Campo de la Gentica

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TEMA:

CAMPO DE LA GENTICA ( * )
Por: Dr. Marco Antonio Acevedo ( ** )

( * ) Segunda entrega de Gentica clnica, continuacin de Bases bioqumicas publicado en APUNTES, Vol 1, Nmero 2. ( ** ) Ex Jefe de la clnica de Gentica. Departamento de Pediatra. Hospital General del Instituto Guatemalteco de Seguridad Social.

efirindonos exclusivamente a la Gentica Clnica tambin aqu, como en muchas especialidades, existe una clasificacin que agrupa en categoras, las mltiples enfermedades y sndromes que en la actualidad se incluyen dentro de la disciplina. No es pues, como la consideran algunos, una coleccin de casos raros y de sndromes morfolgicos que se salen de lo comn. Ms bien, se admite que la herencia condiciona mucho de la patologa que se observa en diferentes campos de la Medicina: desde una respuesta inmunitaria y la susceptibilidad a infecciones especficas por microbios, hongos o virus, hasta la predisposicin a padecer determinado tipo de tumores y de cncer. A pesar de que cada vez se identifican nuevos sndromes y entidades, siempre es posible asignarlos a una de las categoras ya establecidas que son las siguientes:

CATEGORAS DE LA GENTICA CLNICA 1. 2. 3. 4. 5. 6. ENFERMEDADES MENDELIANAS ENFERMEDADES CROMOSMICAS MUTACIONES GENTICAS ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES FETOPATAS EFECTO DE BANDAS AMNITICAS

Con frecuencia se incorporan cada vez ms al campo de la gentica, entidades que van a engrosar alguna de estas categoras. Se considera que cerca del 4 % de todos los recin nacidos vivos, presentan una alteracin gentica, Mayor o

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Menor, y en otros pases se calcula que el 1 % de los lactantes presenta anomalas cromosmicas. Entre el 30 y el 40 % de los abortos espontneos se han encontrado aberraciones cromosmicas.

ENFERMEDADES MENDELIANAS
on trastornos que obedecen a patrones definidos de transmisin de una generacin a la siguiente. Se les llama MENDELIANAS, en honor a Gregorio Mendel, quien en 1865 hizo la comunicacin de sus experiencias con arvejas. Esta comunicacin fue dada a conocer hasta 1915 pues pas desapercibida durante medio siglo, como si el mundo cientfico todava no estuviera preparado para recibirla. Mendel vislumbr las unidades a travs de las cuales se transmiten las caractersticas biolgicas de una a otra generacin y las llam GENES. En la actualidad se sabe que los Genes son unidades moleculares mediante las que se transmiten caractersticas que pueden ser heredadas. Forman parte de segmentos a lo largo de la cadena helicoidal del ADN y que a su vez son parte de la estructura de los cromosomas del ncleo celular, en donde se disponen en forma lineal y ocupan una posicin bien definida del cromosoma. A esta posicin definida de un gen en particular, se le da el nombre de LOCUS (lugar). Toda persona recibe 46 cromosomas en cada clula de su cuerpo, 23 de cada progenitor. Los cromosomas estn apareados y los genes que poseen en gran nmero, tambin son por consiguiente, dobles. Cualquier gen proveniente de un progenitor, tiene su equivalente en el gen del otro progenitor, colocados en el mismo lugar (Locus) en ambos cromosomas, y estas formas equivalentes de genes se denominan ALELOS. Un gen en un locus, es Alelo del otro gen en el mismo locus del otro cromosoma. Cuando estos Alelos (genes equivalentes en ambos cromosomas) tienen una misma funcin, la sntesis de una misma enzima, la sntesis de una misma protena, la determinacin del mismo carcter anatmico o funcional, la produccin del mismo rasgo patolgico, o sea que producen el mismo resultado final, entonces hablamos de ALELOS HOMOZIGOTES o que el individuo que los posee, es HOMOZIGOTE para tales genes. Si los genes son alelos, con la misma posicin, pero tienen accin diferente, an cuando no produzcan ningn efecto clnico, se dice entonces que la persona es HETEROZIGOTE, para esos alelos o para tales genes. Expliquemos de otra forma: Si en el cromosoma de un progenitor, digamos el Cromosoma 6, se determina por ejemplo, el gen a mediante el cual se sintetiza la enzima P y si adems en el cromosoma 6 del otro progenitor, se encuentra en el mismo lugar (en el mismo locus) un gen a para sintetizar la enzima P , estos genes sern Alelos Homozi-

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gotes. Pero si en el otro progenitor el gen a no produce la enzima P , entonces sern Alelos Heterozigotes para el gen a . Cromosoma de progenitor A Cromosoma de progenitor B

X
gen a
(el mismo lugar)

X
gen a
(el mismo lugar)

alelos Productores de Enzima P Homozigote para el gen a

Un individuo puede ser Homozigote para mltiples alelos (genes pareados) y al mismo tiempo ser Heterozigote para otros alelos. Como casi siempre existen diferencias menores entre los genes, esto permite la infinita variedad de las caractersticas humanas, lo cual hace que, prcticamente tengamos una individualidad casi absoluta.

FENOTIPO
Se le dice Fenotipo a la eventual expresin de los genes a travs de diferentes caractersticas fsicas, bioqumicas y fisiolgicas en una persona. El tamao de la boca, el color de sus ojos, la forma de la nariz, la cantidad de secreciones de sus glndulas o el funcionamiento de su hgado, de su rin, etc, son caractersticas que en conjunto constituyen su Fenotipo. Es todo lo que se ve o se detecta mediante anlisis clnico.

GENOTIPO
Es todo el potencial gentico que cada persona posee, a travs de sus genes y sus alelos. Se incluyen todos los genes que se encuentran en cada uno de los cromosomas con la estructura molecular y la secuencia que cada gen posee.

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Por ser estructuras moleculares, no pueden verse ni detectarse a travs de los anlisis clnicos con los que actualmente se cuenta. Comparativamente en esta poca de computadoras, el Fenotipo puede ser el equivalente del HARDWARE o sea, la parte visible, la unidad de proceso, el monitor, el teclado, el ratn, la impresora y dems, mientras que el Genotipo se puede comparar al SOFTWARE a lo que no se ve, a los programas mediante los cuales la computadora trabaja y hace algo, en la misma forma en que el cdigo gentico constituido por la secuencia de genes, trabaja en la produccin de enzimas, protenas y caractersticas normales o anormales. El Fenotipo (caractersticas fsicas, fisiolgicas y bioqumicas) es el resultado de la interaccin entre el potencial gentico (o Genotipo) y el medio ambiente. Cuando una persona posee dos genes en algn locus de un par de cromosomas y uno es alelo del otro, pero uno de ellos es anormal, esta persona es Heterozigote para ese par de genes (por ser diferentes) y entonces se observarn consecuencias como las siguientes: Si el gen anormal, ya sea heredado o mutante (cambiado en su estructura molecular) determina la presencia de un trastorno bioqumico, un cambio estructural o una enfermedad observable, a pesar de la presencia del otro alelo normal, el efecto de este gen es DOMINANTE con relacin al gen normal. Es Dominante porque manifiesta su anormalidad sin que el alelo normal lo pueda contrarrestar y su presencia estar siempre acompaada del trastorno. En otras palabras, en el estado Heterozigote, para ese par de alelos, el gen que se expresa con su cambio, es Dominante. Si el gen anormal heredado o mutante, no produce anormalidad o enfermedad detectable en el Fenotipo, su efecto es RECESIVO con relacin al gen normal, y por tener alelos diferentes, es Heterozigote para ese par de genes. No puede expresar su anormalidad porque es contrarrestado por la accin del gen normal. En muchos casos, es imposible demostrar algn efecto anormal derivado de ese gen y slo ser portador (tener la alteracin del gen sin padecer los efectos) de una anormalidad gnica presente slo en el Genotipo como un cambio en la estructura molecular. Sin embargo, si un individuo hereda el gen anormal de ambos progenitores, se encontrar con dos alelos anormales en el mismo locus. Entonces ser Homozigote para ese par de genes (los dos genes anormales) y el efecto combinado de esos dos genes producir una alteracin o enfermedad especfica. Los efectos producidos de esta manera, se les llama Recesivos, porque se necesita de los dos alelos para expresar su efecto. De los 46 cromosomas que tiene cada clula de nuestro cuerpo, hay dos llamados X e Y que determinan el sexo de la persona. Si se presenta la dotacin XX el sexo ser femenino, las gnadas tienden a ser ovarios, se forma el

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tero, las trompas y las estructuras externas de la vulva. Si se presentan los cromosomas XY el sexo ser masculino, las gnadas tienden a ser testculos, se forma el escroto, el pene y dems estructuras. Esta es la razn por la cual a estos cromosomas sexuales, se les llama tambin GONOSOMAS, mientras que a los restantes 44 se les denomina AUTOSOMAS. Las enfermedades y trastornos que se derivan de genes anormales situados en los Autosomas, se conocen como Enfermedades Autosmicas, en tanto que las enfermedades determinadas por genes situados en los Cromosomas X Y , se conocen como Ligadas al Sexo. Por su mismo pequeo tamao, en el cromosoma Y existen muy pocos genes anormales, mientras la mayora estara localizada en el X , por lo que las enfermedades Ligadas al Sexo se conocen tambin como trastornos Ligados al Cromosoma X . Cada cromosoma tiene numerosos genes a todo lo largo de su estructura o sea que tiene muchos caracteres distintos y heredables. Los cromosomas estn presentes por pares en el ncleo celular y cada uno de ellos se comporta como si estuviera compuesto por un rosario de genes que se disponen en fila. El gen de cada caracterstica o rasgo est situado en un punto especial del cromosoma, que ya fue mencionado como alelo en un locus, que tiene su equivalente en un sitio igual en el cromosoma del otro progenitor. Durante la Meiosis, los homlogos se adhieren punto por punto (locus a locus) y gen por gen. En todos los problemas clnicos que se relacionan con la Gentica, habr que mantener en claro, la diferencia entre lo que se entiende por HEREDITARIO y CONGNITO. Hereditario es todo trastorno, rasgo, carcter, patologa o enfermedad, que se determina mediante los genes y queda definido desde el momento de la fecundacin, cuando se rene el aporte gentico de cada uno de los progenitores. Esto es lo que ocurre en las enfermedades Mendelianas Autosmicas, Dominantes, Recesivas o Ligadas al Sexo. Congnito es todo trastorno que se presenta en el transcurso del desarrollo embrionario o fetal en donde existe una importante participacin del medio ambiente externo, del ambiente materno y a veces, de cierta predisposicin, definida por algunos genes. Existen mltiples factores y muchos trastornos de naturaleza congnita, que constituyen buena parte de la categora de las Enfermedades Multifactoriales. Debe recordarse tambin que los genes se pueden distinguir por su PENETRANCIA y su EXPRESIVIDAD. PENETRANCIA: Es la capacidad de un gen para penetrar. Se le puede definir por la frecuencia porcentual con la que produce su efecto en los individuos. Si el gen es muy Penetrante, si tiene una alta Penetrancia, su efecto se presentar en el 100 % de los individuos que tienen este gen. Si por el contrario tiene una baja Penetrancia, por ejemplo del 10 %, una de cada 10 personas que tienen este gen, manifestarn el efecto del mismo, pero las dems personas no lo manifiestan, y aunque no presenten el carcter heredable, lo pueden transmitir.

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EXPRESIVIDAD: La Expresividad de un gen se relaciona con la intensidad del efecto producido o intensidad de sus manifestaciones en diversas personas. Como si se tratara del resto de las enfermedades, en el sentido de Grave, Moderada, Leve. A veces depende de otros genes modificadores de la Expresividad o de la accin del ambiente, por lo que se encuentran formas leves que a veces pasan desapercibidas, hasta formas graves de fcil reconocimiento.

ENFERMEDADES CROMOSMICAS
esta categora pertenece un grupo de entidades en las que juega un papel importante el Cariotipo, o sea una tcnica que pone en evidencia bajo el microscopio, la estructura de los cromosomas en el interior de los ncleos celulares. En comparacin con la gran cantidad de entidades patolgicas derivadas de las alteraciones moleculares de los genes, las enfermedades por alteraciones cromosmicas son relativamente escasas. La mayora se detectan por las alteraciones de los cromosomas, visibles al microscopio. Si la alteracin de un gen, que no se puede detectar al microscopio, es capaz de producir serios cambios morfolgicos, bioqumicos o funcionales, la alteracin de un cromosoma, ya detectable en el Cariotipo con el microscopio, entraa cambios de severidad variable que incluso pueden significar la muerte y sta es quiz la razn por la que escaso nmero de entidades llegan a constituir cuadros clnicos demostrables. A travs del Cariotipo se demuestran anomalas que afectan a los cromosomas, que son bsicamente de dos tipos: de Nmero y de Estructura. Pueden estar afectados tambin, los Autosomas as como los Gonosomas. En la actualidad las tcnicas de Laboratorio son suficientemente finas como para lograr la diferenciacin de cada uno de los 23 pares de cromosomas y definir as, un diagnstico casi exacto de la entidad.

ANOMALAS DE NMERO
Las anomalas de Nmero se presentan como consecuencia de errores al momento de la segregacin de los cromosomas durante la divisin celular, cuando se produce la divisin de los mismos y se hace el reparto de cromosomas para que resulten dos clulas idnticas, derivadas de una. La dotacin de cromosomas para cada clula, es un mltiplo exacto de 23 (n) que es el llamado Nmero HAPLOIDE de la especie humana. El nmero de 46 cromosomas (2n), es la variacin normal de casi todas las clulas humanas y entonces se habla de Nmero EUPLOIDE. Con cualquier otro nmero, la variacin es ANEUPLOIDE.

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Entre estas ltimas variaciones Aneuploides, las ms importantes son las llamadas Trisomas y Monosomas, entidades en las cuales a travs del Cariotipo se detecta en el sujeto, un cromosoma de ms o de menos respectivamente. En condiciones ms raras an, puede darse el caso que un individuo tenga dos cromosomas de ms o de menos, slo que en pares diferentes, casos en los que se habla de Doble Trisoma Doble Monosoma. De las variaciones Euploides (mltiplos de 23) se han encontrado sujetos con 69 cromosomas (3n) a los cuales se les llama Triploides y an con 92 cromosomas (4n) llamados Tetraploides. Un nmero mayor de cromosomas dentro de los mltiplos Euploides, se conocen como individuos Poliploides. Como una regla general, la Poliploidia en el gnero humano es letal y responsable de abortos espontneos. Los tipos de Triploidia (3n) y Tetraploidia (4n) encontrados en el hombre, escasos por cierto, entraan lesiones muy graves que no permiten la sobrevida ms all de 6 meses por serios trastornos fisiolgicos y bioqumicos. Los zigotes Triploides se pueden originar de dos formas: 1. Por la fecundacin de un gameto normal por un gameto diploide (vulo y espermatozoide) 2. Por la incorporacin del segundo corpsculo polar nuevamente al ncleo del vulo, despus de la Meiosis, lo que aumenta as el material cromatnico y por consiguiente, el nmero de cromosomas. La Tetraploida es ms rara todava que la anterior y los afectados presentan un cuadro ms grave. Probablemente se origina por la duplicacin cromosmica en una clula somtica, muy al inicio del desarrollo embrionario, quiz con la primera divisin del zigote, Las Aneuploidas que se pudieran encontrar en el humano, tal como ya se mencion, son las Monosomas y las Trisomas, siendo estas ltimas las alteraciones cromosmicas ms frecuentes, originadas por la falta de disyuncin Meitica, en la divisin celular de los gametos. La No Disyuncin es la migracin al mismo polo cromtico, de las dos cromtides de un cromosoma, de tal manera que el gameto poseer 2 cromosomas que al unirse con el cromosoma del otro gameto, formarn la Trisoma. La No Disyuncin durante la Mitosis da lugar a las Trisomas con variedad de Mosaico en donde se pueden tener algunas lneas celulares normales y el resto de clulas Trismicas, o Tetrasmicas, como ocurre en Mosaicos relacionados con los Cromosomas Sexuales. La diferenciacin solamente la hace el Cariotipo. La falta de disyuncin durante la Meiosis o divisin de las clulas reproductoras (vulo y espermatozoide) es la que originar una clula hija que gana un cromosoma, con los dos de un mismo par producindose una Trisoma, y otra clula hija que pierde el cromosoma y que con la unin del otro gameto originar una Monosoma en el cromosoma afectado.

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Los individuos que presentan una Translocacin equilibrada, sin manifestar ningn problema, poseen una fuerte tendencia a la falta de disyuncin durante la divisin de sus gametos. La Translocacin es la presencia de material cromatnico de un cromosoma, adherido a los extremos de otro cromosoma. Las causas de la falta de disyuncin se pueden reconocer como Ambientales y Congnitas. La tendencia a la No Disyuncin, aumenta con la edad materna, o sea, bajo influencia ambiental, lo cual se refleja en el riesgo aumentado de tener nios con Trisoma 21 (Sndrome de Down), Trisoma 18 (Sndrome de Edwards) y Trisoma 13 (Sndrome de Patau). La falta de Disyuncin tambin puede observarse en el padre. AUTOSOMAS: Las anormalidades de los Autosomas en general, producen alteraciones poco especficas del Fenotipo, aunque debe hacerse notar que las caractersticas producidas por una cromosomopata en particular, son suficientes para el diagnstico clnico. Existen alteraciones comunes a muchas de estas anormalidades cromosmicas, siendo las ms frecuentes: Retraso de crecimiento intrauterino, bajo peso al nacimiento, retraso mental en grado variable, baja talla manifestada al nacer y en etapas tempranas del desarrollo, microcefalia, osificacin incompleta, una facies dismrfica, el bajo implante de las orejas, anormalidades msculo-esquelticas, especialmente en manos y pies de tipo variable, malformaciones cerebrales, del crneo y en otros rganos, trastornos del Sistema Nervioso Central como convulsiones y parlisis cerebral, y anomalas en los dermatoglifos. No siempre la cromosomopata se presenta con un cuadro clnico que se considera caracterstico de un sndrome en especial. Existen mosaicos especialmente en las Trisomas 21, 18 y 13 en las que el fenotipo se atena con cierta tendencia hacia caractersticas normales y que incluso pueden pasar desapercibidas. GONOSOMAS: En las anomalas de los cromosomas sexuales, hay una gama muy amplia en cuanto a Monosomas, Trisomas, Tetrasomas, Pentasomas que son viables. Si se presentaran estas anomalas en los Autosomas, la mayora no seran compatibles con la vida. Pero tratndose de los Gonosomas, la viabilidad fetal es altamente probable. Esto se debe a las caractersticas especiales de los Cromosomas X e Y. Por un lado, la inactivacin de los cromosomas X cuando hay ms de uno en la dotacin y por otro lado, los pocos genes que tiene el cromosoma Y, aparte de los que determinan la masculinidad. Las manifestaciones fenotpicas de las gonosomopatas tanto de nmero como de estructura, de los cromosomas X e Y, pueden dar origen a retraso mental que no es severo, y a alteraciones en el desarrollo de los rganos sexuales. Ocasionalmente se acompaan de otras malformaciones, como ocurre en el Sndrome de Turner, pero siempre son menos graves que las anomalas de los Autosomas.

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ANOMALAS DE ESTRUCTURA
Esta clase de alteraciones se presentan cuando en forma anmala se reparan las roturas cromosmicas producidas espontneamente, consecutivas a los mecanismos celulares normales, o bien, por factores del ambiente. Las anomalas ms importantes de este grupo son las Deleciones, las Inversiones, las Translocaciones y los Cromosomas en anillo. Las roturas cromosmicas se encuentran con ms frecuencia, en personas de edad avanzada pero su causa real se desconoce, por lo que toman el nombre de roturas espontneas. Por otro lado, la exposicin a los rayos csmicos, radiaciones ionizantes como los Rayos X, los rayos Ultravioleta, contacto con qumicos mutgenos, infecciones virales, tambin aumentan la frecuencia de roturas cromosmicas. El reordenamiento cromosmico luego de la rotura da origen a las siguientes alteraciones: DELECIONES: Se deben a la prdida de un fragmento cromosmico producida por una sola rotura terminal, o de dos roturas como Delecin intersticial. Siendo el centrmero el punto de cruce de las cromtides, los extremos toman entonces el nombre de Brazos, de los cuales hay Brazos Cortos y Brazos Largos A los Brazos Cortos se les reconoce con la letra p mientras que a los Brazos Largos, con la letra q . Una Delecin o prdida de material cromosmico al nivel del brazo corto, se puede abreviar como p (p menos), precedida del nmero que corresponde al cromosoma afectado, por ejemplo: 5 p o Sndrome del maullido de gato De forma similar se pueden sealar las deleciones de los brazos largos, por ejemplo: 18 q (q menos) o Sndrome de la boca de carpa.

Delecin del brazo corto ( p )

--

Delecin del brazo largo ( q )

--

INVERSIONES: Las Inversiones resultan de dos roturas en un mismo cromosoma, con un giro de 180 del fragmento, el cual puede o no, contener el Centrmero,

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Inversin Paracntrica

tomando entonces el nombre de Inversin Pericntrica Paracntrica respectivamente. Con frecuencia, las Inversiones no tienen efecto alguno sobre el individuo pues se establece de nuevo un estado de equilibrio, sin faltar ni sobrar material cromosmico. Sin embargo, pueden dar lugar a la aparicin de anormalidades en su descendencia, por un apareamiento meitico anormal. TRANSLOCACIONES: Resultan de dos o tres roturas cromosmicas, con desplazamiento de un fragmento, sea dentro del propio cromosoma, Translocacin Intracromosmica, o bien a otro cromosoma distinto, Translocacin Intercromosmica. Aqu tampoco se provocan alteraciones en los portadores de la Translocacin y en estos casos se habla de una Translocacin Equilibrada o Balanceada. Sin embargo, es posible que por estas translocaciones, puedan originarse anormalidades a su descendencia. Las Translocaciones Intracromosmicas son muy poco frecuentes y en forma secundaria pueden originar Duplicaciones o Deleciones. Son ms frecuentes las Translocaciones Intercromosmicas, sobre todo la fusin de dos cromosomas acrocntricos, de manera que el apareamiento meitico de estos cromosomas, puede originar Trisomas en la descendencia.

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MUTACIONES GENTICAS
na MUTACIN es el proceso por el cual un alelo se transforma o produce un nuevo alelo. Se efecta un cambio qumico o estructural que determina la aparicin de caractersticas nuevas. Es lo que ocurre con el cambio qumico en una fraccin de la molcula de la Hemoglobina, dentro de ese grupo de entidades conocidas como Hemoglobinopatas. Una mutacin implica la prdida o el cambio de la funcin de un gen con la adquisicin de otras caractersticas. Por eso se dice que la Mutacin es la materia prima de la Evolucin. Por lo general, las Mutaciones son cambios que se producen de manera espontnea en la secuencia del ADN y que pueden dar origen a caractersticas beneficiosas o bien a enfermedades genticas. Los cambios en la estructura molecular pueden consistir en la simple sustitucin de una base, con lo cual vara la Tripleta y esto hace que exista un cambio en la sntesis del amino-cido de cualquier protena o enzima, o bien existir una prdida o adicin de una base, lo cual tambin cambia las Tripletas y el marco de la lectura del cdigo gentico. Pueden producirse tambin, mutaciones ms extensas tanto como la prdida de un segmento completo del ADN, pero que por ser del orden de las molculas, no pueden ser detectadas por los mtodos citolgicos, como se hace con las Deleciones cromosmicas. Estos cambios no siempre van a producir enfermedad ya que en ocasiones generan el aparecimiento de una caracterstica que es favorable al individuo en uno u otro aspecto. En general, se acepta que las mutaciones son tambin beneficiosas para las especies porque a travs de ellas se logra la evolucin de las mismas. En la actualidad se ha tomado una actitud eclctica, con la aceptacin de mutaciones en cada generacin y para cada individuo, as como tambin se acepta la influencia del medio ambiente como las radiaciones, poluciones, contaminantes, factores infecciosos, etc., que indudablemente influyen en la estructura gnica de los individuos y favorecen la seleccin.

MUTACIN

SELECCIN NATURAL

EVOLUCIN

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La tasa de mutaciones vara desde un gen por cada 25,000 gametos, hasta uno por 1,000,000 de gametos, por generacin. El promedio aceptado se establece en un gen por cada 100,000 gametos. Existen mutaciones Somticas y Germinales, dependiendo de la localizacin del gen que se presenta afectado de una mutacin. La Mutacin Somtica se observa en la etapa evolutiva de la multiplicacin del zigote. Es frecuente en animales inferiores y plantas, pero rara en el humano. Las Mutaciones Germinales son sbitas y fcilmente demostrables en el ser humano. Se les llama Mutaciones de novo, o sea, nuevas. Cuando en una enfermedad gentica o caracterstica patolgica no se puede demostrar una lnea de herencia, de acuerdo a los patrones Mendelianos mediante el anlisis del rbol Genealgico que incluya tres o ms generaciones, ni tampoco se logra demostrar una alteracin en la estructura o nmero de los cromosomas mediante el Cariotipo, pero el cambio es evidente hacia una alteracin patolgica, debe aceptarse entonces, la presencia de una mutacin de novo que posteriormente puede ser heredable a las siguientes generaciones, como si se tratara de una entidad Mendeliana. La Acondroplasia es una entidad clnica que se distingue particularmente por baja talla con otras caractersticas ceflicas, faciales y seas, que en la mayora de los casos es una mutacin fresca, de novo. Alrededor del 70 % de pacientes acondroplsicos, tienen padres normales y a su vez ellos pueden iniciar una transmisin a su descendencia, con un patrn Autosmico Dominante.

HERENCIA MULTIFACTORIAL
e le conoce tambin como HERENCIA POLIGNICA o DE ALELISMO MLTIPLE porque aqu intervienen varios genes localizados en diferentes locus y diferentes cromosomas, generalmente de accin dbil pero aditiva, o sea que se va sumando una por una, la accin leve de cada uno de los genes que intervienen. A esto hay que agregar la marcada influencia de los factores externos y ambientales, para que puedan aparecer las alteraciones. La Herencia Polignica tiene tambin una evidente participacin en muchas de las caractersticas fisiolgicas del ser humano, tal como la estatura, el peso, el color del cabello, la inteligencia, el parecido familiar, la configuracin de los dermatoglifos, y se le puede definir como una tendencia fisiolgica o patolgica, pero siempre regida por el efecto aditivo de los mltiples genes de accin dbil y circunscrita, que intervienen, condicionados por las influencias no genticas del medio ambiente. Los individuos presentan una tendencia a determinadas caractersticas como por ejemplo: tendencia a padecer de hipertensin arterial, cncer, etc.

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Por ejemplo, en la herencia del color de la piel, con caracterstica Mendeliana Autosmica Dominante, tericamente debera comportarse segn el siguiente rbol Genealgico y el cuadro de Bateson

n n N nn nN

n 50 % blancos nn 50 % negros nN N Alelo dominante

rbol genealgico y Tablero de Bateson en el color de la piel.

Pero en la realidad no sucede de esta manera, sino que hay mltiples variaciones en la intensidad y el color de la descendencia, y entonces se debe aceptar la presencia de una Herencia Multifactorial, con la participacin de muchos genes dbiles y la accin de otros factores externos ambientales. La participacin de la herencia transmitida por los padres y la influencia del medio ambiente, es muy variable, pero puede establecerse el nivel que ocupa una entidad especfica a lo largo de una lnea desde lo eminentemente ambiental hasta la exclusividad del campo gentico, como se ejemplifica a continuacin:

AMBIENTE

GENTICA

Traumatismo Fiebre Reumtica Hipertensin Esencial Diabetes Cardiopata Congnita

Galactosemia

La Herencia Multifactorial o Polignica es una categora de enfermedades que incluye padecimientos muy corrientes en el humano, como la Hipertensin Arterial y la Diabetes Sacarina. Pero se admite que este grupo cada vez se ampla ms con la incorporacin de otras enfermedades como las anormalidades del tubo Neural, Hidrocefalia, Microcefalia, espina bfida, Anencefalia, Meningocele, Mielomeningocele. Se incluyen tambin el Labio Leporino, con o sin paladar hendido, uni o bilateral, as como algunas de las cardiopatas congnitas, la lujacin de cadera, las hernias inguinales.

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Aparentemente se ha relacionado la Herencia Multifactorial, con cierta tendencia familiar o predisposicin a padecer de determinadas entidades como la Diabetes y la Hipertensin Arterial ya mencionadas, as tambin la Epilepsia, el cncer, enfermedad coronaria y algunas anomalas esquelticas como la Sindactilia y la Polidactilia. Algunas de las caractersticas observadas en la Herencia Multifactorial, son las siguientes: 1. El riesgo de que se presente el problema es tanto mayor en los parientes de los enfermos, cuanto ms rara es la enfermedad en la poblacin general. 2. El riesgo de presentar la enfermedad o la frecuencia de la misma, aumenta con la severidad de dicha enfermedad. 3. El riesgo de la enfermedad es mayor en los descendientes del progenitor del sexo menos afectado. 4. Su frecuencia o riesgo, aumenta con el nmero de afectados dentro de una misma familia. Lo anterior se puede clarificar con el riesgo que toma, por ejemplo, el Labio Leporino, con o sin Paladar Hendido, y la proporcin de los parientes, que pueden resultar afectados con relacin a la poblacin en general y que se muestra en el siguiente cuadro:

Labio Leporino (con o sin paladar hendido) PARENTESCO % RIESGO (con relacin a la poblacin)
40 veces ms 35 7 7 3

1. Hermanos(as) 2. Hijos(as) 3. Tos(as) 4. Sobrinos(as) 5. Primos(as)

3.2 3.0 0.7 0.6 0.2

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El riesgo del problema para un individuo en la poblacin general es la raz cuadrada de la frecuencia del gen en dicha poblacin. Por lo menos, para los problemas del Tubo Neural, Hidro, Micro, Anencefalias, Meningo y Mielomeningocele, espina bfida, etc., el riesgo va aumentando con cada embarazo que se presenta en la familia. Por ejemplo, el riesgo en la poblacin general de que con un embarazo, resulte un feto con el problema, es de 0.85 %. Cuando ya existe un nio afectado, el riesgo de que la alteracin vuelva a presentarse con un segundo embarazo, se incrementa al 3.5 %. Pero si ya existen dos nios afectados, el riesgo aumenta al 7 % en el tercer embarazo, y con el siguiente llegar al 15 %. Este progresivo incremento en el riesgo de aparicin del problema en el tubo neural, semeja la probabilidad de ganarse el primer premio en la lotera, slo que en gentica, el primer premio significa la aparicin de una hidrocefalia, de un mielomeningocele, etc., en donde cada madre embarazada de la poblacin general, tiene un billete comprado de cada 100 billetes. Pero ya con un nio previamente afectado, poseer cuatro billetes para el sorteo. Con dos nios afectados, entra al sorteo con 15 billetes de la lotera y si existe uno ms, tendr 25 de cada 100 billetes, para poder ganarse nuevamente el premio. Este incremento es caracterstico de la Herencia Multifactorial, el de ir aumentando el riesgo con cada embarazo que se presenta dentro de la familia, incluyendo tos, primos y sobrinos. Se han registrado familias completas en donde las cardiopatas congnitas son tan frecuentes, como los problemas de Herencia Mendeliana Autosmica Recesiva, dando lugar a duda sobre la presencia de los mltiples genes con influencia del medio ambiente. Es muy difcil hacer la comprobacin de que una entidad patolgica pertenece a la categora de la Herencia Polignica. Es ms difcil que comprobar la categora de las entidades Mendelianas Autosmicas o las que surgen de las aberraciones cromosmicas. Para determinar que un padecimiento pertenece a la Herencia Polignica o Multifactorial, es necesario fundarse en una gran cantidad de datos de la familia completa, as como descartar los mecanismos de Herencia Mendeliana y alteracin cromosmica. Las entidades multifactoriales se hacen evidentes cuando se hereda un nmero suficiente y adecuado de genes mutantes que suman entre todos, su dbil efecto aditivo. La gravedad del padecimiento en cada caso vara de acuerdo al nmero de genes que se ven afectados as como de la presencia de las influencias ambientales predisponentes que actan en conjunto con los genes. La Herencia Polignica tambin ha llegado a incluir la Gota, la Depresin Manaca, la Esquizofrenia, la Artritis Reumatoidea, la Obesidad. Adems de los genes cuyas caractersticas ya fueron sealadas, as como la predisposicin hereditaria, entre los factores externos ambientales que actan en este gran gru-

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po de enfermedades, estn principalmente el alcohol, el tabaco, la exposicin a contaminantes y qumicos, la dieta en particular la que est cargada de carnes, y toda clase de radiaciones ionizantes, csmicas, ultravioletas, Rayos X, y dems.

FETOPATAS
e les llama as, a un grupo de condiciones patolgicas como resultado que se obtiene por efecto de diferentes noxas sobre el feto en formacin, especialmente actuando en los primeros tres meses de gestacin, lo que incluye tambin la etapa embrionaria. Es una etapa de mucha divisin celular, de organognesis y de diferenciacin de tejidos, lo cual hace muy vulnerable al embrin y al feto, exponindolo a mltiples efectos que actan a diferentes niveles de estos organismos en evolucin, y con mecanismos diversos que logran individualizar sndromes especficos, con daos y estigmas severos, la mayora irreparables. Las principales causas de las fetopatas son:

Procesos infecciosos Medicamentos Drogas Radiaciones Otros

Los Procesos infecciosos incluyen infecciones bacterianas, virales y por protozoos y estn caracterizados por el grupo de entidades que se engloban bajo el nombre de ToRCH, con lo que se identifican las infecciones que se producen en la madre y cuyos agentes causales se transportan a la placenta y luego al feto.

To R C H

Toxoplasmosis Rubola Citomegalovirus Herpes virus

Cada una de ellas podra ser causa de muerte para el feto o el recin nacido cuando el ataque es severo, pudiendo producir Sndromes especficos evocadores del diagnstico. Dentro de este grupo se agregan en la actualidad, la Les o Sfilis congnita y el S.I.D.A Sndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida. La Toxoplasmosis es una entidad provocada por el protozoo Toxoplasma gondii y afecta al sistema nervioso del feto provocando despus cuadros convulsi-

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vos, hidrocefalia, microcefalia, retraso mental, calcificaciones enceflicas, coriorretinitis pigmentaria, etc. La Rubola produce alteraciones cardacas, cataratas, microcefalia, alteraciones musculares, retraso mental. La Citomegalovirosis se caracteriza por microcefalia, retraso mental, ictericia, hepato-esplenomegalia, insuficiencia heptica. El Herpes virus del tipo I produce lesiones cutneas con formacin de vesculas as como lesiones viscerales. De los Medicamentos, existen sndromes que se originan por la ingesta que de ellos hace la madre durante el embarazo. Los que ms se han caracterizado son: la ingesta de Azatioprina, actuando como citosttico para el tratamiento de leucemias. La Difenilhidantona para el tratamiento de la epilepsia. Uno de los ms conocidos, es la Talidomida, utilizada en los aos de 1960s para la nusea y vmitos del embarazo en sus inicios. Otros medicamentos que tambin originan daos al feto y que se encuentran suficientemente documentados son: la Trimetadiona, Valproato, Warfarina, Aminopterina y el Acido Retinoico. Las Drogas se han caracterizado de manera inequvoca como productoras de sndromes especficos. El consumo de tabaco durante el embarazo, produce nios con bajo peso al nacer y con deficiencia mental en grado variable. El alcohol es otra droga que ingerida por la madre en forma crnica durante el embarazo, da origen al llamado Sndrome Alcohlico-Fetal, que presenta una facies tpica acompaada de retraso mental. Lo mismo puede suceder cuando la madre consume cocana o herona. No se sabe mucho acerca de los nuevos estupefacientes como el crack, el polvo de ngel y otros, pero se puede suponer que al ser consumidos durante el embarazo, podran originar dao irreparable en el feto, con retraso mental, microcefalia, alteraciones auditivas, del lenguaje y otras. De las Radiaciones existen las csmicas, las ultravioletas de la luz solar, las radiaciones ionizantes por exposicin a material radiactivo o radiaciones de los Rayos X, istopos, etc., de las que est bien probada su participacin en roturas cromosmicas, deleciones, alteraciones en los procesos de divisin celular, etc., que actuando sobre el feto de una mujer gestante, pueden dar lugar a alteraciones sumamente variables. Desde discretas incapacidades como dificultades del aprendizaje, hasta microcefalia, retraso mental, leucemias y muerte. Entre otras causas que pueden originar Fetopatas, tenemos la Les Congnita, con variacin de cuadros clnicos, desde el Hidrops fetalis hasta lesiones en palmas de manos y plantas de los pies, pasando por lesiones seas, cardiovasculares y otras. La Varicela ha sido reconocida tambin como responsable de lesiones fetales cuando la madre padece esta enfermedad en los primeros meses del embarazo. Las manifestaciones ms frecuentes son: retraso mental con convulsiones, coriorretinitis, dedos rudimentarios y lesiones cicatriciales y deformantes de la piel.

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El S.I.D.A. transmitido de la madre a travs de la placenta, no va a producir alteraciones anatmicas ni funcionales evidentes, sino ms bien un ataque a los linfocitos y otras clulas encargadas de la defensa inmunolgica del nio, de tal modo que deja al organismo del feto y del recin nacido, expuesto a otros problemas infecciosos por virus, bacterias, hongos, protozoarios y neoplasias. En cuanto al Hipotiroidismo congnito, es un problema que afecta al feto en donde el agente etiolgico acta no por su presencia como el caso de los problemas que hemos ya mencionado, sino por ausencia del mismo. La falta de Hormonas Tiroideas en el feto va ocasionando cambios bioqumicos que despus de nacer se traducen en un complejo sintomtico y signolgico muy evidente. Si la madre no ingiere Yodo en su dieta en las cantidades adecuadas, el feto no podr elaborar su hormona y el resultado ser el del Hipotiroidismo congnito.

EFECTO DE BANDAS AMNITICAS

e trata de bandas de tejido conjuntivo que se tienden de un lado a otro en el interior de la cavidad amnitica donde se desarrolla el feto. Son de diferente anchura y espesor diverso, como cuerdas ms o menos tensas. En algn momento dado, la banda amnitica comprime una estructura fetal, compromete su circulacin y produce la atrofia de dicha estructura. La compresin con frecuencia es lineal, aunque tambin se observa en forma circunferencial, lo que produce anillos de constriccin, de profundidad variable que incluso puede producir una verdadera amputacin del segmento distal. Se ha observado el efecto de bandas que han hecho presin en diferentes estructuras de la cara, cuya disposicin lineal hace sospechar el problema. Se han visto amputaciones en los segmentos distales de los dedos, las cuales configuran una lnea recta. Todos los defectos y deformidades que no comprometen la viabilidad fetal, tampoco producen retraso mental. No se conoce la causa que conduce a la formacin de estas bandas amniticas, pero los efectos pueden ser tan graves, que se tiene la sospecha de que tambin pudieran originar, en los inicios del perodo fetal, compresiones de suficiente significado como para producir la muerte del feto y el aborto consecutivo. Por tales razones, se estn llevando a cabo en la actualidad, estudios videoscpicos para esclarecer su origen y minimizar sus efectos. (Continuar en el prximo nmero con: Historia Clnica en Gentica)