17/10/2010

UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPRITO SANTO - UFES DEPARTAMENTO DE PATOLOGIA MICROBIOLOGIA

INFECES VIRAIS
Preveno:
Nutrio adequada Higiene pessoal Vacinao

Tratamento:
Sintomtico Potencializao do sistema imune Frmacos antivirais
Whats wrong with me, Doc? Probably a virus. Actually, I havent the faintest idea.

Antivirais

Ricardo P. Schuenck Prof. Adjunto

Sade pblica

TRATAMENTO Bactrias
Muitos antibacterianos Altamente seletivos

Terapia antiviral Fundamental: seletividade!!!

Frmaco ideal
Amplo espectro Inibio completa da replicao Toxicidade mnima Deve atingir o alvo sem interferir com o sistema imune do hospedeiro Estabilidade qumica e metablica Facilidade de absoro (apolar)

No deve ser:
Txico Carcinognico Alergnico Mutagnico Teratognico

Vrus
Poucos antivirais disponveis Seletividade dificultada Utilizam o metabolismo do hospedeiro

Descoberta de novos frmacos

Esponja: Cryptotethya crypta

Primeiros antivirais (era pr-biologia molecular):

Anlogos de nucleosdeos foram desenvolvidos para inibir replicao do DNA uso na terapia contra o cncer

Descoberta de novos frmacos

>>>>> Aps o conhecimento sobre a replicao viral:
Desenvolvimento de compostos que interferem em fases especficas da replicao
Dcada 70: aciclovir 1983 / HIV: anti-HIV e para tratar infeces oportunistas virais

Simple nucleic acid analogues, called spongothymidine and spongouridine, from the Caribbean sponge Cryptotethya crypta over 50 years ago (Bergmann and Feeney, 1950, 1951; Bergmann and Burke, 1955).

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Novos frmacos antivirais x tempo

Impedir:

Alvos para a terapia antiviral

1. Adsoro do vrus na clula 2. Penetrao do vrus e desnudamento 3. Replicao dos componentes virais 4. Maturao e liberao do vrus 5. Protenas virais

Terapia antiviral
Ao direta: virucidas ou com ao em etapas da replicao viral Ao indireta: estimulam o mecanismo de defesa do hospedeiro (imunomoduladores)
Antiretrovirais

Inibidores de proteases: saquinavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, tipranavir, darunavir Inibidores de fuso: enfurvitide Inibidores da transcriptase reversa Anlogo de nucleosdeo: zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, entricitabina, abacavir No anlogo de nucleosdeo: nevirapina, efavirenz, delavirdina Anlogo de nucleotdeo: tenofovir, adefovir

Antivirais
>>>> Busca de alternativas com mecanismos de ao complementares aos dos frmacos j existentes

Anti-herpticos: aciclovir, cidofovir, docosanol, famciclovir, foscarnet, fomivirsen, ganciclovir, idoxuridina, penciclovir, trifluridina, brivudina, valaciclovir, valganciclovir, vidarabina Anti-influenza: amantadina, oseltamivir, rimantadina, zanamivir, Anti-hepatite: adefovir, lamivudina, entricitabina Outros: imiquimod, interferons, ribavirina

Especificidade pela clula infectada Mnimo de toxicidade

Nucleotdeos e Nucleosdeos

Nucleotdeos e Nucleosdeos

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Quinases - adicionam fosfatos Nucleosdeos Nucleotdeos

Frmacos Anti-influenza
Amantadine Rimantadine Zanamivir Oseltamivir

Vrus Influenza
Epidemias e pandemias devido a emergncia de novas variantes virais

1918 Gripe Espanhola - pandemia

Rearranjo gnico

Anti-influenza

Amantadina(1966) e Rimantadina(1993)

Modo de ao:

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Hemaglutinina / Neuraminidase
Reconhece cido silico Cliva cido silico

Inibidores da neuroaminidase: zanamivir e oseltamivir

Anlogo de acido silico (Relenza, Tamiflu)
Mecanismo de ao: impede a liberao do vrus da Memb. Plasmtica

Anti-influenza

Inibidores da neuroaminidase Zanamivir:

Inibe a replicao dos vrus Influenza

Ao: Flu A e B Administrao: inalao (zanamivir) e oral (pr-droga oseltamivir)

AeB
ZANAMIVIR - OSELTAMIVIR
Trata complicaes pouco graves Via administrao: inalao Baixa biodisponibilidade oral

Anti-influenza

Inibidores da neuroaminidase
Oseltamivir (pr-frmaco):
Convertido em carboxilato de oseltamivir por esterases hepticas Biodisponibilidade oral - Fcil administrao Influenza A (H5N1)

Frmacos anti-herpticos

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Anti-herpticos

Anti-herpticos

Herpes virus simples 1 e 2 (HSV 1 e 2) Vrus Varicela-Zostes (VZV) Citomegalovirus (CMV) Vrus Epstein-Barr (EBV) -Famlia Herpesviridae - estabelecem latncia

Uridinas

Anti-herpticos

Idoxiuridina ou IDU

Aciclovir
Derivado da guanosina acicloguanosina (Zovirax) Fosforilado pela TIMIDINA QUINASE viral Di e tri fosforilado pelas enzimas celulares

Inibio da sintese do DNA viral Por competio com a dGTP pela DNA pol viral

Aciclovir
Altamente seletivo, no txico para clulas no infectadas Afinidade 100 x maior pela DNA pol viral do que a DNA pol celular Tratamento de HSV 1 e 2 e VZV Administrao: Oral, IV e tpico

Anti-herpticos

Mecanismo de ao - Aciclovir

Pr-frmaco inativo

Frmaco ativo

Eliminao por filtrao glomerular e secreo tubular Efeitos colaterais: nuseas, diarria, dor de cabea, tremores.

A ausncia do grupo 3'- hidroxila impede a incorporao dos novos nucleotdeos necessrios para a sntese da cadeia de DNA viral, efetuando assim sua terminao obrigatria

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Anti-herpticos

Aciclovir Mecanismo de Ao
P P P

Valaciclovir
Anlogo do aciclovir - Metabolizado no fgado por esterases e convertido a aciclovir Pr-frmaco do aciclovir:
P

Terminao
P

Mecanismo de ao igual ao do aciclovir Efeitos adversos: nusea, diarria e dor de cabea Atua contra HSV, VZV, CMV

ACG
P P-P-P

Sntese de DNA normal

Anti-herpticos

Anti-herpticos

Ganciclovir
Anlogo de guanosina Alvo: DNA polimerase viral

Valganciclovir

Pr-frmaco: ster do ganciclovir Metabolizado por esterases intestinais e hepticas quando

Atua na terminao da cadeia atravs de fosforilao a GCV

administrado por via oral

Mecanismo de ao: o mesmo do ganciclovir Efeitos adversos: mielossupresso Atua contra CMV

trifosfato e incorporao do GCV monofosfato na posio 3da cadeia

Monofosforilao catalisada por uma fosfotransferase em CMV

e por timidina quinase em HSV

Atua contra HSV, CMV

Valcyte (BRASIL) 60 comp. R$7.000,00

Anti-herpticos

Anti-herpticos

PENCICLOVIR e FANCICLOVIR
Penciclovir anlogo de guanina (Denavir, Vectavir) 100X menos potente que o aciclovir baixa absoro uso tpico baixa toxicidade, boa seletividade Ao: HSV-1, HSV-2, VZV Efeitos colaterais: nuseas, diarria e dor de cabea

PENCICLOVIR e FANCICLOVIR
Fanciclovir (Famvir) pr-droga de penciclovir Maior biodisponibilidade oral

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Anti-herpticos

Cidofovir

Anti-herpticos

VIDARABINA Adenina Arabinosideo (Ara-A)

Anlogo de citosina (1 anlogo de nucleotdeo a ser licenciado) Alvo: DNA polimerase incorporao na posio 3 da cadeia Efeitos adversos: nefrotoxicidade Tpico: HSV-1, HSV-2 IV: retinite causada por CMV em pacientes AIDS Anlogo de adenosina Inibe a DNA pol viral fosforilada por enzimas virais e celulares toxicidade Efeitos colaterais severos Agente mutagnico em ratos Insolvel Emergncia de mutantes resistentes alterao na polimerase Uso tpico em herpes ocular

Anti-herpticos

Anti-herpticos

Foscarnet

(Foscavir)

Foscarnet
Efeitos adversos: nefrotoxicidade, hipo- ou hipercalcemia Venda restrita hospitalar

Administrao: IV (pH alcalino)

Anti-herpticos

Fomivirsem
Oligonucleotdeo (21 pb) Mecanismo de ao: por ser complementar sequncia de bases,

hibridiza-se e bloqueia a expresso do RNAm do CMV, inibindo a sntese de protenas e a replicao viral
Efeitos adversos: irritao e aumento da presso intraocular Atua contra CMV (retinite pcts AIDS)

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

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(cont.)

(cont.)

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Frmacos anti-hepatites

Anti-herpatites

Interferons

Lamivudine anlogo da citosina Adefovir anlogo de nucleotdeo Interferon Alfa Interferon Alfa Peguilado Ribavirina

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Interferons

Interferon Alfa
Induz enzimas da clula hospedeira inibir a traduo do RNA viral

e causa degradao do mRNA e tRNA viral

Liga-se a receptores de membrana na superfcie das clulas

Muitos efeitos colaterais:

Dor de cabea, fadiga, depresso, ansiedade, irritabilidade, insnia, febre, tontura, dor torcica, dificuldade de concentrao, dor, perda de cabelo, coceiras, secura na pele, borramento da viso, alterao no paladar, gosto metlico na boca, estomatite, nuseas, perda de apetite, diarria, dor abdominal, perda de peso, dor muscular, infeces virais, reaes alrgicas de pele, hipertireoidismo, hipotireoidismo, vmitos, indigesto, diminuio das clulas do sangue (plaquetas, neutrfilos, hemcias), tosse, faringite, sinusite.

- Principais enzimas ativadas: oligoadenilato sintetase >>> ativa uma endonuclease que degrada o RNA viral quinase: inativa o RNAm viral

Interferon Alfa peguilado

Polietilenoglicol (PEG) ligado covalentemente ao interferon Lentifica absoro Diminui imunogenicidade da glicoprotena Aumenta tempo de vida Doses menos freqentes Aumento significativo dos custos do tratamento
2A e 2B = 165 Aa, IA=lisina posio 23 e IB= arginina

INTERFERON NORMAL

INTERFERON PEGUILADO

Anti-herpatites

Lamivudina (3TC)
Alvo: polimerase com funo de Transcriptase Reversa do HBV Atua na terminao da cadeia pela fosforilao a 3TC 5-trifosfato e incorporao na posio 3

Ribavirina
Um anlogo de guanosina (Virazole, Virazid, Viramid) Fosforilado pelas enzimas celulares

Mecanismo de ao:

Presente em associaes: c/ zidovudina: Combivir c/ zidovudina e abacavir: Trizivir

Epivir, Zeffix

Inibio da RNA pol

Causa mutaes gerando virus no infecciosos

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Anti-herpatites

Anti-herpatites

Adefovir
Anlogo de adenosina monofosfato Fosforilado por quinases celulares Mecanismo de ao: inibe a DNA polimerase competitivamente Anlogo de guanosina

Entecavir

Inibe a transcrio e replicao do DNA Liberado pelo FDA em 2005 Usado no tratamento da Hepatite B

e atua na terminao da cadeia do DNA viral

Efeitos adversos: nefrotoxicidade Ativo contra HIV e HBV

Hepsera

Frmacos anti-retrovirais

Fonte: ROTTINGHAUS; WHITLEY, 2007

Vrus da Imunodeficincia Humana - HIV

Tipos: HIV-1 e HIV-2
Prevalncia HIV/AIDS 2007 UNAIDS

Grupos: HIV-1 Mais comum Alta capacidade mutagnica Alto tropismo por clulas com receptores CD4+ Alteraes quantitativas e funcionais em diversas clulas do sistema

HIV-2 - Menos virulento

imune

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Vrus da Imunodeficincia Humana - HIV

Didanosina Lamivudina Zalcitabina

Agentes Anti-retrovirais
Nucleosdeos Inibidores da Transcriptase Reversa (NRTIs) Zidovudina (AZT)

Stavudine Abacavir Tenofovir (NtRTI)

Inibidores No Nucleosdeos da Transcriptase Reversa (NNRTIs) Nevirapina Delavirdina Efavirenz

Novas drogas !! Inibidores de fuso e outras.

Inibidores de Proteases Indinavir Nelfinavir Ritonavir Amprenavir Saquinavir

Inibidor de fuso Enfurvitide

Inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

NRTI - ZIDOVUDINA (AZT)

Anlogo de deoxitimidina (Retrovir) Tem que ser convertido na forma de trifosfato por timinaquinases

Zidovudina

celulares
Inibe a RT por competio com a deoxitimidina trifosfato (dTTP) Administrao: oral e IV Ao: HIV-1, HIV-2

Inibio por competio

Efeitos colaterais: anemia e neutropenia, intolerncia GI, dor de cabea

e insnia...

Inibidores da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Inibidor da transcriptase reversa anlogo de nucleosdeo

Zidovudina

Outros NRTIs
Didanosina (Videx) anlogo sinttico dATP, causa pancreatite Lamivudina (3TC) (Epivir, Zeffix) anlogo de citosina Zalcitabina (ddC), (Hivid) anlogo de citosina, causa neuropatia perifrica Stavudine( d4T) (Zerit) anlogo da timidina, causa neuropatia perifrica Abacavir (Ziagen) anlogo de guanosina, Tenofovir (Viread) anlogo de adenina
Trifosfatados por quinases celulares

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Inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos

Inibio no competitiva - ligao a transcriptase reversa em diferentes stios

Inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos

Inibidores da transcriptase reversa no anlogos de nucleosdeos

NNRTI Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz

Viramune, Rescriptor, Sustiva, Stocrin Mecanismo de ao: Se ligam em diferentes stios da RT Ao: HIV-1 No devem ser usadas em monoterapia Nevirapina previne a transmisso vertical no trabalho de parto Delavirdina e Efavirenz so teratognicos
Viramune Sustiva, Stocrin

Rescriptor

Inibidores de proteases

INIBIDORES DE PROTEASE - PIs

Protease viral cliva ptns precursoras para produzir ptns maduras
INIBIDORES DE PROTEASE

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INIBIDORES DE PROTEASE - PIs

Indinavir Crixivan Ritonavir Norvir. Saquinavir Invirase,

Inibidores de fuso Enfuvirtida

Ativo contra HIV-1
Fuzeon

Fortovase
Nelfinavir Viracept, Amprenavir Agenerase,

Mec ao: liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as

Prozei Atazanavir Reyataz

mudanas conformacionais necessrias para a fuso entre as membranas celular e viral

nova classe de anti-retrovirais

Fonte: Ministrio da Sade PN DST/AIDS Recomendaes para a terapia anti-retroviral em adultos infectados pelo HIV - 2008

TRATAMENTO HIV/AIDS
Terapia combinada (HAART - highly active anti-retroviral therapy)

Existe vrios anti-retrovirais indicados para a HAART

combinao de drogas com efeito sinrgico, sem resistncia cruzada, ou toxicidade

Vantagens: Retarda a resistncia. Reduo da toxicidade de uso prolongado

NO existe um regime de terapia NICO ou MELHOR, a escolha individual, entre mdico e paciente ...

Indicao da terapia HAART estado de sade, contagem de CD4 e carga

viral

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Teraputica combinada
Prs:
Eficcia (80-85%) Brasil: MS/DST-AIDS modelo internacional

Contras:
Resistncia ao(s) frmaco(s) Vrios comprimidos por dia Reaes adversas significativas Freqente abandono do esquema posolgico (ADESO) Teraputica e monitoramento dispendiosos

Outros frmacos anti-virais

Outros

ANTI-HPV: Imiquimod
Indutor tpico de citocinas e potencializa a produo de alfainterferon: efeito antiviral, antiproliferativo e antiangiognico.

RESISTNCIA A ANTIVIRAIS
Resistncia reflete uma reduzida susceptibilidade do vrus ao efeito

inibitrio da droga

modificador da resposta biolgica: mimetiza o que ocorre na resposta imune normal quando o HPV reconhecido pelo sistema imune

Ausncia de testes de susceptibilidade padronizados:

>>>>>> Resistncia indicada, geralmente, por falha clnica ou aumento da carga viral.

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RESISTNCIA A ANTIVIRAIS
Resistncia a drogas antivirais conseqncia de

mutaes que ocorrem durante a terapia:

Wild Type Virus alta taxa de replicao - 1012-13 vrions por dia polimerase viral com baixa fidelidade

10-5 substituies/ciclo
presso seletiva da droga

Mutant

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