REVISO

657

Dermatfitos: interao patgeno-hospedeiro e resistncia a antifngicos*

Dermatophytes: host-pathogen interaction and antifungal resistance
Nalu Teixera de Aguiar Peres Antonio Rossi 3
1

Resumo: As micoses cutneas esto entre as infeces mais comuns em humanos e se tornaram um importante problema de sade pblica, principalmente por causarem infeces invasivas em pacientes imunodeprimidos. Durante a infeco, a interao dermatfito-hospedeiro desencadeia adaptaes metablicas especficas que permitem aos patgenos aderirem e penetrarem no tecido, remodelando seu metabolismo para captar nutrientes e superar os mecanismos de defesa do hospedeiro. Esse remodelamento metablico e a inter-relao entre metabolismo, morfognese e resposta ao estresse so importantes fatores que esto sendo intensamente avaliados em diversos patgenos. As clulas do hospedeiro tambm respondem aos estmulos do patgeno, ativando vias de sinalizao intracelular que culminam no desencadeamento de uma resposta imune contra o agente infeccioso. O entendimento molecular dessas respostas metablicas pode ajudar no estabelecimento de novas estratgias teraputicas. Nesta reviso, so abordados diferentes aspectos da biologia dos dermatfitos, com nfase na interao dermatfito-hospedeiro e nos mecanismos de resistncia a antifngicos. Palavras-chave: Antimicticos; Dermatomicoses; Farmacorresistncia fngica; Interaes hospedeiro-patgeno Abstract: Cutaneous mycoses are among the most common infections in humans and have become an important public health issue because they cause invasive infections in immunocompromised patients. During the infectious process, dermatophyte-host interactions trigger specific metabolic adaptations that allow the pathogen to adhere to and penetrate the host tissue, scavenge nutrients, and overcome the host defense mechanisms. This metabolic shift and the interplay between metabolism, morphogenesis and stress response are important factors that have been extensively studied in several pathogens. Host cells also respond to the pathogen stimuli by activating intracellular signaling pathways that trigger the immune response against the infectious agent. The comprehension of the molecular aspects of these responses may help to establish new therapeutical strategies. In this review, different aspects of the biology of dermatophytes are addressed, with emphasis on the dermatophyte-host interaction and the mechanisms of antifungal resistance. Keywords: Antifungal agents; Dermatomycoses; Drug resistance, fungal; Host-pathogen interactions

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicao em 17.06.2010. Trabalho realizado no Departamento de Gentica da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo Ribeiro Preto (SP), Brasil. Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: None Suporte financeiro / Financial funding: FAPESP, CNPq e CAPES Doutora em imunologia pela Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo. Bolsista de ps-doutoramento da Fundao de Amparo Pesquisa do Estado de So Paulo (Fapesp) Ribeiro Preto (SP), Brasil. Doutora em gentica pela Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo. Bolsista de ps-doutoramento na Universidade Federal do Cear Fortaleza (CE), Brasil. Professor titular do Departamento de Bioqumica e Imunologia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo Ribeiro Preto (SP), Brasil. Professora titular do Departamento de Gentica da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo Ribeiro Preto (SP), Brasil.

2010 by Anais Brasileiros de Dermatologia

L
Fernanda Cristina Albuquerque Maranho Nilce Maria Martinez-Rossi 4
2

An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

658

Peres NTA, Maranho FCA, Rossi A, Martinez-Rossi NM

INTRODUO As micoses cutneas esto entre as infeces fngicas mais comuns, sendo principalmente causadas por fungos filamentosos queratinoflicos, que utilizam a queratina como nutriente durante a infeco de pele, cabelos e unhas. Esses fungos so denominados dermatfitos e esto classificados em trs gneros: Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton, de acordo com a formao e morfologia de seus condios (estruturas de reproduo assexuada). Alm disso, as espcies de dermatfitos so divididas em zooflicas, geoflicas e antropoflicas, dependendo de seu habitat primrio (animais, solo ou humanos, respectivamente). As espcies zooflicas so responsveis por cerca de 30% das dermatofitoses humanas e geralmente provocam uma inflamao aguda, enquanto que as espcies antropoflicas representam cerca de 70% das infeces nesses hospedeiros, causando uma infeco crnica e de progresso lenta, sugerindo que o fungo tenha-se adaptado ao hospedeiro humano. At o momento, cerca de 30 espcies de dermatfitos j foram identificadas dentre os patgenos humanos.1 A transmisso das dermatofitoses ou tinhas ocorre pelo contato direto com animais e humanos infectados, ou indireto por fmites contaminados, e as formas clnicas variam de acordo com o agente etiolgico (espcie) e o stio anatmico acometido. Os sintomas podem ser brandos ou severos dependendo do estado imunolgico do hospedeiro, e geralmente no ocorre invaso de tecidos subcutneos ou rgos internos. As leses caractersticas nas infeces de pele so circulares, eritematosas e pruriginosas, sendo consequentes da ao direta do fungo ou de reaes de hipersensibilidade ao microorganismo e/ou a seus produtos metablicos. Nas infeces de unha (onicomicoses) pode ocorrer descolamento das bordas, espessamento, aparecimento de manchas brancas e at distrofia total das unhas.2 Embora as infeces causadas por dermatfitos sejam geralmente restritas s regies superficiais da epiderme, esses fungos podem comportar-se de maneira invasiva, ocasionando infeco profunda e disseminada em pacientes imunocomprometidos, at mesmo com surgimento de granulomas dermatofticos.3 ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS Segundo a Organizao Mundial da Sade, os dermatfitos afetam cerca de 25% da populao mundial. Estima-se que 30 a 70% dos adultos sejam portadores assintomticos desses patgenos e que a incidncia dessa doena aumente com a idade. De modo geral, os dermatfitos apresentam um carter cosmopolita, sendo encontrados em diferentes regies do mundo, ocorrendo variaes regionais em relao frequncia de determinadas espcies, uma vez que condies geoclimticas e sociais interferem na distriAn Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

buio das espcies dermatofticas.4 Fatores climticos, assim como prticas sociais, migrao populacional e caractersticas individuais podem afetar a epidemiologia das dermatofitoses. Alm disso, alguns fatores de risco vm sendo associados s onicomicoses, como idade, anomalias morfolgicas nas unhas, fatores genticos, condies de higiene inadequadas e algumas doenas como diabetes melittus e quadros de imunodeficincia.4 Existem alguns relatos sugerindo que as taxas hormonais afetam a frequncia dessas infeces em homens e mulheres e que o crescimento desses patgenos pode ser influenciado por alguns hormnios esteroides. Algumas espcies de Trichophyton e Microsporum apresentam protenas citoslicas que se ligam especificamente e com alta afinidade progesterona, e esta, em concentraes farmacolgicas e fisiolgicas, inibe o crescimento de dermatfitos de uma maneira dose-dependente, sendo que as espcies antropoflicas respondem mais ao dos esteroides do que as espcies geoflicas.5 Uma avaliao epidemiolgica envolvendo 16 pases da Europa demonstrou que entre 35 e 40% dos indivduos analisados apresentaram infeco nos ps (tinea pedis) causada por dermatfitos.6 Alm disso, um estudo realizado com crianas em creches nos Estados Unidos revelou que entre 22 e 50% delas exibiam sintomas de infeco dermatoftica do couro cabeludo.7 No Brasil, as regies Sul e Sudeste tm apresentado alta incidncia de infeces causadas pelo dermatfito Trichophyton rubrum, seguido por Microsporum canis e Trichophyton mentagrophytes, enquanto na regio Nordeste h maior prevalncia de Trichophyton tonsurans, T. rubrum e M. canis.8,9 No estado de So Paulo, 4.500 crianas de 0-15 anos foram avaliadas para determinar a incidncia de tinea capitis no perodo entre 1996 e 2000. Das 132 crianas com suspeita de infeco, 112 (85%) tiveram a confirmao pela microscopia direta e cultura, sendo que os isolados mais frequentes foram M. canis (70,5%) e T. tonsurans (23,2%), seguidos de T. mentagrophytes (3,6%), Microsporum gypseum (1,8%) e T. rubrum (0,9%).10 Dentre os fungos isolados de infeces cutneas, o dermatfito antropoflico T. rubrum o mais frequente em casos clnicos de tinea pedis (ps), tinea unguium (unhas), tinea corporis (corpo) e tinea cruris (virilhas).4 Estudos epidemiolgicos realizados com estudantes universitrios de So Paulo demonstraram a ocorrncia de dermatfitos em 18,2% da populao analisada, sendo T. rubrum isolado em 80% dos casos e T. mentagrophytes em 20%.11 Entre as onicomicoses, T. rubrum tambm o dermatfito mais prevalente e afeta crianas e adultos em cerca de 33,2% dos casos identificados em So Paulo, seguido

Dermatfitos: interao patgeno-hospedeiro e resistncia a antifngicos

659

por T. mentagrophytes (6,3%).12 Em Fortaleza, um estudo realizado em um perodo de trs anos relatou o isolamento de dermatfitos em 12,99% dos casos de onicomicose, sendo T. rubrum isolado em 9,04% dos pacientes, e T. tonsurans e T. mentagrophytes em 2,54% e 1,41% deles, respectivamente.13 A INTERAO DERMATFITO-HOSPEDEIRO E A PATOGNESE DAS DERMATOFITOSES Durante o processo infeccioso, os dermatfitos devem superar os mecanismos de defesa inatos do hospedeiro, primeira linha de proteo do organismo contra infeces, para que ocorra a colonizao tecidual. A estrutura fsica e qumica da pele, a constante exposio luz ultravioleta, a temperatura, a falta de umidade e a presena da microbiota normal tornam o ambiente inspito para o crescimento de micro-organismos patognicos. Um mecanismo importante na defesa do organismo contra agentes infecciosos que acometem stios superficiais a queratinizao, processo de renovao do estrato crneo realizado pelos queratincitos que leva descamao epitelial e consequentemente possvel remoo do fungo.14 Dessa maneira, para se instalar na epiderme, o patgeno deve aderir superfcie do tecido, o artrocondio deve germinar e a hifa deve ento penetrar rapidamente no estrato crneo, evitando que o fungo seja eliminado com a descamao do epitlio. Na patognese das dermatofitoses, a interao inicial entre os artrocondios e o estrato crneo ocorre aps 3 a 4 horas de contato. Doze horas aps infeco ex vivo de pele humana, os microcondios de T. mentagrophytes aparecem implantados na camada superficial e a germinao ocorre dentro de 24 horas.15 Nesse estudo, os autores relatam ainda o aparecimento de um material polimrico entre o microcondio e a clula do estrato crneo trs dias aps a infeco, provavelmente desempenhando um importante papel na adeso dos esporos superfcie da pele. Recentemente foi demonstrado que durante a adeso de artrocondios de T. mentagrophytes superfcie do estrato crneo ocorre a formao de estruturas fibrilares longas que parecem ancorar e conectar o artrocondio superfcie tecidual, o que deve tambm prevenir sua remoo do tecido hospedeiro. Entretanto, durante a infeco de camadas mais profundas da epiderme, as estruturas fibrilares se tornam mais finas e curtas, recobrindo toda a superfcie do artrocondio, que apresenta ento uma morfologia achatada, o que aumentaria a superfcie de contato com o tecido, possibilitando uma maior adeso e aquisio de nutrientes. Alm da adeso ao estrato crneo, os autores relatam que essas estruturas fibrilares fazem a conexo entre artrocondios adjacentes, sugerindo a formao de um complexo de artrocondios mais estvel, o que poderia representar

a formao de um biofilme e at mesmo um mecanismo de comunicao intercelular.15,16 Estudos de interao in vitro com clulas epiteliais de ovrio de hamster chins (CHO sigla em ingls) revelaram que os dermatfitos T. rubrum e T. mentagrophytes expressam adesinas glicoproteicas que reconhecem e se ligam a resduos de manose e galactose na superfcie celular. Aps a adeso, os condios foram endocitados, sugerindo que os dermatfitos apresentam a capacidade de invadir clulas, uma vez que as clulas CHO no so fagcitos profissionais. O mesmo fenmeno foi observado na interao com macrfagos, fagcitos profissionais que medeiam as respostas imunes, mesmo quando eles foram pr-tratados com citocalasina D para impedir a fagocitose.17,18 Aps a adeso, os dermatfitos devem obter nutrientes para seu desenvolvimento e sobrevivncia, utilizando as macromolculas presentes no tecido hospedeiro como fonte de carbono, nitrognio, fsforo e enxofre. Entretanto, a seletividade da membrana citoplasmtica impede que protenas, amido, celulose e lipdeos sejam transportados para o interior da clula. Para que essas molculas sejam utilizadas, necessrio degrad-las em compostos menores, para os quais as membranas so permeveis. A quebra dessas molculas promovida por enzimas hidrolticas secretadas que apresentam especificidade por diferentes substratos. Por essa razo, a secreo de uma ampla variedade de enzimas pelos dermatfitos, como proteases, lipases, elastases, colagenases, fosfatases e esterases, um fator dos mais importantes durante o processo infeccioso.15,19,20 Essa maquinaria enzimtica um dos fatores de virulncia mais bem caracterizados dos dermatfitos, permitindo a hidrlise de componentes estruturais do tecido epidrmico e possibilitando que esses patgenos se tornem invasivos. Dentre essa ampla variedade de enzimas secretadas pelos dermatfitos, as enzimas proteolticas so as mais estudadas, e a importncia das proteases queratinolticas para a patogenicidade est bem estabelecida. Foi demonstrado que amostras de M. canis isoladas de ces e gatos apresentavam uma maior atividade queratinoltica em relao s amostras isoladas de animais assintomticos e induziam infeco crnica em cobaias (Guinea pigs), sugerindo uma relao direta entre a atividade queratinoltica e a patogenicidade desse dermatfito.15 A queratina uma molcula proteica fibrosa de alto peso molecular, rica em cistena, cujas pontes dissulfeto e ligaes acetamdicas garantem sua estabilidade. Essa protena produzida por humanos e outros animais, sendo o principal constituinte de acessrios como pele, unhas e cascos, desempenhando uma funo de revestimento e proteo.21 As queratinases secretadas pelos dermatfitos catalisam a degradao de queratina presente no tecido hospedeiro em oligopeptdeos ou aminocidos,
An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

660

Peres NTA, Maranho FCA, Rossi A, Martinez-Rossi NM

que podem ento ser assimilados pelo fungo. Entretanto, essas enzimas no podem agir antes da reduo das pontes dissulfeto dentro da compacta rede de queratina que constitui os tecidos queratinizados. Recentemente foi sugerido que em T. rubrum essa reduo depende de uma bomba de efluxo de sulfito, codificada pelo gene TruSsu1, pertencente famlia de transportadores TDT (tellurite-resistance/dicarboxylate). A secreo de sulfito por esse transportador permite a clivagem da cistina da queratina em cistena e Ssulfocistena, deixando-a acessvel para a ao de endo e exoproteases, funcionando ao mesmo tempo como uma possvel via de detoxificao.22 Acredita-se ainda que as enzimas proteolticas degradem os componentes proteicos da pele, auxiliando no processo de penetrao no estrato crneo. Dessa maneira, os dermatfitos devem produzir e secretar proteases em resposta presena dos componentes da matriz extracelular da epiderme durante a invaso tecidual. A induo dessas proteases pode contribuir para o potencial desses fungos em degradar componentes das camadas mais profundas, tais como a elastina da derme, em indivduos imunocomprometidos. Alguns autores sugerem que as proteases secretadas por dermatfitos facilitem e at mesmo sejam necessrias para uma eficiente adeso desses patgenos ao tecido hospedeiro.23,24 O padro de proteases secretadas pelos dermatfitos possivelmente determina a sobrevivncia do fungo no tecido hospedeiro e a evoluo da infeco, no apenas provendo nutrientes em detrimento da barreira de queratina, mas tambm desencadeando e modulando a resposta imune. Sabe-se que quanto maior a severidade das leses (infeco aguda), mais rpida a resoluo da infeco e, portanto, as queratinases e o dano tecidual que elas provocam podem estar tambm relacionados com o desencadeamento da resposta inflamatria e consequentemente com a ativao da resposta imune.15

Em T. rubrum, foi relatado que a atividade proteoltica reprimida, entre outros fatores, pela disponibilidade de aminocidos livres, e que proteases com atividade tima em pH cido so importantes fatores de virulncia dos dermatfitos.25 Em 2004 foi proposto por nosso grupo um modelo de regulao das enzimas proteolticas pelo pH ambiente durante o processo infeccioso das dermatofitoses (Figura 1).26 Nos estgios iniciais da infeco, em resposta ao pH cido da pele humana, o patgeno desreprime a sntese de queratinases e proteases no especficas que atuam com atividade tima em pH cido. Estas agem em substratos, queratinosos ou no, gerando peptdeos que so hidrolisados a aminocidos, os quais so utilizados pelo fungo como fontes de carbono, nitrognio e enxofre. A metabolizao de alguns aminocidos promove a alcalinizao do microambiente hospedeiro, adequando-o para a ao das queratinases com tima atividade em pH alcalino, o que possibilita a manuteno da infeco. Foi demonstrado que T. rubrum responde rapidamente a mudanas no pH ambiente modulando seu perfil de expresso gnica.27,28 Essa maquinaria metablica permite que os dermatfitos utilizem protenas como fonte de nutrientes em um amplo espectro de pH, possibilitando a completa instalao, desenvolvimento e permanncia do dermatfito no tecido hospedeiro. Foi demonstrado ainda que T. rubrum codifica uma protena homloga ao regulador transcricional pacC (Aspergillus nidulans)/Rim101p (Candida albicans), que faz parte da via de sinalizao do pH ambiente, cuja transcrio autoinduzida. A linhagem pacC-1 de T. rubrum, que possui esse gene inativado, teve a sua capacidade infectante reduzida quando cultivada em fragmentos de unha humana, correlacionando com uma diminuio acentuada da atividade queratinoltica.29 Esses trabalhos sugerem que o desenvolvimento em queratina e a

FIGURA 1: Modelo proposto para a regulao pelo pH ambiente das enzimas proteolticas secretadas pelos dermatfitos. O monitoramento do pH cido da pele nos estgios iniciais da infeco acarreta a ativao (+) de proteases e queratinases com atividade tima em pH cido e a represso (-) de queratinases com atividade tima em pH alcalino, liberando polipeptdios. A clivagem desses polipeptdios em aminocidos, provavelmente por peptidases, suprir o dermatfito com fontes de carbono, nitrognio e enxofre. A utilizao de alguns aminocidos induz a alcalinizao do meio e consequente represso (-) das proteases e queratinases com atividade tima em pH cido, alm de ativao (+) das queratinases com atividade tima em pH alcalino. A ativao das enzimas proteolticas com atividade tima em pH alcalino permitir a manuteno do dermatfito. FONTE ADAPTADA: Martinez-Rossi, et al.26

An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

Dermatfitos: interao patgeno-hospedeiro e resistncia a antifngicos

661

consequente degradao dessa protena esto de alguma forma sob regulao do gene pacC, interferindo na secreo de proteases com atividade tima em pH alcalino. Alm disso, as vias de sinalizao e o monitoramento do pH poderiam ser considerados fatores de virulncia de dermatfitos, permitindo a instalao e manuteno da infeco. Outros componentes importantes encontrados no tecido hospedeiro so os lipdeos, que tambm so alvos de enzimas extracelulares fngicas durante a patognese das dermatofitoses. Estudos demonstraram que os dermatfitos Epidermophyton floccosum, M. canis, T. mentagrophytes e T. rubrum apresentam atividade lipoltica quando cultivados em diferentes fontes de lipdeos em meio gar, demonstrando a secreo de lipases e fosfolipases.30 Uma vez no tecido hospedeiro, os dermatfitos ou seus metablitos induzem uma resposta imune inata pelos queratincitos, consequentemente ativando mecanismos ou mediadores da resposta imune. Entretanto, a resposta imune nas dermatofitoses pouco conhecida, envolvendo mecanismos no especficos, assim como o desenvolvimento de uma resposta humoral e celular. Estudos relatam que indivduos infectados com Trichophyton podem apresentar reao de hipersensibilidade imediata ou tardia em teste de sensibilidade, mostrando que existe uma dicotomia de resposta imune no caso das dermatofitoses. Atualmente aceito que a resposta imune mediada por clulas seja responsvel pelo controle da infeco, uma vez que alguns indivduos desenvolvem uma infeco crnica e recorrente quando essa resposta celular suprimida. Os queratincitos so as clulas mais numerosas da epiderme, formando uma barreira fsica contra micro-organismos e mediando a resposta imune. Essas clulas secretam vrios fatores solveis capazes de regular a resposta imune, como fatores de crescimento (bFGF basic fibroblast growth factor, TGF- transforming growth factor; TGF-; TNF- tumor necrosis factor), interleucinas (IL-1, IL-3, IL-6, IL-7, IL8) e fatores estimuladores de colnia CSFs.14 Queratincitos estimulados in vitro por 24 horas com tricofitina, um antgeno de Trichophyton, secretam nveis elevados de IL-8, um fator quimiottico para neutrfilos, possivelmente favorecendo o acmulo de tais clulas no estrato crneo.31 Assim, fatores quimiotticos como a IL-8 e o leucotrieno B4 podem ser produzidos por queratincitos em resposta a estmulos apropriados, podendo levar a uma resposta inflamatria nas leses dermatofticas. A adio de um filtrado proveniente da cultura de T. mentagrophytes ou de T. rubrum na cultura de queratincitos tambm induz um aumento na secreo de bFGF e IL-1a pelas clulas epidrmicas.32 Alm disso, os nveis de IL-1a indu-

zidos por T. mentagrophytes foram mais elevados do que os induzidos por T. rubrum. Tal fato corrobora as observaes clnicas dos casos de dermatofitoses, nos quais as infeces agudas, como as provocadas por T. mentagrophytes, so caracterizadas pelo acmulo de neutrfilos na epiderme, enquanto que as infeces causadas por T. rubrum so crnicas e marcadas por um infiltrado mononuclear. Estudos recentes demonstraram que os queratincitos apresentam um perfil de expresso de citocinas diferente quando estimulados por distintas espcies de dermatfitos. Foi demonstrado que Arthroderma benhamiae, um dermatfito zooflico e teleomorfo de T. mentagrophytes, induz a expresso de vrias citocinas pelos queratincitos que devem estar envolvidas no desencadeamento de uma resposta inflamatria tpica dessas infeces.33 Em contrapartida, os autores relatam que essas mesmas clulas, quando em contato com T. tonsurans, um dermatfito antropoflico, apresentavam uma expresso limitada de citocinas, o que provavelmente explica a baixa resposta inflamatria provocada nas leses causadas por essa espcie. Outros autores relataram tambm uma diferena no perfil de expresso de citocinas por queratincitos infectados in vitro por T. mentagrophytes, T. rubrum e T. tonsurans, o que tambm explicaria a diferena na intensidade das respostas inflamatrias induzidas durante a infeco por essas espcies.31 Assim, esses estudos reforam a hiptese de que os queratincitos participam no desencadeamento da resposta imune do hospedeiro contra patgenos que acometem a pele, reconhecendo fatores de virulncia distintos e regulando tais respostas de acordo com o estmulo que recebem. Por outro lado, os dermatfitos produzem substncias que diminuem a resposta inflamatria e a proliferao celular, em resposta s defesas do hospedeiro. A manana, um componente glicoproteico da parede celular do fungo, parece estar envolvida na supresso da resposta inflamatria. A incubao de manana de T. rubrum previamente purificada com clulas mononucleares leva supresso da formao de linfoblastos e inibio da resposta inflamatria a mitgenos e a uma variedade de outros estmulos.34 Esse componente inibe tambm a proliferao de queratincitos, permitindo que uma infeco crnica persistente se estabelea. Ademais, mananas provenientes de diferentes espcies de dermatfitos exercem efeitos distintos na inibio da resposta imune mediada por clulas. Em T. rubrum, a manana produzida em maiores quantidades e a inibio da linfoproliferao mais intensa, quando comparada da manana produzida por M. canis. Esse fato sugere que a maior produo e a maior potncia em inibir a proliferao celular da manana de T. rubrum seriam mais um fator que contribuiria para o desencadeamento da inflamaAn Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

662

Peres NTA, Maranho FCA, Rossi A, Martinez-Rossi NM

o crnica e menos exacerbada nas infeces causadas por essa espcie, em contraste com a reao inflamatria intensa ocasionada por M. canis. Estudos de interao dermatfito-hospedeiro demonstram que vrios fatores contribuem para a intensidade e severidade das infeces e que a induo da resposta imune pelos queratincitos influencia tambm na resposta imune especfica para controlar a infeco. Entretanto, os mecanismos moleculares envolvidos na adaptao dos dermatfitos ao hospedeiro bem como a natureza das respostas imunes que controlam as infeces dermatofticas ainda no esto totalmente esclarecidos. Os modelos de infeco para a realizao dos estudos moleculares sobre as interaes dermatfitohospedeiro so limitados, sendo que a avaliao da infeco in vivo se restringe s espcies zooflicas, uma vez que ocorre cura espontnea ou mesmo ausncia de colonizao pelas espcies antropoflicas.1 Uma alternativa tem sido o uso de meios de cultura contendo molculas presentes no microambiente hospedeiro, como queratina e outras protenas, traando o perfil de expresso gnica e proteica do dermatfito T. rubrum durante a utilizao dessas molculas como fonte de nutrientes.35 Essas pesquisas vm contribuindo para uma maior compreenso das estratgias moleculares utilizadas pelos dermatfitos durante a utilizao de

molculas do hospedeiro para sua sobrevivncia, e ainda revelando genes interessantes que devero ser avaliados como novos alvos para o desenvolvimento de drogas antifngicas.36 O quadro 1 mostra alguns determinantes de virulncia identificados em dermatfitos. A importncia clnica, e mesmo veterinria, dos dermatfitos e o avano nas pesquisas genmicas levaram o Broad Institute/NIH a desenvolver um projeto de sequenciamento do genoma de cinco espcies de dermatfitos (T. tonsurans, T. rubrum, Trichophyton equinum, M. canis e M. gypseum), que se encontra em fase de montagem e anotao (Dermatophytes Comparative Genome www.broad.mit.edu/annotation/genome/dermatophyte_comparative.2). Um dos objetivos desse projeto utilizar a genmica comparativa para buscar caractersticas inerentes a cada espcie que permitam a infeco de hospedeiros diferentes e a induo de respostas de defesa distintas, e revelar genes espcie e/ou gneroespecficos e aqueles comuns aos organismos analisados. Esses dados, acoplados ao desenvolvimento de modelos de infeco in vivo e in vitro, podero desvendar as estratgias desenvolvidas pelas diferentes espcies que permitem sua instalao, sobrevivncia e permanncia no tecido hospedeiro, possibilitando ainda um maior conhecimento da resposta imune desencadeada no controle dessas infeces.

QUADRO 1: Protenas identificadas em dermatfitos provavelmente envolvidas na virulncia

Gene/protena Isocitrato liase Malato sintase Citrato sintase Fosfolipase B Protease subtilisina (Sub3) Protease subtilisina (Sub 5) Metaloprotease (Mep3) Metaloprotease (Mep4) Carboxipeptidase Dipeptidil-peptidase V ATPase P-type associada a resistncia ao cobre Transportador ABC TruMDR2 Manosiltransferase Urease Glucosamina-6-fosfato deaminase Gliceraldedo-3-fosfato deidrogenase (GAPDH) Fator de transcrio PacC Tiorredoxina TrxA
Fonte adaptada: Peres, et al.35

Funo em fungos Enzima do ciclo do glioxalato Enzima do ciclo do glioxalato Enzima do ciclo do glioxalato Inativao gnica causa atenuao na virulncia de Cryptococcus neoformans e C. albicans Sub3 a principal protease secretada por T. rubrum durante a infeco no hospedeiro Protease secretada um importante fator de virulncia MEP3 produzida por M. canis durante infeco em porcos da Guin Mep4 a principal metaloprotease secretada por T. rubrum durante a infeco no hospedeiro Importante para a assimilao de substratos durante a infeco Fatores de virulncia em potencial de M. canis, auxiliando na degradao de substratos Inativao gnica leva atenuao de virulncia de Listeria monocytogenes e C. neoformans Inativao gnica atenua a virulncia de T. rubrum in vitro Inativao gnica atenua a virulncia de C. albicans e A. fumigatus Inativao gnica reduz a quantidade de amnia secretada in vitro e atenua a virulncia de Coccidioides posadasii Inativao gnica atenua a virulncia de C. albicans em modelo murino GAPDH contribui para a adeso de Paracoccidioides brasiliensis no tecido hospedeiro e para a disseminao da infeco Inativao gnica atenua a virulncia de T. rubrum in vitro Provvel fator de virulncia de T. mentagrophytes

An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

Dermatfitos: interao patgeno-hospedeiro e resistncia a antifngicos

663

O TRATAMENTO DAS DERMATOFITOSES E A PROBLEMTICA DA RESISTNCIA A ANTIFNGICOS De maneira geral, o controle das infeces fngicas depende inicialmente da resposta imune do hospedeiro. A doena se instala quando ocorre uma falha nas defesas ou o patgeno se evade das respostas, o que leva necessidade de se utilizarem drogas fungicidas ou fungistticas que atuem o mais especificamente possvel contra o agente agressor, de modo a evitar danos ao hospedeiro. Entretanto, essa especificidade limitada devido ao pouco conhecimento em vrias reas da biologia dos patgenos, como os fatores responsveis pela virulncia e patogenicidade dos fungos e os mecanismos de resistncia s drogas disponveis no mercado. Alm disso, os antifngicos de uso comum apresentam um nmero limitado de alvos celulares, como o ergosterol e as enzimas envolvidas na sua sntese, a sntese de cidos nucleicos e da parede celular e a formao de microtbulos.37 O tratamento das dermatofitoses geralmente longo e oneroso, envolvendo o uso de formulaes de drogas pertencentes s classes das alilaminas e dos azis, principalmente itraconazol e terbinafina. Tratamentos combinados de drogas de uso tpico e oral com anti-inflamatrios tm sido empregados na tentativa de aumentar a taxa de cura. Recentemente tem sido adotado tambm o uso tpico de amorolfina e ciclopirox em casos de onicomicose.38 As dermatofitoses so geralmente associadas a recidivas que se seguem interrupo da terapia antifngica. Entretanto, em 2003 foi relatado um caso de resistncia clnica terbinafina, uma das drogas mais utilizadas em dermatofitoses causadas por T. rubrum. Essa linhagem resistente foi isolada de um paciente com onicomicose cujo tratamento oral com terbinafina no foi efetivo, apresentando ainda resistncia cruzada a vrios outros inibidores da esqualeno epoxidase, incluindo naftidina, butenafina, tolnaftato e tolciclato, sugerindo um mecanismo de resistncia alvo-especfica.39 Os principais mecanismos bioqumicos e moleculares que contribuem para o fentipo de resistncia a drogas em eucariotos so: reduo da captao da droga; modificao ou degradao metablica da droga pela clula; alteraes na interao da droga com o stio alvo ou com outras enzimas envolvidas na mesma via enzimtica, atravs de mutaes pontuais, superexpresso da molcula alvo, amplificao e converso gnica (recombinao); aumento do efluxo celular, por exemplo, por uma maior expresso das bombas de efluxo, como os transportadores do tipo ABC (ATP binding cassette). A resistncia de dermatfitos a agentes inibidores envolve a participao de modificadores de enzimas alvo, superexpresso de transportadores ABC e protenas relacionadas ao estresse.37 Em T. rubrum, dois

transportadores do tipo ABC, TruMDR1 e TruMDR2, foram identificados mostrando-se importantes no s no processo de resistncia a diversos antifngicos, mas tambm na secreo de enzimas e provavelmente na patogenicidade desse dermatfito.40-42 Foi descrito tambm que uma mutao no gene que codifica a enzima esqualeno epoxidase (ErgA), alvo do antifngico terbinafina, conferiu alta resistncia a essa droga nos fungos A. nidulans, Aspergillus fumigatus e T. rubrum.37,43 Os fungos respondem a estmulos do meio ambiente pela ativao de diversas vias de transduo de sinais responsveis por monitorar as alteraes ambientais, assegurando o funcionamento dos mecanismos fisiolgicos que possibilitam sua adaptao a condies de estresse, desenvolvendo respostas de defesa ou tolerncia celular. As drogas antifngicas induzem respostas de estresse celular necessrias para superar seus efeitos txicos, permitindo a sobrevivncia do fungo. O conhecimento das respostas adaptativas dos fungos a condies adversas permite uma melhor compreenso da biologia desses micro-organismos, podendo revelar vias metablicas essenciais que permitem sua sobrevivncia, e consequentemente novos alvos celulares para o desenvolvimento de drogas eficazes para o controle dessas infeces.37 Anlises de transcriptoma durante a exposio de T. rubrum a compostos com atividade antifngica tm levado identificao de genes envolvidos na adaptao e resposta ao estresse e elucidao do mecanismo de ao de drogas como terbinafina, acriflavina, anfotericina B, fluconazol, entre outras.44,45 Estudos de expresso gnica tambm tm contribudo para a avaliao do efeito de novos agentes antifngicos em T. rubrum, como o PHS11A e o PH11B recentemente desenvolvidos, que atuam inibindo a enzima cido graxo sintase.46 No quadro 2 esto compilados os mecanismos de resposta e resistncia dos dermatfitos aos diferentes agentes antifngicos, tanto aqueles utilizados na prtica mdica, quanto os compostos que ainda esto em fase de experimentao, como a acriflavina e drogas que inibem a enzima cido graxo sintase. CONCLUSES As dermatofitoses so as infeces fngicas mais frequentes em todo o mundo, afetando indivduos de diversas faixas etrias e acarretando uma diminuio na qualidade de vida dos pacientes acometidos, alm de prejuzo econmico pelos gastos com tratamento. As pesquisas envolvendo diferentes aspectos dos dermatfitos, como fisiologia, gentica e bioqumica, bem como a patognese das dermatofitoses e a resposta imune desencadeada nessas infeces so essenciais para se desenvolverem novas medidas
An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

664

Peres NTA, Maranho FCA, Rossi A, Martinez-Rossi NM

QUADRO 2: Mecanismo de ao, provveis mecanismos de resistncia a drogas e padro de expresso gnica em Trichophyton rubrum
Drogas Mecanismo de ao Provveis mecanismos de resistncia Modificao da enzima alvo atravs de mutao Aumento do efluxo da droga Adaptao ao estresse(b) Superexpresso de salicilato monoxigenase (degradao da droga?) Aumento do efluxo da droga Adaptao ao estresse(b) Genes associados resistncia

Terbinafina

Inibio da esqualeno epoxidase

TruMDR2, transportador tipo ABC

Fluconazol

Inibio da citocromo P450 14 lanosterol demetilase Inibio da citocromo P450 14 lanosterol demetilase Inibio da citocromo P450 14 lanosterol demetilase Inibio da citocromo P450 14 lanosterol demetilase Inibio da citocromo P450 14 lanosterol demetilase Ligante de ergosterol e desestabilizante das funes da membrana celular Inibio da mitose

TruMDR1, TruMDR2, Transportador tipo ABC

Imazalil

Aumento do efluxo da droga

TruMDR1, TruMDR2

Itraconazol

Aumento do efluxo da droga

TruMDR1, TruMDR2

Cetoconazol

Aumento do efluxo da droga Superexpresso da enzima lanosterol 14 demetilase Aumento do efluxo da droga Adaptao ao estresse(b)

TruMDR1, TruMDR2

Tioconazol

TruMDR2

Anfotericina B

Aumento do efluxo da droga Adaptao ao estresse(b)

Transportador multidroga RND / sistema de transporte multidroga tipo ABC, bomba de efluxo multidroga dirigida pelo Na+ TruMDR1, TruMDR2, transportador tipo ABC TruMDR2

Griseofulvina

Aumento das bombas de efluxo Adaptao ao estresse(b) Aumento do efluxo da droga Adaptao ao estresse(b)

Acriflavina

Inibio de topoisomerases / intercalante de DNA e RNA Interaes celulares inespecficas Inibio da mitose / ligante de tubulina Intercalante de DNA e RNA Modificao do DNA, ao mutagnica

cido undecanoico Benomil

Adaptao ao estresse(b)

TruMDR2

Aumento do efluxo da droga

TruMDR2

Brometo de etdeo 4NQO

Aumento do efluxo da droga

TruMDR1, TruMDR2

Aumento do efluxo da droga

TruMDR2

PHS11A

Inibidor da cido graxo Aumento do efluxo da droga sintase fngica Adaptao ao estresse(b)

TruMDR1, TruMDR2, transportador tipo ABC, transportador MFS / sistema de transporte multidroga tipo ABC

(a) Expresso do gene foi induzida ou reprimida em resposta droga. (b) Adaptao ao estresse: resposta no especfica exposio a drogas. Fonte adaptada: Martinez-Rossi, et al.37

An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

Dermatfitos: interao patgeno-hospedeiro e resistncia a antifngicos

665

profilticas e teraputicas. O desenvolvimento de ferramentas moleculares, como mtodos de transformao gnica eficazes, e modelos de infeco in vivo e ex vivo tem possibilitado a identificao e a caracterizao de diversos genes expressos durante a infeco, podendo ainda auxiliar no desenvolvimento de novas estratgias de diagnstico, terapia e preveno das dermatofitoses. Uma combinao de diferentes metodologias poder proporcionar uma plataforma tima para a descoberta de novos antifngicos para o tratamento de dermatofitoses e outras micoses. O rastreamento de bibliotecas qumicas poder identificar inibidores candidatos, cuja estrutura molecular poder ser modificada em funo de resultados obtidos in silico. Entretanto, ensaios in vitro e testes de eficcia devem ser realizados para que um novo inibidor possa ser usado clinicamente. A disponibilidade de bancos de

dados genmicos e de metodologias computacionais auxilia na predio das propriedades das drogas e seus alvos celulares, e anlises de genmica funcional sobre a funo e regulao gnica permitiro uma maior compreenso da biologia dos dermatfitos e sua patogenicidade. Alm disso, uma vez que pode ocorrer a resistncia de isolados clnicos um processo que envolve mais de um mecanismo , o entendimento dos eventos que conferem resistncia essencial para o desenvolvimento de modificaes estruturais nos antifngicos atualmente utilizados na prtica mdica. importante salientar tambm que a baixa diversidade em relao s classes de antimicticos pode ser um indcio da existncia de diferenas ainda no exploradas entre o patgeno e o hospedeiro, que podem ser utilizadas no desenvolvimento de novas drogas para interferir em funes essenciais dos fungos.

REFERNCIAS 1. White TC, Oliver BG, Graser Y, Henn MR. Generating and testing molecular hypotheses in the dermatophytes. Eukaryot Cell. 2008;7:1238-45. 2. Degreef H. Clinical forms of dermatophytosis (ringworm infection). Mycopathologia. 2008;166:257-65. 3. Rodwell GE, Bayles CL, Towersey L, Aly R. The prevalence of dermatophyte infection in patients infected with human immunodeficiency virus. Int J Dermatol. 2008;47:339-43. 4. Seebacher C, Bouchara JP Mignon B. Updates on the , epidemiology of dermatophyte infections. Mycopathologia. 2008;166:335-52.

5.

6.

7.

Clemons KV Stover EP Schar G, Stathis PA, Chan K, , , Tokes L, et al. Steroid metabolism as a mechanism of escape from progesterone-mediated growth inhibition in Trichophyton mentagrophytes. J Biol Chem. 1989;264:11186-92. Burzykowski T, Molenberghs G, Abeck D, Haneke E, Hay R, Katsambas A, et al. High prevalence of foot diseases in Europe: results of the Achilles Project. Mycoses. 2003;46:496-505. Abdel-Rahman SM, Simon S, Wright KJ, Ndjountche L, Gaedigk A. Tracking Trichophyton tonsurans through a large urban child care center: defining infection
An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

666

Peres NTA, Maranho FCA, Rossi A, Martinez-Rossi NM

8. 9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

prevalence and transmission patterns by molecular strain typing. Pediatrics. 2006;118:2365-73. Purim KS, de Freitas CF, Leite N. Feet dermatophytosis in soccer players. An Bras Dermatol. 2009;84:550-2. Aquino VR, Constante CC, Bakos L. Frequency of dermatophytosis in mycological examinations at a general hospital in Porto Alegre, Brazil. An Bras Dermatol. 2007;82:239-44. Moraes MS, Godoy-Martinez P Alchorne MM, Boatto , HF, Fischman O. Incidence of Tinea capitis in Sao Paulo, Brazil. Mycopathologia. 2006;162:91-5. Siqueira ER, Ferreira JC, Maffei CM, Candido RC. [Occurrence of dermatophyte, in nails, feet and hands of university students]. Rev Soc Bras Med Trop. 2006;39:269-71. Godoy-Martinez P Nunes FG, Tomimori-Yamashita J, , Urrutia M, Zaror L, Silva V et al. Onychomycosis in Sao , Paulo, Brazil. Mycopathologia. 2009;168:111-6. Brilhante RS, Cordeiro RA, Medrano DJ, Rocha MF, Monteiro AJ, Cavalcante CS, et al. Onychomycosis in Ceara (Northeast Brazil): epidemiological and laboratory aspects. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2005;100:131-5. Wagner DK, Sohnle PG. Cutaneous defenses against dermatophytes and yeasts. Clin Microbiol Rev. 1995;8:317-35. Vermout S, Tabart J, Baldo A, Mathy A, Losson B, Mignon B. Pathogenesis of dermatophytosis. Mycopathologia. 2008;166:267-75. Kaufman G, Horwitz BA, Duek L, Ullman Y, Berdicevsky I. Infection stages of the dermatophyte pathogen Trichophyton: microscopic characterization and proteolytic enzymes. Med Mycol. 2007;45:149-55. Esquenazi D, Alviano CS, de Souza W Rozental S. The , influence of surface carbohydrates during in vitro infection of mammalian cells by the dermatophyte Trichophyton rubrum. Res Microbiol. 2004;155:144-53. Esquenazi D, de Souza W Alviano CS, Rozental S. The , role of surface carbohydrates on the interaction of microconidia of Trichophyton mentagrophytes with epithelial cells. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003;35:113-23. Leng W Liu T, Wang J, Li R, Jin Q. Expression dynamics , of secreted protease genes in Trichophyton rubrum induced by key host's proteinaceous components. Med Mycol. 2008;1-7. Brouta F, Descamps F, Monod M, Vermout S, Losson B, Mignon B. Secreted metalloprotease gene family of Microsporum canis. Infect Immun. 2002;70:5676-83. Fraser RD, Parry DA. The three-dimensional structure of trichocyte (hard alpha-) keratin intermediate filaments: features of the molecular packing deduced from the sites of induced crosslinks. J Struct Biol. 2005;151:171-81. Lechenne B, Reichard U, Zaugg C, Fratti M, Kunert J, Boulat O, et al. Sulphite efflux pumps in Aspergillus fumigatus and dermatophytes. Microbiology. 2007;153:905-13. Baldo A, Tabart J, Vermout S, Mathy A, Collard A, Losson B, et al. Secreted subtilisins of Microsporum

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

canis are involved in adherence of arthroconidia to feline corneocytes. J Med Microbiol. 2008;57:1152-6. Vermout S, Baldo A, Tabart J, Losson B, Mignon B. Secreted dipeptidyl peptidases as potential virulence factors for Microsporum canis. FEMS Immunol Med Microbiol. 2008;54:299-308. Tsuboi R, Ko IJ, Takamori K, Ogawa H. Isolation of a keratinolytic proteinase from Trichophyton mentagrophytes with enzymatic activity at acidic pH. Infect Immun. 1989;57:3479-83. Martinez-Rossi NM, Ferreira-Nozawa MS, Graminha MAS, Nozawa SR, Fachin AL, Cervelatti EP, et al. Molecular aspects of dermatophyte-host interactions. In: Kushwaha RKS, ed. Fungi in human and animal health.Jodhpur, India: Scientific Publishers Jodhpur; 2004. p. 143-65. Maranho FCA, Paio FG, Martinez-Rossi NM. Isolation of transcripts over-expressed in human pathogen Trichophyton rubrum during growth in keratin. Microb Pathog. 2007;43:166-72. Silveira HCS, Gras DE, Cazzaniga RA, Sanches PR, Rossi A, Martinez-Rossi NM. Transcriptional profiling reveals genes in the human pathogen Trichophyton rubrum that are expressed in response to pH signaling. Microb Pathog. 2010;48:91-6. Ferreira-Nozawa MS, Silveira HCS, Ono CJ, Fachin AL, Rossi A, Martinez-Rossi NM. The pH signaling transcription factor PacC mediates the growth of Trichophyton rubrum on human nail in vitro. Med Mycol. 2006;44:641-5. Muhsin TM, Aubaid AH, al-Duboon AH. Extracellular enzyme activities of dermatophytes and yeast isolates on solid media. Mycoses. 1997;40:465-9. Tani K, Adachi M, Nakamura Y, Kano R, Makimura K, Hasegawa A, et al. The effect of dermatophytes on cytokine production by human keratinocytes. Arch Dermatol Res. 2007;299:381-7. Ogawa H, Summerbell RC, Clemons KV Koga T, Ran YP , , Rashid A, et al. Dermatophytes and host defense in cutaneous mycoses. Med Mycol. 1998;36:166-73. Shiraki Y, Ishibashi Y, Hiruma M, Nishikawa A, Ikeda S. Cytokine secretion profiles of human keratinocytes during Trichophyton tonsurans and Arthroderma benhamiae infections. J Med Microbiol. 2006;55:1175-85. Blake JS, Dahl MV, Herron MJ, Nelson RD. An immunoinhibitory cell wall glycoprotein (mannan) from Trichophyton rubrum. J Invest Dermatol. 1991;96:657-61. Peres NTA, Sanches PR, Falco JP Silveira HCS, Paio , FG, Maranho FCA, et al. Transcriptional profiling reveals the expression of novel genes in response to various stimuli in the human dermatophyte Trichophyton rubrum. BMC Microbiol. 2010;10:39. Zaugg C, Monod M, Weber J, Harshman K, Pradervand S, Thomas J, et al. Gene expression profiling in the human pathogenic dermatophyte Trichophyton rubrum during growth on proteins. Eukaryot Cell. 2009;8:241-50. Martinez-Rossi NM, Peres NTA, Rossi A. Antifungal resistance mechanisms in dermatophytes.

An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.

Dermatfitos: interao patgeno-hospedeiro e resistncia a antifngicos

667

Mycopathologia. 2008;166:369-83. 38. Gupta AK, Cooper EA. Update in antifungal therapy of dermatophytosis. Mycopathologia. 2008;166:353-67. 39. Mukherjee PK, Leidich SD, Isham N, Leitner I, Ryder NS, Ghannoum MA. Clinical Trichophyton rubrum strain exhibiting primary resistance to terbinafine. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:82-6. 40. Fachin AL, Ferreira-Nozawa MS, Maccheroni W Jr, Martinez-Rossi NM. Role of the ABC transporter TruMDR2 in terbinafine, 4-nitroquinoline N-oxide and ethidium bromide susceptibility in Trichophyton rubrum. J Med Microbiol. 2006;55:1093-9. 41. Cervelatti EP Fachin AL, Ferreira-Nozawa MS, Martinez, Rossi NM. Molecular cloning and characterization of a novel ABC transporter gene in the human pathogen Trichophyton rubrum. Med Mycol. 2006;44:141-7. 42. Maranho FCA, Paiao FG, Fachin AL, Martinez-Rossi NM. Membrane transporter proteins are involved in Trichophyton rubrum pathogenesis. J Med Microbiol. 2009;58:163-8. 43. Rocha EMF, Gardiner RE, Park S, Martinez-Rossi NM, Perlin DS. A Phe389Leu substitution in ErgA confers terbinafine resistance in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:2533-6. 44. Paio FG, Segato F, Cursino-Santos JR, Peres NT,

Martinez-Rossi NM. Analysis of Trichophyton rubrum gene expression in response to cytotoxic drugs. FEMS Microbiol Lett. 2007;271:180-6. 45. Segato F, Nozawa SR, Rossi A, Martinez-Rossi NM. Overexpression of genes coding for proline oxidase, riboflavin kinase, cytochrome c oxidase and an MFS transporter induced by acriflavin in Trichophyton rubrum. Med Mycol. 2008;46:135-9. 46. Yu L, Zhang W Liu T, Wang X, Peng J, Li S, et al. Global , gene expression of Trichophyton rubrum in response to PH11B, a novel fatty acid synthase inhibitor. J Appl Microbiol. 2007;103:2346-52.

ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA / MAILING ADDRESS: Nalu Teixera de Aguiar Peres Av. Bandeirantes, 3.900 Monte Alegre 14049 900 Ribeiro Preto SP.

Como citar este artigo/How to cite this article: Peres NTA, Maranho FCA, Rossi A, Martinez-Rossi NM. Dermatfitos: interao patgeno-hospedeiro e resistncia a antifngicos. An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.
An Bras Dermatol. 2010;85(5):657-67.