Revista chilena de neuro-psiquiatra

versin On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40 supl.1 Santiago oct. 2002

doi: 10.4067/S0717-92272002000500003

ARTCULO ORIGINAL

Tratamientos farmacolgicos antidepresivos

Antidepressant Pharmacologic Treatments
Andrs Heerlein Introducction. Major Depressive Disorder is a serious medical condition that affect more than 8% of the population over their lifetimes. Recent years have seen considerable progress in the treatment of these disorders. This article reviews the current body of evidence for the pharmacologic treatment of major depression. Methods. We undertook a literature review. Results. Numerous studies have demonstrated a clear and effective role for antidepressants in the treatment of major depression. Pharmacologic investigations of other pathological conditions have identified several promising effects. There is also support for the efficacy of different or combined medication in atypical or resistant depression. Conclusion. Continued research efforts are necessary, particularly regarding the short and long-term effects of therapy, the combination with psychotherapy and the development of new pharmacologic strategies. Key words: major depression, treatment, psychopharmacology Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40 (Suplemento 1) : 21-45

Introduccin
La era moderna de los tratamientos antidepresivos se inicia en 1957 con la observacin de Loomer de un efecto antidepresivo en un frmaco originalmente antituberculoso, la iproniacida. Simultneamente, Kuhn introduce la imipramina como una alternativa al tratamiento de las depresiones. Este tricclico, un derivado de la clorpromazina, demuestra en 1958 tener mejor actividad antidepresiva que neurolptica. A partir de la introduccin de la imipramina comienza el desarrollo de numerosos antidepresivos tricclicos, heterocclicos, inhibidores de la recaptacin de serotonina, inhibidores de la enzima monoaminooxidasa selectivos y no selectivos, inhibidores de la recaptacin de noradrenalina, bloqueantes del receptor alfa2 y antidepresivos de mecanismo combinado (1). En la actualidad, la psiquiatra clnica cuenta con ms de treinta agentes antidepresivos altamente eficaces, selectivos o mixtos, con diferentes mecanismos de accin, farmacocintica y farmacodinamia. A grandes rasgos, podemos afirmar que todos estos frmacos antidepresivos exhiben una eficacia similar, diferencindose principalmente en su perfil de efectos colaterales, en sus cualidades farmacocinticas, en su eficacia en otras patologas psiquitricas o en sus mecanismos de accin (2-4). Los agentes antidepresivos actuales tienen un efecto serotoninrgico o catecolaminrgico, ya sea actuando a nivel presinptico o bien actuando como agonistas o antagonistas de los receptores postsinpticos. Estos mecanismos finalmente concluyen en la misma va comn, cual es, favorecer la transmisin monoaminrgica. La teora catecolaminrgica del origen de las depresiones, planteada originalmente por Schildkraut en 1965, supona un defecto del sistema noradrenrgico del locus coeruleus. En 1967 Coppen describe por vez primera la teora de una deficiencia serotoninrgica (1-3). Hoy en da se sabe, sin embargo, que estos dos sistemas no son independientes, sino que interactan ntimamente entre s. Si bien el efecto sobre las neuronas es inmediato, hay acciones que se evidencian a mediano y largo plazo, coincidiendo as con la respuesta antidepresiva. Las acciones a mediano y largo plazo son aquellas que estn ms directamente relacionadas con las adaptaciones de los receptores presinpticos alfa y beta noradrenrgicos como as tambin los receptores 5HT1 serotoninrgicos. Finalmente, sabemos actualmente de las adaptaciones intracelulares que se van experimentando durante un tratamiento antidepresivo a largo plazo y que comprometen los sistemas ligados a las protenas G. 1

La mayora de los antidepresivos parecen actuar a travs de la modulacin de protenas G y de un sistema mensajero secundario, influyendo as en la expresin gentica. En los ltimos aos se ha propuesto que cualquier modelo que se plantee para intentar explicar la accin de los antidepresivos debe dar cuenta de su particular perfil temporal de accin. Los patrones de efectos que requieren esta prolongada administracin de los frmacos sugieren alteraciones a nivel genmico. Es importante sealar entonces que la administracin de antidepresivos tricclicos modula, entre otras cosas, la expresin del gen del receptor a glucocorticoides, la expresin del gen de la protena G y la transcripcin del gen de la protena CREB (cAPC response element binding). Los cambios en la expresin genmica inducidos por todos los antidepresivos probablemente estn mediados por efectos convergentes en distintas cascadas a partir de diferentes mecanismos de accin iniciales o inmediatos, dando as origen a la "va final comn" de los antidepresivos (5, 6). Por otro lado, una nueva teora acerca del mecanismo de accin de los antidepresivos ha sido planteada recientemente, apoyada en evidencia emprica. Se trata de numerosos indicios que sugieren que los antidepresivos tendran un efecto inductor sobre la sntesis de factores neurotrficos en determinadas regiones cerebrales, como p.ej. el hipocampo y la corteza prefrontal. En un estudio reciente Mallei et al. lograron demostrar que la desipramina y la mianserina aumentan las protenas FGF2 en la capa V de la corteza cerebral y en algunas clulas neurofilamentosas del hipocampo, mientras que la fluoxetina slo acta sobre estas ltimas. Estos hallazgos explicaran el efecto neurotrfico de los antidepresivos (7). La Tabla 1 resume los principales antidepresivos de uso clnico agrupados de acuerdo a su mecanismo de accin general. En la Tabla 1 observamos el rango usual de dosis en el adulto, el perfil de efectos adversos y un acpite especial dedicado a efectos exclusivos. En lo sucesivo rogamos al lector remitirse a esta Tabla para encontrar informacin compendiada de cada antidepresivo (AD).

Usos clnicos generales

La mayora de los antidepresivos tienen un uso clnico mltiple y presentan un desigual perfil de accin en los trastornos depresivos clsicos. Junto al efecto antidepresivo original se ha observado que estos agentes farmacolgicos son altamente eficaces para pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (inhibidores de la recaptacin de serotonina y clomipramina), trastornos de pnico (tricclicos y serotoninrgicos), bulimia y anorexia (tricclicos, serotoninrgicos e IMAOs), distimia (serotoninrgicos y moclobemida), depresin bipolar (asociados con un estabilizador del nimo), fobia social (serotoninrgicos), trastorno por estrs post traumtico (serotoninrgicos, IMAOs, Nefazodona), colon irritable (tricclicos), enuresis nocturna (tricclicos), dolor neuroptico (tricclicos), migraa (tricclicos y serotoninrgicos), trastornos de la atencin /hiperactivos (tricclicos, bupropin, IMAOs), tabaquismo (bupropin), autismo (serotoninrgicos) trastornos disfricos de la fase luteal tarda (serotoninrgicos), trastornos de la personalidad (ISRS, IMAOs), abuso de alcohol (ISRS), abuso de cocana (ISRS, desipramina y bupropin), eyaculacin precoz (ISRS), disfuncin sexual inducida por antidepresivos (bupropin, nefazodona, mirtazapina), sndrome de fatiga crnica (bupropin) y en el tratamiento del insomnio (mirtazapina, trazodona, trimipramina, nefazodona, amitriptilina) (2-4, 6-10). As mismo, antidepresivos noveles como la venlafaxina, la mirtazapina o la nefazodona han demostrado tener mecanismos de accin y espectros clnicos mltiples. A modo de ejemplo, veremos que la Venlafaxina vara su mecanismo de accin al aumentar la dosis, presentando eficacia en varias condiciones clnicas adicionales a la depresin (3-5). A continuacin revisaremos las principales categoras de antidepresivos usados actualmente en la clnica psiquitrica.

Antidepresivos Tricclicos (ATC)

Los antidepresivos tricclicos son drogas emparentadas qumicamente con los antipsicticos de estructura triciclca como las fenotiazinas y los tioxantenos. La mayora de los agentes tricclicos inhiben la recaptacin de norepinefrina, serotonina y, en menor medida, dopamina. Estos mecanismos se han postulado como los responsables de las acciones teraputicas de los tricclicos. A su vez, los agentes tricclicos bloquean receptores colinrgicos muscarnicos, receptores histamnicos H1 y receptores alfa 1 adrenrgicos. Estos mecanismos han sido asociados a los diferentes efectos colaterales de los agentes tricclicos (5, 6, 11, 12). La Tabla 1 muestra los principales agentes antidepresivos tricclicos disponibles en nuestro pas y las dosificaciones recomendadas para el inicio y la mantencin del tratamiento antidepresivo. No estn mencionados la lofepramina y la Nortiptilina ya que no estn disponibles en nuestro medio. Tampoco se revisan aqu la doxepina, la amoxapina y el pirlindol, todos antidepresivos afines a los tricclicos, pero que no son utilizados en nuestro medio.

Mecanismo de accin
En los ltimos aos el conocimiento de la diversidad de acciones de los agentes tricclicos sobre el sistema nervioso central ha aumentado en forma significativa. Clasificaremos las acciones de estos agentes en dos tipos: acciones precoces o tempranas (que se desarrollan rpidamente luego del uso de estos antidepresivos), y acciones a mediano y/o largo plazo. Dentro de las acciones tempranas o precoces pueden destacarse: 1. 2. 3. 4. Bloqueo de la captacin neuronal de aminas Aumento del neurotransmisor a nivel de la biofase Disminucin del recambio del neurotransmisor Disminucin de la frecuencia de descarga neuronal.

Dentro de las acciones a mediano y/o largo plazo destacan: 1. 2. 3. Regulacin "cuesta abajo" (down regulation) de los adrenoceptores beta Subsensiblidad al estmulo beta del sistema de formacin AMPc Cambios en los adrenoceptores alfa y cambios en los receptores serotoninrgicos

Si bien estas acciones logran explicar parcialmente la actividad antidepresiva de la mayora de estos agentes teraputicos, debemos reconocer que el estado actual del conocimiento es precario y que probablemente las futuras investigaciones sobre los procesos intracelulares involucrados modifiquen significativamente este intento explicativo. 4

Los tricclicos no bloquean los receptores D2, excepto un metabolito de la amoxapina, por lo cual este AD puede producir efectos colaterales similares a los antipsicticos (3, 5, 6).

Farmacocintica
Los ATC son drogas liposolubles con absorcin facilitada por va oral. El peak plasmtico se suele registrar entre las 6 y 12 horas, con un importante efecto de primer paso heptico. La unin a protenas es muy alta y la distribucin, universal. Su metabolismo es esencialmente heptico, mientras que la mitad de una dosis se elimina a los 2 a 3 das por va renal. La vida media de la amitriptilina es de 20-30 horas y la de la Imipramina 10-20 horas.

Usos Clnicos
En los ltimos aos se ha experimentado una tendencia al abandono del uso de los agentes antidepresivos tricclicos en el tratamiento de la depresin mayor. El menor espectro de efectos colaterales que presentan los agentes serotoninrgicos sera en parte responsable de la creciente preferencia de otros agentes antidepresivos. No obstante, algunos estudios han revelado una mayor eficacia de los tricclicos en el tratamiento de las depresiones severas. Dentro de los antidepresivos tricclicos distinguimos al grupo de las aminas terciarias, que incluyen la imipramina, amitriptilina, clomipramina, trimipramina y la doxepina. La desipramina, la nortriptilina y la protriptilina son aminas secundarias con una actividad esencialmente noradrenrgica. Las aminas terciarias tienden a compartir la actividad noradrengica con una actividad serotoninrgica, pero a su vez presentan mayor frecuencia de efectos colaterales. La maprotilina es un agente heterocclico que tiene un efecto sobre el receptor muy similar al de la protriptilina. Los antidepresivos tricclicos continan siendo usados en los casos de depresiones severas, depresiones con ansiedad y depresiones resistentes a los agentes serotoninrgicos. Antes de indicar el uso de agentes tricclicos el mdico deber considerar los factores cardiovasculares y ortostticos que implican dicho tratamiento. Para aquellos pacientes con una historia de patologa cardiovascular o mayores de 40 aos resulta indispensable contar con una adecuada evaluacin cardiovascular y con un electrocardiograma estndar. Si el electrocardiograma revela anormalidades deber continuarse el tratamiento antidepresivo con un seguimiento electrocardiogrfico regular. La presencia de un bloqueo de rama desaconseja el uso de un agente antidepresivo tricclico. Los pacientes de edad, los pacientes muy sensibles a los efectos colaterales o las personas con antecedentes de ansiedad requieren iniciar un tratamiento con dosis bajas. La Tabla 1 revela las dosificaciones recomendadas para el inicio y la mantencin del tratamiento antidepresivo con los principales agentes tricclicos. La imipramina, amitriptilina, clomipramina o trimipramina pueden iniciarse con dosis de 25 a 50 miligramos por da (ver Tabla 1). Con el objeto de minimizar los efectos colaterales se puede administrar toda la dosis en forma nocturna. Ya en la segunda semana de tratamiento, sta puede ser aumentada al nivel ptimo de 150 mg por da. No obstante, en muchos pacientes se podrn utilizar cantidades menores, disminuyendo las molestias de los efectos colaterales; en los casos de gran severidad o resistencia se puede llegar a una dosis mxima de hasta 250 mg por da. El efecto antidepresivo podr observarse con mayor frecuencia entre el da 10 y el da 20 del tratamiento sostenido con dosis ptimas. Luego de tres semanas consecutivas de un tratamiento en esta cantidad, la falta de respuesta permite hablar de una resistencia al tratamiento tricclico. En estos casos conviene asegurar la adecuada ingesta de los frmacos, confirmar el diagnstico y plantear un eventual cambio a otro agente antidepresivo.

Efectos colaterales y su manejo

Los agentes antidepresivos presentan un amplio espectro de efectos colaterales o adversos, los que se presentan en forma resumida en la Tabla 1. EFECTOS ANTICOLINRGICOS: Los efectos anticolinrgicos ms comunes son la sequedad bucal, constipacin, retencin urinaria, visin borrosa y taquicardia. Ocasionalmente se han descrito leo paraltico, dilatacin del tracto urinario, glaucoma, hiperpirexia y acalasia. En los pacientes de mayor edad o en personas predispuestas los agentes tricclicos pueden causar confusin y dficit cognitivo. Debido a la particular afinidad de las aminas terciarias por los receptores muscarnicos se deber tener particular cuidado en pacientes con hipertrofia prosttica, glaucoma o alteraciones del electrocardiograma. A su vez, los agentes tricclicos pueden producir aumento de distorsiones cognitivas preexistentes. 5

EFECTOS CARDIOVASCULARES: La mayora de los agentes tricclicos tienen efectos cardiovasculares, incluyendo la hipotensin ortosttica y retrasos en la conduccin. La hipotensin ortosttica constituye el efecto colateral de mayor riesgo en los pacientes ancianos y en aquellos con insuficiencia cardaca congestiva, y no necesariamente depende de la dosis de administracin, pudiendo aparecer en el inicio del tratamiento. En algunos casos los agentes tricclicos pueden inducir un aumento de la frecuencia cardaca que puede favorecer el desencadenamiento de una crisis de pnico en pacientes predispuestos. No obstante, en la mayora de los casos los tricclicos producen en el ECG una prolongacin del espacio PR, de la duracin del QRS, del intervalo QTc y un aplanamiento de la onda T. Hay un cierto riesgo de arritmias, bloqueo de la conduccin, infarto al miocardio, insuficiencia cardaca congestiva, sncope e hipertensin, por lo que estos agentes no deben ser utilizados en pacientes con antecedentes de cardiopatas, hipertensin arterial o de un bloqueo de rama preexistente. AUMENTO DE PESO: Frecuentemente los pacientes en tratamiento con agentes tricclicos experimentan un considerable aumento de peso. Este efecto no parece estar relacionado con la mejora del estado del nimo. Es recomendable considerar este efecto en pacientes de sexo femenino o bien en sujetos con problemas de obesidad. EFECTOS NEUROLGICOS: Dentro de los efectos neurolgicos de los agentes antidepresivos tricclicos destacan el temblor, sntomas extrapiramidales, secrecin inapropiada de ADH, alteraciones al EEG, la induccin de crisis convulsivas y discretos retardos en las funciones cognitivas. El temblor puede ser manejado con bloqueadores beta adrenrgicos, lo que sin embargo puede minar el efecto antidepresivo. El gatillamiento de crisis convulsivas se presenta generalmente con dosis superiores a los 150 mg. Este efecto parece estar relacionado con una particular predisposicin a presentar trastornos convulsivos. SEDACIN: La trimipramina, amitriptilina y la doxepina son los antidepresivos tricclicos que presentan la mayor actividad sedante. Este efecto parece ser dosis dependiente y est relacionado con su afinidad al receptor histamnico. En algunos casos la actividad sedante es utilizada para combatir el insomnio y las depresiones ansiosas. EFECTOS MISCELNEOS: En forma muy ocasional se han descrito depresin de la mdula sea, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia, eosinofilia, fotosensibilidad de la piel, edema facial, psoriasis, hipertricosis, hepatitis, epigastralgias, gingivitis y caries, reflujo GE, ginecomastia, galactorrea, anorgasmia, sndrome lpico, artritis, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipocalcemia, glucosuria, hematuria, albuminuria, lifadenopatas y reaccin leucemoide. SOBREDOSIS: la mayor complicacin de la sobredosis de los agentes tricclicos est constituida por los efectos psiquitricos, la hipotensin, las arritmias cardacas y convulsiones. En los pacientes ancianos la actividad anticolinrgica puede llevar a la presencia de un trastorno confusional. En algunos casos la sobredosis anticolinrgica puede manifestarse a travs de agitacin, arritmias supraventriculares, alucinaciones, hipertensin severa y crisis convulsivas. En un grado extremo, el delirium anticolinrgico con dilatacin pupilar, sequedad de mucosas y taquicardia puede constituirse en una emergencia mdica severa. En estos casos el uso de un agente anticolinestersico reversible, como la fisostigmina, puede revertir el cuadro. La utilizacin de 1 a 2 mg intramusculares o intravenosos en forma lenta favorece el control de una crisis anticolinrgica inducida por una sobredosis de agentes tricclicos. La hipotensin secundaria a la deplecin de noripinefrina puede ser tratada con la administracin de volumen. Las complicaciones cardiovasculares ms frecuentes en la sobredosis son las arritmias ventriculares, que pueden ser tratadas con lidocana, propanolol o fenitona. En estos casos conviene establecer un seguimiento continuo y prolijo de la actividad cardaca de los pacientes. Las crisis convulsivas derivadas de una sobredosis de tricclicos deben ser manejadas en forma regular con la mantencin de una va area permeable, una adecuada ventilacin y con el tratamiento de las crisis a travs de algn agente intravenoso, como el diazepam. INTERACCIONES DE DROGAS: Los agentes antidepresivos tricclicos son metabolizados predominantemente por el hgado. Por ende, aquellas drogas que inhiben o inducen el sistema microsomal heptico pueden alterar significativamente los niveles plasmticos y la efectividad de los agentes tricclicos. A su vez, es importante considerar la interaccin de los agentes tricclicos con agentes antihipertensivos como la guanetidina y la clonidina, que pierden eficacia al ser administrados concomitantemente con los agentes tricclicos. Los ATC potencian el efecto depresor central de los bloqueadores H1 y pueden inducir un sndrome serotoninrgico al asociarlos con ISRS o, especialmente, IMAOs. Los ATC interactan con drogas simpaticomimticas (directas o indirectas), antiepilpticos, litio, antihipertensivos, quinidina, cisapride, metilfenidato, hormona tiroidea y antipsicticos de baja potencia. En mltiples oportunidades la sobredosis est acompaada con alcohol y otro tipo de frmacos ingeridos. 6

En estos casos la identificacin precoz de todos los frmacos ingeridos es indispensable para el adecuado tratamiento de los efectos de la intoxicacin. CONTRAINDICACIONES: Son contraindicaciones absolutas el infarto agudo de miocardio reciente, trastornos graves en la conduccin cardaca, glaucoma de ngulo cerrado e hipersensibilidad al ATC que se desee utilizar. Dentro de las contraindicaciones relativas destacan las cardiopatas y trastornos del ritmo cardaco, hipertrofia prosttica, glaucoma de ngulo abierto, dificultad respiratoria, epilepsia, trastornos hepticos o renales, hipertensin arterial, cuadros confusionales e leo paraltico.

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina

Desde la aparicin de la fluvoxamina en Europa y de la fluoxetina en EE.UU., el tratamiento de la depresin ha sufrido una evidente evolucin en los ltimos 15 aos. Si hasta mediados de la dcada de 1980 los agentes tricclicos eran las estrategias de primera lnea utilizadas en el manejo a corto y largo plazo de los sndromes depresivos, en no ms de tres aos los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se impusieron en frecuencia y magnitud de utilizacin (3, 5, 8, 12, 13). El menor perfil de efectos colaterales, la baja toxicidad y una eficacia comparable han hecho que este grupo de frmacos antidepresivos haya sido favorecido por la mayora de los psiquiatras clnicos del orbe. Actualmente se estima que por lo menos el 35 % de los tratamientos de la fase aguda se inicia con ISRS. Los principales antidepresivos ISRS y sus dosificaciones recomendados se observan en la Tabla 1.

Mecanismo de accin
Los ISRSs inhiben a la bomba de recaptacin presinptica de serotonina. Esta inhibicin de la recaptacin aumenta inicialmente la disponibilidad de serotonina en el espacio sinptico, lo que posteriormente produce una regulacin "cuesta abajo" de los mismos receptores, incrementando finalmente la transmisin neta serotoninrgica. Se ha sugerido que el efecto sobre la 5-HT producira sus acciones teraputicas a travs de la estimulacin de receptores 5-HT 1A en cuatro vas bsicas que parten de los ncleos del rafe: para la depresin se estimulara la va que va a la corteza prefrontal; para el TOC se desinhibira la que va a los ganglios basales; para el trastorno de pnico la que va a la corteza lmbica y al hipocampo, y para la bulimia la que va al hipotlamo (3, 5).

Aspectos generales
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) fueron creados en un intento por disminuir los efectos colaterales o adversos que presentaban los agentes antidepresivos tricclicos. Los ISRS carecen del efecto de bloqueo muscarnico, del bloqueo de receptores histaminrgicos H1 y de las propiedades de bloqueo alfa 1 adrenrgicas que conducen a la emergencia de sintomatologa colateral en el tratamiento antidepresivo clsico. Esta selectividad por el receptor serotoninrgico tiene numerosas ventajas, incluyendo la menor toxicidad en los casos de sobredosificacin. A su vez, estos frmacos demostraron utilidad en otras patologas psiquitricas que se han mencionado previamente. Numerosos productos similares fueron presentados paulatinamente en los tratamiento antidepresivos mdicos. En 1987 se comercializa la fluoxetina, llegando rpidamente a comandar parte del mercado de agentes antidepresivos en EE.UU. Posteriormente se dispone de la paroxetina, la sertralina y el citalopram, todos ellos con un perfil de accin exclusivamente serotoninrgico. Dado que los ISRS se diferencian de los antidepresivos tricclicos en su exclusividad por el receptor serotoninrgico, liberando as el bloqueo de los receptores muscarnicos, de los receptores H1- histaminrgicos y de los receptores alfa 1 adrenrgicos y noradrenrgicos caractersticos de los tricclicos, estos agentes ofrecen un menor espectro de efectos colaterales. A su vez, los agentes serotoninrgicos ofrecen una menor toxicidad y un amplio espectro de accin teraputica en la patologa psiquitrica. Mientras los agentes tricclicos presentaban riesgos a veces mortales en los casos de sobredosis, las altas concentraciones de los ISRS no producen riesgo vital. Finalmente, los agentes selectivos serotoninrgicos no parecen afectar significativamente el umbral convulsivante o la conduccin cardaca, favoreciendo as el uso de estos frmacos en pacientes con una historia de epilepsia o bien con una patologa cardiolgica. La disminucin del espectro de efectos colaterales y la dosificacin diaria de estos antidepresivos aument la adhesividad de los enfermos al tratamiento antidepresivo; no obstante, estudios recientes han demostrado progresivamente mayor frecuencia de disfunciones sexuales en el uso de los agentes serotoninrgicos. 7

En relacin a las propiedades farmacocinticas de cada uno de estos agentes, cabe destacar importantes desigualdades. Algunos de ellos tienen significativas diferencias en su vida media as como tambin en la inhibicin de las enzimas del sistema citocromo P-450. En cuanto al espectro de accin, la eficacia y el espectro de efectos colaterales, estos agentes no ofrecen diferencias substanciales entre s. Entre las caractersticas farmacocinticas diferenciales destacan las siguientes: el citalopram tiene una vida media de 35 horas y no presenta metabolitos clnicamente activos. La fluvoxamina tiene una vida media de 12 a 15 horas, la que posteriormente puede prolongarse en un 50%. La sertralina y la paroxetina tienen una vida media aproximada de 24 horas. La sertralina presenta un metabolito clnicamente activo, la desmetilsertralina, que tiene una vida media de 62 a 100 horas. Dadas las caractersticas farmacocinticas de estos frmacos slo se requiere de una dosificacin al da. Tienen un perodo de latencia antidepresiva similar al de los agentes tricclicos. La sertralina y el citalopram presentan una gran afinidad por el receptor serotoninrgico y no inhibiran al sistema enzimtico del citocromo P-450. A diferencia del grupo anterior, la fluoxetina presenta una vida media de 2 a 4 das, y su metabolito, la norfluoxetina, tiene una vida media de 7 a 15 das. No obstante, esta mayor vida media no retarda el comienzo de los efectos teraputicos que se registran, en todos ellos, entre las semanas 2 y 4 de tratamiento (4, 5, 13). La Tabla 1 revela las principales caractersticas de cada uno de estos agentes.

Usos clnicos
Los agentes serotoninrgicos han demostrado eficacia en numerosos trastornos psiquitricos, siendo la depresin mayor su principal indicacin. La Tabla 1 revela las dosis ptimas recomendadas para el inicio y la mantencin de cada uno de los ISRS. En los pacientes ancianos o con trastornos hepticos se recomienda utilizar la mitad de dichas dosis. Si bien todo tratamiento antidepresivo amerita un exhaustivo examen mdico, el tratamiento con los ISRS no requiere de exmenes especficos previos. En diferentes situaciones clnicas, como por ejemplo la presencia de crisis de pnico asociadas, o el antecedente de hipersensibilidad a los psicofrmacos, se recomienda iniciar la terapia con la mitad de la dosis indicada. Durante el tratamiento no siempre es conveniente aumentar las dosis de los ISRS seleccionados, ya que la curva de dosis-respuesta es plana. En el caso de la sertralina se acepta la posibilidad de un aumento de la dosis hasta 150 mg. Cuando un tratamiento ha completado las cuatro semanas en dosis satisfactorias y slo ha producido una remisin parcial de los sntomas se sugiere aumentar la dosis, o bien agregar un agente antidepresivo de otro grupo. Tanto la sertralina como la paroxetina han revelado eficacia en el trastorno obsesivo compulsivo y en el tratamiento de los trastornos de pnico. No obstante, en estos casos la respuesta suele ser ms tarda, requiriendo dosis mayores. Algunos estudios han revelado eficacia de la fluoxetina y el citalopram en estas patologas. A su vez, los ISRS han sido utilizados con xito en el trastorno disfrico de la fase luteal tarda, en la bulimia nerviosa, en los trastornos de personalidad del cluster B y en el trastorno por estrs post-traumtico. En estos ltimos casos se recomiendan dosis elevadas (3-5, 8).

Efectos colaterales y riesgos

La Tabla 1 resume los principales efectos adversos que se pueden presentar con el uso de antidepresivos serotoninrgicos. Dentro de los efectos colaterales comunes destacan nuseas, movimientos peristlticos, ansiedad, cefalea, insomnio, sudoracin y taquicardias. Estos efectos colaterales son dosis dependientes y generalmente van disminuyendo luego de la primera semana de tratamiento. Las disfunciones sexuales son un efecto colateral comn de duracin ms prolongada. Los pacientes refieren disminucin de la libido, anorgasmia o eyaculacin retardada con el uso de los ISRS. La prevalencia de estos efectos colaterales oscila entre el 50 y el 80% de los casos (9). En algunos pacientes este efecto colateral es reversible, aun continuando con el tratamiento antidepresivo. En muchos casos la inhibicin sexual afecta la vida marital de los pacientes, por lo que se recomienda alertar tanto al enfermo como a su pareja. Cuando este efecto ocasiona un perjuicio severo en la relacin marital es recomendable cambiar a un agente antidepresivo no serotoninrgico. Dentro de los agentes antidepresivos que no causan disfuncin sexual destacan la moclobemida, el bupropin, la nefazodona y la mirtazapina. La inhibicin del deseo sexual es un efecto rpidamente reversible (a excepcin de la fluoxetina) por lo que algunos autores han postulado la realizacin de "vacaciones sexuales", estableciendo breves pausas de ingesta medicamentosa durante los fines de semana. No obstante, este sistema pareciera empeorar el pronstico y la adhesividad al tratamiento.

Efectos especficos
EFECTOS NEUROLGICOS: Los ISRS producen frecuentemente cefalea tensional. En algunos pacientes se describe, al inicio del tratamiento, un aumento de la sintomatologa jaquecosa; sin embargo estos agentes pueden reducir la frecuencia y la severidad de las migraas. Los temblores y la acatisia son de aparicin ocasional en el tratamiento con ISRS y pueden ser tratados con un betabloqueador. En algunos casos se describen distonas y parkinsonismo. Por esta razn se desaconseja el uso de serotoninrgicos en pacientes con una enfermedad de Parkinson severa. SEDACIN: En ocasiones los ISRS pueden producir sedacin, en particular la paroxetina. En algunos casos es recomendable disminuir las dosis. INSOMNIO: Al inicio del tratamiento con ISRS se describen casos de insomnio, tensin muscular e inquietud. Este efecto suele ser transitorio y fcilmente corregible con la ayuda de algn hipntico de efecto moderado. A su vez, el uso de trazodona favorece el manejo de este efecto colateral, aumentando la actividad antidepresiva. SNDROME INAPROPIADO DE SECRECIN DE HORMONA: Algunos estudios han reportado una asociacin entre el uso de los ISRS y el sndrome inapropiado de secrecin de hormona antidiurtica. Este sndrome se producira con mayor frecuencia en personas de edad y se caracteriza por letargia, cefalea, hiponatremia, elevacin de la excrecin urinaria de sodio y orina hiperosmolar. Al diagnosticar este cuadro es necesario descontinuar el tratamiento con estos antidepresivos, observando cuidadosamente la aparicin de complicaciones como confusin severa, convulsiones o compromiso de conciencia severo. SUEOS E IMGENES DIURNAS: Algunos pacientes refieren, durante el tratamiento con ISRS, sueos diurnos o imgenes centellantes que cruzan el campo visual. El mecanismo de produccin de estos fenmenos es desconocido. ERUPCIONES CUTNEAS: Ocasionalmente se instalan casos de erupciones cutneas asociadas a estos agentes que obligan a la disminucin o suspensin de la droga. Dado que los agentes serotoninrgicos slo comparten su mecanismo de accin pero no su estructura qumica, no existe concomitancia en su calidad alergnica. SNDROME SEROTINRGICO: En casos de asociacin de agentes serotoninrgicos con antidepresivos IMAO, se ha descrito un sndrome caracterizado por la progresin de letargia, confusin, inquietud, diaforesis, temblor y mioclonas; este sndrome se ha denominado serotoninrgico y puede conducir a un estado extremadamente grave de hipertermia, hipertona, rabdomiolisis, insuficiencia renal y finalmente la muerte. Este sndrome debe ser diagnosticado lo antes posible para discontinuar el tratamiento serotoninrgico e iniciar el tratamiento mdico de urgencia. Desafortunadamente este sndrome puede ocurrir en pacientes que estn ingiriendo slo un ISRS. SNDROMES APTICOS: Diferentes autores han descrito sintomatologa aptica en relacin con el tratamiento antidepresivo con ISRS. En algunos casos se ha planteado falta de motivacin, pasividad, letargia y aplanamiento afectivo. Los pacientes frecuentemente describen una inhibicin de la sensibilidad emocional y de la capacidad de fascinacin. Esta sintomatologa parece ser dependiente de las dosis y puede ser muy invalidante para las personas que requieran la integridad de su percepcin y vivenciacin emocional con fines laborales o personales. SUICIDALIDAD: Con el advenimiento de la fluoxetina se publicaron casos aislados de aumento de la suicidalidad. No obstante, la literatura no ha podido resolver esta descripcin. En general, se ha manifestado que los pacientes tienden a presentar un mayor riesgo de suicidio al producirse la remisin de la sintomatologa anmica, independiente del agente antidepresivo usado. Estudios controlados han confirmado que los pacientes con tratamiento serotoninrgico presentan, en el largo plazo, menores tasas de suicidio que los pacientes que no reciben tratamiento alguno. INTERACCIN DE DROGAS: Las interacciones de los agentes antidepresivos serotoninrgicos (ISRS) con los diferentes sistemas microsomales hepticos y con otros frmacos son frecuentes. Diferentes trabajos han demostrado la alta peligrosidad de la asociacin de los ISRS con los antidepresivos IMAO. Esta asociacin puede ser letal tras la instalacin de un sndrome serotoninrgico. Es particularmente importante tener en consideracin la diferente vida media de cada agente serotoninrgico cuando se quiere cambiar a un tratamiento con IMAO. A su vez, los agentes serotoninrgicos selectivos no deberan asociarse al uso de fenfluramina y dexenfluramina, por el riesgo a desarrollar un sndrome serotoninrgico.

Finalmente debemos tener en consideracin que algunos agentes ISRS inhiben el sistema citocromo P450, por lo que pueden inducir aumento en los niveles plasmticos en otros frmacos metabolizados por el hgado. Las principales isoenzimas del CYP 450 que pueden verse afectadas son: CYP3A3/4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9/10 y CYP2C19. SNDROME DE DESCONTINUACIN DE LOS ISRS: La interrupcin sbita de un tratamiento con ISRS puede desencadenar una serie de sntomas muy molestos que complican el tratamiento y la adherencia. Los principales sntomas del conjunto de molestias que se describen tras la interrupcin abrupta en el uso de agentes serotoninrgicos son cefaleas, astenia, dolor abdominal, nuseas, vmitos, diarrea, anorexia, sudoracin, poliaquiuria, insomnio, temblor, nerviosismo, agitacin, somnolencia, mareos, sequedad de boca, ritinitis o sensaciones de "corrientes elctricas en la cabeza". Estas molestias pueden ser muy desagradables y deben ser evitadas mediante reduccin lenta de la dosificacin. Los ISRS de vida media ms prolongada tienen menor riesgo de presentar este sndrome (12, 13).

Antidepresivos noveles
En la ltima dcada se han introducido nuevas molculas de gran eficacia antidepresiva que han venido a enriquecer las posibilidades teraputicas antidepresivas. Los principales frmacos noveles y sus respectivas dosificaciones se describen en la Tabla 1. A continuacin describiremos los principales frmacos usados en nuestro medio.

Venlafaxina Antecedentes generales

La venlafaxina es un antidepresivo feniletilamnico introducido en 1994. Inicialmente fue autorizado para el uso en depresin mayor, pero algunos estudios sugieren eficacia en dolor crnico, trastornos de la alimentacin, fobia social y en otras condiciones. La venlafaxina tiene una potente actividad antidepresiva por lo que se la suele usar en los pacientes refractarios a un tratamiento con ISRS. La venlafaxina no inhibe el sistema citocromo P-450. Su unin a protenas es del 27% lo cual es significativamente menor que otros agentes antidepresivos. La venlafaxina es un inhibidor potente de la recaptacin de serotonina y norepinefrina; a su vez, es un inhibidor moderado de la recaptacin de dopamina; en dosis bajas la inhibicin de la recaptacin de serotonina es considerable. En dosis ms elevadas la inhibicin de la recaptacin de noradrenalina se hace ms significativa. En altas cantidades produce un efecto antidepresivo por inhibicin de la recaptura dopaminrgica. La venlafaxina demostr producir una down regulation ms rpida que los otros antidepresivos, lo que podra asociarse con una menor latencia antidepresiva (3-5).

Usos clnicos
El rango teraputico recomendado para la venlafaxina es de 75 a 450 mg por da. Actualmente se prefiere el uso de la presentacin de accin prolongada. Las dosis iniciales van de 37,5 a 75 mg por da y las dosis mximas descritas son de 750 mg por da. En general, se recomienda monitorizar la presin arterial debido a algunos casos de aumento de la presin diastlica media durante el tratamiento con este frmaco. Los pacientes con depresiones leves tienden a responder a dosis bajas de venlafaxina, mientras que los pacientes con depresiones ms severas responden a dosis ms elevadas. Esta diferencia se explicara por el desigual mecanismo de accin que presenta esta droga en diferentes dosis de administracin.

Riesgos, efectos colaterales y su manejo

El perfil de efectos colaterales de la venlafaxina es muy similar al de los agentes serotoninrgicos, incluyendo sntomas gastrointestinales, disfunciones sexuales y riesgo de sndrome serotoninrgico. La venlafaxina no altera la conduccin cardaca y parece no disminuir el umbral convulsivante. En general, sta no produce aumento de peso significativo. Puede observarse insomnio (con disminucin del sueo REM y aparicin de pesadillas), cefaleas, nerviosismo, agitacin, astenia y vrtigo. Tambin se han descrito nuseas, anorexia, sequedad bucal, constipacin y aumento del colesterol plasmtico. Como resultado de la recaptura de NA puede aparecer sudoracin, retencin urinaria y aumento de la presin intraocular (en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado). HIPERTENSIN ARTERIAL: Como sealramos, la venlafaxina puede producir un leve aumento en la presin diastlica de pacientes depresivos. La elevacin de dicha presin ocurre en un 3% de los casos con dosis menores de los 100 mg/da, en un 7% con dosis mayores de 150 mg por da y en un 13% de los que reciben ms de 300 mg/da. En los casos de la presencia de un tratamiento antihipertensivo asociado se recomienda el uso de dosis bajas o bien la monitorizacin de la presin arterial diaria. 10

SOBREDOSIS: Existen pocos datos relacionados con la sobredosis de la venlafaxina. No obstante, se han descrito casos de sobredosis similares a los de los agentes antidepresivos tricclicos. Se ha descrito somnolencia, taquicardia sinusal y, en algunos casos, convulsiones generalizadas. La sobredosis de la venlafaxina puede ser tratada en forma similar a la descrita para los agentes tricclicos. INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS: La venlafaxina no inhibe significativamente a las enzimas del sistema citocromo P450. A su vez este antidepresivo no contribuye a las interacciones afectas a la unin con protenas. Su similitud con los ISRS hace necesario no combinar este agente con los antidepresivos IMAO, con fenfluramina o dexfenfluramina por el riesgo a desarrollar un sndrome serotoninrgico. La combinacin con zolpidem puede producir un sndrome confusional y alucinaciones (3-5, 8, 12).

Mirtazapina
La mirtazapina facilita la transmisin central serotoninrgica y noradrenrgica a travs del antagonismo de los auto y heterorreceptores alfa 2-noradrenrgicos. A su vez la mirtazapina antagoniza los receptores postsinpticos 5-HT2A, 5-HT3, H1. El antagonismo 5-HT2A puede estar relacionado con las propiedades antidepresivas de este frmaco como as tambin con la baja incidencia de disfunciones sexuales asociadas a la droga. El antagonismo de los receptores H1 parece relacionarse con los efectos colaterales de sedacin y de aumento de peso. La mirtazapina presenta una moderada actividad sobre receptores Alfa 1 y muscarnicos. La mirtazapina ofrece, junto a una eficiente actividad antidepresiva, una actividad ansioltica e hipntica, que permite reducir los sntomas de ansiedad e insomnio asociados a la depresin. A su vez, la mirtazapina no se acompaa de efectos colaterales importantes en la esfera sexual y gastrointestinal. Este antidepresivo no parece asociarse al sistema citocromo P-450. No obstante sus cualidades, la mirtazapina se asocia frecuentemente a aumento de peso, sedacin vespertina y algunos efectos anticolinrgicos modestos (4, 14).

Usos clnicos
Inicialmente la mirtazapina debe ser usada en dosis de 15 mg al acostarse. Dependiendo de la respuesta clnica y los efectos colaterales, esta dosis puede ser aumentada hasta 60 mg por da. Slo se requiere de una dosis diaria. Los pacientes ancianos con insuficiencia renal o heptica requieren cantidades menores.

Efectos colaterales y su manejo

Los principales efectos colaterales adjudicables a la mirtazapina son sedacin, aumento de peso y mareos. Ocasionalmente se han descrito casos de agranolucitosis y aumentos en los niveles de lpidos plasmticos. SEDACIN: La sedacin ocurre en alrededor del 50% de los pacientes tratados con mirtazapina. Este efecto puede corregirse a travs de la administracin nocturna del frmaco. En algunos casos la sedacin suele disminuir luego de una semana de tratamiento sostenido. AUMENTO DE PESO: La mirtazapina ha sido asociada a un importante aumento de peso, parcialmente debido a un incremento del apetito. Este efecto parece ser independiente de la respuesta antidepresiva. En los casos de riesgo cardiovascular, de obesidad o en el tratamiento de pacientes del gnero femenino es recomendable considerar este efecto colateral. AGRANOLUCITOSIS: Escasas evidencias clnicas sealan la presencia de neutropenia asociada al uso de mirtazapina. Estudios preliminares revelan la presencia de 3 casos de agranolucitosis reversibles luego de la descontinuacin del tratamiento. Hasta ahora la baja incidencia de agranolucitosis permite descartar la necesidad perentoria de un monitoreo hematolgico de rutina. EFECTOS ANTICOLINRGICOS: La mirtazapina ha sido asociada a leves efectos anticolinrgicos, como la sequedad bucal y constipacin. El manejo de estos efectos se discuti en la seccin de los antidepresivos tricclicos. AUMENTO DE LOS LQUIDOS SRICOS: La mirtazapina ha sido asociada al aumento del 20% o ms del colesterol total y de los triglicridos plasmticos. Estos aumentos son particularmente delicados en pacientes con antecedentes de hiperlipidemias o de trastornos cardiovasculares oclusivos. EFECTOS CARDIOLGICOS: El tratamiento con mirtazapina puede asociarse a hipertensin, hipotensin ortosttica, mareos y vasodilatacin con edema perifrico. 11

SOBREDOSIS: Existe muy poca informacin acerca de la sobredosis con mirtazapina. En la actualidad todos los pacientes intoxicados han presentado una remisin completa. Los sntomas ms frecuentes de la intoxicacin por sobredosis son confusin, trastornos de la memoria y taquicardia. El tratamiento recomendado de la intoxicacin incluye el lavado gstrico, el monitoreo cardiolgico y las medidas de apoyo. INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS: La mirtazapina no inhibe al sistema citocromo P-450 y no debera combinarse con antidepresivos IMAO.

Bupropin
El bupropin es un antidepresivo ampliamente utilizado en EE.UU. a pesar de que su mecanismo de accin antidepresivo no est totalmente esclarecido. El bupropin presenta un metabolito activo, el hidroxibupropin, que parece ser el principal componente activo de este antidepresivo, y que inhibe la recaptacin de norepinefrina y dopamina. La Tabla 1 seala las principales caractersticas de este inhibidor de la recaptacin dopaminrgica y noradrenrgica. Una de las principales ventajas del bupropin es la ausencia de efectos colaterales sexuales. Hay algunos estudios que sugieren un menor riesgo de gatillamiento de manas en los pacientes con depresiones bipolares. La facilitacin de la transmisin dopaminrgica hara recomendable el uso de este agente en los pacientes con una enfermedad de Parkinson. A su vez, el bupropin ha sido destacado para el tratamiento del tabaquismo. Este efecto estara relacionado con la facilitacin dopaminrgica y su efecto sobre los mecanismos cerebrales de recompensa. En nuestro pas el bupropin ha sido introducido inicialmente como un agente clnicamente eficaz para la cesacin del fumar. A su vez, algunos trabajos han indicado que el bupropin puede ser til en el tratamiento de los trastornos hiperactivos o por dficit atencional. En los trastornos por ansiedad, como el trastorno de pnico o el obsesivo compulsivo, el bupropin presenta menos actividad que los ISRS (3-5, 15).

Usos clnicos
El bupropin es un antidepresivo con muy pocos efectos colaterales y con un amplio espectro de actividad antidepresiva. Una de sus principales desventajas la constituye el mayor riesgo de convulsiones inducidas por el medicamento y la dosificacin dual. Inicialmente el bupropin debe ingerirse en una sola dosis diaria de 150 mg en la maana. Luego de cuatro das esta dosis puede aumentarse a 150 mg cada 12 horas. El efecto antidepresivo suele aparecer entre el octavo y el decimoctavo das. Luego de cuatro semanas de tratamiento inefectivo la dosis puede ser ajustada a 450 mg por da, separndola en 3. En algunos casos el uso combinado con drogas ansiolticas o hipnticas puede colaborar a reducir la ansiedad o el insomnio asociado al cuadro depresivo.

Efectos colaterales y su manejo

Los efectos colaterales ms frecuentes del bupropin son: cefalea inicial, ansiedad, insomnio, aumento de la sudoracin y malestar gastrointestinal. En algunos casos puede presentarse temblor y/o acatisia. El bupropin no presenta hipotensin ortosttica, aumento de peso o alteraciones en la conduccin cardaca. A su vez, no parece afectar la funcin sexual. Se han descrito reacciones alrgicas, irregularidades menstruales, alopeca, sudoracin, sedacin, fatiga, anorexia y mareos. Se han reportado disquinesias reversibles. CONVULSIONES: Con dosis menores de 450 mg por da la incidencia de convulsiones es de 0,4%. Esta incidencia aumenta al 5% con dosis entre 450 y 600 mg al da. Por esta razn el bupropin no debe ser utilizado en pacientes con antecedentes o sospecha de bajo umbral convulsivante. En los casos dudosos se recomienda realizar un estudio electroencefalogrfico antes de iniciar el tratamiento. El riesgo de convulsiones est fuertemente correlacionado con la dosis y con el peak plasmtico, por lo que jams se debe utilizar una dosis nica mayor de 150 mg. PSICOSIS: En algunos casos se han descrito delirios, alucinaciones y reacciones paranoideas asociadas al uso de bupropin. Este frmaco slo debe ser utilizado con extrema precaucin en los pacientes con antecedentes de un trastorno psictico. SOBREDOSIS: Algunos trabajos han descrito la presencia de convulsiones, alucinaciones, trastornos de conciencia y taquicardia sinusal en relacin a la sobredosis con bupropin. Como en la mayora de las intoxicaciones, el tratamiento debe considerar un lavado gstrico y un monitoreo electrocardio y electroencefalogrfico. La presencia de convulsiones debe manejarse con diazepam. INTERACCIONES CON OTRAS DROGAS: El bupropin no debe co-administrarse con antidepresivos IMAO por la eventualidad de favorecer un sndrome serotoninrgico. 12

No existen antecedentes que sealen una accin inhibitoria del citocromo P-450. Por ello el bupropin no afecta los niveles plasmticos de otros frmacos concomitantes. Por su actividad dopaminrgica interacta con los antiparkinsonianos y puede agravar las disquinesias tardas. Se han descrito alteraciones de la litemia en combinacin con Litio y una disminucin de los efectos sexuales de los ISRS en combinacin con sertralina, paroxetina o fluvoxamina.

Contraindicaciones
El bupropin no debe ser utilizado en pacientes con trastornos convulsivos. A su vez, es recomendable evitar su uso en los pacientes con una historia de traumatismo encefalocraneano, tumor del sistema nervioso central y en los pacientes con antecedentes de un trastorno de la alimentacin. Se han sugerido efectos cardiovasculares asociados al bupropin, lo que no ha podido ser demostrado claramente hasta ahora. La mayor precaucin en su uso la constituye la separacin clara de las dosis en intervalos de por lo menos 8 horas, disminuyendo as el riesgo de crisis convulsivas (15).

Moclobemida
La moclobemida es un inhibidor reversible de la MAO-A (RIMA). Este antidepresivo no presenta las clsicas complicaciones caractersticas de los IMAO clsicos. La moclobemida es un antidepresivo efectivo con un bajo perfil de efectos colaterales. A su vez se le ha adjudicado cierta eficacia en el tratamiento de la distimia y de la fobia social. La moclobemida tiene una tolerancia similar a los ISRS pero no presenta los efectos colaterales sexuales y gastrointestinales. Las dosis iniciales son de 150 mg por da, alcanzando 300 a 600 mg por da, pero puede llegar a dosis de 1200 mg/da. Es aconsejable ingerir el medicamento con las comidas. Los efectos colaterales descritos son escasos e incluyen mareos, ansiedad, alteraciones del sueo y nuseas. Su toxicidad puede ser potenciada por la cimetidina y puede potenciar el efecto vasopresor de los simpaticomimticos. En insuficiencia heptica se debe disminuir la dosis al 50%-70% (3-5).

Reboxetina
Este inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina, con escasa afinidad por los receptores alfa-noradrenrgicos, histaminrgicos, dopaminrgicos o muscarnicos, presenta un muy bajo potencial de interacciones. Se debe administrar en dos dosis diarias, partiendo con 4 mg/da para llegar a una cantidad de mantencin de 8 a 10 mg/da. No es recomendable sobrepasar los 12 mg/da por la eventualidad de efectos colaterales. En ancianos la dosis mxima no debe superar los 6 mg/dia. Como agente noradrenrgico la reboxetina mejora el funcionamiento social del paciente en forma selectiva. No ocasiona sedacin ni enlentecimiento psicomotor, y los efectos adversos son escasos, destacando la sensacin de retencin urinaria en los varones y la hipotensin ortosttica en ancianos. Algo similar ocurre con las modificaciones del ritmo cardaco. Pueden aparecer otros sntomas de apariencia anticolinrgica, como sequedad de boca y constipacin. La sensacin de retencin urinaria de los hombres rara vez se acompaa de retencin real (3-5).

Nefazodona
La nefazodona es un antidepresivo de accin mixta, con clara actividad antidepresiva y ansioltica. Este mecanismo incluye la inhibicin de la recaptacin de dopamina, la inhibicin de la recaptacin de serotonina, la inhibicin de la recaptacin de norepinefrina y el bloqueo de los receptores alfa 1. La eficacia de este antidepresivo es comparable a la de los expuestos anteriormente. Dentro del espectro de accin se destaca su particular eficacia en el tratamiento de sntomas ansiosos relacionados con la depresividad. A su vez, la nefazodona es til en el manejo del insomnio asociado a los trastornos depresivos, incluyendo la reduccin de los trastornos de continuacin del sueo y el despertar precoz. La nefazodona es un frmaco bien tolerado y con un bajo perfil de efectos colaterales. En general no presenta complicaciones en los casos de sobredosis y no produce efectos sistmicos o cardiotxicos. Es un frmaco de una buena tolerancia en los pacientes ancianos y en el tratamiento de largo plazo. La nefazodona no presenta mayores complicaciones en el tratamiento de los pacientes depresivos sensibles a los efectos colaterales sexuales de los ISRS (3-5).

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Futuros antidepresivos
La investigacin farmacolgica de nuevos agentes antidepresivos ha presentado una notable evolucin en los ltimos aos, especialmente en las reas de la Farmacogentica y de la Farmaconeuroimagenologa. Se han descrito varias vas de desarrollo, que comprenden acciones sobre los siguientes sistemas: y y y y y Transportadores de serotonina y noradrenalina CRF/HPA Sustancia P GABA Otros

Actualmente gran parte de las investigaciones clnicas se est dirigiendo hacia lo que se ha denominado Farmacogentica, que es el estudio de las bases genticas de las respuestas teraputicas y de los efectos colaterales de los antidepresivos. Aqu encontramos un particular inters por las variaciones individuales del sistema citocromo 450, especialmente del CYP2D6, el que jugara un rol central en la farmacogentica de la terapia antidepresiva (16). Tambin se ha estado estudiando la farmacogentica del transportador humano de serotonina (5-HTT). Por otro lado, los estudios de neuroimgenes funcionales del cerebro han demostrado tener una importante capacidad predictiva, especialmente en el campo de las psicosis. Aqu el anlisis de la ocupacin de receptores D2 mediante neuroimgenes ha revelado prometedoras contribuciones a la capacidad predictiva de respuesta teraputica y efectos adversos (17). Se espera que algo similar ocurra con los agentes antidepresivos actuales y por desarrollar. Dentro de las molculas ms prometedoras para el tratamiento de los trastornos depresivos destacan el milnacipram, la duloxetina, la pregabalina y el VN 2222. El milnacipram es un derivado ciclopropano que inhibe la recaptacin de 5-HT y de NA y que no tiene actividad sobre los receptores M, alfa 1 y H1. Ya est disponible en varios pases y ha demostrado un espectro de accin similar a la venlafaxina (3). La duloxetina es un bloqueador serotoninrgico y noradrenrgico que ha demostrado una eficacia superior al placebo en varios estudios controlados (18, 19). Promete ser un potente agente antidepresivo con un bajo perfil de efectos colaterales. La pregabalina es un ansioltico no benzodiazepnico con actividad antidepresiva. El VN 2222 es un producto experimental que ha revelado interesantes propiedades serotoninrgicas y noradrenrgicas, con un bajo perfil de efectos colaterales (20). An se encuentra en fase de experimentacin, y no est disponible en el mercado.

Tratamiento farmacolgico de la depresin mayor

El Trastorno Depresivo Mayor es una enfermedad episdica con una evolucin recurrente, presentando una favorable respuesta teraputica pero con un alto riesgo de recidiva al mediano y largo plazo. Las estrategias teraputicas actualmente aceptadas son mltiples y dismiles entre s, por lo que ha sido necesario definir pautas generales de tratamiento que incluyan todas las aproximaciones a la terapia. La Figura 1 resume las pautas y la recomendacin de la Asociacin Psiquitrica Americana para la adecuada eleccin de la modalidad de tratamiento para el Trastorno Depresivo Mayor (21). En la dcada de 1990 la Escuela de Pittsburgh desarroll un modelo de evolucin del Trastorno Depresivo que distingue tres etapas fundamentales: fase aguda, que termina con la remisin total de los sntomas, fase de continuacin, que dura entre 16 y 20 semanas, y fase de mantencin, que puede durar varios aos. Cada una de estas fases est claramente definida, y depende principalmente de la presencia o ausencia de sntomas y la respuesta al tratamiento.

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Figura 1. Eleccin de modalidades de tratamiento para el T. Depresivo Mayor (A.P.A. 2000) Considerando las diferentes fases de la evolucin de este trastorno y las estrategias teraputicas desarrolladas, la discusin acerca del tratamiento de la Depresin Mayor debe diferenciarse en tres etapas evolutivas, a saber: 1. 2. 3. Tratamiento de la fase aguda Tratamiento de continuacin Tratamiento de mantencin

Tratamiento de la fase aguda

El objetivo del tratamiento de la fase aguda de la Depresin Mayor es la remisin completa de sntomas. Esto se puede lograr esencialmente con farmacoterapia ms psicoterapia cognitivo-conductual o interpersonal, o bien, cada una por separado. En los casos ms especiales se recomiendan terapias especficas como fitoterapia, fototerapia o ansiolisis, y en los ms severos se recomienda considerar la Terapia Electroconvulsiva. Las caractersticas generales de cmo proceder en el tratamiento del episodio depresivo agudo se describen en laFigura 2.

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Figura 2. Tratamiento agudo del Trastorno Depresivo Mayor (A.P.A. 2000) Observamos aqu que la estrategia a seguir depender de varios factores como grado de severidad, episodio nico o mltiple, presencia de complicaciones o comorbilidad, etc. Hoy en da se acepta para un tratamiento inicial de un primer episodio, sin complicaciones, y de severidad menor, la utilizacin exclusiva de psicofrmacos. No obstante, la presencia de una severidad intermedia o mayor hace recomendable la adicin de estrategias psicoteraputicas. En nuestra opinin personal es recomendable fortalecer el tratamiento farmacolgico antidepresivo con una aproximacin psicoteraputica especfica y de eficacia demostrada. Los frmacos antidepresivos a utilizar en un primer episodio son mltiples y diversos, pero en general se prefieren los agentes serotoninrgicos, por su bajo perfil de efectos colaterales y escasa toxicidad. No obstante, la eleccin del frmaco apropiado debe considerar siempre los factores propios de la enfermedad, del paciente y del ambiente. As, por ejemplo, en la eleccin del agente antidepresivo es necesario realizar un adecuado estudio diagnstico del paciente, considerar la duracin y caractersticas del cuadro clnico, la edad y sexo, antecedentes previos y familiares, de reacciones alrgicas y de toxicidad. Es necesario descartar bipolaridad y organicidad, excluir factores mdicos, farmacolgicos, por abuso de substancias, evaluando siempre la suicidalidad, los rasgos de personalidad, la respuesta a tratamientos previos, los antecedentes obsttricos, la disponibilidad psicoteraputica, etc. Una vez completada la evaluacin global del trastorno y del paciente se debe elegir el frmaco apropiado para cada caso. No debemos olvidar en este proceso los factores socioeconmicos, que son determinantes para la adherencia y el xito del tratamiento. As, tambin, es imprescindible tener en consideracin el perfil de efectos colaterales. La Figura 3 revela los principales aspectos a considerar en relacin a los efectos adversos. 16

Figura 3. Manejo de los efectos colaterales de los medicamentos(A.P.A. 2000)

Ya hemos visto en la Tabla 1 las dosis recomendadas para iniciar y luego mantener el tratamiento. Estas dosis deben ser consideradas como una referencia, que puede diferir de un paciente a otro. En general se inicia el tratamiento con cantidades crecientes, intentando disminuir el impacto de eventuales efectos colaterales. Una vez alcanzada la dosis mxima recomendada, se mantiene el tratamiento por un perodo de hasta 6 semanas. En casos excepcionales, como en los de depresin doble o de comorbilidad con trastornos de personalidad, se recomienda mantener el tratamiento por 2 a 4 semanas ms.

Tratamiento de la fase de continuacin

Una vez alcanzada la remisin completa de los sntomas pasamos a la fase de continuacin del tratamiento, que tiene una duracin entre 16 y 20 semanas. Este perodo se caracteriza por presentar un alto riesgo de recidivas, el que se estima entre el 20 y el 30% para los primeros meses. Es por ello que actualmente se recomienda continuar con el tratamiento en dosis similares hasta por lo menos el fin de este perodo. Algunos autores sugieren la reduccin de las dosis antes empleadas, pero la mayor parte de la evidencia disponible sugiere que la mejor proteccin se logra con dosis elevadas. La fase de continuacin puede ser acompaada de la mantencin de una estrategia psicoteraputica como la cognitiva o la Terapia Interpersonal, con lo que se mejora el pronstico general. No obstante, la literatura recomienda ampliar los espacios entre las consultas para aumentar la adherencia global del tratamiento.

Tratamiento de la fase de mantencin

Al finalizar exitosamente la fase de continuacin se da por finalizado el episodio depresivo mayor. Aqu se inicia la fase de mantencin, que tiene por objeto asegurar una adecuada profilaxis del trastorno. Debemos sealar que la Depresin Mayor presenta una alta frecuencia de recadas en el largo plazo, llegando a un 85% en los siguientes 5 aos. A su vez, las evidencias empricas muestran que a mayor nmero de episodios se va empobreciendo el pronstico y la respuesta teraputica.

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Esto la convierte en una enfermedad potencialmente crnica, con una evolucin espontnea desfavorable. Numerosos estudios recientes han demostrado la conveniencia indiscutible de mantener, luego de la remisin completa de los sntomas, un nivel antidepresivo continuo por un perodo mnimo de 12 meses para aminorar el riesgo de recadas. As, por ejemplo, un trabajo de Frank demostr una tasa de recadas del 50% en un grupo mantenido con placebo, mientras que el grupo con tratamiento antidepresivo de mantencin exhibi una tasa de recada de slo 23% (22). En general se recomienda mantener el antidepresivo utilizado durante la fase aguda, a no ser que se sospeche un trastorno bipolar. En estos casos se sugiere utilizar algn estabilizador del nimo. En relacin al tiempo de mantencin de una profilaxis medicamentosa, algunos autores sugieren insistir en ella cuando se han comprobado por lo menos 3 episodios depresivos ciertos. En todos estos casos se recomienda mantener las mismas dosis utilizadas durante la fase aguda. El tratamiento de la fase de mantencin debe ser considerado especialmente en aquellos casos de episodios recurrentes, con episodios claramente identificados, o en los casos que evidenciaron resistencia al tratamiento. Si bien no existe mucha informacin en relacin al tipo de tratamiento a seguir, se recomienda mantener en esta fase un tratamiento farmacolgico bsico, en dosis similares o menores a las de la fase aguda, junto a un control mensual. Idealmente este control debe considerar no slo los aspectos farmacolgicos sino tambien los psicosociales que se hayan observado durante la psicoterapia y/o en el tratamiento agudo (4, 22).

Prediccin de respuesta teraputica

Diferentes estudios han identificado ciertos factores que favorecen o empobrecen la respuesta teraputica a los frmacos antidepresivos. En general se acepta que el sexo masculino, las edades extremas, la mayor duracin del episodio antes de recibir tratamiento, la falta de pareja estable, la hospitalizacin, la presencia de comorbilidad psiquitrica y los antecedentes de depresiones previas, ensombrecen el pronstico. A su vez, una mayor duracin o severidad del episodio actual pronostica una baja respuesta. En el grupo de los agentes tricclicos se han evidenciado como predictores de respuesta favorable la inhibicin psicomotora, el nimo depresivo, el desinters y la anhedonia marcada. Los trastornos del sueo, del peso corporal y del apetito no tendran valor predictivo. Los predictores de una mala respuesta antidepresiva son, entre otros, la presencia de angustia, hipersomnia y de rasgos de personalidad especficos, como son alto neuroticismo, histrionismo o disfuncionalidad. En relacin a la fluoxetina observamos que hay dos grupos principales de rasgos de personalidad premrbida que permiten anticipar la respuesta teraputica en Depresin Mayor. Dentro de los rasgos que predicen una buena respuesta destacan la estabilidad, extroversin, tranquilidad, mientras que el neuroticismo, la hostilidad y la impulsividad son predictores de una mala respuesta (23). La presencia de delirio, de angustia muy intensa o de antecedentes de abuso de substancias, dependencia a las benzodiazepinas o de baja autonoma, tambin empobrecen la respuesta. En general, se acepta que la mayor severidad de una depresin indica una respuesta favorable para ciertos tricclicos, en particular la clomipramina. En el mbito de los ISRS nuestros estudios han sugerido que la severidad leve o intermedia y la ausencia de complicaciones predicen una respuesta favorable, mientras que la presencia de rasgos de personalidad premrbida como neuroticismo, hostilidad, histrionismo e impulsividad indican una mala respuesta teraputica (23). Es generalmente aceptado que los pacientes con depresiones atpicas presentan una mejor respuesta a los Inhibidores de la MAO.

Tratamiento de la Depresin Resistente

Aproximadamente un 30% de los pacientes con Depresin Mayor no responden adecuadamente al tratamiento con agentes serotoninrgicos y un 60 a 70% no logra la remisin completa en las primeras 6 semanas. En un sentido amplio se utiliza el concepto de Depresin Resistente a estos casos. Sin embargo, la definicin de Depresin Resistente dista mucho de ser clara. Para efectos de este captulo aceptaremos la definicin de Nierenberg, quien habla de Depresin Resistente cuando, dentro del episodio actual hay una nula o pobre respuesta a uno o varios intentos teraputicos en dosis, mtodos y tiempos adecuados. Uno de los problemas lo constituye el tiempo mnimo que se le exige a un tratamiento determinado para declararlo fallido. Algunos estudios sugieren que, al menos para los IMAOs y para imipramina, la respuesta teraputica hace su aparicin en forma mas tarda, llegando al 50% a las 10 semanas y al 75% a las 17 semanas de tratamiento. Otro estudio con fluoxetina tambin seala una respuesta tarda mayor. Estas observaciones sugieren que es necesario ser muy cauto con el clsico modelo de 4 a 6 semanas de tratamiento sin respuesta para declararlo definitivamente fallido (24, 25). 18

Antes de establecer el diagnstico de Depresin Resistente e iniciar el tratamiento correspondiente es necesario realizar una exhaustiva reevaluacin diagnstica. sta debe incluir un profundo estudio de los aspectos comrbidos en los ejes I y II, de la eventual comorbilidad mdica, de los aspectos psicosociales y de personalidad y de cualquier factor adicional que pueda explicar la refractariedad. En algunos pases se incluye en el estudio del paciente refractario la determinacin del nivel plasmtico de la substancia administrada. No obstante, con la excepcin de la nortriptilina y, eventualmente la imipramina, la correlacin entre la dosis ingerida y el nivel plasmtico es, en casi todos los casos, muy baja, e induce as a errores. El tratamiento de la Depresin Resistente ha dado lugar a la formulacin de mltiples algoritmos, dentro de los cuales destacan el de la APA presentado en la Figura 2. Dentro de las diferentes estrategias propuestas para incrementar o potenciar la respuesta teraputica destacan las siguientes: 1. 2. 3. 4. Maximizar u optimizar el tratamiento inicial Estrategias de potenciacin o aumentacin Estrategias de cambio o substitucin Estrategias de combinacin

ESTRATEGIA DE OPTIMIZACIN: Esta estrategia se inicia con la reevaluacin diagnstica, intentando descartar la presencia de un trastorno de personalidad, de distimia o de depresin no psiquitrica. El aumento significativo de la dosis antes empleada y/o la prolongacin del tratamiento son una de las estrategias de maximizacin ms empleada, aunque no muy bien fundamentada. Aqu algunos autores llegan a recomendar dosis muy elevadas de agentes antidepresivos, con los riesgos de efectos adversos asociados. Otros realizan mediciones de niveles plasmticos, lo que lamentablemente slo resulta claramente validado en el caso de la nortriptilina. Considerando el elevado riesgo de efectos colaterales molestos y de toxicidad, esta estrategia no siempre es utilizada. ESTRATEGIA DE POTENCIACIN: El tratamiento farmacolgico antidepresivo actual puede ser aumentado mediante la adicin de algn otro frmaco que no sea un antidepresivo. As por ejemplo, al fracasar el tratamiento agudo se recomienda aumentar el mismo con la adicin de sales de litio, hormonas tiroideas, buspirona, pindolol, triptofano, etc. La aumentacin mediante Carbonato de Litio est bien documentada, y puede ser de utilidad en un 50% de los casos no respondedores, al cabo de 2 a 3 semanas. En el caso de las hormonas tiroideas, se ha favorecido el uso de triiodotironina, inicindose con 25 microgramos por da para continuar con 50 microgramos. El uso de tetraiodotironina, buspirona, triptofano y el bloqueador presinptico pindolol ha sido ms debatido en la literatura y cuenta con menor documentacin cientfica. ESTRATEGIA DE CAMBIO O SUBSTITUCIN: La falta de respuesta frecuentemente lleva a un cambio radical de agente antidepresivo, ojal perteneciente a otro grupo neuroqumico. As por ejemplo, se recomienda pasar de un antidepresivo serotoninrgico a uno de accin noradrenrgica, o bien de accin mixta. Algunos estudios han revelado que cerca de un 50% de los pacientes no respondedores lo hacen tras el cambio. No obstante, no siempre es sencillo acertar al grupo de frmacos que corresponde y generalmente se pierde valioso tiempo en este proceso. El cambio ms frecuentemente realizado en la actualidad es el de ISRS a antidepresivos noveles. ESTRATEGIA DE COMBINACIN: Consiste en adicionar al tratamiento efectuado un nuevo antidepresivo, de otro grupo, o bien reiniciar combinando dos antidepresivos de grupos diferentes. Esta estrategia ha demostrado ser muy eficaz cuando se combinan agentes serotoningicos con tricclicos serotoninrgicos con antidepresivos noveles como la mirtazapina o la venlafaxina, o cuando se combinan estos ltimos entre s. Hay evidencias neuroqumicas recientes que dan mayor sustento a esta aproximacin, por lo que algunos autores estn recomendando iniciar la fase aguda de las depresiones ms severas con esta estrategia. La estrategia de substitucin o cambio goza de simpata entre los psiquiatras clnicos. Existen algunos estudios recientes que sugieren que sta puede ser una estrategia razonable. Un estudio de Joffe et al. demostr que la substitucin de un agente serotoninrgico por otro produce efecto teraputico en un 51% de los casos. Otro estudio de Thase et al. revel una respuesta del 50% al cambiar de serotoninrgicos a agentes tricclicos. Dos trabajos recientes sealan que el cambio a venlafaxina puede arrojar porcentajes de respuesta teraputica an mayores. Sin embargo, son an escasos los trabajos de seguimiento que certifiquen adecuadamente las ventajas de esta estrategia (5, 6, 8). 19

Las estrategias de potenciacin tampoco presentan suficiente evidencia cientfica. La utilizacin de sales de litio o de hormona tiroidea han revelado un efecto aumentador para los agentes serotoninrgicos, pero continan desconocindose los mecanismos y la magnitud del efecto. Es necesario tener en consideracin algunos casos de sndrome serotoninrgico descritos durante la aumentacin con Litio. Estudios recientes de aumentacin con olanzapina, un antipsictico con efecto antagonista sobre el receptor serotoninrgico-2, han abierto interesantes perspectivas en este sentido (3). La combinacin de dos antidepresivos de diferentes mecanismos de accin tambin ha revelado una efectividad promisoria. En particular, la asociacin de un agente serotoninrgico con mirtazapina, nefazodona, trazodona o venlafaxina han revelado un significativo aumento de potencia antidepresiva. Este efecto tendra un fundamento en las modificaciones que estos agentes ejercen sobre los neuromoduladores intracelulares. La eleccin de una de estas estrategias puede verse facilitada por la presencia de una respuesta parcial al tratamiento, en cuyo caso se preferir la aumentacin o la combinacin. Si el paciente no ha experimentado ninguna mejora es razonable plantear la substitucin. Las estrategias de potenciacin y de combinacin pueden acortar el tiempo de tratamiento, pero pueden tambin aumentar el espectro y potencia de los efectos colaterales. Podemos concluir entonces que el tratamiento de la Depresin Resistente ofrece mltiples posibilidades y dudas que no han podido ser resueltas an. Es necesario recordar que junto a las estrategias farmacolgicas antes mencionadas este tratamiento debe considerar las alternativas psicoteraputicas y de terapia electroconvulsiva mencionadas en la Figura 2, y que tienen una efectividad demostrada.

Tratamiento de la Depresin Atpica

El concepto de Depresin Atpica ha sufrido importantes cambios en las ltimas dcadas. Desde la perspectiva categorial se define a la Depresin Atpica como "aquella que, cumpliendo criterios de episodio depresivo, presenta humor reactivo y al menos un sntoma atpico, como hiperfagia, hipersomnia, letargia o patrn general de sensibilidad patolgica al rechazo interpersonal, que concluye en una incapacidad funcional significativa". En algunos aspectos la Depresin Atpica se acerca al antiguo concepto de Depresin Neurtica o a lo que K. Schneider denomina Depresin de Trasfondo, y que se ubica entre lo reactivo y lo endgeno. Para algunos autores este concepto se opone al de Depresin Mayor, mientras que para otros se debera incluir como subgrupo. Akiskal y Lpez-Ibor desarrollan una concepcin dimensional de la misma, excluyndola de los trastornos del nimo y subrayando la base ansiosa primaria sobre la que se ira construyendo lentamente la Depresin Atpica. Otros autores insisten en la importancia de los factores de personalidad. De acuerdo con la A.P.A., las caractersticas atpicas se resumen en polaridad invertida de los sntomas vegetativos, marcada reactividad anmica, sensitividad al rechazo emocional, sntomas fbicos y una letargia que cursa con sensacin de peso en las extremidades. Para la A.P.A. es necesario tener todos estos sntomas para el diagnstico. De acuerdo con esta corriente, la Depresin Atpica puede ser incluida dentro del concepto de Depresin Mayor con rasgos atpicos o del Trastorno Depresivo Bipolar con rasgos anrgicos. Desde un punto de vista clnico, Davidson defini dos tipos de Depresin Atpica, dividindola en una forma ansiosa y otra vegetativa. Ambas formas pueden presentarse tanto en el espectro evolutivo unipolar como en el bipolar (4, 26). Paykel seal tres grupos de depresin atpica: un primer grupo caracterizado por depresin ms la presencia de marcada ansiedad y sntomas fbicos, un segundo grupo definido por depresin pero con inversin de los cambios funcionales tpicos de la depresin endgena, como ser el empeoramiento por las tardes o el insomnio de conciliacin, el aumento del apetito o de la libido, y un tercer grupo que incluye a las depresiones que no son endgenas. En relacin al tratamiento, algunos estudios sugieren que la respuesta general a medicamentos antidepresivos es menor en los casos de depresin atpica. As por ejemplo, la tasa de respuesta a los antidepresivos tricclicos sera slo del 35% 50%. No obstante, otros grupos de agentes antidepresivos exhiben tasas de respuesta similares al de la Depresin Mayor, es decir, entre el 55% -75%. Estos estudios sugieren que tanto los ISRS como los IMAOs o el bupropin seran ms eficaces en la Depresin Atpica. Liebowitz demostr, en un estudio doble ciego, que los depresivos atpicos responden mejor a la fenelzina que a la imipramina o al placebo. 20

Este estudio revel que la respuesta era mejor en los que tenan antecedentes de crisis de pnico o de disforia histeroide. Estas respuestas eran superiores en mujeres. Vallejo examin la respuesta teraputica en los tres grupos de Depresin Atpica definidos por Paykel. En el primer grupo, el ms ansioso, registr una mejor respuesta a los IMAOs. El segundo y el tercer grupo tambin respondieron mejor a la fenelzina, lo que demuestra la importancia del componente ansioso en este trastorno. Segn Vallejo, el aumento del apetito, del peso y la hipersomnia indican una buena respuesta a los IMAO (25,8). Sin embargo, es necesario considerar el predominio de los sntomas en el cuadro atpico. As, si lo que predomina es la ansiedad no es recomendable iniciar con bupropin, que puede aumentar la sensacin de angustia. Por otro lado, si lo que predomina es la sedacin, es preferible evitar el uso de trazodona o de nefazodona. Podemos concluir entonces que la Depresin Atpica no es una entidad del todo definida y que los estudios acerca de su naturaleza y su tratamiento no son concluyentes. La mayora de los estudios coinciden en sealar que el tratamiento farmacolgico de los sntomas depresivos atpicos es diferente al de la Depresin Mayor, favoreciendo el uso de los IMAOs, de los ISRS y de algunos antidepresivos noveles. Introduccin. El Trastorno Depresivo mayor es una condicin mdica seria que afecta a mas del 8% de la poblacin durante sus vidas. En los ltimos aos se ha producido un importante progreso en el tratamiento de estos trastornos. Este artculo revisa la evidencia actualmente disponible para el tratamiento farmacolgico de la depresin mayor. Mtodo. Se realiz una revisin de la literatura. Resultados. Numerosos estudios han demostrado la clara eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de la depresin mayor. Investigaciones farmacolgicas recientes en otras condiciones mrbidas han identificado interesantes efectos y resultados. Existe adems suficiente evidencia sobre la eficacia de estos agentes en las depresiones atpicas y refractarias. Conclusin. Se requiere de un trabajo de investigacin continuo e intenso para mejorar la terapia de corto y largo plazo de la depresin, las ventajas de la combinacin con psicoterapia y del desarrollo de nuevas estrategias farmacolgicas para el tratamiento de la Depresin Mayor.

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