Leandro Favaro J1 Block4 12.03.

2014

Block 6
Universität Bern Medizinische Fakultät

Energiebereitstellung; Redoxreaktionen; Oxidative Phosphorylierung; Metallkomplexe(nicht

vollständig); Muskelkontraktion(Rebecca Gygli); Altern; Muskelmechanik; Biomechanik(nicht
enthalten); Biochemie des autonomen Nervensystems; Glatte Muskulatur;
 Block 6


Ergänzungen
Block 6 

Universität Bern Medizinische Fakultät

Energiebereitstellung
Einführung
Exergone, katabole Reaktionen liefern Energie, welche in energiereichen
Bindungen gespeichert wird. Diese Energie wird dann im
Anabolismus(Biosynthesen, Muskelarbeit, Nervenerregung, aktive
Transporte etc.) verwendet.

Energieproduktion in der Zelle

Die Glykolyse, der Citratzyklus und die oxidative Phosphorylierung
liefern die meiste Energie in einer Zelle.
Pyruvat-Dehydrogenase In der Glykolyse wird ATP und
NADH hergestellt. Im
Citratzyklus GTP(ATP), NADH
und FADH2. Durch die oxidative
Phosphorylierung werden die
NADH und FADH2 auch zu ATP
umgewandelt.

ATP-Umsatz:

Wirkungsgrad 30%

Molekulargewicht von
Energiebedarf ATP: 507
ATP ist in vielen zellulären Prozessen der Hauptenergielieferant

Durchschnittlicher Energiebedarf pro Tag: 10500kJ (ca. 2500kcal)

Hydrolyse(ATP ADP +
Freigesetzte Energie bei Hydrolyse von ATP zu ADP + Pi: 30kJ/mol Pi)

ATP-Umsatz pro Tag: 100mol oder 50Kg Nicht Produktion!

1
 Block 6


Bei körperlicher Anstrengung massiv höher (Plus 60Kg während eines

Marathons)

ATP- Konzentration im Muskel lediglich 5µmol/g Gewebe!

Woher so viel ATP?

ATP-Produktion im Muskel
4 Prozesse um den cytosolischen ATP-Spiegel konstant zu halten.

1. Phosphorylierung von ADP durch Kreatinphosphat

 Deckt ATP-Bedarf für wenige Sekunden

Kreatinphosphat ist eine niedermolekulare, energiereiche

Phosphatverbindung, welche in der Muskelzelle rasch diffundieren kann
und eine rasche Phosphorylierung von ADP zu ATP ermöglicht.

ATP wird im Muskel verbraucht(zu ADP + Pi hydrolysiert), aber sofort

regeneriert durch das Kreatinphosphat  ATP-Spiegel bleibt konstant.

Die Kreatinkinase reguliert den ATP- und Phosphatgehalt.

Kreatinphosphat(Phosphocre
atin) ist eine energiereiche
Phosphatverbindung, mit
welchen ADP + Pi via
Substratkettenphosphorylier
ung zu ATP regeneriert
werden kann.

2. Substratkettenphosphorylierung via anaerobe Glycolyse

 Deckt den ATP-Bedarf bei kurzfristiger Leistung mit hoher Intensität

 limitierend ist das Substratangebot(Glycogen, Glucose)

Unter anaeroben Bedingungen wird das in der Glycolyse gebildete

Pyruvat zu Lactat reduziert.

Via Blut gelangt das Lactat in die Leber, wo es mittels Gluconeogenese in

Glucose verwandelt wird; diese wird via Blut wieder dem Muskel
zgeführt: Cori-Zyklus

Neuere Studien zeigen, dass Lactat auch in oxidativen Muskelzellen als

Energiequelle genutzt werden kann.

2
 Block 6


Wissenswertes über Lactat:

 Lactat wird jederzeit produziert

 Ca. 50% des Lactats in der Ruhephase wird durch Oxidation entfernt Glycolytisch: Glucose
 Der Lactat-Turnover nimmt während gesteigerter Muskelaktivität zu fördernd
 Der Anteil an Lactat, der durch Oxidation entfernt wird, kann bei
starker Arbeit 75% erreichen Oxidativ: die Oxidation
 Nur ein relativ kleiner Teil des Lactats wird via Cori-Zyklus in Glucose betreffend
umgewandelt
Glycolytische Fasern:
Lactat das in glycolytischen(weissen) Muskelfasern produziert wird, kann
weisse, Typ-2 Fasern;
in oxidativen(rote) Fasern als Energiequelle verwertet werden.
schnell Kontrahierend,
Glycogen ist ein Polymer aus Glucosemonomeren; bei Bedarf an Energie verbrauchen mehr
wird Glucose(-1-Phosphat) aus Glycogen freigesetzt. Glycogen wird in der Energie, schnell ermüdend
Muskelzelle in Form von Granula gespeichert.
Oxidative Fasern: rote,
Typ-1 Fasern; langsam
Kontrahierend, ermüden
langsam, aerobe
Energiegewinnung durch
Sauerstoff aus dem Blut

Schneeballsystem(in
Granula):

Glycogen im Muskel wird im Cytosol(oft in der Nähe von Mitochondrien)

gelagert.

3. Substratkettenphosphorylierung und oxidative Phosphorylierung via

aerobe Glycolyse und Atmungskette
 Deckt den ATP-Bedarf bei Dauerleistung mit mittlerer Aktivität

 Limitierend ist das Sauerstoffangebot im Muskel

4. Oxidative Phosphorylierung via Fettsäureabbau (β-Oxidation)

 Deckt den ATP-Bedarf bei Dauerleistung mit mittlerer Aktivität

 Limitierend ist das Fettangebot/Sauerstoffangebot im Muskel

Fettsäuren können im Mitochondrium zu Acetyl-CoA abgebaut werden 

Citratzyklus gefüllt

3
 Block 6


Redoxreaktionen
Einführung
Oxidation:
Redoxreaktionen sind Elektronenübertragungsreaktionen. Es dürfen nie
Elektronenabgabe
überzählige Elektronen vorkommen!
Zn  Zn2+ + 2e-
Redoxreaktionen in Batterien
Die Oxidation findet an der Reduktion:
Anode(Minuspol) und die Reduktion Elektronenaufnahme
an der Kathode(Pluspol) statt. Die
Elektronen werden also bei der Anode Cu2+ + 2e-  Cu
vom Zn gelöst, Zn2+ löst sich von der
Redoxreaktion:
Elektrode und die Elektronen fliessen
über das „Kabel“ zur Kathode wo sie Zn + Cu2+  Zn2+ + Cu
sich an Cu2+ Ionen binden, es lagert
sich folglich Cu an der Elektrode an.
Wenn 2 Elektronen vom Zn nach rechts gehen, fehlen links 2. Die
Salzbrücke gleicht dies aus, sonst gibt es einen Reaktionsstopp. Die
Salzbrücke ist nicht selektiv(lässt alle Ionen durch).

Die elektrochemische Spannungsreihe

Spannungsreihe mit
biochemischen
Reaktionen:
Standardzustand: pH 7,
25°C

Um das Reduktionspotential zu berechnen, wird immer gerechnet:

4
 Block 6


Beziehung zur Thermodynamik

ΔG und ΔE sind
konzentrationsabhängig.
Nernst-Gleichung:
ΔG ist mengenabhängig, ΔE
nicht!

Spontane Reaktion: ΔG<0 das heisst ΔE>0

E: Potential an der
 Nutzarbeit zum Betreiben von Taschenlampen oder zum Aufbau der Kathode oder an der
elektrochemischen Gradienten von Protonen. Anode

Elektronenfluss vom NADH zum Sauerstoff

Die Natur verwendet keine Drähte, sie braucht für den
Elektronentransport viele Redoxschritte und für grössere Distanzen
Carriermoleküle.

Gesamtreaktion

 „Zuviel Energie auf einmal“ Unterteilung in mehrere

Schritte
 Ändert nichts an Energiebilanz (ΔG ist eine
Zustandsfunktion)
 Achtung: ΔE und ΔE0 sind keine Zustandsfunktionen

Zusammenfassung aller Schritte

ΔG0: Energie um Protonen

zu Pumpen

Die Reaktionsgleichung
gibt keine Auskunft über
die gepumpten Protonen!

5
 Block 6


Oxidative Phosphorylierung
Einführung
Die oxidative Phosphorylierung findet an der inneren mitochondrialen
Membran statt. Die Atmungskette katalysiert eine Kaskade von
Redoxreaktionen die an grossen Enzymkomplexen abläuft. Am Ende der
Kette steht als terminaler Akzeptor der „veratmete“ Sauerstoff, welcher
zu Wasser reduziert wird. Gekoppelt an diese Oxidation ist die
Phosphorylierung von ADP, wodurch chemische Energie in Form von ATP
bereitgestellt wird. Beim Fluss der Elektronen über die Transportkette
wird ihr Energiegehalt schrittweise für den Aufbau eines
Protonengradienten genutzt, dessen Kraft die ATP-Synthese antreibt.

Chemiosmotische Theorie

ΔµH+ besteht aus zwei Komponenten:

Durch das Rauspumpen von Protonen aus der Matrix in den

Intermembranraum durch die Atmungskette, entsteht ein ΔpH = 0.5 ≈ ca. 30mV
elektrochemischer Gradient(und nicht ein Protonengradient) der aus zwei
Gradienten besteht. Dem elektrischen Gradienten  Membranpotential
und dem Konzentrationsgradienten(ΔpH/ pH Unterschied durch
Protonenkonzentrations Unterschied).

Atmungskette

6
 Block 6


Komplex 1 (NADH-Dehydrogenase)
Komplex 1 ist ein L-Förmiger Membranproteinkomplex. Er hat einen
hydrophilen in den Matrixraum ragenden Teil und einen hydrophoben in
Eisen-Schwefel-Zentren:
der Membran verankerten teil. Komplex 1 trägt als Cofaktoren Eisen-
Die Eisenschwefelzentren
Schwefel-Zentren. In Komplex 1 fliessen nun die Elektronen von NADH
sind über Cysteinresten
wie in einem Draht durch die Eisen-Schwefel-Zentren und dann weiter auf
verankert. Sie können
das lipophile Ubichinon, das in der mitochondrialen Membran schwimmt.
immer nur ein Elektron
Durch den Elektronentransport von NADH auf Ubichinon werden 4
aufnehmen oder
Protonen von der Matrixseite in den intermembranraum gepumpt(durch
abgeben, unabhängig von
die freie Energie der Redoxreaktionen). So wird die Energie wie in einem
der Zahl der
Kondensator zwischengespeichert in einem elektrochemischen
komplexierten
Gradienten.
Eisenatome(2 od. 4).

Inhibitor:

Komplex 2 (Succinat-Dehydrogenase)
Die Succinat-Dehydrogenase ist Teil des Citratzyklus. Ähnlich wie bei
Komplex 1 werden zwei Elektronen von FADH2 kaskadenartig über
mehrere Eisen-Schwefel-Zentren auf Ubichinon übertragen. Er leistet
Zentraler Sammelpunkt
keinen Beitrag zum Aufbau des elektrochemischen Gradienten. Deswegen
der „Zuflüsse“: Ist das
kann aus FADH2 weniger ATP gewonnen werden als aus NADH. Weil die 4
Ubichinon oder Coenzym
Protonen welche durch Komplex 1 gepumpt werden wegfallen.
Q10 oder Q. Es hat eine
extrem lange
aliphatische(viel CH)
Seitenkette, was es sehr
lipophil macht  kann
sehr gut in der Membran
diffundieren. Es überträgt
Elektronen von Komplex 1
und 2 auf Komplex 3. Bei
der Reduktion wird es
über eine Zwischenstufe
(eines Semichinonradikals)
zu Ubihydochinon (QH2)
7
 Block 6


Komplex 3(Cytochrom-c-Reduktase)
Komplex 3 ist ein Dimer, mit verschiedenen Untereinheiten. Eine davon
ist ein Eisen-Schwefel-Protein(Rieske-Protein). Zu den katalytischen
Cytochrome: Cytochrome
Untereinheiten des Komplex 3 gehören die Cytochrome b und c1.
sind
Komplex 3 überträgt die von Ubihydrochinon gelieferten Elektronen via
elektronentransportierend
Eisen-Schwefel-Zentrum auf Cytochrom c und transportiert gleichzeitig
e Proteine, die
zwei Protonen über die innere Mitochondrienmembran. Diese Koppelung
Hämzentren als
von Elektronentransfer und Protonentransport nennt man Q-Zyklus.
prosthetische Gruppen
tragen. Das im aktiven
Zentrum befindliche
Eisen-Ion ist in der Lage,
im Rahmen Einer
Elektronentransferreaktio
n zwischen der Fe2+ und
Fe3+ Form zu wechseln.
Damit können die
Cytochrome als
Katalysatoren von
Redoxreaktionen
fungieren.
Q-Zyklus
1.Halbzyklus:

Ubihydrochinon dockt am Q0-Zentrum an. Das 1. Elektron wird via einem

Eisen-Schwefel-Zentrum auf ein Cytochrom-c Molekül transferiert, dabei
entsteht am Q0-Zentrum ein Ubisemichinonmolekül(Radikal) das unter
Abgabe des 2. Elektrons zu Ubichinon oxidiert wird. Das 2. Elektron geht
über die beiden Hämzentren des Cytochrom-b zum Qi-Zentrum an der
Matrixseite. Dort ist ein Ubichinonmolekül gebunden, welches das
Elektron übernimmt und in Form des Semichinons „parkt“.

2.Halbzyklus:

Ein zweites Ubihydrochinon bindet am Q0-Zentrum und verteilt die

Elektronen auf die gleichen Wege. Das 3. Elektron reduziert ein weiteres
Cytochrom-c und das 4. Elektron trifft auf das „geparkte“ Radikal und
unter Aufnahme von 2 Protonen aus der Matrix wird am Qi-Zentrum ein
Ubihydrochinon regeneriert, das in die innere Mitochondrielle Membran
entlassen wird. Seine beiden Elektronen werden letztlich auf Cytochrom-c
übertragen, welches die Verbindung zwischen Komplex 3 und 4 herstellt.

8
 Block 6


Komplex 4(Cytochrom-c-Oxidase)

4 Elektronen fliessen über die Substratbindungsstelle von Cytochrom c(in

der Nähe des CuA-Zentrums) via das Zentrum auf Häm a. Von dort
werden sie weiter zum binucleären Häm-a3/CuB-Zentrum geleitet, wo die
Sauerstoffreduktion stattfindet. Unter Aufnahme von 4 „chemischen“
Protonen entstehen dabei 2 Wassermoleküle und gleichzeitig werden 4
Protonen von der Matrix in den intermembranraum gepumpt. Der
Komplex 4 überträgt netto also vier Elektronen von vier Molekülen Das binucleäre Zentrum
Cytochrom c auf ein Molekül O2, das zu zwei Molekülen H2O reduziert arbeitet perfekt
wird; dabei werden 4 chemische Protonen benötigt. Gleichzeitig werden
4 Protonen durch Kanäle von der Matrix in den Intermembranraum  entstehen keine
schädlichen
„gepumpt“.
Sauerstoffradikale
Summengleichung
2H+ + 2e- + 0.5O2  H2O

NADH  NAD+ + H+ + 2e-

NADH + H+ + 0.5O2  NAD+ + H2O + ΔµH+

Ca. 90% Effizienz !!!

ATP-Synthase (Komplex 5)
Die ATP-Synthase-Aktivität
ATPase von F1 katalysiert die stark
endergone Synthese von
ATP aus Pi und ADP; dabei
wird sie von der
Protonenfluss protonenmotorischen
Kraft des
≈30 Umdrehungen/Sec
Protonengradienten über
1 Umdrehung  3 ATP
die innere mitochondriale
Protonenkanal
9 Membran angetrieben.
 Block 6


Mechanismus der ATP Synthese

O = offener Zustand

L = lose Bindung

T = feste Bindung (tight)

Unter der Annahme, dass

der Rotor pro
zurückgeflossenem Proton
Die drei β-Untereinheiten verfügen über je ein aktives Zentrum. Diese
um eine von zehn c-
nehmen drei unterschiedliche Konformationen ein, wobei jede
untereinheiten
Konformation nur einmal vorkommt: O, L, T. Die Reaktion startet im L-
weiterdreht, fliessen im
Zustand mit der Bindung von ADP + Pi zu ATP, schliesslich setzt der O-
Mittel pro 120° Rotation 3
Zustand das ATP frei, geht wieder in den L-Zustand und startet von vorne. 1
/3 Protonen pro Molekül
Der „Motor“ wird durch den Protonengradienten angetrieben und durch
ATP vom
die asymmetrische γ-Komponente werden bei der Rotation
Intermembranraum
Konformationsänderungen herbeigeführt(O, L, T).
zurück in die Matrix
Der ganze Prozess ist reversibel, das heisst wenn viel ATP vorhanden ist
und der Protonengradient klein ist wird ATP hydrolysiert.

ADP/ATP-Antiporter
Die Synthese von ATP findet in der Mitochondrienmatrix statt, der ATP/ADP-Translokase:
Verbrauch bzw. ADP-Bildung in Biosynthetisch aktiven
Zellkompartimenten wie das Cytosol. Die negativ geladenen Nukleotide
können die innere mitochondrielle Membran aber nicht passieren. Der
Antiporter ATP/ADP-Translokase übernimmt diese Aufgabe.

Da ATP eine negative Ladung mehr Trägt als ADP findet mit dem
Transport auch ein Ladungsausgleich statt. Das Membranpotential wird
also genutzt um die Nukleotide bedarfsgerecht zu verteilen.

Die bei der ATP-Synthese benötigten Phosphatreste werden mit einem

Symport mit Protonen eingeschleust, der vom Protonengradienten
angetrieben wird.

10
 Block 6


Entkopplung
Entkoppler wie z.B. Dinitrophenol, die im Cytosol normalerweise als
Anionen vorkommen, können Protonen an der inneren mitochondriellen Thermogenese:
Membran aufnehmen, in ihrer neutralen Form durch die innere Membran
diffundieren und auf der Matrixseite das Proton wieder abspalten. Auch Thermogenin, ein
die geladene Form ist infolge Delokalisation der Ladung membrangängig. integrales Protein der
 „Kurzschluss“. So wird der Protonengradient abgebaut und die ATP- inneren mitochondriellen
Synthese zum Erliegen gebracht. Die ungenutzte Energie des Membran verkörpert
Membranpotentials wird als wärme freigesetzt. einen Protonenkanal, der
die oxidative
Phosphorylierung
kurzschliessen kann, die
Energie wird als Wärme
freigesetzt.

Respiratorische Kontrolle
Elektronentransport und ATP-Synthese sind eng miteinander gekoppelt,
d.h. Elektronen fliessen nur dann ungehindert durch die Atmungskette,
wenn gleichzeitig ADP zu ATP umgesetzt wird.

Ist die Energieladung der Zelle hoch und damit viel ATP und wenig ADP
vorhanden, so flacht die ATP-Synthese ab und der Elektronenfluss in den
Mitochondrien wird gedrosselt. Dadurch wird nicht mehr genügend
NADH und FADH2 reoxidiert und wegen Mangel der oxidierten Form
dieser Substrate dreht der Citratzyklus langsamer.

Die respiratorische Kontrolle passt die Energiewandlung einer Zelle ihrem

tatsächlichen Energiebedarf an und verhindert damit eine Vergeudung
wertvoller metabolischer Energie.

Protonen müssen nicht sehr hoch

„gestemmt“ werden

Protonen müssen hoch

„gestemmt“ werden
11
 Block 6


Metallkomplexe
Aufbau von Metallkomplexen

 Metallzentren: Metallionen mit der Ladung z+ (oxidationszahl z+)

 Liganden: Ionen oder Moleküle mit einem nichtbindenden
Elektronenpaar
 y: Ladung des Liganden
 n: Koordinationszahl, Anzahl Liganden um ein Zentralatom, häufig
2,4 oder 6
 Geometrie: n=2 linear, n=4 tetraedrisch/quadratisch planar, n=6
oktaedrisch

12
 Block 6


Muskelkontraktion
Struktur Skelettmuskel
Der Skelettmuskel ist aufgebaut aus Muskelfaserbündeln, welche aus
einzelnen Muskelfasern bestehen, diese sind zusammengesetzt aus
Myofibrillen. Die Myofibrillen sind aus Sarkomeren zusammengesetzt,
welche die typische Streifung ergeben. Im Sarkomerquerschnitt ist jedes
Myosinfilament von 6 Aktinfilamenten umgeben.
Aktin
Myofibrille
Myosin

Myosin: Myosin ist ein

ATPase: ein molekularer
Motor; der Myosinkopf ist
für die
Motorfunktion(Bewegung
und Kraftentwicklung)
verantwortlich.
Sarkomer
Das Sarkomer ist die Funktionseinheit des Skelettmuskels. Es ist die
kleinste kontraktile Einheit des Muskels. Das Sarkomer ist indirekt an der
Muskelkontraktion beteiligt, da is sich durch das ineinandergleiten von
Aktin und Myosin verkürzt (Gleitfilamenttheorie).

13
Block 6


14
Block 6


15
Block 6


16
Block 6


17
Block 6


18
Block 6


19
Block 6


20
 Block 6


Altern
Was ist altern?
 Altern ist universell Intrinsisch: von innen her;
 Altern ist kontinuierlich aus eigenem Antrieb
 Altern ist intrinsisch
 Altern ist keine Krankheit

Funktionelle Änderungen gegenüber der Zeit

Betroffene Systeme
 Organismus
 Organsysteme
 (Nerven, Knochen, Muskel, Bindegewebe)
 Organ
 Signalübertragung
 Elektrophysiologisch
 Hormonell
 Intrazelluläre Umsetzung
 Zellstoffwechsel
 Proteinsynthese
 Zell-zu-Zell Informationsfluss

Betroffene Strukturen

21
 Block 6


Sarkopenie
 Altersassoziierte Abnahme der Muskelmasse
 1-2% Verlust/Jahr ab dem 40. Lebensjahr
 Dysbalance zwischen
 Proteinsynthese
 Abbau
 Apoptose
 Periphere und Stammmuskulatur betroffen

Sarkopenie = „Ausschlussdiagnose“, da noch nicht sehr erforscht und

schwierig direkt zu diagnostizieren.

Muskelquerschnitt und Muskelkraft nimmt ab  Kraft- und

Masseverlust

Konsequenzen für Betroffene

Funktionelle Einbussen  Stürze  Verlust der Unabhängigkeit

Frailty/Gebrechlichkeit
 Ungewollte Gewichtsabnahme von >5kg/Jahr
 Rasche Ermüdbarkeit
 Geringe körperliche Aktivität
 Muskelschwäche(Sarkopenie)
 Langsamer Gang

Zusätzliche Hinweise
 Inappetenz
 Müdigkeit
 Funktionsverlust
 Person bleibt zu Hause
 Hilfsbedarf steigt
 Verzögerte Erholung nach einem akuten Ereignis

Zusammenfassung & Schlussfolgerung

 Sarkopenie im Alter ist häufig
 Dabei sind verschiedene Ebenen beteiligt
 Sie führt zu funktionellen Störungen
 Sarkopenie ist ein Teil der Gebrechlichkeit/Frailty

 Kentnisse der biologischen Vorgänge im Alter sind relevant für die

Klinik
 Für die Erhaltung der Mobilität ist die Muskulatur extrem wichtig
 Ziele: Interventionen die helfen die Kernprobleme, des Alterns zu
verzögern

22
 Block 6


Muskelmechanik
Verbindung des kontraktilen Apparates mit dem
Muskelatrophie:
Sarkolemm / extrazelluläre Matrix makroskopisch sichtbare
Der Dystrophin Glycoprotein Complex ist noch relativ unerforscht und
Umfangabnahme eines
man kennt viele Details noch nicht. Eine Mutation im Distrophin führt zu
Skelettmuskels
einer Muskelatrophie.

Isometrisch

Isotonisch

23
 Block 6


Anschlagskontraktion

24
Block 6


25
Block 6


26
Block 6


27
Block 6


28
 Block 6


Biochemie des autonomen Nervensystems

Autonomes Nervensystem (Vegetativum)
Das autonome oder vegetative Nervensystem ist derjenige Abschnitt des Viszerale Organe:
NS, der die nervöse Steuerung aller viszeralen Organe einschliesslich der Innere Organe, welche
glatten Muskulatur, des Herz-Kreislaufsystems und der Drüsen zum lymbischen System
gehören
vermittelt. Seine Tätigkeit erfolgt in der Regel unbewusst und ist auch in
unserem Willen (weitgehend) entzogen („autonom“). Das ANS kann in  Speiseröhre
zwei Komponenten geteilt werden, den Sympathikus und den  Magen
 Dünndarm
Parasympathikus. Eine Komponente stimuliert, die andere inhibiert die
 Dickdarm
viszeralen Organe. Beide Systeme verfügen über Neurotransmitter und  Leber
Rezeptoren, die diese Funktionen steuern. Allgemein kann man sagen,  Gallenblase
dass Acetylcholin der Botenstoff des Parasympathikus ist und  Bauchspeicheldrüse
Noradrenalin/Adrenalin der Botenstoff des Sympathikus.  Milz
 (Niere)
(Grosshirn, lymbisches System)  (Drüsen)

präganglionäres Neutron
ACh

ACh
NA ACh postganglionäres Neuron

(Noradrenalin/Adrenalin)

Dieser Prozess kann sehr

Biosynthese und Abbau von Acetylcholin
sehr schnell ablaufen.

Ester:

(Acetat)

Acetylcholin

29
Triglyceride
 Block 6


Transport von Acetylcholin

Aus Acetyl-CoA und
Cholin wird
Acetylcholin gebildet
(CoA wird
abgespalten) und
durch einen Ach-
Transporter gegen
den Gradienten in
Vesikel gefüllt. Die
Vesikel werden in
den synaptischen
Spalt geschüttet
(Exozytose) und die
ACh können an die
Acetylcholinrezeptoren binden. Ein Teil des ACh wird durch die
Acetylcholinesterase gespalten zu Acetat (Essigsäure) und Cholin. Das
Cholin wird durch einen Cholin-Transporter (Na+-Symporter) wieder in die
Präsynapse geschleust, wo es wieder verwendet werden kann. Das Acetat
diffundiert weg.

Evolution Neurotransmitter und Ionenkanäle

30
 Block 6


Signaltransduktion autonomer GPCR Subtypen

Bei den Acetylcholinrezeptoren gibt es 2 Klassen:

Muscarin-Rezeptoren  metabotrop (Effektororgane)

Nicotin-Rezeptoren(Neuromuskuläre Endplatte)  ionotrop (Ganglien)

Aufbau des autonomen Nervensystems

Plexus Solaris: Der plexus
solaris ist ein
Nervengeflecht im
Bauchraum. Ein Schlag auf
ihn kann zu Schwindel
oder Bewusstlosigkeit
führen. Aufgrund der
heftigen Stimulation des
Nervus vagus kommt es zu
erweiterten Gefässen im
Bauchraum, der Blutdruck
und venöse Rückstrom
zum Herz fällt ab, deshalb
Ganglion
steht nicht mehr genug
Blut zur Versorgung des
Der Sympathikus entspringt dem Brustmark und den 2-3 oberen Gehirns zur Verfügung,
Segmenten des Lendenmarks  Thorakolumbales System was den Schwindel oder
die Bewusstlosigkeit
Der Parasympathikus entspringt dem Hirnstamm und dem Sakralmark  auslöst.
Kraniosakrales System

31
 Block 6


Das enterische Nervensystem (Darmnervensystem) ist ein spezialisiertes

Nervensystem des Darmes, welches auch unabhängig vom ZNS
funktioniert.

Efferent: Vom ANS weg  sympathisch/parasympathisch

Afferent: Zum ANS hin  Viszerale Afferenzen

Nebennierenmark
Der Sympathikus aktiviert die Ausschüttung von Katecholaminen
innerhalb Sekunden

Wenn aus präganglionären Neuronen Acetylcholin freigesetzt wird 

Depolarisation der Zellmembran  Calciumeinstrom  Exozytose der
Granula und Freisetzung der Katecholamine 20% Noradrenalin & 80%
Adrenalin.

Biosynthese Noradrenalin/Adrenalin (Katecholamine)

Sympathikus Aktivierung

32
 Block 6


Komplexes Wechselspiel der Transmitter und Rezeptoren

Azetylcholin im ZNS:

Beim Krankheitsbild der

Myasthenia gravis werden
nikotinische Ach-
Rezeptoren durch
autoimmunprozesse
zerstört und damit die
Übertragung der
neuronalen Signale auf
den Muskel gestört.

Bei Alzheimer wird im ZNS

weniger Acetylcholin
produziert.

Im ZNS gibt es sowohl

ionotrope wie auch
metabotrope Ach-
Die ionotropen Acetylcholin Rezeptoren Rezeptoren.
Die ionotropen
Rezeptoren können ihren Acetylcholinesterase
Zustand sehr schnell und Inhibitoren:
in einem komplizierten Physistigmin
Muster ändern. (Kalabarbohne/Gottesurte
ilbohne)

Tubocurarin besetzt kompetitiv die nicotinischen Acetylcholinrezeptoren Galantamin

der postsynaptischen Membran. Es erfolgt eine Blockierung der Schneglöckchen
ligandengesteuerten Natrium-Ionenkanäle, wobei keine Depolarisation Tabun
ausgelöst wird. Tubocurarin lähmt die quergestreifte Muskulatur des Kampfgift 
Bewegungsapparates und wird als nicht-depolarisierendes Muskelrelaxan überstimulation
bezeichnet.

33
 Block 6


Physiologische Effekte des Sypathikus

 Herztätigkeit wird erhöht
 Blutdruck wird erhöht
 Durchblutung und Tonus der Skelettmuskulatur wird verbessert
 Glycogenolyse wird gesteigert(Glykolyse im Muskel nicht inhibiert)
 Stoffwechsel wird teilweise aktiviert und teilweise inhibiert
 Hemmt andere, für die unmittelbare Aktivität nicht unbedingt
erforderliche Vorgänge, wie z.B. Darmtätigkeit
 Beeinflusst Lungenfunktion (Bronchodilation)
 Blasenfunktion
 Geschlechtsorgane(Ejakulation) ;Erektion über Parasympathikus
 Innere Augenmuskeln (Pupillenerweiteurng, Mydriasis)
 Sekretion der Drüsen
 Immunmodulation

34
 Block 6


Glatte Muskulatur
Generelle Eigenschaften
 Die glatte Muskulatur hat einen sehr geringen ATP-Verbrauch (ca. 20-
400x kleiner als Skelettmuskel).
 Plastizität  „Ruhezustand“ gestreckt oder entspannt (keine
Rückstellkräfte)
 Verkürzt sich langsamer, aber kürzer als Skelettmuskulatur
 Kann in „Kontraktion“ bleiben ohne Energieverbrauch
 Zellen: Spindelförmig; Synthese von Kollagen, Elastin, Laminin,
Proteoglykane
 Keine T-Tubuli, SR submembranär
 Cytoskelett: Intermediärfilamente, dense bodies (Z-Scheiben), Aktin-
/Myosinfilamente in Bündeln angeordnet, keine Querstreifung
 Aktinfilamente: Aktin, Tropomyosin
 Calmodulin – Ca2+-Sensor, Caldesmon, Calponin Regulatorproteine
 Myosinfilamente: wie quergestreifte Muskulatur
 Evidenz für Gleitfilamentmechanismus
 Koordination/Modulation der Funktion durch neuronale (vegetatives
NS), humorale und lokale Faktoren; erzeugt Kraft und Bewegung innerer
Organe

Muskeltypen (Multi-Unit/Single-Unit)
Single-Unit
Myogene Aktivierung(Auslösung der Erregung durch
Schrittmacherzellen); Modulation via Wirkstoffe(Hormone, vegetatives
NS); Autorhythmie

v.a. in der Darmwand, Uterus und Harnleiter. Muskelzellen sind durch

Autorythmie: Die
Gap-Junctions elektrisch gekoppelt.  Schneller Austausch von Inonen
Fähigkeit eigenständig
und Second messenger  Schnelle Erregungsleitung  Zellverband
rhythmisch tätig zu sein
kontrahiert sozusagen Synchron.

Multi-Unit
Einzelzellen. Neurogene Aktivierung; vegetative Innervation, Hormone

Kontraktion ist nur begrenzt oder gar nicht von den Nachbarzellen
abhängig. Die Zellen werden durch Nervenfasern des vegetativen
Nervensystems innerviert.

35
 Block 6


Kontraktionsmechanismus im glatten Muskel

Phosphorylierung/Dephosphorylierung der leichten Kette des Myosins
(MLC)
Der Querbrückenzyklus wird kontrolliert durch die
Phosphorylierung/Dephpsphorylierung der regulatorischen leichten
Myosinkette (MLC) durch die MLCK/MLCP (myosin-light-chain
kinase/phosphatase):

Im Cytoplasma ist ein Ca2+-Sensor vorhanden, das Calmodulin. Wenn die

Ca2+ Konzentration im Cytoplasma grösser wird ([Ca2+]i > 100nM) Bindet
es 4 Ca2+ Ionen  dies führt zur Aktivierung der MLCK  die MLCK
phosphoryliert die MLC (Myosinkopf)  der Querbrückenzyklus wird
aktiviert.

 Phosphorylierung der MLC   Kontraktion

 [Ca2+]i  Dephosphorylierung der MLC (via MLCP)  Relaxion

Das Verhältnis MLCK/MLCP ist abhängig von der Calmodulinanwesenheit

Modulation regulatorischer Proteine am Aktin (Calmodulin,Caldesmon,

Calponin)
Die Freigabe der Myosinbindungsstellen am Aktin erfolgt über den
Caldesmon (CDM) – Calmodulin (CM) Komplex in Abhängigkeit von der
Ca2+ Konzentration.

CDM und Calponin werden durch P-Kinasen reguliert. Phosphoryliertes

CDM bindet nicht an Aktin  CDM kann somit die Aktin-Myosin
Wechselwirkung nicht blockieren. Phosphatasen heben diese Hemmung
auf.

CDM (und Calponin, ebenfalls Ca2+ bindendes Protein) hemmen die

ATPase Aktivität des Myosins.

Senkung des Energieverbrauchs um einen weiteren Faktor 10 durch

„Verriegelung“ der Querbrücken bei Haltearbeit: „Latch-Phänomen“

36
 Block 6


Glatter Muskel: Kontraktions-Antworten

Glatter Muskel: Elektrische Aktivität, Myogener Tonus

Ruhepotential
Zellen der glatten Muskulatur haben oft kein stabiles Ruhepotential. Ihr
Membranpotenzial schwingt rhythmisch im Spannungsbereich von -60 bis
-40 mV (Slow wave potential)

Aktionspotential
Spike-Typ: dauert 10 – 50 ms

Plateau-Typ: dauert 100 – 300 ms

Mechanismus: Durch Öffnung von Ca2+-Kanälen kommt es zu einem

Anstieg der Konzentration im Cytosol durch die einströmenden Ionen und
somit zu einer Depolarisation. Wird der Schwellenwert erreicht öffnen
lawinenartig weitere Spannungsabhängige Kanäle und es kommt zum
Calcium-Spike.

Repolarisiert wird das ganze durch Kaliumkanäle

AP-Auslösung
neurogen(Transmitter), myogen(Schrittmacherzellen), Dehnug, Hormone

Schrittmacherzellen
Besitzen kein stabiles Ruhepotential. Ihr Membranpotential steigt
kontinuierlich an bis ein gewisser Schwellenwert erreicht wird. Wird der
Schwellenwert überschritten, depolarisiert die Zelle spontan.

Mechanismus: Spannungsabhängige Na-, K-, Ca- Kanäle, deren

Permeabilität sie eigenständig variieren können.

37
 Block 6


Autorhytmie
Slow waves: Sinusförmig (Amplitude 5-15mV; s- bis min-Rhythmus)

Wenn der schwellenwert überschritten wird, werden APs ausgelöst.

Mechanismen zur Auslösung von Kontraktion und Relaxion

Viele Mechanismen zur Erhöhung der Intrazellulären Calcium-

Konzentration!

Der Kontraktionszustand ist enstprechend der Ca2+-Konzentration im

Cytoplasma.  Keine Kontraktion nach dem „Alles oder nichts Gesetz“!

38
 Block 6


Tonusänderung durch Ca2+ Sensitivierung/Desensitivierung

Die Aktivität der MLCK und MLCP wird durch intrazelluläre Signalwege
moduliert. Durch MLCK/MLCP wird die Sensitivität des kontraktilen
Apparates bezüglich des Trigger Ca2+ verändert, d.h. bei einer
vorliegenden Ca2+ Konzentration kann die resultierende Kontraktion
stärker oder schwächer ausfallen abhängig von der MLCK/MLCP Aktivität.

Mechano-Mechanische Kopplung /Bayliss-Effekt

Der Bayliss-Effekt sorgt für eine konstante Durchblutung und desshalb
passen die Gefässe je nach Blutdruck den Durchmesser an.

Wenn z.B. die Gefässwand durch einen erhöhten Blutdruck

ausgedehnt/geweitet wird(passive Dehnung) gibt es eine reaktive
Kontraktion(Vaskokonstriktion), damit die lokale Durchblutung konstant
gehalten werden kann.

Mechanismus: Ca2+ Einstrom via mechanosensitiver Kanäle  Ca2+-

Calmodulin Interaktion  MLCK aktivierung  Phosphorylierung der
MLC  Aktivierung Querbrückenzyklus

Lokaler autoregulatorischer Mechanismus, sehr schnell, unabhängig von

vegetativer Innervation, Ziel Stabilisierung und Konstanthalten der
lokalen Durchblutung

39
 Block 6


Lokale Regulation des Gefässtonus

Der septische Schock
Sepsis: Infektion(Blutvergiftung) mit systemischen Entzündungszeichen Systemische
Entzündungszeichen:
Schwere Sepsis: zusätzlich mindestens ein Organversagen
-Schneller Puls
Septischer Schock: zusätzlich tiefer Blutdruck
-Schnelle Atemfrequez
 Blutdruck erhöhen mit Vasokonstriktor (Medikament das Gefässe (über 20)
zusammenzieht)
o Verhinderung der Sauerstoff und Nährstoffzufuhr zu den -Fieber über 38°
Organen
 Marmorierung  Gestörte Mikrozirkulation (Zirkulation auf Ebene -Hohe Anzahl weisse
der Kapillaren, Arteriolen und kleinen Venen ist massiv gestört.) Blutkörperchen im Blut
o Lebensbedrohliche Situation  Handeln, Therapie beginnen
o Bereiche mit praktisch keinen Kapillaren und Teile wo fast
einzelne Erythrozyten erkennbar sind  Fluss sehr langsam
 Gewebe nimmt allen Sauerstoff aus Erythrozyten 
werden blau
o Weiss Gefässe sind zu, gar keine Zirkulation
o Gefäss sehr Gross  Gefäss extrem weit offen  Fluss sehr
schnell  Gewebe hat keine Zeit den Sauerstoff
auszuschöpfen

Aufbau der Kapillaren

Longitudinal angeordnete Endothelzellen und zirkulär angeordnete
glatte Muskelzellen.

Die Signalübertragung zwischen Zellen erfolgt über Gap Junctions. Die

longitudinale Ausbreitung erfolgt vorwiegend im Endothel(längs
angeordnet  geht schneller). Myoendotheliale Verbindung wichtig, weil
muss den Muskelzellen sagen wenn zu wenig Sauerstoff vorhanden ist
innen, und Muskelzelle muss mitteilen ob sie genügend Sauerstoff hat
oder nicht  Endothelzelle kann Muskel zu Vasodilatation bringen.

40
 Block 6


Mechanismus der Vaskodilatation/Vaskokonstriktion

Wenn die Kaliumkanäle offen sind, kommt es zu einer Hyperpolarisation,

was zu einem schliessen der Kalziumkanäle führt  Kalziumabnahme 
Vaskodilatation.

Wenn die Kaliumkanäle zu sind gehen die Kalziumkanäle auf und es

kommt zu einer Depolarisation  Vaskokonstriktion.

Kapillare braucht gewisse Permeabilität für Substanzen (Nährstoffe etc.

müssen transportiert werden können). Starke Vaskokonstriktion  Druck
nimmt zu  mehr Flüssigkeit wird durch die Endothelzellen
„durchgedrückt“  „Verlust von Blutplasma“ will verhindert werden 
Gegenkraft durch Proteine…Konzentration der Proteine nimmt zu 
Gegendruck, Flüssigkeit kann zurückfliessen

Direkte Regulation des Gefässtonus durch exogene und

endogene Substanzen
Bei Energieverbrauch nimmt ATP in
Zelle ab, Lactat nimmt zu 
Kaliumkanäle öffnen sich 
Vasodilatation

Stress  Andrenalinschub 
Moleküle binden an Rezeptoren 
Calziumkanäle öffnen sich 
Vasokonstriktion

41
 Block 6


Indirekte Regulation des Gefässtonus via Endothel

EDH:
Endotheliumabhängige
Hyperpolarisation

NO: Stickstoffmonoxid

PGI2: Prostacyclin

ET: Endothelin

O2-: Superoxid

TxA2 : Thromboxan
Endothelzelle hat 3 Möglichkeiten Substanzen zu bilden die eine
PGH2 : Prostaglandine
Vasodilatation hervorrufen. Am wichtigsten Stickstoffmonoxid (NO).
Endotheliumabhängige Hyperpolarisation(EDH): Agonist kann
Calziumaktivierte Calzium-Kanäle aktivieren  Dilatation

Die Zelle hat auch verschiedene Möglichkeiten zur Vaskokonstriktion.

Wie entsteht Stickstoffmonoxid?

Entsteht aus L-
arginin. Wenn ein
Agonist an einen
Rezeptor dokt, wird
aus O2 und NADPH
mithilfe des Enzyms
Stickstoffmonoxid
Synthase L-citrulin
und NO hergestellt.

Es gibt 2 verschiedene
NOS. Die
eNOS(endotheliale NOS)
die in der Endothelzelle
vorhanden ist. Und die
iNOS (induzierbare NOS)
die zuerst induziert
werden muss.

42