Universidade de So Paulo Faculdade de Cincias Farmacuticas Curso de Ateno Farmacutica Mdulo 2: 06 a 27 de setembro Farmacotcnica e Farmacocintica

MODELAGEM FARMACOCINTICA APLICAO EM ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

Profa Dra Silvia Regina C. J. Santos Francinalva Dantas de Medeiros DT Jos Eduardo Gonalves DT Karin Jannet Vera Lopez DT

pharther@usp.br

Faculdade de Cincias Farmacuticas Universidade de So Paulo

AGENDA DO DIA 13/09/08

Introduo a farmacocintica clinica Princpio da homogeneidade cintica Modelos farmacocinticos Modelagem farmacocintica e determinao dos parmetros aps administrao de dose nica (DU) Aplicao dos conceitos com administrao intravascular e extravascular Protocolo de biodisponibilidade relativa (bioequivalncia farmacutica)

AGENDA DO DIA 20/09/08

Discusso dos resultados do estudo de bioequivalncia do omeprazol Modelagem farmacocintica e determinao dos parmetros aps administrao de dose mltipla. Uso racional de medicamentos e controle teraputico Fatores que alteram a farmacocintica Modelagem PK-PD: ferramenta no estudo de bioequivalncia teraputica

CONCEITOS FUNDAMENTAIS
Droga Frmaco Medicamento Vias administrao: intravascular e extravascular Receptor: molcula especfica, complexos-molculas, ou parte dela que se liga ao frmaco exercendo a ao farmacolgica no organismo.

CONCEITOS FUNDAMENTAIS (2)

Farmacocintica o estudo da concentrao plasmtica do frmaco no decurso do tempo aps administrao de uma dose. Farmacodinmica o estudo do efeito do frmaco no decurso do tempo

Compartimento: modelo matemtico que explica as transferncias do frmaco

Introduo a farmacocintica

Histrico e evoluo Da terapia farmacolgica Homogeneidade cintica Representao grfica Modelos abertos de 1,2 e 3 compartimentos Fases biofarmacutica, farmacocintica e farmacodinmica Modelos abertos de 1compartimento/ parmetros farmacocinticos

Histrico
Medidas farmacolgicas e no farmacolgicas foram necessrias no tratamento para a cura ou o controle da doena; Tratamento emprico est baseado no regime posolgico do medicamento registrado a partir de ensaio clinico populacional; Consequncia: uma parcela representativa de pacientes tratados evidenciou falha teraputica ou eventos adversos relacionados a toxicidade.

Importncia
O conhecimento da transferncia do frmaco no apenas at o stio de ao, mas seus caminhos desde a administrao at sua eliminao do organismo.

Concentrao do frmaco nos tecidos

Princpio da homogeneidade cintica

(%)
Porcentagem da dose administrada
Frmaco no sangue (iv)

C (mg/L)

Metablito excretado Frmaco no sangue (ev)

Frmaco excretado

Frmaco no tecido

Tempo (unidade arbitrria)

Perfil do frmaco nos fluidos e tecidos biolgicos

Concentrao

MODELAGEM PK

MODELOS ABERTOS
Intravascular 01 compartimento extravascular 01 compartimento

log C

log C

tempo

tempo

log C

02 compartimentos

log C

02 compartimentos

tempo

tempo

log C

03 compartimentos

log C

03 compartimentos

tempo

tempo

SISTEMA LADME

FRMACO NA FORMA FARMACUTICA

FASE BIOFARMACUTICA

FASE FARMACOCINTICA

FASE FARMACODINMICA

Liberao do P.A. stio de administrao

Sistema ADME

Interao frmaco-receptor

FARMACO DISPONVEL PARA ABSORO

FRMACO DISPONVEL PARA AO

EFEITO FARMACOLGICO

MODELAGEM FARMACOCINTICA Administrao Intravascular

log C K el C0 C0 2 K el DOSE C

AUC

t ( 1/2)

tempo

PARMETROS CINTICOS MEDIDA DA ELIMINAO kel a constante de velocidade de eliminao (h-1) Kel= 0,693/t1/2

meia-vida biolgica: o tempo requerido para a concentrao plasmtica do frmaco se reduzir em 50%, fase de eliminao (hora)

MEDIDA DA BIODISPONIBILIDADE rea Sob a Curva

Conceito: a frao da dose que se encontra no compartimento circulatrio aps administrao da medicao. Mede: disponibilidade sistmica do frmaco Clculo: Integrao ponto a ponto da curva de concentrao plasmtiva em funo do tempo. Equao mtodo da extrapolao AUC 0-infinito mtodo dos trapezoides AUC 0-t Unidade: mg/L . hora

MEDIDA DA ELIMINAO (monocompartimento aberto) Depurao plasmtica ou Clearance

Conceito: Volume hipottico de plasma depurado do frmaco na unidade de tempo (mL/min ou L/hora) Mede: a retirada irreversvel do frmaco do compartimento circulatrio Clculo: requer a dose biodisponvel (D.F), AUCT Equao: CLT= DOSE/AUCT L/hora ou mL/min.kg

MEDIDA DA DISTRIBUIO (monocompartimento aberto) Volume aparente de distribuio

Conceito: Volume hipottico de lquido extravasal (extra ou intracelular) capaz de dissolver o frmaco sequestrado do plasma (mL ou L/kg) Mede: extenso da distribuio do frmaco Clculo: requer a dose biodisponvel (D.F), AUCT e kel Equao: Vd rea= DOSE/ AUCT. Kel ou Vd rea= DOSE/ AUCT. beta (2 compartimentos)

EXERCCIO 1
Clculo de constantes farmacocinticas modelo-dependentes e independentes

aprendizado

MODELAGEM FARMACOCINTICA Administrao Intravascular bolus estimativa dos parmetros cinticos

CURVA DE DECAIMENTO C vs t MODELO MONOCOMPARTIMENTAL log C K el C0 C0 2 DOSE

K el AUC

t ( 1/2 )

tempo

Fase beta ou eliminao plot semilogaritmico

Modelo 1 Compartimento aberto

Administrao intravascular bolus 200mg, peso corporal 70kg

mtodo dos mnimos quadrados a somatria dos desvios positivos e negativos zero

correo da curva de decaimento

DADOS PARA CLCULO T: 0.5,1,1.5,2,4,6,8,10,12 horas C: 7.0, 8.0, 6.0, 6.5, 3.5, 3.2, 1.7, 1.5, 0.9 g/mL
CURVA DE DECAIMENTO NO PAPEL MONOLOG

CONSTRUIR

PREENCHER PLANILHA 1 C versus T (dados obtidos)

correo da curva de decaimento

mtodo dos mnimos quadrados a somatria dos desvios positivos e negativos zero

TRAAR RETA DE DECAIMENTO MDIA

mtodo dos mnimos quadrados a somatria dos desvios positivos e negativos zero

ESTIMAR PARMETRO
modelo dependente (inclinao da reta) kel= (Ln C1 - Ln C2)/(T1-T2) grfico e equao t(1/2) = 0,693/kel

INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 2

PREENCHER PLANILHA 2 C versus T (dados obtidos) ESTIMAR PARMETRO

rea sob a curva integrada no perodo de coleta AUC rea sob a curva extrapolada AUC
AUC
0 t t-infinito 0 -t

+ AUC

t-infinito

= AUCT (total)

INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 2

COMPLETAR PLANILHA 2 (dados estimados)

ESTIMAR PARMETROS (modelo independente, unidade normalizada) CLT= Dose/AUCT Vd= Dose/AUCT Kel

INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 2

DISCUSSO EM GRUPO
CONSTANTES FARMACOCINTICAS Modelo dependentes Kel: T1/2: Modelo independentes CLT: Vd:

REFLEXO
Kel e T1/2 variam em funo de.......... Do qu depende CLT Vd

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE 2 parte da AULA 13/09/2008

ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

Conceitos fundamentais Parmetros exigidos Equaes (plasma e urina) Constante de velocidade de absoro (correo pelo mtodo dos resduos) Exigncias da Agncia Regulatria RE 1170/2006 Exerccio de aplicao dos conceitos (estimativa do Kab) Descrio resumida das etapas do protocolo

BIODISPONIBILIDADE

1. O que ? Disponibilidade biolgica do frmaco pela administrao do medicamento, p.ex. vias peroral, subcutnea, intramuscular, retal.

2. Como se mede? Atravs da quantidade e da velocidade de absoro do frmaco contido na medicao, est relacionada a liberao do princpio ativo da formulao farmacutica.

BIOEQUIVALNCIA 1. O que ? Equivalncia biolgica do frmaco pela administrao do medicamento Teste comparado ao de Referncia (ANVISA-MS). Bioequivalncia Farmacutica: Farmacocintica comparvel Bioequivalncia Farmacutica-Teraputica: Farmacocintica e efeito comparvel. 2. Como se mede? Atualmente, atravs do estudo de Biodisponibilidade relativa Nos EUA e Europa atravs da modelagem farmacocintica r da modelagem farmacocintica-farmacodinmica (PK-PD)

PARMETROS MODELO INDEPENDENTES

CMAX Concentrao plasmtica mxima CMAX aps administrao AUCT rea sob a Curva de Concentrao versus Tempo com integrao no perodo (0-infinito) Razo CMAX /AUCT TMAX Tempo necessrio para atingir CMAX Na impossibilidade de se estimar AUC a partir das concentraes plasmticas opta-se pela anlise na urina em estudos de excreo onde Quantidade excretada na urina vs periodo (0-infinito): Aeinfinito

PARMETROS MODELO INDEPENDENTES F: Biodisponibilidade absoluta: AUCEV /AUCIIV

Abreviaes: EV via extravascular IV via intravascular

EBA: Extension of Bioavailability / Biodisponibilidade relativa Estudo de Biodisponibilidade relativa realizado atravs da razo: AUCT estimado a partir das curvas de decaimento plasmtico vs T Ae infinito: estimado a partir das curvas de excreo urinria acumulada em funo do perodo

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

EXTENSO DA BIODISPONIBILIDADE equaes

A partir da curva de decaimento plasmtico C x T

EBA=AUCT teste x AUCT referncia

OU

Dose referncia x 100 Dose teste

A partir da curva de excreo urinria Ae x T EBA=Ae teste x Dose referncia x 100 Ae referncia Dose teste

AVALIAO DA BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

PARMETRO RELACIONADO ABSORO EXIGIDO PELA FDA AMERICANA Constante de velocidade de absoro kab (Rate of BioAvailability: RBA) JUSTIFICATIVA DA EXIGNCIA o parmetro kab foi introduzido pela FDA/EUA para evitar que produtos com o mesmo AUCT, mas CMAX e TMAX diferentes fossem considerados bioequivalentes conforme ilustrado na figura que segue:

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA RELATIVA (curvas/plasma ou urina)

Curva de decaimento plasmtico C vs T 3 produtos A, B e C DIFERENTES CMAX TMAX IGUAL : AUCT Curva de excreo acumulada Ae vs T
Ae

Concentrao efetiva mnima

log C

B C
tempo

CME

Ae: amount excreted ou quantidade excretada Parmetros obtidos : CU :Concentrao na urina VU : diurese no perodo Parmetro estimado: Ae

C
tempo

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

VELOCIDADE DA BIODISPONIBILIDADE
RBA
log C

PARMETRO MODELO DEPENDENTE FDA/USA e UE

01 compartimento
log C
tempo

02 compartimentos

tempo

log C

03 compartimentos
tempo

OUTROS PARMETROS MODELO DEPENDENTES

Relacionados distribuio Volume aparente de distribuio Vd Relacionados eliminao: Constante de velocidade de eliminao Kel Meia vida biolgica t(1/2) Depurao plasmtica ou clearance total corporal

ClT

GARANTIA DA QUALIDADE DE MEDICAMENTOS AVALIAO DA BIOEQUIVALNCIA Exigncias da Agncia Regulatria- ANVISA

RE 1170/2006
Parmetros determinantes da bioequivalncia CMAX AUCT Razo CMAX:AUCT OBS: ANVISA no exige a estimativa de Kab Parmetros no determinantes da bioequivalncia valor obtido TMAX parmetros cinticos estimados: Kel t1/2 ClT Vd

MODELAGEM FARMACOCINTICA Administrao Extravascular dose nica estimativa dos parmetros cinticos

CURVA DE DECAIMENTO C vs t MODELO MONOCOMPARTIMENTAL

fase absortiva
DOSE

K ab

Vd

K el C

K el AUC

t ( 1/2 )

Tempo

plot semilogaritmico: fases absortiva e terminal de eliminao

EXERCCIO 2
Clculo de constantes farmacocinticas modelo-dependentes e independentes administrao extravascular Estudo de Bioequivalncia Relativa

Modelo 1 Compartimento aberto

Administrao extravascular (peroral) Omeprazol comprimidos 40 mg, peso corporal 70kg

mtodo dos mnimos quadrados a somatria dos desvios positivos e negativos zero

correo da curva de decaimento

DADOS PARA CLCULO T:

0,0.5,1,1.5,2,2.5, 3,3.5,4,4,5, 5, 6,8 horas

(A) CR: 0,29,88,230,640,520,440,360,300,245,200,140,64

ng/mL

(B) CT: 0, 17,27,44,70,115, 186,300,240,200,166, 113,52 ng/mL CONSTRUIR

CURVAS DE DECAIMENTO NO PAPEL MONOLOG para teste e referncia

PREENCHER PLANILHA 3 C versus T (dados obtidos)

mtodo dos mnimos quadrados a somatria dos desvios positivos e negativos zero

correo da curva de decaimento

TRAAR grficos 2T e 2R RETA DE DECAIMENTO MDIA

mtodo dos mnimos quadrados a somatria dos desvios positivos e negativos zero

ESTIMAR PARMETRO
modelo dependente (inclinao da reta)
kel=
(Ln C1 - Ln C2)/(T1-T2)

grfico e equao t(1/2) = 0,693/kel

INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 4

PREENCHER PLANILHA 4 C versus T

dado obtido

CMAX

TMAX

ESTIMAR PARMETRO
AUC 0 -t AUC t-infinito AUCT
INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 4

Parmetros Determinantes da Bioequivalncia C

MAX

AUCT CMAX/AUCT
INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 4

PREENCHER PLANILHA 4 (dados estimados)

(modelo independente, unidade normalizada)

ESTIMAR PARMETROS

CLT= Dose/AUCT Vd= Dose/AUCT Kel

INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 4

PREENCHER PLANILHA 5 C versus T (dados obtidos)

correo da fase absortiva

mtodo dos resduos backfeathering
Portanto a curva de C xT ( dados obtidos) representa a fase absortiva resultante da somatria de 2 processos

Durante o decurso da absoro j ocorre a eliminao.

CURVA DE DECAIMENTO C vs T, administrao extravascular Na fase absortiva 2 processos simultneos absoro + eliminao esto ocorrendo

Tempo

Fazendo a correo da fase absortiva (Passo 1)

Extrapolar concentrao para tempo zero da reta terminal Concentrao 0

Tempo

Fazendo a correo da fase absortiva (Passo 2) Escolher dois pares de dados (C:T) a) fase absortiva (C1:T1) (C2 :T2)
dados obtidos

Concentrao

b) reta terminal (C1: T1)

dados na reta extrapolada

(C2:T2)

Tempo

RETA CORRIGIDA DE ABSORO - mtodo dos resduos

Inclinao da nova reta (absoro) e clculo de kab Concentrao

Inclinao da reta (absoro + eliminao)

Tempo

ESTIMAR PARMETRO
mtodo dos resduos

modelo dependente (inclinao da nova reta)

kab=
(Ln C1 - Ln C2)/(T1-T2)

grfico e equao t(1/2)ab = 0,693/kab

INSERIR RESULTADOS NA PLANILHA 5

PROTOCOLO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA DESCRIO RESUMIDA

ENSAIO CLNICO CONTROLADO CENTRO DE ESTUDOS CREDENCIADO PATROCINADOR CRO (monitoria) AGNCIA REGULATRIA (ANVISA-MS) auditoria

ETAPAS DO ESTUDO CLINICA ANALTICA ESTATISTICA

RECURSOS HUMANOS Investigador principal Coordenadores de estudo Pesquisadores e Tcnicos especializados

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

TIPO DE ENSAIO Ensaio clinico aberto aleatrio cruzado em voluntrios sadios Utilizam-se 2 medicamentos: referncia e teste a) referncia (perfil teraputico conhecido) Agncia Regulatria b) teste (candidato a genrico) patrocinador do Ensaio

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA

tica: protocolo elaborado deve ser submetido ao CEP e aprovado antes do incio do estudo Realizao: protocolo de estudo exige 3 etapas em centro de estudo credenciado : ETAPA CLINICA realizada em unidade hospitalar ETAPA ANALITICA E ESTATSTICA realizada no Laboratrio Aps o estudo : o produto ser registrado como genrico ou similar se teste e referncia forem bioequivalentes farmacuticos

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA
tica: protocolo elaborado submetido e aprovado pelo CEP Consideraes ticas relevantes O sujeito da pesquisa necessita ser informado sobre todos os detalhes que cercam o estudo. Riscos e benefcios devem ser explicitados Assinatura do TCLE previamente o incio do estudo. Coleta seriada de amostras sanguneas (conforto do voluntrio) Liberdade do voluntrio desistir do estudo em qualquer tempo. Garantia de atendimento na unidade hospitalar em qualquer situao de risco decorrente da realizao do protocolo

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA
Consideraes complementares para realizao do estudo Perodo mnimo de participao do voluntrio entre ensaios. Seleo de banco de dados dos candidatos cadastrados do Centro. Obedecer critrios de incluso e excluso no protocolo Normatizao de confinamento nas fases 1 e 2 do estudo Alta hospitalar aps a realizao e perodo de washout Medicao envolvida no estudo (conservao e validade) DOCUMENTAO das 3 etapas: Documentos fonte Ficha Clnica e registros grficos Notificao de ocorrncia com justificativa disponibilizada para monitoria e auditoria Notificao de evento adverso para ANVISA e Patrocinador Relato e justificativa de excluso de voluntrio do estudo

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA
ETAPA CLINICA voluntrios sadios, geralmente 24 a 30 selecionados e includos sexo masculino e feminino (mesmo nmero) informao pr-estudo: coordenador do estudo assinatura do termo de consentimento (TCLE) exames pr - estudo, seleo e incluso internao: realizao da fase 1, coleta de amostras, alta perodo de washout (intervalo entre as fases) internao: realizao da fase 2, coleta de amostras, alta retorno para os exames ps-estudo e liberao do voluntrio encaminhamento das amostras congeladas para a realizao das etapas analtica e estatstica.

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA
ETAPA ANALITICA Checklist de recebimento das matrizes procedentes da Etapa Clnica (notificao/12hs e elaborao de
relatrio de intercorrncia com justificativa dentro de 24 hs)

desenvolvimento do mtodo analtico validao do mtodo analtico anlise das matrizes biolgicas (fases 1 e 2 /mesmo dia) repetio das anlises de at 20% dos voluntrios relatos de intercorrncia devem ser elaborados no dia arquivo de dados e toda documentao elaborao dos dossis (tabelas e figuras, dados individuais e populacionais) encaminhamento para estatstica

BIOEQUIVALNCIA E BIODISPONIBILIDADE

ESTUDO DE BIOEQUIVALNCIA
ETAPA ESTATSTICA tabulao de dados obtidos por voluntrio fases 1 e 2 tabulao de dados obtidos da populao modelagem farmacocintica PK solutions 2.0, Kinetica 4.0 tratamento de dados: estatstica descritiva GMC 2.0, GRAPH PAD INSTAT tratamento de dados pela aplicao de softwares especficos SPSS e SAS

pharther@usp.br
Laboratrio de Farmacologia Teraputica Unidade de Pesquisa Clnica Departamento de Farmcia Faculdade de Cincias Farmacuticas Universidade de So Paulo, campus da Capital Avenida Professor Lineu Prestes 580, 05508-000, So Paulo SP