Hamdan S, Gamal

Betabloqueantes en falla cardiaca

MEDICRIT

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Revista de Medicina Interna y Medicina Crtica

Junio 2004, volumen 1 nmero 2

Beta bloqueantes en la falla cardiaca

Autor: Gamal Hamdan S.
Mdico Internista e Intensivista, Hospital Clnico de Mrida, Venezuela. E-mail: gamal@medicrit.com

Hasta hace pocos aos los betabloqueantes fueron considerados medicamentos sin lugar en el tratamiento de la falla cardiaca. Sin embargo, hoy da, existe suficiente evidencia que demuestra sus beneficios en cuanto a reduccin de la mortalidad por esta patologa.

El receptor

El receptor beta adrenrgico (R) pertenece a la familia de receptores transmembrana acoplados a la protena Gs. La exposicin de estos receptores a sus agonistas ligandos, conduce a la atenuacin rpida de la respuesta del receptor, conocida como desensibilizacin. La desensibilizacin se puede producir por varios mecanismos: 1) desacoplamiento entre el R y la protena G, secundario a la fosforilacin del receptor, 2) internalizacin del R al comprartimiento intracelular de la membrana plasmtica, 3) regulacin en baja del nmero de receptores debido a reduccin en la sntesis proteica y de ARNm para este receptor, al aumento de En la falla cardiaca, hay un estado de su degradacin por los lisosomas (1). El R se hiperexcitacin adrenrgica, que conduce a la acopla a la protena G estimuladora (Gs ) y ac- regulacin en baja del R, por los mecanismos

tiva a la adenilciclasa, la cual incrementa los niveles de AMPc. El aumento del AMPc activa a la proteinkinasa A (PKA), que es una fosfotransferasa que cataliza la transferencia de grupos fosfatos desde el ATP hacia residuos serina y treonina contenidos en secuencias especficas de aminocidos en algunas protenas, es decir, PKA produce la fosforilacin proteica (2). En la clula miocrdica, PKA fosforila: 1) al canal de calcio tipo L, permitiendo la entrada de calcio al interior de la clula, y 2) a subunidades del receptor de ryanodina. El receptor de ryanodina (RyR2), es un complejo macromolecular transmembrana que regula el acoplamiento entre contraccin y excitacin; se encuentra localizado en la superficie del retculo sarcoplsmico y est conformado por varias subunidades: FKBP 12.6, una PKA y dos fosfatasas: PP1 y PP2A. Cuando los niveles de calcio aumentan en la vecindad del RyR2, se produce la liberacin de calcio desde el RS. La fosforilacin de la subunidad FKBP 12.6, regula la liberacin de calcio mediada por calcio, desde el retculo sarcoplsmico (RS) (Figura 1) (3).

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previamente mencionados; el RyR2 es hiperfosforilado y sufre remodelacin caracterizada por la disminucin de las fosfatasas, y de la subunidad FKBP 12.6. La hiperfosforilacin de esta ltima subunidad, induce la produccin en el RS, de canales de calcio patolgicamente hipersensibles a la liberacin de calcio mediada por calcio desde el RS, sugiriendo que el efecto neto de la seal adrenrgica es de regulacin en

alta , en lo que a la fosforilacin de RyR2 se refiere (contrario a lo esperado que es un efecto disminuido). Reiken y col., demostraron en un trabajo experimental que la Adm.nistracin de betabloqueante revierte estas alteraciones a nivel intracelular(3)(4).

Ca++ Ca++
Ca L

Ligando
Ca L

PKA

Sarcoplasma

PKA R-

PP2A Proteina G

PP1

RY R2

FKBP 12.6 PKA

Ca++

Adenilciclasa

AMPc Ca+ Ca+ Ca++ Ca++

Retculo sarcoplsmico

Figura 1. La unin del ligando al receptor acoplado a la proteina G, activa la adenilciclasa y aumentan los niveles de AMPc, esto activa la PKA, que fosforila al canal de Ca tipo L, (entra calcio a la clula) y a la subunidad FKBP 12.6 del receptor de ryanodina, lo cual aumenta la liberacin de calcio mediada por calcio desde el RS.

Inflamacin en la falla cardiaca y bloqueantes

Varios estudios han arrojado evidencia de la elevacin de algunos mediadores de inflamacin en la falla cardiaca, entre ellos el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-) y la interleukina 6 (IL-6) y estn involucrados en la disfuncin del ventrculo izquierdo y el edema pulmonar. (5, 6, 7). El FNT- ejerce un efecto inotrpico negativo; media sus efectos a travs de receptores transmembrana, en las que el dominio extracelular corresponde a las formas solu-

bles del receptor (rsFNT) y se correlacionan con los niveles circulantes de FNT.. La IL-10, un mediador antinflamatorio, tambin modula la actividad del FNT, inhibiendo su sntesis y aumentando la liberacin de receptores solubles.(8). Otshuka y cols, midieron los niveles de FNT, IL-10, y de rs1 y 2 de FNT, en pacientes en falla cardiaca antes y despus de 12 semanas de tratamiento con betabloqueantes; y en sujetos control encontrando: 1) correlacin entre IL-10, FNT y rs2FNT, y falla cardiaca 2) correlacin entre niveles de IL-10, FNT y epinefrina plasmtica, 3) reduccin de los niveles de citokinas circulantes y 4) mejora de parmetros clnicos, eco-

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cardiogrficos y humorales, luego de 12 semanas de tratamiento con betabloqueantes (9). (Fig. 2, 3 y 4 ) ( tabla 1).

FNT- (pcg/ml)

40 30 20 10 0 Control ICC

Inicio

Sem 12

Inicio

Sem 12

IL-10 (pcg/ml)

Inicio

Sem 12

Inicio

Sem 12

20 15 10 5 0 Control ICC

Figura 4. Niveles de citokinas y de receptores solubles de FNT, antes y despus de 12 semanas de tratamiento con betabloqueantes. (Tomado de Otshuka y col) (9)
8 7 6 5 4 P< 0.006 3 P= 0.13 2 1 0 Inicio 4

Pmol/l/h

Carvedilol Ambos Metoprolol

Figura 2. Niveles de citokinas plasmticas en pacientes con falla cardiaca y sujetos control . (Tomado de Otshuka y col) ( 9)

12

52

Semanas Figura 5. Actividad de la Renina Plasmtica antes y despus del inicio de tratamiento con -bloqueantes. Tomado de Fung y cols. (10)
Variables FC (lat/min) PAS (mmHg) CF NHA Ecocardiograma LVEDD Inicio 71.7 +/- 12.4 116.8 +/-13 2.15+/-0.65 Sem. 12 65.5 +/8.2 11.3 +/14.4 1.85 +/0.61 64 +/7.51 50.4 +/9.79 21.8 +/7.02 P 0.0098 0.1831 0.0285

69.6 +/-11.6 59.2 +/-12.7 15.5 +/-5.91

0.0014 0.0010 0.0026

Epinefrina pg/ml
Figura 3. Correlacin entre niveles de citokinas circulantes y epinefrina. (Tomado de Otshuka y col) (9)

LVESD Fraccin Acorta. Factores Neurohumorales Adrenalina (pg/ml) Noradrenalina (pg/ml) ANP (pg/ml) BNP (pg/ml)

310.2 +/52.6 341.1 +/33.9 83.4 +/- 27.4 235.5 +/-112

142.5 +/22.4 218.4 +/34 60.2 +/26.5 184.8 +/114

0.0033 0.0021 0.0031 0.0008

Tabla 1. Correlacin de parmetros clnicos, ecocardiogrficos y neurohumorales con el tratamiento betabloqueante en la FC.(Tomado de Otshuka y col) ( 9)

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Efecto de los -bloqueantes sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona y pptidos natriurticos

Pmol/l
35 30 25 20

Carvedilol
Ambos
Metoprolol

En la falla cardiaca, la disminucin de la capacidad contrctil del miocardio, conduce a reduccin del volumen latido(VL) y del gasto cardiaco (GC). Esto lleva a disminucin del volumen efectivo circulante, cada de la presin de perfusin renal y reduccin de la tasa de filtracin glomerular (TFG). Cuando desciende la TGF, se enlentece el flujo en el asa de Henle, y aumenta la reabsorcin de sodio y cloro a este nivel, que conduce a disminucin en la concentracin de estos electrolitos en la macula densa en el tbulo distal, y esta emite una seal al aparato yuxtaglomerular, para que libere renina, activndose el sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA). Este mecanismo produce expansin del volumen circulante, sobrecarga al ventrculo insuficiente, y distiende las aurculas y ventrculos, liberndose el factor natriurtico (FN). En sujetos sanos existe correlacin negativa entre el SRAA y el FN, pero en sujetos con falla cardiaca la correlacin es positiva, es decir, hay activacin simultnea de ambos sistemas. Fung y cols., evaluaron los efectos de los betabloqueantes sobre el sistema renina-angiotensinaaldosterona y los pptidos natriurticos en pacientes con falla cardiaca tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (10). El estudio fue prospectivo, grupo control; los pacientes tenan una fraccin de eyeccin del VI de 0.26 en promedio, y se les realiz medicin de los niveles de actividad de la renina plasmtica (ARP), aldosterona, pptido natriurtico atrial (PNA) y pptido natriurtico tipo B aminoterminal (PNBN), al inicio, 4 , 12 y 52 semanas. El tratamiento betabloqueante, produjo una reduccin inicial en los niveles de ARP durante las primeras 12 semanas, despus aumentaron en forma progresiva hasta los niveles previos al inicio del tratamiento (Fig. 5). El efecto del tratamiento sobre PNA y PNB-N fue de reduccin de los niveles, que se mantuvieron al ao del inicio del tratamiento (Fig. 6, A y B). No hubo cambios significativos en los niveles de aldosterona (figura 7).

15
P < 0.049

10 5 0 Inicio 4 12 52
P < 0.008

Semanas Pmol/l
140

120

Carvedilol
Ambos
Metoprolol

100

80

60

P < 0.015 P < 0.003

40

20

0
Inicio
4
12
52

Semanas Figura 6. A: Niveles de Pptido natriurtico Atrial. B: Niveles de Pptido natriurtico tipo B. Antes y despus del inicio de tratamiento con -bloqueantes. Tomado de Fung y cols. (10)

Pmol/l
350
Carvedilol
Ambos
Metoprolol

300

250

200

150

100

P= 0.09

50

0
Inicio
4
12
52

Semanas Figura 7. Niveles promedio de aldosterona plasmtica antes y despus del inicio de tratamiento con bloqueantes. Tomado de Fung y cols. (10)

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-bloqueantes en la falla cardiaca: Evidencia clnica

En la ltima dcada se han publicado trabajos de investigacin en poblacin humana, que ponen en evidencia de manera contundente, el beneficio de el uso de agentes betabloqueantes en la falla cardiaca. (Fig. 8) COPERNICUS USCHF Morbi-Mortalidad BEST CAPRICORN CIBIS II
Figura 9. Supervivencia en pacientes con falla cardiaca, en los grupos placebo y carvedilol Tomado de Packer y col. (11)

MERIT-HF

Figura 8. Estudios que evidencian reduccin de la mortalidad en la falla cardiaca. USCHF (U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group) Estudio multicntrico, prospectivo, doble ciego, placebo-control, que incluy 1094 pacientes, en su mayora con clase funcional II-III de la NYHA, y con fraccin de eyeccin menor a 0.35. 398 pacientes fueron asignados a placebo y 696 a carvedilol. Los pacientes fueron vigilados durante 6 meses y aquellos con FC leve, durante un ao. La mortalidad fue de 7.8% en el grupo placebo y 3,2% con reduccin del riesgo relativo de muerte de 65% en el grupo carvedilol (fig. 9)(IC 95% 39-80% y P< 0.001), as mismo hubo reduccin significativa del riesgo de hospitalizacin y del riesgo combinado de hospitalizacin y muerte(11). En un anlisis retrospectivo del USCHF (12), en el subgrupo de 136 pacientes con fibrilacin auricular, se demostr que la terapia con carvedilol mejoraba la fraccin de eyeccin de manera significativa: 0.23 a 0.33 comparada con 0.24 a 0.27 en el grupo placebo (P<0.01), al igual que reduccin significativa del riesgo combinado de muerte y hospitalizacin.
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Figura 10. Pacientes con falla cardiaca, libres de eventos, en los grupos placebo y carvedilol. Tomado de Packer y col. (11)

COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group) Este trabajo, multicntrico, prospectivo, doble ciego placebo control, estudi a 2289 pacientes, con sntomas de falla cardiaca en reposo o al mnimo esfuerzo, euvolmicos (ausencia de crepitantes), con una fraccin de eyeccin menor de 0.25. Se asignaron 1136 pacientes al grupo placebo y 1156 a tratamiento con carvedilol, y fueron seguidos durante 10.4 meses. Se excluyeron aquellos pacientes con requerimiento de cuidados intensivos, retencin hidrica, trata miento con va36

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sodilatadores con drogas inotrpicas. Hubo una reduccin del riesgo relativo de muerte de 35% en el grupo carvedilol (IC 95% 19-48%, P< 0.0014). Igualmente hubo reduccin significativa del riesgo combinado de muerte y hospitalizazcin, independientemente de la edad, sexo, fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo, etiologa isqumica o no, centro hospitalario y antecedentes de hospitalizacin en el ao previo (Fig 11, 12 y 13). Aun en los pacientes con fraccin de eyeccin menor de 0.20 el uso de carvedilol se asoci con reduccin de la mortalidad, tasa de eventos, y con mejora en la calidad de vida, ms o menos a partir de las 12 semanas de tratamiento. La tasa de abandono del tratamiento fue inferior en el grupo carvedilol comparada con el grupo placebo (14vs 18%)
Figura 13. Reduccin del riesgo combinado de muerte de acuerdo a variables .Tomado de Packer y col. (13)

En un estudio de la subpoblacin con falla cardiaca severa (14), comenz a observarse reduccin no significativa de la mortalidad y del riesgo de hospitalizacin entre los 14 a 21 dias El estudio COPERNICUS, nos deja el paradigma de que no indicar betabloqueante en el paciente con falla cardiaca, podra considerarse una mala prctica mdica.

Figura 11. Muerte por cualquier Packer y col. (13)

causa. Tomado de

CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction). El CAPRICORN (15), fue un estudio multicntrico, aleatorio, placebo-control, en el que se enrolaron 1959 pacientes, mayores de 18 aos de edad (promedio 63 aos), con infarto de miocardio entre los 3 y 21 dias previos al ingreso al estudio, con fraccin de eyeccin del VI de 40% o menos, y que hubieran iniciado tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, al menos 48 horas antes de ingresar al estudio. Se asignaron 975 pacientes al grupo carvedilol y 984 al grupo placebo. La dosis inicial fue de 6.25 mg cada 12 horas que se incremento progresivamente hasta un mximo de 25 mg cada 12 horas. El seguimiento duro 30 meses. El objetivo primario fue riesgo combinado de mortalidad por cualquier causa e ingreso hospitalario por causa cardiovascular y los secundarios fueron ingreso hospitalario por cual-

Figura 12. Muerte y primera hospitalizacin combinados, por cualquier causa Tomado de Packer y col. (13)

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quier causa, muerte sbita e ingreso hospitalario por sntomas de falla cardiaca. La tasa de abandono del estudio fue de 17.68% en el grupo placebo y 19.69% en el grupo placebo, lo cual no le resta significancia . 74 % de los pacientes alcanzo la dosis mxima de 25 mg de carvedilol cada 12 horas. Hubo reduccin no significativa del riesgo combinado de mortalidad por cualquier causa e ingreso hospitalario por causa cardiovascular, (340 [35%] vs 367 [37%], HR 0.92 (IC 95% 0.80-1.07). El objetivo primario de mortalidad por cualquier causa, fue significativamente menor en el grupo carvedilol en comparacin con el grupo placebo (116 [12%] vs 151 [15%], 077 [060 098], p=003) (fig. 14), as como la mortalidad por causa cardiovascular y la recurrencia de infarto de miocardio no fatal.

Placebo V D F V I

Carvedilol

Placebo V S F V I

Carvedilol

Inicio 1 3 6 Tiempo en meses

Figura 15. Cambios en el VDFVI (A) y en el VSFVI (B), antes, durante y al final del estudio. Tomado de Doughty y col, The CAPRICORN echo study (16)

CIBIS II The Cardiac Insufficiency Bisoprolol study II EL CIBIS II, estudio multicntrico, aleatorio, doble ciego placebo control, incluy 2467 pacientes con falla cardiaca sintomtica clase funcional III (83%) y IV (17% del total de pacientes) de la NYHA, con fraccin de eyeccin del VI menor igual a 0.35, que al igual que en los estudios anteriormente mencionados reciban tratamiento con inhibidores de la ECA y diurticos. Se asignaron 1327 pacientes a tratamiento con bisoprolol y 1320 a placebo. La dosis inicial de bisoprolol fue de 1.25 mg con incremento progresivo hasta una dosis mxima de 10 mg/dia. Se llevo a cabo un analisis por causa y severidad de la falla cardiaca al inicio del estudio (fig. 16). El seguimiento dur 1.3 aos en promedio. Al igual que en los estudios previos, hubo una reduccin contundentemente significativa en la mortalidad por todas las causas en el grupo bisoprolol, comparado con el placebo (fig 16): 11.8 vs 17.3% con reduccin significativa del riesgo relativo de muerte de 0.66 (IC 95% 0.54-0.81 y p < 0.0001)( fig 17). Igualmente hubo una reduccin significativa del riesgo relativo de muerte sbita de 0.56 (IC 95% 0.39-0.80 y p= 0.011).

Figura 14. Mortalidad por todas las causas en el estudio CAPRICORN. Tomado de The CAPRICORN investigators study (15)

Se realiz un subestudio para evaluar los efectos del carvedilol sobre la remodelacin ventricular a los seis meses de tratamiento, en 127 pacientes del CAPRICORN; los hallazgos fueron: reduccin significativa de 4.8 ml del volumen sistlico final en el grupo carvedilol, mientras en el grupo placebo hubo aumento de 4.4 ml, haciendo una diferencia significativa de 9.2 ml entre ambos grupos a los seis meses de tratamiento (p= 0.031) (16) (fig 15). Los efectos del carvedilol sobre la remodelacin ventricular fueron inferiores comparados con los efectos de los inhibidores de la ECA (11vs19%) en este grupo de pacientes.

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Isquemia MCD Primaria Indefinida NYHA III NYHA IV Total

Riesgo Relativo

Figura 16. Riesgo relativo del efecto del bisoprolol sobre la mortalidad por etiologa y clase funcional al inicio del tratamiento. Tomado de CIBIS II investigators (17)

< 0.25 (p<0.006), bloqueo de rama izquierda (p< 0.0001). La reduccin de la frecuencia en ms de 12 lpm por el tratamiento en comparacin con la frecuencia al ingreso al estudio, se asoci con reduccin significativa de la mortalidad (p< 0.0001)(18). En CIBIS II, el sexo femenino se asoci a mejor pronstico. Esto se atribuy a un posible patrn de remodelacin diferente al que se presenta en el sexo masculino, sin embargo hubo grandes diferencias desde el punto de vista de etiologa de la falla cardiaca entre ambos sexos. En el sexo masculino hubo mayor proporcin de etiologa isqumica, mientras que en el sexo femenino, hubo una mayor proporcin de etiologa indefinida, comparado con el sexo masculino, lo cual pudiera ser la causa de las diferencias en el pronstico, encontradas entre ambos sexos (19). BEST The Beta-blocker Evaluation of Survival Trial investigators. El estudio BEST(20) no logr demostrar beneficio en la mortalidad por todas las causas. Ingresaron 2708 pacientes de los cuales 92% eran clase funcional III. 1354 se asignaron a tratamiento con bucindolol y 1354 a placebo, con seguimiento durante 2 aos. El tratamiento con bucindolol no redujo en forma significativa la mortalidad por todas las causas, pero si de la mortalidad y tasa de hospitalizacin por causa cardiovascular. Esto fue atribuido a varias razones: 1) menor proporcin de pacientes en clase funcional IV NYHA (los cuales obtienen el mayor beneficio del betabloqueante en reduccin de la mortalidad), 2) mayor proporcin de pacientes de raza negra, que obtienen menos beneficio de los bloqueadores beta, comparados con sujetos de raza blanca 3) y a las propiedades farmacolgicas del bucindolol: bloqueador beta no selectivo sin actividad simpatico-mimtica intrnseca. La reduccin de la mortalidad fue significativa en aquellos pacientes con fraccin de eyeccin > 20 %, RR 0.83 (IC 95% 0.69-1 p=0.05) y en los pacientes de raza blanca con RR de 0.82 (IC 95% 0.70-0.96 p< 0.01). MERIT-HF Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure(21) Se estudiaron 3991 pacientes en clase functional NYHA II-IV. El estudio fue multicntrico, aleato-

S u p e r v i v e n c i a Duracin del seguimiento en das

Figura 17. Curva de Kaplan-Meier que muestra mayor supervivencia en el grupo que recibi betabloqueante. Tomado de CIBIS II investigators
(17)

En el CIBIS II, 192 pacientes del grupo bisoprolol abandonaron el tratamiento (14.4 %), lo cual no incidi sobre la significancia estadstica del estudio. La causa ms frecuente fue la presencia de frecuencia cardiaca baja al inicio del estudio: (77+/- 13 latidos por minuto) comparado con quienes no la abandonaron (83 +/- 15 LPM), p= 0.0001. Constituyeron predictores independientes de mortalidad: edad mayor a 68 aos (p< 0.0001), sexo masculino (p=0.0002) frecuencia cardiaca > 86 al inicio del estudio, (p= 0.0002), clase funcional NYHA IV (p< 0.0001), presin arterial sistlica menor a 140 mm Hg (p=0.0002), fraccin de eyeccin VI
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rio, doble ciego placebo-control. Se asignaron 1990 pacientes a recibir 12.5(CF NYHA IIIIV) o 25 mg/da(CF NYHA II) de metoprolol de liberacin controlada/extendida, con aumento progresivo con el objetivo de lograr la dosis mxima de metoprolol (200 mg/da) en 8 semanas; 2001 pacientes recibieron placebo . El seguimiento duro 21 meses. A los 60 das de inicio del tratamiento comenz a notarse el beneficio de la administracin de metoprolol (fig.18). El estudio mostr en el grupo metoprolol reduccin significativa de: 1) mortalidad por todas la causas por ao de seguimiento: 7% en el grupo metoprolol comparado con 11% en el grupo placebo, RR 0.66 (IC 95% 0.53-0.81 p=0.00009) 2) riesgo de muerte sbita RR 0.59 (IC 95% 0.45-0.78 p=0.0002); 3) mortalidad por deterioro de la insuficiencia cardiaca RR 0.51 (IC 95% 0.33-0.79 p= 0.0023), independientemente de etiologa isqumica o no (22), sexo, edad, fraccin de eyeccion, clase funcional de la NYHA (23) centro hospitalario y pas; en los pacientes clase funcional NYHA IV se encontr reduccin no significativa en la mortalidad total (24); 4) tasa de hospitalizacin por cualquier causa; 5) hospitalizacin por deterioro de la falla cardiaca, 6) nmero de das de hospitalizacin por deterioro de la falla cardiaca (23). En el grupo de pacientes de raza negra hubo reduccin no significativa de los objetivos primarios y secundarios del estudio (mortalidad y hospitalizacin por cualquier causa, mortalidad y hospitalizacin por causa cardiovascular) (25).
M o r t a l i d a d p o r
t o d a s l a s c a u s a s % Ajustada Nominal

El principal factor limitante en el ajuste de la dosis durante las primeras 12 semanas fue la presencia de baja frecuencia cardiaca. Durante este periodo hubo mayor abandono del tratamiento en el grupo de metoprolol que en el de placebo pero sin significancia estadstica (p ajustada=NS) en los subgrupos de clase funcional clase II-IV de la NYHA (5.9 vs 8.1%) al igual que en los pacientes con fraccin de eyeccin del VI < 0.25. Despus de los 90 dias la tasa de abandono del tratamiento fue significativamente menor en el grupo metoprolol que en el grupo placebo (26). Como se menciono previamente, en la falla cardiaca se ha detectado elevacin de citokinas, por esto en MERIT-HF se realiz un subestudio con el fin de valuar el efecto del betabloqueante sobre estos mediadores de inflamacin. Se encontr elevacin del FNT, IL-6, IL-8, pptido-1 quimiotrayente de monocitos, y receptor soluble de IL-2 (rs IL-2). Los resultados arrojaron reduccin de este ltimo durante todo el periodo de seguimiento en los pacientes del grupo metoprolol pero no en el grupo placebo. As mismo no se demostr reduccin del resto de las citokinas estudiadas en ambos grupos de pacientes, durante el periodo de duracin del estudio (27)

Conclusiones

Tiempo en meses

Figura 18. Curva de Kaplan-Meier que muestra el porcentaje acumulado de la mortalidad total. Tomado de MERIT-HF(21)

Toda la evidencia expuesta resalta el beneficio de la administracin de betabloqueantes en el pacientes con falla cardiaca. A nivel celular produce regulacin en alta de receptores beta y acoplamiento de este a la proteina G, reduce la hiperfosforilacin de los canales de calcio tipo L, y del receptor de ryanodina en el retculo sarcoplsmico revirtiendo la hipersensibilidad de este a la liberacin de calcio mediada por calcio desde el RS y mejorando el acoplamiento entre excitacin-contraccin. Desde el punto de vista clnico, los estudios expuestos, todos multicntricos, aleatorios, doble ciego, placebo control, con un diseo impecable, demuestran el beneficio en reduccin de la mortalidad total, tasa de hospitalizacin por cualquier causa, tasa de mortalidad por causa cardiovascular, tasa de eventos cardiovasculares, reduccin en el nmero de hospitalizaciones y de das de hospitalizacin por deterioro de falla cardiaca, independientemente de la clase funcional, fraccin de eyeccin del VI,

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