ISSN 1677-7042

Suplemento ao N o 146

Braslia - DF, segunda-feira, 1 de agosto de 2005

Sumrio
PGINA

Ministrio da Sade ............................................................................. 1

Ministrio da Sade
AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA

<!ID815332-0>

ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAO Estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. LOTE Quantidade de um produto obtido em um nico processo ou srie de processos, cujas caractersticas essenciais so a homogeneidade e qualidade dentro dos limites especificados. LOTE EM ESCALA PILOTO Um lote de produto farmacutico produzido por um processo totalmente representativo simulando o lote de produo industrial e

estabelecido por uma quantidade mnima equivalente a 10% do lote industrial previsto, ou quantidade equivalente capacidade mnima do equipamento industrial a ser utilizado. PRAZO DE VALIDADE Data limite para a utilizao de um produto farmacutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade, mantidas as condies de armazenamento e transporte estabelecidos. TESTE DE ESTABILIDADE Conjunto de testes projetados para obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas.

RESOLUO - RE N o 1, DE 29 DE JULHO DE 2005

O Diretor-Presidente da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso de suas atribuies e tendo em vista o disposto no art. 111, inciso II, alnea a do Regimento Interno da ANVISA aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, resolve: Art. 1 Autorizar ad referendum, a publicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade, em anexo. Art. 2 Fica revogada a Resoluo - RE n 398, de 12 de novembro de 2004, publicada no Dirio Oficial da Unio de 16 de novembro de 2004. Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao. DIRCEU RAPOSO DE MELLO ANEXO GUIA PARA A REALIZAO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE A estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de outros relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagem. APLICABILIDADE Guia para realizao dos testes de estabilidade de produtos farmacuticos a fim de prever, determinar ou acompanhar o seu prazo de validade. 1. DEFINIES ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO Estudo projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao, podem ser usados para avaliar efeitos qumicos e fsicos prolongados em condies no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo realizado para verificar que o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e micro. biolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao.

2. DISPOSIES GERAIS 2.1 O prazo de validade de um produto a ser comercializado no Brasil determinado por um estudo de estabilidade de longa durao de acordo com os parmetros definidos em tabela abaixo. Por ocasio do registro poder ser concedido um prazo de validade provisrio de 24 meses se aprovado o relatrio de estudo de estabilidade de longa durao de 12 meses ou relatrio de estudo de estabilidade acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de longa durao com, conforme parmetros definidos em tabela abaixo. Forma Farmacutica Slido Slido Semi-slido *** Semi-slido Lquidos *** Condio de armazenamento Embalagem * 15C -30C Semi-permevel 15C -30C 15C -30C 15C -30C 15C -30C

CO

CI R

LI A

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Lquidos 15C -30C Gases 15C -30C Todas as formas farmacuti- 2C - 8C cas Todas as formas farmacuti- 2C - 8C cas Todas as formas farmacuti- -20 C cas

EP

RO

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RO P

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AS D

Impermevel Semi-permevel Impermevel Semi-permevel

Impermevel Impermevel Impermevel Semi-permevel Todas

Temperatura e umidade Acelerado ** 40C 2C / 75% UR 5% UR 40C 2C 40C 2C / 75% UR 5% UR 40C 2C 40C 2C / 75% UR 5% UR 40C 2C 40C 2C 25C 2C

Temperatura e umidade Longa Durao ** 30C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C / 75% UR 5% UR 30C 2C 30C 2C 5C 3C

25C 2C / 60 % UR 5% 5C 3C UR - 20C 5C - 20C 5C

* Qualquer recomendao de armazenamento em temperatura dentro destas faixas deve constar de bulas e rtulos. A temperatura recomendada no exime de que os testes de estabilidade sejam realizados com as temperaturas definidas nas duas ltimas colunas da tabela. ** Os valores de temperatura e umidade so fixos e as variaes so inerentes s oscilaes esperadas pela cmara climtica e por eventuais aberturas para retirada ou colocao de material. *** Lquidos e semi-slidos de base aquosa devem realizar o estudo com umidade a 25% UR ou 75% UR. Caso se opte por 75% UR, o valor da perda de peso dever ser multiplicado por 3,0. 2.2. O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentao de um estudo de estabilidade de longa durao de 24 meses de durao, protocolado na forma de complementao de informaes ao processo. A presena desta documentao no processo necessria para a renovao do registro. 2.3. O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacutico em sua embalagem primria. 2.4. Os produtos importados a granel devem descrever nos seus rtulos a data de fabricao, a validade e a condio de armazenamento at a execuo da embalagem primria para serem liberados pela autoridade sanitria de portos e aeroportos. O estudo ser avaliado durante a inspeo na empresa fabricante. 2.5. Para produtos importados, os estudos de estabilidade podem ser realizados no exterior de acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo. Nos caso de produtos importados a granel, o prazo de validade deve levar em considerao o tempo mximo de armazenamento at a execuo da embalagem primria. 2.6. Para produtos importados, a granel ou em embalagem primria, os estudos de estabilidade de acompanhamento devem ser realizados em solo brasileiro de acordo com os parmetros definidos nesta Resoluo. 2.7. Estudos adicionais, tais como fotoestabilidade que se faam pertinentes de acordo com as propriedades do produto em questo, podero ser necessrias para a comprovao da estabilidade de produtos farmacuticos. Nestes casos sugerimos seguir recomendao tcnica disponvel no portal da Anvisa. A no apresentao de estudo de fotoestabilidade deve vir acompanhada de justificativa tcnica com evidncia cientfica de que o(s) ativos(s) no sofre(m) degradao em presena de luz ou de que a embalagem primria no permite a passagem de luz. 2.8. facultado utilizar modelos reduzidos de plano de estudo de estabilidade, baseados nos princpios estabelecidos na recomendao tcnica disponvel no portal da Anvisa. 2.9. Todo relatrio de estudo de estabilidade, independente da forma farmacutica, deve apresentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: Descrio do produto com respectiva especificao da embalagem primria Nmero do lote para cada lote envolvido no estudo Descrio do fabricante dos princpios ativos utilizados Aparncia Plano de estudo: material, mtodos (desenho) e cronograma. Data de incio do estudo Teor do princpio ativo e mtodo analtico correspondente Quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente

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armazenamento determinadas. Estes estudos devem ser realizados com os parmetros e testes definidos por esta Resoluo. 2.14. Excepcionalmente, para os produtos cujos cuidados de conservao sejam inferiores a 25C e de uso exclusivo em hospitais e clnicas mdicas, sero aceitos estudos de estabilidade nas condies especificadas para Zona II (25C/60%UR), desde que seja devidamente comprovado que o produto no suporta as condies estabelecidas nesta Resoluo. Entretanto o titular do registro do produto deve assegurar a conservao recomendada durante o transporte e a distribuio. 3. SELEO DE LOTES 3.1. Para fins de registro e alteraes ps-registro, nos estudos de estabilidade acelerado e longa durao: um ou trs lotes, de acordo com as normas legais e regulamentares pertinentes. 3.2. Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de fabricao, tanto em escala piloto quanto escala industrial. 3.3. Para os produtos cuja concentrao do princpio ativo esteja na ordem de dosagem abaixo de 0.99 miligramas por unidade posolgica, no sero permitidos lotes pilotos com quantitativos diferentes dos lotes industriais. No aplicvel a solues. 3.4. Os estudos de acompanhamento devero ser realizados nas condies climticas preconizadas neste Guia. A amostragem deve seguir os parmetros abaixo descritos: a) Um lote anual, para produo acima de 15 lotes/ano. b) Um lote a cada 2 anos, produo abaixo ou igual de 15 lotes/ano. c) Para produtos com diferentes concentraes e formulaes proporcionais, poder ser utilizado como critrio de escolha, aquele que apresentar o maior nmero de lotes produzidos ao ano. 3.5. O estudo de acompanhamento somente poder ser realizado se o produto no sofrer nenhuma alterao aps a concluso do estudo de estabilidade de longa durao. Caso ocorra qualquer alterao no produto dever ser realizado novo estudo de estabilidade de longa durao conforme preconizado neste Guia. 4. FREQNCIA DOS TESTES 4.1. Estudo acelerado: 0, 3 e 6 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas apresentar estudo aos 6 meses comparativo ao momento zero. 4.2. Estudo de longa durao: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses para doseamento, quantificao de produtos de degradao, disso-

N 146, segunda-feira, 1 de agosto de 2005

luo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). Para as demais provas, apresentar estudo no prazo de validade requerido comparativo ao momento zero. 4.3. Estudo de acompanhamento: a cada 12 meses devero ser realizados todos os testes de um relatrio de estudo de estabilidade, relatrio que deve ser disponibilizado no momento da inspeo. 5. DA ADEQUAO 5.1. obrigatria a apresentao de estudos de estabilidade no momento da primeira renovao de registro aps a publicao desta Resoluo caso este estudo no conste do dossi do registro, mesmo que conduzidos de acordo com os parmetros vigentes quando do incio dos estudos. 5.2. A Anvisa aceitar at 31 de julho de 2007, no momento do registro, ps-registro ou da renovao de registro, estudos de estabilidade de longa durao que j estejam em andamento com o parmetro de umidade abaixo de 75%. Entretanto as cmaras climticas devem ser re-qualificadas para umidade de 75% a partir da data de publicao desta Resoluo. Fica a critrio da empresa reiniciar ou no estes estudos. 5.3. Caso os estudos de estabilidade de longa durao tenham sido realizados somente com parmetros de umidade distintos do definido nesta Resoluo, as empresas devero na primeira renovao de registro aps 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de acompanhamento em um lote, de acordo com esta Resoluo. Para produtos que atendam a esta circunstncia, o momento da renovao entre 1 de agosto de 2007 e 31 de julho de 2008 e j tenham validade igual ou superior a 36 meses, possvel aprovar um perodo de validade de 36 meses com a apresentao de estudos de no mnimo de 24 meses. 5.4. Caso os estudos de estabilidade de longa durao tenham sido realizados com parmetros de temperatura e umidade distintos do definido nesta Resoluo, as empresas devero na primeira renovao de registro aps 1 de agosto de 2007, apresentar estudos de estabilidade de longa durao de 12 meses, ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa durao de acordo com esta Resoluo. Caso as condies de estabilidade no forem comprovadas na submisso da renovao de registro, a empresa dever solicitar suspenso de comercializao para manter o registro, caso contrrio o registro no ser renovado. 5.5. Casos os estudos de longa durao, realizados atravs das condies desta Resoluo, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto, a empresa dever imediata e provisoriamente implementar e solicitar alterao psregistro para alterao de prazo de validade com base nos dados obtidos.

Limites microbianos Para toda a forma farmacutica slida a empresa deve acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: Dissoluo Dureza Para as formas farmacuticas lqudas e semi-slidas, a empresa deve acrescentar as seguintes informaes ou justificativa tcnica de ausncia: pH Sedimentao ps agitao em suspenses Claridade em solues Separao de fase em emulses e cremes Perda de peso em produtos de base aquosa 2.10. Para fins de prazo de validade provisrio de 24 meses ser aprovado o relatrio de estabilidade acelerado ou de longa durao de 12 meses que apresentar variao menor ou igual a 5,0% do valor de anlise da liberao do lote, mantidas as demais especificaes. Caso as variaes de doseamento estejam entre 5,1% e 10,0% no estudo de estabilidade acelerado, o prazo de validade provisrio ser reduzido metade, ou seja, ser de 12 meses. O doseamento no momento zero no pode ultrapassar as especificaes do produto de acordo com farmacopias reconhecidas pela Anvisa ou, na ausncia de informao farmacopeica, com mtodo validado de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos. Caso a especificao farmacopeica e/ou proveniente de mtodo validado permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variao da queda ser analisada caso a caso. . 2.11. Para fins de prazo de validade definitivo, somente ser aprovado o relatrio de estabilidade que apresentar a variao do doseamento dos princpios ativos dentro das especificaes farmacopeicas e/ou proveniente de mtodo validado do produto de acordo com o Guia para validao de mtodos analticos e bioanalticos, e mantidas as demais caractersticas do produto. 2.12. Em caso de produtos que requeiram reconstituio ou diluio deve-se apresentar informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto mantm a sua estabilidade depois da reconstituio, nas condies de armazenamento determinadas. Os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluente especificado para reconstituio do produto farmacutico. Se existir a opo de mais de um diluente, o estudo deve ser conduzido com aquele que apresente o produto farmacutico reconstitudo menos estvel. 2.13. Em caso de comprimidos efervescentes deve-se apresentar informaes iniciais e finais que comprovem o perodo de utilizao pelo qual o produto remanescente mantm a sua estabilidade depois da abertura da embalagem primria nas condies de

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A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da Anvisa, aprovado pelo Decreto no 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea "b", 1 do Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 26 de julho de 2005. considerando a necessidade de constante aperfeioamento das aes de controle sanitrio na rea de alimentos, visando a proteo da sade da populao; considerando a necessidade de segurana de uso tecnolgico de aditivos alimentares na fabricao de alimentos; considerando que o uso de aditivos deve ser limitado a alimentos especficos, em condies especficas e ao menor nvel para alcanar o efeito desejado; considerando que o aditivo em questo est permitido na legislao brasileira na funo de conservador; considerando que foram apresentadas justificativas tecnolgicas para o uso dos conservantes nos alimentos propostos; considerando que os aditivos foram avaliados pelo JECFA em 1998, nas funes de conservante e antioxidante, estabelecendo a IDA numrica de grupo de 0,7 mg/kg pc; considerando que os aditivos constam da lista geral harmonizada de aditivos do Mercosul; considerando que a exposio no uso proposto no ultrapassa a Ingesto Diria Aceitvel; adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor Presidente, determino a sua publicao: Art. 1 Aprovar a Extenso de Uso do Aditivo Dixido de Enxofre e seus Sais de Clcio, Sdio e Potssio de acordo com o Anexo da presente Resoluo. Art. 2 O descumprimento desta Resoluo constitui infrao sanitria, sujeitando os infratores s penalidades da Lei n. 6.437, de 20 de agosto de 1977, e demais disposies aplicveis. Art. 3 Revogam-se as disposies em contrrio. Art. 4 Esta Resoluo de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicao.

RESOLUO - RDC N o 217, DE 29 DE JULHO DE 2005

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DIRCEU RAPOSO DE MELLO ANEXO

EXTENSO DE USO DE DIXIDO DE ENXOFRE E SEUS SAIS DE CLCIO, SDIO E POTSSIO NA FUNO CONSERVADOR EM POLPAS E PURS DE VEGETAIS CATEGORIA: Frutas e Hortalias SUBCATEGORIA: Polpa de Vegetais (incluindo cogumelos, fungos, legumes, hortalias, razes e tubrculos, castanhas e algas marinhas) INS FUNO/ NOME LIMITE MXIMO (g/100g ou g/100mL) Conservador 0,03 220 Dixido de enxofre 0,03 (como SO2) 221 Sulfito de sdio 0,03 (como SO2) 222 Bissulfito de sdio 0,03 (como SO2) 223 Metabissulfito de sdio 0,03 (como SO2) 224 Metabissulfito de potssio 0,03 (como SO2) 225 Sulfito de potssio 0,03 (como SO2) 226 Sulfito de clcio 0,03 (como SO2) 227 Bissulfito de clcio 0,03 (como SO2) 228 Bissulfito de potssio 0,03 (como SO2) SUBCATEGORIA: Pur de Vegetais (incluindo cogumelos, fungos, legumes, hortalias, razes e tubrculos, castanhas e algas marinhas) INS FUNO/ NOME LIMITE MXIMO (g/100g ou g/100mL) Conservador 0,06 220 Dixido de enxofre 0,06 (como SO2) 221 Sulfito de sdio 0,06 (como SO2) 222 Bissulfito de sdio 0,06 (como SO2) 223 Metabissulfito de sdio 0,06 (como SO2) 224 Metabissulfito de potssio 0,06 (como SO2) 225 Sulfito de potssio 0,06 (como SO2) 226 Sulfito de clcio 0,06 (como SO2) 227 Bissulfito de clcio 0,06 (como SO2) 228 Bissulfito de potssio 0,06 (como SO2)

PR

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AS