Monografa

Epilepsia y antiepilpticos de primera y segunda generacin. Aspectos bsicos tiles en la prctica clnica
Estela Lpez-Hernndez, 1 Jorg e Bravo,1 Hugo Sols 1
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Laboratorio de Neurofisiologa. Departamento de Anatoma. Facultad de Medicina, UNAM

Resume n La epilepsia es una afeccin frecuente del sistema nervioso central. Afecta del 1 al 2% de la poblacin mundial. Habitualmente se desconoce la causa que la produce aunque puede desarrollarse por diversas alteraciones del encfalo tales como traumatismo, infeccin, enfermedad vascular cerebral, neoplasias y especialmente en nuestro pas por neurocisticercosis. En este trabajo se revisan algunos aspectos relevantes sobre la epilepsia como son ciertos mecanismos celulares bsicos de epileptognesis que se han obtenido experimentalmente con el desarrollo de modelos, y que han servido de base para conocer algunos de los mecanismos de accin de las drogas anticonvulsivas utilizados hoy en la clnica y que se describen tambin en este documento. Palabras clave: Epilepsia, antiepilpticos, espigas interictales, descargas paroxsticas. Summary Epilepsy is a very common disorder of the central nervous system, affecting approximately 1 to 2% of the worlds population. Usually there is no recognizable cause, although it may develop as a consequence of different kinds of brain damage, such as trauma, infection, cerebral vascular disease, tumor growth and neurocisticercosis in our country. This review is concerned about some relevant aspects of the epilepsy such as some basic cellular mechanisms about epileptogenesis. These findings have been undertaken from the experimental models and suggest some mechanisms of action of anticonvulsant drugs that are clinically effective in controlling seizures. Key words: Epilepsy, antiepileptic drugs, interictal spike, paroxysmal discharge. Introduccin El inters por entender el mecanismo de la epileptognesis ha llevado a la creacin de numerosos modelos experimentales, que han permitido obtener conocimiento de la neurobiologa cerebral y el subsecuente tratamiento farmacolgico de las crisis convulsivas. La epilepsia como problema de salud tiene un importante 1 ,3 La epilepsia es el impacto, se calcula que del 1 al 2% de la poblacin mundial padece este problema. segundo trastorno neurolgico ms frecuente despus de la enfermedad vascular cerebral (EVC). 4 El objetivo del presente trabajo es recordar el concepto, la etiologa y la fisiopatologa de la epilepsia, as como los aspectos bsicos de la farmacologa, farmacocintica y farmacodinamia de las drogas ms usada en el tratamiento. Dado el conflicto histrico que provoc el definir a la epilepsia, en 1973 la Liga Internacional Contra la Epilepsia y la Organizacin Mundial de la Salud publicaron un diccionario de epilepsia en el que se define a sta como una afeccin crnica de etiologa diversa, caracterizada por crisis recurrentes, debidas a una descarga excesiva de las neuronas cerebrales (crisis epilpticas), asociadas eventualmente con diversas manifestaciones clnicas y paraclnicas. 5 -8 Uno de los aspectos importantes de tomar en cuenta de la epilepsia, es la baja frecuencia con que se conoce su etiologa. Entre el 55 y el 85% de los casos no se llega a precisar la causa del padecimiento. Las etiologas ms conocidas son alteraciones genticas, traumatismos y anoxia perinatal, traumatismos craneoenceflicos,

EVC, tumores cerebrales, malformaciones congnitas, alteraciones metablicas, intoxicaciones farmacolgicas e infecciones del sistema nervioso. En algunos lugares como nuestro pas reviste especial significado la neurocisticercosis como causa de epilepsia. 4 ,9 - 1 3 Es bien sabido que un proceso epilptico se identifica por la aparicin de espigas epilpticas interictales o 1 4 - 16 La actividad descargas paroxsticas de diversa morfologa en el electroencefalograma (EEG) (figura 1). interictal se transforma algunas veces en descargas repetitivas, las cuales pueden ser locales o se pueden propagar a otras reas del cerebro con intensidad variable. La actividad paroxstica se conoce en la clnica como crisis convulsiva. Esta crisis es provocada por cambios en la excitabilidad de un co njunto de neuronas. Por razones ticas es obvio que existe una limitacin natural para estudiar de manera experimental la epilepsia en humanos, por tal motivo se han creado los modelos experimentales de epilepsia (MEE) que semejan a la epilepsia humana. Dichos MEE nos han permitido conocer que: i) la epilepsia puede originarse en neuronas capaces de producir descargas intrnsecas como son algunas del hipocampo y de la corteza cerebral, ii) la descarga epilptica puede ser secundaria a una falla de los mecanismos inhibitorios especficamente del cido-gamma-amino-butrico (GABA) o bien a un exceso de estmulos excitatorios (glutamato y aspartato), iii) las crisis epilpticas se inician cuando grupos neuronales se despolarizan y los potenciales de accin se sincronizan anormalmente, lo que interfiere con la funcin normal del sistema nervioso. Y iv ) que la actividad epilptica es precedida por excitacin sinptica con caractersticas de cascada, la cual parece ser secundaria a un dficit del sistema inhibitorio GABArgico, o bien a cambios inicos de sodio (Na + ), potasio (K+ ) y calcio (Ca2+ ), ya sean intra o extracelulares que pueden favorecer la aparicin de las crisis epilpticas. 14 , 16 ,1 7 Como podemos darnos cuenta, la fisiopatologa de la epilepsia implica la compleja interaccin de mltiples factores causales, por lo tanto, es de suma importancia que se determine el diagnstico preciso, ya que con base en ste se deber establecer el tratamiento especfico de acuerdo con el tipo de epilepsia que padezca cada uno de los enfermos (cuadro 1). 6 - 8, 1 8- 2 3Existen algunas reglas fundamentales para llevar a cabo un buen tratamiento antiepilptico, como son: 1) Registro de la(s) crisis(s), 2) Monoterapia, 3) Dosificacin adecuada, 4) Educacin mdica e higinica y 5) Vigilancia peridica. 2 4 A pesar de todos los estudios realizados hasta hoy, la fisiopatologa de la epilepsia no es del todo conocida 2 5 -2 7 Sin embargo, la y por tal motivo el mecanismo de accin de los agentes antiepilpticos tampoco. investigacin dirigida a la bsqueda racional de nuevos compuestos antiepilpticos se inici con los que aumentan la inhibicin neuronal dado que los primeros frmacos (benzodiacepinas, barbitricos y difenilhidantona) usados en el tratamiento de la epilepsia potencian al sistema GABArgico. Adems, los resultados de los estudios realizados en los MEE han probado satisfactoriamente la hiptesis que sostiene que la alteracin de la funcin sinptica del principal neurotransmisor inhibitorio GABA, es la causa primordial de la epilepsia humana, sin embargo tambin se ha propuesto un desbalance entre la transmisin sinptica excitadora e inhibidora como el inicio d e la descarga epilptica. 1 4, 1 6, 17 , 21 ,2 5 ,2 8 ,2 9 Los aspectos farmacolgicos de los agentes antiepilpticos empleados actualmente se conocen limitadamente y adems de que no son capaces de controlar las crisis en todos los enfermos, a menudo inducen efectos secundarios cuya intensidad vara desde una alteracin mnima del sistema nervioso central (SNC) hasta la muerte por anemia aplsica o insuficiencia heptica. Por lo tanto en la farmacoterapia de la epilepsia es importante seleccionar al agente o la combinacin de agentes ms apropiada para el control de las crisis de cada individuo, con un nivel aceptable de efectos secundarios. 2 1 ,2 2 ,2 4 ,2 6 ,2 7 En la actualidad consideramos tres generaciones de drogas antiepilpticas (DAE) usadas en la clnica, la primera incluye el fenobarbital, la difenilhidantona, las benzodiacepinas y la etoxusimida. En la segunda generacin consideramos a la carbamazepina y al valproato, y en la tercera estn la vigabatrina, el gabapentin, el felbamato, la lamotrigina, el topiramato, la fosfenitona, la tiagabina, el levetiracetam, la zonisamida y la oxcarbazepina. La tercera generacin de DAE fue aprobada en los Estados Unidos de Norteamrica durante la Dcada del cerebro, son ms costosas que las drogas de la primera y segunda generaciones y deben tenerse cuidados especficos durante el tratamiento con ellas, dados los efectos adversos que se han reportado. 4 ,1 5, 2 2, 2 4, 30 3 4 Los aspectos farmacolgicos ms relevantes de la primera y segunda generaciones de DAE se mencionan a continuacin, se presentan los nombres genricos de cada una de ellas, as como su abreviatura y un ejemplo de nombre comercial. Los aspectos de la farmacologa, farmacocintica y farmacodinamia de las DAE de la tercera generacin, se tratan en un documento aparte. 3 5 Fenobarbital (FB) (Luminal sodium) La accin antiepilptica de los barbitricos y especficamente del FB fue descubierta en 1912 por Haupman, al observar que los pacientes epilpticos bajo tratamiento con FB como hipntico presentaban

menos crisis convulsivas, por esta razn su utilizacin teraputica se ampli con rapidez y fue el 4 ,1 5 ,2 1, 22 El mecanismo de accin , antiepilptico principal hasta que se descubri la difenilhidantona (DFH). 26 exacto del FB se desconoce. Su capacidad en concentraciones teraputicas para reducir los efectos excitadores del glutamato y aumentar los efectos inhibidores del GABA pueden ser importantes para su actividad 2 antico nvu lsivante,5 ,2 6 ya que suprime las descargas repetitivas de alta frecuencia en las neuronas en cultivo mediante una accin en la conductancia del Na + , pero slo con altas concentraciones. Tambin con altas concentraciones bloquea algunas de las corrientes de Ca 2 + (tipos N y L). El FB se fija a un sitio regulador alostrico en el receptor GABA-benzodiacepina, y potencia la corriente regulada por los receptores de GABA mediante la prolongacin de la abertura de los canales del Cl - (figura 2). El FB tambin bloquea las respuestas excitatorias inducidas por el glutamato, principalmente las mediadas por la activacin del receptor AMPA 4, 15 ,2 1 ,2 2 ,2 6 ,3 absorcin del FB por va oral (VO) es completa aunque lenta. El 40% del frmaco se une La 6 . las protenas plasmticas y los niveles mximos del FB en el plasma se alcanzan de 8 a 12 h despus de la a administracin oral. Hasta un 25% de la dosis es eliminada sin alterarse por va renal. La vida media plasmtica es de aproximadamente 100 h en los adultos, algo ms prolongada en los neonatos y ms corta y variable en los nios, por lo que se requieren semanas para alcanzar el estado estable. La concentracin plasmtica que se recomienda para el control de la epilepsia es de 10 a 35 mg/mL y 15 mg/mL es el mnimo para la profilaxis contra las convulsiones febriles. El FB es un agente efectivo contra las crisis tnico-clnicas generalizadas y parciales. Dado que es posible la existencia de toxicidad significativa que se manifiesta en la conducta a pesar de la ausencia de signos evidentes de accin txica, debe evitarse mantener a los enfermos, especialmente a los nios, con dosis excesivas de FB. La administracin simultnea de cido valproico puede elevar hasta un 40% los niveles plasmticos del FB. 1 0, 1 8,El efecto indeseable ms frecuente del FB es la 22 sedacin y se presenta en alguna medida en todos los enfermos luego de iniciado el tratamiento, pero durante la medicacin crnica se desarrolla tolerancia. Cuando la dosificacin es excesiva se produce nistagmo, ataxia y vrtigo. En ocasiones el FB produce irritabilidad e hiperactividad en los nios y agitacin y confusin en los ancianos. En un porcentaje bajo de enfermos se observa exantema escarlatiforme o morbiliforme junto con otras manifestaciones de alergia al compuesto. La hipoprotrombinemia con hemorragia se ha presentado en recin nacidos cuyas madres haban recibido FB durante el embarazo. Durante la terapia crnica de la epilepsia con FB se producen anemia megaloblstica que responde al folato y osteomalacia que responde a altas dosis de vitamina D. 1 0 ,1 8 Fenitona (FNT) (DFH) (fenitron): difenilhidantona (hidantona) o

2 4 La Es el frmaco primario para todos los tipos de epilepsia excepto para las crisis de ausencia. FNT fue sintetizada en 1908 por Biltz y se estudi en relacin con su capacidad como hipntico. En 1938 se introdujo -4 para el tratamiento de la epilepsia cuando se descubri su actividad anticonvulsionante. 4 , 15 ,2 4 - 27 , 31 - 3 4, 37 La 0 ejerce actividad antiepilptica sin causar depresin general del SNC. Por lo general se observa buena FNT correlacin entre la concentracin plasmtica total del frmaco y el efecto clnico. Es capaz de limitar el desarrollo de la actividad mxima de las crisis y de reducir la propagacin de stas desde el foco activo. El control de las crisis generalmente se obtiene con concentraciones superiores a 10 mg/mL. Concentraciones plasmticas por arriba de 20 mg/mL, producen nistagmo, ataxia o signos de excitacin y en niveles letales (40 mg/mL) causa rigidez de descerebracin. La vida media vara de 12 a 36 h, con un promedio de 24 h para la 7mayora de los individuos que se encuentran dentro del intervalo teraputico bajo a medio. 4 ,1 5 ,2 4 -2 7 ,3 1 -3 4 ,3 Con 40 relacin al mecanismo de accin, se sabe que la FNT ejerce un efecto estabilizador sobre las membranas excitables de diversas clulas, incluyendo neuronas y miocitos cardiacos. Puede reducir los flujos de reposo de Na+ as como las corrientes de este ion que fluyen durante los potenciales de accin o la despolarizacin + inducida qumicamente. Estos ltimos efectos probablemente se deban a la inhibicin de los canales de Na voltaje dependientes. 37 La inhibicin de las corrientes de Na + inducida por la FNT depende del vo ltaje y la frecuencia y en esto es similar a la accin de los anestsicos locales. Cuando las concentraciones teraputicas superan las 10 mM, la FNT afecta otros aspectos de la excitabilidad de la membrana como son: el retardo de la activacin de las corrientes de K + hacia el exterior durante los potenciales de accin de los nervios, lo que 2 + y la potenciacin postetnica entre hace que el perodo refractario sea mayor. Inhibe la entrada de Ca otros.4, 15 , 21 , 22 ,2Las caractersticas farmacocinticas de la FNT estn afectadas por su limitada solubilidad en 6 agua, incluso en el intestino, sin embargo es bien absorbida cuando se administra por VO. Cuando se inyecta intramuscularmente (IM), la FNT se precipita en el sitio de inyeccin y su absorcin es lenta e irregular. Alrededor del 80-90% del contenido plasmtico se une a las protenas, especialmente a la albmina. Ciertas

drogas como los salicilatos, fenilbutazonas, valproato y tolbutamida inhiben competitivamente la unin con las protenas plasmticas y la administracin concurrente de cloranfenicol, anticoagulantes, disulfiram, isoniazida, cimetidina o ciertas sulfonamidas pueden incrementar la concentracin de FNT en el plasma, reduciendo su metabolismo. La carbamazepina estimula el metabolismo de la FNT y causa disminucin en la concen tracin de esta ltima. La FNT incremen ta la d epuracin de teofilina y sus propias concentraciones tambin son reducidas cuando se administran ambos agentes en forma conjunta. La interaccin entre FNT y FB es variable. El etanol puede incrementar la biotransformacin de la FNT por induccin del sistema enzimtico microsomal heptico. La FNT estimula el metabolismo de los costicosteroides y puede disminuir , la efectividad de los anticonceptivos orales. 4 ,1 5 ,2 1 ,2 2, 2 6, 39Los efectos txicos de la FNT dependen de la va de 40 administracin, la duracin de la exposicin y la dosis. Cuando se administra por va intravenosa (IV) con una velocidad excesiva para el tratamiento de emergencia del estado epilptico, los signos txicos ms notables son arritmias cardiacas con hipotensin o sin ella y depresin del SNC. Estas complicaciones se reducen mediante la administracin lenta de soluciones diluidas del frmaco. La administracin IV de FNT no debe excederlos 50 mg/min para adultos y debe ser bien diluida en solucin fisiolgica para reducir la irritacin venosa local que se debe a la alcalinidad de las soluciones del frmaco. La sobredosis oral aguda causa principalmente signos atribuibles al cerebelo y sistema vestibular; las dosis altas causan atrofia cerebelar pronunciada. Los efectos indeseables incluyen: vrtigo, ataxia, cefalea, diplopa y nistagmo pero no sedacin. El hirsutismo es un efecto molesto en mujeres jvenes, as como la hiperplasia gingival. La accin txica asociada con la medicacin crnica tambin incluye efectos cerebelosos-vestibulares relacionados con la dosis adems de otros efectos sobre el SNC como son confusin, alteraciones en la conducta, mayor frecuencia de crisis, sntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblstica. Se ha observado aumento en la incidencia de malformaciones fetales (principalmente paladar hendido) en , nios nacidos de madres epilpticas bajo tratamiento con DFH. 4 ,1 5, 2 1, 22 La eliminacin de la FNT depende de 26 la dosis y es por va renal, est relacionada con las caractersticas fsicas del paciente y la edad, ya que en nios se elimina ms rpido y por consiguiente la vida media es ms corta. 4 ,1 5 ,2 2, 2
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Benzodiazepinas (BZD) Las BZD se desarrollaron en los aos treinta, pero su uso clnico comenz en la dcada de los 60 con la 2 2 En el introduccin del clordiazepxido, seguido con rapidez por el diazepam (valium) y el nitrazepam. tratamiento de la epilepsia, seis benzodiacepinas desempean funciones importantes. El diazepam aplicado IV tiene un papel bien definido en el manejo del estado epilptico tnico-clnico generalizado. El lorazepam (ativan), segn algunos estudios, cuando se administra IV es ms eficaz y tiene una accin ms prolongada que el diazepam en el tratamiento del estado epilptico. El clonazepam (rivotril) es un frmaco de accin prolongada con eficacia contra las crisis de ausencia. Es una de las DAE ms potentes. Tambin es eficaz en algunos casos de convulsiones mioclnicas, y se ha propuesto utilizarlo en los espasmos infantiles. La dosis mxima tolerada debe oscilar entre 0.1 a 0.2 mg/kg, pero pueden ser necesarias muchas semanas de incremento gradual de la dosis diaria para lograr estas dosis en algunos pacientes. Las concentraciones sanguneas teraputicas suelen ser menores de 0.1 mg/mL. El clorazepato dipotsico (tranxene) es til como coadyuvante para el tratamiento de las convulsiones parciales complejas en los adultos. El nitrazepam se utiliz especialmente para los espasmos infantiles y las convulsiones mioclnicas. El clobazam (frisium) se usa ampliamente en diversos tipos de convulsiones. Tiene una vida media de 18 h y es eficaz a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/da. Se considera que las acciones anticonvulsivantes de estos agentes, as como otros efectos que producen en dosis no sedantes, se deben en gran parte a la capacidad que tienen de estimular el aumento en la conductancia del Cl - inducido por el GABA (figura 2). Otros mecanismos por los cuales las BZD reducen la excitabilidad neuronal son: el aumento en las conductancias de K + dependientes de Ca 2 + y la acumulacin de adenosina.4, 15 , 21 ,2 2 ,2 6 ,3 9 En general las BZD son bien absorbidas, se distribuyen ampliamente, se metabolizan en alto grado con muchos metabolitos activos y las co ncentraciones p lasmticas usualmente lleg an al mximo entre 1 y 4 h. El diazepam y el lorazepam se distribuyen de manera rpida y extensa en todos los tejidos, con volmenes de distribucin de entre 1 y 3 L/kg. El inicio de la accin tambin es muy rpido; sin embargo la depuracin corporal total del frmaco precursor y los metabolitos es lenta, lo que corresponde a vidas medias de 20 a 40 h. Puede producirse depresin cardiovascular y respiratoria despus de la administracin IV de BZD, especialmente si se han administrado otros anticonvulsivos o depresores centrales previamente. Las concentraciones plasmticas teraputicas del clonazepam varan entre 5 y 70 ng/mL. Para el estado epilptico, el diazepam se administra IV con una velocidad no mayorde 5 mg/min. La dosis usual para adultos es de 5 a

10 mg, segn sea necesario y puede repetirse con intervalos de 10 a 15 min, hasta una dosis mxima de 30 mg. Si es necesario, este rgimen puede repetirse luego de 2 a 4 h, pero no deben administrarse ms de 100 mg en un periodo de 24 h . Tambin se puede utilizar una infusin de 20 mg de diazepam durante 10 minutos o hasta que cese la crisis. El principal efecto secundario de estos compuestos es la sedacin. La somnolencia y letargia tienden a desaparecer con la administracin continuada. La incoordinacin muscular y la ataxia son menos frecuentes. Otros efectos secundarios son: hipotona, disartria y mareos. Las alteraciones en la conducta como son agresin, hiperactividad, irritabilidad y dificultad en la concentracin pueden ser problemticas especialmente en los nios, as como el aumento en las secreciones salival y bronquial. Tambin se han registrado tanto anorexia como hiperfagia. A veces las crisis se exacerban y puede precipitarse el estado epilptico si el agente se suspende bruscamente. El clonazepam es til en la terapia de las crisis de ausencia y en las crisis mioclnicas en nios. Sin embargo, luego de 1 a 6 meses de administracin usualmente se desarrolla tolerancia a sus efectos antiepilpticos. El clorazepato es efectivo junto con otros frmacos para el tratamiento de las crisis parciales. 4 , 15 , 26 Etosuximida (ESM) (Zarontin) Sali a la venta en 1960 y se introdujo al mercado como un frmaco para el pequeo mal puro. Su popularidad contina con base en su seguridad y eficacia, y su funcin como frmaco antiausencias de primera eleccin an no disminuye debido en gran parte a la hepatotoxicidad idiosincrsica de las sustancias alternativas como el cido valproico. El mecanismo de accin de las succinimidas probablemente implique a los canales del Ca 2 + . La ESM inhibe la + /K+ -ATPasa, deprime la tasa metablica cerebral, inhibe la GABA aminotransferasa y tiene un efecto importante en las corrientes de Ca 2 + , que reduce la corriente de umbral bajo Na (tipo T). La absorcin es completa despus de la administracin VO y las concentraciones mximas se obtienen entre 3 a 7 h. El medicamento se distribuye de manera uniforme a travs de los tejidos perfundidos y no penetra en el tejido adiposo. La ESM no se fija a las protenas y por lo tanto las concentraciones en el lquido cefalorraqudeo (LCR) son iguales a las plasmticas. El 25% del frmaco se excreta sin alterar por orina y el resto es metabolizado por las enzimas microsomales hepticas. Las concentraciones plasmticas teraputicas oscilan entre 40 y 100 mg/mL. Los efectos secundarios ms comunes relacionados con la dosis son malestar gastrointestinal (nusea, v mito y anorexia) y efectos atribuibles al SNC (somnolencia, letargia, euforia, mareos, cefalea e hipo). Se desarrolla cierta tolerancia a estos efectos. Otros efectos que se han observado son: sntomas de tipo parkinsoniano, fotofobia, inquietud, agitacin, agresividad, incapacidad para concentrarse y otras alteraciones de conducta, especialmente en enfermos con historia previa de problemas psiquitricos. Tambin se han atribuido a este agente urticaria y otras reacciones cutneas como el sndrome de Stevens-Johnson (SSJ), as como lupus eritematoso sistmico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y anemia aplsica. 4 ,1 5 ,2 1 ,2 2 ,2 6 ,3
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Carbamazepina (CBZ) (Tegretol) Es un frmaco cuya estructura qumica est relacionada con los antidepresivo s tricclicos como la imipramina. Fue sintetizada en 19 57. Clnicamente se utiliz para tratar la epilepsia a partir de 1959 en 4 1 En 1963 el frmaco Europa. Blom demostr su eficacia para la neuralgia del trigmino en el ao de 1962. fue considerado como antiepilptico en Suiza. Un ao despus Charlin demostr la eficacia del frmaco para el tratamiento de varios tipos de dolor (tabtico, posherptico, etc). En los Estados Unidos la droga fue registrada para el uso de la neuralgia del trigmino en 1968 y para la epilepsia hasta 1974. En Canad estos registros sucedieron en 1969 y 1973 respectivamente. 4 , 15 ,2 1 ,2 2 ,2 6 ,3 CBZ tiene un perfil similar al de la DFH. 37 La 9 Es considerado como uno de los primeros frmacos usados para el tratamiento de la epilepsia en Europa y Estados Unidos. Es til en el tratamiento de la epilepsia parcial simple y compleja, as como en la secundariamente generalizada (crisis tnico-clnicas generalizadas) y en los sndromes epilpticos, 4 2 pero no parece ser benfica en el tratamiento de la epilepsia de tipo ausencia. Adems puede producir respuestas teraputicas en enfermos con trastorno bipolar (maniaco-depresivos). 1 5 ,2 6 ,3La CBZ y la DFH 9 prcticamente + . Se piensa que ambas producen una inhibicin diferencial tienen acciones idnticas sobre los canales de Na de descargas de alta frecuencia en los focos epilpticos y alrededor de ellos con una interrupcin mnima del trnsito neuronal normal. 3 7 Las caractersticas farmacocinticas estn influidas por su limitad a solubilidad en agua y por la capacidad de muchas DAE, incluyendo la propia CBZ, de incrementar su conv ersin en un metabolito activo por las enzimas oxidativas hepticas. La CBZ es bien absorbida. Las concentraciones mximas suelen lograrse entre 6 y 8 h despus de su administracin. La vida media plasmtica es de 30 h

cuando se da una sola dosis, y alrededor de 15 h cuando se administra repetidamente. Menos del 3% del frmaco se recupera en la orina como compuesto original o epxido. No existe una relacin simple entre la dosis de CBZ y las concentraciones plasmticas del frmaco. Las concentraciones teraputicas oscilan entre 6 y 12 m g/mL. Cuando los niveles en plasma superan los 9 mg/mL, los efectos secundarios atribuibles al SNC son frecuentes. El FB, la DFH y el valproato pueden aumentar el metabolismo de la CBZ. La CBZ puede estimular la biotransformacin de la DFH, de anticonceptivos, warfarina y corticosteroides, as como la conversin de primidona a FB, por lo que se recomienda no combinar la administracin de la CBZ con otras drogas, princip almente las antiepilpticas. La administracin de CBZ tambin puede disminuir las concentraciones de valproato administrado en forma concurrente. La CBZ reduce la concentracin plasmtica y el efecto teraputico del haloperidol. El metabolismo de la CBZ puede ser inhibido por el propoxifeno y la eritromicina. La CBZ posee efectos antidiurticos que a veces estn asociados con concentraciones reducidas de hormona antidiurtica. 1 5 ,2 2, 2 6, 4 Los efectos indeseables de la CBZ incluyen: somnolencia, vrtigo, ataxia, 0 diplopa y visin borrosa. La intoxicacin aguda causa estupor y coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresin respiratoria. La frecuencia de las crisis puede aumentar, especialmente con la sobredosis. Otros efectos adversos son: nuseas, vmitos, toxicidad hematolgica grave (anemia aplsica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopata, esplenomegalia). Una complicacin tarda de la terapia con CBZ es la retencin de agua, con disminucin de la osmolalidad y aumento en la concentracin plasmtica de Na + especialmente en pacientes geritricos con cardiopata. 4 ,1 5 ,2 2 ,2
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cido valproico o valproato de sodio (VPA) (Depakene): Fue sintetizado por Burton desde 1882 y hasta 1962 no se le conoca algn efecto teraputico. Las propiedades antiepilpticas de este agente fueron descubiertas accidentalmente cuando se empleaba como vehculo de otros compuestos que eran estudiados en busca de actividad antiepilptica. En 1964, Carraz efectu los primeros estudios clnicos con VPA y este compuesto se introdujo comercialmente primero en Francia en 1967 y en los Estados Unidos su empleo se autoriz en 1978. Desde entonces ha sido til en el 4, 1 5, 21 , 22 ,2 6 ,3 1 ,4 0Las ,4 tratamiento de la epilepsia primaria generalizada, sobre todo en aqulla de tipo ausencia. 2 hiptesis actuales acerca del mecanismo de accin del VPA se han centrado en las posibles interacciones con canales de Na + sensibles a voltaje. Sin embargo, diversos estudios han demostrado concentraciones elevadas de GABA en el encfalo despus de la administracin de VPA, aunque permanece incierto el mecanismo de este incremento. Se ha descrito un efecto del VPA que facilita la accin de la descarboxilasa del cido glutmico (GAD), la enzima responsable de la sntesis del GABA. Recientemente se describi que un efecto inhibitorio en el transportador GAT-1 del GABA puede contribuir a la accin anticonvulsiva del VPA. En concen traciones muy altas, el VPA inhibe la GABA transaminasa en el encfalo, lo que incrementa las concentraciones de GABA por el bloqueo de la conversin de GABA a semialdehdo succnico. El VPA reduce el contenido de aspartato en el encfalo de los roedores, pero se desconoce la importancia de este efecto con respecto a su accin anticonvulsiva. En concentraciones altas, se ha demostrado que el VPA aumenta la conductancia del K + en la membrana. Ms an, las concentraciones bajas de VPA tienden a hiperpolarizar los potenciales de membrana. Estos datos han llevado a especular que el VPA puede ejercer su accin mediante un efecto directo sobre los canales de K + de la membrana. Por todo lo anterior, se piensa qu e el amplio espectro de accin del VPA se deba a ms de un mecanismo molecular. Y an no se explica su accin contra los ataques de ausencia. 4, 1 5, 21 , 22 ,2 6 ,3 1 ,4 VPA es el mejor frmaco para controlar ciertos tipos de El 0 convulsiones mioclnicas. 42 Es eficaz en las convulsiones tnico-clnicas generalizadas, en especial para aquellas que son principalmente generalizadas, y en las crisis de ausencia. 4, 15 , 26 ,El VPA es absorbido rpida y 32 completamente cuando se administra VO. Las concentraciones plasmticas mximas se observan luego de 1 a 4 h, aunque puede tardar varias horas si el agente se administra en tabletas con capa entrica o es ingerido con los alimentos. El VPA es biotransformado y algunos de su s metabolitos son los que se excretan por orina o heces. Las dosis de 25 a 30 mg/kg/da pueden ser adecuadas en algunos pacientes, pero otros pueden requerir 60 mg/kg o incluso ms. La vida media es de 9 a 18 h pero es ms corta en sujetos que toman otros agentes antiepilpticos. Las concentraciones plasmticas teraputicas son de alrededor de 30 a 100 mg/mL. Sin embargo, la correlacin entre esta concentracin y la eficacia no siempre es buena. Las concentraciones plasmticas de FB se elevan hasta un 40% cuando se administra VPA en forma simultnea. El VPA inhibe el metabolismo de la DFH, el FB y la CBZ, lo que origina mayores concentraciones de equilibrio de estos frmacos. La administracin de VPA con clonazepam se ha asociado para los casos de estado epilptico de ausencia. La inhibicin del metabolismo del FB puede ocasionar que las concentraciones del barbitrico aumenten precipitadamente, lo que genera estupor o coma. Los efectos secundarios ms comunes del VPA

son sntomas gastrointestinales transitorios como anorexia, nusea, vmito, dolor abdominal y agruras. Los efectos sobre el SNC incluyen sedacin, ataxia y temblor, estos sntomas se producen con poca frecuencia y usualmente responden a la disminucin de la dosis. En pocas ocasiones se han observado erupciones, alopecia y estimulacin del apetito. Tiene v arios efectos sobre la funcin heptica, por lo que se recomienda la vigilancia cuidadosa mediante las pruebas enzimticas correspondientes. Otras DAE administradas en forma concurrente pueden incrementar la formacin de intermediarios txicos del metabolismo del VPA y ejercer efectos hepatotxicos independientes. Este tipo de interaccin tambin puede ocurrir con otros agentes potencialmente hepatotxicos, como los salicilatos. 4 , 15 , 26 ,4La hepatitis fulminante n o siempre se encuen tra 0 precedida por pruebas anormales de la funcin heptica, lo cual hace difcil su deteccin temprana. Tambin se han asociado frecuentemente pancreatitis aguda e hiperamoniemia con la utilizacin del VPA. Otra respuesta idiosincrsica observada es la trombocitopenia. El efecto teratognico del VPA se hace evidente con el incremento en la incidencia de espina bfida, y tambin se ha informado una mayor frecuencia de anormalidades cardiovasculares, orofaciales y de los dedos. 4 ,1 5 ,2 6 Conclusin La informacin revisada en el presente trabajo nos muestra la importancia que tiene el poseer los conocimiento s bsicos de la fisiologa celular y, en particular de la excitabilidad neuronal para explicar los posibles mecanismos de accin de las diferentes DAE para el control de las crisis convulsivas. Muchos de estos mecanismos de accin farmacolgica son an desconocidos. Pensamos que el contar en la actualidad con procedimientos tales como el registro de corrientes unitarias, con la tcnica de fijacin de voltaje (Patch clamp y Whole cell) nos permitir establecer mejores y ms fidedignas hiptesis explicativas tanto del mecanismo de accin farmacolgica de los anticonvulsivos como del fenmeno paroxstico. Agradecimientos Los autores agradecen al Sr. Alejandro Garca Hidalgo, a Mauricio Zrate Parra y al Ing. Ascencin Ortiz Espinosa el apoyo tcnico proporcionado para la realizacin de este trabajo. Referencias
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