UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA

ORIGEN DE LAS ALTERACIONES NUMERICAS

LOS SIGUIENTES EJERCICIOS PERMITEN APLICAR ESTOS CONCEPTOS EN SUPUESTOS CASOS DE PACIENTES QUE PADECEN ESTAS FALLAS EN LA MEIOSIS O MITOSIS. 1.-Mencione Ud. La formacin de gametos que se producirn a partir de una mujer portadora de una t (21; 21) (q10; q10). Escriba Ud. los cariotipos de cada gameto:

2.-Mencione Ud. La formacin de gametos que se producirn a partir de un varn portador de una t (13; 14) (q10; q10). Escriba Ud.los cariotipos de cada gameto:

Prctica N2: Cromosomas Humanos

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3.-Una mujer con cariotipo femenino 46;XX sufre una no disyuncin primaria en la meiosis (ovognesis) que afecta al cromosoma 18. Si esta se casa con un varn normal. Escriba usted los probables cariotipos de los hijos de esta pareja. Escriba adems el diagnstico citogentico de cada uno de ellos.

4.-Un varn con cariotipo masculino 46;XY sufre una no disyuncin secundaria en la meiosis (espermatognesis) que afecta la cromosoma 13. Si este se casa con una mujer normal. Escriba Ud. los probables cariotipos de los hijos de esta pareja. Escriba adems el diagnstico citogentico de cada uno de ellos:

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5.-Una mujer normal sufre una no disyuncin primaria durante la ovognesis que afecta al cromosoma X. Si se casa con un varn normal que ha sufrido una no disyuncin secundaria durante la espermatognesis. Escriba Ud. Los probables cariotipos de los hijos de esta pareja. Escriba adems el diagnstico citogentico de cada uno de ellos.

6.-Una mujer gestante cuyo cariotipo es de 45;XX, t(13;14) (q10;q10) y el cariotipo de su pareja es 46;XY. Mencione Ud. Los probables cariotipos del recin nacido y el diagnstico citogentico:

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7.-Una mujer gestante portadora de una translocacin robertsoniana t(21q;21q) cuya pareja es 46;XY. Mencione Ud. los probables cariotipos del recin nacido y el diagnstico citogentico:

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA 8.-Una mujer gestante cuyo cariotipo es 46;XX y su pareja tiene un cariotipo 46,XY,t(5;10)(p12;q21). Mencione Ud. los probables cariotipos del recin nacido y el diagnstico citogentico:

CASOS CLNICOS:
1.-La ausencia de los receptores de las lipoprotenas de baja densidad (LDL) en las clulas hepticas, heredada como una condicin autosmica dominante, es mejor caracterizada por cul de las siguientes pruebas de laboratorio en los resultados de un hombre de 22 aos quien ha tenido un infarto de miocardio: Rpta: Hipercolesterolemia 2.- Una nia de 12 aos de edad con depsitos grasos debajo de la piel de sus codos (es decir, Xantomas) se desvaneci de repente mientras jugaba voleibol. Diagnstico: HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: Es un tipo de trastornos de metabolismo de los lpidos, esto detectado por la hipercolesterinemia familiar, ya que se detecta en estas personas niveles elevados de colesterol y presentan un riesgo significativo de desarrollar enfermedad arterial coronaria de forma precoz, pudiendo presentar depsito subcutneo de lpidos, conocidos como xantomas. 3.-Un oftalmlogo deriva a un paciente al neurocirujano, ya que, adems de la falta de visin, se queja de la progresiva debilidad muscular. El neurlogo toma la historia y considera que varios hombres y mujeres familiares de esta persona son igualmente afectados. Su madre, su hermano y hermana, y dos de los nios de su ta se ven afectados, pero los hijos de su to parecen estar bien. Diagnstico: HERENCIA CITOPLASMATICA O MITOCONDRIAL: Tienen su origen en mutaciones de genes mitocondriales. Estas enfermedades afectan tanto a varones como a mujeres, pero que se transmiten exclusivamente por las mujeres(herencia materna o matrilineal).

4.-Un beb nacido a trmino tiene genitales externos ambiguos. Los padres quieren saber el sexo del beb, pero el mdico est indeciso al asignar un sexo sin tener mucha informacin. Se realiza un anlisis de cromosomas, y el cariotipo es 46;XX. Una tomografa computarizada abdominal (CT) revela glndulas suprarrenales ampliadas bilateralmente, y los rganos genitales internos parecen consistir de tero, trompas y ovarios, es ms probable que este sea un ejemplo de: Rpta: SEUDOHERMAFRODITISMO FEMENINO, ya que se diferencia por presentar hiperplasia adrenal congnita. Prctica N2: Cromosomas Humanos Pgina 5

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA 5.-Un feto es notificado muerto a las 19 semanas de gestacin. El feto macerado presenta marcada hidropesa fetal. Hay un gran higroma qustico posterior del cuello. La autopsia revela anomalas internas, incluida la coartacin artica y un rin en herradura. Cul de los siguientes cariotipos probablemente es el que se encuentran en el anlisis de cromosomas de clulas fetales? Rpta: 45, X(SINDROME DE TURNER) 6.-Un nio de 13 aos de edad, ha estado bebiendo grandes cantidades de lquidos y tiene un apetito insaciable. Sin embargo, l esta perdiendo peso y se ha vuelto ms cansado y aptico en los ltimo meses. Un completo conteo de clulas sanguneas resulta normal, pero se encuentra que en ayunas la glucosa en suero es de 175mg/dL. Se hace un diagnstico de diabetes tipo 1. Cul es el probable patrn de herencia de su enfermedad? Rpta: Multifactorial 7.-Un nio de 3 aos de edad con retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, y risa inapropiada tiene una cariotipo normal (46;XY), pero el anlisis de ADN demuestra que ha heredado los cromosomas par 15 de su padre. Su trastorno gentico es un ejemplo de: Rpta: Impresin Gentica. 8.-Un hombre de 34 aos de edad tiene una prdida de la visin por una subluxacin del cristalino del ojo derecho. Es audible en la auscultacin del trax un click mesosistlico, un ecocardiograma revela una vlvula mitral flexible. El arco artico esta tambin dilatado. Su hermano y su primo tambin se ven afectados. Cul de los siguientes genes probablemente participara en el proceso de su enfermedad? Rpta: Fibrilina. 9.Un hombre de 25 aos de edad se hace un examen para infertilidad y se demuestre que tiene oligospermia. El examen fsico muestra ginecomastia bilateral, la reduccin del tamao testicular, y la reduccin de vello corporal. El anlisis cariotpico probablemente revelara cual de las siguientes anomalas? Rpta:47,XXY(SINDROME DE KLINEFELTER).

10.-La Herencia multifactorial juega un papel significativo en la aparicin de: Rpta: Labio leporino 11.-La mano izquierda de un beb nacido a 38 semanas de gestacin tiene la apariencia de la figura. Cul de las siguientes anomalas cromosmicas probablemente se est presentando? Rpta: 47,XX,+21(SINDROME DE DOWN).

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PREGUNTAS:
I. Diagnstico Prenatal de Enfermedades Genticas
1. Es posible diagnosticar el Sndrome Down durante las etapas embrionaria y/o fetal? Si a) Proponga qu exmenes habra solicitado en este caso clnico y ordnelos en una lista agregando los tiempos o momentos ms adecuados para realizarlos. a) Pruebas realizables durante el primer trimestre de embarazo: Medicin de la translucencia nucal del feto mediante ecografa. Es importante la edad gestacional. La edad que ofrece datos ms garantizables se encuentra entre la 11 y la 13 semana de embarazo. Toma de muestra de las vellosidades corinicas (durante la sem 10 y 11). Anlisis bioqumico de los siguientes productos son llamados marcadores en la sangre de la madre: o Protena A del plasma sanguneo asociada al embarazo (PAPP-A) o La subunidad beta libre de la gonadotropina corinica humana (fhCG) Pruebas realizables durante el segundo trimestre de embarazo(16sem de gestacin)
b)

Amniocentesis. Anlisis bioqumico de los siguientes marcadores en la sangre de la madre: o Alfa-fetoprotena o Gonadotropina corinica humana total o Estriol no conjugado o Inhibina A El anlisis de los tres primeros productos se llama prueba triple; el anlisis de los cuatro se llama prueba cudruple. Estudio ecogrfico de diversos signos que ya no es la translucencia nucal. Por ejemplo: hueso de la nariz, malformaciones de rganos (corazn, tubo digestivo), calcificaciones hepticas, tamao de huesos largos, etc. 2. Revise las pruebas o exmenes propuestos para detectar cromosomopatas y responda:

a)

Qu utilidad tiene el rbol genealgico? Brinda informacin respecto a la salud de una persona y su familia. Si un miembro de la familia tuvo algn tipo de enfermedad heredable, lo que puede ser muy til para la prevencin de estas. b) Qu utilidad tiene el cariotipo? El cariotipo nos sirve para analizar la constitucin cromosmica de un individuo, para de este modo poder identificar alteraciones cromosmicas. Qu utilidad tiene el PCR y el FISH en estos casos? FISH :

c)

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA Nos permite conocer informacin concreta sobre un cromosoma, en el plazo de 24-48 horas. Sobre el cromosoma 21 por ejemplo (si existen dos, el feto no padece un sndrome de Down, si existen tres, s lo

padece); o sobre el cromosoma X o el Y (para determinar el sexo, o el sndrome de Turner o el de Klineferter); o sobre los cromosomas 13, 18, etc. La utilidad del FISH es adelantar informacin, generalmente la ms preocupante, como avanzadilla del resultado final de la amniocentesis, que nos dar los resultados obtenidos sobre el total de cromosomas del embrin. Se realiza entre la 14 y 17 semana si la indicacin es el diagnstico prenatal. Para otras indicaciones (algunas malformaciones, crecimiento intrauterino retardado, alteraciones del lquido amnitico, para confirmar la presencia de infecciones intrauterinas, etc.), se puede realizar a otra edad gestacional. d) En qu estado se encuentra la investigacin de clulas fetales y/o ADN fetal en sangre materna para la deteccin de cromosomopatas? Mediante el uso de anticuerpos de antgenos especficos de trofoblastos fetales, se ha comprobado la existencia de clulas fetales en la circulacin materna durante el primer trimestre. Aunque la aplicacin de tcnicas inmunolgicas basadas en los anticuerpos de trofoblastos fetales puede emplearse para fertilizar un mayor numero de clulas fetales en sangre materna, resulta problemtico obtener tales clulas y evitar la contaminacin de clulas maternas cuando se realice este anlisis.

II.

Origen de las cromosomopatas

1. Revise el origen de las cromosomopatas: a) Cules son las formas en que se originan las cromosomopatas? Haga una lista indicando la frecuencia en porcentajes. Las anomalas cromosmicas pueden ser estructurales o numricas. Las ANOMALAS NUMRICAS se originan por la prdida o ganancia de uno o ms cromosomas, incluyen trisoma y poliploida. En una trisoma hay un cromosoma extra, generalmente como resultado de una no disyuncin en la primera o en la segunda divisin meitica. En la poliploida estn presentes tres o mas juegos haploides completos en lugar del complemento normal diploide. Las ANOMALIAS ESTRUCTURALES se deben a reordenamientos cromosmicos estructurales que son consecuencia de roturas cromosmicas y subsecuentes agrupaciones con diferente configuracin. Estas anomalas incluyen translocaciones, inversiones, inserciones, anillos y delecciones.
ANOMALAS CROMOSMICAS EN EL NEONATO Anomala Autosmica Trisoma 13 Trisoma 18 Trisoma 21 Cromosomas sexuales Nacimientos femeninos 45,X 47,XXX Nacimientos masculinos 47,XXY 47,XYY Otros desequilibrios incluyendo reordenamientos Reordenamientos equilibrados Total Incidencia por cada 10.000 nacimientos 2 3 15 1 10 10 10 10 30 90

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b) Qu es un defecto en la disyuncin de los cromosomas? Haga una lista de los momentos y de las formas en que se pueden producir tanto en la divisin celular mittica como en la meitica. Cuando no se separan los cromosomas homlogos, durante la anafase. En la anafase de la mitosis. Un error en la meiosis I conducir a que el gameto contenga ambos cromosomas homlogos de un par cromosmico. La no disyuncin en la meiosis II originara un gameto con dos copias de uno de los cromosomas homlogos. c) Qu es el mosaicismo? Cul es la teora que explica su produccin. Haga un flujograma de la misma. El mosaicismo es la presencia de dos o ms lneas celulares en un individuo o en un tejido, con diferente constitucin gentica, pero derivadas del mismo cigoto. Los mosaicos se originan, generalmente como resultado de la no disyuncin en las primeras divisiones mitticas durante el desarrollo embrionario. Tambin puede existir a nivel molecular si aparece una nueva mutacin a nivel somtico o germinal. El mosaicismo se puede detectar a travs de una evaluacin cromosmica y usualmente se describe como un porcentaje de las clulas examinadas. El hallazgo cromosmico normal en los hombres es 46 XY y en las mujeres es 46 XX. Ej: Sndrome de Down mosaico: un hombre con una lnea celular normal (46, XY), ms una lnea celular anormal (47, XX, +21) o una mujer con lnea celular normal (46, XX) ms una lnea celular anormal (47, XX, +21). Es decir, en el sndrome de Down, el individuo tiene un cromosoma extra No 21. d) Qu es una translocacin de cromosomas no homlogos? Cmo se produce? Las translocaciones implican una rotura, en al menos, dos cromosomas no homlogos con intercambio de segmentos cromosmicos. Las translocaciones pueden detectarse citolgicamente porque el heterocigoto estructural forma un cuadrivalente (asociacin de 4 cromosomas) en la profase meitica. A veces tambin se pueden detectar por producirse cambios en el tamao de los cromosomas si los segmentos intercambiados son de distinta longitud.

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e) Haga un flujograma para explicar la produccin de la translocacin entre los cromosomas 14-21. Una translocacin robertsoniana frecuente implica la unin del brazo largo de los cromosomas 14 y 21. El individuo afecto carecera de un cromosoma 14 normal y de un cromosoma 21 normal; por tanto, en su lugar, tendra un cromosoma derivado de una translocacin de los brazos largos completos de los cromosomas 14 y 21. En el transcurso de la meiosis, en dicho individuo, el cromosoma translocado an podra emparejarse con sus homlogos. Puede darse segregacin alterna o bien segregacin adyacente; si se diese la primera, la descendencia puede ser cromosmicamente normal o tener una translocacin balanceada con fenotipo normal; en cualquiera de los patrones de la adyacente, los gametos son no balanceados y la descendencia puede resultar con una trisoma 14, una monosoma 14, una monosoma 21 o una trisoma 21. En los tres primeros casos mencionados, los fetos no llegan a trmino, mientras que la ltima translocacin origina un nio con tres copias del brazo largo del cromosoma 21 y un fenotipo de sndrome de Down. De hecho, las translocaciones robertsonianas son responsables de alrededor del 5% de los casos de sndrome de Down.

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f) Cules seran los genotipos de los gametos del progenitor portador si sus clulas germinativas estuvieran afectadas en un 100%? Para explicar, haga un esquema de la meiosis de las clulas germinativas de la persona afectada.

g) En esta pareja, Cul es la probabilidad de que un nuevo hijo o hija pueda presentar T21?

III.

El su en Sndrome

cromosoma 21: genoma y caractersticas relacin al Down

cromosoma 21 y el

1. El genoma del Sndrome de Down a) Presente en un esquema del genoma del cromosoma 21

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA b) Haga una lista de las regiones cromosmicas y de los genes que estn implicados en las caractersticas del Sndrome de Down. Todava no conocemos ni un solo resultado en el que determinado signo patolgico pueda ser adjudicado de manera incontrovertible a un nico gen. Hay genes que parecen contribuir en cierto grado, pero lo ms probable es que un signo fenotpico concreto sea consecuencia de la accin conjunta directa o indirecta de ms de un gen (del HSA21 y de los cromosomas diploides), si bien el exceso de carga o dosis gnica de HSA21 pueda ser el elemento desencadenante. La sobreexpresin de de genes como el CAF1A, CBS, y GART pueden ser perjudiciales para los procesos de sntesis de ADN y su reparacin; la sobreexpresin de COL6A1 y DSCAM puede contribuir a la cardiopata congnita; la de CRYA1, al desarrollo de cataratas; la de DYRK1A puede contribuir a la discapacidad intelectual y otros signos fenotpicos; la de ETS2 a la leucemia y anomalas del esqueleto; la de IFNAR y SOD1 puede favorecer la alteracin del sistema inmunitario; la de SOD1 al envejecimiento precoz; otros genes importantes y posibles contribuidores a la patogenia propia del SD parecen ser el NRIP1, GABPA, SUMO3, APP, GLUR5, S100 , TIAM1, Sinaptojanina, PFKL, KCNJ6. 2. El fenotipo del Sndrome Down Haga una lista detallada de todos los defectos encontrados en el Sndrome Down segn sean estos: morfolgicos, histolgicos, bioqumicos o bioqumicos o funcionales. Retraso en el crecimiento, varios grados de retraso mental; anomalas craneocefales, entre ellas ojos achinados, epicanto(repliegues cutneos extras en los angulos mediales de losojos),cara plana y orejas pequeas; defectos cardiovasculares, e hipotona.Estos individuos tambin presentan una incidenciarelativamente alta de leucemia, infecciones, disfunciones tiroideas y envejecimiento prematuro. Ademas, casi todos desarrollan sntomas de la enfermedad de Alzheimer cuando sobrepasan los 35 aos. a) Haga otra lista de los mismos defectos clasificndolos ahora por Aparatos y Sistemas HALLAZGOS FRECUENTES EN EL SNDROME DE DOWN Aspectos Clnicos Periodo Neonatal Craneofacial Miembros Corazn Otros IV. Consejo Gentico a) Defina Consejo Gentico. Cul es la filosofa del Consejo Gentico, sus bases cientficas, ticas y morales? Prctica N2: Cromosomas Humanos Pgina 12 Hipotona, somnolencia, pliegue nucal excesivo. Braquicefalia, epicanto, protrusin lingual, orejas pequeas, fisuras palpebrales superiores inclinadas Pliegue palmar nico, falange media pequea en el quinto dedo, separacin entre los dos primeros dedos del pie Defecto septal auricular y ventricular, canal auriculoventricular comn, ductus arterioso persistente Atresia anal, atresia duodenal, estatura baja, estrabismo

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA Es un proceso de comunicacin y educacin, el cual aborda el desarrollo y/o transmisin de desordenes hereditarios. Alguien que busca asesoramiento gentico se denomina como el que consulta. Durante el proceso de asesoramiento gentico el medico genetista deber esforzarse para que la persona que demande sus servicios pueda ser informada con claridad en todo momento respecto a: 1. El diagnostico medico y sus implicaciones en trminos de pronostico y posible tratamiento. 2. Como se hereda el desorden, el riesgo de desarrollo y de transmitirlo. 3. Opciones ms adecuadas para tratar los posibles riesgos. Otros aspecto importante que debe incluir el asesoramiento gentico es una estrecha comunicacin entre el genetista y las personas que buscan informacin, as como un fuerte apoyo por parte del medico que permita a sus clientes tomar una decisin basada en una plena informacin y libre de todo tipo de presin o estrs. b) Est de acuerdo con el consejo dado a la pareja por el genetista? Qu otras alternativas podran surgir? Proponga una lista de alternativas hipotticas. Si, porque las personas que tienen desordenes considerables, deben reflexionar acerca de los factores que la condicionan y ver que en futuro sus hijos puedan verse afectados seriamente con estos desordenes.

CUESTIONARIO
I. Definicin de enfermedades cromosmicas ligadas al sexo a) Defina que es una enfermedad cromosmica ligada al sexo. Es un patrn de herencia referido a los genes que se localizan en uno de los cromosomas sexuales. Los genes que se encuentran el cromosoma X se denominan ligados al X, mientras que los que se encuentran en el cromosoma Y se refieren como ligados al Y o herencia holndrica b) Haga una lista de las enfermedades ligadas al cromosoma X. Indique su frecuencia de presentacin, caractersticas de la protena alterada y adems sus principales caractersticas clnicas. HEMOFILIA: Enfermedad hemorrgica que (salvo en determinadas condiciones genticas especiales) slo se presenta en los varones y es transmitida por mujeres portadoras, hermanas de los varones afectados. El diagnostico se establece a partir de una muestra de sangre fetal a las 18- 20 semanas del embarazo. El paciente sufre abundantes y prolongadas hemorragias a causa de cualquier herida leve. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE: Enfermedad muscular degenerativa que puede detectarse antes del nacimiento y que se presenta en los primeros aos de la niez. Afecta slo a los varones y su evolucin es maligna. Entre las edades de 4 a 10 aos, un nio que la padezca perder su capacidad para caminar. ENFERMEDAD DE LESCH-NYHAM: Se transmite por la madre slo a los hijos varones. Se da una produccin excesiva de cido rico, acompaada de parlisis cerebral y retraso mental. Las vctimas, por un impulso de autodestruccin, se muerden la boca, los labios y los dedos. ENFERMEDAD DE HUNTER: Trastorno congnito que se caracteriza por anormalidades del esqueleto, rasgos toscos, hepato y esplenomegalia (crecimiento del hgado y del bazo, respectivamente) y subnormalidad mental.

Prctica N2: Cromosomas Humanos

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA c) Haga una lista de enfermedades ligadas al cromosoma Y. Indique su frecuencia de presentacin, caractersticas del gen afectado, caractersticas de la protena alterada y adems sus principales caractersticas clnicas. Son enfermedades causadas por mutacin en el cromosoma Y. En consecuencia, slo puede manifestarse en varones, cuya descendencia ser del 100% de hijas sanas y el 100% de hijos varones enfermos. Dadas las funciones del cromosoma Y, frecuentemente estas enfermedades slo causan infertilidad, que a menudo puede ser superada teraputicamente.Ej: Infertilidad masculina hereditaria d) Defina la enfermedad Daltonismo. Haga una lista de las caractersticas genotpicas y fenotpicas ms importantes El daltonismo ocurre cuando hay un problema con los materiales que perciben el color (pigmentos) en ciertas neuronas del ojo, llamadas conos. Estas clulas se encuentran en la retina. Si una persona carece solamente de un pigmento, podra tener problemas para establecer la diferencia entre el rojo y el verde, que es el tipo ms comn de daltonismo. Otras veces, las personas tienen problemas para ver los colores azul y amarillo; pero quienes tienen este tipo de daltonismo casi siempre tienen problemas para identificar tambin los colores rojos y verdes. La forma ms grave de daltonismo es la acromatopsia y quienes padecen esta rara afeccin no pueden ver ningn color. La acromatopsia suele estar asociada con otros problemas como ojo perezoso, nistagmo (pequeos movimientos espasmdicos del ojo), la fotosensibilidad grave y el deterioro de la visin extremo. La mayora de los casos de daltonismo se deben a un problema gentico. Muy pocas mujeres son daltnicas, mientras que aproximadamente 1 de cada 10 hombres sufren alguna forma de daltonismo.

e) Defina la enfermedad Hemofilia. Haga una lista de las caractersticas genotpicas y fenotpicas ms importantes. La hemofilia es una enfermedad gentica recesiva relacionada con el cromosoma X que consiste en la dificultad de la sangre para coagularse adecuadamente. Se caracteriza por la aparicin de hemorragias internas y externas debido a la deficiencia parcial de una protena coagulante denominada globulina antihemoflica (factor de coagulacin). Los factores de coagulacin son un grupo de protenas responsables de activar el proceso de coagulacin. Hay identificados 13 factores ( I, II, ..., XIII. El factor IV no ha sido asignado). Los factores de coagulacin actan en cascada, es decir, uno activa al siguiente; si se es deficitario de un factor, no se produce la coagulacin o se retrasa mucho.[1] Cuando hay carencia o dficit de algn factor de coagulacin, la sangre tarda ms tiempo en formar el cogulo y, aunque llegue a formarse, no es consistente y no se forma un buen tapn para detener la hemorragia, por tanto, en los hemoflicos graves, incluso pequeas heridas pueden originar abundantes y hasta mortales prdidas de sangre. La agregacin plaquetaria no est alterada en los hemoflicos (el tiempo de Prctica N2: Cromosomas Humanos Pgina 14

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA sangrado de Ivy es normal). Tambin es patognomnico el hemartrosis (sangrado interno de las articulaciones), pues en ellas no se encuentra factor tisular, que es el desencadenante de la va extrnseca de la coagulacin, la nica que funciona en hemoflicos. Hay tres variedades de hemofilia: la hemofilia A, cuando hay un dficit del factor VIII de coagulacin, la hemofilia B, cuando hay un dficit del factor IX de coagulacin, y la C, que es el dficit del factor XI.

II.

El rbol genealgico en la enfermedad ligada al sexo a) Indique el genotipo de todos los individuos de toda la genealoga. I-1IVARON XD Y I -1 MUJER XD Xd II -1 MUJER XD X II-2 VARON XD Y II-3 MUJER X
D D

XH Y XH Xh X
H

III-10 MUJER XD Xd III-11 VARON XD Y III-12 MUJER XD Xd III-13 VARON XD Y IV-1 MUJER XD XH

XH XH Y XH XH Y XH

XH Xh XH Y

X X

X Y

II-4 VARON X II-5 VARON

XD XD Xd , XH Xh X XH Y XH Y Xh Y XH Y XH Y

Xd Y

XH Y XH XH XH Xh XH Y XH XH XH Y XH Y

IV-2 VARON XD Y IV-3 VARON Xd Y IV-4VARON Xd Y

II-6 MUJER XD XD III-1 MUJER XD Xd

III-2 VARON XD Y III-3 MUJER XD XD

IV-5 VARON XD Y IV-7 VARON Xd Y IV-9 VARON Xd Y

III-4VARON Xd Y III-7 VARON Xd Y

b) Le parece que los datos reseados por Davemport son todos coherentes? Diga cules s y cules no y explique por qu. El dato incorrecto es el de la generacin II.3 ya que esta mujer no puede tener daltonismo porque sus progenitores son XD Xd ,XD Y por lo tanto solo tendra la probabilidad de ser portadora o sana. Los dems casos si son coherentes. c) Cul es la probabilidad de que el matrimonio IV-1 por IV-7 tenga un hijo hemoflico? Y una hija con ceguera para los colores?
Hemofila Mujer IV-I XH XH varon IV-7 XH Y

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XH Xh XH XH Y XH XH XH Y XH XH XH XH Y XH Y XH XH XH XH Y Xh XH Xh Xh Y

Aqu hay la probalilidad del 25% de que un hijo tenga hemofilia. Daltonismo Mujer IV-1 XD XD XD Xd Varon IV-7 Xd Y

XD Xd Y XD Xd XD Y

XD XD Xd XD Y Xd Y XD XD

XD Xd Y

Xd Xd Xd Xd Y

Aqu hay la probabilidad del 25% de que una hija tenga daltonismo.

d) Ya que del matrimonio III-1 por III-2 han nacido tantos hijos hemoflicos como daltnicos, podra nacer algn hijo con las dos enfermedades? Escriba sus respuestas en forma razonada. El matrimonio si puede tener un hijo con las dos enfermedades ya que estas se encuentran en diferentes locis por lo tanto son independientes.

III.

Genoma de los cromosomas sexuales

a) Presente en un esquema el genoma del cromosoma X y haga una lista de las regiones cromosmicas y de los genes descubiertos que estn asociados a enfermedades de importancia clnica. Hemofilia A y B. (F9:Xq26 y F8:Xq28) Daltonismo. Prctica N2: Cromosomas Humanos Pgina 16

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA Agammaglobulinemia ligada al X. Distrofia muscular de Duchenne-Becker. Sndrome de Lesch-Nyhan(Xq26-q27).. Sndrome de Hunter. Sndrome del cromosoma X frgil Inmunodeficiencia Severa Combinada Enfermedad Granulomatosa Crnica
Adrenoleucodistrofia (ALD) Agammaglobulinemia ligada al

cromosoma X (XLA) Anemia sideroblstica ligada al cromosoma X Deficiencia de la Glucose-6-fostato deshidrogenasa Deficiencia de la Ornitina transcarbamilase Distrofia muscular de Becker Distrofia muscular de Duchenne Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth Enfermedad de Fabry Enfermedad de Menkes Enfermedad de Norrie Inmunodeficiencia severa combinada ligada al cromosoma X (SCID) Miopata centronuclear incluyndose la miopata miotubular Sndrome de Aarskog-Scott Sndrome de Alport Sndrome de Bloch-Sulzberger Sndrome de Coffin-Lowry Sndrome de Cornelia de Lange una de las formas leves del sndrome Sndrome de Hunter Sindrome de insensibilidad a Andrgenos Sndrome de Lesch-Nyhan Sndrome de Rett Sndrome del X frgil b) Presente en un esquema el genoma del cromosoma Y; y haga una lista de las regiones cromosmicas y de los genes descubiertos que estn asociados a enfermedades de importancia clnica. locus Yp11.3 Yq Enfermedad Disgenesia gonadal Azospermia

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IV.

La inactividad del cromosoma X

a) En qu consiste la teora de la inactivacin del cromosoma X. Haga un esquema para explicarla. La inactivacin (desactivacin) del cromosoma X est determinada por el gen XIST. Este gen esta involucrado en la transcripcin especfica de inactivacin que funciona por un mecanismo de metilacin preferencial, esto significa que si no hay ninguna alteracin de estructura en los dos cromosomas X del genoma femenino, la inactivacin debe ocurrir de forma aleatoria, pero si existiera alguna alteracin con gran compromiso en la funcin de uno de los dos cromosomas X habra una activacin no completamente aleatoria. El locus del gen XIST se encuentra localizado en Xq13.3. La inactivacin del X determina consecuencias genticas y clnicas: Compensacin de dosis: iguala la dosis de productos de genes con el hemicigtico para genes localizados en el cromososa X, determinando concentraciones proteicas similares en ambos sexos, para genes ligados al X. Variaciones en la expresin de mutaciones en hembras heterocigticas: por ejemplo, presencia de sntomas ms o menos severos en hembras portadoras para hemofilias A o B, distrofia muscular Duchenne, distrofias retinianas recesivas ligadas al X.

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA Los rganos femeninos se comportan como mosaicos. Este fenmeno se puede manifestar en zonas en las que se manifieste un alelo (procedente del X de la madre) y otras zonas en las que se manifiesta el otro alelo. Se observa en fenmenos como el color del pelaje de algunas hembras de felinos, de forma que los felinos de tres colores son hembras, y los de dos colores son machos;7 en el albinismo ocular recesivo ligado al X; o en el test inmunohistoqumico para la deteccin de la distrofina en hembras heterocigticas para la distrofia muscular Duchenne.

b) Cul es el mecanismo de lionizacin del cromosoma X?

Fenmeno por el cual en clulas de un organismo con mltiples cromosomas X aparecen los llamados Corpsculos de Barr por la inactivacin de todos menos uno de ellos. Estos cuerpos que se observan en clulas sin divisin de mamferos corresponden a la cromatina del cromosoma X de hembras (Lyon, 2003) condensada Prctica N2: Cromosomas Humanos Pgina 19

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA en heterocromatina, y dicha inactivacin tiene lugar debido a la metilacin de su DNA (lo que silencia sus genes). Forma parte de los mecanismos de compensacin de dosis gnica, evitndose que las hembras expresen el doble de producto gnico por disponer de 2 cromosomas X (frente a un X y otro Y en los machos). c) Cules son los mecanismos moleculares de la lionizacin? La mayor parte del proceso es poco conocido, aunque s se conoce la existencia de un RNA no traducible, Xist, generado por el cromosoma que se inactiva, y que forma un complejo con el propio cromosoma, siendo imprescindible en el proceso inicial de la desactivacin pero no en el mantenimiento de la misma. Este mantenimiento tiene lugar debido a la metilacin en el cromosoma inactivado tanto del gen Xist como de promotores de mltiples genes. As mismo, tambin interviene la presencia de una histona 2A especial, H2A1, que otorga la condensacin caracterstica del corpsculo de Barr. El corpsculo tambin se caracteriza por una escasa acetilacin de sus histonas y una infrecuente metilacin de la Lisina 4 y frecuente de la 9 en H3. Se conocen centros de inactivacin X (XIC) cuya simple presencia es suficiente para el silenciamiento incluso de autosomas, como se ha visto en translocaciones, y que incluye secuencias de unin de protenas reguladoras y secuencias codificantes de RNAs no traducibles: Xist y Tsix (que se trata de un RNA antisentido de Xist, que lo regula negativamente).

d) Qu es el corpsculo de Baar (CB)? Cul es la metodologa para hallar el CP? Cul es su utilidad? Haga esquemas para explicar los hallazgos.

Los Corpsculos o cuerpos de Barr, tambien llamados cromatina sexual X, son masas condensadas de cromatina sexual, se encuentran en el ncleo de las clulas somticas de las hembras debido a un cromosoma X inactivo. Cual es la metodologa para hallar el CB? El nmero de masas de Barr se determina por la frmula B=X-(P/2) donde P equivale a la ploidia de la clula. El nmero de cuerpos de Barr que se observan corresponde al nmero de cromosomas B= X - (1) en una clula normal femenina humana diploide, entonces, se observa slo un cuerpo de Barr. De acuerdo con la hiptesis de Lyon (propuesta por Mary Lyon en 1966), uno de los dos cromosomas X en cada clula somtica femenina es genticamente inactivo. El corpsculo de Barr representa el cromosma X inactivo. Determin 4 principios para la cromatina sexual: 1. la cromatina sexual es genticamente inactiva 2. la inactivacin ocurre al azar 3. la inactivacin puede ser en el cromosoma paterno o materno 4. la inactivacin ocurre en el da 16 del periodo embrionario Prctica N2: Cromosomas Humanos Pgina 20

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE OBSTETRICIA----EMBRIOLOGIA Y GENETICA Cul es su utilidad? El estudio de la cromatina sexual nos permite identificar la presencia del cromosoma X en recin nacidos con genitales externos no definidos para obtener el diagnstico de sexo en un individuo.

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