Haupt-VO Funktionelle Pathologie

Endokrinologie
Hypothalamus-Hypophysen-
Nebennieren-System,
Gewebehormone

Eva Untersmayr-Elsenhuber
Institut für Pathophysiologie
Medizinische Universität Wien
eva.untersmayr@meduniwien.ac.at

Nebenniere
Glandula suprarenalis
Auf Nierenpol, in Fettpolster
(Capsula adiposa) der Niere
Entwicklungsgeschichtlich 2
unterschiedliche Komponenten
Nebennierenrinde (NNR) Mesoderm,
Steroidhormone
Nebennierenmark (NNM) Ektoderm,
sympatische Paraganglien,
Katecholamine

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Nebennierenrinde - Histologie
Kapsel
Zona glomerulosa: 15%,
Mineralocorticoide (v.a. Aldosteron)

Zona fasciculata: 78%,

Glukokortikoide (v.a. Kortisol) 80%

Zona reticularis: 7%,

Androgene (v.a. Dehydroepiandosteron
(DHEA), DHEA-Sulfat), aber auch
Glukokortikoide

Nebennierenmark 20%

Steroidsynthese
Geschwindigkeitsbestimmender Schritt:
enzymatische Umwandlung von Cholesterin in Pregnenolon
durch Desmolase
ACTH induziert Desmolase-Bildung

Desmolase

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Steroidsynthese
Weiterer Syntheseweg durch Enzym- und
unterschiedliche Rezeptorexpression für
übergeordnete Hormone in Zellen bestimmt
Analog in Ovar und Testes

Regelkreis
Nebenniere

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Transport - Metabolismus
Verbesserung der Löslichkeit Æ reversible Bindung an
Transportproteine (nur freie Anteil wirkt)
Kortisol Æ CBG (kortisolbindende Globulin), Albumin
Entzündungsgebieten: Bindungsaffinität von CBG
vermindert Æ freie Kortisolkonz. Erhöht
Androgene Æ SHBG (sexualbindendes Globulin), Albumin
Abbau: Konjugation mit Glukuronsäure od. Schwefelsäure
in Leber Æ renale Elimination

Mineralokortikoide
Aldosteron: größte mineralokortikoide Wirkung
Produktion in Zona glomerulosa
Sekretionsrate: 50-250 µg/Tag
Plasma: 2-15 µg/100 ml
RAAS: Renin-Angiotensin-Aldosteron-System: zirkulierend
und gewebeständig in Myokard, Gefäßwänden, Niere,..
Angiotensin-Freisetzung: Angiotensin II, Hyperkaliämie
ACTH
Atriales Natriuretisches Peptid
Wirkung: vermehrte Natriumretention und erhöhte
Kaliumsekretion in Niere, Kolon, Speicheldrüse,
Schweißdrüse, Gallenblase Æ sek. Flüssigkeitsretention

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Regulation RAAS
Angiotensin II
Wirkung: Niere
- Aldosteron-
Auschüttung NNR
- Vasokonstriktion Aldosteron-
- Hypothalamus NNR Ausschüttung
ADH-Sekretion
Angiotensin II Lunge
Angiotensin converting
Angriffsort enzym
Angiotensin I
ACE Hemmer Niere
Renin
Angiotensinogen
Leber

Glukokortikoide
Produktion in Zona fasciculata
Kortisol, wichtigstes Glukokortikoid, lebensnotwenige
Aufgaben im Organismus
Erwachsener: 20-30 mg/Tag
Plasmakonz.:6-25 µg/100 ml
typ. Zirkadianer Rhythmus
Verschonender Tagesablauf:
Anpassung
Stimulus: Stress
bei Traumen, Op, Sepsis Æ
Konz. um vielfaches erhöht, Tag-Nacht-Rhythmus
aufgehoben

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Cortisolsystem –
Regelkreis

Glukokortikoid - Wirkung
Stoffwechsel:
Abbau von Proteinen Æ AS für Glukoneogense, vermindert
periphere Glukoseaufnahme (diabetogen), Lipolyse
(Freisetzung freie FS)
Muskel und Bindegewebe:
Antiproliferative Wirkung auf Fibroblasten Æ Hautatrophie,
verzögerte Wundheilung, Gefäßfragilität (Blutungen)
Herz-Kreislauf:
erhöhtes HMV, erhöhter peripherer Widerstand
Knochen:
Hemmung der Osteoidsynthese

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Glukokortikoid - Wirkung
Mineralkortikoide Wirkung:
Na-, Flüssigkeitsretention, Ka-Sekretion
Antiinflammator./immunsuppr. Wirkung:
Hemmung der Phospholipase A2 Æ Hemmung der
Prostaglandin-, Leukotriensynthese
verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Interleukin-,
TNF-α-, GM-CST-Synthese
vermind. Granulozyten, Eosinophile
ZNS:
veränderte Psyche, EEG

Glukokortikoidtherapie
Breites Anwendungsgebiet, aber nur symptomatische
Therapie, nicht kausal
Dosierungshöhe Æ Nebenwirkungen (entspr. endogenen
Cushing-Syndrom: Dauertherapie-Schwellendosis
7,5 mg/Tag
Cave: red. ACTH-Sekretion: NNR-Insuffizienz bei abruptem
Absetzen
Inhalative Glukokortikoide:
Vorteil eines hohen First-pass-Effektes (viel bei erster
Leberpassage abgebaut Æ system. Wirksamkeit gering)
Dermale Anwendung:
unterschiedliche Resorption an verschiedenen Stellen
besonders hoch Gesicht, Genitalien

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Androgene
Dehydroepiandrosteron (DHEA), DHEA-Sulfat
Androstendion, Testosteron
Produktion in Zona reticularis
Sekretionsrate: m: 3 µg/Tag, w: 0,7 µg/Tag
Maximum: 20.-30.Lebensjahr
Plasma: m: 0,3-0,85 µg/dl, w: 0,2-0,6 µg/dl
DHEA-Sulfat – höchste Serumkonz. Æ Diagnostik
beide nur geringe Androgene Wirkung, aber
Ausgangssubstanz für Umwandlung in Androgene und
Östrogene (in Zielzelle)

Störungen des RAAS

Hypertonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose
- primärer Hyperaldosteronismus (Conn)
- sekundärer Hyperaldosteronismus
Hypotonie/Normotonie mit kaliopenischer, metabol. Alkalose
- Bartter-Syndrom
- Pseudo-Bartter-Syndrom
Natriumretention mit Ödembildung
- Herzinsuffizienz
- Dekompensierte Leberzirrhose
- Nephrotisches Syndrom
- zyklische Ödeme

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Primärer Hyperaldosteronismus -
Conn-Syndrom
0,5% aller Hypertoniker, v.a. zw. 30.-50. Lj
Ursache:
einseitiges NNR-Adenom (80%) Æ AT II unabhängig
idiopath. beidseitige Hyperplasie (20 %) Æ reninresponsiv
selten: Karzinom
Klinik:
Leitsymptom: hypokalämische Hypertonie (RR diast > 110 mmHg)
ev. Kopfschmerzen, oft asymptomatisch
Hypokaliämiesymptome: Muskelschwäche, Obstipation,
EKG-Veränderungen: ST-senkung, U-Welle; Polyurie,
Polydypsie, Metabolische Alkalose

Diagnose Conn-Syndrom
Oft im Rahmen einer Hypertonieabklärung
1. Verhältnis Aldosteronkonz. – Reninaktivität
> 30 und Aldosteron > 15 ng/ml Æ Conn-Syndrom

2. Supprimierte Reninsekretion nach max.

RAAS Stimulation: Kochsalzarme Diät,
20 mg Furosemid i.v.

3. Fehlende
Aldosteronsuppression
mit Reninbestimmung
und nach NaCl-Infusion
und Bettruhe

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Therapie Conn-Syndrom
NNR-Adenom:
chirurgische Entfernung
zur Vermeidung einer postoperativen Hypoaldosteronismus
Æ Vorbehandlung mit Aldosteronantagonisten
Spironolacton
Idiopathische Hyperplasie:
Entfernung kein Erfolg
Spironolacton, kaliumsparende Diuretika
kochsalzarme Diät

Sekundärer Hyperaldosteronismus
Hypovolämie:
Diuretika, Diarrhö, Blutverlust
Ödemerkrankungen:
Nephrotisches Syndrom, Herzinsuffizienz, Leberinsuffizienz
(verminderte Aldosteroninaktivierung)
Renale Ursachen:
reduzierte Nierenperfusin (z.B: Nierenarterienstenose),
selten Reninbildende Tumore
Genetische Ursachen:
Bartter-Syndrom
Gitelman-Syndrom (renaler Salzverlust)

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Bartter-Syndrom
Autosomal-rezessiv vererbte renale Tubulusstörung
Æ Kaliumverlust mit chron. Hypokaliämie
Sehr selten
Manifestation im Säuglingsalter mit schwerer
Hypokaliämie mit Schwäche, metabolische Alkalose,
Polyurie und Exsikkose
Renin, Aldosteron
Therapie: Kaliumsubstitution, Aldosteronantagonisten
Cave: nicht verwechseln mit Schwartz-Bartter-Syndrom =
inadequate ADH-Sekretion

Pseudo-Bartter-Syndrom
Oft junge Frauen in medizinischen Berufen
Ätiologie: Laxantienabusus, Diuretikaabusus
Klinik:
schwerer Hypokaliämie mit Schwäche, metabolische
Alkalose, Polyurie und Exsikkose, Renin und Aldosteron
erhöht
Therapie:
Psychosomatisch, Medikamente weglassen

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Hyperkortisolismus –
Cushing-Syndrom
Exogen
Langzeit-Glukokortikoidtherapie
Endogen
1:100.000/Jahr
- ACTH-prod. Adenom der Hypophyse (M. Cushing) 70%
- NN-Tumor Adenom, Karzinom, Hyperplasie 15%
- Ektope ACTH od. CRH-Sekretion (z.B. kleinzelliges
Bronchus-Ca, neuroendokrine Tumore) 15%

Cushing-Syndrom
Ursachen:
- M. Cushing
- NN-Tumor Normal:
- paraneo-
plastische ACTH-
Sekretion
- exogene
Steroidzufuhr

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Klinik - Cushing-Syndrom
• Osteoporose, Erschöpfbarkeit, Schwäche
• Muskelatrophie, -schwäche, Wachstumsstörung
• Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Büffelnacken
• Hypertonie
• Hautatrophie, Striae rubrae, Hautblutungen
• Infekte
• gestörte Glukosetoleranz, Fettstoffwechselstörung
• Persönlichkeitsveränderungen, Suizidgedanken

Diagnose des Cushing-Syndrom

1. Dexamethasonkurztest:
1-2 mg Dexamethason 23h Æ Suppression der
Kortison-Konzentration am Morgen (über neg.
Feedback auf ACTH)
2. Freies Kortisol im 24 Stden Urin
3. ACTH-Bestimmung
4. CRH-Test mit ACTH-Bestimmung und hochdosierter
Dexamethasonhemmtest für Unterscheidung zw.
Hypohysär, ektope ACTH Sekretion
(ACTH-prod. Mikroadenom: CRHÆ ACTH stimulieren, Dexamethason
Cortisolsekretion suppr.; Ektope ACTH Produktion: CRH keinen
Einfluss)

5. Bildgebende Verfahren

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Therapie Cushing-Syndrom
M. Cushing:
transsphenoidale Adenektomie (90%
erfolgreich) post-Op: mehrere Monate
passagere Unterfunktion
Rezidiv: Bestrahlung
NN-Tumor:
Adrenalektomie
durch Suppression der anderen NNR Æ
Post-Op vorübergehende, substitutions-
pflichtige NNR-Insuffizienz
Ektope ACTH-Sekretion:
Tumorentfernung

Adrenale Hyperandrogenämie
Vermehrte Androgensekretion
Ätiologie:
Adrenogenitales Syndrom (AGS):
autosomal-rezessiv vererbter Enzymdefekt Æ
verminderte Kortisol- und Aldosteronsekretion Æ ACTH-
Anstieg Æ wirkt auf Androgenbildung
Androgenproduzierende Tumore (selten):
nach 20. Lj. Rasche Progredienz und extrem erhöhte
Androgenkonzentrationen

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Klinik Adrenogenitales Syndrom
Mädchen: Geburt Virilisierung, Hypertrophie der Klitoris
Knaben: unauffällig
Bei Nichterkennen: Pseudopubertas praecox
vorzeitiges Sekundärbehaarung, beschleunigtes
Längenwachstum, vorzeitiger Epiphysenschluss
Hypogonadismus

Hirsutismus

Behaarung mit männl.

Verteilungsmuster bei
Frauen
Androgensensitive
Hirsutismus Hyertrichiose
Regionen:
Oberlippe, Kinn, Brust, Bauch, Rücken, Lenden, Oberarme,
Oberschenkel

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Therapie AGS
Lebenslange Glukokortikoidsubstitution zur Suppression
der hohen ACTH-Konzentrationen
Dosisverteilung über ganzen Tag!
NNR-Tumore: Op
Hirsutismus: mechanisch, medikamentös (orale
Kontrazeptiva)

Nebennierenrindeninsuffizienz
Verminderte od. fehlende Sekretion von Kortisol, Aldosteron,
adrenalen Androgenen
Primäre NNR-Insuffizienz (M.Addison): ACTH
- Autoimmunadrenalitis 75%
- Infektionen (nekrotisierende CMV-Adrenalistis bei ADIS,
Tuberkulose)
- Metastasen
- Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (hämorrhagische
Destruktion infolge Sepsis mit akuter Insuffizienz)
- genetische Enzymdefekte
Sekundäre NNR-Insuffizienz: ACTH
- Hypopituitarismus (meist nicht ACTH-Unterfunktion isoliert)
- Iatrogen (Suppression durch exogene Steroide)

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Klinik der NNR-Insuffizienz
Abhängig von Verlauf und Ausmaß der NNR-Insuffizienz
klinische Zeichen erst ab Zerstörung von 90% der NNR
Bei akutem Stresszustand Æ Dekompensation einer
chron. Insuffizienz (Addison-Krise)
Unspezifische Symptome:
Schwäche und rasche Ermüdbarkeit
Dehydratation, Gewichtverlust
Hypotonie
Hyperpigmentierung (MSH)
verminderte Schambehaarung, Muskelschwund,
Libidoverlust

NNR-Insuffizienz: Diagnose, Therapie

Hyperkaliämie, Hyponatriämie
Basale Kortisolkonz. im Serum erniedrigt
Bestimmung von ACTH (primär: ACTH , sek.: ACTH )
Bildgebende Verfahren
NNR-Autoantikörper
Lebenslange Subsitutionstherapie
mit Anpassung an Tagesrhythmik
Glukokortikoid (Hydrokortison 20-30 mg/Tag)
Mineralkortikoid (Fludrokortison 0,1-0,2 mg/Tag)
androgenes Steroid (DHEA, Lebensqualität verbessert

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Addison- Krise
Belastungen (Stress, Infekte, Operationen, Unfall,
Überanstrengung) Æ akute Dekompensation bei chron.
Insuffizienz
Akut: bei Zerstörung der Nebennieren Meningokokkeninfekt
(Waterhouse-Friderichsen-Syndrom)
Klinik: Symptome d. NNR-Insuffizienz verstärkt, Exsikkose,
Lethargie, hypovolämischer Kreislaufschock, Verwirrtheit,
Temperatur: Beginn , später Exsikkose-Fieber
Therapie (Beginn sofort bei Verdacht, nach Blutabnahme
für ACTH und Kortisolbestimmung):
Ausgleich Volumendefizit (NaCl und Glukoseinfusion)
100 mg Hydrokortison

Phäochromozytom
Katecholamin-produzierender Tumor, ausgehend von
chromaffinen Zellen im Nebennierenmark
85% benigne
extraadrenale Lokalisation (abdominellen, thorakalen
Grenzstrang) 15%
Inzidenz: 1:100.000/Jahr, 0,5% aller Hypertonien
Im NNM produzieren chromaffinen
Zellen (aus Neuralrohr) aus Tyrosin
die Katecholamine Noradrenalin
und Adrenalin
MAO Monoaminooxidase
COMT Katecholamin-O-
Methyltransferase

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Phäochromozytom - Klinik
Über Wirkung an α1, α2, β1, β2-Rezeptoren an Zielzellen
Herz:
Erhöhung der Herzfrequenz, Leitungsgeschw.,
Kontraktilität, Arrhythmien
Kreislauf:
Vasokonstriktion (Haut, Lunge, Niere, Darm,..), arterielle
Hypertonie, Vasodilatation in Skelettmuskulatur
Leber: Glykogenolyse, Fettgewebe: Lipolyse, GI-Motiliät ,
Sphinkterenkontraktion
Hypokaliämie
Glukagon-, ACTH-, GH-, Reninsekretion gesteigert
Insulin-, Histaminsekretion gehemmt

Phäochromozytom - Diagnose
Klinische Symptome
Nachweis von erhöhten Katecholaminen und Metabolite im
24-Stden Urin
beweisend: Plasma-Noradrenalinkonzentration >2000ng/L
Cave: Stress, arterielle Hypertonie Æ erhöhte
Katecholaminkonz. Æ grenzwertig:
Clonidinhemmtest:
Bestätigung bei nur gering erhöhten Werten
Clonidin über α2-RezeptorenÆ Sympathikotonus
Gesunder: Abfall Katecholaminkonzentration,
Phäochromozytom nicht
Lokalisation: Sonographie, CT, MRT

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Phäochromozytom - Therapie
Operative Entfernung des Tumors
Vorbereitung: Phenoxybenzamin Æ blockiert α-Adreno-
rezeptoren irreversibel Æ RR unter Kontrolle
β-Blocker Æ Herzfrequenz gesenkt
Volumensubstitution (da durch chron. Vasokonstriktion
Volumen reduziert)
Inoperabilität: medikamentöse Adrenozeptorblockade

Krankheiten durch Gewebehomone

Gewebehormone gelangen vom
interstitiellen Raum direkt an
Rezeptoren an benachbarten
Zielzellen (parakrin)
Bsp.: Gastrin, Sekretin, Glukagon,
Somatostatin, Eythopoetin, Serotonin,
Melatonin, Dopamin, Prostaglandin
Gewebehormone können auch endokrin wirken
Hormone die in Tumorzellen gebildet werden
„pathologische“ Gewebehormone oder ektop gebildete
Hormone

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Gastrinom
Zollinger-Ellison-Syndrom
Im Pankreas od. Duodenalwand, produzieren Gastrin
50% maligne
Erhöhte Säureproduktion durch Gastrinüberproduktion
rezidivierende Ulzera, Diarrhöen
Di: nüchtern Gastrin > 1000pg/mL, erhöhte Säuresekretion
(pH<2,5)
Bilgebung aufgrund Größe oft nicht möglich
Therapie: chirurgische Entfernung
Säureproduktion: PPI

Karzinoidsyndrom
Ileum oder Appendix, Aber auch Kolon, Bronchialsystem
Unkontrollierte Sekretion: Serotonin, Histamin, vasoaktive
Peptide
Bei gastrointestinalen Tumoren Karzinoidsyndrom erst
nach Lebermetas, da sonst in Leber abgebaut
Klinik: Flush (Hitzewallung, Jucken) Diarrhö, Krämpfe,
Bauchschmerzen, Asthmaanfall (Bronchialkonstriktion)
Di: Serotonin-Metabolite im 24-Stden Urin, bildgebende
Verfahren, ev. Szintigraphie
Th: Op; Somatostatin-Analoga (vermind. Hormonsekretion
der Tumorzelle, zytostatisch)

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Quellenangabe

Immunology (Charles A. Janeway and P. Travers)

Endokrinologie (Clemens Marischler)
Innere Medizin (Gerd Herold)
Labor und Diagnose (Lothar Thomas)
Basislehrbuch Physiologie (Klaus Golenhofen)
The contents of this presentation are designed for teaching purposes only,
and may not be copied or published elsewhere.

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