Utilidad Clnica de los Biomarcadores Cardacos en los Servicios de Urgencia

Mara Lucrecia Continuacin Asesora Bioqumica-Biolinker SA marialucrecia.conti@biolinker.com.ar

Introduccin
El dolor torcico (DT) es un sntoma frecuente por el cual el paciente suele acudir a consulta. La forma de apreciacin de las caractersticas del dolor depende de mltiples factores; tales como su origen anatmico, su intensidad, el nivel sociocultural del paciente, etc. La percepcin del dolor es subjetiva y suele ser variable. Adems, genera angustia en el paciente, ya que suele relacionarlo con un padecimiento grave. Todo esto tiende a dificultar su correcto diagnstico El manejo de los pacientes que acuden a los servicios de urgencias (SU) con un DT indicativo de sindrome coronario agudo (SCA), plantea un importante problema asistencial por diversas razones. La primera es su magnitud: el DT es uno de los motivos de consulta ms frecuentes, y representa entre el 5 y el 20% de los pacientes que acuden a los SU de un hospital general. En el 50% de los casos aproximadamente, el cuadro clnico se orienta en un principio como indicativo de un sndrome coronario agudo, pero solo en menos de la mitad de estos pacientes se confirma finalmente tal diagnstico. Como consecuencia, un elevado nmero de los ingresos hospitalarios por sospecha de patologa coronaria procedentes de los SU, podran evitarse con un diagnstico inicial ms preciso. Por otro lado, entre el 2 y el 10% de los pacientes que son dados de alta desde los SU por considerar que el origen del dolor no es coronario, presentan a posteriori un infarto agudo de miocardio (IAM), con una tasa de mortalidad que duplica a la de los enfermos que si fueron ingresados. Este tipo de error constituye un importante porcentaje de las causas de demandas judiciales, las cuales se encuentran actualmente en continuo crecimiento en todo el mundo Adems de lo expuesto, es importante tener en cuenta la rapidez con que se toman decisiones teraputicas en estos pacientes, puesto que la eficacia del tratamiento tromboltico y de la angioplastia primaria, dependen de la precocidad con que se realizan en el curso del infarto de miocardio El tiempo de respuesta afecta directamente la toma de decisiones clnicas. Los estudios sugieren que cuanto mayor es el lapso entre el inicio de la isquemia y el comienzo del tratamiento, este ltimo resulta cada vez menos efectivo (ver figura I)

Figura I Curva de tiempo-beneficio de reperfusin, representa el beneficio en funcin del tiempo previsto segn el intervalo entre la oclusin de la arteria coronaria y la reperfusin.

Se considera que una hora de adelanto en el tratamiento permite salvar 1,5 vidas por cada 1.000 pacientes. En las dos ltimas dcadas se han propuesto diferentes soluciones para mejorar el diagnstico del DT en los SU, incluyendo el uso de guas diagnsticas, la formacin de equipos multidisciplinarios y el ingreso de estos pacientes en reas especficas. La clasificacin de DT ms frecuente y ms difundida en Estados Unidos, Europa y Sudamrica es de acuerdo a su origen: a) dolor de origen cardaco

b) dolor de origen no cardaco. Aproximadamente en la mitad de los pacientes que acuden al SU por DT, el diagnstico de egreso es una afeccin cardiovascular, de los cuales el IAM es la ms frecuente

Enfermedades cardiovasculares: Epidemiologa

El 29% de las muertes en el mundo ocurren como consecuencia de enfermedades cardiovasculares, y en la Argentina, constituyen la principal causa de muerte en hombres. El ndice de mortalidad promedio en nuestro pas para este grupo de patologas es, en el caso de los hombres, de 247/100000 habitantes y en mujeres 229/100000. Estas cifras sufren variaciones segn la regin, observndose fuertes incrementos en las reas urbanas ms densamente pobladas. Aunque las mujeres sufren menos infartos, aquellas que lo padecen mueren en mayor proporcin que los hombres (54,8% versus 49%, respectivamente). Esto posiblemente se deba en parte a una falta de reconocimiento de los sntomas por parte de las pacientes. Adems, como la probabilidad de infarto en mujeres en edad frtil es muy bajo, muchas veces el mismo es poco considerado por el mdico como posible diagnstico.

Enfermedades Cardiovasculares: Conceptos Generales

Tradicionalmente, la OMS condicionaba la definicin de IAM, al cumplimiento de 2 de los 3 criterios que se exponen a continuacin: Criterio clnico de dolor torcico, caracterstico de isquemia miocrdica. Criterios electrocardiogrficos. Criterios de protenas enzimticas, liberadas por el miocardio daado: CK Total, CK-MB y LDH. Pero un porcentaje no despreciable de los pacientes con IAM o no presentan sintomatologa (sobre todo, diabticos o personas mayores), o la misma es atpica, con dolores referenciados a otros rganos. Asmismo, el electrocardiograma (ECG) de algunos pacientes con IAM es normal, o muestran tan solo cambios especficos de repolarizacin. Por otra parte, existen numerosos casos en los que no se observan aumentos en las enzimas cardacas clsicas (CK Total y CK-MB) Todo esto hace que un grupo de los pacientes, que sufre un IAM, quede fuera de la definicin clsica, marcada por la OMS. El American College of Cardiology y la European Society of Cardiology, han publicado un documento de consenso que redefine el IAM sobre la base de la existencia de Necrosis Miocrdica de causa isqumica, por mnima que esta sea. Segn nuevos criterios de la OMS (ao 2000) la definicin de infarto estara dada por: -Troponinas positivas ms uno de los siguientes criterios 1 Sntomas compatibles 2 Nuevas ondas Q 3 Elevacin o Depresin del segmento ST 4 Oclusin coronaria confirmada por angiografa Los sndromes coronarios agudos pueden clasificarse en -Angina Inestable (AI) Vaso sanguneo parcialmente obstruido por un cogulo (trombo) que produce sntomas de isquemia. Los sntomas son prolongados y pueden aparecer en reposo. La isquemia provoca un dolor torcico que puede durar bastante o aparecer y desaparecer -Infarto de Miocardio sin elevacin del segmento ST No posee un ECG diagnstico de 12 derivaciones Si el cogulo aumenta, el trombo puede dar lugar a una pequea embolia y depositarse en la microvasculatura coronaria provocando una pequea elevacin de los biomarcadores cardacos El paciente presenta un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio Este cuadro es el ms difcil de diagnosticar en el SU -Infarto de miocardio con elevacin del segmento ST

IAM con un ECG diagnstico de 12 derivaciones El trombo obstruye completamente el vaso sanguneo durante un periodo prolongado de tiempo Cuando aparecen sntomas de dolor precordial, con o sin disnea, el profesional mdico se encuentra con la dificultad de discernir entre muchas posibles causas (ver tabla I)

Diagnstico diferencial de sndrome coronario agudo

Amenazan la vida
Diseccin artica lcera perforada Ruptura esofgica con mediastinitis Embolia pulmonar Taponamiento cardaco Neumona por tensin

Otras cardiovasculares no isqumicas

Pericarditis Hipertensin pulmonar

Otros no cardacos
Reflujo gastroesofgico Espasmo esofgico

Estenosis artica e insuficiencia cardaca lcera pptica Cardiomiopata hipertrfica Enfermedades de la vescula biliar Pancreatitis Neumona Neumotrax espontneo Pleuritis Discopata cervical o dolor neuroptico por hespes Osteocondritis Somatizacin o desorden de pnico Tabla I

Una valoracin cardiolgica inmediata permite, entre otras cosas: Identificar rpida y oportunamente al paciente, reduciendo los tiempos de atencin. Prevenir el alta de pacientes con sndrome coronario agudo no detectado Reducir las hospitalizaciones innecesarias. Optimizar tiempos de atencin para evitar congestionamiento en servicios de urgencia Optimizar el uso de camas en unidades coronarias Identificar candidatos a reperfusin temprana Optimizar los recursos para el estudio de pacientes con otras causas de dolor torcico Descartar otras patologas de alto riesgo para la vida (Ver Tabla I) La evaluacin del paciente con dolor torcico se realiza teniendo en cuenta: Sntomas clnicos (dolor torcico, disnea). Historia clnica, antecedentes familiares y factores de riesgo ECG de 12 derivaciones Indicadores plasmticos: Biomarcadores y estudios de la coagulacin Otras tecnicas (ecocardiograma, angiografa y RMN)

Biomarcadores cardacos
Cuando las clulas del tejido miocrdico sufren lesin, pierden la integridad de la membrana celular y las macromolculas intracelulares difunden hacia la micro-circulacin y a los linfticos. Eventualmente estas macromolculas se detectan en la circulacin perifrica y constituyen los marcadores bioqumicos que nos permiten establecer el diagnstico y cuantificacin del IAM. Tradicionalmente, durante dcadas, se emplearon en el diagnstico de IAM la determinaciones de CPK, LDH y AST. En la actualidad, han adquirido popularidad nuevos marcadores de dao miocrdico, como la CK-MB (primero actividad, y ms recientemente CK-MB masa), la Mioglobina, y las Troponinas T e I. Todos ellos han colaborado sensiblemente en mejorar la categorizacin de los pacientes que ingresan con DT al SU Caractersticas deseables en un marcador ideal: 1. Especificidad: presencia nicamente en miocardio

2. Sensibilidad: liberacin rpida y vida media prolongada en circulacin 3. Presencia en cantidades proporcionales a la extensin del dao 4. Medicin fcil, rpida y precisa

Patrn del tiempo de liberac in

Mltiples referencias de alto rango

100%

80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 12 18 24 32

Myoglobin
75%

CKMB TnI
50%

25%

0%

48

72

H oras despus de la aparicin del infarto del miocardio

Ng SM et al. Am J Cardiol 2001; 88: 611-17

Figura II Biomarcadores en el sndrome coronario agudo

Troponina (Tn) Es una protena globular de gran tamao, contiene tres subunidades polipeptdicas: Troponina C: (fijadora de calcio) Troponina I: (inhibidora de la interaccin actina-miosina) Troponina T: (fijadora de tropomiosina) Forman parte de los mecanismos de regulacin de la contraccin del msculo cardiaco, y estn presentes en las fibras miocrdicas.

Figura III Troponina

Las isoformas cardiacas especficas son Tn T y Tn I, y su medicin en el laboratorio permite distinguir entre pacientes con IAM, de aqullos que presentan dolor en el pecho de origen no cardiaco. La Tn, por su especificidad es utilizada para establecer diagnstico diferencial y pronstico de los pacientes que presenten un sndrome coronario agudo. Se ha demostrado a travs de varios estudios que el uso de las pruebas de Tn puede mejorar no slo los resultados mdicos, sino que reducen la estancia hospitalaria y disminuyen costos de atencin La Troponina I aparece en circulacin 3 a 4 horas despus de una lesin miocrdica menor (angina inestable) o mayor (IAM) y persiste en plasma durante al menos 7 a 9 das. Se ha demostrado su eficiencia para el dao miocrdico, particularmente en presencia de dao concomitante del msculo esqueltico. Debido a su cardio-especificidad es muy til, por ejemplo, en el diagnstico del dao miocrdico en los deportistas tras realizar un esfuerzo fsico. Hasta ahora, solamente se han encontrado concentraciones

elevadas de TnI despus de un dao miocrdico (incluyendo la miopericarditis); por tanto, podemos decir que la TnI es absolutamente cardioespecfica La Tn T persiste en circulacin ms tiempo que la Tn I (de 10 a 14 das), pero es un poco menos precoz. Adems, aparece aumentada tambin en pacientes dializados crnicos, y accidentes cerebro-vasculares, por lo tanto es menos cardioespecfica que la Tn I, pero indudablemente tiene un gran valor en la deteccin del dao miocrdico. Las Tn T e I, han sido consideradas como uno de los principales descubrimientos de actualidad para el diagnstico de IAM, por su sensibilidad y especificidad. Cuando son positivas en la angina Inestable (microinfarto), marcan un pronstico desfavorable para el paciente, orientando hacia un dao miocrdico mayor (IAM) Se considera que las troponinas cardicas son marcadores de alta especificidad

Mioglobina (Myo): Protena de peso molecular relativamente bajo, presente en el msculo cardaco y esqueltico. De origen muscular, acta como reserva de oxgeno por su contenido de hemo. Facilita el movimiento del O2 desde la sangre hacia el msculo, donde cumple su funcin de reserva Es liberada con rapidez desde los miocitos necrticos y por lo general puede ser detectada en el suero dentro de las dos horas posteriores al comienzo del IAM, con un valor pico entre 3 y 6 horas. Las muestras seriadas mejoran la capacidad diagnstica. La Myo se eleva muy tempranamente en el IAM pero no es especfica para msculo cardaco y se puede encontrar elevada cuando hay dao en el msculo esqueltico. Sin embargo, sus valores se elevan ms precozmente que el resto de los marcadores, por lo tanto, teniendo en cuenta la importancia de una rpida categorizacin del paciente, la mioglobina se considera un biomarcador muy valioso por su valor predictivo negativo en los casos en los que no hay IAM. Dada la precocidad en su elevacin, es sumamente til adems, junto a otras consideraciones clnicas y electrocardiogrficas, para tomar rpidamente una decisin teraputica importante, como, por ejemplo, la instauracin de un tratamiento fibrinoltico. Facilita, tambin, la deteccin de una recidiva de infarto (reinfarto), porque los niveles ascienden rpidamente (ms que los de la CK MB masa). Por tanto, sirve para la monitorizacin de la evolucin de la lesin cardaca. Nos proporciona, adems, informacin sobre una posible extensin de la necrosis, si sus cifras no vuelven a la normalidad en el tiempo estimado normal (24 a 36 horas despus del IAM). Cuando un paciente entra en SU con dolor precordial y sospecha de SCA, lo primero que se debe indicar es reposo absoluto e impedir que haga cualquier tipo de esfuerzo fsico para evitar elevaciones de la enzima originadas en msculo esqueltico. Si dosamos la Myo, en un primer anlisis, y es normal o elevada, debemos esperar de 1 a 2 horas, y repetir la determinacin en un segundo anlisis. Si hay incremento de la Myo, hay razones suficientes para pensar que puede haber un SCA.

Figuras IV y V Mioglobina

Se considera a la Myo un marcador de alta sensibilidad CK-MB La CK-MB es una isoenzima de la CPK. Se encuentra principalmente en el msculo cardaco y en menor medida en intestino delgado, lengua, diafragma, tero y prstata. Su determinacin aumenta la especificidad

diagnstica para IAM comparada con la CPK total. El desarrollo de anticuerpos monoclonales, dirigidos especficamente contra los eptopes particulares de subunidades M y B, permite realizar el dosaje de la enzima CPK-MB en excelentes condiciones de especificidad, sensibilidad y reproductibilidad. Las concentraciones anormales en plasma de CK-MB se asocian con frecuencia con isquemia o lesin miocrdica necrtica. El aumento de la concentracin de la CPK-MB se hace evidente, con frecuencia, durante las 3 a 6 horas que siguen a la aparicin de los sntomas que exteriorizan la lesin miocrdica. Se alcanzan las mximas concentraciones durante las 12 a 24 horas. Las concentraciones de CPK-MB vuelven, generalmente, a la normalidad durante las 24 a 72 horas. La determinacin de CPK-MB proporciona el mximo beneficio cuando se extraen muestras en los intervalos adecuados a partir de la aparicin de los sntomas (dolor precordial, etc.).

Marcador

Mioglobina
Econmico til para descartar y detectar pronto un IAM (solo en conjuncin con un marcador cardaco ms especfico

CK-MB

Troponinas
Marcador ms espacfico para Sndrome coronario agudo

Ventajas

Rpido retorno a valores normales Anterior gold standard Eficaz en la deteccin de reinfarto

Deteccin de IAM reciente, hasta 2 semanas despus del episodio

Desventajas aisladamente

Inespecfico si se utiliza

No tan especfico como la troponina No detectable en la fase inicial si se utiliza aisladamente tras la aparicin de los sntomas

Tabla II

Pptido Natriurtico Tipo B (BNP) Junto con el ANP (Pptido Natriurtico Atrial o Cardiolitina), el CNP (pptido natriurtico tipo C) y el Urodilatin, forma parte de una familia de pptidos natriurticos. Es una pequea neurohormona cardiaca, liberada por el corazn de forma directamente proporcional a la expansin del volumen ventricular y a la sobrecarga de presin. Fue aislada inicialmente de tejido cerebral porcino (por eso se lo llam pptido natriurtico cerebral), pero luego se determin que el corazn es su principal fuente. En individuos sanos puede encontrarse en el plasma en concentraciones muy bajas. Es un polipptido de 32 aminocidos que contiene una estructura anular de 17 aminocidos. Se elimina a la circulacin con una vida media de aproximadamente 22 minutos, reflejando con precisin el estado ventricular actual. Es almacenado en la forma pro-BNP y se divide en dos molculas en el momento de su excrecin: la porcin N-terminal pro-BNP (inactiva, vida media 70 minutos) y el BNP activo, las cuales son mensurables fcilmente con tcnicas ultra-rpidas (ver figura VI)

Figura VI BNP

Sus efectos fisiolgicos, al igual que los del ANP, son: vasodilatacin, natriuresis, aumento del filtrado

glomerular, inhibicin del sistema renina angiotensina aldosterona, disminucin de la actividad simptica sobre el SNC, tambin es antiproliferativo del msculo liso vascular y antifibrtico (estos ltimos efectos reducen el remodelado, con la consiguiente reduccin de colgeno, de potencial importancia en distintas Enfermedades Cardiovasculares). El BNP es un marcador cardaco de stress hemodinmico, til en el diagnstico y evaluacin de la insuficiencia cardaca (IC), est incrementado en la misma y se eleva en forma precoz y proporcional al grado de insuficiencia, as como tambin en los pacientes con IAM y Disfuncin Ventricular. La cuantificacin de BNP y N terminal pro-BNP es de utilidad diagnstica y pronstica en la valoracin de sndromes coronarios agudos, como as tambin en insuficiencias cardacas, sintomticas y asintomticas: Screening, diagnstico, manejo clnico y pronstico de problemas cardacos. a) Un valor bajo hace improbable el diagnstico de falla cardaca. b) Un BNP elevado en un paciente con falla cardaca, lo ubicara dentro del grupo de alto riesgo y hara obligatoria la indicacin de otros mtodos diagnsticos adicionales como el ecocardiograma. c) Un valor normal de BNP en pacientes sin tratamiento para falla cardaca, debera evitar la necesidad de pruebas adicionales en cardiologa, tales como un ecocardiograma para evaluar la funcin ventricular. Puede detectar (tanto en pacientes sintomticos como asintomticos), fallos en la funcin del ventrculo izquierdo, aumentos de presin en capilares pulmonares, y est inversamente relacionado con la fraccin de eyeccin cardaca. En el mbito de Medicina de Urgencias, diferencia la disnea debida al fallo cardaco, de la provocada por la obstruccin crnica de las vas areas. Aumenta su concentracin tras el IAM, y su pico (a las 21 horas) correlaciona bien con el tamao del Infarto. Independientemente del resto de los parmetros medidos al paciente, el valor de la concentracin de BNP en la fase aguda del Infarto, permite hacer un pronstico de supervivencia a largo plazo post-infarto. Predictor independiente de mortalidad. Los pacientes en general, incluyendo los asintomticos, con concentraciones elevadas de BNP, deberan ser investigados por posibles Enfermedades Cardiovasculares. Adems, es un marcador de evolucin de patologas cardacas, ya que su concentracin va disminuyendo si existe resolucin de la enfermedad y / o el tratamiento es el adecuado. En conclusin, es til para la estratificacin del sndrome coronario agudo. Adems los niveles de BNP despus de un evento coronario agudo permiten identificar a los pacientes de alto o bajo riesgo de sobrevida y recurrencia. Tambin ayuda a definir el tipo de tratamiento ya sea farmacologico o intervencionista. El BNP ha demostrado ser una herramienta confiable en el diagnstico de falla cardaca Un estudio realizado con 1538 pacientes con falla cardaca demostr que la indecisin clnica en el diagnstico utilizando BNP junto al criterio de evaluacin mdico se reduce un 74% comparado con la nica aplicacin del criterio mdico en dicha evaluacin. Como inconveniente, hay que decir que, los aumentos de concentraciones moderadas (no las altas) sufren de falta de especificidad cardaca, ya que pueden aumentar en otras patologas (fallo renal, EPOC, etc.). Respecto al pptido ideal a medir y que ofrezca mayor utilidad, no hay consenso, aunque se ha constatado que el pptido inactivo N terminal-pro BNP es el ms estable. Se cuantifica en sueros (plasma) y no est sujeto a ningn ritmo circadiano. Mtodos de cuantificacin de biomarcadores Existen diversos mtodos disponibles, automatizados o no, para la cuantificacin de biomarcadores cardacos, tales como ELISA, MEIA, inmunocromatografa, quimioluminiscencia, fluorimetra. Todos ellos emplean hoy en da anticuerpos monoclonales. Recientemente se han incorporado al mercado tcnicas rpidas para la determinacin tanto de TnT e I, como de CPK-MB, MYO, BNP y otros, incorporados en una misma unidad de prueba. Dichos tests facilitan

la medicin rpida y al lado del paciente de parmetros que antes solo podan realizarse utilizando mtodos sofisticados. Segn estudios realizados en diferentes lugares del mundo, la sensibilidad y especificidad de estos test vara en funcin de los tiempos de medicin, pero se acercan o incluso llegan al 100% cuando se realizan determinaciones seriadas, una al ingreso del paciente, y otra pasadas algunas horas. (segn cada protocolo), registrndose tambin una sensible reduccin de los costos totales del servicio, por la disminucin de las internaciones innecesarias y de los das totales de internacin. Existen numerosos protocolos que incluyen algoritmos para la estratificacin rpida y eficaz del paciente que ingresa con DT al servicio de urgencia. Estos protocolos incluyen la determinacin de biomarcadores cardacos como herramientas indispensables en la toma de decisiones, tanto por su elevada confiabilidad, como por la velocidad con que se obtienen los resultados (Ver figura VII)

Dolor Precordial (DP) con ECG dudoso

Evaluacin clnica y primera determinacin (ingreso) de TnI, Myo y CK-MB

Tn I positiva

Tn I negativa y DP < 6 hs

Tn I/Myo/CK-MB negativas DP > 6 hs

Evaluacin Clnica y determinacin a T45 min y T90 min de TnI, MYO y CK-MB

Tn I positiva

Myo > 150 ng/ml y aumentando 25% en 90 minutos

Myo estable durante 90 min

Sndrome coronario agudo (SCA)

SCA improbable

Figura VII-Infarto de Miocardio: algoritmo para la estratificacin de pacientes con dolor precordial mediante la determinacin en serie de marcadores cardacos

Nuevos Biomarcadores
Aunque estamos ante importantes avances en el diagnstico y estratificacin de las diversas patologas cardiovasculares, se contina en la bsqueda de marcadores que se acerquen an ms a las caractersticas de idealidad. La albmina modificada por isquemia resulta un parmetro til, aunque puede encontrarse aumentada en otras patologas isqumicas. Tiene importancia su valor predictivo negativo, y su asociacin a otros marcadores de mayor especificidad. Marcadores, como Cromogenina A, Galactina B, Osteoprotegrina, Adiponectina y Factor de diferenciacin 15, estn siendo evaluados en insuficiencias cardacas. Otros biomarcadores, metablicos e inflamatorios, tales como Pptido natriurtico tipo C, Endotelina 1, Adelina, Miotrofina, Urotensina II ,Adrenomedulina, Cardiotrofina 1, Urocortina, Dmero D, Homocistena y Selectina P soluble, han emergido tambin en la literatura.

En la actualidad tambin se est aplicando la gentica en el estudio del SCA. Uno de los trabajos ms importantes se realiz en la poblacin de Islandia donde se identificaron las primeras variantes genticas ligadas a la forma comn del SCA. Entre otras conclusiones, se demuestra que las variantes de un gen (ALOXSAP) contribuyen al riesgo de enfermedad aumentando la produccin de una molcula proinflamatoria llamada leukotrieno B4 (LTB4), sta a su vez contribuye a la inflamacin de las placas que se acumulan en la pared interna de las arterias, aumentando la propensin las mismas a su ruptura, y ste es el acontecimiento que precede directamente la mayora de los SCA. Los resultados de estos estudios han dado un acercamiento teraputico, directo y potencialmente de gran alcance para prevenir el SCA: inhibiendo la sntesis de LTB4.

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