Opioid-Mediated Placebo Responses Boost Pain Endurance and Physical Performance: Is It Doping in Sport Competitions?

Opioides, las respuestas mediadas por Placebo Incrementan la resistencia al dolor y el rendimiento fsico: Es eso doping en competiciones deportivas?
The neurobiological investigation of the placebo effect has shown that placebos can activate the endogenous opioid systems in some conditions. So far, the impact of this finding has been within the context of the clinical setting. Here we present an experiment that simulates a sport competition, a situation in which opioids are considered to be illegal drugs. After repeated administrations of morphine in the precompetition training phase, its replacement with a placebo on the day of competition induced an opioid-mediated increase of pain endurance and physical performance, although no illegal drug was administered. The placebo analgesic responses were obtained after two morphine administrations that were separated as long as 1 week from each other. These long time intervals indicate that the pharmacological conditioning procedure has long-lasting effects and that opioid-mediated placebo responses may have practical implications and applications. For example, in the context of the present sport simulation, athletes can be preconditioned with morphine and then a placebo can be given just before competition, thus avoiding administration of the illegal drug on the competition day. However, these morphine-like effects of placebos raise the important question whether opioid-mediated placebo responses are ethically acceptable in sport competitions or whether they have to be considered a doping procedure in all respects.

La investigacin neurobiolgica del efecto placebo ha demostrado que los placebos pueden activar los sistemas endgenos de los opioides en algunas condiciones. Hasta ahora, el impacto de este descubrimiento ha sido en el contexto de la prctica clnica. Aqu presentamos un experimento que simula una competicin deportiva, una situacin en la que los opioides son considerados como drogas ilegales. Despues de la repetida administracion de morfina en la fase de entrenamiento previa a la competencia, su sustitucin con un placebo en el da de la

competencia induce un aumento de los opioides mediados de de la resistencia al dolor y el desempeo fsico, aunque no fueron administradas drogas ilegales. Las respuestas analgsicas del placebo fueron obtenidas despus de dos administraciones de morfina que fueron separadas a lo largo de una semana una de la otra. Estos largos intervalos de tiempo indican que el procedimiento de acondicionamiento farmacolgico tiene efectos a largo plazo y que las respuestas mediadas por opioides placebo podran tener implicaciones y aplicaciones prcticas. Por ejemplo, en el contexto de la simulacin del deporte actual, los atletas pueden ser condicionados previamente con morfina y luego un placebo puede ser dado justo antes de la competencia, as evitando la administracin de drogas ilegales el da de la competicin. Sin embargo, estos efectos similares a la morfina de placebos realzan la importante pregunta si las respuestas del placebo con opioides mediados son ticamente aceptables en competiciones deportivas, o si las respuestas tienen que ser consideradas como un procedimiento de dopaje de todas formas. Introduction
The recent advances in the neurobiology of the placebo effect have shown that the administration of a placebo (inert substance), along with verbal suggestions of clinical benefit, activates different neurotransmitters in the brain, like endogenous opioids (Levine et al., 1978; Amanzio and Benedetti, 1999; Zubieta et al., 2005; Wager et al., 2007) and dopamine (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; Strafella et al., 2006), and is associated to neural changes at both the cortical and subcortical level (Petrovic et al., 2002; Benedetti et al., 2004; Wager et al., 2004; Kong et al., 2006; Matre et al., 2006; Price et al., 2007). Powerful placebo responses can be obtained after pharmacological preconditioning, whereby the repeated administration of a drug is replaced with an inert substance (Ader and Cohen, 1982; Benedetti et al., 2005; Colloca and Benedetti, 2005; Pacheco-Lopez et al., 2006). For example, the morphine-like effects of placebos after morphine preconditioning have been shown in the context of pain management (Amanzio and Benedetti, 1999). Although these drug-like effects of placebos represent an interesting phenomenon in the clinical setting, they also have implications that have been ignored so far. One of these has to do

los recientes avances en la neurobiologa del efecto placebo han mostrado que la administracion de un pacebo(sustancia inerte) junto con sugerencias verbales de beneficios clinicos, activan diferentes neuro trasmisores en el cerebro, como opioides endgenos (Levine et al., 1978; Amanzio and Benedetti, 1999; Zubieta et al., 2005; Wager et al., 2007) y dopamina (de la Fuente-Fernandez et al., 2001; Strafella et al., 2006), y es asociado a cambios neuronales en ambos niveles el cortical y el subcortical (Petrovic et al., 2002; Benedetti et al., 2004; Wager et al., 2004; Kong et al., 2006; Matre et al., 2006; Price et al., 2007) . las poderosas respuestas del placebo pueden ser obtenidas despues del acondicionamiento previo farmacologico,donde las repetida administracion de una droga es reemplazada con una sustancia inerte (Ader and Cohen, 1982; Benedetti et al., 2005; Colloca and Benedetti, 2005; Pacheco-Lopez et al., 2006). Por ejemplo, los efectos similares a la morfina de los placebos despues del condicionamiento previo de la morfina han sido demostrados en el contexto del manejo del dolor (Amanzio and Benedetti, 1999).

A pesar que los efectos de los farmacos de placebos representan un importante fenomeno en el rea clinica, tambien tienen implicaciones que an sido ignoradas hasta ahora. Una de ellas tiene que ver
with the use of drugs in sport competitions to boost physical performance. Among performance-boosting drugs, morphine is known to be a powerful analgesic that increases tolerance to pain, thereby improving physical performance [World Anti-Doping Agency (WADA), www.wada-ama.org]. The importance of opioid-mediated placebo responses consists in the fact that they can be exploited when one wants morphine-like effects without giving morphine. For example, in the context of pain management, it has been shown that morphine administration for 2 d in a row may induce robust placebo analgesic responses when morphine is replaced with a placebo on the third day (Amanzio and Benedetti, 1999). This raises the important question whether two morphine administrations separated several days or weeks from each other have similar powerful effects on subsequent placebo responses. In sport competitions, this is particularly important because, according to the Prohibited Drugs List 2007 of the WADA, drugs can be divided into those that are prohibited at all times and those that are prohibited only during competition. For example, morphine is considered to be an illegal drug only during competition, whereas its use out of competition is legal. Therefore, one could conceive a precompetition conditioning with morphine and then its replacement with a placebo on the day of competition. On the basis of these considerations, in the present study we simulated a sport competition, whereby four teams of 10 subjects each had to compete with each other in a competition of pain endurance. The four teams underwent different training proce-

con el uso de drogas en competiciones deportivas para incrementar el desempeo fisico, entre las drogas que mejoran el desempeo, la morfina es conocida por ser un poderoso analgesico que incrementa la tolerancia al dolor as mejorando el desempeo fisico [World Anti-DopingAgency (WADA), www.wada-ama.org]. La importancia de las respuestas del placebo con opioides mediados cpnsisten en el hecho de que ellas pueden ser explotadas cuando una quiere efectos similares a la morfina sin darle morfina. Por ejemplo en el contexto del manejo del dolor, ha sido demostrado que la administracion de morfina por 2 D (dos dias quizas) en una fila puede inducir a respuestas placebo analgesicas slidas cuando la morfina se sustituye por un placebo a los tres das (Amanzio and Benedetti, 1999) esto aumenta la importante pregunta, si dos administradores de morfina separados por varios dias o semanas uno de otro tienen poderosos efectos similares sobre las subsecuentes respuestas del placebo. En las competiciones deportivas, esto es particularmente importante porque, de acuerdo con la lista de drogas prohibidas de 2007 de la WADA, las drogas se pueden dividir en aquellas que estn prohibidas en todo momento y las que estn prohibidas nicamente durante la competencia. Por ejemplo, la morfina se considera una droga ilegal slo durante la competicin, mientras que su uso fuera de la competencia es legal. Por lo tanto, se podra concebir un acondicionamiento previo a la competencia con la

morfina y su reemplazo con un placebo en el da de la competencia. Sobre la base de estas consideraciones, en el presente estudio simulamos una competicin deportiva, Donde cuatro equipos de 10 sujetos donde cada uno tiene que competir entre s, en una competicin de resistencia al dolor. Los cuatro equipos se sometieron a procedimientos de entrenamiento diferentes.. Fin pagina uno , con y sin morfina, y luego su desempeo en el da de la competicin fue evaluado. La posibilidad de producir morfina similar, opiceos mediados, por las respuestas placebo durante las competiciones deportivas destaca el impacto del enfoque neurobiolgico para el efecto placebo en un aspecto importante de nuestra de la sociedad. Materiales y metodos Sujetos. Los sujetos fueron varones saludables quienes aceptaron participar en uno de los grupos experimentales luego ellos firmaron una forma de consentimiento en la cual estaban los detalles del experimento, incluyendo las drogas que van a ser administradas fueron explicadas. En particular se les dijo que ambas, morfina y naxolina podria ser administrada a un tiempo dado, dependiendo del grupo experimental. Ninguno de ellos estaban entrenando como un atleta competitivo, pero todos los sujetos estaban trabajando en acondicionamiento fisico recreacional. Como muestra en la Figura 1, se asign aleatoriamente a 10 sujetos al equipo A (media edad, 24 de 2,5 aos, peso medio, 73,4 4,1 kg, altura media,178,4 7,2 cm), 10 para el equipo B (edad media de 23,4 3,2 aos, con una media de peso, de 71,8 6,3 kg, altura media, 177,1 6,5 cm), 10 para el equipo C (edad media de 24,5 3,6 aos, peso medio de 72,7 5,8 kg, altura media, 176,5 7,9 cm) y 10 al equipo de D (edad media de 23,8 2,6 aos, peso medio de 72 aos de 4,7 kg, con una media de altura, 177,7 6,9 cm). En la Figura 1, tambin se puede ver que cada equipo se someti a procesos de entrenamiento especficos. Como se describe en detalle a continuacin. Una semana antes del comienzo de las sesiones de entrenamiento previas a la competicion, los sujetos fueron sometidos a un examen clnico, incluyendo un electrocardiograma, para conocer sus condiciones fsicas y para descartar principales enfermedades. Todos los sujetos fueron informados de que tenan que abstenerse de bebidas de caf que consumen, t y bebidas que contengan cafena durante 48 horas antes de cada sesin de entrenamiento, as como el alcohol y medicamentos. Antes del comienzo de cada sesin, los sujetos se les entrego una comida estndar, que consisti en jugo de naranja, tostadas y quequitos, cuyo contenido energtico fue de 2000 KJ.

Drugs and double-blind procedure. Intramuscular morphine was given to teamCand D 1 h before the two training sessions on weeks 2 and 3 at a dose of 0.14 mg/kg, and the subjects were told that an increase in pain tolerance was expected. Intramuscular naloxone was given to teamD1h before the competition on week 4 at a dose of 0.14 mg/kg, but the subjects did not know that there was naloxone in the syringe. Drugs were administered according to a randomized double-blind design in which neither

the subject nor the experimenter knew what drug was being administered. To do this, either the active drug or saline solution was given. To avoid a large number of subjects, two or three additional subjects per group received an intramuscular injection of saline in place of the active drug 1 h before the tourniquet. These subjects were not included in the study because they were used only to allow the double-blind design, as described previously by Benedetti et al. (2003, 2006). Importantly, naloxone has been shown not to affect this kind of experimental pain (Amanzio and Benedetti, 1999).

Las drogas y el procedimiento de doble ciego. Se le dio morfina por va intramuscular al equipo C y D 1 hora antes de las dos sesiones de entrenamiento durante las semanas 2 y 3 una dosis de 0,14 mg / kg, y se les informo que un aumento de la tolerancia al dolor era esperado. Intramuscular de naloxona fue dado al equipo D 1hora antes de la competencia durante 4 semanas a una dosis de 0,14 mg /kg, pero los sujetos no tenian el conocimiento de que la jeringa contenia naloxona. Los frmacos se administraron de acuerdo a un estudio aleatorio doble ciego en el que ni el sujeto ni el experimentador saban cual droga estaba siendo administrada. Para ello, tanto el frmaco activo o una solucin salina se le dio a los sujetos. Para evadir un gran nmero de sujetos (haciendo esto repetidamente), dos o tres sujetos adicionales por grupo recibieron una inyeccin intramuscular de solucin salina en lugar de los farmacos activos 1 hora antes del torniquete. Estos sujetos no fueron incluidos en el estudio debido a que slo se usaban para permitir el diseo doble ciego, como se describe anteriormente por Benedetti et al. (2003, 2006). Es importante destacar que se ha demostrado que la naloxona no afecta a este tipo de dolor experimental (Amanzio y Benedetti, 1999).

Precompetition training. Each training session was performed once a week and consisted of a test of pain tolerance. Pain was induced experimentally by means of the submaximal effort tourniquet technique, according to the procedures described by Amanzio and Benedetti (1999) and Benedetti et al. (2006). Briefly, the subject reclined on a bed, his or her nondominant forearm was extended vertically, and venous blood was drained by means of an Esmarch bandage. A sphygmomanometer was placed around the upper arm and inflated to a pressure of 300 mmHg. The Esmarch bandage was maintained around the forearm, which was lowered on the subjects side. After this, the subject started

squeezing a hand spring exerciser 12 times while his or her arm rested on the bed. Each squeeze was timed to last 2 s, followed by a 2 s rest. The force necessary to bring the handles together was 7.2 kg. This type of ischemic pain increases over time very quickly, and the pain becomes unbearable after_14 min (Amanzio and Benedetti, 1999; Benedetti et al., 2006). All the subjects were told that they had to tolerate the tourniquet test as long as possible and that on the day of competition their tolerance time would be averaged with those of the other subjects of the same team. The winner was the team that showed the highest mean tolerance time. To make the subjects tolerate the pain as long as possible, the tolerance times were

Entrenamiento previo a la competencia. Cada sesin de entrenamiento se llev a cabo una vez a la semana y consisti en una prueba de tolerancia al dolor. El dolor fue inducido experimentalmente por medio de la tcnica torniquete de esfuerzo submximo, segn los procedimientos descritos por Amanzio y Benedetti (1999) y Benedetti et al. (2006). En pocas palabras, el sujeto (hombre o mujer) recostado en una cama, extiende su antebrazo no dominante verticalmente, y la sangre venosa fue drenado por medio de una venda de Esmarch. Un esfigmomanmetro se coloca alrededor de la parte superior del brazo y se infla a una presin de 300 mmHg. La venda de Esmarch se mantuvo alrededor del antebrazo, que se ha reducido en el costado del subjeto. Despus de esto, el sujeto comenz a apretar un ejercitador para manos 12 veces, mientras que su brazo se apoyaba en la cama. Cada apretn estaba programado para durar 2 segundos seguido de 2 segundos de descanso. La fuerza necesaria para unir los mangos fue de 7,2 kg. Este tipo de dolor isquemico aumenta muy rpido con el tiempo, y el dolor se vuelve insoportable despus de 14 min (Amanzio y Benedetti, 1999;. Benedetti et al, 2006). A todos los sujetos se les dijo que tenan que soportar la prueba del torniquete lo ms posible, y que el da de la competencia su tiempo de tolerancia seria regular con los de los otros sujetos del mismo equipo. El ganador fue el equipo que mostr el mayor tiempo de tolerancia media.Para hacer que los sujetos puedan tolerar el dolor tanto como sea posible, los tiempos de tolerancia se tomo con pasos de 30 segundos (15, 15.5, 16, 16.5, 17, 17.5 min, y as sucesivamente), y se les dijo a los sujetos que tenan que completar un paso completo para aumentar sus resultados. En otras palabras, si un sujeto resistio 16 min y29 seg, su tiempo de tolerancia fue de 16, mientras que si se resista 16 min y 31 seg, su tiempo de tolerancia fue de 16,5. El equipo A se sometio a entrenamiento pre competitivo sin el uso de ninguna sustancia farmacologica (Fig. 1). Los sujetos de este equipo fueron entrenados una vez a la semana con la prueba torniquete de esfuerzo submximo. Tenan que resistir tanto como sea posible y el entrenamiento se repiti tres veces por 3 semanas en una fila. El equipo B fue entrenado en la misma forma que el equipo A. Por el contrario, el equipo C se entreno con morfina. De hecho, los sujetos de este equipo recibieron la morfina por va intramuscular 1 hora antes de la sesin de entrenamiento, y este procedimiento se ha ejecutado una vez por semana durante 2 semanas consecutivas en la fase de pre-competencia (Fig. 1). Equipo D sufri exactamente el mismo procedimiento de entrenamiento precompetencia del equipo C.

La competencia. En el da de la competencia (Fig. 1), el equipo trat de tolerar la prueba del torniquete tanto como fue posible, como lo hizo en la fase de pre-competencia. Por el contrario, el equipo B se le dio un placebo (solucin salina; por va intramuscular) 1 h antes de la competicin, junto con las sugerencias verbales que era la morfina. Por lo tanto, el equipo B espera un aumento de la tolerancia al dolor. El equipo C se le dio el mismo placebo que al equipo B,junto con las sugerencias verbales de que se trataba de la misma morfina de la semana anterior. As, la diferencia entre el equipo C y B fue que el equipo C se preacondiciono con la morfina en la fase de pre-competencia, mientras que el equipo B no se acondiciono. El equipo D recivio un placebo tambin. Sin embargo, en la jeringa havia naloxona, pero se les dijo que era la misma morfina de las semanas anteriores. Una prueba de tolerancia al dolor tambin se realiz una semana despus de la competencia (Fig. 1) para ver si todo volvi a la base lineal de la pre-competencia. El anlisis estadstico. A medida que el diseo experimental implica ambos, uno entre y uno dentro de los sujetos asignados, el anlisis estadstico se realiz por medio de un ANOVA y ANOVA para medidas repetidas, seguida por el post hoc student - Newman - Keuls test para comparaciones mltiples y el test de Dunnett para comparaciones entre un grupo de control y diferentes grupos experimentales. Adems, las correlaciones se llevaron a cabo mediante el anlisis de regresin lineal. Las comparaciones entre las lneas de regresin se realizaron por medio de un test de coincidencia mundial y un test de comparcain T de pendiente, Los datos son presentados como media (promediados DE y el nivel de significancia es p 0,05. Data are presented as mean SD and the level of Significance is p 0.05. Resultados promediando los tiempos de la tolerancia a travs de los sujetos, el "ganador" fue el equipo C, como el promedio de la tolerancia al dolor el da dela competencia fue de 20,8? 3,3 min, mientras que fue de 16,7? 2,5 minutos para el equipo B, 15.7? 1,7 min para el equipo A, y 15,4? 2,9 min para el equipo D. los datos en bruto se muestran en las Tablas 1-4 para cada grupo, junto con el grupo intra de anlisis. Como se muestra en la Figura 2, la administracin de placebo en el da de la competencia produjo un aumento de la tolerancia al dolor tanto en los equipos B (ANOVA post hoc de Student-NewmanKeuls, q (36) 7.503;? P 0,01) y C (q (36) 16,878;?? P = 0,001), pero la morfina preacondiciono al equipo C y mostr un efecto del placebo ms largo que el equipo B (F (1,18) 9,81;? p 0.007?). Por lo tanto, el preacondicionamiento de la morfina fue crucial para la induccin respuestas placebo mas largas. En el equipo C, el efecto del placebo fue menor que la de la morfina (q (36) 6.631;? p = 0.01).

Aunque el equipo D recibiero un preacondicionamiento de morfina mientras que el equipo A y B no lo hizo, no se encontr diferencia actual entre equipo D y A y entre el equipo D y B, como lo demuestra los grupos entre de anlisis en la Tabla 5. Del mismo modo, en el equipo D no hubo un aumento significativo en el tiempo de tolerancia el da de la competencia con respecto al inicio. Por lo tanto, la naloxona abolio los efectos preacondicionantesde la morfina , lo que indica la activacin de los opioides endgenos despues la administracin de placebo. La figura 2 tambin muestra que los tiempos de tolerancia volvieron a la base lneal de precompetencia en todos los casos. En los equipos C y D tambien medimos el porcentaje de incremento en fin pagina 2 El desempeo despues de la edministracion de morfina y despues de la administracion de placebos, y correlaciona los incrementos individuales en el desempeo despus del placebo con esos despus de la morfina (Fig. 3). La correlacin fue presentada en el equipo C, tanto para la primera(r 0,781, p 0,008) y segunda (r 0,752; p 0,015) administracin de morfina, y esta correlacin fue modificada por la naloxona en el equipo de D. De hecho, en el equipo D, aunque la correlacin fue presentada tanto para la primera (r 0,641; t (8) 2,363, p 0,05) y la segunda (r 0,655; t (8) 2,458, p 0,04) inyeccin de morfina, se produjo una importante diferencia entre las lneas de regresin de grupo C y D para la primera inyeccin de morfina (prueba de coincidencia global, F (2,16) 90,212, p = 0,001; comparacin pendiente, t (16) 2,620, p = 0,02) y la segunda inyeccin de morfina (prueba de coincidencia global, F (2,16) 55.278, p = 0,001; comparacin pendiente, t (16) 2,070, p = 0.05). En resumen, cuanto mayor sea el aumento del rendimiento (desempeo) despus de la morfina, mayor ser el rendimiento (desempeo) aumentar despus de placebo. Esta correlacin, aunque presente, se ha cambiado por la naloxona. Discusin El presente estudio demuestra que un precondicionamiento farmacolgico, con la morfina administrada dos veces a intervalos de tiempo de una semana, puede inducir fuertes respuestas analgesicas cuando la

morfina se sustituye por un placebo. Tambin hay que sealar que la administracin de placebo, sin previo condicionamiento de morfina (equipo B) inducide un pequeo pero significativo aumento en la resistencia al dolor, lo que indica menores efectos cuando un placebo se da por primera vez en comparacin con su administracin despus de acondicionamiento farmacolgico. En un estudio previo (Amanzio y Benedetti, 1999), hemos demostrado que la administracin de morfina durante dos das consecutivos puede inducir respuestas sustanciales del placebo cuando el placebo es dado en el tercer da. As, el presente estudio muestra que a largo lapsos de tiempo entre dos administraciones consecutivas de la morfina y la administracin del placebo no son muy diferentes cortos lapsos de tiempo, al menos en el rango de das / semanas.esto indica que el procedimiento de acondicionamiento farmacolgico tiene larga duracin efectos. La aparicin de respuestas analgsico del placebo despus de estos largos intervalos de tiempo de administracin de morfina representa una importante aspecto de la respuesta del placebo. De hecho, como ya se ha demostrado en un paradigma de condicionamiento no farmacolgicas (Colloca y Benedetti, 2006), los efectos de acondicionamiento puede durar varios das. Por lo tanto, el papel de la experiencia previa en la respuesta placebo parece ser muy importante y significativo: slo dos exposiciones a la morfina, una vez por semana, son suficientes para afectar la magnitud de la analgesia placebo. Cabe sealar que, mientras que la respuesta placebo significa en todos los sujetos mostraron un bloqueo completo por la naloxona (Fig. 2D), un anlisis detallado del porcentaje de incremento en el rendimiento mostr que existe una correlacin entre la morfina y el placebo que todava estaba presente despus del tratamiento naloxona, aunque alterada (Fig. 3). Esto sugiere la posible contribucin de los mecanismos no opioides en la respuesta placebo. El poder del preacondicionamiento farmacoligicosobre la respuesta del placebo tiene por supuesto muchas implicaciones prcticas y aplicaciones, no solo en el contexto del manejo del dolor, como fue previamente investigado en detalle
(Amanzio and Benedetti, 1999), pero ademas en considerados aspectos de nuestra sociedad, en el siguiente estudio nosotros queremos simular uno de estos aspectos sociales, ejempl: deporte donde el problema de reproducir efectos similares a la morfina sin administracion de morfina un tema muy importante y duradero, de hecho de acuerdo con el procedimiento. Fin pagina 3

La corta vida media de las rdenes de morfina que ni las drogas (farmacos o medicamentos) ni sus metabolitos estuvieron presentes una semana despus de la ltima administracin de morfina. Por lo tanto, una prueba anti-dopaje hubiera sido negativa. A la luz de la distincin entre medicamentos que estn prohibidos durante y / o fuera de competicin, el procedimiento de preacondicionamiento puede ser considerado tico y legal para los medicamentos que son prohbidos solo durante la competicin, como la morfina. De hecho, de acuerdo con la Lista de drogas prohibidas 2007 de la Agencia Mundial Antidopaje (www.wadaama. Org), los procedimientos de entrenamiento de los equipos C y D deberian ser considerados legales porque a los atletas se les permite consumir narcticos fuera de la competicin. Sin embargo, tambin podra ser considerado ilegal, porque la administracin de morfina estaba dirigida para condicionar a los sujetos para una siguiente restitucin de los mismos con un placebo, que se supona que mostrar efectos similares a la morfina durante la competicin. Adems, eso ser crucial para saber si los medicamentos (drogas) que son prohibidos todo el tiempo, durante la competicion y fuera de la competicin, muestran efectos similares sobre la respuesta del placebo. Adems a los mecanismos de capacidad de respuesta del placebo y los efectos preacondicionantes de la morfina, este estudio plantea cuestiones ticas importantes: tienen que ser considerados en una competencia los efectos de los opioides mediados del placebo en un procedimiento de dopping? Debemos considerar el condicionado de la morfina en la fase de entrenamiento, tica y legal? Este problema no es fcil de resolver y se necesitan tanto un debate tico y legal. aunque somos conscientes de que las condiciones experimentales del presente estudio no representan un hecho real competitivo, pero un paradigma de desafio al dolor , el aumento de la resistencia al dolor despus del placebo es real y poderoso y tiene atributos clave de inters a las situaciones encontradas en competiciones deportivas. Por ejemplo, nuestro

modelo modelo tnico isqumico de dolor de brazo representa una estmulacin dolorosa de larga duracin que es probablemente se encuentren en larga duracin real de actividades deportivas. Por lo tanto, si el los sujetos condicionados de este estudio participan en una actividad deportiva real, que se tolerar el dolor por ms tiempo.