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FUNDCION HECTOR A. BARCEL FACULTAD DE MEDICINA CARRERA DE MEDICINA

PRIMER AO MATERIA = BASES BIOLOGICAS Y ANTROPOLOGICAS DE LA VIDA AREA = BIOLOGIA CELULAR ENDOCITOSIS
ENDOSOMAS VESCULAS DE TRANSPORTE LISOSOMAS

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Endocitosis La incorporacin de sustancias externas por parte de las clulas animales es esencial puesto que son hetertrofas. Ya vimos que algunas molculas pasan la barrera que significan las membranas mediante difusin o a travs de canales, mediante transportadores o por bombas (Transporte a travs de membrana sin modificaciones microscpicas de la misma). Sin embargo, hay una manera de incorporar grandes cantidades de molculas al interior de la clula de una sola vez , llamada endocitosis que es la incorporacin de molculas englobadas en vesculas. De la misma manera que hay un viaje de ida y fusin de algunas vesculas con la membrana plasmtica denominado exocitosis , existe un proceso de formacin de vesculas en la membrana plasmtica ,que es la endocitosis , las cuales se fusionan posteriormente con vesculas internas, principalmente con los endosomas. Tipos de endocitosis Hay 2 tipos de Endocitosis que se distinguen por la vescula que se forma , que se denominan: FAGOCITOSIS:(Comida celular)que implica la ingestin de grandes partculas, como microorganismos o restos celulares con la formacin de grandes vesculas llamadas fagosomas que tienen ms de 250 nm de dimetro . 2. PINOCITOSIS:(Bebida celular) que es la ingestin de fluidos y soluciones con la formacin de pequeas vesculas menores de 150 nm de dimetro .
1.

Prcticamente todas las clulas eucariontes estn continuamente haciendo pinocitosis ; es un proceso que lo llevan a cabo todas las clulas , mientras que la fagocitosis la llevan a cabo clulas especializadas llamadas clulas fagocticas . Ambas vas confluyen hacia los lisosomas para que esas partculas sean digeridas , pero en el camino hacia los lisosomas se van a encontrar con varios pasos intermedios distintos en cada mecanismo . 1. Fagocitosis La fagocitosis en los protozoarios ( organismos unicelulares ) es una forma de nutricin de la clula que adquiere grandes partculas que van a los lisosomas y en los lisosomas ocurren los procesos digestivos ; luego de la digestin los productos son utilizados por la clula. En ese caso los lisosomas son equivalentes al estmago humano. En la mayora de las clulas animales la fagocitosis es importante por otros propsitos que no son los de nutricin o sea que los lisosomas no actan como estmago celular como a veces se suele decir y stos procesos de fagocitosis son llevados a cabo solamente por clulas especializadas en la fagocitosis (profesionales) de las cuales hay dos caractersticas que son los MACROFAGOS que se encuentran distribuidos en todos los tejidos conectivos y los NEUTROFILOS de la sangre . Estos dos tipos de clulas provienen de un precursor comn y sirven para defendernos de las infecciones , ingiriendo y destruyendo los microorganismos ; los macrfagos tambin tienen un rol

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importante en la eliminacin de clulas daadas o envejecidas y de restos celulares (sta ltima funcin es en realidad la ms importante porque los macrfagos fagocitan alrededor de 1011 glbulos rojos envejecidos por da ) . Para ser fagocitadas las partculas tienen que ser reconocidas primero por la superficie celular que indique que ste glbulo rojo puede ser fagocitado . De modo que no todas las partculas pueden ser ingeridas, solamente las que presentan sta seal. La fagocitosis es un proceso que se desencadena por la unin del receptor con la seal que lleva la partcula que va a ser fagocitada a diferencia de la pinocitosis que es un proceso continuo y constitutivo o sea lo llevan a cabo todas las clulas. Los desencadenantes de la fagocitosis ms conocidos son los ANTICUERPOS que nos protegen de las infecciones de microorganismos, los anticuerpos se unen a la bacteria y luego una parte de los anticuerpos es reconocida por los macrfagos que se dan cuenta que tienen que fagocitar esa bacteria. Adems de los anticuerpos hay otra clase de receptores que promueven la fagocitosis que son el COMPLEMENTO SERICO , que es un sistema de partculas circulantes en el suero de la sangre que colaboran con los anticuerpos marcando las clulas que tienen que ser destruidas. Por la fagocitosis se forman vesculas denominadas fagosomas que contienen la partcula fagocitada . Los fagosomas se fusionan con los endosomas tardos que en ese momento se transforman en lisosomas , formando los fagolisosomas , donde se produce la digestin de la partcula fagocitada

2. Pinocitosis Con respecto a la PINOCITOSIS (Bebida Celular) se ha mencionado que todas las clulas eucariontes se encuentran en constante incorporacin a travs de la membrana plasmtica de fluidos o solutos a travs de la invaginacin de sus membranas que se transformaran en pequeas vesculas . La cantidad de pinocitosis que hace una clula es muy variable pero en general es sorprendentemente grande ; un macrfago ingiere el 25% de su propio volumen por hora por medio de la pinocitosis o sea la clula incorpora la 1/4 parte de su volumen por hora en forma de lquido y el 100% de su membrana es invaginada en 1/2 hora por medio de la pinocitosis . Los fibroblastos hacen endocitosis con una frecuencia ms baja mientras que algunas amebas lo hacen ms rpidamente . Sin embargo , obviamente la superficie de la membrana plasmtica tiene que quedar constante , o sea a medida que se va incorporando membrana plasmtica por la pinocitosis tambin tiene que ir formndose o apareciendo membrana plasmtica nueva por exocitosis que es el proceso inverso. Entonces , por cada vescula de pinocitosis que se forma tiene que haber otra vescula que se incorpore a la membrana plasmtica para mantener constante la superficie de la clula . Esto constituye un ciclo que se llama de ENDO-EXOCITOSIS.

Tipos de pinocitosis

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Hay 3 tipos de pinocitosis y son : A. PINOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTORES : capta macromolculas selectivamente B. PINOCITOSIS DE FASE FLUIDA ( a veces se llama solamente a ste tipo pinocitosis y las dems se llaman endocitosis) : capta un fluido en forma no selectiva C. MACROPINOCITOSIS A. Pinocitosis mediada por receptores La pinocitosis mediada por receptor sirve para captar macromolculas que estn disueltas en los fluidos extracelulares , para lo cual se requiere que exista un receptor en la superficie de las clulas para que capte esas macromolculas. El proceso por el cual se forman vesculas con cubierta con un receptor es similar a lo analizado en el aparato de Golgi y lo veremos a continuacin : La membrana plasmtica se va invaginando para formar una vescula con cubierta de clatrina y el mecanismo por el cual se incorporan las macromolculas consiste en su unin al receptor que se encuentra en la membrana plasmtica . El mecanismo es similar ya que interviene el mismo sistema de marcado del fosfato y tambin el mismo sistema de reciclado del receptor una vez que ya fue utilizado, ste mecanismo de endocitosis mediada por receptor sirve para captar selectivamente macromolculas disueltas en los fluidos extracelulares y es altamente eficiente ya que selecciona dentro de todas las macromolculas las que la clula necesita captar aunque estn mezcladas con otras. Se han descrito unos 25 tipos de receptores que actan de esta manera. Con ellos la clula puede incorporar de forma muy eficiente molculas o partculas que se encuentran disueltas a bajas concentraciones. Estas molculas se unen a sus receptores y los complejos receptor-ligando convergen en una zona de la membrana plasmtica donde se produce la formacin de la vescula que posteriormente viaja hacia el interior celular. El ejemplo ms llamativo es la captacin de colesterol por parte de las clulas, el cual se transporta en la sangre unido a protenas formando las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Las LDL son unos complejos que contienen una gran cantidad de molculas de colesterol rodeadas por una mono capa lipdica y poseen una molcula proteica que sobresale al exterior. Cuando una clula necesita colesterol sintetiza receptores para los LDL y los traslada a la membrana plasmtica. Entonces se produce el reconocimiento entre receptor y LDL, ambos se unen y se agrupan en una zona de la membrana plasmtica donde se produce una invaginacin. Una vez formada la vescula, se dirige a orgnulos intracelulares donde las LDL son digeridas y el colesterol es liberado y metabolizado. Cuando se produce algn impedimento en la captacin de colesterol, fundamentalmente por fallos en el reconocimiento por parte de los receptores de LDL o por su ausencia, el colesterol se acumula en la sangre y puede producir arterioesclerosis e infarto de miocardio. Las vesculas formadas por pinocitosis se fusionan con los endosomas tempranos y luego stos con los tardos , terminando igualmente en los lisosomas .

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B. Pinocitosis de fase fluida En ste caso la pinocitosis no selecciona molculas sino que las vesculas incorporan toda una solucin con su soluto y solvente . C.Macropinocitosis Es un tipo de pinocitosis en la cual se forman vesculas ms grandes que incorporan mayor cantidad de soluciones . Una vez que las molculas pinocitadas llegan a los endosomas tempranos , ah se produce un proceso de separacin de esas molculas y su derivacin a distintas vas . 1. pasaje a los endosomas tardos 2. vuelta a la membrana plasmtica

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ENDOSOMAS Son organoides formados por una membrana con forma de saco redondeado o vescula , que se caracterizan por tener en el interior un pH de 6 , que es intermedio entre el pH de los lisosomas , que es mas acido (5) y el del citosol , que es mas alcalino (7,2) . Se los encuentra en una ubicacin localizada entre la membrana plasmtica y el aparato de Golgi . Hay 2 tipos de ENDOSOMAS 1. ENDOSOMAS TEMPRANOS o primarios :que estn justo por debajo de la membrana plasmtica . 2. ENDOSOMAS TARDIOS o secundarios : que estn cerca del aparato de Golgi . El trmino temprano o tardo depende de la forma por la cual se los ha encontrado a travs de marcadores moleculares . El interior de los endosomas es de un pH6 intermedio entre los lisosomas (pH 5) y el citosol que tiene pH7,2. El pH 6 se mantiene gracias a una bomba de in hidrgeno que tienen en la membrana. Los endosomas tardos son ms cidos que los tempranos. Funcin Actan como una estacin intermedia entre el Golgi , la membrana plasmtica y los lisosomas . Estn relacionados con la pinocitosis y la fagocitosis . VESICULAS TRANSPORTADORAS Son organoides formados por una membrana con aspecto de saco que se caracteriza por estar revestida en el lado citosolico por una cubierta proteica , denominndose a estas vesculas inciales justamente vesculas recubiertas . Luego pierden la cubierta y quedan formadas las vesculas transportadoras maduras Tipos cubiertas 1. CLATRINA 2. COATOMERO 3. CAVEOLINA: se forman invaginaciones que son diferentes, que se llaman en lugar de vesculas, CAVEOLAS,y la protena es la caveolina. vescula con clatrina clatrina clatrina Coatomero o COP II Coatomero o COP I Coatomero o COP I transportan de membrana plasmtica Golgi Golgi RE Golgi Golgi hasta endosomas (endocitosis) endosomas membrana plasmtica (secrecin regulada ) Golgi otro lugar del Golgi membrana plasmtica (secrecin constitutiva)

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Clatrina La clatrina consiste en tres polipptidos asociados que forman una estructura que se llama TRISQUELION, que se van ensamblando formando canastas de forma hexagonal y pentagonal que son las que encontramos en las superficies de las vesculas con cubierta. Las vesculas con clatrina sufren un proceso de armado y desarmado : Las molculas de clatrina se asocian con la membrana plasmtica , La clatrina acta como una sopapa que succiona la membrana y la invagina 3. en la zona con cubierta de clatrina se profundiza la invaginacin y qued formada la vescula con cubierta.
1. 2.

Reciclado de la clatrina En esa vescula con cubierta luego se desprende la clatrina y queda la vescula ya sin cubierta que va a seguir las distintas direcciones que mencionamos y la clatrina es reutilizada para formar otra vez las vesculas Hay un pool de unidades de clatrina en el citoplasma. El receptor que tiene la membrana , que por un lado se una con la clatrina y por otro lado se une con una molcula especfica , no se une en forma directa a la clatrina, sino que se une por medio de una protena intermediaria que se llama ADAPTINA . Vesculas con Coatomero Con respecto a las vesculas con Coatomero actan en el transporte del RE al golgi, en un tipo de transporte llamado NO SELECTIVO, actan en el transporte de una cisterna a otra del golgi y en el transporte de vesculas del golgi a la MEMBRANA PLASMATICA La cubierta que tienen es una protena muy grande (Coatomero) ,de 7 subunidades que se llaman COP , las cuales estn unidas a la membrana por un adaptador llamado ARF que parece ser tambin una adaptina similar a las que se encuentran en las vesculas con cubierta, . Hay diferencias importantes entre la clatrina y el Coatomero ya que el Coatomero no se auto ensambla y sigue un proceso de reciclado distinto. Caveolas Las vesculas con caveolina no son estrictamente vesculas recubiertas ya que la caveolina se encuentra incluida en la bicapa lipidica . Podran actuar en la potocitosis , que es la pinocitosis pero con un mecanismo molecular de ligando receptor distinto Estn relacionadas con la contraccin muscular en el musculo liso . Una vescula tiene un origen y un destino . Cada vescula debe transportar la carga exacta y llegar al destino indicado . Trfico vesicular

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Las vesculas se forman por gemacin a partir de una membrana de un organoide y luego viajan a su destino , incorporndose por fusin a la membrana blanco o diana . En el caso de la membrana plasmtica , se forma primero una depresin que luego se profundiza y transforma en una vescula . Luego la vescula tiene que viajar utilizando protenas motoras del citoesqueleto y llegar a su destino especfico . Para explicar cmo encuentran su blanco , utilizamos la hiptesis SNARE Hiptesis SNARE La vescula que sale de un compartimento tiene un receptor llamado v-SNARE (v por vescula) . La membrana del elemento al cual tiene que llegar esta vescula tiene un receptor complementario especifico llamado t-SNARE (t por target). Cada vescula y cada sitio de llegada tienen distintos SNARE por lo cual una vescula solo se une al sitio al cual est destinada . O sea que cada vescula que sale lleva una molcula en su superficie con una forma determinada que solo se puede unir a otra molcula con la forma complementaria que est situada en algn otro lugar de la clula . LISOSOMAS Son organoides rodeados por una membrana ; son heterogneos porque tienen distintos aspectos morfolgicos y qumicos , pero tienen en comn el hecho de contener enzimas hidrolticas que se utilizan para la digestin intracelular controlada de las macromolculas . Tiene cerca de 40 tipos de enzimas hidrolticas , destinadas a digerir las protenas , cidos nucleicos , glucosa , lpidos ; todas son hidrolasas o sea todas rompen por el mecanismo de hidrlisis . Para la actividad ptima de las enzimas se requiere dentro del lisosoma un pH cido. El pH en el citosol es de 7,2, mientras que el pH dentro del lisosoma es 5 que se consigue por la incorporacin de iones H+ por una bomba de H+ que se encuentra en la membrana del lisosoma . Si llegara a romperse la membrana del lisosoma el pH de 7.2 del citosol inactivara las enzimas evitando la auto digestin de la clula . El lisosoma no se auto digiere tampoco porque el lado interno de su membrana est protegido de las enzimas por una capa gruesa de glicoprotenas . Los lisosomas fueron descubiertos inicialmente por procedimientos bioqumicos , se pens que eran varios componentes de la clula porque hay una variedad muy grande de composiciones qumicas de los mismos y solo un tiempo despus se vio que pertenecan todos al mismo grupo de organoides , cuando se empezaron a observar las imgenes con el M.E. Morfologa Un lisosoma es un saco formado por una membrana y conteniendo distintas sustancias en su interior . Tienen una diversidad muy grande en tamaos y formas , por lo tanto lo que los identifica como lisosomas no es ni la forma ni el tamao sino su composicin qumica y su localizacin por tcnicas histoqumicas ; de sta manera se lleg a la conclusin que los lisosomas se encuentran en todas las clulas eucariontes , ya que las clulas procariontes como sabemos , no tienen lisosomas. Esta caracterstica de los lisosomas es

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bastante propia porque lo otros organoides son ms uniformes ; los lisosomas podramos decir que son los organoides ms diversos que puede haber en la clula ; sta diversidad en la forma nos refleja la gran variedad defunciones digestivas que llevan a cabo los lisosomas como la destruccin de microorganismos, de partes propias de la clula etc.

Membrana del lisosoma La membrana del lisosoma es estructuralmente similar a la plasmtica , pero tiene protenas especificas . El transporte de las protenas a esta membrana lisosomal es parte del mecanismo por el cual se forman los lisosomas. Tipos de lisosomas LISOSOMAS PRIMARIOS Los lisosomas primarios tienen sus membranas y enzimas esperando entrar en funcionamiento . Las enzimas digestivas que tienen los lisosomas las fabrican los ribosomas del R.E, luego van al aparato de Golgi y de ah este los enva a los endosomas y estos a los lisosomas . La membrana de los lisosomas se la da el aparato de Golgi por gemacin . Son lisosomas que estn a la espera de una partcula para digerir . LISOSOMAS SECUNDARIOS Son lisosomas que estn digiriendo partculas o ya las han digerido . Dependen de la va de llegada de partculas a los lisosomas primarios . A stos lisosomas llegan por cuatro distintas vas las partculas que van a ser digeridas

1. LA VIA DE LA PINOCITOSIS : que incorpora pequeas partculas que llegan hasta los lisosomas para ser digeridas ; cuando el lisosoma primario se junta con la partcula endocitada en la vescula de endocitosis ,se forma el lisosoma secundario . Las vesculas de endocitosis no se unen directamente con los lisosomas sino que van primero a unirse a los llamados endosomas tempranos que siguen distintos caminos , uno de los cuales es que los endosomas tempranos se transformen en endosomas tardos y ellos forman a los lisosomas donde se destruye la partcula que fue incorporada ; o sea que los endosomas son un compartimento intermedio entre la endocitosis y los lisosomas. Los endosomas tambin tienen una bomba de Hidrgeno que le da un pH bajo pero que no es tan bajo como el de los lisosomas, es un pH intermedio entre el 7,2 del citosol y el 5 de los lisosomas. Los lisosomas que se forman de esta manera se denominan heterolisosomas o vacuolas digestivas . 2. AUTOFAGOCITOSIS :

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En este caso un componente celular , por ej una mitocondria , puede ser rodeado por una doble membrana del R.E con lo que se forma una vescula autofgica o autofagosoma. Este se fusiona con un endosoma y se convierte en un lisosoma .Es un proceso altamente regulado, por lo peligroso que es que se pueda fagocitar o destruir partes propias de la clula ; se utiliza para destruir componentes seleccionados , marcados previamente durante la remodelacin de la clula 3. FAGOCITOSIS : Otra posibilidad es que el material entre a los lisosomas por medio de grandes vesculas que son los heterofagosomas o vacuolas digestivas , por ej: en la fagocitosis de una bacteria o de una partcula grande . Las vesculas de fagocitosis van directamente a unirse a los endosomas tardos . 4. SEAL DE SUICIDIO DE PROTEINAS : es la ruta por la cual llegan al lisosoma ciertas protenas que contienen seales en su superficie que hacen que esas protenas lleguen directamente para ser degradadas. La seal es una secuencia de Aa (lisina, fenilalanina ,cido glutmico ,argirina y glutamina) , que acta como una seal de suicido . El lisosoma cuenta con un receptor que reconoce esa seal que es el receptor LGP96 .

Origen de los lisosomas Concepto general El aparato de Golgi forma una membrana por gemacin conteniendo enzimas hidrolticas inactivas , que es el endosoma secundario o tardo ; este origina por gemacin al lisosoma primario donde las enzimas estn activas . Descripcin del proceso Las enzimas vienen del R.E en forma de precursores enzimticos ; del R.E llegan al aparato de golgi, que tiene dos caras, cara cis y cara trans . En el aparato de golgi se le agrega fosfato a esas pro enzimas , a esos precursores enzimticos, en la forma de Manosa 6 fosfato o M6P . Las enzimas unidas con el M6P se unen a un receptor que hay en la membrana del golgi que es el receptor del M6P . Estas enzimas van circulando a travs de las distintas pilas o cisternas del golgi hasta que llegan a la cara trans y en la cara trans se va formando el brote de membrana del golgi que forma las vesculas de transporte que van a unirse a los endosomas tardos. La membrana de estas vesculas de transporte se caracteriza porque tiene una cubierta de una protena que es la clatrina ; las vesculas con cubierta de clatrina entonces se encuentran en varias partes y tiene distintas funciones . Estas vesculas con cubierta de clatrina , se independizan del aparato de golgi y transportan stas enzimas hacia los endosomas tardos .En el pH bajo de los endosomas tardos, las hidrolasas se separan del receptor ; el receptor queda vaco y sale en una vescula de transporte para ser llevada otra vez al golgi para aprovecharla de nuevo (vescula de reciclaje) ; en el endosoma tardo queda la enzima que haba sido unida con fosfato ; luego es removido el fosfato y queda la enzima lisosomal lista para ser utilizada o madura . El endosoma forma una vescula con las enzimas maduras y esa

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vescula es el lisosoma primario . En resumen , los lisosomas son formados por los endosomas . Destino de los lisosomas 1. Reconversin en endosomas Cuando se terminan de digerir las partculas , las enzimas lisosomales se inactivan y pasan al citosol y los lisosomas se convierten de nuevo en endosomas para ser reutilizados 2. Formacin de cuerpos residuales Cuando hay partculas que no se pueden digerir quedan en los lisosomas que se convierten en cuerpos residuales . Estos cuerpos residuales pueden eliminar el contenido fuera de la clula o este puede quedarse y transformarse en pigmentos de desgaste . Casos clnicos (lectura) Las enfermedades lisosomales son trastornos hereditarios que se producen por la incapacidad de degradar las macromolculas por un defecto funcional especfico. Esta disfuncin provoca la acumulacin de macromolculas en el lisosoma y es la causa de la enfermedad. Los lisosomas fueron descubiertos por De Duve, pero la relacin que existe entre los lisosomas y las enfermedades de almacenamiento fue establecida por Hers cuando demostr que el dficit de la enzima maltasa cida (-glucosidasa) provocaba la acumulacin de glucgeno en el interior de los lisosomas, en los pacientes que padecan la enfermedad de Pompe (Glucogenosis Tipo II). hasta el Presente se han descrito alrededor de 40 tipos de enfermedades por almacenamiento lisosomal y si consideramos los diferentes subtipos y variantes, llegan hasta 50. En la mayora de los casos, stas enfermedades son a causa de la deficiencia de una hidrolasa lisosomal ( o de una subunidad de la enzima) implicada en la degradacin de macromolculas, pero tambin puede ser por la deficiencia de una protena activadora de la enzima o de un transportador de la membrana lisosomal encargada de facilitar la salida de pequeas molculas hacia el exterior del organelo. Para su descripcin se acostumbra convencionalmente a agrupar las enfermedades lisosomales bajo los nombres qumicos de los sustratos no degradados que se acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis y glucoproteinosis. Se transmiten con herencia autosmica recesiva, excepto 2 de ellas que estn ligadas al cromosoma X (Enfermedad de Hunter y Enfermedad de Fabry). Su incidencia global no se conoce con exactitud, pero en cualquier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas (aproximadamente 1 a 4 / 100.000 nacimientos), por

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ejemplo: 1/24.000: Sndrome de Sanfilipo ; 1/100.000: Sndrome de Hunter y de Hurker. Debemos sealar que algunas de estas enfermedades prevalecen en determinadas poblaciones como la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de tay Sachs en los judos ashkenasis (con una incidencia 1/6000 y 1/2500 respectivamente) o la aspartilglucosaminidasa y la enfermedad Salla al nordeste de Finlandia (frecuencia de portadores de 1/40). Los cuadros clnicos vienen determinados por la distribucin del acmulo en los tejidos, que a su vez es funcin de la localizacin fisiolgica del sustrato implicado: sistema nervioso, organos viscerales, tejido conjuntivo, etc. el proceso de acumulacin del sustrato en los lisosomas comienza en el perodo fetal, pero muchas enfermedades no darn sntomas clnicos hasta el primer ao de vida, y en las formas juveniles y adultas, los sntomas se presentan mucho ms tardamente. Para tener una representacin de la variedad de enfermedades lisosomales , las describimos a continuacin

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I. Deficiencia enzimtica o deficiencias en un co-factor del sistema hidroltico.

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

Ia. Glucogenosis tipo II o Enfermedad de Pompe

Comienzo Infantil 232300 -1,4 Glucosidasa o maltasa cida -1,4 Glucosidasa o maltasa cida -1,4 Glucosidasa o maltasa cida Glucgeno 1-4 ligado a oligosacridos Glucgeno 1-4 ligado a oligosacridos Glucgeno 1-4 ligado a oligosacridos Antes de los 2 aos
Cardiomegalia masiva, macroglosia, debilidad muscular progresiva, marcada hipotona Progresiva debilidad muscular proximal. Fallo respiratorio Progresiva debilidad muscular proximal. Fallo respiratorio, sin cardiopata

enzima en L

AR 17q25

enzima en L AR 17q25 enzima en L AR 17q25

Comienzo Juvenil

232300

2-15 aos

Comienzo Adulto

232300

Mas de 15 aos

Ib. Esfingolipidosis

Enfermedad de Gaucher (EG)

EG Tipo I Clsica EG Tipo I Deficit Activador EG Tipo II Cerebral Infantil

230800

Glucocerebrosidasa Sap C SAP 2

Glucosilceramida

Niez Adolescencia Niez adolescencia

Hepato-esplenomegalia

enzima en L

AR 1q21

Hepato-esplenomegalia

Biopsia heptica enzima en L AR 1q21

230900

Glucocerebrosidasa

Glucosilceramida

Lactancia

Hepatoesplenomegalia, opisttonos, trismus, petequias, compromiso neurolgico grave Hepatoesplenomegalia inicial, convulsiones, demencia, deterioro motor

EG Tipo III (Tipo Juvenil)

231000

Glucocerebrosidasa

Glucosilceramida

4-8 aos

enzima en L

AR 1q21

Enfermedad de Niemann-Pick (NP)

NP tipo A (Cerebral Infantil)

257200

Esfingomielinasa

Esfingomielina

Lactancia

Hepatoespleno-megalia, falla crecimiento, deterioro neurolgico Hepatoespleno-megalia inicial, trastornos en la marcha, compromiso psicomotor

Enzima PL y L

AR 11p15.1p15.4 AR 11p15.1p15.4

NP Tipo (Juvenil Cerebral)

B no

257200

Esfingomielinasa

Esfingomielina

1-6 aos

Enzima PL y L

GM1 Gangliosidosis (GM1)

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica -galactosidasa

Sustrato atesorado Ganglisido GM1

Edad comienzo 0-6 meses

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

GM1 Tipo Infantil

230500

Dismorfias, hepatomegalia, compromiso psicomotor, piramidalismo

Enzima PL y L

AR 3p21

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GM1 Tipo 2 Infantil/ Juvenil GM1 Tipo 3 Adulto

230500

-galactosidasa -galactosidasa

Ganglisido GM1 Ganglisido GM1

6 meses a 3 aos 3-30 aos

Dismorfias, hepatomegalia, compromiso psicomotor Distona, bradiquinesia, dificultad en la marcha, demencia variable

Enzima PL y L

AR 3p21 AR 3p21

230500

Enzima PL y L

GM2 Gangliosidosis

Tay-Sachs Variante B1

272800

Hexosaminidasa A (cadenas ) Activador GM2 (SAP3)

Ganglisido GM2

6-12 meses

hipotona, mancha rojo cereza en mcula, convulsiones Convulsiones, progresivo compromiso neurolgico

Enzima L

AR 15q23q24 AR 5q32-q33

Variante AB

272750

Ganglisido GM2

2-5 aos

Enzima L

Enfermedad Sandhoff

de

268800

Hexosaminidasa A y B (cadenas )

Ganglisido GM2

6-12 meses

hipotona, mancha rojo cereza en mcula, convulsiones

Enzima L

AR 5q13

Leucodistrofia Metacromtica (LM)

LM-Congnita

250100

Arilsulfatasa A

Sulftidos

Nacimiento

Apnea, cianosis, convulsiones, hipotona Retraso psicomotor, ataxia, debilidad, cuadriparesia espstica, prdida del habla, atrofia ptica Enzima PL y L

AR 22q13 Sulftidos urinarios elevados AR 22q13

LM-Infantil tarda

250100

Arilsulfatasa A

Sulftidos

1-2 aos

LM-Juvenil temprana

250100

Arilsulfatasa A

Sulftidos

4-6 aos

Confusin mental, ataxia, temblores, atrofia ptica, cuadriparesia espstica

Enzima PL y L

Sulftidos urinarios elevados

Enzima PL y L

AR 22q13

LM-Juvenil tarda

250100

Arilsulfatasa A

Sulftidos

6-12 aos

Dificultades cognitivas, trastornos en la marcha, ataxia, signos piramidales y extrapiramidales Demencia, cuadros psicticos, ataxia, cuadriparesia espstica progresiva

Sulftidos urinarios elevados

Enzima PL y L

AR 22q13

LM-Adulto

250100

Arilsulfatasa A

Sulftidos

Pubertad

Sulftidos urinarios elevados

AR 22q13

LM-Dficit Activador Sap B

249900

SAP B o SAP 1

Sulftidos

4-6 aos

Signos de la forma juvenil, severo compromiso psicomotor

Enzima PL y L

Sulftidos urinarios elevados

10q21

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica -Galactosidasa A

Sustrato atesorado Globsidos

Edad comienzo Primera infancia

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

Enfermedad de Fabry

301500

Acroparestesias angioqueratomas, anhidrosis, opacidades corneales, proteinuria,

Enzima PL y L

Ligada-X Xq22

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linfedema

Enfermedad de Farber

228000

Ceraminidasa

Ceramida

Neonato a 2 aos

Ndulos subcutneos, deformidades articulares, compromiso larngeo

Enzima PL y L

fibroblastos

AR 8p21.322

Enfermedad de Krabbe

Tipo Infantil

245200

Galactosilceraminidasa

Galactocerebrsidos

3-6 meses

Deterioro psicomotor, irritabilidad, piramidalismo, atrofia ptica, convulsiones Deterioro psicomotor, irritabilidad, piramidalismo, luego hipotona, ceguera y sordera, convulsiones Deterioro psicomotor, prdida de visin, hemiparesia y ataxia Retardo mental, signos piramidales, perdida de visin

Enzima L

AR 14q31

Tipo Tarda

Infantil

245200

Galactosilceraminidasa

Galactocerebrsidos

1-3 aos

Enzima L

AR 14q31

Tipo Juvenil

245200

Galactosilceraminidasa Galactosilceraminidasa

Galactocerebrsidos Galactocerebrsidos

3-10 aos

Enzima L

AR 14q31 AR 14q31

Tipo Adulto

228000

10-35 aos

Enzima L

Deficiencia de Prosaposinas

176801

Prosaposina (precursor de Sap A, B, C y D)

Biopsia heptica fibroblastos

AR 10q22.1

Ic. Lipidosis
Enzima PL y L

Enfermedad de Wolman / Atesosamiento de steres de colesterol

278000

Lipasa cida

Esteres de colesterol y trigliceridos

Antes del ao

Organomegalia distensin abdominal, esteatorrea, calcific. adrenales.

AR 10q23.2q23.3

Id. Glicoproteinosis
Retardo psicomotor y del habla, lento deterioro a severo retardo mental, facie tosca, osteoporosis, convulsiones

Aspartilglucosaminuria

204800

N-aspartil -glucosaminidasa

Aspartilglucosamina Asparagina

2-4 aos

Enzima L, cultivo de fibroblastos.

AR 4q34-q35

Fucosidosis

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica -L-fucosidasa

Sustrato atesorado Glicoprotenas glicolpidos y fucosiloligosacridos Glicoprotenas glicolpidos y fucosiloligosacridos

Edad comienzo 3-18 meses

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

Tipo I

230000

Progresivo retraso mental, disostosis sea, organomegalia, incre-mento de sodio en la sudoracin, dismorfias convulsiones Progresivo retraso mental, disostosis sea, organomegalia, vasos conjuntivales tor-tuosos, anhidrosis angioqueratomas,

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR 1q24

Tipo II

230000

-L-fucosidasa

1-2 aos

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos,

AR 1q24

Dr Eduardo Kremenchutzky Profesor Titular -

pgina 16

Sialidosis

Tipo I

256550

-Neuraminidasa

Sialooligosacridos

8-25 aos

mancha rojo cereza en la fundoscopa, facie normal, convulsiones, mioclonas y ataxia

Enzima L, cultivo de fibroblastos,

AR 6p21.3

Tipo Congnita

II-

256550

-Neuraminidasa

Sialooligosacridos

In tero

Hidrops fetalis, ascitis, dismorfias graves, disostosis sea.

Enzima L, cultivo de fibroblastos,

AR 6p21.3

Tipo II- Infantil 256550 Tipo II- Juvenil 256550

-Neuraminidasa -Neuraminidasa

Sialooligosacridos

0-12 meses

Facie tosca, disostosis mltiple, organomegalia, mancha rojo cereza Facie levemente tosca, disostosis sea, sin organomegalia, mancha rojo cereza, angioqueratomas

Enzima L, cultivo de fibroblastos, Enzima L, cultivo de fibroblastos,

AR 6p21.3

Sialooligosacridos

2-20 aos

AR 6p21.3

Galactosialidosis

Tipo Infantil Temprana

256540

Combinacin de deficiencia de galacto-sidasa y neura-minidasa debi-do a defecto de una pro-tena protectiva /Catepsina A

Sialooligosacridos

0-3 meses

Hidrops fetalis, edema neonatal, dismorfias, disostosis mltiple, mancha rojo cereza, opacidades corneales, organomegalia, retardo psicomotor

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR 20q13.1

Tipo Tarda

Infantil

256540 Deficiencia de catepsina A

Sialooligosacridos

3-5 meses

Facie tosca, dosostosis sea, organomegalia, mancha rojo cereza, retraso psicomotor, convulsiones

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR 20q13.1

Tipo Juvenil/Adulto

256540 Deficiencia de catepsina A

Sialooligosacridos

16-40 aos

Disostosis espondilar, platiespondilea, miclonas, ataxia, convulsiones, mancha rojo cereza, ceguera a colores, angioqueratomas

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos

AR 20q13.1

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

-manosidosis
Tipo I 248500 -Manosidasa Oligosacridos 3-12 meses
Cuadro dismrfico severo retardo mental, disostosis sea grave, organomegalia, sordera, cataratas y opacidades corneales Ms leve y lentamente progresivo

Enzima PL y L cultivo de fibroblastos,

AR 19p13.2q12

Tipo II

248500

-Manosidasa

Oligosacridos

1-4 aos

Enzima PL y L, cultivo de fibroblastos Enzima PL y L cultivo de fibroblastos,

AR 19p13.2q12 AR 4q22-q25

-manosidosis

248510

-Manosidasa

Oligosacridos

1-6 aos

Dismorfias mo-deradas, status epilptico, cuadriplega, angioqueratomas

Enfermedad de Schindler

Tipo I

104170

-N-Acetil galactosamini-

Oligosacridos sialoderivados

8-15 meses

Retardo psicomotor y ceguera cortical, decorticacin

Enzima L, cultivo de

AR 22q13.1

Dr Eduardo Kremenchutzky Profesor Titular dasa Tipo II 104170 -N-Acetil galactosaminidasa -N-Acetil galactosaminidasa Oligosacridos sialoderivados 30-40 aos

pgina 17
fibroblastos
Angioqueratomas difusos y compromiso mental leve

Enzima L, cultivo de fibroblastos Enzima L, cultivo de fibroblastos

AR 22q13.1

Tipo III

104170

Oligosacridos sialoderivados

Forma intermedia, con convulsiones, moderado retardo mental, autismo

AR 22q13.1

Ie. Mucopolisacaridosis (MPS)

Retardo mental Opacidades corneales di-sostosis mltiple organomegalia cardiomiopata Opacidades corneales rigidez articular inteligencia normal Fenotipo intermedio entre IH y IS

MPS Tipo IH Hurler

252800

-Liduronidasa

Sulfato de heparn y dermatn Sulfato de heparn y dermatn Sulfato de heparn y dermatn Sulfato de heparn y dermatn Sulfato de heparn y dermatn

6-18 meses

Enzima L

AR 4p16.3

MPS Tipo IS Scheie

252800

-Liduronidasa -Liduronidasa

5-10 aos

Enzima L

AR 4p16.3

Tipo IH/S Hurler-Scheie

252800

3-8 aos

Enzima L

AR 4p16.3

Tipo II (severo) Hunter severo

309900

Iduronato sulfatasa

2-4 aos

Disostosis mltiple organomegalia, sin opacidades corneales, retardo mental Inteligencia normal, talla corta, dismorfias moderadas

Enzima L

Xq28

Tipo (moderado) Hunter moderado

II 309900

Iduronato sulfatasa

2-4 aos

Enzima L

Xq28

Tipo III-A 252900 Sanfilippo A

Heparn-N sulfatasa

Sulfato de heparn

2-6 aos

Deterioro mental, hiperactividad manifestaciones somticas moderadas Progreso ms lento

Enzima L

17q25.3

Tipo III-B Sanfilippo B

252920

N-Acetil glucosaminidasa

Sulfato de heparn

2-6 aos

Enzima L

17q21

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica Acetil-CoA glucosamida acetiltransferasa N-Acetilglucosamina-6 sulfatasa Galactosamina 6-sulfatasa -Galactosidasa

Sustrato atesorado Sulfato de heparn

Edad comienzo

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

Tipo III-C Sanfilippo C

252930

Clnica heterognea

Enzima L

Tipo III Sanfilippo D

252940

Sulfato de heparn

Clnica heterognea

Enzima L

12q14

Tipo IV-A Morquio A

253000

Sulfato de keratn

1-3 aos

Disostosis sea espondiloepifisariaopacida d corneal, hipoplasia odontoides Fenotipo moderado

Enzima L

16q24

Tipo IV-B Morquio B

253010

Sulfato de keratn

1-3 aos

Enzima L

3p21

Tipo MaroteauxLamy Tipo VII Sly

VI

253200

Arilsufatasa B

Sulfato de dermatn

2-3 aos

Disostosis mltiple, opacidad corneal, intelecto normal Disostosis mltiple, hepatoesplenomegalia, heterogneo, forma neonatal grave. Masas periarticulares nodulares, talla corta,

Enzima L

5q13-q14

253220

-Glucuronidasa

Sulfato de heparn y dermatn Hialuronan

3-4 aos

Enzima L

7q21-q22

Tipo IX

601492

Hialuronidasa

Enzima L

3p21.3

Dr Eduardo Kremenchutzky Profesor Titular -

pgina 18
dismorfias

I.f Picnodisostosis

Catepsin K (proteasa lisosomal)

1 infancia a edad adulta

Estatura corta, osteoesclerosis, fracturas patolgicas.

Demostracin del defecto enzimtico

1q21

II. Deficiencias enzimticas mltiples secundarias a un defecto de pasos cotranslacionales o post-translacionales.

Desrdenes de la fosforilacin y UDP-N-acetilglucosamina lisosomal- N-acetilglucosamina-1-fosfotransferasa marcacin de las 3 subunidades: 2, 2, 2. enzimas lisosomales

Mucolipidosis II (I Cell disease)

252500

Subunidad y

Sulfato de heparn

0-12 meses

Similar al Hurler, giba lumbar, falla crecimiento, rigidez articular, organomegalia, opacidad corneal

Dosaje enzimtico

AR 12p (subunid. y )

Mucolipidosis III Polidistrofia pseudo-Hurler Deficiencia Mltiples Sulfatasas de

252600

Subunidad

Sulfato de Heparn

2-4 aos

Cuadro clnico de progresin ms lenta, talla corta, manos en garra, cardiopata.

Dosaje enzimtico

AR 16p
(Subunid. )

? Dficit de las 12 sulfatasas conocidas defecto en la conversin de cistena a formil glicina GAGs y sulftidos 4-12 meses
Fenotipo complejo, combinacin de sntomas de LM + MPS

Dosajes enzimticos

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica

Sustrato atesorado

Edad comienzo

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

III. Defectos en protenas de transporte en la membrana lisosomal

Fallo de crecimiento, raquitismo hipofosfatmico tubulopata, opac. corneales Retraso psicomotor, hipotona, disostosis mltiplew

Cistinosis

219750

Protena transp de cistina Protena transp. de ac. silico

Cistina

Cistina GBL

Oligos cultivo fibroblastos

17p13

Enfermedad de atesoramiento de c. Silico infantil Enfermedad Salla de

268740

Ac.Silico libre y Ac. Glucurnido

6q14-q15

269920

Protena transp. de ac. silico Transportador de cobalamina

Ac.Silico libre y Ac. Glucurnido

Severo compromiso neurolgico, dismorfias

6q14-q15

Aciduria metimalnica + Homocistinuria

MMA + AA en orina y plasma

IV. Defectos del endosoma tardo-protenas lisosomales involucradas en el trfico intracelular.

Niemann-Pick C

257200

NPC1 Protena Transmembrana NPC2

Acumulacin tarda de colesterol endosmico y esfingomielina

AR 18q11 14q24.3

Dr Eduardo Kremenchutzky Profesor Titular Protena Soluble Comienzo neonatal Infantil temprana Infantil juvenil Clsica tarda/ neonato

pgina 19

Ascitis fetal, ictericia colestasica neonatal, hepatomegalia Retraso motor, hipotona, organomegalia, evoluciona a espasticidad Falla escolar, ataxia, disartria, distona, convulsiones, psicosis Deterioro mental progresivo, demencia extrapiramidalismo

Antes de los 2 aos 2 infancia

Adolescente/ adulto Lipofuscinosis Ceroidea

18-50 aos

CLN1-infantil (SantavuoriHaltia) CLN2-Infantil tarda (JanskyBielschowsky ) CLN3-Juvenil (Batten o Spielmeyer Vogt Sjren)

256730

Palmitoilprotena tioestearasa Tripeptidil peptinasa I o pepinasa

Lipofuscina

6-24meses

Convulsiones irritabilidad, demencia, trastornos en la marcha, coreoatetosis

Enzima en glbulos blancos Enzima en glbulos blancos

AR 1p32

204500

Lipofuscina

2-3 aos

Convulsiones, demencia, mioclonas ataxia

AR 11p15

204200

Betteninatransmembrana protena CLN3

Lipofuscina

4-9 aos

Ceguera, mioclonus, ecolalias, trastornos del habla, demencia.

Mutacin

AR 16q12.1

Enfermedad

NMIM

Deficiencia enzimtica ?

Sustrato atesorado Lipofuscina

Edad comienzo 20-30 aos

Cuadro clnico

Definicin
Diagnstica

Herencia y Mapeo del gen

CLN4-Adulto (Kufs)

204300

Disquinesia facial, mioclonus, psicosis, demencia Ceguera, mioclunus, ataxia, demencia

Tabla 1 / Continuacin

256731

CLN5-Infantil tarda, variante Finlandesa CLN6 Variante/ Atpica 601780

Protena transmembrana de funcin desconocida

Lipofuscina

4-7 aos

13q22

Lipofuscina

4-5 aos

Convulsiones, ceguera, demencia, ataxia Forma severa convulsiones

15q21-23

CLN7 variante infantil tarda CLN8 epilepsia progresiva con retardo mental

? Protena transmembrana de funcin desconocida (RE-Golgi) 252650 Mucolipina I

Lipofuscina

Lipofuscina

2-5 aos

Epilepsia del Norte Retardo mental

8p23

Mucolipidosis IV

Ganglisidos y c hialurnico Aumento de glucgeno en corazn y msculo (maltasa cida normal) Adolecen-cia tarda (forma neonatal) Cardiomiopata miopata con retardo mental, Wolf-Parkinson-White variable

19p13.213.3 AD Xq24-q25

E de Danon

LAMP-2 (Lisosomal asociada membrana protena-2)