NOTA IMPORTANTE: La entidad slo puede hacer uso de esta norma para si misma, por lo que este documento

NO puede ser reproducido, ni almacenado, ni transmitido, en forma electrnica, fotocopia, grabacin o cualquier otra tecnologa, fuera de su propio marco. ININ/ Oficina Nacional de Normalizacin

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Repblica de Cuba

NORMA CUBANA +--------------------------------------------------------------------+ | | | | | | BUENAS PRACTICAS DE PRODUCCION | | | | | | | | | 26-211-1 | | | +-------------| PRODUCCIONES ESTERILES | | | 1993 | +--------------------------------------------------------------------| | | | | | | | | | Good Manufacture Practice. | | Sterile Products. | | | | | | | | | | | | | | | La presente norma constituye un complemento a las BUENAS | | PRACTICAS DE PRODUCCION FARMACEUTICAS y contiene los ele| | mentos bsicos a tener en cuenta para lograr que estos | | productos cumplan con los requisitos que en cuanto a la | | produccin y el control se establecen en los diferentes | | documentos internacionales. | | | | | | | | 1 Generalidades | | | | Los productos estriles deben ser producidos con un cuidado | especial a fin de reducir al mnimo la contaminacin micro- | | | biana la presencia de partculas y de pirgenos, todo lo | | cual depende en gran parte del conocimiento, la habilidad, | | la formacin y la actitud del personal que labore en esta | | actividad. | | | El aseguramiento de la calidad de estas producciones reviste | | | una importancia especial por lo que las mismas deben seguir | | estrictamente los mtodos de preparacin, los procedimien | | tos establecidos y los procesos validados cuidadosamente. | | | | | | 2 Trminos y definiciones | | | | 2.1 Banco limpio. Banco de trabajo que posee un sistema de | filtracin propio y generalmente un esquema de flujo laminar | | | (unidireccional). | |

| | | | | | +--------------------------------------------------------------------| | | 1ra. Edicin | ESTA NORMA ES RECOMENDADA | | | +--------------------------------------------------------------------+

Descriptores: Produccin; Producto farmacutico; Programa de aseguramiento de la calidad; Esterilidad; Terminologa

2.2 Cuarto limpio. Local en el que la concentracin de las partculas suspendidas en el aire se encuentra controlada y el cual contiene una o mas zonas limpias. 2.3 Contaminante. A los efectos de los productos estriles, se refiere a las sustancias fsicas y qumicas as como microorganismos ajenos a la composicin del producto. 2.4 Esclusa. Espacio delimitado por dos o mas puertas, de las que se puede abrir solo una de ellas en un momento dado, interpuesto entre 2 o ms reas (por ejemplo de diferente clase de limpieza y presin) a fin de limitar la entrada de aire con un menor grado de limpieza al area de un mayor grado de limpieza . Las esclusas pueden ser diseadas y usadas para las personas, los materiales, los animales u otros. Nota. Las esclusas para acceso del personal estarn compuestas por dos o mas locales que garanticen el cambio de la ropa y la delimitacin de las presiones.

2.5 Esterilidad. Ausencia de microorganismos viables. 2.6 Lote. A los efectos de las producciones estriles, un lote es una serie de unidades del producto final, las cuales han sido preparadas en condiciones que suponen un riesgo de contaminacin igual para todas ellas. Notas. 1)Generalmente es una carga del autoclave o la cantidad de unidades que han sido llenadas asepticamente en una sesin de trabajo en una maquina llenadora. 2)Una sesin de trabajo no debe ser mayor que un da de trabajo y debe terminar cuando haya un cambio o interrupcin en el proceso que pueda poner en riesgo la calidad del producto, como por ejemplo cambio en el equipo de llenado, cambio de operadores, etc. Estas circunstancias deben en lo posible estar acordadas y escritas por el responsable del Area de Calidad.

2.7 Producto Estril. Producto que no contiene microorganismos viables o viables ajenos en el caso de un producto constituido por microorganismos. 2.8 Puesto de trabajo limpio. Area limitada pequea y cerrada de un local, la cual posee un sistema de filtracin propio y generalmente un esquema de flujo laminar (unidireccional). Dentro de este puesto pueden realizarse procesos especficos o ubicarse los bancos limpios cuando ello sea necesario. 2.9 Zona limpia. Espacio definido dentro del cuarto limpio en el que la concentracin de las partculas suspendidas en el aire se encuentra controlada en los limites especficos. Para los restantes trminos vase las NC 26-04 y NC 26-211.

3 Requisitos Generales 3.1 La produccin de los productos estriles se realizara en cuartos limpios en los que se entrara a travs de las esclusas para el personal o para los materiales. Los cuartos limpios se mantendrn en un grado adecuado de limpieza y estarn dotados de un sistema correcto de tratamiento del aire. 3.2 Las diversas operaciones de preparacin de los componentes, la preparacin del producto, el llenado y la esterilizacin se realizaran en reas separadas dentro del cuarto limpio. 3.3 Los cuartos limpios para la produccin de productos estriles se clasifican segn las caractersticas requeridas del aire en los grados A, B, C y D. Las caractersticas del aire se recogen en la tabla siguiente: Tabla Sistema de clasificacin de los cuartos limpios en funcin del aire para la fabricacin de productos estriles
+----------------------------------------------------------------------------------+ | | Nmero mximo per-| | | | Conteo | | | misible de parti- | Nmero mximo | Esquema | Eficiencia | de UFC | | | culas por m; de | permisible de | de | del | en | | Grado | tamao igual o | unidades | flujo | filtro | placas | | | mayor a: | formadoras | de | terminal | expuestas | | +-------------------| de colonias | aire | (D.O.P.) | por | | | 0.5 m | 5 m | por m; | | | 100 cm5/h | +-----------+----------+--------+---------------+---------+------------+-----------| | A | | | | | | | | Banco o | | | | | | | | puesto de | 3 500 | | Laminar | 99,997 | 0,2 | 0 | 1 | trabajo | | | | | | | | limpio | | | | | | | | | | | | | | | | B | 35 000 | | Laminar | 99,995 | 1 | 0 | 5 | | | | | | | | | C | 350 000 | 2 000 | | Conven- | 99,95 | 10 | 50 | | | | | cional | | | | | | | | | | | | D |3 500 000 | 20 000 | | Conven- | 95,0 | 100 | 500 | | | | | cional | | | +----------------------------------------------------------------------------------+

Notas. 1)Los sistemas de movimiento de aire con esquema de flujo laminar deben tener una velocidad minima homognea del aire de 0.30 m/s para el flujo vertical y 0.45 m/s para el flujo horizontal. 2)El numero de cambios de aire se correspondera con los requerimientos de cada local en funcin de su clasificacin y de la generacion de partculas y Unidades Formadoras de Colonias en el mismo (UFC). 3)La clasificacin de los cuartos limpios ser en las condiciones normales de operacin y acorde con las normas vigentes. 4)Las orientaciones dadas sobre el numero maximo de partculas se corresponden aproximadamente con la Norma Federal 209E de los Estados Unidos de Norteamerica, de la forma siguiente:

Clase SI M 3.5 M 4.5 M 5.5 M 6.5 S.Ingls 100 1000 10000 100000

Grado

A B C D

El nombre de la clase en el Sistema Internacional de Unidades (SI) es tomado del logaritmo (base 10) del nmero mximo permisible de partculas, igual o mayor a 0.5m, por m;. El nombre de la clase en unidades inglesas es tomado del nmero mximo permisible de partculas, igual o mayor a 0,5 m, por pie;. 5)Se reconoce que no siempre es posible demostrar la conformidad con los niveles de requeridos de partculas en el punto de llenado, no obstante puede aceptarse una ligera desviacin en la clasificacin por partculas siempre que se garantice el limite maximo permisible de UFC. 3.4 Cada operacin de produccin exige un nivel adecuado de limpieza del aire para disminuir los riesgos de la contaminacin microbiana o de las partculas en el producto o en los materiales que se estn manipulando. Los apartados 3.5 y 3.6 dan los niveles maximos de la contaminacin permisible del aire segn la tabla para las diferentes operaciones de la produccin. Las condiciones microbiologicas y de las partculas reflejadas en la tabla debern mantenerse en la zona que rodea inmediatamente al producto siempre que este se encuentre expuesto al ambiente. La utilizacin de la tecnologa de barrera absoluta y de los sistemas automaticos para disminuir las intervenciones humanas en las reas de produccin puede proporcionar ventajas importantes en la garanta de la esterilidad de los productos fabricados. Cuando se utilicen estas tcnicas seguirn siendo vigentes las indicaciones de la presente norma, especialmente las relativas a la calidad y al control del aire. Las operaciones de produccin se dividen en dos categoras: la primera corresponde a los productos que se esterilizan al final del proceso, una vez que se ha cerrado su envase primario y la segunda correspondiente a los productos no esterilizados en su envase primario los cuales deben ser manejados en condiciones aspticas. 3.5 Productos esterilizados al final del proceso La preparacin de las soluciones debe realizarse en un ambiente de grado C, con el fin de obtener recuentos bajos de microorganismos y de partculas, ambiente que es adecuado para la filtracin. Podra permitirse un ambiente de grado D, siempre que se tomaran medidas complementarias para disminuir la contaminacin, como el uso de recipientes cerrados. El llenado de los inyectables de gran volumen debe realizarse en condiciones de flujo laminar en un puesto de trabajo limpio(grado A) en un ambiente de clasificacin adecuada. Las mismas condiciones se recomiendan para los inyectables de pequeo volumen.

Nota. Se entiende por ambiente de clasificacin adecuada aquel que atendiendo a las condiciones concretas garantice la clasificacin exigida en el banco o puesto de trabajo limpio donde se realiza el proceso. La preparacin y el llenado de polvos y otros productos que as lo requieran debe realizarse generalmente en un ambiente de grado C antes de la esterilizacin final. 3.6 Productos no esterilizados en su envase primario La manipulacin de la materia prima debe realizarse en un ambiente de grado C, si se realiza despus una filtracin estril; en caso contrario, en una zona de grado A con un ambiente de clasificacin adecuada. La preparacin de las soluciones que se someten a una filtracin estril durante el proceso debe realizarse en un ambiente de grado C y la de las que no se filtran, debe realizarse en una zona de grado A con un ambiente de clasificacin adecuada. La operacin de llenado de los productos que no se esterilizan en su envase primario, incluidos los inyectables de pequeo y de gran volumen, debe realizarse en una zona de grado A, con un ambiente de clasificacin adecuada. La preparacin y el llenado de polvos, ungentos, cremas, suspensiones y emulsiones debe realizarse en una zona de grado A, con un ambiente de clasificacin adecuada si la preparacin se realiza en un recipiente abierto y sin filtracin.

4 Personal 4.1 En los cuartos limpios solo debe estar presente el numero mnimo de personas necesarias lo cual es importante especialmente durante la produccin de los productos no esterilizados en su envase primario. Las inspecciones y los controles debern realizarse desde el exterior de los mismos para lo cual debern crearse las condiciones adecuadas. 4.2 Todo el personal (incluyendo el de limpieza y el de mantenimiento) empleado en estos cuartos debe recibir una formacin regular en las disciplinas relativas a las BPP de los productos estriles, incluyendo referencias a la higiene y a los elementos bsicos de microbiologa. Cuando sea imprescindible el acceso de personas que no hayan recibido dicha formacin (por ejemplo, personal contratado de mantenimiento o de la construccin), se le prestara a estas una vigilancia especial. 4.3 El personal que haya intervenido en la elaboracin de materiales de tejidos animales o de cultivos de microorganismos distintos de los utilizados en el proceso de produccin en curso, no deber penetrar en los cuartos de produccin estril salvo que haya seguido procedimientos rigurosos y claramente definidos de descontaminacin. 4.4 Es fundamental conseguir altos niveles de higiene personal y limpieza. El personal de produccin de productos estriles esta obligado a comunicar cualquier condicin que pueda causar

la liberacin de cantidades o tipos anormales de contaminantes. Es obligatorio realizar chequeos mdicos peridicos para detectar tales situaciones. Las medidas que deben tomarse respecto al personal que pueda suponer un riesgo microbiolgico indebido debern ser decididas por las personas competentes designadas a tal efecto. 4.5 El personal que trabaja en los cuartos limpios deber cumplir con las regulaciones siguientes: -El acceso a los cuartos limpios se realizara de una manera controlada, limitndose a aquel personal debidamente autorizado en cada caso -No se permitir la entrada de las personas con enfermedades infecto-contagiosas, con lesiones drmicas, as como de mujeres menstruando -No se llevaran relojes de pulsera ni joyas, mantenindose las unas cortas y sin esmalte, as como no se utilizaran los cosmticos -Se seguir el procedimiento quirrgico para el lavado de las manos y los antebrazos antes de proceder a vestir la ropa estril del cuarto limpio -Luego de colocarse los guantes solo se manipularan los objetos y los materiales requeridos para el proceso que se esta efectuando, en el caso contrario se proceder al cambio de los guantes -Se manipularan con sumo cuidado los productos y los materiales dentro del cuarto limpio -No se realizaran movimientos bruscos para evitar las turbulencias -No se estornudara o tosera en el puesto de trabajo o en las cercanas del producto -No se permitir la aglomeracin de las personas en el puesto de trabajo -Se hablara solo lo estrictamente necesario y nunca frente al banco o puesto de trabajo -La salida eventual de personal de los cuartos limpios solo se autorizara en los casos absolutamente imprescindibles. 4.6 La ropa usada en el exterior no debe ser introducida en los cuartos limpios y el personal que entre en la primera esclusa de acceso deber estar ya vestido con la ropa protectora normal de la fabrica, la que ser dejada en esta, pasando a la segunda esclusa a vestir la ropa estril. Se contara con los procedimientos escritos para el cambio de la ropa y su lavado. 4.7 La ropa debe ser de la calidad adecuada al proceso y a la clasificacin del lugar de trabajo y se usara de modo que se prevenga el aporte de los contaminantes. A continuacin se describe la ropa necesaria para cada grado: Grado D: Deber quedar cubierto el pelo y en su caso, la barba. Deber llevarse una ropa protectora general y unos zapatos o cubrezapatos adecuados. Debern tomarse las medidas para evitar la entrada en el cuarto limpio de la contaminacin procedente del exterior. Grado C: Deber quedar cubierto el pelo y en su caso, la barba. Deber llevarse un traje de pantaln de una o dos piezas recogido en las muecas y con el cuello alto, junto con los zapatos o los cubrezapatos adecuados. Esta ropa no debe liberar prcticamente ninguna fibra ni partcula. Grados A y B: El pelo y en su caso, la barba se cubrirn con un tocado que se introducir en el cuello del traje; deber utilizarse una mscara y se usaran guantes esterilizados de caucho o de plstico sin polvos de talco, llevndose un calzado esterilizado o desinfectado; la parte inferior de los pantalones se introducir en el calzado y la de las mangas en los guantes. La ropa protectora no debe liberar prcticamente ninguna partcula y debe retener las partculas producidas por el cuerpo.

4.8 Cada trabajador en un cuarto de grado B recibir su ropa protectora limpia y esterilizada en cada perodo de trabajo, o al menos una vez al da si los resultados de los controles justifican esta medida. Los guantes se desinfectaran peridicamente durante las operaciones y las mscaras y los guantes se cambiaran despus de cualquier interrupcin o al menos en cada sesin de trabajo. El uso de la ropa desechable puede ser necesario en algunas circunstancias. Cada vez que el personal salga y retorne al cuarto limpio, este proceder a vestir un nuevo modulo de ropa limpia y esterilizada, repitindose los procedimientos de lavado y desinfeccin. 4.9 La ropa de los cuartos limpios debe lavarse o limpiarse de forma que no acumule mas partculas contaminantes que puedan liberarse posteriormente. Son recomendables las instalaciones de lavanderia independientes para esta ropa. El deterioro de las fibras por la limpieza o la esterilizacin inadecuadas puede aumentar el riesgo de difusin de las partculas. Las operaciones de lavado y de esterilizacin deben ajustarse a los procedimientos escritos.

5. Locales 5.1 Todos los cuartos limpios sern diseados de modo que puedan observarse o controlarse las operaciones desde el exterior, muy en particular los de grado B. 5.2 En los cuartos limpios, todas las superficies expuestas deben ser lisas, impermeables y sin ranuras ni fisuras, con el fin de disminuir la acumulacin y la liberacin de las partculas y los microorganismos y para permitir la aplicacin repetida de los agentes de limpieza y de los desinfectantes en su caso. Las uniones pared-pared, pared-techo y pared-piso, deben estar terminadas con curvas sanitarias (media cana) para facilitar su limpieza. 5.3 Para reducir la acumulacin del polvo y facilitar la limpieza, no debe haber recovecos difciles de limpiar y habr un mnimo de repisas, estantes, armarios y equipos. Las puertas deben disearse cuidadosamente para evitar los mencionados recovecos difciles de limpiar, razn por la cual no se utilizaran las puertas de correderas. Las puertas abrirn del area de mayor grado de limpieza o de mayor exigencia hacia la de menor grado. 5.4 La solucin del techo garantizara la hermeticidad del local as como la integracin de las luminarias, los filtros y los otros servicios los cuales nunca quedaran expuestos y sern atendidos por la parte superior siempre que esto sea posible. 5.5 Los conductos y las caeras debern instalarse de manera que no se creen recovecos imposibles o difciles de limpiar, quedando expuestos y siendo inspeccionables fcilmente. El trazado garantizara que su recorrido sea fundamentalmente por el exterior de los cuartos limpios. 5.6 Los sumideros y los desgastes se evitaran en la medida de lo posible y estarn fuera de las reas donde se realicen las operaciones aspticas. Cuando se instalen, deben disearse, situarse y mantenerse de forma que se minimicen los riesgos de la contaminacin microbiana; deben estar dotados de sus tapas de rosca, sifones efectivos, vlvulas de aire para evitar el reflujo de los liquidos y ser de limpieza fcil. En el caso de que existan los canales por el suelo debern ser abiertos, de poco fondo, limpiables fcilmente y estarn conectados con los sumideros situados en el exterior del area, de forma que se evite la introduccin de los contaminantes microbianos.

5.7 Las esclusas se utilizaran tambin para proporcionar una separacin de las diferentes fases del cambio de ropa y minimizar as la contaminacin microbiana y por partculas de la ropa protectora. Las mismas estarn barridas de una forma eficaz con el aire filtrado. Es recomendable utilizar las esclusas separadas para entrar y salir de las cuartos limpios. Habr lavabos solo en la primera esclusa. 5.8 Las puertas de las esclusas no se abrirn simultneamente. Deber disponerse de un sistema de cierre alternativo o de un sistema de alarma visual y(o) auditiva para evitar la apertura simultanea de mas de una puerta. 5.9 La temperatura en los cuartos limpios se mantendr de 18 a 24 EC. La humedad relativa ser de 35 a 55 % en dependencia del proceso tecnolgico y la diferencia de presin minima entre dos reas adyacentes y comunicadas entre si de diferente clase de limpieza corresponder a un valor de 1.27 mm de agua (0.05 pulgadas de agua).

6. Equipos 6.1 Una entrada de aire filtrado debe barrer eficazmente el puesto de trabajo con una presin positiva respecto a todas las reas adyacentes. Adems deber prestarse una atencin especial a la proteccin del area de mayor riesgo, es decir, el ambiente inmediato al que estn expuestos el producto y los componentes limpios que entren en contacto con el producto. Cuando sea necesario manipular las materias o los productos patgenos, altamente txicos, radiactivos, viricos o bacterianos vivos, puede ser necesario modificar las condiciones relativas a la entrada de aire y los gradientes de presin. Algunas operaciones pueden exigir instalaciones de descontaminacin y tratamiento del aire que salga del cuarto limpio. 6.2 Debe ser demostrado que los sistemas de flujo de aire no presentan riesgo de contaminacin, es decir, hay que comprobar que los flujos de aire no distribuyen partculas generadas por las personas, las operaciones o las maquinas a las reas de mayor riesgo para el producto. 6.3 Debe contarse con un sistema de alarma para detectar las fallas en el suministro del aire. Las reas entre las cuales es importante que haya una diferencia de presin, debern contar con el indicador correspondiente. Las diferencias de presin se registraran peridicamente. 6.4 El ultimo paso de la filtracin del aire para las clases A, B y C ser "terminal" justo en la salida del aire al local. Para la clase D debe estar en o tan cerca como sea posible del lugar donde el mismo penetre en el cuarto limpio. 6.5 Las cintas transportadoras no deben pasar nunca a travs de la separacin entre un area de grado B y un area de elaboracin de menor grado de limpieza del aire, salvo que la cinta sea esterilizada continuamente (por ejemplo, en un tnel de esterilizacin). 6.6 De ser posible los equipos que se usen en la produccin de los productos estriles sern seleccionados para que puedan ser esterilizados por vapor o calor seco. 6.7 En la medida de lo posible, los equipos, accesorios y servicios deben disearse e instalarse de forma que las operaciones, el mantenimiento y las reparaciones puedan realizarse desde el

exterior del cuarto limpio. Si es necesario esterilizar, esta operacin deber realizarse, siempre que sea posible, despus de montar por completo el equipo. 6.8 Cuando se hayan realizado operaciones de mantenimiento del equipo dentro del cuarto limpio, este deber limpiarse y desinfectarse, en su caso, antes de reiniciar el proceso si no se han mantenido durante el trabajo los niveles exigidos de limpieza y(o) aspsia. 6.9 Todo equipo, los sistemas de esterilizacin, de filtracin de aire y las instalaciones para el tratamiento del agua incluyendo los destiladores deben ser objeto de mantenimiento y la validacin planificados; su utilizacin despus de los trabajos de mantenimiento, deber ser aprobada por el Area de Calidad. 6.10 Las instalaciones para el tratamiento de agua debern disearse, construirse y mantenerse de forma que aseguren la produccin confiable del agua con la calidad adecuada. Estas instalaciones no deben hacerse funcionar por encima de su capacidad prevista. El agua deber producirse, almacenarse y distribuirse de manera que se evite el crecimiento microbiano, por ejemplo para el agua destilada mediante circulacin constante a una temperatura superior a 80 EC o no mayor que 4 EC. Los conductos para el agua destilada apirognica deben ser de acero un inoxidable con la calidad adecuada.

7. Desinfeccin 7.1 La desinfeccin de los cuartos limpios es importante de modo especial. Estos cuartos deben limpiarse frecuentemente y de acuerdo con un programa fijado por escrito y aprobado por el Area de Calidad. En los cuartos limpios se empleara alternativamente mas de un tipo de desinfectante. Debern realizarse los controles peridicos para detectar el desarrollo de las cepas resistentes. Dada la limitada efectividad de la luz ultravioleta estao se usara como sustituta de los desinfectantes qumicos. 7.2 Los desinfectantes y los detergentes debern someterse a un control para estudiar su contaminacin microbiana; las diluciones se mantendrn en recipientes limpios y no se conservaran durante perodos largos si no se esterilizan. Los envases que estn parcialmente vacos no se volvern a rellenar. 7.3 La fumigacin de los cuartos limpios puede ser til para reducir la contaminacin microbiana de los lugares inaccesibles. 7.4 Los cuartos limpios debern controlarse a intervalos establecidos durante las operaciones por medio de recuentos microbianos del aire y de las superficies. Si se llevan a cabo operaciones con productos que no se esterilizan en su envase primario, el control ser mas frecuente para asegurar que el ambiente este dentro de las especificaciones y se tendrn en cuenta estos resultados a la hora de aprobar el lote. A veces es tambin recomendable realizar controles adicionales fuera de las operaciones de produccin, por ejemplo despus de la limpieza, la fumigacin y de la validacin de sistemas. 8. Elaboracin

8.1 Debern adoptarse las precauciones para minimizar la contaminacin durante todas las fases de la elaboracin, incluyendo las fases anteriores a la esterilizacin. 8.2 No deben fabricarse ni envasarse los productos de origen microbiano en los cuartos utilizados para la elaboracin de otros medicamentos, sin embargo las vacunas de los microorganismos muertos o de los extractos bacterianos inactivados pueden envasarse previa inactivacin validada, en los mismos locales que otros medicamentos estriles. 8.3 Los procesos aspticos o las modificaciones significativas de los mismos debern validarse utilizando un medio de cultivo estril para simular el proceso que deba realizarse. Esta validacin deber repetirse a intervalos determinados. 8.4 Deber procurarse que las validaciones no pongan en peligro el proceso. 8.5 Las fuentes de agua, el equipo de tratamiento de agua y el agua tratada debern controlarse peridicamente para detectar su contaminacin fsica, qumica y biolgica y en su caso, las endotoxinas. Debern conservarse los registros de los resultados de los controles y de cualquier medida adoptada a este respecto. 8.6 Las actividades en los cuartos limpios, especialmente cuando se estn realizando las operaciones con productos no esterilizados en su envase primario, debern mantenerse a un nivel mnimo y el movimiento del personal deber ser controlado y metdico, para evitar la liberacin excesiva de partculas y microorganismos debido a los movimientos bruscos. 8.7 La contaminacin microbiana de las materias primas debe ser minima. La carga microbiana del producto deber controlarse antes de la esterilizacin. Las especificaciones debern incluir los requisitos de la calidad microbiolgica cuando los controles hayan indicado esta necesidad. 8.8 Los materiales que puedan desprender fibras se excluirn de los cuartos limpios en la medida de lo posible y se evitaran por completo cuando se este realizando un trabajo asptico. 8.9 Los componentes, envases y equipos debern manipularse despus del proceso de limpieza primario de forma que no vuelvan a contaminarse. 8.10 El intervalo entre el lavado, el secado y la esterilizacin de los componentes, recipientes y equipos, as como el comprendido entre la esterilizacin y su utilizacin deber ser lo mas breve posible y estar sometido a un limite de tiempo validado de acuerdo a las condiciones de almacenamiento, no mayor que 72 h . 8.11 El tiempo entre el inicio de la preparacin de una solucin y su esterilizacin o su filtracin a travs de un filtro de calidad bacteriolgica deber ser lo mas breve posible. Deber haber un maximo permisible establecido para cada producto que tenga en cuenta su composicin y su mtodo de almacenamiento previsto. 8.12 Todos los gases utilizados en el cuarto limpio deben ser filtrados a travs de los filtros esterilizantes. 8.13 Los productos antes de su esterilizacin deben tener una contaminacin microbiana minima.

Debe fijarse un limite para la contaminacin microbiana inmediatamente antes de la esterilizacin, que estar en funcin de la eficacia del mtodo utilizado y del riesgo de la contaminacin pirogenica. Todas las soluciones, especialmente los inyectables de gran volumen deben pasar a travs de un filtro que retenga a los microorganismos, de ser posible inmediatamente antes del llenado. 8.14 Los componentes, envases, equipos y dems artculos necesarios en el cuarto limpio cuando se este realizando un trabajo asptico, debern esterilizarse e introducirse en el cuarto mediante los equipos de esterilizacin de doble puerta situados en la pared o mediante un procedimiento que proporcione el mismo resultado de no introducir los contaminantes. 8.15 Deber validarse la eficacia de cualquier procedimiento nuevo y la validacin se repetir a intervalos peridicos posteriormente o cuando se realice algn cambio importante en el proceso o en el equipo.

9. Esterilizacin 9.1 La esterilizacin puede efectuarse por los mtodos siguientes: calor hmedo, calor seco, oxido de etileno (u otro gas esterilizante), por filtracin o por irradiacin (pero no utilizando radiacin ultravioleta). Cada mtodo tiene sus aplicaciones particulares y sus limitaciones. Cuando sea posible y practica, la esterilizacin por calor es el mtodo mas apropiado. Todos los procesos de esterilizacin deben validarse. 9.2 Antes de que se adopte un proceso de esterilizacin, deber demostrarse su idoneidad para el producto y su eficacia para lograr las condiciones deseadas de esterilizacin en todas las partes de cualquier tipo de carga que deba someterse a dicho proceso. Este trabajo deber repetirse a intervalos previstos, al menos una vez al ao y siempre que se hayan introducido modificaciones importantes en el equipo. Deben conservarse los registros de los resultados. 9.3 Para lograr una esterilizacin efectiva, todo el material deber someterse al tratamiento necesario y el proceso deber disearse para garantizar que se consiga este objetivo, prestando atencin especial a la distribucin que se realice de las cargas. 9.4 Los indicadores biolgicos se consideraran solo como un mtodo complementario de control de la esterilizacin. En el caso de que se utilicen, deben adoptarse precauciones estrictas para evitar la transferencia de la contaminacin microbiana a partir de los mismos. 9.5 Debe existir una manera efectiva para diferenciar los productos que no han sido esterilizados de aquellos que si lo han sido. Cada canasta, bandeja u otro recipiente de productos o componentes tiene que estar claramente rotulado con el nombre del material, el numero de lote, la fecha de la esterilizacin y una indicacion de si ha sido o no esterilizado. Pueden utilizarse los indicadores como la cinta de autoclave, en su caso, para indicar si un lote ( o sub-lote) ha pasado o no por un proceso de esterilizacin, pero estos indicadores no aseguran que el lote sea estril en realidad. Los equipos de esterilizacin (autoclaves y hornos) deben ser validados peridicamente dejando constancia por escrito.

9.6 Esterilizacin por calor 9.6.1 Cada ciclo de esterilizacin por calor debe registrarse en un grfico de temperatura contra tiempo con una escala suficientemente amplia o mediante otro equipo adecuado con la precisin y la exactitud necesarias. La temperatura se registrara mediante una sonda en la parte mas fra de la carga o de la camara cargada, punto que habr sido determinado durante la validacin y preferentemente se comprobara con una segunda sonda de temperatura independiente colocada en el mismo lugar. La grfica o una fotocopia de la misma debe formar parte del protocolo del lote. Tambin pueden utilizarse los indicadores qumicos o los biolgicos, pero estos no deben sustituir a los controles fsicos. 9.6.2 Debe dejarse tiempo suficiente para que toda la carga alcance la temperatura necesaria antes de iniciar el computo del tiempo de esterilizacin. Dicho tiempo tiene que determinarse para cada tipo de carga que se vaya a tratar. 9.6.3 Despus de la fase de temperatura alta en un ciclo de esterilizacin por calor, deben de tomarse las precauciones para evitar la contaminacin durante el enfriamiento de una carga esterilizada. Cualquier liquido o gas en contacto con el producto debe de ser estril, a menos que pueda demostrarse que cualquier envase no hermtico, no ser aprobado para su uso. 9.7 Calor hmedo 9.7.1 El proceso se controlara mediante la temperatura y la presin. El registrador de la temperatura ser independiente del controlador y deber haber un indicador independiente de la temperatura cuya lectura se contrastara de forma rutinaria con el registro grafico durante el perodo de esterilizacin. En el caso de los equipos de esterilizacin con los sumideros en la parte inferior de la camara, tambin puede ser necesario registrar la temperatura en esta posicion a lo largo de todo el perodo de esterilizacin. Deber comprobarse peridicamente la existencia de fugas en la camara cuando forme parte del ciclo una fase en vaco. 9.7.2 Los artculos que se vayan a esterilizar, que no estn en envases cerrados, debern envolverse en un material que permita la eliminacin del aire y la penetracin del vapor, pero que impida la recontaminacin tras la esterilizacin. Todas las partes de la carga debern estar en contacto con agua o vapor saturado a la temperatura necesaria por el tiempo necesario. 9.7.3 Deber garantizarse que el vapor utilizado para la esterilizacin tenga la calidad requerida y no contenga aditivos en un grado que pudiera provocar la contaminacin del articulo. 9.8 Calor seco. El proceso utilizado debe incluir la circulacin del aire dentro de la camara y el mantenimiento de una presin positiva para evitar la entrada de aire no estril. En el caso de que se introduzca aire este deber pasar a travs de un filtro que retenga los microorganismos. Cuando este proceso tenga tambin el objetivo de eliminar los pirogenos, podr requerirse como parte de la validacin, la realizacin de pruebas utilizando endotoxinas.

9.9 Esterilizacin por radiacin 9.9.1 La esterilizacin por radiacin se utiliza principalmente en la esterilizacin de los materiales y los productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos materiales son sensibles a las radiaciones, por lo que este mtodo solo podr permitirse cuando se haya confirmado experimentalmente la ausencia de los efectos nocivos sobre el producto. La radiacin ultravioleta no constituye normalmente un mtodo aceptable de esterilizacin. 9.9.2 Durante el procedimiento de esterilizacin deber medirse la dosis de la radiacin. Con este fin, se utilizaran los indicadores dosimtricos independientes de la proporcin de dosis y que den una medida cuantitativa de la dosis recibida por el propio producto. Los dosmetros se incluirn en la carga en un numero suficiente y lo bastante prximos como para garantizar que siempre haya un dosmetro en la camara. Cuando se utilicen los dosmetros de plstico, no debe excederse el perodo de validez fijado en su calibracin. Las absorbancias de los dosmetros se leern transcurrido un perodo corto de tiempo despus de su exposicin a la radiacin. Los indicadores biolgicos solo podrn utilizarse como un control adicional. Los discos de color sensibles a la radiacin tambin podrn utilizarse para diferenciar los envases que se han sometido a la radiacin de los que no han pasado este proceso; estos discos no son indicadores de una esterilizacin completa. La informacin obtenida debe incluirse en el protocolo del lote.

9.9.3 Cuando la esterilizacin por radiacin se realice en otra organizacin ajena al productor, el productor tendr la responsabilidad de asegurar que los requisitos anteriores se cumplan y que el proceso de esterilizacin este validado. 9.9.4 Los procedimientos de validacin deben garantizar que se tengan en cuenta los efectos de las variaciones en la densidad de los envases. 9.9.5 Los procedimientos de manipulacin de los materiales deben evitar la confusin entre los materiales irradiados y los no irradiados. Cada envase debe llevar un indicador sensible a la radiacin para mostrar si se ha sometido o no a un tratamiento por radiacin. 9.9.6 La dosis de la radiacin determinado previamente. total deber administrarse dentro de un perodo de tiempo

9.10. Esterilizacin con xido de etileno 9.10.1 Este mtodo solo podr utilizarse cuando no pueda seguirse ningn otro. Durante la validacin del proceso debe demostrarse que no se produce ninguna alteracin del producto y que las condiciones y el tiempo permitido para la liberacin del gas son suficientes para reducir el gas residual y los productos de reaccin a unos limites aceptables definidos segn el tipo de producto o material. 9.10.2 Es fundamental el contacto directo entre el gas y las clulas microbianas; deben tomarse precauciones para evitar la presencia de los microorganismos que puedan estar encerrados en los materiales como cristales o las protenas desecadas. La naturaleza y la cantidad de los materiales pueden afectar el proceso de una forma significativa.

9.10.3 La temperatura y la humedad de los materiales antes de exponerse al gas deben estar en equilibrio con las adecuadas para el proceso. El tiempo necesario para ello se ajustara teniendo en cuenta la necesidad de reducir el tiempo previo a la esterilizacin. 9.10.4 Cada ciclo de esterilizacin debe controlarse con los indicadores biolgicos apropiados, utilizando el numero adecuado de unidades distribuidas por toda la carga. La informacin as obtenida debe incluirse en el protocolo del lote. 9.10.5 Los indicadores biolgicos deben conservarse y utilizarse con arreglo a las instrucciones del fabricante y su eficacia se comprobara mediante los controles positivos. 9.10.6 Para cada ciclo de esterilizacin se llevaran los registros del tiempo empleado en completar el ciclo y de la presin, temperatura y humedad dentro de la camara durante el proceso de concentracin del gas. La presin y la temperatura deben registrarse a lo largo de todo el ciclo en una grfica. El registro o los registros deben incluirse en el protocolo del lote. 9.10.7 Tras la esterilizacin, la carga debe conservarse de forma controlada en las condiciones de ventilacin que permitan que el gas residual y los productos de reaccin se reduzcan hasta el nivel definido. Este proceso debe ser validado.

10Filtracin de los medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase primario 10.1 La mera filtracin no se considera suficiente cuando puede realizarse la esterilizacin en el envase primario. Respecto a los mtodos aplicables actualmente, debe preferirse la esterilizacin por vapor. Si el producto no se puede esterilizar en su envase primario, los liquidos o las soluciones pueden filtrarse a travs de un filtro esterilizante de 0.22 micrmetros (o menos) de poro, o con propiedades equivalentes de retencin de los microorganismos, pasando el producto a un envase previamente esterilizado. Estos filtros pueden eliminar las bacterias y los hongos, pero no todos los virus y los micoplasmas. Debe procurarse completar el proceso de filtracin con alguna forma de tratamiento por calor. 10.2 Debido a los riesgos potenciales adicionales del mtodo de filtracin en relacin con los otros procesos de esterilizacin, puede ser recomendable realizar una segunda filtracin por medio de otro filtro esterilizante que retenga a los microorganismos, inmediatamente antes del llenado. La filtracin estril primario debe realizarse lo mas cerca posible del punto de llenado. 10.3 No se utilizaran los filtros que liberen fibras, ni los filtros de asbesto. 10.4 Ser necesario comprobar la integridad del filtro por un mtodo adecuado, como la prueba del punto de burbuja, inmediatamente despus de cada utilizacin (tambin puede ser til comprobar el filtro de esta forma antes de usarse). El tiempo empleado en filtrar un volumen conocido de la solucin a granel y la diferencia de presin que debe aplicarse en el filtro deben determinarse durante la validacin y es necesario registrar e investigar cualquier cambio importante en estas condiciones. Los resultados de estos controles se registraran en el protocolo del lote.

10.5 No debe utilizarse el mismo filtro mas de una vez durante la misma jornada de trabajo. 10.6 El filtro no debe afectar al producto, reteniendo los ingredientes de este, ni aadiendole sustancias.

11. Acabado de los productos estriles 11.1 Los envases se cierran mediante los mtodos validados adecuadamente y su integridad se comprueba por las muestras mediante los procedimientos adecuados. 11.2 Ser necesario muestrear los envases cerrados al vaco y se comprobara el mantenimiento de este tras un perodo adecuado y determinado previamente. 11.3 Los envases llenos de los productos parenterales deben inspeccionarse individualmente. Si la inspeccin se hace visualmente, debe llevarse a cabo en las condiciones adecuadas y controladas de iluminacin y fondo. Los operarios que realicen estas funciones deben someterse a los controles de agudeza visual, con gafas si las llevan, previos a comenzar la labor inspectora y peridicamente, de acuerdo a un programa establecido. Debe permitirseles interrumpir frecuentemente la tarea inspectora. Cuando se utilicen otros mtodos de inspeccin, el proceso debe validarse y comprobarse la eficacia del equipo peridicamente.

12. Control de calidad 12.1 El ensayo de esterilidad aplicado al producto terminado debe considerarse solo como la ultima de una serie de medidas de control mediante las que se garantiza la esterilidad. 12.2 Las muestras que se toman para el ensayo de esterilidad deben ser representativas del conjunto del lote, pero entre ellas deben incluirse especialmente las tomadas de las partes del lote que se consideren con un mayor riesgo de contaminacin, por ejemplo: a)en el caso de los productos que no se esterilicen en su envase primario las muestras se tomaran en forma aleatoria en funcin del tiempo e incluirn los recipientes del principio, medio y final del proceso de llenado del lote, as como despus de cualquier interrupcin significativa del trabajo. b)en el caso de los productos que se hayan sometido a la esterilizacin por calor en su envase primario, deben tomarse las muestras procedentes de todas las partes de la carga y siempre de la que sea mas fra potencialmente. 12.3 En el caso de los productos parenterales debe procurarse controlar el contenido de las endotoxinas del agua y del producto intermedio y terminado segn los procedimientos establecidos y tras la validacin de cada tipo de producto. En el caso de las soluciones parenterales de gran volumen, este control del agua y de los productos intermedios debe realizarse siempre adems de todas los ensayos exigidos al producto terminado. Cuando una muestra no pase el ensayo, debe investigarse la causa y en su caso, tomarse las medidas correctivas oportunas.

Referencias NC 26-04 Medicamentos. Trminos y definiciones NC 26-211 Buenas Practicas de Produccin Farmacutica Norma Federal 209 E EE.UU.:1992 Requisitos para cuartos limpios y estaciones de trabajo con ambiente controlado Documentos consultados
-INGLATERRA: BS 5295 Parte 1, 1976, Limpieza ambiental en espacios cerrados. Especificaciones para el ambiente controlado en los cuartos limpios, estaciones de trabajo y dispositivos de limpieza del aire -INGLATERRA: Gua para la Produccin de Productos Estriles, Anexo II, 1981 -MEXICO: CIPAM. Gua de Prcticas Adecuadas de Manufactura de Cuartos Limpios, 1988-89 -OMS: Gua de Buenas Prcticas de Produccin de Productos Farmacuticos, Parte IV, 1990 -CEE: Gua de Normas de Correcta Fabricacin de Medicamentos, Vol IV, 1992 -VENEZUELA: Normas de Buenas Practicas de Fabricacin para la Industria Farmacutica, Captulo 8, 1990 -WW WHYTE, N.D.S. BELL, A.J. BAILLE y cols, Modificaciones sugeridas a la Gua de Buenas Prcticas de Fabricacin de las Normas de la CEE relativas al aire de los cuartos limpios. Revista Internacional de Tecnologa Farmacutica Ene-Feb,1992.

NORMA RECOMENDADA BUENAS PRACTICAS DE PRODUCCION PRODUCCIONES ESTERILES

Proyecto final