Inspection gnrale des affaires sociales RM2011-001P

Enqute sur le MEDIATOR

SYNTHESE

Dr. Anne-Carole Bensadon, Etienne Marie et Dr.Aquilino Morelle

Membres de lInspection gnrale des affaires sociales

- Janvier 2011 -

Synthse du rapport
[1] Le ministre du travail, de lemploi et de la sant a saisi le 29 novembre 2010 lInspection gnrale des affaires sociales dune mission denqute relative au Mdiator. A lissue de ses six semaines de travail, de la centaine dauditions quelle a mene et de lexploitation des dossiers scientifiques et administratifs schelonnant sur 40 annes, la mission est en mesure de reconstituer la succession des vnements et des choix qui sont alls de lautorisation en 1974 au retrait en 2010 du mdicament. Son rapport sappuie sur prs de 200 annexes pour assurer la plus grande transparence au dbat public venir. Le rapport est organis la fois autour des principaux temps de la vie du mdicament et autour de lanalyse des principales responsabilits identifies par la mission : les laboratoires Servier qui ds lorigine du mdicament ont poursuivi un positionnement du MEDIATOR en dcalage avec sa ralit pharmacologique (1) ; lAgence charge du mdicament, inexplicablement tolrante lgard dun mdicament sans efficacit thrapeutique relle (2) ; le systme de pharmacovigilance, incapable danalyser les graves risques apparus en termes de cardiotoxicit du MEDIATOR (3) ; enfin, les ministres chargs de la scurit sociale et de la sant grant avec lenteur les dremboursements de mdicaments service mdical rendu insuffisant, aboutissant dans le cas du MEDIATOR des rsultats inverses de ceux recherchs (4). La mission appelle une lecture de ses travaux tenant compte de trois ralits : le rapport concerne un seul mdicament, et mme si la mission defforce dexpliquer par un certain nombre de raison de fond les graves dfaillances constates, elle met en garde contre toute gnralisation htive de ses analyses ; le rapport rappelle le difficile mtier quassurent tous les acteurs de la scurit sanitaire ; si le rapport est, pour certains de ses passages, invitablement technique, la mission a eu constamment lesprit pendant ses travaux la ralit humaine dramatique des personnes malades ou dcdes, la seule qui sera juge des dbats que la mission se propose dclairer. DES LORIGINE, UNE STRATEGIE DE POSITIONNEMENT DU MEDIATOR PAR LES LABORATOIRES SERVIER EN DECALAGE AVEC LA REALITE PHARMACOLOGIQUE DE CE MEDICAMENT

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Freinant la prise alimentaire et donc lapport calorique, les anorexignes ont t conus et initialement utiliss pour le traitement de lobsit. Par la suite, et jusqu leur retrait progressif, ils ont t frquemment dvoys de cette indication mdicale dans le cadre de cures damaigrissement. La plupart dentre eux sont des drivs de lamphtamine. A partir de la fin des annes 50, naissent lide et lambition de mettre au point des substances qui conserveraient le pouvoir anorexigne de lamphtamine (effet coupe-faim , dans le langage courant) tout en se dbarrassant de ses graves effets secondaires. Lobjectif des travaux alors engags, en particulier par les laboratoires Servier, est de parvenir dissocier les proprits anorexignes des amphtamines de leurs effets stimulants potentiellement dangereux.

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Pour atteindre ce rsultat, la technique qui sera utilise est classique dans lindustrie pharmaceutique : partir de la molcule mre -lamphtamine, dans le cas prsent- on cherche, en lui ajoutant des groupements chimiques divers, obtenir une modulation de ses effets. En 1960, puis en 1961, deux chercheurs amricains mettent en vidence, chacun de son ct, une nouvelle molcule anorexigne, drive directement de lamphtamine, dote dun fort pouvoir anorexigne et prsentant peu deffets secondaires centraux chez lanimal.

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Cette substance est la norfenfluramine. Il sagit donc de la molcule damphtamine, modifie seulement par lajout dun groupement trifluor (CF3). Le groupe de recherche des laboratoires Servier va inventer et tester plus de 280 molcules, dont plus de 50 prsentaient, selon eux, lintrt dtre anorexignes. Parmi celles-ci, figuraient au premier rang la fenfluramine et le benfluorex, repr par lquipe Servier en 1966 pour son fort pouvoir anorexigne et la faiblesse apparente de ses effets secondaires. La fenfluramine, sera commercialise en France par les laboratoires Servier en 1963, sous le nom de marque PONDERAL ; le benfluorex en 1976 sous le nom de MEDIATOR. Les trois molcules en question norfenfluramine, fenfluramine et benfluorex- sont pharmacologiquement, mthodologiquement et chronologiquement lies. Elles drivent les unes des autres selon le schma suivant : Amphtamine Norfenfluramine Norfenfluramine Norfenfluramine Fenfluramine Benfluorex

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Dans un recueil scientifique paru en 1970, les chercheurs du groupe Servier expliquent clairement cette dmarche dtude systmatique des drivs fluors de lamphtamine et la priorit historique et mthodologique qui est celle de la dcouverte de la norfenfluramine. Ils y expriment leur conviction : cet ensemble de drivs de lamphtamine reprsentent une classe pharmacologique en soi ( an independant class of compounds ), distincte de lamphtamine et de ses drivs. Cette conviction deviendra trs vite la ligne dfendue par les laboratoires Servier, ligne quils chercheront par la suite tayer et faire partager par toute une srie dtudes. Au vu des tudes rassembles par la mission, la distinction entre fenfluramine et amphtamine au regard de leurs effets centraux, parat pour le moins discutable. Dans ce mme recueil de grande importance, un article est entirement consacr la molcule qui ne porte pas encore le nom de benfluorex mais le code S9921. Il y est prsent cette fois comme une molcule ayant des proprits sur le mtabolisme des lipides et des glucides. Apparat ainsi une discordance surprenante et frappante : publis dans le mme recueil, rdig par des scientifiques appartenant au mme groupe de recherche -celui des laboratoires Servier- et comportant la signature dune mme personne (J. Duhault), ces deux articles offrent deux visages diffrents du SE992. Dun ct, un anorexigne assurment puissant et prsent comme tel : () clearly a potent anorexic .

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J. Duhault et C. Malen, Effect of a fenfluramine derivative (S992) on lipid and sugar metabolism .

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De lautre, une substance disposant dune ventuelle action sur le mtabolisme des lipides et des glucides : It is suggested that S992 may decrease body weight by changing the metabolic pattern, particulary with respect to lipids and carbohydrates. The available data do not permit us, however, to work out a precise hypothesis . Il rsulte des tudes initiales que la mission a retrouves que le benfluorex est un anorexigne puissant et mme trs puissant chez lanimal.

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Commercialisant depuis 1963 un anorexigne (la fenfluramine, sous le nom de PONDERAL), les laboratoires Servier vont privilgier cette hypothse dune action du benfluorex sur le mtabolisme des lipides et des glucides. Progressivement, la spcificit du benfluorex par rapport au groupe des drivs fenfluraminiques va tre mise en avant. On trouve l les prmices dune doctrine qui sera celle des laboratoires Servier partir de la commercialisation du benfluorex (MEDIATOR) en 1976, jusqu'au retrait de son AMM en 2009 : loriginalit pharmacologique du benfluorex. Linsistance ultrieure des laboratoires Servier valoriser des indications thrapeutiques qui seraient propres au benfluorex -dont on verra plus loin quelles nont pourtant jamais t rellement valides- contribuera faire oublier au plus grand nombre ces donnes pharmacologiques de base. Au moment o le benfluorex va tre mis sur le march (1976), la proccupation des laboratoires Servier est de prsenter ce nouveau mdicament comme ce quil est peut-tre un adjuvant au traitement des hyperlipidmies et du diabte de type 2-, et non comme ce quil est coup sr un puissant anorexigne. Cest pourquoi cette firme va tenter deffacer une trace trs visible : le nom mme de la substance. Le suffixe -orex est en effet le segment-cl retenu par lOMS pour dsigner les agents anorexignes2. Dans la liste des substances actives concernes, on trouve le benfluorex, mais aussi laminorex, le clobenzorex, le mefenorex ou le fenproporex. Sont places en codicille (c), entre autres substances, la fenfluramine, mais aussi lamfetamine (amphtamine), lamfepramone ou la phentermine. LOMS a attribu la DCI benfluorex au compos SE780 des laboratoires Servier et a publi cette dnomination dans sa chronique OMS volume 25, n3 de mars 1971. Ce choix sexplique sans doute par la prsence dans cette molcule dun noyau benzne, portant un groupement fluor et par les proprits anorexignes de la molcule. Parfaitement logique au regard de la pharmacologie, ce choix nest pas, ou nest plus, du got des laboratoires Servier, qui vont tenter de faire revenir ladministration sur ce choix, en affirmant, lencontre de toutes les donnes pharmacologiques tablies et colliges par le laboratoire Servier lui-mme, que le benfluorex aurait une activit anorexigne () en ralit trs faible et tout fait accessoire par rapport aux proprits mtaboliques de ce produit . En vain. La place centrale de la norfenfluramine.

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La molcule de base, la plus simple, est la norfenfluramine et que cest delle que drivent aussi bien la fenfluramine que le benfluorex.

World Health Organization, The use of common stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances, Geneva, 2002, (pp. 89-90).

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Limportance de la norfenfluramine au regard de lhistoire du benfluorex est capitale. Elle tient trois donnes : par sa proximit molculaire vidente avec lamphtamine, la norfenfluramine signe la continuit qui existe entre lamphtamine et le groupe des fenfluramines ; par son rle avr de mtabolite actif de la fenfluramine, elle souligne encore cette proximit, dun point de vue pharmacologique cette fois ; par sa place de mtabolite du benfluorex, elle arrime cette substance au sein de la famille des fenfluramines.

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Mtabolite commun la fenfluramine et au benfluorex, la norfenfluramine va devenir un lment gnant lorsquil sera tabli, en 1995, que la fenfluramine est une molcule dangereuse et quelle sera, pour cette raison, restreinte drastiquement dans sa prescription. En effet, si la fenfluramine, toxique, agit principalement par lintermdiaire de la norfenfluramine, comment ne pas suspecter le benfluorex qui agit, lui aussi, par le biais de la norfenfluramine ? La thse qui sera dfendue par les laboratoires Servier tout au long de la commercialisation des fenfluramines (PONDERAL, ISOMERIDE) et du benfluorex (MEDIATOR) comprend deux volets, distincts mais lis : la fenfluramine et ses drivs constituent une famille pharmacologique distincte de celles des amphtaminiques : il sagit de substances certes anorexignes comme lamphtamine, mais sans les effets indsirables graves de celle-ci ; le benfluorex est lui-mme une molcule spcifique au sein des fenfluramines : il possde des proprits sur le mtabolisme des graisses et des sucres qui en font loriginalit et lintrt.

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Pour le dire autrement : le MEDIATOR ne serait pas un anorexigne, il nappartiendrait pas proprement parler la classe pharmacologique des fenfluramines, il sagirait dun mdicament efficace dans le traitement des hypertriglycridmies et du diabte de type II (diabte dit gras , car associ la surcharge pondrale). Comme il a dj t indiqu, la prsence dun mtabolite commun la fenfluramine et au benfluorex la norfenfluramine- et qui plus est un mtabolite actif, venait fragiliser cette construction intellectuelle. Cest pourquoi compter de 1995, date laquelle la dangerosit des fenfluramines est tablie, ce qui entrane une restriction trs stricte de leur prescription (mai et octobre 1995), puis la suspension de leurs AMM (15/09/1997), la place de la norfenfluramine dans le mtabolisme du benfluorex sera minimise. Cest partir des lments bibliographiquesretrouvs par la mission que celle-ci a demand la direction de lvaluation de lAFSSAPS dtablir une note dtaillant la pharmacologie du benfluorex. Les principales conclusions de cette note sont les suivantes. Le benfluorex est compltement mtabolis et ne circule dans le plasma qu des concentrations indtectables, car il est immdiatement transform en son mtabolite S422, puis en mtabolite S1475 et en norfenfluramine (S585).

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Or, comme il a t prcis plus haut, la norfenfluramine a des proprits anorexignes puissantes et reprsente lamine de base qui a servi au dveloppement des autres composs, notamment les fenfluramines. Un fait grave doit ici tre signal.

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Cet aveu de ce que le benfluorex ne serait quun prcurseur, cest--dire une molcule nayant en elle-mme aucune activit pharmacologique, les laboratoires Servier ont cherch, aprs lavoir reconnu, le faire oublier en retirant une phrase voquant cette caractristique dun document communiqu lAFSSAPS en 1999. Aprs administration de dexfenfluramine (ISOMERIDE), de fenfluramine (PONDERAL) ou de benfluorex (MEDIATOR) aux doses prconises en thrapeutique, les niveaux des concentrations plasmatiques de la norfenfluramine (exposition : Cmax et AUC) sont similaires : environ 50 ng/ml. Les diffrentes doses prconises pour les trois mdicaments (dexfenfluramine 30 mg/j, fenfluramine 60 mg/j et benfluorex 450 mg/j) correspondent en ralit aux doses ncessaires pour atteindre une mme concentration plasmatique de norfenfluramine (environ 50ng/ml) et, ce faisant, pour obtenir un effet anorexigne comparable. Le benfluorex doit donc tre considr comme le prcurseur de la seule substance vritablement active : la norfenfluramine. Pour le dire autrement : pendant 33 ans (1976-2009), tous les patients traits par le MEDIATOR ont en ralit absorb de la norfenfluramine des doses efficaces.

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Une des tudes consacres la norfenfluramine en 1974 considrait ainsi la norfenfluramine as a mediator of the actions of fenfluramine . On ne saurait mieux dire. [48] Ainsi, au moment dengager sa longue trajectoire elle durera 35 ans- le benfluorex (MEDIATOR) est un mdicament dont le fabricant a choisi de mettre en avant l originalit thrapeutique en oubliant ses caractristiques pharmacologiques. Cette stratgie de communication va permettre au MEDIATOR, en dpit dalertes nombreuses et rptes que nous allons maintenant dtailler-, de franchir sans encombres les divers barrages quauraient d tre les commissions dAMM, les comits techniques, les commissions nationales de pharmacovigilance, les commissions de la transparence, les vagues successives de dremboursements. Le benfluorex pourra ainsi poursuivre son chemin de spcialit pharmaceutique pendant encore 14 ans et chappera, en particulier, la mise lcart des anorexignes et des fenfluramines en 1995. Dans la deuxime partie de sa vie comme dans la premire, le sort du benfluorex (MEDIATOR) est li ceux de la fenfluramine (PONDERAL) et de son isomre dextrogyre, la dexfenfluramine (do le nom de marque ISOMERIDE), ces deux dernires substances tant dsignes frquemment sous le terme global de fenfluramines . Trs vite, le lien entre lusage de la dexfenfluramine et lapparition de cas HTAP sera suspect et les fenfluramines places sous une surveillance constante

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LHTAP est une maladie rare et mortelle. Ds le 20 mai 1987, le comit technique de pharmacovigilance (CTPV) dcide de louverture dune enqute officieuse sur la dexfenfluramine (ISOMERIDE), pour des effets indsirables divers. Lquipe des Prs. Duroux et Simmoneau (Hpital Antoine Bclre) va plusieurs reprises alerter la pharmacovigilance. Linquitude suscite par cette monte des cas dHTAP va susciter le lancement par les laboratoires Servier dune vaste tude pidmiologique internationale sous lgide du Pr. Abenham (IPPHS).

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Ce travail de pharmaco-pidmiologie novateur va structurer la priode 1993-1995 au regard des dcisions prises.

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A la fin de lanne 1994, la situation des fenfluramines en termes de sant publique peut tre rsume comme suit : les laboratoires Servier savent depuis la fin des annes 60 que la fenfluramine provoque exprimentalement des hypertensions artrielles pulmonaires chez lanimal ; fenfluramine (PONDERAL) et dexfenfluramine (ISOMERIDE) sont suspectes dans lapparition de cas dHTAP chez lhomme respectivement depuis 1981 et 1992 ; ces deux substances sont sous surveillance officielle de la pharmaco-vigilance depuis le 24 octobre 1991 pour la dexfenfluramine et depuis le 14 mai 1992 pour la fenfluramine ; cette surveillance a recens un nombre important de cas dHTAP (47 et 16) associs lusage de ces deux mdicaments ; dans le mme temps, la littrature scientifique internationale sest toffe, grce, en particulier une importante tude franaise parue en novembre 1993 ; afin dclaircir ce qui apparat alors comme un problme srieux de sant publique, une vaste tude pharmaco-pidmiologique (tude IPPHS) a t lance en septembre 1992 ; la commission dAMM na pas t saisie pour une rvaluation du bnfice/risque des deux mdicaments, comme cela aurait d tre le cas ; cette valuation a t faite par un groupe ad hoc plac sous la responsabilit du directeur de lvaluation, le Pr. Alexandre ; dans lattente des conclusions de ltude IPPHS, des restrictions lindication de ces deux mdicaments ont t dcides. 1995 : une premire occasion manque.

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Lanne 1995 est une anne importante : elle est en effet le moment o les trajectoires des fenfluramines et du benfluorex, restes jusque-l parallles, vont enfin se croiser.

La situation scientifique et administrative va se cristalliser autour des rsultats de ltude IPPHS, communiqus de faon confidentielle le 07 mars 1995 qui conclut lexistence dun risque dHTAP li lusage des anorexignes en gnral et des fenfluramines en particulier. Le 03 mai 1995, la CNPV dcide dtendre tous les anorexignes les restrictions dindications prises en 1994 pour les seules fenfluramines (traitement de 2me intention, aprs chec dun traitement dittique adapt, dobsit patente ayant un indice de masse corporelle suprieure 30, limitation de la dure de traitement 3 mois et contre-indication chez lenfant). [57] Il est important de noter que par tous les anorexignes la CNPV et la direction de lvaluation (DEV) entendent tous les anorexignes disposant dune AMM et non lensemble de la classe au sens pharmacologique du terme. [58] [59] [60] [61] Cette erreur de raisonnement pharmacologique va emporter des consquences graves. En effet, en deux temps, mai et octobre 1995, des restrictions importantes la prescription des fenfluramines vont tre prises par lagence du mdicament. Mais le benfluorex ntant pas considr par la DEV comme un anorexigne, ne sera pas concern par ces mesures. Or, dans le mme temps, suivant les recommandations de la CNPV du 19 juin 1995, la DGS largit le champ de linterdiction pose le 10 mai tous les anorexignes, cest--dire aux 42 anorexignes de la liste 3 du dcret Talon du 25/02/1982, avec parmi eux le benfluorex.

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Personne ne relve la DEV le fait que le benfluorex, qui figure dans la liste des anorexignes bannis par la DGS des prparations magistrales, est, dans cette liste, la seule spcialit pharmaceutique bnficiant dune AMM. Cela aurait conduit logiquement interdire galement le benfluorex en tant que spcialit pharmaceutique : MEDIATOR. Dans le mme temps o le benfluorex est interdit dans les prparations magistrales par la DGS parce quil est un anorexigne, sa commercialisation reste autorise sous forme de spcialit pharmaceutique par lagence du mdicament parce que celle-ci ne le considre pas comme un anorexigne. Cette grave incohrence reprsente une occasion manque : celle de navoir pu traiter la question du benfluorex en mme temps que celle des fenfluramines auxquelles il est pourtant pharmacologiquement apparent. Le constat est dautant plus consternant que, dans le mme temps, le 18 mai 1995, une enqute officieuse de pharamacovigilance va tre ouverte sur le benfluorex et ce en raison mme de cette parent structurale. En 1996, la mise lcart des fenfluramines est remise en question, heureusement sans succs. Le benfluorex (MEDIATOR) va rester sur le march encore 12 ans.

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LINCOMPREHENSIBLE TOLERANCE DE LAGENCE A LEGARD DU MEDIATOR.

Durant sa priode de prsence sur le march, le MEDIATOR a deux caractristiques. Il est tout dabord un adjuvant , terme qui correspond dans la nomenclature des mdicaments tablie dans les annes 1980 une substance utilise de fait dans une situation donne et non une substance ayant un rel intrt thrapeutique. Il est par ailleurs un adjuvant au rgime dans deux indications : celui des troubles du mtabolisme des lipides (hypertriglycridmies), celui des troubles du mtabolisme des glucides (diabte avec surcharge pondrale). Le MEDIATOR est autoris tre mis sur le march par le ministre charg de la sant par arrt du 16 juillet 1974 et sera effectivement disponible sur ce march le 1er septembre 1976. Contrairement aux objectifs affichs par la firme, le MEDIATOR ne sera mis sur le march la mme poque que dans quelques pays dvelopps : Suisse, Luxembourg, Italie, Espagne, Portugal,, Grce. Lautorisation ministrielle parat ds 1974 incohrente et inquite. Incohrente, parce que la mme administration qui a considr le MEDIATOR comme un anorexigne, ainsi quon la vu prcdemment dans le dbat qui la oppos la firme sur la dnomination de la molcule, va accorder une AMM pour les 2 indications indiques ci-dessous. Lautorisation accorde est ds lors inquite, cette inquitude se manifestant dans les dbats de la commission charge de lautorisation de mise sur le march, mais aussi par lhypothse, non suivie deffet, dune surveillance particulire au titre de la pharmacovigilance, et cela ds 1974. Tous les mdicaments autoriss avant le 1er dcembre 1976 devaient au titre de la directive europenne du 20 mai 1975 tre de nouveau valids. Cette procdure qui devait sachever en 1990 schelonnera de fait de 1985 la fin de la dcennie 90, pilote par la direction de la pharmacie et du mdicament puis par lAgence du mdicament cre en 1993, elle-mme transforme en Agence de scurit sanitaire des produits de sant en 1998. Le MEDIATOR passe en premire tranche de validation, celle des mdicaments utiliss en mdecine cardiovasculaire. Ses indications thrapeutiques sont alors rduites de faon trs importante : seule est valide le 22 avril 1987 lindication relative aux hypertriglycridmies; lindication relative au diabte nest pas retenue.

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Or cette limitation ne va pas tre applique. Tout dabord, parce que le MEDIATOR va tre admis une nouvelle prsentation de validation consacre lendocrinologie/diabtologie et prvue pour 1990. Ensuite parce quaprs fourniture par la firme de nombreuses tudes, une dcision interviendra le 16 mars 1995. Celle-ci confirme la dcision initiale de 1987 : seule lindication relative aux hypertriglycridmies est maintenue ; dans son indication dadjuvant au rgime du diabte, les essais ne sont pas contrlsle bnfice observ est incomplet il ne concerne quune faible partie des patients traits . Nanmoins, lAgence ne modifie pas formellement lAMM dorigine et lindication relative au diabte perdure. Enfin, lorsque cette modification de lAMM intervient le 16 avril 1997, elle sera de faon incomprhensible annule le 5 juin 1997. La firme recevra un courrier lautorisant maintenir la seconde indication. Souvrent alors trois annes de nouveaux dbats entre la firme et lAgence. La premire fournit une trs importante tude dirige par le Pr Del Prato qui conduit la firme non plus dfendre lindication du MEDIATOR comme adjuvant au rgime du diabte mais proposer son extension comme mdicament antidiabtique de premier rang comparable laction du mdicament de rfrence contre le diabte quest lpoque la metformine. LAgence va refuser cette extension le 25 avril 2000 aprs avis de la Commission dAMM du 6 dcembre 1999, deux prcdentes commissions ayant sursis statuer dans lattente des contre-expertises engages. Lagence rejette le recours de la firme le 11 dcembre 2000. Mais elle admet in fine, en juin 2001, lindication minimale initiale dadjuvant au rgime du diabte De 1987 2001, les responsables de lvaluation du mdicament de lAgence ont donc fait passer la promesse de nouvelles tudes de la firme, tudes dont ils connaissaient pourtant les faiblesses, avant lapplication de leurs propres dcisions constatant la trs faible efficacit thrapeutique du MEDIATOR. Le dbat sur les indications apparat de plus hors de la ralit au vu du msusage important du MEDIATOR hors AMM (environ 20 %) ou, expliqu autrement, son usage important pour les indications pour lesquelles il est efficace, soit comme mdicament anorexigne..

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LES GRAVES DEFAILLANCES DU SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE.

Les comits techniques de pharmacovigilance (CTPV) vont aborder le benfluorex partir de mai 1995 de trs nombreuses reprises principalement sous 4 angles : sa dangerosit potentielle compte tenu de sa parent structurale aves les fenfluramines ; lexistence dun msusage ; lactualit europenne ; et ses effets indsirables.

Le benfluorex tait sous enqute officieuse depuis mai 1995 puis officielle en mai 1998, compte tenu de sa dangerosit potentielle . Lhypothse dune demande de retrait de ce mdicament aurait pu tre formule, sur la seule base de cette parent chimique taye et de lexistence dun mtabolite commun avec les fenfluramines et du bnfice du produit. Pendant 10 ans, de 1995 2005, ce point ne sera pas inscrit lordre du jour de la CNPV, en dpit de 17 runions du CTPV.

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Le benfluorex fera lobjet de nombreuses runions du groupe europen de pharmacovigilance partir de septembre 1998, suite une demande de lagence du mdicament italienne. Malgr les rapports italiens trs documents notamment sur la toxicit de la norfenfluramine, mtabolite commun au benfluorex et aux fenfluramines, les changes successifs conduiront une sorte denlisement du dossier. Le laboratoire Servier adressera lAFSSAPS le 1er fvrier 2001 un protocole dtude clinique comparative sur 12 mois incluant une tude cintique des principaux mtabolites et la ralisation dune chocardiographie chez les patients inclus, tude qui ne sera pas ralise, daprs les documents dont dispose la mission. Le 3 octobre 2003, lagence du mdicament espagnole informe lAgence europenne dun cas de valvulopathie cardiaque. La firme va demander le retrait du benfluorex en Espagne et le laboratoire va demander galement le retrait du benfluorex en Italie. La mission stonne que cette information nait t communique en ces termes ni au CTPV ni la CNPV. Les alertes rptes sur le msusage du benfluorex ne seront pas prises en compte. Ce msusage sera abord lors de 5 CTPV entre septembre 1998 et dcembre 2004. Par ailleurs, lagence sera alerte, au minimum, 3 reprises entre 1997 et 1998 notamment par un courrier sign de 3 mdecins conseil nationaux de lassurance maladie mais ces alertes ne seront pas rpercutes devant les commissions de pharmacovigilance. Le 10 fvrier 1999, un cas de valvulopathie aortique est notifi au CRPV de Marseille qui linclut dans la base nationale le 16 fvrier 1999. Un cas dHTAP est notifi en juin 1999 Lunit de pharmacovigilance de lAFSSAPS appelle trs clairement lattention du directeur de lvaluation du mdicament lAgence sur la ncessit dacclrer lvaluation du dossier benfluorex dans une note o elle fait bien le lien entre parent avec les fenfluramines, inquitudes des cliniciens, HTAP et insuffisance aortique. Il nest pas retrouv de rponse cette note. Dans ce contexte, le benfluorex aurait d figurer lordre du jour de la CNPV du 7 juillet 1999 et non en questions diverses . La mission ne comprend pas que les lments prpars par lagence pour cette CNPV ne comportent pas le cas dinsuffisance aortique alors mme que lunit de pharmacovigilance a ralis une note un mois plus tt en juin 1999. Cette lacune sexplique dautant moins quune note spcifique prpare par lunit de pharmacovigilance pour une commission dAMM qui se tient un jour aprs la CNPV mentionne, de son ct, lHTAP et le cas dinsuffisance aortique. En outre, le cas de valvulopathie aortique, mentionn pour la commission dAMM, est requalifi en imputabilit douteuse de faon unilatrale par lunit de pharmacovigilance, sans avis du CTPV, sans mme que les documents trs complets envoys par le mdecin qui a notifi le cas ne soient demands au CRPV de Marseille. Compte tenu de ces 2 cas graves notifis (mais seul lHTAP aurait suffi), du contexte europen prcdemment dcrit, de lexistence dun mtabolite commun, la norfenfluramine, entre le benfluorex et les fenfluramines et de la toxicit connue des fenfluramines (notamment valvulopathies et HTAP), ainsi que de la place clairement contest du mdicament dans la stratgie thrapeutique du diabte, la mission estime que le retrait du MEDIATOR aurait du tre dcid ds 1999. De 1999 2005, le progrs dans les connaissances scientifiques et la monte des cas rendent incomprhensibles linertie puis les propositions inadaptes de la pharmacovigilance. Le 29 novembre 2005, lors de la CNPV, les signaux dalertes conduiront des demandes de modification des RCP et surtout dtudes supplmentaires, malgr labsence de renouvellement dAMM en Espagne et en Italie.

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La CNPV du 27 mars 2007 va repositionner le dossier benfluorex dans son ensemble reprenant les donnes pharmacologiques, les effets de type centraux, les cas pouvant faire voquer un problme qualitatif similaire celui ayant amen au retrait du march des anorexignes fenfluraminiques srotoninergiques et a rappel la non-demande de renouvellement en Espagne et en Italie. Elle va mettre un avis trs argument pour demander la rvaluation du bnfice-risque du benfluorex, certains membres allant jusqu se prononcer sur un Bnfice/Risque dfavorable. La commission dAMM ne proposera pas le retrait du produit. Mme en 2009, le nombre de notifications de cas graves ne suffira pas lui seul remettre en cause lAMM dun produit au bnfice pourtant trs discut. La CNPV du 7 juillet 2009 va se prononcer pour lattente de rsultats de lensemble des tudes envisages, dont lune termine au mieux en 1 an plus tard. La mission souligne quen loccasion, le doute a profit au mdicament et non au malade. La CNPV du 29 septembre 2009 va enfin considrer le signal comme inacceptable, alors que le laboratoire continue plaider pour le maintien du MEDIATOR. Le 27 octobre 2009 un rapport prliminaire sur benfluorex et valvulopathies cardiaques est adress au directeur gnral de lAFSSAPS et au directeur gnral de la sant par le Mdecin conseil national, adjoint au directeur gnral de la CNAMTS. Ce rapport prliminaire sera accompagn dun courrier prcisant que les conclusions dune ltude ralise par la CNAMTS suggrent fortement lexistence dun effet indsirable svre li lutilisation du benfluorex, comme en attestent les risques relatifs trs levs calculs. La mission, compte tenu du dlai imparti sest surtout focalise sur la priode qui va de la commercialisation de benfluorex son retrait. Elle a nanmoins tenu voquer les dcs attribuables au benfulorex. Deux tudes de la CNAMTS ont t ralises en 2010 sur benfluorex et dcs . Puis des travaux complmentaires ont t raiss par C Hill. Les dbats scientifiques qui ont suivi sur lestimation du nombre de morts, conduisent la mission recommander que le ministre prenne les dispositions pour tablir les faits. Cette mesure ne remet en rien en cause la gravit de la situation et ne doit en aucun cas tre interprte comme une sous-estimation des faits. La mission a eu connaissance de pressions exerces par des personnes appartenant aux laboratoires Servier ou ayant des liens dintrt avec eux sur des acteurs ayant particip ltablissement de la toxicit du MEDIATOR. La mission ne qualifie pas les pressions ainsi relate. Elle procdera un signalement de ces pratiques lautorit judiciaire en lui transmettant les pices justificatives dont elle dispose. La mission estime quaucun des directeurs gnraux qui se sont succds la tte de lAgence na t inform de manire correcte sur le sujet du MEDIATOR, ni sur ses caractristiques pharmacologiques, ni sur la ralit des effets indsirables et ce, jusqu la fin de lanne 2010. Le 28 avril 2006, lactuel directeur gnral signera mme, de faon incomprhensible, une rponse la Cour des comptes en 2006 faisant tat du retrait de la commercialisation du MEDIATOR. Cette situation ne saurait exonrer ces directeurs gnraux de la responsabilit qui tait la leur de maitriser les risques de gestion de lAgence et de prendre les dcisions de ressources humaines ncessaires, notamment dans le secteur de la pharmacovigilance dont les rapports daudit externes (IGAS/IGF, Cour des Comptes, rapport Girard ) avaient soulign les faiblesses. De mme, il semble quaucune information sanitaire sur le risque du MEDIATOR na t porte la connaissance des ministres avant que la dcision de suspension ne soit imminente. Lclatement entre les diffrents acteurs publics de la chane du mdicament et un systme de commissions foisonnant, chronophage et donnant lillusion de la transparence des dossiers a contribu la difficult de cette information des ministres. Nanmoins, dment avertis par les trois rapports daudit externes prcdemment cits sur les faiblesses de la pharmacovigilance, ces ministres successifs auraient du tre attentifs la ncessit de renforcer et de rendre plus efficace ce dispositif.

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LES VICISSITUDES DE LA REEVALUATION DU MEDIATOR

A partir du milieu de la dcennie 2000, le MEDIATOR va faire lobjet de deux types de rvaluation globale : une rvaluation de son bnfice-risque par lAFSSAPS, une rvaluation de son service mdical rendu par les ministres chargs de la scurit sociale et de la sant, aprs avis de la Commission de la transparence, adosse partir de 2004 la Haute autorit de sant. A la demande de la Commission nationale de pharmacovigilance, la rvaluation du MEDIATOR intervient en 2007 sur la base dune nouvelle trs importante tude dirige par le Pr Moulin qui tend dmontrer lefficacit du Mdiator dans la stratgie thrapeutique du diabte. De nouveau, comme pour ltude Del Prato, lAgence en critique la mthode et les rsultats. Elle dcide le 25 juillet 2007 de supprimer la premire indication du MEDIATOR, celle relative aux troubles du mtabolisme des lipides, compte tenu par ailleurs des alternatives thrapeutiques qui existent sur ce sujet ; mais elle maintient lindication du traitement dans le diabte avec surcharge pondrale, estimant que le MEDIATOR conserve un effet minimal sur cette pathologie. La Commission dAMM rend ce moment nanmoins un avis inexplicable compte tenu de lanalyse de la Commission nationale de pharmacovigilance qui lui avait t transmis et qui concluait majoritairement un bnfice-risque ngatif compte tenu de limportance des signaux de scurit demploi. De nouveau, comme prcdemment, cette dcision de restriction des indications, naura pas de porte sur les prescriptions relles, ds lors quelle nest pas accompagne dun avis aux mdecins. Les prescriptions hors AMM exploseront ds lors pour se situer environ 70 %. Un nouvel acteur dans lvaluation du Mdiator va intervenir tout au long de la dcennie 2000. Lorsque quun mdicament reoit une AMM, il doit pour tre rembours par lassurance maladie tre inscrit sur une liste. Celle-ci est tablie par les ministres chargs de la scurit sociale et de la sant aprs avis dune Commission dite de la transparence, associant selon un quilibre variable dans la priode analyse, les administrations, les organismes dassurance maladie et des personnalits choisies pour leur comptence scientifique. Le MEDIATOR avait reu un avis positif de cette commission en 1976, avait t inscrit sur la liste des mdicaments remboursables et tait rembours au taux de 70 % baiss 65 % en 1993. En 1999 interviennent deux rformes fondamentales. Le dcret du 27 octobre 1999 prcise les critres dapprciation du service mdical rendu (SMR) au vu duquel les mdicaments sont inscrits sur la liste des mdicaments remboursables. LAFSSAPS value un mdicament en soi ; la Commission de la transparence value un mdicament par rapport dautres et SMR insuffisant ne veut pas dire ncessairement inefficace, voire dangereux, mais moins prioritaire. Ce mme dcret prvoit par ailleurs la rvaluation du SMR du stock des mdicaments, engag la demande des ministres chargs de la scurit sociale et de la sant par lettre du 13 avril 1999 adresse au prsident de la Commission de la transparence. Les rsultats du travail de la Commission de la transparence schelonnent de 1999 2001. Sur 4490 spcialits tudies, 835 sont classs avec un SMR insuffisant. Lors de sa sance du 19 novembre 1999, le SMR du MEDIATOR est class comme insuffisant ; si son efficacit est analyse comme faible pour les hypertriglycridmies et moyenne pour le diabte, ce sont fondamentalement les alternatives thrapeutiques mdicamenteuses et non mdicamenteuses existant par ailleurs qui justifient la dcision de la Commission. Le dremboursement rel des mdicaments SMR insuffisant ne va sengager dans les faits quen 2003, les gouvernements prfrant engager au pralable des baisses de prix et de taux de remboursement. Dans ce cadre, le prix du MEDIATOR est baiss de 23,5 % entre 2000 et 2002. Un projet de baisse de son taux de remboursement, parmi dautres mdicaments, de 65 35 % naboutira pas, malgr des relances successives de la DSS, en 2002/2003.

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Le dremboursement des mdicaments SMR insuffisant est organis en trois vagues qui interviendront respectivement en septembre 2003, janvier 2006 et dcembre 2006. Le Mdiator qui fait partie de la 3me vague fait lobjet dun avis de la Commission de la transparence du 10 mai 2006. Cet avis confirme lavis de SMR insuffisant pour lindication hypertriglycridmies. Il sursoit statuer sur lindication diabte, constatant que celle-ci est en cours de rvaluation lAFSSAPS compte tenu de la production de ltude Moulin. Sur cette base, le ministre ne pouvait pas prendre une dcision de dremboursement du MEDIATOR, ni juridiquement (puisquil navait pas un avis formellement motiv de la Commission de la transparence), ni techniquement, le dremboursement dune indication sur deux ne pouvant tre ni gr par les mdecins, ni contrl par les caisses dassurance maladie. Lorsque lAFSSAPS se prononce en 2007 (cf. ci-dessus), elle supprime lindication relative aux hypertriglycridmies (le dossier na alors plus repasser en Commission de la transparence), mais elle maintient un bnfice-risque positif pour lindication relative au diabte dans lattente des rsultats de linspection de ltude Moulin et des rponses aux tudes complmentaires demandes la firme. Il tait difficile la Commission de la transparence de reprendre lexamen du caractre remboursable ou non du Mdiator dans ces conditions. En 2009, la firme fournit les premiers rsultats dune 3me grande tude, dite Regulate, dont linvestigateur principal est de nouveau le Pr Moulin. Cette tude ne dmontre pas defficacit du Mdiator par rapport au nouveau mdicament de rfrence contre le diabte quest la pioglitazone. Elle montre par contre lmergence danomalies valvulaires fonctionnelles significatives. La firme propose dans ces circonstances de rserver la prescription du Mdiator aux mdecins spcialistes et daccompagner son traitement dune surveillance cho-cardiographique. LAFSSAPS, si elle continue trouver une efficacit minime du MEDIATOR quant aux paramtres glucidiques, prend enfin en compte les rsultats de scurit trs dfavorables tels quils ont t dmontrs par ltude Regulate et par ltude cas tmoins mene Brest. Le MEDIATOR est suspendu date deffet du 30 novembre 2009 puis retir dfinitivement du march le 20 juillet 2010 aprs lavis conforme des instances europennes. CONCLUSION

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Parvenue au terme de son travail, la mission, avant mme de prsenter quelques enseignements et pistes de rflexion, tient mettre en avant les lments les plus importants du constat dress dans ce rapport : Le droulement des vnements relats dans ce rapport est trs largement li au comportement et la stratgie des laboratoires Servier qui, pendant 35 ans, sont intervenus sans relche auprs des acteurs de la chane du mdicament pour pouvoir poursuivre la commercialisation du MEDIATOR et pour en obtenir la reconnaissance en qualit de mdicament anti-diabtique. Pour reprendre une expression revenue plusieurs reprises dans les tmoignages recueillis par la mission, elle a anesthsi ces acteurs de la chane du mdicament et mme, selon deux anciens prsidents de commission dAMM, elle les a rouls dans la farine ; A aucun moment pendant cette longue priode, aucun des mdecins experts pharmacologues, internes ou externes lAgence, na t en mesure de conduire un raisonnement pharmacologique clairvoyant et dclairer ainsi les choix des directions gnrales successives ; Surcharge de travail, emptre dans des procdures juridiques lourdes et complexes, en particulier cause de larticulation de ses travaux avec lAgence europenne, bride par la crainte des contentieux avec les firmes, lAgence est apparue la mission, dans le cas tudi, comme une structure lourde, lente, peu ractive, fige, malgr la bonne volont et le travail acharn de la plupart de ses agents, dans une sorte de bureaucratie sanitaire ;

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Un certain nombre danomalies majeures de fonctionnement ont t identifies, en particulier la confirmation la firme dune autorisation de mise sur le march en 1997, contraire la dcision prise quelques mois auparavant, notification qui na pu tre prise que sur linstruction dun des responsables de la direction de lvaluation ; Le dispositif de pharmacovigilance a failli sa mission, qui est didentifier et dinstruire, dans un dlai raisonnable, et afin dclairer la dcision des responsables sanitaires, les cas deffets indsirable graves lis lusage du mdicament. La raison principale de cet chec collectif est rechercher dans linsuffisance de culture de sant publique et en particulier dans un principe de prcaution fonctionnant rebours ; Dans ces conditions, il nest gure surprenant que lalerte dans cette affaire soit venue de lextrieur : de la revue Prescrire, du Dr Irne Frachon, de Catherine Hill et du Dr Alain Weil, pour ce qui concerne la dangerosit du mdicament, ce qui a permis son retrait ; et de Flore Michelet et du Dr Grard Bapt, pour ce qui concerne limpact en termes de mortalit ; La multiplicit des instances sanitaires charges du mdicament, leur cloisonnement et la complexit de leur fonctionnement rendent le systme lent, peu ractif et contribuent une dilution des responsabilits ; Quant la politique de remboursement des mdicaments dont sont responsables les ministres, elle apparat sous un jour paradoxal : cest pour des raisons telles que la dfense des prescripteurs et des patients que la politique de dremboursement a t tale sur presque une dcennie. La ralit veut, dans le cas prsent, que cet objectif allgu ait conduit au rsultat inverse.

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Mme si la seconde partie de son travail sera consacre dfinir et prsenter les grandes lignes dun systme de pharmacovigilance rnove, la mission tient dores et dj mettre laccent sur quelques enseignements qui lui paraissent essentiels : La scurit sanitaire est un mtier difficile et exigeant. La vigilance sanitaire est une responsabilit fatigante, usante, qui conduit travailler chaque jour sous la pression. Etre vigilant suppose dtre inform, dtre ractif, davoir la disponibilit desprit ncessaire, de savoir entendre et couter les opinions minoritaires et dtre capable dadmettre que lon sest tromp ou que lon se fourvoie dans un raisonnement convenu. Cest pourquoi la mobilit des personnes est indispensable dans ce domaine ; Lexercice de ce mtier est fortement influenc par lenvironnement intellectuel et mdiatique. Or, depuis plusieurs annes se sont multiplies les prises de position publiques pour dnoncer une hypothtique tyrannie du principe de prcaution . Dans cette affaire comme dans dautres passes et malheureusement venir, ce nest pas lexcs de principe de prcaution qui est en cause mais le manque de principe de prcaution ; La chane du mdicament fonctionne aujourdhui de manire ce que le doute bnficie non aux patients et la sant publique mais aux firmes. Il en va ainsi de lautorisation de mise sur le march qui est conue comme une sorte de droit quaurait lindustrie pharmaceutique commercialiser ses produits, quel que soit ltat du march et quel que soit lintrt de sant publique des produits en question. La rvaluation du bnfice/risque est considre comme une procdure exceptionnelle. La prise en compte du risque ncessite de fortes certitudes scientifiques, lexistence dun bnfice tant, elle, facilement reconnue. Dans ces conditions, le retrait dune AMM est peru comme une procdure de dernier recours et comme une sorte de ddit pour la commission qui a accord lautorisation ; LAgence est trop souvent caractrise dans son fonctionnement, par, pour reprendre une expression entendue plusieurs fois, une accoutumance au risque . Cette accoutumance est incompatible avec lexercice dune mission de scurit sanitaire ;

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 Le fonctionnement des commissions de lAMM et de la pharmacovigilance est marqu par la recherche dun consensus scientifique, ce qui conduit en loccurrence un allongement des dlais ncessaires la prise de dcision. Le rle des demandes successives dtudes pour alimenter ce processus a des effets pervers graves. Cest particulirement frappant dans le cas du MEDIATOR o les laboratoires Servier ont multipli ce type de dmarches. A ceci sajoute un lgalisme qui, concernant une agence qui prend 80 000 dcisions par an, conduit un enlisement de trop de dossiers ; Sajoute ceci, malgr les progrs accomplis dans ce domaine depuis 1993, le poids des liens dintrt des experts contribuant aux travaux de lAFSSAPS (annexe n). Il sagit des liens dintrts financiers ou dautres natures tels quils devraient tre signals lAgence, ce qui nest pas lheure actuelle systmatiquement le cas, selon les dclarations mmes de lactuel prsident de la commission dAMM. Or ces rgles procdurales ont t tablies ds 1993 lors de la cration de lAgence. Il nest que temps de les faire appliquer sans faille et sans exception pour reprendre lexpression de Jean Marimbert, directeur gnral de lAFSSAPS. Aux yeux de la mission, cette conception des liens dintrt doit tre largie. Elle doit dabord tre envisage dans le temps. Deux des responsables les plus importants de lAgence, au moins, ont ainsi contract, aprs avoir quitt leurs fonctions respectives, des liens financiers avec les laboratoires Servier. Dans ces 2 cas, il sagissait de professeurs des universits-praticiens hospitaliers, mdecins dont le statut les met pour lheure labri de la commission de dontologie, qui sest dclare en 2000 incomptente en la matire. Ceci souligne, et cest la seconde priorit, la ncessit dlargir le champ actuel des situations imposant la dclaration de liens dintrt. La mission pense souhaitable que tous les agents publics ayant connatre des questions lies aux mdicaments soient tenus de dclarer de tels liens. Il doit en tre en particulier ainsi pour les membres des cabinets ministriels. Cest l un point important que devra traiter la Commission de rflexion pour la prvention des conflits dintrts dans la vie publique. De manire plus globale, lAFSSAPS, qui est une agence de scurit sanitaire, se trouve lheure actuelle structurellement et culturellement dans une situation de conflit dintrt. Pas en raison de son financement qui sapparente une taxe parafiscale, mais par une coopration institutionnelle avec lindustrie pharmaceutique qui aboutit une forme de coproduction des expertises et des dcisions qui en dcoulent. A cet gard, la prsence encore aujourdhui dun reprsentant institutionnel du LEEM (Les entreprises du mdicament) dans les commissions, et parfois les groupes de travail, parait inacceptable. Toutes ces considrations ne doivent pas faire oublier la place dcisive qui est celle des diverses communauts scientifiques et mdicales dans la construction des dcisions publiques. Toutes les dcisions prises au sein de lAgence, mais aussi par la Haute autorit de sant, sont prpares par des experts qui rendent leurs avis. Tous ces mdecins sont associs trs troitement au processus de dcision. L aussi de trs graves dfaillances, pour certaines dentre elles incomprhensibles, ont t releves par la mission. Pour prendre lexemple du MEDIATOR, il est inadmissible davoir programm en dcembre 2010 une table ronde sur benfluorex et valvulopathies ,dans le cadre des journes europennes de cardiologie, prside par les Prs. G. Derumeaux et B. Iung. Ces deux experts, un an auparavant, avaient t mandats pour reprsenter les laboratoires Servier au sein de la Commission nationale de pharmacovigilance et de la commission dAMM de lAFSSAPS portant sur le MEDIATOR (benfluorex). Les prsidents de cette table ronde ont depuis dcid de ne pas y participer.

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La mission lissue de cette premire phase, malgr ses critiques svres lgard du systme de gestion du mdicament, labores encore une fois partir dun cas particulier, tient souligner que le systme de notification des cas par les professionnels de sant aurait pu permettre le retrait du MEDIATOR ds 1999 si le principe de prcaution stait appliqu. A ce stade, la mission insiste sur le rle essentiel des professionnels de sant et des patients qui doivent tre davantage associs ces dmarches, pas seulement en ce qui concerne la dclaration des cas. Rappelons que dans dautres domaines de la sant publique, les patients sont reprsents au niveau des conseils dadministration des institutions. La mission sattachera galement, dans sa deuxime tape mieux caractriser et fiabiliser notamment les outils de la pharmacovigilance, avec une attention particulire apporte aux bases de donnes disponibles. Malgr les trs lourds constats de cette premire tape, elle espre pouvoir contribuer la mise en uvre dun systme entirement tourn vers les intrts du patient et de la sant publique.

Dr Anne-Carole BENSADON

Etienne MARIE

Dr Aquilino MORELLE

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