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Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital Universitario Virgen de las Nieves Granada

CNCER DE CRVIX: ACTUALIZACIONES PREVENCIN PRIMARIA Y SECUNDARIA. Emilia Prez Gmez 4 de Noviembre del 2010
INTRODUCCIN

EN

Cada ao se diagnostican en Espaa 2.100 nuevos casos de cncer de cuello de tero. Con 740 muertes al ao, es despus del cncer de mama, el segundo cncer ms frecuente en mujeres entre 15 y 44 aos. El cncer de cuello de tero (CCU), escamoso o glandular, es el resultado final de una infeccin no resuelta por el virus del papiloma humano, del que estn descritos ms de 100 tipos, clasificados, en funcin de su capacidad de producir lesiones avanzadas precancerosas en virus de alto riesgo (VPH-AR) o bajo riesgo (VPH-BR) Existe evidencia slida de que los VPH de alto riesgo, principalmente los tipos 16 y 18, estn causalmente relacionados con el 100 % de los cnceres de crvix (70% por VPH 16 o 18), 40 % de los cnceres de vulva, vagina y pene y 90% de los cnceres de ano. Tambin existe evidencia de los HPV de bajo riesgo, principalmente los tipos 6 y 11, causan el 90 % de las verrugas genitales y el 90% de la papilomatosis respiratoria recurrente juvenil. En la poblacin general, la distribucin de los tipos ms prevalentes estn encabezadas por el 16 seguido por el 31, 52, 68 y 18 , sabiendo que el riesgo de persistencia de la infeccin, y consecuentemente de la produccin de enfermedad, es mayor en los tipos 16 y 18 que en el resto de VPH-AR La adquisicin del VPH al inicio de las relaciones sexuales es muy alta, presentando la mayor tasa de transmisibilidad de entre todas las ETS no

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bacterianas. La tasa de infeccin por HPV a los 3 aos de iniciar relaciones sexuales es del 15% en mujeres entre 21 y 41 aos. La infeccin por HPV, por tanto, es fundamental para el desarrollo de la lesin neoplsica, pero son necesarios cofactores y predisposicin gentica para la aparicin de la enfermedad. Se consideran factores de riesgo y facilitadores de la carcinognesis el inicio precoz de las relaciones sexuales y la promiscuidad, asociado al incremento de las ETS. El consumo habitual de anticonceptivos orales, tabaquismo e inmunosupresin son cofactores a tener en cuenta en el desarrollo de la neoplasia del tracto genital inferior femenino y en su evolucin. La dieta, factores nutricionales y socioeconmicos, as como la multiparidad, podran influir en la aparicin de las lesiones preneoplsicas. El principal factor de riesgo para el desarrollo de un CCU es el no haberse realizado cribados citolgicos regularmente. En Espaa, 8 de cada 10 cnceres de cuello de tero aparecen en mujeres no cribadas.

PREVENCIN PRIMARIA: VACUNAS CONTRA EL VIRUS DEL PAPILOMA Las vacunas profilcticas estn compuestas por partculas semejantes a los virus nativos (Virus Like Particles o VLP en ingls). Las VLP son estructuras esfricas conformadas a partir del autoensamblaje de la protena L1, inmungeno mayor de la cpside viral, obtenida por recombinacin gnica en el laboratorio. Los VLP son, por tanto, morfolgica e inmunognicamente similares a los viriones nativos, pero carecen de capacidad infectiva, replicativa y oncognica al no poseer ADN viral. Disponemos de dos vacunas profilcticas frente al HPV: 1. Cervarix: vacuna bivalente VPH 16/18 desarrollada por

GlaxoSmithKline. Contiene VLP L1 obtenidas mediante recombinacin con baculovirus y est formulada con un nuevo adyuvante, el ASO4 que contiene hidrxido de aluminio y monofosforil lpido A. Se administra por va intramuscular; 0.5 mL en 3 dosis a los 0, 1 y 6 meses,

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2. Gardasil: vacuna tetravalente HPV 6/11/16/18 desarrollada por Merck & Co.Inc. Se producen mediante recombinacin con Saccharomyces cerevisia. Est formulada exclusivamente con sales de aluminio y se administra por va intramuscular; 0.5 mL en 3 dosis a los 0, 2 y 6 meses. Inmunogenicidad vacunal No exista hasta ahora una nica tcnica validada para la medicin y cuantificacin de anticuerpos frente al HPV. Tampoco se ha establecido ningn correlato inmune de eficacia clnica. Ambas vacunas han demostrado generar memoria inmune, el marcador principal de proteccin a medio / largo plazo segn el criterio de la OMS. Existe un ensayo comparativo directo de inmunogenicidad entre las dos vacunas disponibles utilizando un mismo sistema de medicin de anticuerpos, el test de neutralizacin de

pseudoviriones. Eficacia Vacunal Debido a la imposibilidad tica y metodolgica de establecer el cncer de cuello de tero como variable final de eficacia en los ensayos clnicos con las vacunas frente al HPV, la OMS defini a la neoplasia intraepitelial grado 2 o 3 (CIN 2 o 3) y al adenocarcinoma in situ (AIS) histolgicamente documentados, y a la infeccin por HPV persistente como variables subrogadas de eficacia. Resultados del anlisis de la fase III de ambas vacunas: o Cervarix: 1. En poblacin por protocolo (PP), la eficacia frente a CIN 2 (+) ha sido para lesiones por tipos vacunales 16/18 del 92.9 %; por tipo 16 del 95.7% y por tipo 18 del 86.7% 2. En mujeres con historia de infeccin aclarada por HPV (PCR negativas), y seropositivas, se ha comunicado que la eficacia de Cervarix frente a infeccin persistente es del 80.6% a los 6 meses, y del 91.5% a los 12 meses. 3. En mujeres entre 18-25 aos positivas para un tipo de HPV se demostr que la vacunacin por Cervarix no acelera la eliminacin del HPV presente.

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4. Reduccin del 88.2% de atipias inciertas escamosas (ASC-US), del 92.6% de lesiones de bajo grado (L-SIL), del 93.4 % de lesiones de alto grado (H-SIL) y del 68.8 % de tratamientos. o Gardasil: 1. En poblacin por protocolo (PP) la eficacia frente a CIN 2 fue del 100%, CIN 3 del 96.8%, AIS del 100%, neoplasia intraepitelial de vagina (VaIN) 2/3, 100%, neoplasia intraepitelial de vulva (VIN) 2/3 del 100%. 2. En PP, la eficacia de Gardasil frente a verrugas genitales ha sido del 99%. 3. Reduccin de ASC-US por HPV16 del 92% y del HPV18 del 96.9% 4. En relacin con los hombres ha demostrado una eficacia de la vacuna en sujetos naive (sin tratamiento previo) frente a lesiones genitales externas del 90.4% y del 77.5% frente a neoplasia intraepitelial de ano (AIN) en varones homosexuales. 5. En mujeres hasta 45 aos se ha objetivado un 95.7% de eficacia frente a CIN o lesiones genitales externas. 6. En mujeres con evidencia de infeccin por HPV, la vacuna ha sido 100% eficaz en prevenir CIN 2-3 o AIS incidentes causados por el tipo o los tipos de HPV a los que la mujer era negativa al entrar en el estudio. 7. En mujeres con antecedentes de infeccin, es decir, con ADN viral indetectable pero anticuerpos presentes (PCR negativas /

seropositivas) existe un 100 % de eficacia frente a CIN, AIS, y lesiones genitales externas. 8. Se ha demostrado un 47% de eficacia de Gardasil en evitar recurrencia o segundas lesiones por cualquier tipo de HPV en mujeres con antecedentes de tratamiento de CIN 1+ y del 79% con antecedentes de tratamiento de VIN, VaIN o verrugas genitales por tipos vacunales.

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Efectividad vacunal Se han publicado los primeros datos de efectividad de la aplicacin clnica de una vacuna frente al HPV, midiendo el impacto poblacional en la presentacin de verrugas genitales del programa Australiano de aplicacin de Gardasil financiado en mujeres hasta los 26 aos y con una cobertura poblacional cercana al 90%. Se observ una reduccin significativa de consultas por verrugas genitales en mujeres mayores de 28 aos vacunadas y en hombres heterosexuales, sugiriendo esto ltimo, capacidad de proteccin indirecta en compaeros sexuales de las mujeres vacunadas. Duracin de la proteccin La eficacia protectora de las vacunas se ha mantenido a lo largo de los perodos de observacin de los estudios publicados hasta la fecha, prolongndose hasta los 9.5 aos en el caso de la vacuna monovalente frente a HPV 16, los 7,3 aos con Cervarix y los 5 aos con Gardasil. Proteccin cruzada Al haber una homologa muy considerable en la secuencia de aminocidos de la protena L1 de los tipos de VPH relacionados filogenticamente, es razonable considerar la posibilidad de que se puedan generar anticuerpos neutralizantes cruzados. Esta posibilidad ha sido demostrada para ambas vacunas, en el caso de Gardasil frente al HPV 31 y 45, y en el caso de Cervarix frente al 31 y el 33 y no significativa frente al 45. Seguridad vacunal Las reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyeccin fueron entre un 10 y un 20 % ms frecuentes entre aquellos que recibieron la vacuna frente al VPH que en el grupo control, pero no se han encontrado efectos adversos sistmicos relacionados causalmente con la vacunacin. En las mujeres vacunadas que quedaron embarazadas durante el desarrollo clnico de la vacuna, no se observ una mayor proporcin de resultados adversos que en embarazadas del grupo control. Sin embargo, no se disponen de suficientes datos para indicar la vacunacin durante el embarazo, por lo que hoy en da se recomienda descartar el embarazo antes del inicio de la

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vacunacin, y evitar el embarazo o utilizar mtodos anticonceptivos hasta un mes despus de la tercera dosis. Una revisin exhaustiva de todos los informes de seguridad emitidos por las principales Agencias Nacionales e Internacionales concluye de forma indudable que la vacunacin VPH ofrece un ptimo perfil de seguridad. Compatibilidad vacunal Ambas vacunas han demostrado su compatibilidad, es decir, ausencia de interferencias en el perfil de inmunogenicidad y seguridad vacunal, cuando son coadministradas en un lugar de inyeccin diferente con las vacunas de la Hepatitis A y B, poliomielitis, difteria, ttanos y tos ferina. Eficiencia de la vacunacin La vacunacin de mujeres es coste-efectiva comparada con las actuales polticas de cribado basadas en la citologa. La OMS afirma que la vacunacin VPH combinada con un cribado rediseado es la estrategia ms eficiente, en cualquier escenario, para la prevencin del CCU. En Espaa la vacunacin con Cervarix se coloca en el rango de probablemente eficiente y vacunar con Gardasil en muy eficiente, esto ltimo propiciado por su alto potencial preventivo a corto plazo de CIN 1 y especialmente, de verrugas genitales, patologa que genera en Espaa costes elevados en su evaluacin, seguimiento y tratamiento.

PREVENCIN SECUNDARIA El cribado del cncer cervical tiene por objetivo la disminucin de la incidencia y de la mortalidad por este cncer mediante la deteccin de anomalas celulares o de la infeccin por HPV de alto riesgo (VPH-AR) indicativas de una lesin precursora, para su posterior tratamiento. En condiciones ideales, a un test para el cribado cervical se le exige una elevada sensibilidad que permita la aparicin de neoplasias a partir de la

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progresin del CIN y una elevada especificidad para evitar el sobretratamiento de LSIL que con elevada probabilidad regresarn espontneamente. Citologa cervical Mtodo basado en el estudio de las clulas morfolgicas exfoliadas procedentes de la mucosa exo y endocervical, basndose en los cambios morfolgicos que sufren las clulas infectadas por HPV o neoplsicas. Actualmente se ha generalizado el uso de la clasificacin Bethesda 2001, lo que ha propiciado el uso de una terminologa comn a nivel mundial. o Citologa cervical convencional (CC): la CC transfiere la muestra exfoliada sobre un portaobjetos donde se fija, generalmente por medio de un pulverizador con contenido alcohlico. o Citologa cervical en medio lquido (CL): en la CL las clulas exfoliadas se suspenden y fijan en un medio lquido, que las procesa eliminando artefactos antes de su extensin sobre un portaobjetos en monocapa. Adicionalmente, la interpretacin de los extendidos procesados en la CL requieren menos tiempo, con la posibilidad de usar el material para su estudio posterior (test de HPV u otros). Actualmente no hay evidencias que indiquen una mayor precisin diagnstica de la CL comparada con la CC, presentando ambas tcnicas tasas similares de sensibilidad y especificidad. o Citologa automatizada: la automatizacin permite que cada citotcnico pueda examinar un nmero mayor de citologas, pero ofrece pequeas ventajas comparada con la convencional. Sistemas para detectar componentes del HPV o Prueba del HPV: la sensibilidad y especificidad analticas y clnicas de las tcnicas de deteccin del HPV varan ampliamente. Captura de hbridos II (HC-II): la HC-II es un mtodo de amplificacin de la seal basado en la hibridacin del ADN del HPV con sondas de ARN marcadas. Ha sido aprobada por la FDA para utilizarse junto a la citologa en el cribado de CCU.

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PCR de consenso: las reacciones en cadena de la polimerasa (PCR) de consenso detectan varios genotipos de VPH en una sola sesin de amplificacin. Cervista: nueva prueba de deteccin de HPV que utiliza la tecnologa Invader de amplificacin isotrmica. Amplicor Human Papilomavirus Test: es el primer Kit comercial de PCR disponible. o Otras tcnicas de deteccin del HPV: PCR a tiempo real, trnscritos de ARNm, determinacin de oncoprotenas por mtodos

inmunohistoqumicos y determinacin de p16. Cribado con citologa La sensibilidad de la citologa para la deteccin de lesiones de alto grado (CIN 2+) se sita sobre el 53% y la especificidad sobre el 97%. La baja sensibilidad se ha suplido en parte con la reiteracin de la prueba a intervalos cortos de tiempo. En cambio, su efectividad (reduccin de la mortalidad a partir de su aplicacin clnica) est bien documentada. Este impacto reductor se ha producido estrictamente sobre los cnceres escamosos, siendo inefectivo en el caso de la disminucin en la mortalidad e incidencia del adenocarcinoma de cuello de tero. Cribado con prueba del HPV Se ha documentado de manera consistente que la deteccin del HPV-AR es significativamente ms sensible que la citologa cervical para identificar mujeres con lesiones CIN 2+. La prueba de HPV es menos especfica que la citologa en mujeres jvenes, pero en mujeres de 30 o ms aos las diferencias en la especificidad entre ambas tcnicas son mnimas al haber desaparecido las presencias virales irrelevantes. La utilizacin conjunta de la prueba de HPV y la citologa en el cribado tiene su justificacin en el elevado valor predictivo negativo. Las mujeres negativas para ambas tienen un riesgo inferior a 1 entre 1.000 de estar afectadas de un CIN 2+ no detectado. El coste que significara aadir la prueba de HPV a un programa de cribado se compensa mediante el incremento del intervalo de

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cribado que puede espaciarse con seguridad en los casos negativos a 5 aos, con excepcin de las mujeres inmunodeprimidas que tendran que controlarse anualmente.

PROTOCOLO DE CRIBADO DEL CNCER DE CUELLO DE TERO EN MUJERES NO VACUNADAS. 1. Primera citologa a los 3 aos del inicio de las relaciones sexuales (Evidencia 1C) 2. Citologa anual durante los primeros 2 aos (Evidencia 1C) 3. Cada 3 aos hasta los 30 aos (tras las 2 primeras citologas valorables negativas) (Evidencia 1B) 3.1 Anual en mujeres VIH+ o inmunodeprimidas 3.2 A los 30 aos, citologa y prueba de VPH (Evidencia 1B). 3.3 Si ambos negativos, repetir cada 5 aos (Evidencia 1A) 3.4 Prueba de VPH +, citologa normal: Tipado de HPV. 16/18: colposcopia (Evidencia 2A) Otros tipos: control doble test al ao

3.5 Citologa positiva y HPV +: colposcopia (Evidencia 1B) 4. SI citologa positiva: 4.1 Atipia incierta escamosa (ASC-US) / glandular (AGC) : a. < 21 aos: citologa al ao o Negativa: citologa al ao si ASC-US y exploracin

endometrial si AGC. o Positiva: Colposcopia b. >21 aos: prueba de HPV c. Mujeres inmunodepremidas: se debe seguir la misma conducta que en mujeres no inmunodeprimidas.

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Existe controversia en lo que refiere a la edad recomendada para realizar Test de VPH en mujeres con citologas informadas como ASCUS. La Asociacin Espaola de Patologa Cervical y Colposcopia (AEPCC) en su recomendaciones publicadas en 2006 lo establece en 25 aos, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecolgicos (ACOG) 2008 a partir de los 20 aos, la gua clnica canadiense sobre VPH de 2007 a partir de los 30 aos con un nivel de recomendacin 1A. El PAICC (Proceso Asistencial Integrado del Cncer de Crvix) editado por la conserjera de salud de la Junta de Andaluca en su 2 edicin establece la edad de 25 aos recomendada por la AEPCC para realizar el test de HPV. La presencia de ASC-US en las citologas es bastante comn en las mujeres con VIH, se han referido porcentajes entre el 60-78%. Aunque se ha recomendado remitirlas directamente a colposcopia, publicaciones recientes han referido una baja prevalencia de CIN II-III y de infeccin por VPH-AR por lo que puede seguirse la misma conducta que en mujeres no inmunodeprimidas

4.2 Lesin de bajo grado LSIL/ Atipia incierta sin descartar lesin intraepitelial (ASCH) a. < 21 aos: citologa al ao b. > 21 aos: colposcopia c. > 50 aos: prueba de HPV: o Negativa: citologa al ao o Positiva: colposcopia El riesgo de cncer en las mujeres gestantes con L-SIL es muy bajo y hay estudios que evidencia que la conducta no debe cambiar con respeto a otras mujeres no gestantes. La toma de un frotis debe posponerse en las mujeres gestantes con historia de cribado negativo a menos que la fecha de la ltima citologa fuera mayor a los cinco aos. Si una mujer es avisada para un cribado rutinario y esta embarazada, la citologa debe ser aplazada. Si la citologa previa fue anormal y la mujer est embarazada, el seguimiento no debera ser pospuesto.

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4.3 Lesin de alto grado (HSIL) / Cncer: Colposcopia 5. Final del cribado: a los 65 aos (Evidencia 1C)

PROTOCOLO DE CRIBADO DEL CNCER DE CUELLO DE TERO EN MUJERES VACUNADAS El cribado de CCU en las cohortes vacunadas no debe interrumpirse por varias razones: La vacuna protege solo frente a dos de los 14 tipos de VPH oncognicos La cobertura vacunal no es previsible que alcance al 100% de la poblacin Se desconoce la duracin de la proteccin, aunque los datos disponibles la sitan por encima de los 10 aos. Existe la posibilidad, aunque poco probable, de que se incremente la prevalencia de otros tipos de VPH en las poblaciones vacunadas. El cribado debe modificarse porque en poblaciones vacunadas, la lesin en bsqueda, CIN 2 o superior, va a ser menos prevalente, dada la gran eficacia vacunal frente a ella. En un escenario de baja prevalencia, las pruebas con baja sensibilidad estn penalizadas. La citologa, altamente especfica pero con sensibilidad media para CIN 2+ no superior al 55%, es presumible que sea ineficaz en este mbito. La prueba del HPV, ms sensible que la citologa para CIN 2+, aunque menos especfica, presenta las condiciones ideales para ser usada como test de cribado en cohortes vacunadas, relegando a la citologa a un segundo puesto, reservada para los casos de HPV +. La estrategia de cribado propuesta en cohortes vacunadas se resume en: 1. Inicio del cribado a los 30 aos con la prueba del HPV 1.1 Negativa: repetir prueba de HPV a los 5 aos (Evidencia 1A)
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1.2 Positiva: cilologa a. HSIL: colposcopia b. Otros resultados incluido el negativo: tipado HPV o Tipos 16/18: colposcopia o Otros tipos: control doble test al ao 2. Fin del cribado a los 65 aos

RECOMENDACIONES PAPILOMA HUMANO

DE

VACUNACIN

FRENTE

AL

VIRUS

DEL

1. Nias de 9 a 14 aos. Mxima prioridad por su mximo potencial preventivo (Evidencia 1A) a. Elevada inmunogenicidad en este rango de edad. Mayor que en edades posteriores. b. No exposicin previa al VPH y por tanto mximo potencial preventivo de la vacuna. c. Alto riesgo de adquisicin precoz de VPH desde el inicio de la actividad sexual. d. Mayor riesgo de lesiones cancergenas cuanto ms precoz es la exposicin al VPH. e. Mayor accesibilidad y mejor cumplimiento de pauta vacunal en este grupo. 2. Mujeres hasta 25/26 aos. Alta prioridad por evidencia de alto potencial preventivo. (Evidencia 1C) a. Elevada inmunogenicidad en este rango de edad y eficacia demostrada b. Aquellas sin relaciones sexuales no habrn contactado con el VPH c. Algunas con relaciones sexuales pueden no haber estado an expuestas al VPH

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d. La mayora de las que hayan estado expuestas al VPH, no habrn tenido contacto con todos los tipos de VPH frente a los que protege la vacuna. e. En aquellas que son VPH +, no induce modificacin del curso del tipo de VPH presente, pero pueden obtener alta proteccin sin interferencia frente a los otros tipos de VPH contenidos en la vacuna. f. NO hay necesidad de realizar determinacin de VPH previo a la vacunacin. g. La realizacin de catch-up hasta esta edad mejora la eficiencia de la vacunacin y acorta significativamente el tiempo que tiene que transcurrir para la obtencin de los beneficios de la vacunacin en trminos de salud pblica. h. Puede reducir la reinfeccin o la reactivacin de una infeccin latente. 3. Mujeres de 27 a 45 aos: datos positivos objetivos de inmunogenicidad y seguridad (hasta 45-55 aos con Cervarix) y de eficacia clnica (hasta 45 aos con Gardasil), apoyan una indicacin individualizada (Evidencia 1B) a. La indicacin de vacunacin en mujeres sexualmente activas por encima de los 25-26 aos no es eficiente desde la perspectiva de salud pblica y por ello debe individualizarse. b. La gran mayora de las mujeres sexualmente activas de este grupo pueden beneficiarse de la vacunacin. 4. Varones: datos objetivos positivos de inmunogenicidad y seguridad para ambas vacunas en nios (Evidencia 1A) y datos de eficacia clnica con Gardasil que apoyan una indicacin individualizada a. Gardasil: aprobadas en nios de 9 a 15 aos y datos iniciales de proteccin frente a verrugas genitales en varones y verrugas genitales y AIN en varones homosexuales hasta 26 aos.

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b. Cervarix: datos publicados de seguridad e inmunogenicidad en nios de 10-18 aos.

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