
Las benzodiacepinas no eliminan la descarga anormal del foco’ sino que impiden
la difusión del mismo o la propagación postetánica de la descarga. La depresión
de los circuitos polisinápticos (acción miorrelajante) también contribuye al efecto
antiepiléptico.

Los efectos de las benzodiacepinas sobre el EEC son semejante a los que
producen otros hipnóticos. El cambio de actividad ocurre más en áreas rolándica
y frontal que en otras partes del cerebro. Diferente a los barbitúricos hay pequeña
o ninguna extensión posterior.
Memoria.
Tanto en personas sanas como en animales de experimentación se observó que
las benzodiacepinas afectan las tres fases de la memoria: Adquisición’ retención y
evocación. Aunque esto puede ser indeseable en la mayoría de las situaciones
terapéuticas’ es uno de los fundamentos d el uso de estos agentes en la
medicación preanestésica. Se ha demostrado que las benzodiacepinas inducen
amnesia del acto quirúrgico y sus preparativos’ lo cual es deseable para el
paciente.
Respiración:
Las benzodiacepinas tienen pocos efectos sobre la re spiración’ pero se vio que
estos agentes pueden afectar el control ventilatorio durante el sueño en pacientes
con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)’ en insuficientes cardíacos
y en ancianos pudiendo producir apneas peligrosas durante el sueño. Las dosis
preanestésicas de diazepam’ flurazepam o midazolam pueden disminuir la
ventilación alveolar y producir acidosis respiratoria. Estos efectos se deben a
disminución del manejo hipóxico y no del hipercápnico ya que la respuesta a la
CO2 no se altera’ salvo con dosis muy altas de lorazepam se logró disminuir la
respuesta a la CO2.
La disminución de la ventilación alveolar y PO2 y el incremento de la PCO2
pueden producir narcosis por CO2 en pacientes con EPOC’ pudiendo ocurrir
apneas durante la anestesia o cuando se combinan con opioides .
Aparato cardiovascula r.
La benzodiacepinas no son depresoras del centro vasomotor. Las acciones sobre
el aparato cardiovascular son menores salvo en intoxicación severa.

Las dosis hipnóticas no afectan la función card iovascular en el hombre. Las dosis
anestésicas pueden disminuir la presión arterial y aumentar la frecuencia
cardíaca. Debe recordarse que el vehículo de la forma farmacéutica parenteral’ es
el polietilenglicol que es un polialcohol y es un depresor inespecífico del SNC.

*




Las propiedades físico -químicas y farmacocinéticas de las benzodiacepinas

influyen mucho sobre su utilidad clínica.
Todas las BZ son bases orgánicas débiles’ son muy liposolubles y se absorben
rápido y completamente por vía oral’ salvo el clorazepato que es una prodroga y
se descarboxila rápidamente en el jugo gástrico a Ndesmetildiazepam (o
nordiazepam) y luego se absorbe por completo. El midazolam es el compuesto
más liposoluble y el flumazenil el menos liposoluble. La absorción por vía I.M. es
irregular’ en caso de ser necesaria la vía parenteral’ la de elección es la I.V.
Generalmente’ el solvente que poseen es el polietilenglicol’ es un polialcohol muy
irritante que hace precipitar la BZ en el tejido muscular y por lo tanto se absorbe
mal la droga.
En caso de elegirse la vía I.M.’ el músculo que se prefiere es el deltoides y la
inyección debe ser profunda para evitar pérdida de biodisponibilidad en el tejido
adiposo. El lorazepam es la única benzodiacepinas que se absorb e
completamente por vía I.M.
Cuando se administran por vía oral a los 30min. aparecen los efectos ansiolíticos
o hipnóticos. Como vimos’ son muy lipofílicas’ el comienzo de acción después de
una dosis oral refleja el grado de absorción gastrointestinal (a proximadamente 30
min.)½ la duración de acción demuestra el porcentaje de distribución en tejidos
periféricos’ el grado de unión a proteínas plasmáticas y el porcentaje de clearance
y eliminación.
Las benzodiacepinas son transportadas por la circulación sistémica a la
circulación cerebral capilar’ estos agentes tienen alto grado de unión a proteínas
plasmáticas 80-95%’ albúmina principalmente y debido a su escasa fracción libre
pasan poco al líquido cefalorraquídeo.
La benzodiacepinas más soluble es el diazepam’ es por ello que atraviesa
rápidamente la barrera hematoencefálica’ realiza un rápido equilibrio entre la
sangre y el tejido cerebral y se concentra en este último.
Otras menos liposolubles como el lorazepam di funden con menor extensión y
rapidez al cerebro’ aunque finalmente (aprox.30 min.) se logra el equilibrio entre
la sangre y el cerebro.
Como sabemos’ solo la fracción libre es farmacológicamente activa y es la que
difunde a través de las membranas biológic as. La alta unión a proteínas
plasmáticas también influencia en la cantidad de droga captada por el cerebro’
así la concentración de droga libre en plasma refleja la concentración cerebral .
El volumen de distribución aparente es amplio (1-2 litros/kg)’ debido a que estas
drogas luego de concentrarse en el cerebro sufren una redistribución tisular
periférica sobre todo en lípidos y músculo.
En general las benzodiacepinas son metabolizadas primariamente por enzimas
microsomales hepáticas’ sufriendo oxidación microsomal (fase I) y luego
glucuronoconjugación (fase II). A diferencia de los barbitúricos no son potentes
inductores enzimáticos hepáticos. La mayoría de las benzodiacepinas deben ser
primero oxidadas ( metabolítos activos’ fase I) y luego conjugadas ( metabolítos
inactivos’ fase II). Los metabolítos oxidados son activos y pueden ligarse o unirse
al receptor de benzodiacepina. Los metabolítos glucuronoconjugados son
inactivos y se excretan con facilidad.
Los ancianos tienen disminuidos: la masa hepática’ el flujo hepático’ la
oxidación’ la reducción y la hidrólisis½ esto hace que la fase I se demore y se
acumulen droga activa y metabolítos activos. De este modo aumentan los niveles
plasmáticos de la benzodiacepinas y por lo tanto aumentan los efectos adve rsos.
La glucuronación’ sulfatación y acetilación no están afectadas en ancianos (fase
II). Algunas benzodiacepinas como flurazepam (Somlan) poseen una vida media
corta (1-3 hs)’ sin embargo su metabolito oxidado el desalkilflurazepam circula en
plasma por más de 50hs.’ si las dosis son repetidas’ se acumulan pudiendo
producir efectos depresores no deseados’ como por ejemplo sedación matinal.

Otros agentes de vida media más larga producen metabolítos que circulan por
más de 200 horas en plasma como el metabolito Ndesmetildiazepam’ o el
metabolito oxazepam que circula en plasma 24 hs. Cuando se utilizan drogas de
vida media más larga’ las dosis repetidas se acumulan pudiendo producir
sedación matinal’ pero no aparece el insomnio rebote.
El triazolam (Halción) que es un agente de vida media corta’ no produce
metabolítos activos’ esto podría asociarse al insomnio rebote’ con ansiedad’
agitación’ amnesia’ disturbios afectivos’ sonambulismo cuando son retirados
bruscamente. Esto sería un síndrome de abstinencia s evero y de rápida
instalación.
La oxidación de las benzodiacepinas podría estar comprometida en ancianos o en
hepatopatías’ trayendo como consecuencia acumulación de benzodiacepinas y
sus metabolítos y prolongación de la vida media. Lo mismo puede ocurrir con la
administración conjunta con cimetidina’ estrógenos’ disulfiram’ eritromicina’
isoniacida que compiten con las mismas enzimas microsomales para la
biotransformación’ pudiendo acumular las benzodicepinas.
Las benzodiacepinas atraviesan con facilidad l a placenta y son capaces de
producir efectos depresores en el feto y teratogenicidad del comportamiento.
Se excretan por la leche materna en un 10-15% de la concentración plasmática’
lo cual puede producir sedación en el lactante.
La leche de vaca contiene N-desmetildiazepam’ debido a que el diazepam se
encuentra en algunos hongos y vegetales (trigo’ papas).

La eliminación se realiza por filtración y secreción tubular principalmente

metabolítos glucuronoconjugados y en menor cantidad los oxidados.

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Los síntomas de abstinencia son más importantes con las benzodiacepinas

hipnóticas. El peligro de abuso es relativamente bajo para muchas
benzodiacepinas’ aunque el uso indiscriminado de estos agentes lleva a una
tercera parte de los que toman benzodiacepinas por más de 6 meses a
desarrollar dependencia’ algunos pacientes la desarrollan en pocas semanas (3-
5). El lorazepam’ triazolam y flurazepam pueden producir en algunos casos
dependencia en una semana. Actualmente fue observado un incre mento de la
dependencia física. Los síntomas graves de abstinencia como convulsiones
generalizadas son raras’ generalmente se presentan cuando reciben además
tranquilizantes mayores o antidepresivos que son proconvulsivos. Una posible
excepción es el alpra zolam que puede producir síndrome de abstinencia severo
después de la retirada brusca. Existen muchas evidencias de síndrome de
abstinencia moderado que aparece luego de discontinuación de dosis
terapéuticas de benzodiacepinas’ especialmente cuando se usan por largos
períodos. Estos efectos de abstinencia incluyen: efecto rebote’ hiperexcitabilidad’
ansiedad’ confusión amnesia’ disturbios afectivos y sonambulismo.
También pueden observarse:
Síntomas neurológicos: parestesia’ entumecimiento muscular’ rigidez’ temblores’
fasciculaciones’ alteraciones de la percepción: caminar sobre algodones’ vaivenes
de objetos’ hipersensibilidad al sonido’ luz’ gust o y olfato’ tinnitus’ cefalea.
Síntomas gastrointestinales : colon irritable’ vómitos’ diarrea’ cólicos.
Síntomas cardiovasculares : palpitaciones y dolor precordial.
Otros síntomas: hiperventilación’ enrojecimiento facial’ polaquiuria’
incontinencia’ pérdida de la libido’ cuadro seudogripal. El cuadro de ansiedad
intensa se puede confundir con el síntoma que originó la utilización de la
benzodiacepinas. Si el paciente se administra la benzodiacepinas. Si el paciente
se auto administra la benzodiacepinas suprime totalmente el cuadro y produce el
síndrome de reforzamiento se convence que era la repetición de su ´enfermedadµ
y hace uso compulsivo’ con deseos irresistibles a continuar con estos agentes
(dependencia psíquica y física).
El uso continuado de las benzodiacepinas’ produce por sobre estimulación una
regulación en descenso de los receptores de benzodiace pinas y un incremento de
la afinidad de betacarbolinas (agonistas inversos endógenos) produciendo una
actividad inversa sobre los receptores de benzodiacepinas.

También se hallaron alteraciones en las monoaminas cerebrales: 5 -HT y DA

(dopamina) a nivel mesolímbico y mesocortical (cerebro medio: centros de placer y
recompensa (mesolímbico y centros de disconfort y stress: mesocortical).

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Las benzodiacepinas potencian la acción inhibitoria del neurotransmisor ácido

gamma amino butírico (GABA)’ favoreciendo el ingreso de iones de cloro a la
célula’ lo cual genera hiperpolarización celular y disminuye la excitabilidad
neuronal.

Dosis tóxica
En general el nivel de toxicidad para las benzodiacepinas es muy alto. Los efectos
de la sobredosis por vía oral son leves o moderados.
Se han descrito ingestiones de diazepam de 15²20 veces la dosis terapéutica sin
presentarse deterioro importante de la conciencia½ sin embargo’ la administración
intravenosa rápida’ aun en dosis terapéuticas’ puede inducir paro respiratorio’
posiblemente debido en parte al vehículo de la ampolla (propilenglicol).
La coingestión de benzodiacepinas con otras sustancias sedantes’ hipnóticas’
etanol o antipsicóticos’ potencializa el efecto depresor sobre la respiración y la
conciencia.
Manifestaciones clínicas .
Los síntomas de depresión del sistema nervioso central (SNC) suelen iniciarse
rápidamente por vía venosa’ o a los 30 ²120 minutos por vía oral’ dependiendo del
compuesto. Los síntomas más comunes son sedación’ ataxia’ somnolencia’
disartria’ nistagmus y pupilas mióticas o intermedias. Puede haber además
hiporreflexia’ hipotermia e hipotensión con taquicardia compensatoria. La náusea
y el vómito son más comunes en los niños. La aparición de coma debe hacer
sospechar la coingestión de otros depresores. Ocasionalmente pueden observarse
algunos efectos paradójicos como agresión’ excitación’ psicosis o deterioro
neurológico importante’ siendo ancianos y niños más susceptibles a este tipo de
manifestaciones. La inmovilidad pr olongada por inconsciencia puede generar
rabdomiólisis o escaras. Muy ocasionalmente el compromiso respiratorio
desencadena hipoxia y acidemia secundaria.

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No inducir el vómito’ pues no ha demostrado utilidad y está absolutamente

contraindicada en pacientes con algún grado de deterioro neurológico por el
riesgo de broncoaspiración.

Suspender la vía oral hasta que el paciente esté consciente.

Intubación orotraqueal’ según el estado neurológico’ antes de iniciar la
descontaminación del tracto gastrointestinal.
Lavado gástrico en pacientes que consulten dentro de la hora siguiente a la
intoxicación y conserven intacto el reflejo nauseoso y tusígeno o tengan
intubación orotraqueal.
Carbón activado 1 g/kg de peso’ en solución al 25%’ vía oral’ cada ocho horas
durante 24 horas.
Suministrar catártico: sulfato de magnesio (Sal de Epsom®) 250 mg /kg’ hasta
un máximo total de 30 g’ en solución al 25%. Puede utilizarse como alternativa
manitol al 20% en dosis de 1 g/kg por vía oral (5 ml/kg). El catártico se
suministra en dosis única luego de la primera dosis de carbón activado y sólo se
repite si en las siguientes cuatro horas no hay deposiciones. Nunca se debe
administrar otra dosis de carbón si no se ha logrado catarsis efectiva’ puesto que
su acción constipante es potencializada por el efecto anticolinérgico de las
benzodiacepinas y puede presentarse obstrucción intestinal.
Oxigeno suplementario’ según la condición del paciente.
Los diuréticos no aumentan la velocidad de eliminación de las benzodiacepinas’
por lo que su empleo con tal fin no está justificado.
El flumazenil (Lanexat®) en ampollas de 5 ml (0’1 mg/ml) es el antídoto específico
para la intoxicación por benzodiacepinas y su uso debe restringirse a casos
seleccionados’ tales como:
Pacientes con sedación profunda.
Pacientes con depresión respiratoria.
Pacientes en coma.
Luego de aplicado el flumazenil sus efectos se inician en 1-2 minutos y persisten
durante 1-5 horas dependiendo de la cantidad y el tipo de benzodiacepina
ingerida.
La dosis inicial es de 0’2mg IV (0’01mg/kg en niños)’ y en caso de no obtenerse
respuesta se suministran bolos de 0’3 mg’ hasta un máximo de 3 mg en adultos
y 1mg en niños. Si con esta dosis no ha revertido la sedación pueden descartarse
las benzodiacepinas como causa de la intoxicación.
Se contraindica la administración de flumazenil en pacientes con convulsiones’
dependencia a benzodiacepinas’ intoxicación concomitante con cocaína’ hidrato
de cloral o antidepresivos tricíclicos. El empleo de flumazenil requiere de la toma
de un electrocardiograma previo para descartar intoxicación concomitante por
antidepresivos tricíclicos. El hallazgo de onda S > R en la derivación I’ R en aVR o
ensanchamiento del QRS mayor de 100 mseg’ es compatible con intoxicación por
tricíclicos y proscribe el empleo del flumazenil.
En caso de no contar con flumazenil’ la medicación alternativa es la aminofilina
(ampollas de 240 mg/5 ml) administrada en bolo IV de 6 mg/kg disuelta en 30 ml
de DAD o solución salina’ para pasar en 30 minutos’ disminuyendo la dosis de
carga a la mitad si el paciente es mayor de 60 años’ si no está adecuadamente
oxigenado o presenta enfermedad hepática o cardiaca.
La dosis de mantenimiento es variable según el paciente así: niños 1g/kg/hora’
adolescentes y adultos fumadores 0’8 mg/kg/hora’ adultos no fumadores 0’5
mg/kg/hora’ mayores de 60 años 0’3 mg/kg/hora durante por lo menos 12-24
horas. Se debe tener presente que la administración de aminofilina requiere la
administración simultánea de oxígeno ya que es inhibidora de la adenosina y
genera vasoconstricción coronaria.
Si se presenta hipotensión que no mejora con la administración de solución
salina al 0’9%’ administrar dopamina 2-5 mcgr/kg/min’ titulando hasta obtener
el efecto deseado.
Es poco probable que dosis superiores a 20 mcgr/kg tengan algún beneficio.




c!* 
Goodman y Gilman: las bases farmacológicas de la terapéutica’ Louis Sanford
Goodman’ Alfred Goodman Gilman’ Panamericana’ 1986
Velázquez: farmacología básica y clínica’ Velázquez’ Pedro Lorenzo Fernández’
Editorial Médica Panamericana’ 2004.
Diccionario Mosby medicina’ enfermería y ciencias de la salud 5º edición. Rafael
Villanueva Alfonso’ editorial Harcourt 1999.
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http://www.euroanesthesia.org/sitecore/Content/E ducation/CEEA%20Courses
/Educational%20Material/~/media/Files/Education/CEEA%20courses/Book%2
0-%20Farmacologia%20en%20Anestesiologia/Cap%207001.ashx
http://www.bvs.hn/RMH75/pdf/1935/pdf/A5-2-1935-7.pdf
http://www.cepis.ops-oms.org/tutorial4/fulltex/medica.pdf
BENEMERITA UNIVERSIDAD AUTONOMA DE PUEBLA
FACULTAD DE MEDICINA
LICENCIATURA EN MEDICINA

MATERIA: FARMACOLOGÍA BÁSICA.

NOMBRE DEL TRABAJO: DEPRESORES DEL SISTEMA

NERVIOSO CENTRAL.

MC: DRA. BEATRIZ SALDAÑA NIETO.

ALUMNO: JORGE TONATIUH GARCIA CORIA.

FECHA DE ENTREGA: 8 DE MARZO DEL 2010.