UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS CTEDRA DE FARMACOLOGA

GENERALIDADES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO Para estudiar la Farmacologa de las drogas que actan sobre el Sistema Nervioso Autnomo (S.N.A) es necesario que el alumno cumpla con el pre-requisito de conocer bien la Anatoma y la Fisiologa de dicho sistema, por lo cual en esta sinopsis se resaltarn algunos de sus aspectos anatomo-funcionales, para lograr con ello su comprensin razonada, para su utilizacin posterior en la Farmacologa y en la prctica mdica. El S.N.A. recibe adems la denominacin de visceral, vegetativo e involuntario, llamndosele as porque sus acciones no estn controladas por la voluntad. El S.N.A es una parte del Sistema Nervioso que formando ganglios y plexos por las neuronas, inerva todas las estructuras del organismo a excepcin de la musculatura esqueltica, es decir, inerva la musculatura lisa de las vsceras, las glndulas exocrinas y el sistema cardiovascular (el corazn y la musculatura lisa de los vasos sanguneos). El impulso nervioso se realiza a travs de la transmisin neurohumoral, proceso en el cual las neuronas se comportan como un transductor al ser capaces de cambiar el impulso elctrico que recorre su estructura, en una seal qumica que es liberada en el espacio sinptico, llegando a la siguiente neurona en el ganglio, para continuar la transmisin del impulso elctrico, hasta el rgano efector. Estas sustancias se denominan transmisores neurohumorales, mediadores qumicos o simplemente: NEUROTRANSMISORES. Esto es importante tenerlo presente, porque existen drogas autonmicas que actan de forma similar a los Neurotransmisores, denominndose a este grupo AGONISTAS o MIMTICOS, y otras actan haciendo una accin contraria a los Neurotransmisores naturales y se denominan ANTAGONISTAS o BLOQUEADORES. El S.N.A es una subdivisin del Sistema Nervioso, y forma parte de las vas eferentes que llevan el impulso nervioso desde el Sistema Nervioso Central hacia el rgano efector (fig. 1 pag. 2)

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SISTEMA NERVIOSO

Sistema Nervioso Central

Sistema Nervioso Perifrico

Va Eferente

Va Aferente

Sistema Nervioso Autnomo

Sistema Nervioso Somtico

Va Simptica

Va Parasimptica

De este esquema se deduce que los sistemas son diferentes anatmica y funcionalmente:

Diferencias entre el Sistema Nervioso Autnomo y el Somtico: 1. - La principal diferencia reside en las estructuras que inervan, los nervios del S.N.A llegan a todos los elementos anatmicos del organismo, salvo los msculos esquelticos que son los que reciben la inervacin de los nervios somticos. 2. - Los nervios que forman el S.N.A. tienen su origen en el Sistema Nervioso Central y tienen en su recorrido hasta el rgano efector una sinapsis a nivel de los ganglios, mientras que los del Sistema Somtico no tienen esta interrupcin y las neuronas llegan directamente al msculo esqueltico desde su salida del S.N.C. Adems, los nervios del Sistema Somtico se encuentran totalmente cubiertos de Mielina (nervios mielinizados o mielnicos). 3. - La inervacin del S.N.A. es propia, es automtica, estos nervios se encuentran libres de cualquier influencia externa, y actan como un arco reflejo (fig. 2). Esto es importante tenerlo en cuenta para considerar algunas propiedades de funcionamiento de rganos y tejidos demostrables en preparaciones in vitro como la preparacin de Corazn aislado perfundido en una solucin especial y el Rin aislado perfundido, los cuales se mantienen funcionando, con todas sus propiedades, demostrando as sus propiedades de automatismo o autorregulacin. Como se observa en la fig. 1, el S.N.A. se divide en 2 sistemas: el S.N.A. Simptico y el S.N.A Parasimptico, que tienen su origen a nivel del eje cerebro-espinal, tienen ganglios y por consiguiente, dos tipos de fibras, tienen tambin algunas diferencias anatomo-funcionales que las diferencian y se resumen en la tabla 1.

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Tabla 1: Diferencias entre las vas Simptica y Parasimptica S. N. Simptico Origen Toraco-lumbar Fibra pre-ganglionar corta y la postganglionar larga. Ganglios en cadena lateral pre y paravertebrales S.N. Parasimptico Crneo-sacro Fibra pre-ganglionar larga y post-ganglionar corta. Ganglios dentro del rgano Efector a veces

Estructura Anatmica

Tipo de descarga

Extensa, difusa, que Discreta, localizada en afecta gran nmero de un solo rgano. rganos.

Las fibras Neuronales son de 2 tipos: Pre-ganglionares y Post-ganglionares. Las Preganglionares, nacen en el SNC y tienen sinapsis terminal en el ganglio, y se encuentran cubiertas de Mielina (fibras mielnicas), mientras que las Post-ganglionares que nacen del ganglio, tiene su sinapsis terminal en el rgano efector y es amielnica o desmielinizada.

FIGURA 2. -

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El S.N.A. se divide en dos sistemas: el sistema Nervioso Simptico y el Sistema Nervioso Parasimptico, ambos sistemas tienen sus orgenes a lo largo del eje cerebro-espinal, tienen ganglios en su recorrido y por lo tanto tienen dos tipos de fibras.

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1. - Fibra pre-ganglionar: Es la neurona que nace en el S.N.C. y tiene su sinapsis terminal en el ganglio. Esta fibra se encuentra cubierta de Mielina (fibra mielnica). 2. - Fibra post-ganglionar: Es la neurona que nace en el ganglio y tiene su sinapsis terminal a nivel del rgano efector, esta fibra no se encuentra cubierta de Mielina (Fibra amielnica o desmielinizada)

Cmo ocurre la transmisin neurohumoral? Del S.N.C. sale una seal elctrica que recorre toda la fibra nerviosa, este hace que se produzca una despolarizacin de la membrana del terminal axnico o pre-sinptica, produciendo cambios de permeabilidad para el ion Calcio, que al entrar al medio intraaxnico permite que se rompan las vesculas donde estn almacenados los Neurotransmisores, para ser vertidos al espacio sinptico, y estos se unan a los receptores de las clulas estimulndolas y producir un efecto. Esto sucede tanto en la terminal del ganglio como en la terminal del rgano efector

Se debe tomar en cuenta que es en la sinapsis, donde ocurre la transmisin del mensaje proveniente del S.N.C., hay que diferenciar los acontecimientos que ocurren antes y despus de la misma. Una sinapsis est formada por el terminal axnico o membrana presinptica, un

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espacio intersinptico o sinptico y una membrana post-sinptica y en el proceso de transmisin ocurren los siguientes acontecimientos. a) Sntesis del Neurotransmisor. b) Almacenamiento del Neurotransmisor. c) Liberacin del Neurotransmisor. d) Unin a los receptores. e) Activacin de los receptores f) Efecto fisiolgico. g) Eliminacin del Neurotransmisor. Mecanismo de transmisin neuronal (fig. 4): El primer paso es la sntesis del mediador dentro de la terminal neuronal, gracias a una serie de reacciones qumicas mediadas por enzimas, luego este Neurotransmisor es almacenado dentro de vesculas presinpticas que la protegen de enzimas destructoras y de una liberacin no controlada, estos Neurotransmisores almacenados son liberados al espacio sinptico en pequeas cantidades, que se denominan cuantos, que son los que mantienen el tono autonmico de las vsceras. Desde el S.N.C. se emite la orden para aumentar el tono autonmico, que llega a las terminaciones nerviosas como un impulso elctrico que es capaz de modificar la permeabilidad de la membrana de la terminal axnica, para que entre el Calcio, esto hace que se rompan las vesculas y sean vertidos los Neurotransmisores al espacio sinptico. Estos Neurotransmisores se van a unir a los receptores que se encuentran en la membrana celular, en su sitio especfico, estos se denominan receptores post-sinpticos, luego de la unin estos Neurotransmisores estimulan a los receptores y producen el efecto. Adems los Neurotransmisores se unen a los receptores que se encuentran en la membrana de la terminacin nerviosa y se denominan receptores pre-sinpticos, estos al ser estimulados se encargan de frenar la liberacin del Neurotransmisor (fig. 4). Cuando el Neurotransmisor se une al receptor de la membrana celular sta provoca cambios en el receptor, que liberaran un mensajero intracelular que ser, el encargado de realizar la funcin celular. luego el Neurotransmisor es eliminado del espacio sinptico. Neurotransmisores: Existen dos tipos de mediadores 1-. La Acetilcolina (Ac) 2.- Las Catecolaminas 2.1. Adrenalina o Epinefrina (E) 2.2. Nor-adrenalina o Nor-epinefrina (NE) Para cada uno de estos mediadores existen receptores especficos y a medida que aparecen nuevas sustancias sintticas, ha sido necesario hacer subdivisiones de estos receptores, ya que los receptores han demostrado tener diferente susceptibilidad a estas nuevas drogas.

ACETILCOLINA: La Ac: Es el mediador qumico que se sintetiza y libera en todas las terminaciones Neuronales excepto en las terminaciones Post-ganglionares Simpticas, lo que significa que es liberada en los ganglios y en las terminaciones Neuronales Parasimpticas de los rganos

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efectores; en la figura 4 se puede apreciar el proceso de sntesis, almacenamiento, liberacin y metabolismo de la Ac. Esta Ac es sintetizada por una enzima que se encuentra dentro de la terminacin nerviosa llamada Colinoacetiltransferasa, que une a la Colina, proveniente de la alimentacin con la Acetil coenzima A, proveniente del Ciclo de Krebs. Esta Ac. es almacenada en vesculas y son liberadas al espacio sinptico en forma de cuantos, y esta liberacin cuntica de Ac. es la que permite que exista un tono Parasimptico, posteriormente llega el estmulo elctrico desde el S.N.C. que hace que la membrana celular se haga permeable al ion Ca++ y cuando ste entra a la terminacin nerviosa hace que se libere el contenido de las vesculas al espacio sinptico, la Acetilcolina entonces se une y estimula un receptor especfico para ella que se denomina receptor Nicotnico en los ganglios y receptor Muscarnico a nivel del rgano efector, a estos se les denominan receptores post-sinpticos. Adems en la membrana de las terminaciones nerviosas se encuentra un receptor Muscarnico que es estimulado tambin por la Acetilcolina, ste se denomina receptor presinptico, y su funcin es detener la liberacin de Acetilcolina al espacio sinptico, (Mecanismo de retroalimentacin negativa). Cuando la Ac. estimula los receptores Nicotnicos provoca en ellos cambios en la permeabilidad de la membrana, permitiendo la entrada del Sodio, que produce una despolarizacin, en la membrana del receptor, producindose el efecto a nivel de la clula neuronal ganglionar, que es el de permitir la continuidad del impulso nervioso a travs de sta segunda neurona hasta la terminacin simptica o Parasimptica. A nivel de la terminacin neuronal Parasimptica que llega al rgano efector, la Ac. Liberada, es capaz de estimular los receptores Muscarnicos de la membrana celular, y producir el efecto en la clula. Este proceso de liberacin y activacin de los receptores es de apenas milisegundos, lo cual se debe a que en el espacio sinptico se encuentra una enzima, la Acetilcolinesterasa que se une a la Ac. y la divide en Acetato y Colina. Esta Colina es retomada por la terminacin nerviosa y se utiliza para sintetizar nueva Ac. Debido a la presencia de esta enzima es posible que se elimine la Acetilcolina y de este modo la membrana del receptor se repolariza y puede recibir otra molcula de Acetilcolina. (Fig. 4). La NE o Nor-adrenalina es sintetizada en las terminaciones nerviosas de la va Simptica (fig. 5), el precursor es un aminocido, la Tirosina que penetra en la terminacin nerviosa, esta Tirosina se convierte en Dopa y posteriormente en Dopamina gracias a reacciones enzimticas que la catalizan, la Dopamina entra a la vescula sinptica, y es dentro de la vescula que se convierte en Nor-epinefrina, tambin es liberada en forma de cuantos y de forma masiva cuando llega el impulso nervioso proveniente del S.N.C. Cuando es liberada al espacio sinptico sta va a estimular los receptores adrenrgicos postsinapticos que pueden ser o dependiendo de la localizacin y del rgano. A nivel de la terminacin nerviosa se encuentra un receptor presinptico que va a ser estimulado por la NE, esta se denomina receptor 2, y detiene la liberacin de NE. (feedback negativo)

La NE sufre dos procesos diferentes de eliminacin, estos se denominan recaptacin 1 y recaptacin 2. La recaptacin 1 consiste en la reentrada de NE a la terminacin nerviosa donde es metabolizado por una enzima que se encuentra dentro de la clula nerviosa y se denomina MONOAMINO OXIDASA ( MAO), y la recaptacin 2 ( aunque no es una verdadera recaptacin ) es la entrada de NE a la clula del rgano efector donde es eliminada por la enzima CATECOLO-METILTRANSFERASA ( COMT ). La MAO adems previene la salida no controlada de NE, ya que si sta escapa de la vescula en el interior de la terminacin nerviosa, es metabolizada por la MAO, la COMT se encuentra en el interior de todas las clulas lo que hace imposible la absorcin

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intestinal de Adrenalina y NE, porque son metabolizadas en la clula intestinal y no pasan a la sangre.

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FIGURA 4.

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FIGURA 5.- Sntesis y liberacin de NE por la neurona adrenrgica.

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Los Receptores: Existen varios tipos de receptores a travs de los cuales acta este sistema: 1.- Receptores Colinrgicos.. 1.1.- Receptores Nicotnicos. 1.2.- Receptores Muscarnicos. 2. Receptores adrenrgicos Los receptores Nicotnicos se encuentran ubicados en los Ganglios y en la Placa Neuromuscular. y son estimulados por la Ac. Cuando son activados se producen cambios en la permeabilidad de la membrana a los iones Na+ y Ca++ produciendo el efecto de la clula. Los receptores Muscarnicos se encuentran ubicados en todas las clulas de los rganos efectores, estos tambin son estimulados por la Ac. El mecanismo de accin de los receptores M1, M3 y M5 es estimulando protenas que se unen al GTP y se denominan Protenas G. Cuando se une la Ac. al receptor Muscarnico provoca la estimulacin de una Protena Gq/ 11, la cual es responsable de estimular a la fosfolipasa C, el resultado inmediato es la hidrlisis del fosfatidilinositol polifosfato (componente de la membrana plasmtica) a la forma de ismeros del inositol polifosfato el principal es el inositol-1,4,5-trifosfato IF3 que producir liberacin del Ca++ intracelular de los depsitos del retculo endoplsmico. El segundo producto de la reaccin de la fosfolipasa C, el Diacilglicerol activa a la proteinquinasa C, (junto al Ca++ ) produciendo el efecto celular. Mientras M2 y M4 interactan con un grupo distinto de Protenas G que se denominan G i y Go que actan inhibiendo a la Adenilciclasa y activan los receptores de los canales de K + e inhiben los canales de voltaje dependiente del Ca++ Esto se ve mejor en el Corazn y explica el cronotropismo e inotropismo negativo. Los receptores Muscarnicos se dividen en M1, M2, M3, M4, M5 M1 se encuentra en las clulas parietales gstrica y en los ganglios. M2 se encuentra en el Corazn y en los msculos lisos. M3 se encuentra en las glndulas de secrecin exocrina y en los msculos lisos. M4 y M5 no se conocen bien. Los receptores adrenrgicos se encuentran ubicados en todas las clulas de los rganos efectores, estos pueden ser estimulados por la Adrenalina y por la NE, se dividen en 2 grupos, receptores y . stos se dividen en 1, 2, 1, 2, actualmente hay una nueva subdivisin:

1a, 1b, 1d, 2a, 2b, 2c, 1, 2, 3. Los receptores 1 actan atravez de la Protena Gq/11. Los receptores 2 inactivan la Adenilciclasa por efecto de una protena Gi ( inhibida ), por lo tanto inhiben la produccin de cAMP, los receptores actan estimulando a la Adenilciclasa por
accin de una protena Gs (estimuladora), por lo tanto estimulan la produccin de cAMP que es el segundo mensajero que produce el efecto en la clula.

Los Neurotransmisores adrenrgicos tienen diferente afinidad por los receptores, La Adrenalina tiene igual afinidad por los receptores y (50% para c/u), mientras que la NE tiene mayor afinidad por los receptores ( 90 %) y por los receptores (10%). El Isoproterenol (ISO) que es una catecolamina sinttica, tiene mayor afinidad por los receptores (90 %) y por los receptores (10%) , lo cual se puede sintetizar en el siguiente esquema: Receptor Receptor

: > > ISO . : ISO > E > NE.

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En la figura 6 se observa la distribucin de los Neurotransmisores que se liberan y los tipos de receptores que se encuentran en el sistema nervioso autnomo y somtico. ( Nota: Este diagrama no muestra que el ganglio Parasimptico se encuentra cerca del rgano efector, ni que las fibras Pre-ganglionares son ms largas FIGURA 6.- Neurotransmisores y sus receptores .

Los receptores 1 se encuentran en el msculo liso vascular perifrico, tracto genitourinario, msculo liso intestinal, ojo,

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Los receptores 2 se encuentran en la terminal sinptica y existen pocos en la musculatura lisa vascular. Los receptores 1 se encuentran en el Corazn, Rin. Los receptores 2 se encuentran en la musculatura lisa vascular de las arterias que irrigan los msculos esquelticos, musculatura lisa bronquial, Hgado, Musculatura lisa uterina. Los receptores 3 se encuentran en el tejido adiposo. las funciones se encuentran resumidas en la figura N 7 ( abajo ) ADRENORECEPTORES

Epi>Ne>>Iso Vasoconstriccin arteriolar perifrica. Aumenta resistencia Perifrica. Aumenta presin Arterial. Midriasis. Retencin urinaria

2 Epi>Ne>>Iso

2 Iso>Epi=Ne

1 Iso>Epi>>Ne Vasodilatacin en arteriolas de msculo esqueltico Broncodilatacin. Glucogenolisis

Disminuye secrecin Aumenta fuerza y de Insulina. velocidad de contraccin del Inhibe liberacin de Corazn. Nor-epinefrina. Taquicardia. Aumenta secrecin de Renina.

Liberacin de Glucagon. Relajacin de Musculatura uterina

Receptor 3 :Liplisis

Iso=Ne> Epi

Efectos del Sistema Nervioso Autnomo. OJO:

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Parasimptico; contraccin del msculo del esfnter del Iris (miosis), contraccin del msculo ciliar (acomodacin para la visin cercana), esta contraccin del msculo ciliar permite la apertura del canal de Schleem y de este modo se facilita el drenaje del humor acuoso. Simptico; Contraccin del msculo radial del Iris (midriasis), relajacin del msculo ciliar del Iris (acomodacin para la visin lejana). GLANDULAS LAGRIMALES: Parasimptico; estimula secrecin. Simptico; inhibe secrecin. GLANDULAS SALIVALES: Parasimptico; estimula secrecin Simptico; inhibe secrecin. TRACTO GASTROINTESTINAL: Parasimptico; estimula secrecin de todo el tracto gastrointestinal, estimula la motilidad gstrica e intestinal, aumenta la frecuencia del peristaltismo. Simptico: Inhibe las secreciones, inhibe el tono y la motilidad gastrointestinal. CARDIOVASCULAR: Parasimptico; disminuye frecuencia cardaca, fuerza de contraccin y velocidad de conduccin. Simptico; aumenta automaticidad cardaca (frecuencia), aumenta la fuerza de contraccin, produce contraccin de las arterias que irrigan la piel, mucosas, y vsceras Aumentando la resistencia perifrica, adems produce Vasodilatacin de las arterias que irrigan la musculatura esqueltica. TRACTO RESPIRATORIO: Parasimptico: produce broncoconstriccin, aumento de las secreciones. Simptico: produce Broncodilatacin. Disminucin de las secreciones. VIAS URINARIAS: Parasimptico; produce la contraccin del msculo detrusor y relajacin del trgono y del esfnter urinario, favoreciendo de este modo la miccin. Simptico; Produce relajacin del msculo detrusor, contraccin del trgono y del esfnter. GENITALES MASCULINOS: Parasimptico: estimula la ereccin del pene. Simptico: estimula la eyaculacin GENITALES FEMENIINOS: Simptico; inhibe la motilidad uterina. GLANDULAS SUDORIPARAS: Simptico; estimula la sudoracin, aqu es la nica excepcin, porque l la fibra neuronal nace en la zona del simptico (Toraco-lumbar) y el Neurotransmisor a nivel de la glndula es Acetilcolina.

EFECTOS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO

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En esta tabla se sintetizan los efectos del sistema nervioso autnomo, en cada regin del organismo, las funciones que aparecen en negro son las funciones del sistema nervioso simptico. Dr. Ali Ayubi D. Maracaibo, Enero de 2007