Requerimientos y recomendaciones

REQUERIMIENTOS Y RECOMENDACIONES DE ENERGA Y PROTENAS. Jos Riumallo

NECESIDADES DE ENERGA El estudio de los requerimientos nutricionales del hombre y como satisfacerlos en la prctica es primordial en el anlisis de los problemas nutricionales. Se han usado diversos mtodos para determinar los requerimientos nutricionales humanos. Es fundamental comprender que la malnutricin puede ocurrir en dos sentidos, tanto, por dficit como por exceso en la ingesta de nutrientes. Lo requerido es la cantidad necesaria para un ptimo estado de salud, por lo que es fundamental definir tanto el mnimo requerido, como el mximo compatible con una salud ptima. Objetivos para requerimientos: determinar los estndares, lo que incluye al 97,5% de la poblacin, siempre que la muestra estudiada sea representativa del universo al cual se va aplicar la recomendacin. En el caso de los requerimientos energticos es fundamental hacer una excepcin a las normas previamente definidas, ya que una ingesta que cubra los requerimientos de la mayora de la poblacin ser excesiva para muchos y como el exceso de energa no se elimina, sino que se almacena, como tejido adiposo, esta recomendacin llevara a la mayor parte de la poblacin a la obesidad. Por lo tanto en este caso la recomendacin se establece en base al promedio de los requerimientos. Estos principios generales han orientado la mayor parte de las recomendaciones formuladas a nivel de los pases. Sin embargo, al pretender aplicarlas es necesario examinar los factores que pueden afectar la capacidad de la dieta de satisfacerlas. El Comit de Expertos FAO/OMS/UNU ha definido las necesidades energticas de un individuo como " nivel de ingesta calrica El suficiente para compensar su gasto energtico, siempre y cuando el tamao y la composicin corporal del organismo de ese individuo sean compatibles con un buen estado de salud y permita el mantenimiento de la actividad fsica que sea econmicamente necesaria y socialmente deseable.

Poder establecer recomendaciones que permitan orientar la alimentacin de las poblaciones. Guiar la disponibilidad y consumo de alimentos para propender a un nivel ptimo de salud y Evaluar la calidad de la dieta de satisfacer estas necesidades. Para establecer recomendaciones es necesario considerar no solo el promedio de requerimientos sino que se deben cubrir los requerimientos para la mayora de la poblacin. Esto significa en trminos estadsticos, tomar el promedio y sumarle dos desviaciones

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2 Aunque se contine usando esta nomenclatura debe recordarse que actualmente la unidad de energa reconocida por el Sistema Internacional de Unidades (SI) es el Joule o Julio. Equivalencias: 1 Kcal = 4.184 Kj. 1 Kj = 0.239 Cals. (Kilojulios) 1 Mj = 1.000 Kj = 239 Kcal. (Megajulios) En cuanto a las necesidades de energa de un individuo, stas dependen de su gasto energtico, cuyos componentes son: 1.-Metabolismo basal: Se define como la actividad mnima compatible con la vida o conjunto de procesos que constituyen los intercambios de energa en reposo (consumo de O2: 4.8 Kcal por lt. de O2 consumido) de un sujeto en relajacin muscular absoluta, despus de 8 horas de sueo y 12 horas despus de la ltima comida. Normalmente es responsable de la mayor cantidad de energa consumida (50% o ms). 2.-El crecimiento o neoformacin tisular, que incluye el valor energtico del tejido formado y el costo energtico necesario para sintetizarlo. 3.-La accin dinmica especfica, o lo que se denomina efecto calorignico o metablico de los alimentos (aumento del consumo de O2 o produccin de calor despus de una comida). Se estima que puede representar un 10% de la ingesta. 4.-La energa metabolizable de orina y deposiciones que en promedio alcanza un 8%. Por lo tanto, 92% de la energa de una dieta mixta puede ser considerada disponible.

En nios, embarazadas y nodrizas este requerimiento debe incluir adems la energa necesaria para el depsito de tejidos y secrecin de leche a una velocidad o en cantidades compatibles con una buena salud. Las cifras de los requerimientos se obtienen por mediciones hechas individualmente. Las determinaciones hechas en sujetos del mismo sexo y edad, tamao corporal y actividad fsica similares se agrupan para obtener el requerimiento energtico, junto con una medicin de su variabilidad. Estos resultados se usan para predecir los requerimientos de otros individuos con las mismas caractersticas, y estn orientados a cubrir el gasto energtico ideal. De hecho, este es el procedimiento utilizado en adultos y nios de 10 o ms aos de edad. En menores de 10 aos, la estimacin del gasto energtico se hace en base a la ingesta de grupos de nios de pases industrializados que crecen y se desarrollan en forma normal, debido a la inexistencia de mtodos adecuados para medir el gasto energtico en estos grupos etarios. Componentes del gasto energtico: El hombre obtiene la energa que utiliza de los alimentos que ingiere. No toda la energa contenida en los alimentos es utilizable y parte de ella se pierde en las deposiciones (5%) y orina (3%). Esta prdida de energa est considerada en base a la aplicacin de los factores de conversin calrica de Atwater (4 kcal por gramo de protena y carbohidrato, 9 kcal. por gramo de grasas; 7 kcal por gramo de alcohol).

Requerimientos y recomendaciones 5.-La actividad fsica ocupacional o trabajo (categorizada en ligera, moderada, e intensa) y discrecional o no ocupacional. El Comit de Expertos FAO/OMS/UNU confiere gran importancia a esta actividad, sugiriendo el trmino discrecional o socialmente deseable

Metabolismo Basal (MB) el principal del Gasto Energtico recomendaciones de energa FAO/OMS/UNU Ecuaciones para predecir la Tasa Metablica Basal 1985 se plantean (kcal/24 horas) a partir del Peso Corporal. tomando como base el Metabolismo Varones Mujeres Basal segn peso corporal, en Edad (aos) MB (kcal/24 h) MB (kcal/24 h) ecuaciones de regresin lineal 0- 3 (60.9 x P) - 54 (61.0 x P) - 51 provenientes del 3 - 10 (22.7 x P) + 495 (22.5 x P) + 499 anlisis del gasto 10 - 18 (17.5 x P) + 651 (12.2 x P) + 746 energtico de 18 - 30 (15.3 x P) + 679 (14.7 x P) + 496 individuos adultos 30 - 60 (11.6 x P) + 879 ( 8.7 x P) + 829 > 60 (13.5 x P) + 487 (10.5 x P) + 596 de diferentes nacionalidades y * P = peso corporal en kilogramos. razas. Fuente: FAO/OMS/UNU. Necesidades de Energa y de Protenas Serie Inf.Tcn.724. OMS, Ginebra 1985. Esto en parte se justifica por el hecho de que el MB al igual que el costo energtico de las actividades fsicas son proporcionales a la masa corporal. De hecho una primera aproximacin a los valores de MB, se pueden obtener aplicando las ecuaciones de regresin basado en el peso corporal del sujeto, las que se muestran en el recuadro Una vez que se determina el gasto energtico basal segn peso corporal utilizando las ecuaciones ya sealadas, el clculo energtico correspondiente a cada categora de actividad fsica se expresa en mltiplos de la Tasa de Metabolismo Basal (TMB), y se realiza utilizando las cifras o factores de TMB por categora de actividad publicada por

Estimacin adultos: Siendo el componente (GE) las

del requerimiento diario en

para el bienestar y salud del individuo y/o poblacin. Recomendacin especfica es la realizacin de 20 minutos diarios de una actividad llamada de mantencin cardiovascular, al mximo de capacidad aerbica. Estndares de Referencia: El factor principal de los requerimientos energticos es el peso corporal. Para definirlos es necesario previamente establecer los patrones de referencia de tamao corporal a utilizar. Los estndares aconsejables para nios y adultos se han definido utilizando estndares

Requerimientos y recomendaciones FAO/OMS/UNU 85. Esto implica conocer el tiempo utilizado en cada actividad fsica por los individuos que sern objeto de la recomendacin durante las 24 horas del da. Estos mismos organismos han preparado cuadros con el gasto energtico promedio en categoras de actividad ocupacional o remunerada, expresado como mltiplo de la TMB, como se muestra en la tabla 1, esta informacin es til para el clculo del gasto energtico de grupos de poblacin. Las necesidades energticas de los nios durante los primeros seis meses de vida han sido estimadas por observacin de las ingestas de lactantes alimentados al pecho y que crecen normalmente. Las necesidades individuales varan mucho segn la actividad del nio, pero siempre son proporcionalmente mayores que en otras etapas de la vida para cubrir las mayores demandas debidas al rpido crecimiento. Las recomendaciones de energa para los nios de 1 a 10 aos se basan en las ingestas reales de nios sanos que crecen normalmente obtenidas a travs de la aplicacin de encuestas alimentarias. Estimacin de requerimientos energticos en el adulto. La estimacin de los requerimientos energticos diarios del adulto sigue las siguientes etapas: 1) Determinar el MB ms apropiado 2) Determinar el tiempo promedio diario de sueo o reposo en cama 3) Se asume que el resto de tiempo de vigilia transcurre a gasto mnimo de mantencin (1.4 x MB).2) 4) determinar el tiempo de actividad ocupacional y su gasto energtico

Embarazadas: Las necesidades de energa adicionales para embarazadas varan segn el tipo de actividad correspondiendo 285 Cals/da para aquellas que mantienen su actividad normal y 200 Cals. para quienes reducen su actividad. Nodrizas: La energa adicional es de 500 Cals/da. Clima: Segn los expertos no hay ninguna base cuantificable para corregir las recomendaciones segn el clima. Fibra: Existe un mtodo para corregir la energa de la dieta segn contenido de fibra. En dietas con alto contenido de fibra en que la disponibilidad de energa es menor, se corrige el aporte calrico en 5% (multiplicar Caloras totales x 0.95). Mtodos que se utilizan para estimacin del gasto energtico: El costo energtico de cualquier actividad puede estimarse por calorimetra directa o indirecta. -Calorimetra directa: El mtodo se basa fundamentalmente en el principio de que toda la energa utilizada por el organismo se disipar eventualmente como calor; utiliza una cmara especial y perfectamente aislada, cubierta con un sistema de caera por donde pasa agua que captura el calor que est liberando el individuo. Es un mtodo muy exacto y reproducible, con bajo margen de error.. La principal limitante de la calorimetra directa es la necesidad de confinar al individuo en una situacin muy alejada de lo que l realmente hace en su vida habitual.

Requerimientos y recomendaciones Los calormetros directos son caros, su manejo altamente complicado y existen slo en muy pocos centros especializados de Europa y Norteamrica. En la actualidad tienden a ser reemplazados por cmaras respiratorias que conservan las caractersticas de calormetro directo (con produccin de calor, medida ahora electrnicamente) y que poseen capacidad para la medicin continua de consumo de oxgeno y produccin de anhdrido carbnico. -Calorimetra indirecta: Se basa en la proporcionalidad que existe entre O2 consumido en un tiempo determinado y el gasto energtico, utilizando un equipo que hace posible medir el intercambio gaseoso (O 2 y CO2) entre el individuo y el ambiente. Al relacionar el consumo de O2 y CO2 se obtiene el cuociente respiratorio lo que da una informacin de la mezcla de nutrientes que se est metabolizando u oxidando. En promedio para sujetos en dieta mixta por cada litro de oxgeno consumidos se liberan o gastan 5 Kcal. Estimar el consumo de oxgeno en un sujeto por un perodo determinado y mientras, realiza una

5 metra indirecta puede realizarse recogiendo el aire espirado en bolsas especiales o utilizando sistemas abiertos de flujo de aire conectados a un computador (Canopy). Existen numerosas tablas compiladas durante los ltimos 30-40 aos, en que se da el costo energtico para una gran variedad de actividades fsicas o recreacionales.

-Mtodos para medir el gasto energtico diario: -Mtodo Factorial: El mtodo factorial combina el registro diario de actividades calculando el costo de stas, medido directamente por calorimetra indirecta o tomado de informes de la literatura.

El mtodo factorial es un mtodo difcil de realizar que requiere gran esfuerzo, cooperacin y honestidad de parte de los sujetos estudiados y del investigador. Las principales fuentes de error estn en la COSTO CALORICO DE ALGUNAS ACTIVIDADES acuciosidad y veracidad de los EXPRESADO EN UNIDADES DE METABOLISMO registros y en la posibilidad de BASAL POR HORA reproducir fielmente las diferentes actividades habituales del sujeto Caminar 3.5 Subir escalas 4.0 cuando se estima el costo Subir cerros 7.0 Ciclismo 8.0 energtico de las mismas. Jogging 6.0 Remar 3.5 Nadar 6.0 Esquiar 7.0 -Registro continuo de fre Bowling 3.0 Tenis 7.0 cuencia cardaca: Se ha Futbol 7.0 Golf 5.0 observado que existe una relacin Jardinear 4.5 Pintar paredes 4.5 lineal entre frecuencia cardaca y Gimnasia 4.0 Danza aerbica 5.0 consumo de oxgeno. El carcter de la relacin y la inclinacin de la curva de regresin de consumo de determinada actividad, permite establecer el oxgeno/frecuencia cardaca, vara de uno a costo energtico de dicha actividad. La calori-

Requerimientos y recomendaciones otro sujeto de tal manera que la magnitud de la relacin hay que establecerla individualmente. Para esto se hace trabajar al sujeto a 3 4 cargas de trabajo submxima pero crecientes y se registra al mismo tiempo frecuencia cardaca y consumo de oxgeno. Por una serie de dispositivos porttiles disponibles actualmente y que no interfieren mayormente con la actividad del sujeto, se puede obtener por uno o varios das el registro continuo de la frecuencia cardaca durante las 24 horas y en base a sto y a la regresin ya establecida el consumo diario de oxgeno y por lo tanto el gasto energtico diario. La principal crtica a este mtodo est en el hecho de que la linearidad de la regresin entre consumo de oxgeno y frecuencia cardaca tiende a perderse a frecuencias inferiores a los 100 latidos/minuto que son las que probablemente encontraremos la mayor parte del tiempo en individuos que tienen un hbito sedentario de vida con actividades ocupacionales de tipo liviana o moderada. -Agua doble isotpica: El mtodo se basa en la reconocida relacin que existe entre respiracin y metabolismo del agua y que est dada fundamentalmente por la reaccin catalizada por la anhidrasa carbnica a nivel de los eritrocitos: CO2 + H 2O = H 2CO3 = H + + HCO3Ya en 1949, Lipson haba descrito el hecho de que se estableca un equilibrio isotpico entre 018 del CO218 espirado. Despus de dar una carga de agua doblemente marcada con Deuterio y O18 (H*2O* o D2O*)se alcanza un nivel inicial de istopos en

6 el agua corporal. Luego se produce una progresiva disminucin de la concentracin de los mismos. En el caso del H2 o deuterio por eliminacin slo de agua corporal, en cambio, en el caso del O18 este se elimina tanto en el H2O como en el CO2, de tal manera que la diferencia entre la velocidad de eliminacin del H2 y del O18 es proporcional a la eliminacin de CO2 y permite estimar la cantidad de CO2, eliminando en un perodo de varios das (5 a 14 das). Conociendo la produccin de CO2 para un perodo determinado se puede establecer para el mismo perodo el consumo de oxgeno a travs de la relacin:

Prod. CO2 ---------- = Consumo O2 R.Q. Donde R.Q. = Coeficiente respiratorio Produccin de CO2 ---------Consumo O2 En condiciones de dieta mixta normal el R.Q. es de aproximadamente 0.85 y mejores aproximaciones a su valor real pueden hacerse por el estudio de la composicin de la dieta recibida y los cambios en composicin corporal producidos en el perodo de observacin. El mtodo de agua doblemente marcada se ha introducido slo recientemente al estudio de gasto energtico en sujetos adultos humanos (Schoeller 1982) y ofrece buenas expectativas como mtodo, por cuanto se trata de un mtodo no invasor, que no implica ningn riesgo para el 18 sujeto (Deuterio y O son istopos estables,

Requerimientos y recomendaciones no radiactivos) y que no interfiere en absoluto con la actividad normal y habitual del sujeto.

7 balance de N en el punto cero (equilibrio de N) para los adultos o un crecimiento adecuado (balance positivo) en los nios. La cantidad de protena recomendada para cada grupo de edad se expresa en gramos por Kg de peso aceptable y ha sido llamada "dosis inocua de ingestin de protenas", correspondiendo a las necesidades medias de protenas los individuos de una poblacin determinada, ms dos desviaciones estndares lo que permite cubrir al 97,5% de la poblacin. La recomendacin de protenas para los adultos es de 0,75 g por Kg de peso. Esta cantidad aumenta a ms de 1,5 g/Kg de peso en los nios pequeos. En el embarazo y la lactancia se recomienda agregar cantidades adicionales de protenas. Se ha estimado que el requerimiento proteico debiera incrementarse en un promedio de 6g/da durante todo el embarazo. Esta recomendacin debe agregarse al valor de recomendacin dado para una mujer no embarazada y el total debe corregirse tomando en cuenta la digestibilidad. La cantidad adicional de protena requerida por la madre que amamanta, puede relacionarse con la cantidad de protena presente en la leche producida. Una mujer que produce 850 ml de leche por da secreta aproximadamente 10 g de protena. Las cifras sugieren un nivel seguro de ingesta de protena adicional de unos 16g /da durante los primeros seis meses de lactancia. Ya se ha sealado que las necesidades de protenas se basan en cantidades determinadas de aminocidos esenciales y que las recomendaciones de los organismos internacionales corresponden a protenas de alta calidad biolgica, es decir, con una

Error! Marcador no definido.NECESIDADES DE PROTENAS. Las protenas de los alimentos proporcionan al organismo los aminocidos esenciales, indispensables para la sntesis tisular y para la formacin de hormonas, enzimas, jugos digestivos, anticuerpos y otros constituyentes orgnicos. Adems suministran energa, pero dado su alto costo e importancia para el crecimiento, mantencin y reparacin de tejidos, no es conveniente usar protenas con fines energticos. Las necesidades de protenas fueron definidas por el Comit de Expertos FAO/OMS/UNU 1985, como: el nivel ms bajo de ingesta de este nutriente para compensar las prdidas de nitrgeno corporal en sujetos que se mantienen en balance energtico con una actividad fsica moderada. En nios y mujeres embarazadas y nodrizas el requerimiento proteico incluye adems las necesidades de crecimiento y aquellas asociadas al depsito de tejidos, y produccin de leche para permitir el crecimiento y desarrollo normal del lactante, compatibles con la buena salud. Para estimar las necesidades de protenas y aminocidos dicho Comit se bas en estudios de balance de nitrgeno (BN), realizados con individuos de distintas edades, a los que se les suminstr dietas con diferentes niveles de protenas de alta calidad biolgica (huevo, leche). Las necesidades se estimaron extrapolando e interpolando los datos sobre

Requerimientos y recomendaciones proporcin de aminocidos utilizables en un 100% y una digestibilidad de 100%. Al aplicar estas recomendaciones a la poblacin, que consume una dieta mixta de calidad variable, especialmente en los sectores de menores ingresos, puede ser necesario corregirlas aumentndolas en un 25, 50 y hasta en un 100% especialmente en los nios, que deben satisfacer sus altos requerimientos de aminocidos esenciales con protenas de menor calidad. Es conveniente recordar que existen 22 aminocidos conocidos como fisiolgicamente importantes, de los cuales el organismo es capaz de sintetizar 14 a partir de un adecuado suministro de nitrgeno. Los aminocidos esenciales no pueden ser sintetizados por el organismo a la velocidad y en la cantidad requerida y deben ser suministrado por la dieta. Estos son: leucina, isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptfano y valina. En el caso de los lactantes se debe agregar histidina necesaria para el crecimiento. La calidad de las protenas de los alimentos depende de su contenido de aminocidos esenciales. FAO ha planteado que la protena de un alimento es biolgicamente completa cuando contiene todos los aminocidos en una cantidad igual o superior a la establecida para cada aminocido establecido en una protena de referencia o patrn, como las del huevo, leche y carne, que tienen una proporcin de aminocidos esenciales utilizables en un 100%,. Las protenas biolgicamente incompletas son las que poseen uno o ms aminocidos limitantes, es decir, que se encuentran en menor proporcin en relacin a la protena de referencia o patrn, disminuyendo su utilizacin.

8 Ello es especialmente importante en las protenas contenidas en alimentos de origen vegetal como cereales y leguminosas por su elevada contribucin al aporte proteico total. En el caso de los lactantes (0 a 2 aos), el Comit FAO/OMS/UNU/85 recomienda usar como protena de referencia las necesidades de aminocidos esenciales de este grupo de edad. Para los dems grupos de edad el patrn de referencia se basar en las necesidades de aminocidos de los preescolares. Cmputo aminoacdico y ajustes por digestibilidad de las protenas: El cmputo aminoacdico permite estimar en forma preliminar la calidad protenica de un alimento o dieta. Para determinarlo se calcula el porcentaje en que se encuentra cada aminocido esencial de la protena en estudio en relacin a la concentracin del aminocido en una protena patrn o referencia. La relacin del aminocido limitante que se encuentra en menor proporcin con respecto al mismo aminocido de la protena de referencia para cada grupo de edad se denomina cmputo aminoacdico (CA). Los valores de cmputo aminoacdico han sido calculados utilizando la informacin referente a los requerimientos de los aminocidos en alimentos de origen animal y vegetal. Todos los alimentos, incluso aquellos de origen vegetal que han sido considerados tradicionalmente como de regular calidad, muestran un valor adecuado para el adulto. La calidad proteica para el preescolar y escolar es ptima en los alimentos de origen animal; sin embargo los alimentos vegetales muestran un valor inferior a 100 y diferentes para el preescolar y escolar.

Requerimientos y recomendaciones En el clculo del cmputo aminoacdico de la mayora de los alimentos y dietas, basta considerar las cantidades de lisina, aminocidos azufrados totales (metionina + cistina), triptfano y treonina, por ser los aminocidos que con mayor frecuencia son limitantes en las protenas de los alimentos que el hombre consume habitualmente. Los alimentos de origen vegetal como leguminosas y cereales constituyen un porcentaje importante de las protenas de la dieta, pero ambos poseen aminocidos limitantes que disminuyen la eficiencia de su utilizacin y es necesario complementarlos con otros para mejorar su calidad. Esto puede lograrse agregndoles pequeas cantidades de protena animal o combinndolos entre s, dado que las leguminosas son pobre en aminocidos azufrados (metionina +cistina) y los cereales como trigo, arroz, maz, son pobres en lisina (el maz tambin es pobre en triptfano y el arroz en treonina). Al ser distintos los aminocidos limitantes de leguminosas y cereales, una mezcla de ambos permitir mejorar el cmputo aminoacdico y con ello la calidad biolgica de la protena de la mezcla, proceso llamado de complementacin aminoacdica. Las ltimas recomendaciones plantean que el cmputo de aminocidos y la digestibilidad de la protena, son factores relacionados con la calidad de la dieta y que deben ser tomados en cuenta al asignar una determinada cantidad de protenas a la poblacin. La digestibilidad de la protena expresa el porcentaje de la protena ingerida que es absorbida a nivel intestinal. Se debe distinguir entre digestibilidad aparente y digestibilidad verdadera: esta ltima considera en su expre-

9 sin la eliminacin de nitrgeno metablico por las heces. En el caso de no disponer de datos experimentales de digestibilidad de la dieta o de los alimentos que la constituyen se sugiere usar un valor de digestibilidad de 85 % para aquellas dietas formadas principalmente por alimentos vegetales y de un 95% para aquellas que se conforman con un alto porcentaje de cereales refinados y alimentos de origen animal. Relacin calrico-proteica de la dieta: Adems de los factores sealados , la utilizacin de las protenas depende del balance energtico. Se ha observado que la adicin de energa mejora el balance de nitrgeno en cualquier nivel de ingestin de protenas, hasta un lmite impuesto por la cantidad de protenas ingeridas. Sin embargo, no se ha logrado establecer una relacin numrica constante, vlida para todos los intervalos de edad, entre el aporte de energa y las necesidades de protenas o las prdidas inevitables de N. El porcentaje de caloras proteicas (P%) comnmente utilizado como indicador de la calidad de la dieta, solo tiene validez en el caso de dietas con un adecuado balance energtico. Ello significa que es necesario conocer el aporte energtico de la dieta de cada individuo para establecer si un determinado P% significa un excesivo, adecuado o insuficiente aporte de protenas totales.

Error! Marcador no definido.REQUERIMIENTOS EN CONDICIONES PATOLGICAS.

Requerimientos y recomendaciones Los requerimientos de nutrientes de enfermos hospitalizados pueden diferir de aquellos de individuos sanos por diversos motivos: Los enfermos en general estn en reposo , lo que disminuye el gasto por actividad fsica. Las infecciones, el postoperatorio, las quemaduras y situaciones de estrs provocan aumentos de los requerimientos calricos y proteicos en proporciones variables. Pueden existir alteraciones de la absorcin de nutrientes, las que deben tenerse en cuenta al calcular la ingesta real de un enfermo. Existen hoy mtodos exactos y aplicables a la prctica clnica diaria, que permiten calcular los requerimientos calricos y proteicos. La calorimetra indirecta mediante sistemas computacionales (Canopy), es un mtodo que deber incorporarse como un examen de rutina en un futuro cercano. Asimismo, el clculo del balance nitrogenado mediante la medicin de nitrgeno ureico en orina de 24 horas es un mtodo sencillo, siempre que se cuente con la colaboracin de enfermera para un recoleccin de orina confiable. Teniendo la cantidad de nitrgeno ureico excretado en 24 horas, se deben sumar 4 gramos por las prdidas no medidas (deposiciones y tegumentos) y multiplicar por 6.25 para tener una buena aproximacin a la cantidad de protenas diarias que se deben aportar. Si no se cuenta con ninguno de estos mtodos deben estimarse las necesidades de energa y protenas de enfermos, basndose en algunos principios generales: Deben calcularse los requerimientos por kilo de peso ideal y no por el peso real del

10 enfermo. As no se castigar a los enflaquecidos y se favorecer a quienes tengan sobrepeso. La manera mas sencilla de aproximarse al peso ideal de un individuo sin tener una tabla, es usar las dos ltimas cifras de la talla (el peso ideal aproximado de un sujeto que mide 1.70 es 70 kilos) Utilizar como requerimientos basales, 30 kilocaloras y 1 gramo de proteinas por kilo de peso ideal. Si el enfermo no tiene una enfermedad grave o no vive ninguna situacin de estrs como consecuencia de su enfermedad, utilizar los valores antes sealados para calcular el aporte nutricional Si el enfermo tiene una infeccin grave o se recupera de una gran ciruga, aumentar estos requerimientos en un 40%. Si el enfermo es un gran quemado, aumentar los aportes en un 60 a 70%. Estos enfermos son quienes mas se benefician de mediciones directas de requerimientos.

Todos los clculos antes sealados son aproximaciones para utilizar frente a un enfermo sin tener tablas que consultar y permiten indicar una aporte de nutrientes con un margen de error de aproximadamente 15%. No sirve y puede llevar a serias complicaciones, intentar dar grandes cantidades de nutrientes esperando una recuperacin nutrimental mas rpida. El aporte que se calcule es aquel que de debe proporcionar. No deben esperarse incrementos de peso durante el perodo de hospitalizacin, debido que se requieren aproximadamente 10000 kilocaloras extras por sobre los requerimentos para aumentar un kilo de peso. Esto es, deber

Requerimientos y recomendaciones aportarse un exceso de 1000 caloras diarias durante diez das para que el peso vare en 1 kilo, valor que es el margen de error de cualquier balanza del hospital. Tampoco deben esperarse aumentos de los niveles sricos de albmina en este perodo, debido a que esta protena de transporte tiene una vida media

11 larga y porque sus niveles plasmticos se pueden modificar por otros factores. Los niveles circulantes de esta protena se modifican mas por la llamada respuesta metablica a la injuria que por cambios en el balance de nutrientes.

Evaluacin del estado nutritivo

EVALUACIN DEL ESTADO NUTRITIVO Sandra Hirsch

A. CONCEPTOS GENERALES: El estado nutricional es la resultante en el tiempo del balance entre lo requerido y lo ingerido. Cuando este balance resulta transitoriamente negativo, los seres vivos disponen de reservas y mecanismos de adaptacin que aseguran la preservacin de la vida en un medio ambiente cambiante. La malnutricin proteico calrica (MPC) se desarrolla cuando hay un significativo desbalance entre la ingesta y los requerimientos de protenas y/o caloras por varios das. Para sobrevivir en este perodo de ayuno total o parcial, se utilizan fuentes endgenas de grasas y aminocidos, ya que la disponibilidad de glicgeno almacenado es depletado en uno o dos das de ayuno completo. Existe una alta incidencia de malnutricin en pacientes adultos hospitalizados, con patologa mdica y quirrgica, la que lleva a un mayor riesgo de complicaciones asociadas a desnutricin: infecciones, falla en la cicatrizacin de heridas y alteraciones de la funcin muscular. An cuando la malnutricin abarca una gama de estados, la clasificacin ms usada en los pacientes adultos considera tres tipos: 1. Marasmo o ayuno simple: El diagnstico de marasmo es fundamentalmente clnico, observndose emaciacin severa de grasa y msculo, como resultado de una ingesta crnica e inadecuada de nutrientes. La disminucin del grosor de los pliegues cutneos muestra la prdida de reservas calricas y la reducida circunferencia del brazo refleja la resorcin de protena muscular, pero con mantenimiento de la concentracin de protenas sricas hasta etapas tardas. 2. Kwashiorkor o desgaste visceral agudo: En adultos, el kwashiorkor se presenta habitualmente en pacientes hospitalizados, incapaces de comer y que estn bajo el estrs de una enfermedad aguda o ciruga mayor. El tiempo para desarrollarlo puede ser tan corto como dos semanas; por ello, la reserva de grasa y masa muscular tiende a preservarse, a pesar de la marcada disminucin de protenas sricas, como la albmina y transferrina, asocindose a esto, depresin de la inmunidad celular, que se objetiva con test de hipersensibilidad cutnea tarda y conteo de linfocitos. En etapas avanzadas puede presentarse cada del cabello y edema 3. Estado intermedio: Las formas combinadas de kwashiorkormarasmo se desarrollan por un estrs moderado a severo, trauma o ciruga mayor que lleva a un catabolismo proteico severo. Se ha observado en pacientes marsmicos con rgimen de semiayuno o ayuno crnico, una rpida depresin de las protenas viscerales. Este cuadro mixto lo presenta una gran mayora de pacientes hospitalizados.

Evaluacin del estado nutritivo

2 Lamentablemente, las tcnicas utilizada actualmente en clnica no son buenos predictores del riesgo complicaciones. Esto implica un desafo de buscar nuevas tcnicas que permitan medir con precisin el riesgo de la malnutricin en el enfermo hospitalizado. Discutiremos a continuacin los mtodos de evaluacin del estado nutritivo aplicables en la prctica clnica diaria. A. Evaluacin global subjetiva: La historia clnica, incluyendo datos dietarios y el examen fsico pueden establecer o hacer sospechar la presencia de malnutricin. Baker y Detsky comprobaron la validez y reproducibilidad del mtodo ms antiguo y simple utilizado en la evaluacin del estado nutricional, como es la valoracin clnica. La evaluacin clnica, tambin llamada evaluacin global subjetiva (EGS), se realiza sin previo conocimiento de datos de laboratorio, sobre la base de la historia clnica, con particular atencin en la reduccin de la ingesta dietaria, voluntaria o involuntaria, cantidad de peso perdido, enfermedades bsicas que afectan al paciente y los efectos de la malnutricin sobre el estado funcional, tales como: debilidad e incapacidad para trabajar o realizar actividades de la vida diaria. En el examen fsico se considera: emaciacin muscular y de grasa, edema y ascitis (ver formulario adjunto). Se ha descrito una buena correlacin entre las mediciones subjetivas y objetivas (validez convergente). Adems, las infecciones postoperatorias podran predecirse con un grado igual o mejor de posibilidad, que con mediciones objetivas (validez predictiva); se

Error! Marcador no definido.

EVALUACIN CLINICA DEL ESTADO NUTRITIVO La evaluacin clnica del estado nutritivo pretende mediante tcnicas simples, obtener una aproximacin de la composicin corporal de un individuo. Interesa medir la masa magra o masa libre de grasa que corresponde aproximadamente al 80% de nuestro cuerpo y la masa grasa que corresponde al 20% en condiciones normales. Existen numerosas tcnicas sofisticadas y caras, que permiten evaluar la composicin corporal en forma exacta, pero su costo o dificultad de implementacin impiden su uso rutinario en clnica. Entre estas tcnicas debemos mencionar la medicin de Potasio40 total corporal y la medicin de nitrgeno total corporal mediante activacin neutrnica, como ndices de masa magra. La medicin de grasa total puede hacerse mediante la densitometra corporal, medida por inmersin en agua, tomografa axial computarizada, el ultrasonido y la absorciometra de fotn dual. Actualmente, parte de la historia clnica inicial de todo paciente que se hospitalice, debe incluir una estimacin del estado nutritivo. Esta estimacin debe tener como principal finalidad determinar el riesgo que tiene cada enfermo de desarrollar complicaciones asociadas a desnutricin para as planificar un adecuado apoyo nutrimental durante su hospitalizacin.

Evaluacin del estado nutritivo ha encontrado tambin que el mtodo tiene un alto grado de reproducibilidad.

Evaluacin del estado nutritivo

EVALUACION GLOBAL SUBJETIVA

FECHA NOMBRE A HISTORIA 1.- Cambio de peso Prdida total de peso en los ltimos seis meses Cambio en las ltimas dos semanas: 2.- Cambio en ingesta diaria Ningn cambio Tipo de dieta: Algn cambio Slida suboptima Lquidos completos Duracin semanas Lquidos hipocalricos Aumento Kg Ningn cambio Disminucin EDAD SEXO

aos PESO kg

Ayuno

3.- Sntomas gastrointestinales Ninguno Otros 4.- Capacidad funcional Ninguna disfuncin Tipo: Trabajo suboptimo Disfuncin Ambulatorio Duracin semanas En cama Nauseas Vmitos Diarrea Anorexia

5.- Enfermedad de base y cambios en requerimientos nutricionales Diagnstico primario: Demanda metablica: Sin estrs Estrs bajo Estrs moderado Estrs alto

B.- Examen fsico 0= normal 1+=leve 2+=moderado 3+=severo Prdida de grasa subcutnea (triceps, torax) Emaciacin muscular (cuadriceps, deltoides) Edema de tobillos Edema sacro Ascitis

C.- Evaluacin global subjetiva:

Bien nutrido Desnutricin moderada Desnutricin severa

Evaluacin del estado nutritivo

Observaciones Mdico

B. Funcin muscular: A pesar del obvio compromiso del sistema muscular en el ayuno, su funcin como un gran reservorio de protenas es poco apreciado. Mucha de esta protena es lbil, siendo catabolizada y resintetizada a una velocidad considerable, posibilitando que el msculo esqueltico acte como un rgano regulatorio. El hecho de ser una reserva importante de aminocidos (principalmente gluconeognicos), permite que stos sean movilizados en condiciones de "estrs" o de ayuno. Por ello, deben considerarse como funciones vitales del msculo el almacenamiento, homeostasis y metabolismo proteico. Algunas observaciones sostienen que la mitad del recambio proteico corporal total se debe al catabolismo de la protena muscular, el cual puede duplicarse despus de una intervencin quirrgica. Un perodo con deficiente aporte de nutrientes, puede manifestarse por cambios en la funcin muscular, que pueden preceder a variaciones de la composicin corporal.

dinammetro simple, es un test de la funcin del msculo esqueltico que permite detectar deplecin proteica preoperatoria, y su disminucin se correlaciona con mayor susceptibilidad del paciente a complicaciones postoperatorias. Esta tcnica ofrece la ventaja de no ser invasiva, es de bajo costo y reproducible. Tambin se puede medir la fuerza de la musculatura respiratoria, midiendo la presin inspiratoria y expiratoria mximas. Esto se hace pidiendo el enfermo que sople o inspire con toda su fuerza en contra de un manmetro que detecta presiones positivas y negativas. Estas mediciones tienen una buena correlacin con medidas de masa magra y potencialmente podran ser buenos predictores de complicaciones asociadas a desnutricin C. Tcnicas antropomtricas 1. Peso y talla: El peso y la talla han sido las mediciones ms corrientemente utilizadas, considerndose que solas o combinadas, son buenos indicadores del estado nutritivo global, pero no indican necesariamente, las modificaciones que ocurren en cada uno de los compartimentos del cuerpo. El peso puede ser expresado como porcentaje de un valor estndar, segn talla y sexo; para ello, se debe disponer de una tabla de referencia. Otra alternativa es expresar el peso, como ndice ponderal que equivale al peso (kg)/ talla2 (m). Un ndice ponderal entre 20 y 24.9 se considera normal y tiene una alta

Se ha evaluado la funcin del msculo aductor del pulgar, por estimulacin elctrica del nervio ulnar, en pacientes desnutridos y en pacientes con restriccin calrica, detectndose alteraciones musculares, que fueron reversibles despus del soporte nutricional, an cuando no se detectaron cambios importantes en la composicin corporal. Klidjian et al. demostraron que la medicin de la fuerza de agarre de la mano, con un

Evaluacin del estado nutritivo correlacin con los clculos efectuados utilizando tablas. El peso es un indicador til de reserva nutricional, ya que cuando hay prdidas significativas, el paciente tiene comprometida su capacidad para mantenerse en ayuno. Studley en 1936 observ que prdidas de peso pre-operatorias mayores del 20%, aumentaban la morbi-mortalidad de los pacientes, hallazgo confirmado tambin para prdidas menores de peso. 2. Masa muscular a) Circunferencia del brazo: Es una tcnica sencilla para evaluar la reserva proteica-energtica. En las ltimas dcadas ha sido utilizada para estimar la prevalencia de malnutricin en varios grupos de pacientes hospitalizados. Se mide en el brazo derecho relajado, en el punto medio entre la punta del proceso acromial de la escpula y el olcranon, mediante una huincha angosta, flexible e inextensible, tratando de no comprimir los tejidos blandos. Debe disponerse de tablas con valores normales segn sexo y edad. b) Indice de creatinina talla: La masa muscular puede calcularse a partir de la excrecin urinaria de creatinina en 24 horas. Con una dieta libre de carne, su concentracin por kilo es constante. Se correlaciona con la medicin del rea magra braquial y potasio corporal total. En 1975, Bistrian inform sobre la utilidad de medir la excrecin de creatinina en 24 horas en relacin a la talla. Su excrecin vara con el ejercicio, estrs, trauma,

6 insuficiencia renal, perodo menstrual, embarazo, edad. El problema ms importante que presenta este mtodo es la dificultad para obtener la recoleccin exacta de orina en 24 horas, an en salas metablicas. 3. Compartimentos grasos Los depsitos de grasa corporal representan la energa almacenada. Se ha demostrado que mediciones directas del grosor de los pliegues cutneos en diferentes sitios del cuerpo se correlacionan con la grasa corporal total, evaluada por mtodos ms exactos como la densitometra y mtodos de dilucin isotpica. El pliegue cutneo tricipital es la medicin ms frecuentemente utilizada para establecer la escasez de reserva calrica, como su aumento en la obesidad, lo que tambin tiene importancia en pacientes hospitalizados, ya que es la metodologa ms simple y de ms bajo costo. Se mide en el brazo derecho, lnea posterior, en el punto medio entre el acromion y el olcranon; el brazo debe estar relajado, colgando al lado del cuerpo. La medicin se repite tres veces, luego se promedian estos valores, con el objeto de obtener una medicin ms exacta. Las combinaciones de pliegues subcutneos, se han utilizado para predecir grasa corporal total, empleando para ello, diversas frmulas. Entre las ms utilizadas, estn las ecuaciones de regresin propuestas por Durnin et al., para predecir la densidad corporal en base al logaritmo de la sumatoria de cuatro pliegues subcutneos: tricipital, bicipital, subescapular y suprailaco.

Evaluacin del estado nutritivo El pliegue bicipital, se mide en el punto medio del brazo derecho extendido y relajado, en la cara anterior de ste. El pliegue subescapular, se mide bajo la punta inferior de la escpula derecha, formando un ngulo de 45 en relacin a la columna vertebral. En tanto que, el pliegue suprailaco, se mide sobre la cresta ilaca, tomando como referencia la lnea media axilar. Para su medicin se requiere de un calibrador especial, el cual ejerce una presin de 10 g/mm2 en una superficie de 20-40 mm2. Absorciometra de doble foton (DEXA): Esta es una tcnica que emplea los equipos para medir densidad sea. Mediante modificaciones leves del programa de estos aparatos, es posible medir la densidad corporal total con error menor al 5%. En la medida que estos equipos estn disponibles en los hospitales, se podr contar con una medicin segura y relativamente barata del compartimiento graso. Su utilidad en la prctica clnica diaria an no est aclarada. Impedanciometra: Esta tcnica es basa en que la conductividad elctrica del cuerpo es proporcional a la cantidad de agua que tiene. Mediante aparatos de pequeo tamao, se registra al conductancia del cuerpo entre dos electrodos colocados en la regin distal de las extremidades. Lamentablemente, esta tcnica que requiere de un aparato sencillo y debajo costo, ha resultado ser muy poco confiable. En personas enflaquecidas sobrestima la cantidad de grasa casi en un 20% y en sujetos con sobrepeso, la subestima. Actualmente no se considera que la impedanciometra sea superior a la

7 medicin de cuatro pliegues cutneos, para la estimacin de la grasa total corporal. D. Protenas del compartimento visceral A travs de mtodos bioqumicos se miden protenas de transporte, cuya sntesis depende en gran parte del estado nutritivo. 1. Albmina. En clnica, se ha demostrado que las concentraciones de albmina srica disminuyen en situaciones de estrs. Rothschild et al., han demostrado que en el hombre, la nutricin es probablemente el factor ms importante en la regulacin de la sntesis de albmina. Sin embargo, las concentraciones de esta protena dependen de un balance entre la sntesis, su catabolismo y extravasacin al intersticio. Estos dos ltimos fenmenos aumentan en situaciones de respuesta metablica a la injuria. La consecuencia clnica de estos hechos es que la albmina srica rara vez disminuye en situaciones de ayuno simple en que se puede llegar a grados extremos de desnutricin, como por ejemplo en la anorexia nervosa. Por el contrario, en situaciones de infecciones severas, se pueden ver descensos violentos de la albmina srica en menos de 48 horas. Mas an en enfermos con cncer, en los cuales tambin se desencadena parte de la respuesta metablica a la injuria, los niveles de albmina se relacionan mas con la extensin del tumor que con el estado nutritivo del huesped. An con estas limitaciones, se ha encontrado una buena correlacin entre la deplecin de albmina y transferrina srica y la incidencia

Evaluacin del estado nutritivo de complicaciones de pacientes hospitalizados. En enfermos quirrgicos este fenmeno es mas patente, ya que las complicaciones hemodinmicas del postoperatorio son mucho mas frecuentes en presencia de hipoalbuminemia. Ocasionalmente ser aconsejable subir en forma artificial la concentracin de esta protena mediante la infusin de albmina exgena para prevenir estas complicaciones. Por todo lo dicho anteriormente y por s u larga vida media, de aproximadamente 20 das, la albmina no es un buen ndice de la eficacia del apoyo nutricional, debido a que sus niveles se recuperan lentamente Cuando se utiliza la albmina como marcador del estado de las protenas viscerales, debern medirse sus niveles sin que medien factores exgenos, ya que por ejemplo, la administracin de albmina, plasma fresco y sangre completa, alteraran sus concentraciones. Tambin debe tenerse en cuenta que, en la insuficiencia heptica, su sntesis disminuye y en el sndrome nefrtico su excrecin aumenta. Por lo tanto, en estas dos enfermedades la albmina pierde su valor como marcador de estado nutritivo. Niveles de albmina menores a 3.5 g/dl, tienen significado como indicador nutricional, en la medida que no medien los factores anteriormente mencionados. 2. Pre-albmina. La pre-albmina unida a tiroxina tiene una corta vida media de dos das y un pequeo "pool" corporal, observndose que disminuye rpidamente en presencia de trauma o i feccin aguda. En pacientes con n soporte nutricional y balance de nitrgeno positivo, se ha encontrado una respuesta

8 anablica de la pre-albmina en un perodo de siete das, considerndose como indicador de anabolismo proteico visceral en pacientes con replecin nutricional. Medir esta protena es caro, lo que limita su uso rutinario en clnica. 3. Transferrina La transferrina se ha usado con la misma orientacin que la albmina srica, debido a la alta correlacin entre sus niveles. La transferrina srica es una -globulina que transporta hierro en el plasma, con una vida media de 8 a 10 das y un pequeo "pool" corporal, asumindose que esta protena es el reflejo ms exacto de cambios agudos en el estado de las protenas viscerales. Otro parmetro utilizado es la capacidad de unir hierro (TIBC) para substituir transferrina. Sin embargo, sta puede ser alterada por dficit de hierro. 4. Protena ligante de retinol Ha sido utilizada como marcador del estado de protena visceral, con una vida media de 10 horas, pero se le ha encontrado poco uso clnico en las evaluaciones nutricionales. E. Mediciones inmunolgicas Diversas funciones inmunolgicas son afectadas en la malnutricin. Los niveles de inmunoglobulinas, produccin de anticuerpos, funcin fagoctica, respuestas inflamatorias, funcin de complemento, inmunidad secretoria y de mucosa y otros mecanismos inmunolgicos, pueden ser afectados en ausencia de nutrientes esenciales. Se ha demostrado una recuperacin de la competencia i mune en n

Evaluacin del estado nutritivo consecuencia con la replecin nutricional. Estos cambios llevaron a la hiptesis de que la inmuno-competencia puede ser usada como un ndice de nutricin adecuada. 1. Conteo total de linfocitos En desnutricin, la estructura primaria del sistema inmune, el timo y tambin estructuras secundarias como el bazo y ndulos linfticos, se alteran marcadamente en tamao, peso, arquitectura y componentes celulares. Las reas timo dependientes son afectadas y los centros germinales se reducen en nmero. Tambin en la sangre se hace evidente la depresin de linfocitos, disminuyendo su conteo total. Se mide en forma absoluta o se calcula basado en el recuento total de leucocitos y el porcentaje de linfocitos presentes; valores bajo 1500 linfocitos por mm3 se observan en la malnutricin. En la modificacin de este indicador participan otras variables, de modo que su interpretacin como indicador nutricional es limitado. 2.- Respuesta de hipersensibilidad tarda:

Los tests de hipersensibilidad tarda evalan la inmunidad celular, dependiente de los linfocitos T, es decir, derivados del timo. Los antgenos ms comunmente utilizados son la streptoquinasa, cndida, tricofitn, paperas y tuberculina. Los antgenos son inyectados intradrmicamente, en la cara interna del antebrazo izquierdo y luego, se mide la induracin transversal a las 48 horas; valores iguales o superiores a 5 mm se consideran positivos. Para aumentar la utilidad de esta prueba, el ideal es medir simultneamente, la respuesta a cuatro o ms antgenos, considerndose anergia la ausencia de respuesta en tres o ms. La anergia cutnea se asocia a mayor morbimortalidad en pacientes hospitalizados y se relaciona a deplecin de protenas viscerales y musculares. Sin embargo, debemos recordar que la deficiencia de nutrientes especficos como el zinc o algunas enfermedades como la sarcoidosis pueden provocar anergia en forma independiente al estado nutritivo general.

Vitaminas y elementos traza

VITAMINAS Y ELEMENTOS TRAZA Daniel Bunout

Las vitaminas son compuestos orgnicos requeridos por el organismo en pequeas cantidades y que cumplen funciones bioqumicas esenciales para el mantenimiento de la vida. Como actan como catalizadores o componentes de sistemas enzimticos, se requieren cantidades muy bajas de vitaminas. Su reemplazo es simple ya que los alimentos son la fuente de estos compuestos. Sin embargo, no existe ningn alimento que aporte por si solo todas las vitaminas. Se acostumbra a clasificar las vitaminas por sus caractersticas fsicas como hidrosolubles y liposolubles. Las liposolubles son transportadas en los lpidos de los alimentos y como tales su absorcin se ve afectada por los mismos factores que influencian la digestin y absorcin de grasas. Estas vitaminas tienden a ser almacenadas en cantidades diversas por el organismo y por lo tanto el riesgo de precipitar una deficiencia, si no son consumidas en forma diaria, es bajo. La misma naturaleza liposoluble las hace potencialmente txicas ya que en caso de aporte exgeno excesivo, tienden a acumularse. Las vitaminas A, D, E, y K son aquellas liposolubles actualmente identificadas y para todas, excepto para vit K, se han establecido las recomendaciones de ingesta. Todas las otras vitaminas se han clasificado como hidrosolubles y como tales no son almacenadas en cantidades apreciables y son excretadas por la orina. Esto hace requerir de un consumo diario de stas para mantener los procesos bioqumicos y fisiolgicos dependientes en forma normal. A continuacin revisaremos los conceptos bioqumicos y clnicos mas relevantes para cada una de las vitaminas. Los requerimientos exactos de cada una pueden ser consultados en tablas.

Error! Marcador no definido.VITAMINAS LIPOSOLUBLES a)Vitamina A: El nombre vitamina A se usa genricamente para una serie de derivados con la accin biolgica del transretinol. Esta vitamina se encuentra en los vegetales y frutas pigmentados; fuentes animales son el hgado y productos enriquecidos de la leche. El retinol es absorbido, esterificado, transportado en quilomicrones y almacenado en el hgado. A medida que es necesitado, se hidroliza y se transporta en plasma unido a la protena ligante de retinol. La funcin mas importante de la vitamina A es en la visin donde acta como componente de los fotopigmentos de la retina (de los cuales el mas conocido es la rodopsina). Otra accin menos conocida es aquella que tiene en crecimiento y desarrollo donde se cree que interviene en la sntesis de glicoproteinas especificas que controlan la diferenciacin o que controla directamente la expresin de genes.

Vitaminas y elementos traza El efecto mas conocido de la deficiencia de vitamina A es el visual; ste ha sido denominado con el nombre genrico de xeroftalmia. Las manifestaciones clnicas de esta condicin van desde la ceguera nocturna hasta la prdida de la visin por ulceracin corneal. Otras manifestaciones de deficiencia son un retardo de crecimiento y desarrollo en nios, alteraciones drmicas con hiperkeratosis y alteraciones reproductivas. En cuanto a este ltimo punto, se ha considerado que una de las causas de impotencia en alcohlicos es una deficiencia de vitamina A. Recientemente, se ha asociado la deficiencia de esta vitamina a una mayor susceptibilidad a carcinognesis. Esto ha sido demostrado en pacientes con cncer bronquial quienes tienen niveles mas bajos de vitamina A. El aporte de dosis grandes de esta vitamina puede llevar a signos de toxicidad; el nio pequeo y los ancianos son especialmente susceptibles a estos efectos txicos y se manifiestan por aumento de la presin intracraneana con vmitos, cefalea, estupor y ocasionalmente edema de papila. Los sntomas desaparecen rpidamente al discontinuar el aporte de la vitamina. Vitamina D: Esta vitamina puede ser definida tanto como una vitamina como una hormona ya que acta a nivel intestinal induciendo la sntesis proteica (como lo hacen las hormonas esteroidales). Es importante como un regulador del metabolismo del calcio y fsforo en el organismo ya que influencia la absorcin intestinal de calcio, la mineralizacin del hueso y la sntesis de colgeno. Vitamina D es un trmino

2 colectivo utilizado en el cual se incluyen esteroides muy similares que exhiben accin de vitamina D. Para su rol en nutricin la vitamina D se identifica en dos formas: la vit.D2 sinttica (ergocalciferol) y la forma natural (colecalciferol). El colecalciferol debe ser sometido a dos hidroxilaciones en el organismo para obtener el metabolito activo 1-25 dihidroxi colecalciferol. La mayora de los alimentos contienen cantidades pequeas de vitamina D, y el consumo de estos alimentos modifica slo levemente sus niveles circulantes por lo que se duda que la va oral sea una manera fisiolgica de obtener esta vitamina. Por el contrario, la vitamina D puede producirse el la piel como consecuencia de la exposicin a la luz del sol y su utilizacin es mas eficiente que aquella ingerida por va oral. Es por esta razn que las cantidades requeridas varan notablemente de acuerdo a la cuanta de exposicin a la luz del sol. La deficiencia de vitamina D en nios provoca raquitismo el cual, si no es tratado a tiempo, puede llevar a deformidades seas permanentes; caractersticamente, estos nios tendrn niveles altos de fosfatasas alcalinas y algunas veces hipocalcemia e hipofosfemia. En adultos, la deficiencia se observa en ancianos, pacientes nefrpatas (por falta de 1 a hidroxilasa), insuficiencia heptica (deficiencia de 25 a hidroxilasa), resecciones intestinales y gastrectomas. La manifestacin clnica es la osteomalacia, con la acumulacin caracterstica de hueso no calcificado en las uniones condrocostales. Las alteraciones seas subclnicas ocurren sin alteraciones de los niveles sricos de calcio pero, cuando a enfermedad es severa, se encuentra usualmente hipocalcemia e hipofosfemia. Hay dolor seo y debilidad

Vitaminas y elementos traza muscular, especialmente en hombros, caderas y columna vertebral. La deficiencia de vitamina D tambin puede jugar un rol en el desarrollo de osteoporosis, sin embargo la sustitucin con esta vitamina no de utilidad en esta enfermedad. Existen numerosos preparados orales o parenterales para sustitucin con vitamina D, sin embargo generalmente las dosis por cpsula o ampolla son excesivas para uso diario. Existen tambin derivados hidroxilados, tiles en pacientes con insuficiencia renal o heptica. El efecto txico fundamental de aportes elevados de vitamina D es la hipercalcemia. Las manifestaciones clnicas son nausea, anorexia, prrito, poliuria, diarrea, dolor abdominal y deshidratacin. En forma crnica se desarrolla nefrocalcinosis, calcificaciones metastsicas, litiasis e insuficiencia renal. Vitamina E: Ocho sustancias (cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles) componen el grupo de la vitamina E. Los alimentos ricos en cidos grasos poliinsaturados son una fuente de esta vitamina Todos tienen funciones fisiolgicas idnticas, pero el a-tocoferol es el mas activo. Vitamina E acta como un antioxidante para proteger otros metabolitos, como vitamina A y cidos grasos poliinsaturados contra su oxidacin. Este efecto la lleva a convertirse en una protectora de membranas celulares. La deficiencia de esta vitamina es muy rara y se ve en condiciones tales como alimentaciones parenterales prolongadas. Las manifestaciones de deficiencia son una menor sobrevida del glbulo rojo, un aumento de la agregacin plaquetaria y

3 alteraciones de la funcin de leucocitos polimorfonucleares. No se conocen efectos txicos de esta vitamina en humanos. Vitamina K: La vitamina K existe en la naturaleza como fitoquinonas (k1) y menaquinonas (K2) y tambin como menadiona sinttica (K3). Est ampliamente distribuida en vegetales verdes y alimentos de origen animal; adems es producida por las bacterias intestinales, las cuales pueden proveer toda la vitamina que requiere un individuo. Acta como catalizador la carboxilacin de glutamato unido a pptidos de varias proenzimas de la coagulacin. Los sujetos sanos son muy resistentes a generar deficiencias de esta vitamina y stas ocurren en condiciones en las cuales se altere la absorcin de ella. Estas condiciones son los sndromes de malabsorcin, colestasias, nutricin parenteral total y uso de antibiticos de amplio espectro que alteren la flora intestinal. La vitamina E en dosis altas tambin puede alterar la funcin de vit K. Los anticoagulantes orales son antagonistas especficos de esta vitamina. Tambin, los pacientes con insuficiencia heptica son incapaces de utilizar la vitamina para la sntesis de factores de la coagulacin. La manifestacin de deficiencia es un sndrome hemorragiparo con prolongacin del tiempo de protrombina.

Error! Marcador no definido.VITAMINAS HIDROSOLUBLES A)COMPLEJO B: Tiamina (B1):

Vitaminas y elementos traza La tiamina se encuentra principalmente en los cereales. Los vegetales verdes, pescado, frutas y leche tambin son buenas fuentes de esta vitamina. La tiamina acta como coenzima en forma de tiamina pirofosfato la cual cataliza la decarboxilacin oxidativa de alfa keto cidos como piruvato, alfa ketoglutarato y ketoanalogos de aminocidos ramificados; tambin cataliza la accin de transketolasa. La actividad de esta ltima enzima en glbulos rojos se utiliza comunmente para medir el estado nutricional de esta vitamina. La deficiencia de esta vitamina se observa casi exclusivamente en pacientes alcohlicos o ancianos con muy bajas ingestas dietarias. En alcohlicos, adems de una inadecuada ingesta, existe una malabsorcin de tiamina. Las manifestaciones de deficiencia son las siguientes: a)Neuropata perifrica: Esta se define como una alteracin simtrica de la funcin motora, sensorial y refleja que afecta mas severamente los segmentos distales de la extremidades. b)Cardiopata Beri-Beri: Esta se caracteriza por cardiomegalia, ausencia de arritmias, aumentos de presin venosa central, aumento de la amplitud del pulso y el fenmeno clsico de insuficiencia cardaca de dbito alto. El ECG puede ser normal o mostrar alteraciones no especficas (como inversin de la onda T y bajo voltaje). La acidosis lctica es un hallazgo caracterstico. La instalacin de esta cardiopata puede ser muy rpida y el mtodo diagnstico ms til es la medicin de transketolasa eritrocitaria o la medicin de niveles plamticos de tiamina. El tratamiento consiste en la administracin parenteral de tiamina en dosis de 50 a 100

4 mg diarios. Como los efectos farmacolgicos de la tiamina pueden demorarse, tambin deben emplearse otras medidas como diurticos y digitlicos. c)Encefalopata de Wernicke: Los hechos caractersticos de esta encefalopata son una alteracin de conciencia, nistagmus, oftalmoplejia y ataxia. En ausencia de alcoholismo, esta condicin puede observarse despus de perodos largos de ayuno en los cuales se haya empleado solo soluciones glucosadas, en pacientes con problemas gastrointestinales, despus del tratamiento de quetoacidosis diabticas y en cncer. El tratamiento de esta encefalopata debe considerarse una emergencia mdica administrando diariamente 50 mg de tiamina endovenosos y 50 mg intramuscular junto con el aporte de otras vitaminas del complejo B. Los signos oculares son los primeros en desaparecer con el tratamiento, sin embargo no siempre se obtiene una regresin completa de las alteraciones mentales. Riboflavina (B2) El rol de la riboflavina en el metabolismo intermediario consiste en su conversin en dos coenzimas metablicamente activas que son el flavin-mononucleotido (FMN) y el flavin adenin dinucleotido (FAD). Las fuentes dietarias de esta vitamina son la carne, leche y derivados lcteos. El estado nutritivo de esta vitamina puede ser medido a travs de los niveles eritrocitarios de glutatin reductasa. Diversas hormonas alteran la conversin de riboflavina en su derivados activos. Las hormonas tirodeas aumentan la conversin y el hipotiroidismo la disminuye. La

Vitaminas y elementos traza aldosterona tiene el mismo efecto, el cual es bloqueado por su antagonista, la espironolactona. Los contraceptivos orales tambin pueden inducir una deficiencia de riboflavina. Existen tambin drogas que pueden bloquear la conversin a derivados activos como la clorpromazina y derivados tricclicos. La deficiencia de esta vitamina puede causar malformaciones congnitas en animales de experimentacin. Clnicamente, rara vez se observa una deficiencia de riboflavina aislada. Las manifestaciones de deficiencia son dermatitis seborreica, dolor y sensacin de quemazn en labios, lengua y boca, fotofobia e igual sensacin en los ojos. Puede observarse vascularizacin superficial de la cornea, queilosis, estomatitis angular, glositis, anemia y neuropata perifrica. Adems, se ha observado en nios un retraso del desarrollo intelectual.

5 nes de deficiencia son dermitis seborreica alrededor de los ojos, boca y nariz; queilosis, glositis, anemia microctica y neuritis perifrica. Existen una serie de sndromes de dependencia a piridoxina en los cuales hay una alteracin de la unin del cofactor a la enzima. Los mas conocidos son las convulsiones dependientes de piridoxina en la infancia y la anemia crnica dependiente de piridoxina. En pacientes con insuficiencia heptica tambin se puede observar anemia microctica por deficiencia de piridoxalfosfato. Niacina: El trmino niacina se utiliza como nombre genrico para una serie de derivados que tienen la accin biolgica de nicotinamida. La niacina esta ampliamente distribuida en alimentos de origen animal y vegetal; los cereales, legumbres y carnes son buenas fuentes de la vitamina. Ya que el triptofano puede generar niacina en el organismo, el contenido de triptofano de los alimentos tambin debe ser considerado; aproximadamente 60 mg de triptofano generarn 1 mg de niacina. Las coenzimas que contienen niacina son la nicotinamida adenina dinucleotido (NAD) y la nicotianmida adenina dinucleotido fosfato (NADP), coenzimas de numerosas deshidrogenasas. El sndrome clsico de deficiencia de niacina es la pelagra, la cual se caracteriza por una dermatitis en las zonas expuestas con un collar de dermitis caracterstico, diarrea debida a atrofia de la mucosa intestinal y demencia caracterizada por alteraciones del sueo, depresin o ansiedad y alteraciones del pensamiento (enfermedad de las 3 D). Normalmente los pacientes con pelagra

Piridoxina(B6) Los alimentos que contienen esta vitamina son la carne y sus derivados, sin embargo se encuentra en pequeas cantidades en la mayora de los tejidos animales y vegetales; por esta razn, la deficiencia dietaria es rara. La forma activa del compuesto es el piridoxalfosfato, que es cofactor de enzimas que participan en la sntesis y catabolismo de todos los aminoacidos. Como la restriccin dietaria de la vitamina rara vez lleva a deficiencia, esta condicin se ve en sndromes de malabsorcin o el uso de antagonistas de piridoxina. Los antagonistas ms conocidos son la isoniazida, hidralazina, penicilamina y cicloserina. Las manifestacio-

Vitaminas y elementos traza tienen deficiencias de piridoxina. Esta condicin se ve casi exclusivamente en alcohlicos. Algunas alteraciones del metabolismo del triptofano como la enfermedad de Hartnup y el sndrome carcinoide pueden llevar a deficiencia de niacina. El tratamiento de la pelagra es la administracin de 100 a 500 mg de niacina al da, junto con otras vitaminas del complejo B. Otras aplicaciones teraputicas de la niacina son como un reductor del colesterol srico, pero cuya efectividad se consigue con dosis tan altas como 3 g/da. Acido Flico: La funcin del cido flico (acido pteroilglutamico) es la transferencia de unidades de un carbono en el metabolismo. Estas unidades se generan primariamente en el metabolismo de aminocidos y se utilizan para interconversiones metablicas de aminocidos y en la sntesis de componentes pricos y pirimdicos de cidos nucleicos que se necesitan para la divisin celular. Los folatos son una familia de coenzimas y actan en asociacin con sus respectivas enzimas. Los folatos se encuentran en los vegetales verdes y en las vsceras (hgado, rin). La deficiencia de folato se observa en sndromes de malabsorcin, alcoholismo y como efecto secundario de la utilizacin de drogas antagonistas de folato (metotrexato, trimetroprim, triamterene y anticonvulsivantes). Los sntomas agudos de deficiencia despus de la administracin de antagonistas son anorexia, nauseas, diarrea, lceras bucales y cada del pelo. La deficiencia crnica lleva a anemia macroctica, la cual se acompaa de pocos signos

6 neurolgicos (a diferencia de lo que ocurre con la deficiencia de vit B12). Con 200 a 300 ug/da de folato se pueden tratar la mayor parte de las deficiencias. La leucovorina se puede utilizar despus de terapia con metotrexato para evitar la toxicidad de esta droga. El cido flico juega un rol importante en la remetilacin de homocistena a metionina. Se ha observado que aproximadamente el 5% de los adultos normales tienen niveles aumentados de homocistena, los cuales descienden con aportes 1 mg de folato al da o menos. Esto tiene una importancia vital ya que la hiperhomocisteinemia es un factor de riesgo cardiovascular casi tan importante como el colesterol. De esta manera ser importante prevenir y evitar las deficiencia marginales de folato en la poblacin. Cobalamina (B12): La cobalamina es sintetizada por bacterias y est presente en los alimentos de origen animal. Se requiere para una hematopoyesis normal, facilitando el metabolismo de cido flico. Su actividad de transferencia de grupos metilo es esencial para el normal funcionamiento del sistema nervioso central. Su deficiencia se observa en patologa gstrica (especialmente cncer gstrico o despus de gastrectomas), intestinal (especialmente aquellas que afectan al ileon distal) o pancretica y en condiciones de deficiencia de factor intrnseco. Las manifestaciones de deficiencia son anemia macroctica acompaada de sntomas neurolgicos que incluyen neuropata perifrica y alteraciones psi-

Vitaminas y elementos traza quitricas. Esta es la llamada anemia perniciosa. El tratamiento de las deficiencias es la administracin parenteral de la vitamina. Bastan 5 a 10 ug/d para un tratamiento adecuado. Normalmente se administran dosis altas mensuales o semestrales como terapia de sustitucin. Las megadosis de vitamina B12 no tienen ningn efecto teraputico adems del posible efecto placebo. Biotina: Esta enzima participa en la actividad de una serie de carboxilasas. Su deficiencia slo se ha observado en alimentaciones parenterales prolongadas y las manifestaciones son una dermitis exfoliativa, alopeca, hipotona, irritabilidad y acidosis. El tratamiento en estas condiciones ha sido la administracin de 10 mg de biotina al da. Acido Pantotenico: Esta es una vitamina ampliamente distribuida en los alimentos y es un componente esencial de la coenzima A. Rara vez se observa deficiencia de esta vitamina y la manifestacin atribuida a esta deficiencia es una sensacin de quemazn en la planta del pie. Este sntoma slo se ha observado en algunos prisioneros de guerra. VITAMINA C (ACIDO ASCORBICO) El cido ascorbico est ampliamente distribuido en los alimentos y est presente en altas concentraciones en los vegetales verdes y frutas ctricas. Su funcin metablica es poco conocida. Es importante para la hidroxilacin de prolina y lisina y

7 afecta la formacin de colgeno. Tiene influencia en el metabolismo de tirosina, acta en la formacin de norepinefrina a partir de dopamina y en la conversin de triptofano a serotonina. Finalmente aumenta la absorcin de fierro y su transferencia de transferrina a ferritina. La manifestacin de deficiencia es el escorbuto, el cual rara vez se ve en la actualidad. Este se caracteriza por debilidad, irritabilidad, gingivitis y sangramiento gingival, dolores articulares y cada de los dientes. La cesacin del crecimiento seo es un hecho predominante en el escorbuto infantil. Esta enfermedad regresa con la administracin de 10 mg diarios de la vitamina. El uso de megadosis de cido ascorbico se ha preconizado para la prevencin o tratamiento del resfro comn, sin embargo no hay informacin que sustente este efecto. Mas an, el uso de estas megadosis puede tener efectos txicos como uricosuria, hemolisis en pacientes con defectos de membrana del glbulo rojo, alteracin de la actividad bactericida de los leucocitos y absorcin excesiva de fierro dietario. De tal manera que el uso de estas altas dosis de cido ascorbico no debe ser recomendado en la actualidad.

Error! Marcador no definido.ELEMENTOS TRAZA Se define como elemento traza esencial a elementos inorgnicos necesarios en pequeas cantidades en el organismo, para la utilizacin de los macronutrientes. Para definirlos como esenciales deben cumplir con una de las siguientes caractersticas:

Vitaminas y elementos traza Estar presente en los tejidos sanos de cualquier ser vivo. Tener una concentracin constante en las diferentes especies. La ausencia de uno de estos elementos debe producir alteraciones funcionales o estructurales reproducibles. Prevenir la anormalidad con la adicin del elemento La anormalidad producida debe asociarse a cambios bioqumicos especficos reversibles con la sustitucin del elemento. En estudios en animales se han demostrado 15 elementos inorgnicos esenciales para el organismo. Estos elementos son: fierro, zinc, cobre, cromo, selenio, iodo, cobalto, manganeso, nque l, molibdeno, flor, estao, slice, vanadio y arsnico. Los elementos traza se absorben como sustancias inorgnicas y como compuestos orgnicos. En los alimentos naturales stos se encuentran como compuestos orgnicos. Una vez absorbidos estas sustancias circulan en el organismo como complejos unidos a protenas, los cuales no siempre estn en un equilibrio libre con los depsitos. Ejemplo de esta situacin es el cobre, la cantidad intercambiable es la unida a la albmina, que corresponde a concentraciones muy bajas, en cambio, la mayor parte de este mineral circula como ceruloplasmina que no es intercambiable. Por esta y otras razones las concentraciones de elementos traza circulantes no representan la disponibilidad para cumplir con los requerimientos nutricionales. Los depsitos tisulares de elementos traza no estn disponibles en situaciones de abastecimiento deficiente debido a que son

8 incorporados a enzimas que no se intercambian con un pool libre. En los procesos anablicos existe un flujo neto intracelular que no puede movilizarse. Otra caracterstica importante de la mayora de estos elementos es la eliminacin por el tracto gastrointestinal. En consecuencia, cualquier incremento de las prdidas digestivas puede aumentar los requerimientos y no disminuyen en caso de insuficiencia renal, a excepcin del cromo. Zinc: Elemento ampliamente distribuido en los alimentos y en el cuerpo humano. Forma parte de alrededor de 120 enzimas (anhidrasa carbnica, carboxipeptidasa, fosfatasas alcalinas, ligasas, oxido-reductasas, tranferasas, liasas, hidrolasas e isomerasas). La deficiencia de este elemento tiene efecto en el metabolismo de cidos nucleicos, influenciando as el metabolismo de aminocidos y protenas. El Zinc es un constituyente de la DNA polimerasa, transcriptasa reversa, RNA polimerasa, tRNA sintetasa y del factor de elongacin de cadenas protecas. Por lo tanto, el dficit de este elemento traza puede alterar la sntesis proteca y el crecimiento. En animales de experimentacin y en humanos con acrodermatitis se ha observado que esta deficiencia es teratgenica. Estas observaciones sugieren que la deficiencia de zinc afecta la expresin gnica. Clinicamente se observa que el dficit de este elemento traza produce alteraciones derivadas de la sntesis proteica como alteraciones del crecimiento, inmunidad celular, fertilidad, crecimiento del pelo,

Vitaminas y elementos traza cicatrizacin de heridas, plasmticos de protenas. y niveles

El zinc se distribuye en el organismo en todos los tejidos blandos, leucocitos, hueso, y dientes. En estos sitos el zinc est firmemente ligado a protenas y durante estados de deficiencia la concentracin no cambia a excepto a nivel de plasma, leche materna e hgado. Las reservas endgenas en estados de ayuno no alcanzan a cubrir las necesidades metablicas durante el anabolismo, porque el movimiento neto de ste es hacia las clulas y por lo tanto, existen bajos niveles circulantes. El zinc se absorbe en el organismo mediante receptores de superficie intestinales, posteriormente es captado por el enterocito. Este proceso es saturable y la eficiencia de absorcin disminuye con altas ingestas de zinc. Desde el enterocito una parte es removido por la albmina o alfa2 macroglobulina y transportado al hgado. El resto de este oligoelemento se une a una metalotioneina del enterocito en forma proporcional a la concentracin de esta protena en el enterocito. La unin del zinc a la metalotionina inhibe su absorcin debido a que el zinc unido a esta protena no es transferido al plasma, sino excretado al lumen intestinal. Por otra parte, un alto contenido de zinc en el organismo induce la sntesis de metalotionina para mantener el equilibrio. Existen otros factores que pueden aumentar la absorcin de zinc como, la unin a un ligando producido por el pncreas, unin intraluminal a aminocidos que previenen la precipitacin, embarazo, corticoides, endotoxinas y linfoquinas. Los fitatatos, fosfato, fierro, cobre, plomo y calcio inhiben la absorcin.

El zinc se excreta a travs de las heces y una pequea proporcin por orina. Las prdida fecal es proporcional a la ingesta, a diferencia de la excrecin urinaria que no lo es. En ambientes clidos se excreta una cantidad no despreciable por el sudor. Para medir el estado nutritivo de zinc se utilizan los niveles en leucocitos (tcnica muy difcil de realizar). Antiguamente se medan los niveles sricos de zinc, pero se ha observado que en estados infecciosos disminuyen, debido a un aumento de la captacin heptica, mediado por linfoquinas. La medicin de zinc en pelo tambin se utiliz, pero se observ que en deficiencias severas se cae el pelo y el remanente tiene zinc normal y en deficiencias agudas no crece pelo. Los antecedentes clnicos, tales como prdidas gastrointestinales aumentadas, hipercatabolismo, infusin de aminocidos endovenosos y sndrome de acrodermatitis enteroptica, son de gran utilidad para el diagnstico de deficiencia de zinc. Las recomendaciones de zinc en el adulto son de 15 mg/da, considerando que se absorbe aproximadamente un 7% (1mg/da), lo que corresponde a los requerimientos. En pacientes que reciben alimentacin parenteral (sin diarrea) los requerimientos aumentan a 2.5 mg/d. Cuando existen prdidas gastrointestinales aumentadas se debe aportar 12 mg por litro de lquido excretado. En nios los requerimientos son de 100 ug/kg/da. Estos requerimientos aumentan en prematuros a 300-500 ug/kg/da, debido a que en el ltimo mes de gestacin se produce el traspaso de zinc de la madre al nio.

Vitaminas y elementos traza

10 La absorcin aumenta cuando existe dficit. En cambio, la inhiben los fitatos, cido ascrbico y cadmio de la dieta. El zinc tambin inhibe la absorcin mediante la sntesis de metalotioneina, que se une al cobre e impide su paso a la circulacin. Los requerimientos dietarios de cobre son de 2-5 mg/da(aporte normal de la dieta), de los cuales se absorbe aproximadamente el 32%. En pacientes con alimentacin parenteral se debe aportar 0.3 mg/da. Se excretan 0.5-1.3 mg/da por la va biliar el cual no se reabsorbe. Por la orina se excretan 10-60 ug/da independiente de la ingesta. La excrecin por el sudor es variable, pudiendo llegar a 0.85 mg/d. Las prdidas de cobre pueden estar aumentadas en sndromes diarreicos, sin guardar proporcin con el volumen de las heces. Las hepatopatas disminuyen la excrecin de cobre. En pacientes con estrs, la eliminacin urinaria puede aumentar hasta 260 ug/d. El estado nutritivo de cobre se mide en plasma. Sin embargo, la ceruloplasmina puede estar disminuida en otras circunstancias como desnutricin calrico proteica y sndrome nefrtico. Las infecciones, inflamaciones, leucemia, enfermedad de Hodgkin, los contraceptivos aumentan los niveles plasmticos de cobre a niveles de 300 ug/dl. (valores normales 118 ug/dl). Cromo: Este micronutriente se encuentra en la levadura de cerveza, aceite de maz, vegetales, y granos enteros. En animales se ha observado que la deficiencia de cromo produce intolerancia a la glucosa reversible con la suplementacin. In vitro este elemento

Cobre: El cobre se encuentra distribuido en las carnes, moluscos, legumbres y cocoa. En el organismo se distribuye ampliamente. Participa como coenzimo de varias enzimas, tales como, citocromo c oxidasa, superoxidismutasa, dopamina beta hidroxilasa, mono amino oxidasa y lisil oxidasa. El 90% del cobre plasmtico se encuentra como ceruloplasmina. La deficiencia de este elemento se manifiesta principalmente por la disminucin de ceruloplasmina srica y lisil oxidasa; tambin se han descrito alteraciones en el metabolismo de las catecolaminas asociado a un dficit de la enzima dopamina beta hidroxilasa. La ceruloplasmina es una ferro oxidasa. El fierro liberado por los eritrocitos es captado por los macrfagos, luego liberado para unirse a la transferrina, y distribuirlo a los diferentes tejidos. La ceruplasmina oxida las formas ferrosas y facilita el transporte de fierro desde los depsitos a la transferrina. En consecuencia, la deficiencia de cobre lleva a una deficiencia de fierro. El dficit de cobre determina adems alteraciones en el metabolismo del colgeno, elastina e induce leucopenias. El cobre se deposita principalmente en hgado, cerebro y en menor cantidad en corazn, bazo, rin y hueso. De un total de 23 mg de cobre en el organismo, 16 mg se depositan en hgado y cerebro. En la sangre se transporta como ceruloplasmina y una pequea cantidad unido a albmina. El cobre en el organismo se controla mediante la absorcin y la secrecin biliar.

Vitaminas y elementos traza aumenta el estmulo de la insulina para la oxidacin de glucosa y la lipogenesis en tejido graso. En el msculo se observa un mayor efecto de la insulina sobre glicognesis y transporte de aminocidos. El cromo se distribuye en todo el organismo y su concentracin disminuye con la edad. Esta disminucin de la concentracin se asocia a la intolerancia a la glucosa que se observa en el adulto mayor. Estudios de doble ciego, en que se ha aportado cromo y placebo han demostrado que la intolerancia a hidratos de carbono puede revertir. Se absorbe alrededor del 10-25% del cromo de la dieta, como compuesto orgnico. El zinc y los fitatos inhiben su absorcin. Se excreta por la orina y las prdidas aumentan cuando existe glucosuria. Un pequeo porcentaje se elimina por heces. La nutricin de cromo se evala mediante prueba teraputica en pacientes con intolerancia a la glucosa. Los niveles plasmticos no son tiles porque varan en otras condiciones como enfermedades agudas. Los requerimientos orales de cromo no se conocen, pero en pacientes con alimentacin parenteral se estiman en 20 ug/d. Selenio: El selenio se relaciona con la vitamina E para su accin antioxidante; muchas veces la deficiencia de uno de estos nutrientes se recupera con la administracin del otro. Este nutriente se encuentra en los pescados especialmente atn, carne, cebollas y vsceras (hgado, rin , pncreas y corazn). En la sangre se encuentra en el plasma y en los

11 eritrocitos. En los tejidos forma parte de la Glutatin peroxidasa (GSHpx) o de aminocidos sulfurados. Tanto las formas inorgnicas como orgnicas se absorben en el duodeno. La absorcin es muy eficiente (75-100%). Una vez absorbido inicialmente se une a la albmina, despus de ser metabolizado por los glbulos rojos, circula asociado a las beta lipoproteinas. Ingresa a los tejidos para formar parte de protenas y de La GSHpx. Se excreta por las heces (50-60%), por orina (29-43%) y por aire expirado. Las prdidas aumentan cuando e xiste procesos purulentos y fstulas. Los niveles plasmticos de selenio y la GSHpx se utilizan para evaluar el estado nutritivo de este oligoelemento. Los requerimientos estimados son de 54 ug/da en adultos sanos. Pacientes con nutricin parenteral prolongada muchas veces desarrollan deficiencia de selenio que se asocia a dolores musculares y cardiomiopata. Manganeso: El rol de este elemento traza no est bien definido en el ser humano. Se ha observado que es importante en la accin de la enzima glicosil transferasa, que acta a nivel del cartlago de crecimiento en animales. Tambin parece ser necesario en la accin de la vitamina K. Las mitocondrias son ricas en manganeso siendo esencial para la super oxidismutasa mitocondrial. Las fuentes dietarias de este elemento son los granos enteros legumbres y algunos tipos de t. El organismo contiene 12 a 20 mg de manganeso distribuido especialmente en las mitocondrias. Se absorbe solo un 3-4% del

Vitaminas y elementos traza manganeso dietario. Circula en el organismo unido a una beta globulina, se excreta por el intestino. Una dieta normal aporta 2-3 mg/d. y an no se conocen los requerimientos. Molibdeno: Se distribuye en las leguminosas, vsceras y levaduras. La concentracin ms alta se encuentra en el hgado y rin humano. Es un componente esencial de las enzimas xantino oxidasa, sulfidil oxidasa y aldehido oxidasa. La xantin oxidasa cataliza la conversin de oxipurinas a cido rico. En ausencia del molibdeno los niveles de las oxipurinas aumentan y disminuye el cido rico. La sulfidil oxidasa acta en forma similar en la conversin de sulfidrilos a sulfatos; la falta de sulfidil oxidasa se ha asociado a anormalidades neurolgicas. Se ha observado que pacientes con nutricin parenteral pueden desarrollar esta de coma reversible con aporte de 300 ug de molibdeno, cuando se les infunden soluciones de aminocidos que contienen alta concentracin de sulfidrilos. Se absorbe como molibdato hexavalente. Se excreta por la orina; los sulfatos de la dieta y la produccin endgena aumentan la eliminacin urinaria. Las dietas ricas en molibdeno aumentan la excrecin de cobre por orina. Los pacientes con enfermedad de Crohn tienen mayores prdidas de este micronutriente (600 ug/da) por las heces. Los requerimientos no se han establecido. Estudios preliminares sugieren que individuos sanos mantienen el equilibrio con un aporte de 48-96 ug/da. En pacientes con prdidas anormales se sugiere un aporte de 300 ug/da.

12 El resto de los elementos traza como flor, estao, arsnico, slice, vanadio, cadmio y mercurio no se ha demostrado que tengan importancia en la dieta del ser humano. Algunos de ellos como el flor, mercurio aluminio y cadmio son txicos si se ingieren en grandes concentraciones.

USO TERAPUTICO DE VITAMINAS Y MINERALES El uso teraputico de vitaminas en adultos se justifica en dos situaciones distintas. La primera son aquellas condiciones clnicas que se pueden asociar a dficit de una o mas vitaminas y la segunda son ciertas acciones de las vitaminas que pueden ser beneficiosas, aun en la ausencia de dficit. Revisaremos a continuacin estas situaciones: I Dficit de vitaminas: 1) Alcoholismo: Los alcohlicos generalmente desarrollan dficit de vitaminas hidrosolubles. Las causas de este dficit son las distorsiones en la ingesta alimentaria que ocurre en estos individuos y alteraciones especficas de la absorcin (ej. tiamina) o activacin de las vitaminas (piridoxina). En esta condicin clnica es frecuente observar polineuropata perifrica por deficiencia de complejo B. Con menos frecuencia se pueden observar otros cuadros que deben tenerse presente: a) Encefalopata de Wernicke: Causada primordialmente por dficit de tiamina, es un cuadro caracterizado por confusin, ataxia, oftalmoplejia y nistagmus. El cuadro clnico completo de la encefalopata de Wernicke rara vez se ve en clnica y

Vitaminas y elementos traza el diagnstico se hace en anatoma patolgica en la mayora de los casos. Tal es la magnitud del problema, que todo alcohlico en tratamiento debera recibir tiamina durante las primeras etapas de la abstinencia. b) Pelagra: Cuadro caracterizado por dermatitis, diarrea y demencia. Las lesiones drmicas en zonas expuestas al sol deben hacer sospechar una pelagra. Dado que es muy raro observar pelagra en otras condiciones clnicas que no sean alcoholismo, en todo paciente la tenga, debe descartarse por todos los medios posibles un alcoholismo oculto. Xeroftalmia: Este es el nombre genrico que se da a las alteraciones visuales propias del dficit de vitamina A. La primera manifestacin clnica de la xeroftalmia es la ceguera nocturna, la que se observa con extraordinaria frecuencia en alcohlicos. La deficiencia de vitamina A tambin se asocia a problemas gonadales.

13 requerimientos de vitamina D probablemente sean mayores que lo recomendado actualmente, si se quiere conservar una adecuada mineralizacin sea. Las recomendaciones de vitaminas del complejo B no han cambiado, sin embargo una proporcin importante de ancianos tiene niveles circulantes bajos de estas vitaminas, probablemente por baja ingesta. Destaca al importancia de al tiamina en funciones cognitivas y vitamina B 12 cuya deficiencia tiene efectos devastadores en el sistema nervioso central. . Algunas experiencias clnicas recientes han mostrado que la suplementacin con vitaminas en ancianos puede mejorar la capacidad inmunitaria y disminuir la incidencia de infecciones en ellos. Estos trabajos deben tenerse en cuenta al decidir la conveniencia de un plan de suplementacin nutrimental en este grupo etario. 3) Algunas enfermedades especficas: a) Enfermedades hepticas: Las enfermedades hepticas, especialmente las de naturaleza colestsica crnica como la cirrosis biliar primaria se pueden asociar a dficit de vitamina D y su consecuencia clnica, la osteomalacia. En estos enfermos, la presencia de dolor seo debe hacer sospechar esta deficiencia. En estos enfermos tambin se puede observar una tipo de anemia llamada sideroblstica, causada por deficiencia de piridoxalfosfato la que, por ser microctica, lleva muchas veces a la indicacin errnea de fierro teraputico. Es importante

c)

2) Ancianos: Este grupo etario es especialmente susceptible a las deficiencias e intoxicaciones vitamnicas, debido a alteraciones en la ingesta de nutrientes por problemas sociales, cambios en la sensacin de gusto y alteraciones en requerimientos especficos. Los requerimientos de vitamina A estn disminuidos y probablemente, los mrgenes de seguridad para su ingesta sean menores que en personas jvenes. En cambio los

Vitaminas y elementos traza documentar que la ferremia est baja antes de indicar hierro a pacientes con dao heptico. b) Enfermedades renales: Existe evidencia que los enfermos urmicos desarrollan deficiencia de vitaminas hidrosolubles, debido a una baja ingesta, por intolerancia digestiva y restriccin dietaria, como tambin por las prdidas que ocurren en los procedimientos de dilisis. Se han descrito deficiencias de vitamina B6, piridoxina y cido flico. El caso de las vitaminas liposolubles es diferente; la vitamina A est elevada junto a un aumento de la protena ligadora de retinol (que normalmente es catabolizada por el rin). Es comn observar signos de intoxicacin por vitamina A como, xerosis, pleuritis y pigmentacin en pacientes urmicos. La vitamina A tambin puede aumentar la secrecin de PTH. Las alteraciones de la vitamina D propias de esta enfermedad son ampliamente conocidas. No existen evidencias que los requerimientos de vitaminas E y K cambien.

14

II Acciones de las vitaminas que pueden tener utilidad clnica: a) Accin antioxidante: Ciertas vitaminas especialmente el tocoferol o vitamina E tienen una importante accin antioxidante. Dado que la peroxidacin se ha relacionado con numerosas enfermedades, se han intentado ensayos teraputicos con vitamina E en las siguientes condiciones:

a)

Enfermedades cardiovasculares: La modificacin oxidativa de las LDL en el microambiente endotelial tiene importancia en la gnesis de la placa ateromatosa. Por esta razn se ha intentado el uso de antioxidantes en la prevencin primaria de enfermedades ateroesclerticas. El estudio CHAOS, recientemente publicado ha mostrado que la

Vitaminas y elementos traza suplementacin con vitamina E reduce la mortalidad cardiovascular. d) Cncer: La peroxidacin se ha implicado en la carcinognesis por lo que se han realizado estudios de prevencin de cncer con vitamina E. Lamentablemente, el estudio mas grande, efectuado en fumadores, demostr un ligero aumento en la incidencia de cncer pulmonar en quienes reciban vitamina E, por lo que actualmente se debe ser cauteloso en el uso de vitamina E para estos fines. Dao heptico alcohlico: Esta es otra condicin en que la peroxidacin interviene en su patognesis. Lamentablemente, ningn estudio ha demostrado que la vitamina E prevenga o atene el dao heptico alcohlico. Reduccin de homocisteina: niveles de b)

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La homocisteina produce un dao endotelial directo, contribuyendo a la gnesis de ateroesclerosis. Su reduccin mediante el aporte de cantidades mnimas de folato corregira este factor de riesgo cardiovascular. MINERALES: Salvo condiciones patolgicas muy especficas o alimentacin parenteral, son escasa las situaciones clnicas en las cuales el aporte de minerales tenga algn beneficio. a) Zinc: La deificiencia de zinc es frecuente en alcohlicos y en individuos con prdidas intestinales aumentadas. Si bien es infrecuente observar el cuadro clnico completo de la deficiencia de zinc, sta se ha asociado a alteraciones de la inmunidad celular. Calcio: Se ha recomendado su uso para prevenir osteoporosis en mujeres postmenopausicas. La recomendacin actual es que las mujeres deberan tener un aporte de 1 g de calcio al da, lo que es difcil de cubrir con una dieta. Sin embargo, el beneficio del aporte farmacolgico de calcio sobre la mineralizacin sea es marginal. Cromio: El cromio facilitara la accin de insulina y en algunas comunidades escandinavas, se ha observado resistencia a insulina asociada a niveles reducidos de cromio. No hay evidencias de tal alteracin en chilenos.

c)

b)

Se ha demostrado que niveles moderadamente elevados de este aminocido son un factor de riesgo cardiovascular y que estos niveles tienen una correlacin negativa con los niveles de folato srico. Esto se debe a que el folato interviene en la remetilacin de homocisteina a metionina, uno de los mecanismos para detoxificar este aminoacido. Dadas las distorsiones propias de la dieta occidental, se est observando que un porcentaje importante de la poblacin tiene niveles marginalmente disminuidos de folato, lo que lleva a hiperhomocisteinemia en sujetos heterocigotos para la deficiencia de tetrahidrofolato reductasa.

c)

Vitaminas y elementos traza d) Cobre: En nios alimentados con leche de vaca, es posible observar deficiencia de cobre que lleva a una anemia microctica que no responde e hierro. Sin embargo en adultos, la

16 deficiencia de cobre slo se observa en alimentaciones parenterales que no aporten este mineral.

Errores congnitos del metabolismo

ERRORES CONGNITOS DEL METABOLISMO

Erna Raimann, Vernica Cornejo

QU SON LAS ENFERMEDADES METABLICAS? Los Errores Congnitos del Metabolismo (ECM) son enfermedades monognicas, de herencia autosmica recesiva en su mayora. La alteracin en un gen produce un defecto enzimtico, que conduce a las alteraciones bioqumicas caractersticas de cada ECM. Estas alteraciones bioqumicas son responsables de los fenotipos desadaptativos propios de cada ECM. Importante es tener en cuenta que la mayora de los ECM se manifiestan en la edad peditrica, desde las primeras horas de vida y hasta la adolescencia. Los sntomas y signos ms frecuentes son desnutricin, convulsiones y retardo mental. La aparicin de la sintomatologa puede ser muy aguda en el perodo neonatal ocasionando una emergencia clnica . En etapas posteriores de la vida, en cambio, la presentacin suele ser menos aguda. Esto no significa, sin embargo,, que las secuelas neurolgicas y nutricionales sean menores. Cmo enfocara desde el punto de vista clnico el diagnstico de estas enfermedades? Tomando en cuenta lo anteriormente expuesto, dividiremos el diagnstico de los ECM en 2 grupos: 1. ECM que se manifiestan en el perodo neonatal

Figura 1 2. ECM que producen sntomas en etapas posteriores de la infancia. Cules ECM se manifiestan en el perodo neonatal?

Errores congnitos del metabolismo Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce (Maple Syrup Urine Disease o MSUD) Acidurias Orgnicas De Hiperamonemia Tirosinemia Tipo ### Galactosemia Qu es y cmo se manifiesta la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce? Se produce por un defecto en la decarboxilacin oxidativa de los quetocidos de los 3 aminocidos esenciales Valina, Isoleucina y Leucina (VIL). (Fig. 1). Clnicamente se manifiesta por disfuncin cerebral aguda o crnica debida a la acumulacin de leucina y del metabolito 2oxoisocaproato en sangre y tejidos. Dependiendo de la intensidad del dficit enzimtico, la enfermedad se manifestar en forma aguda o crnica. En la forma clsica, los pacientes son normales al nacer y entre los 5 y 7 das de vida presentan rechazo de la alimentacin, vmitos, compromiso de conciencia, convulsiones , episodios de hipertona seguidos de hipotona, orina y piel con olor a jarabe de arce o azcar quemada, hipoglicemia refractaria al tratamiento y acidosis metablica. Si el diagnstico no se realiza en este momento para iniciar el tratamiento, los nios fallecen o quedan con graves secuelas neurolgicas. Los exmenes de laboratorio demuestran un gran aumento de VIL. Qu son y cmo se manifiestan las Acidurias Orgnicas? Este es un grupo de enfermedades debidas a defectos en el catabolismo de aminocidos,

2 principalmente Valina, Isoleucina, Treonina y Metionina, y piruvato. Los sntomas aparecen generalmente a las pocas horas o das de vida en medio de una grave quetoacidosis inexplicada. Presentan rechazo de la alimentacin, vmitos , compromiso de conciencia progresivo hasta el coma y convulsiones. Las alteraciones bioqumicas ms frecuentemente encontradas son hipoglicemia, quetoacidosis con aumento del Anion Gap, hiperamonemia, aumento del cido lctico, trombopenia, leucopenia y anemia. La determinacin de cidos orgnicos permite confirmar el diagnstico. Las acidurias orgnicas ms frecuentes son : Acidemia Propinica, debida a un dficit de la enzima propionil CoA carboxilasa. Esta enzima es dependiente de Biotina. Acidenia Metilmalnica, debida a un dficit de la enzima Metilmalonil CoA Mutasa. Esta enzima es dependiente de la Vitamina B 12. Acidemia Isovalrica, producida por un dficit de la enzima Isovaleril CoA deshidrogenasa. Estos pacientes tienen olor a pie sudado. Dficit Mltiple de Carboxilasas es un defecto del metabolismo de la biotina y produce disminucin de actividad de las 4 carboxilasas dependientes de biotina: Propionil coenzima A carboxilasa, 3 metilcrootonil coenzimo A carboxilasa, Piruvato carboxilasa y Acetil coenzimo A carboxilasa. Existen 2 formas, la neonatal debida a un dficit de la Holocarbooxilasa Sintetasa cursa con acidosis metablica grave con convulsiones, alopeca y lesiones cutneas. La forma infantil tarda se debe a un defecto de la enzima Biotinidasa y lleva en forma progresiva a un deterioro

Errores congnitos del metabolismo neurolgico con retardo, convulsiones, ataxia junto a lesiones de la piel, alopeca y acidosis metablica. (Fig.2).

3 En el perodo neonatal, la rpida elevacin de amonemia produce anorexia, hipotona, vmitos, letargia, hiperventilacin con una rpida progresin al coma y convulsiones. En etapas posteriores de la vida, los sntomas incluyen anorexia, ataxia, alteraciones conductuales como autoagresin e hiperactividad, vmitos y compromiso de conciencia en relacin a altas ingestas de protenas o cuadros infecciosos. Cules son las causas ms frecuentes que producen hiperamonemia en el recin nacido? Las enfermedades que con mayor frecuencia producen hiperamonemia en el perodo neonatal son las alteraciones del Ciclo de la Urea, las Acidurias Orgnicas que ya hemos mencionado, algunas infecciones graves y la Hiperamonemia Transitoria Podra explicarnos en qu consiste el Ciclo de la Urea y qu enfermedades se producen por los dficits enzimticos de l? El nitrgeno de las protenas ingeridas a travs de la dieta que no es utilizado para efectos anablicos, es transformado en un 90% en urea. Esta urea es excretada en la orina. Si hay un dficit de una de las 5 enzimas del Ciclo de la Urea , se produce un

Figura 2

Qu manifestacion clnica tiene el Sindrome de Hiperamonemia? El amonio es un metabolito muy neurotxico. La sintomatologa va a depender de cun elevados estn los niveles de amonio, de modo que en pacientes que han estado por perodos prolongados en coma hiperamonmico, es posible encontrar atrofia cerebral y ventriculomegalia. Existen varias hiptesis que explican la neurotoxicidad del amonio. El amonio aumenta la permeabilidad de la barrera hematoenceflica, produce una deplecin de los intermediarios del metabolismo energtico celular, tiene efectos citotxicos sobre los agregados microtubulares y altera los niveles de aminocidos y neurotransmisores. El neurotransmisor serotonina, derivado del triptofano, se acumula al aumentar los niveles de amonemia, explicando la anorexia, trastornos del sueo y la insensibilidad al dolor que presentan estos pacientes.

Errores congnitos del metabolismo defecto en la produccin de urea, acumulndose nitrgeno en forma de amonio Las enzimas de este ciclo son: la Carbamilfosfat osintetasa (CPS), que tiene 2 coenzimas, una mitocondrial, (CPS I) que utiliza NAcetilglutamato como activador . La CPS II, enzima del citosol, utiliza Glutamina como donante de nitrgeno. Esta ltima enzima es utilizada en la sntesis de pirimidina, siendo el cido ortico su principal metabolito.El dficit enzimtico de cualquier enzima que no sea la CPS, produce un aumento del cido ortico. La segunda enzima del Ciclo de la Urea, la Ornitina Transcarbamilasa (OTC), tambin es mitocondrial, sintetiza Citrulina a partir de carbamilfosfato y ornitina. La Citrulina as formada pasa al espacio extramitocondrial, donde se conjuga con aspartato para formar cido argininosuccnico por accin de la Argininosuccnico Sintetasa(AS). El dficit de esta enzima se llama Citrulinemia La va metablica prosigue con la enzima Arginino succnico Liasa (AL), cuya accin lleva a la produccin de fumarato y arginina. El dficit de esta enzima recibe el nombre de Acidemia Argininosuccnica. El ltimo paso del Ciclo de la Urea conduce a la ruptura de la arginina en urea y ornitina

4 por accin de la enzima Arginasa. Este dficit se llama Argininemia. (Fig 3)

Figura 3 Se debe tener en cuenta, que mientras ms cerca de la incorporacin del amonio en el Ciclo de la Urea est el dficit enzimtico, mayor ser su elevacin y por lo tanto, mayor gravedad revestir la sintomatologa. Se estima que la prevalencia global de las deficiencias de las 5 enzimas del Ciclo de la Urea es de 1:30.000 Recin Nacidos. La herencia de todas las enzimas es autosmica recesiva, salvo la OTC que se hereda ligada al cromosoma X. Qu se entiende bajo el nombre de Hiperamonemia Transitoria? Este trmino se ha acuado porque existe un nmero de pacientes que presentan grandes elevaciones de amonemia en el perodo neonatal y que evolucionan a la normalidad en un lapso no superior a los 6-8 meses de edad. La causa an no es clara, podra deberse a inmadurez enzimtica. Dentro de

Errores congnitos del metabolismo los exmenes bioqumicos destaca slo la elevacin de la amonemia. Aminocidos, cidos orgnicos, cido ortico son normales. Los niveles de amonemia, sin embargo, deben ser controlados de igual forma que en las hiperamonemias hereditarias, pues el efecto neurotxico es el mismo. Cmo se produce la Tirosinemia Tipo ### y cules son sus manifestaciones ms importantes? La Tirosinemia Tipo ### se debe a una disminucin de la actividad de la enzima Fumarilacetoacetasa, la cual se distribuye en todos los tejidos, pero en forma ms importante en el hgado. Se acumula Fumarilacetoacetato y luego se transforma en Succinilacetona, siendo su determinacin la clave para confirmar el diagnstico. Estos metabolitos al acumularse dentro de la clula provocan muerte celular. En la forma aguda, los sntomas aparecen en los primeros meses de vida y son anorexia, vmitos, diarrea e ictericia. Posteriormente aparece edema, ascitis y hemorragias con un rpido deterioro que lleva a la muerte, independiente de la terapia que se utilice. En esta etapa muchos pacientes desarrollan infecciones graves. Las formas subaguda y crnica aparecen entre los 6 meses y un ao respectivamente y en ellas predomina la hepatomegalia, tubulopata, raquitismo y finalmente desarrollan hepatoma. Los exmenes muestran aminoaciduria generalizada, glucosuria, hiperfosfaturia y niveles plasmticos de Tirosina y Metionina elevados. Dentro del diagnstico diferencial se encuentran la galactosemia intolerancia a la fructosa. y

5 la

El tratamiento consiste en una dieta restringida en Fenilalanina y Tirosina, la cual disminuye el dao renal y heptico y el raquitismo, salvo en la forma aguda en que muchos no presentan mejora. Para indicar el tratamiento nutricional se utilizan las mismas recomendaciones que en la Fenilquetonuria. El transplante heptico es curativo y debiera efectuarse antes de que aparezca un hepatoma. El momento en el cual transplantar, sin embargo, es difcil de decidir. Usted ha mencionado en este grupo etario a la galactosemia. Podra explicar cul es la clnica de esta enfermedad y cmo se produce? Se produce por un defecto en la metabolizacin del hidrato de carbono galactosa. El 90% de los casos se debe a un dficit de la enzima Galactosa-1P-Uridil Transferasa. Esta es la forma clsica y a la que nos referiremos. Tambin hay otros defectos enzimticos en la va metablica. Sin embargo la sintomatologa es diferente y en general no compromete la vida del paciente. Esto sucede cuando se produce un dficit de Galactoquinasa o Epimerasa. El dficit de Galactosa-1PUridil Transferasa produce acumulacin de Galactosa 1P, Galactosa y Galactitol. Estos metabolitos producen dao de mltiples parnquimas. (Fig. 4)

Errores congnitos del metabolismo

6 de tomar la muestra de orina. El diagnstico se confirma midiendo actividad de la enzima Galactosa-1P-Uridil Transferasa en sangre total. Esta enzima es estable a 4 C a lo menos durante una semana. La muestra se puede tomar tambin en una tarjeta de papel filtro. En muchos pases se ha includo esta enfermedad en los Programas de Deteccin Neonatal midiendo galactosa en la sangre o la enzima en sangre recolectada en tarjeta de papel filtro. La respuesta a la suspensin de la leche es muy rpida con la desaparicin de los sntomas. Sin embargo, el tratamiento a largo plazo no logra prevenir todas las secuelas. Se ha demostrado en varios estudios que a pesar del inicio precoz del tratamiento nutricional, se encuentra insuficiencia ovrica y dao neurolgico, especialmente dispraxia. Estas enfermedades producen verdaderos desastres metablicos como usted ha manifestado. Podra explicarnos cul es el tratamiento que se debe utilizar para revertir esta grave crisis? El tratamiento de emergencia de los ECM tiene 2 objetivos principales: la remosin de toxinas y el anabolismo. La remocin de toxinas se logra con dilisis peritoneal durante 24 a 48 horas o con

Figura 4 La clnica de la galactosemia, por lo tanto, es muy grave. Son nios que nacen normales y despus de las primeras alimentaciones con leche materna o con frmula presentan en forma inexplicada inapetencia y vmitos. Esto se complica rpidamente con ictericia, hepato- y esplenomegalia, edema y ascitis, hipoglicemia,rpido deterioro del estado general con compromiso de conciencia y convulsiones. Algunos de estos pacientes desarrollan una sepsis a Escherichia coli ocasionada por el dao a la mucosa intestinal que se vuelve permeable a estos grmenes. A nivel tubular renal se produce una prdida importante de aminocidos y glucosa. Si no se sospecha el diagnstico en forma muy precoz, los nios mueren por el dao heptico, renal y por la sepsis. El diagnstico se sospecha midiendo galactosa en la orina con cromatografa de azcares. Sin embargo, por el dao tubular renal aparece tambin aminoaciduria generalizada y glucosuria. La galactosuria slo se encuentra si el nio se hubiera alimentado con leche unas pocas horas antes

Errores congnitos del metabolismo hemodilisis o hemofiltracin . Esto debe utilizarse en caso de amonemias sobre 500 ug% con compromiso de conciencia y del estado general como tambin en el caso de una grave acidosis metablica. Las megadosis de vitaminas (Tiamina 50 mg/da, Biotina 10 mg/da) y la L-Carnitina en dosis de 100 y hasta 250 mg/kg/da tambin contribuyen a remover los metabolitos txicos y deben ser utilizados siempre que nos enfrentemos a una de estas emergencias. El anabolismo es fundamental para lograr el equilibrio metablico en estos pacientes. Esto se logra con mayor facilidad con alimentacin enteral contnua con una dieta sin protenas en base a polmeros de glucosa y triglicridos de cadena mediana alcanzando ingestas entre 120 y 130 Cal/kg/da. Sin embargo, la alimentacin parenteral es generalmente la primera indicacin en estos pacientes, motivado por la gravedad de su cuadro. Se inicia con suero glucosado al 10%, aportando 6-10 mg/kg/min y manejando la glicemia en 100 mg% aproximadamente, utilizando insulina si fuera necesario. Se agrega lpidos de uso parenteral, entre 1-2 g/kg/da. Existen mezclas de aminocidos, por ejemplo sin VIL, que pueden ser usados en la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce. Esto no es lo habitual y el objetivo es lograr la estabilidad metablica con rapidez para poder agregar la frmula especial para cada enfermedad. Generalmente los pacientes reciben durante algunos das parte de las caloras por va parenteral mientras se comienza la alimentacin enteral.

La enfermedad metablica ms frecuente de aparicin posterior al perodo neonatal son las Hiperfenilalaninemias, dentro de las que destaca la Fenilquetonuria Clsica. Tambin presentan sintomatologa clnica despus del perodo neonatal los Defectos de ###-Oxidacin de los Acidos Grasos. As mismo, se debe tener muy en cuenta que cualquiera de los ECM que se manifiestan en el perodo neonatal, tambin puede debutar en etapas posteriores de la vida por tratarse de defectos enzimticos parciales o porque ha habido una seleccin de alimentos con bajo contenido de protenas. Cmo se clasifican las Hiperfenilalaninemias y a qu se deben? Las Hiperfenilalaninemias se producen por el dficit parcial o total de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa (FAH) o de su cofactor, el complejo Dehidropteridina Reductasa. Dependiendo si el dficit enzimtico es total o parcial, hablaremos de una Fenilquetonuria Clsica o de Hiperfenilalaninemia benigna o persistente respectivamente. El defecto de esta enzima impide la conversin del aminocido Fenilalanina (FA) en Tirosina., lo que lleva a la acumulacin de FA y esto conduce a la apertura de vas metablicas normalmente inactivas, producindose catabolitos neurotxicos. La herencia es autosmica recesiva y su incidencia es de 1:10 000 Recin Nacidos. (Fig. 5)

Qu ECM se manifiestan en etapas posteriores de la vida?

Errores congnitos del metabolismo

8 del Dr. Robert Guthrie de un mtodo de inhibicin bacteriana (MIB), que permite, en forma sencilla, determinar los niveles de FA desde los primeros das de vida. (15) De esta manera se ha logrado conocer la incidencia de la Fenilquetonuria. El promedio es de 1:10.000 Recin Nacidos (RN). Sin embargo, en Japn es de 1:110.000 RN y en poblaciones con alta consanguinidad como Turqua 1:2.600 RN. En Chile se ha logrado determinar la incidencia en 1:14.000 RN. Es importante tomar en cuenta el efecto teratognico de la FA durante el embarazo. Las mujeres que cursan un embarazo con niveles de FA >5 mg% corren el riesgo de tener un recin nacido con las siguientes anomalas: microcefalia, peso de nacimiento < 2500 g, cardiopata congnita y posteriormente, retardo mental. El riesgo es mayor si la FA es >20 mg% y si el embarazo se inici con estos niveles. Cmo ha infludo la Gentica Molecular en la mejor comprensin de la Fenilquetonuria? Desde que se iniciaron los Programas de Deteccin Neonatal de Fenilquetonuria, se pudo ver que no todos los pacientes con esta enfermedad presentaban un amplio espectro de fenotipos, lo que concuerda con niveles de FA muy variables. En primer lugar se midi actividad de FAH en biopsia heptica.

Figura 5 Cul es el cuadro clnico de la Fenilquetonuria Clsica? Esta enfermedad se caracteriza por tener niveles de FA > 20 mg% y de Tirosina <5mg%. La actividad de FAH es <1%. Si no es diagnosticada y tratada desde el perodo neonatal, conduce a un retardo mental profundo. Los primeros sntomas aparecen en los primeros meses de vida con eccema rebelde a tratamiento, falta de inters por el medio, convulsiones, frecuentemente espasmos masivos y olor a humedad. Alrededor de los 6 meses se hace evidente la presencia de retardo en el desarrollo. En el nio mayor aparecen graves trastornos de conducta como agresividad, hiperactividad, rabietas y conductas autistas. Sin embargo, con un diagnstico precoz, antes del mes de vida, es posible prevenir todas las secuelas antes descritas. Desde 1963 se inici la deteccin neonatal de esta enfermedad, desapareciendo como causa de retardo mental en los pases que han implementado estos programas. Esto fue posible gracias al descubrimiento por parte

Errores congnitos del metabolismo

9 poder establecer un pronstico de su cuadro metablico y podemos entregar un adecuado consejo gentico a la familia. La Gentica Molecular ha permitido entender las diferencias encontradas entre pacientes con Hiperfenilalaninemia. Qu son los Defectos de ###Oxidacin de los Acidos Grasos y cul es su sintomatologa? Son alteraciones en la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos (AG). (Fig.6). Son un grupo de enfermedades descritas por primera vez en 1973, pero la gran mayora se conoce slo desde 1980. En la actualidad se ha descrito 9 defectos enzimticos en esta va metablica. La mayora de ellos se manifiesta como episodios de coma de ayuno e hipoglicemia. En los menos frecuentes, la sintomatologa es debilidad muscular crnica y cardiomiopata. Durante ayunos prolongados, es la oxidacin de cidos grasos (AG) la que provee la mayor parte de la demanda de energa. En los nios esta oxidacin de AG se acelera a las 12-18 horas de ayuno, disminuyendo el consumo de glucosa, aportando energa para la neoglucognesis y para la sntesis de urea y aportando energa que sustituye en parte el rol de la glucosa en el cerebro. El defecto ms frecuente es el Dficit de Acil-CoA Deshidrogenasa de Cadena Mediana. (MCAD). Estos pacientes son absolutamente normales mientras no son sometidos a un perodo de ayuno prolongado. Esto puede ocurrir durante una infeccin que produce inapetencia o

Figura 6 Se encontr que aquellos pacientes que tenan actividad de FAH <1%, tenan niveles plasmticos de FA > 20 mg% (Fenilquetonuria Clsica) y los con actividad de FAH entre 5-10%, mantenan niveles <10 mg% (Hiperfenilalaninemia Benigna). El grupo intermedio corresponde a las Hiperfenilalaninemias Persistentes. Sin embargo se encontr que no exista un lmite preciso bioqumico o clnico entre los 3 grupos, sino que, ms bien, se superponan. En los ltimos aos se ha descubierto que esta heterogeneidad de fenotipos clnicos se explica por una multiplicidad de mutaciones en el gen de la FAH y esto puede ocurrir incluso dentro de una familia. De esta manera se explica que determinando la o las mutaciones de un paciente vamos a

Errores congnitos del metabolismo sencillamente si el nio toma desayuno muy tarde. El primer episodio ocurre en promedio a los 15 meses de edad. Este se caracteriza por letargia y vmitos que rpidamente progresan al coma y que puede conducir a la muerte sbita por paro cardiorrespiratorio o edema cerebral. Un 25% de estos pacientes muere en el primer episodio. En el exmen fsico se puede encontrar una leve hepatomegalia. Los exmenes muestran hipoglicemia y muy baja produccin de cuerpos cetnicos, leve acidosis metablica, Bicarbonato disminudo, aumento de las transaminasas e hiperamonemia. La Biopsia heptica muestra aumento de los depsitos de grasa neutra. La determinacin de cidos orgnicos permite detectar una aciduria dicarboxlica. Entre los episodios, los pacientes son normales desde el punto de vista clnico y bioqumico, lo cual dificulta enormemente el diagnstico. Es importantsimo tomar todas las muestras durante el episodio, puesto que si no, no se lograr confirmar este diagnstico. El pronstico depende de un tratamiento precoz. En el episodio agudo ste consiste en administrar glucosa endovenosa, la cual al aumentar los niveles de insulina, suprime la oxidacin de cidos grasos en msculo e hgado. Debe usarse Suero Glucosado al 10% manteniendo glicemias sobre 100 mg%. La recuperacin puede no ser inmediata debido a los efectos txicos de los AG. A largo plazo se debe evitar los episodios de ayuno de ms de 10-12 horas.

10 son las enfermedades que se puede diagnosticar precozmente a travs de ellos? La mayora de las Enfermedades Metablicas cuando son diagnosticadas por el clnico, ya han producido dao irreversible en mltiples parnquimas, especialmente en el Sistema Nervioso Central. Por esta razn se han organizado Programas de Deteccin Neonatal, los que permiten realizar el diagnstico bioqumico antes que aparezcan los sntomas. El objetivo fundamental es examinar a toda la poblacin de recin nacidos, para lo cual es fundamental desarrollar programas de educacin a la comunidad para lograr coberturas cercanas al 100%. De esta manera se lograr prevenir el retardo mental que estas enfermedades producen. La toma de muestra se realiza entre las 48 y 72 horas de vida del nio desde el taln a una tarjeta de papel filtro donde se colocan las gotas de sangre que posteriormente sern procesadas con diferentes mtodos. Esta tcnica de la toma de muestra permite un fcil transporte de ellas al laboratorio donde son analizadas Las enfermedades que se pueden diagnosticar as son mltiples. Desde que en 1963 el Dr. Guthrie descubri el MIB para FA, se han includo el Hipotiroidismo Congnito, la Galactosemia, la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce, la Hiperplasia Suprarrenal Congnita, Fibrosis Qustica del Pncreas, Homocistinuria y otras enfermedades menos frecuentes. Los Programas incluyen la Fenilquetonuria y el Hipotiroidismo Congnito en forma obligatoria y muchos incluyen tambin la Galactosemia.

Qu rol cumplen los programas de Deteccin Neonatal de ECM y cules

Errores congnitos del metabolismo TIENEN TRATAMIENTO LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO ? Se ha descrito alrededor de 250 Errores Congnitos del Metabolismo (ECM) y muchos de ellos responden satisfactoriamente a una Terapia Nutricional(TN), revirtiendo con ello su cuadro clnico caracterstico y las alteraciones bioqumicas existentes. El ptimo resultado del manejo depender de la precocidad del diagnstico y de un sistemtico control a travs del tiempo. El objetivo principal del TN es prevenir, eliminar o revertir el dao neurolgico que produce la alteracin metablica, logrndose mantener a travs de un balance metablico, permitiendo que el nio se desarrolle fsica y mentalmente normal. COMO Y CUANDO SE DEBE REALIZAR EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL? De acuerdo al bloqueo metablico y a la alteracin bioqumica producida, se pueden establecer 4 situaciones posibles para iniciar un TN : 1 2 3 4 Acumulacin de sustrato Disminucin de un producto final Suplementacin de cofactores Eliminacin de una sustancia txica

11

PUEDE DARNOS ALGUNOS EJEMPLOS EN CADA UNA DE ESTAS SITUACIONES? Cuando se produce una acumulacin de sustrato y sta es una sustancia nutricional esencial, como ocurre en las Aminoacidopatas; el TN esta orientado a restringir esta(s) sustancia(s). Un ejemplo clsico es la restriccin de Fenilalanina (FA) en la Fenilquetonuria (PKU), o la limitacin de la ingesta de los aminocidos ramificados en la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce (MSUD). En la Disminucin de un producto final, el TN considera la suplementacin del nutriente afectado para prevenir su deficiencia, ya que esto puede ser tan daino como la acumulacin de la sustancia txica. En la Citrulinemia, la Arginina se transforma en un aminocido esencial, al no poder ser ste sintetizado en el Ciclo de la Urea. En la Suplementacin de un cofactor, muchas vas metablicas tienen como cofactor una vitamina y algunos ECM responden satisfactoriamente a megadosis de vitaminas. Esto se ocasiona por una deficiencia del cofactor que activa la enzima. Es as como dosis farmacolgicas B12, mejora el cuadro clnico en la Homocistinuria y en la Acidemia Metilmalnica. Cuando se requiere eliminar una sustancia nutritiva no esencial, que se ha transformado en txica para el organismo, el TN es simple, como ocurre con la Fructosa en la Intolerancia Herditaria a la Fructosa o la Galactosa en la Galactosemia. Ambos monosacridos sustituibles por glucosa de la dieta.

El tratamiento debe ser iniciado inmediatamente despus de haber establecido el diagnstico certero, para prevenir o detener el dao neurolgico que producen estas patologas.

Errores congnitos del metabolismo

12 Estimular vas alternas para disminuir la acumulacin de los precursores txicos: Como ocurre en la Acidemia Isovalrica, donde se forma el complejo inocuo isovaleril-glicina, al suplementarse la dieta con Glicina. Suplementacin de nutrientes que son esenciales en los ECM, Ej.: L -Carnitina en las Acidurias Orgnicas o Tirosina en la PKU. Suplementacin de Micronutrientes que son inadecuadamente absorbidos o no son liberados de su apoenzima.: Como por ejemplo el Zinc en la TABLA I

CUALES SON LOS OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO ? Diversos autores y de acuerdo a las experiencia acumulada a travs del seguimiento de los nios con un ECM, se han establecido los siguiente objetivos en el TN : Corregir el desbalance metablico primario: Esto implica reducir la acumulacin del sustrato txico a travs de la manipulacin dietaria.

Enfermedad HIPERFENILALANINEMIA TIROSINEMIA Tipo I

Terapia Nutricional Restriccin de Fenilalanina Restriccin de Fenilalanina y Tirosina, alta ingesta de caloras ENF. ORINA OLOR A JARABE ARCE Restriccin aminocidos ramificados, suplementacin Tiamina ACIDURIA ISOVALERICA Restriccin de Leucina; suplementacin LCarnitina y Glicina HOMOCISTINURIA Restriccin de Metionina; suplementacin Cisteina, Piridoxina, Folato BIOTINIDASA Suplementacin Biotina DEFICIT CARBAMIL FOSFATO SINT Suplementacin Arginina, Ac.Benzoico, Fenilacetato; restriccin proteca ARGININEMIA Restriccin proteca, suplementacin aminocidos esenciales y ornitina CITRULINEMIA Restriccin proteca, suplementacin Arginina, Ac.Benzoico, Fenilacetato Ac.PROPIONICA Restriccin de Valina, Metionina Isoleucina, Treonina; suplementacin L-Carnitina y Biotina Ac.METILMALONICA Restriccin de Valina, Metionina, Treonina, Valina; suplementacin L-Carnitina, B12 Ac. GLUTARICA Tipo I Restriccin de Lisina, Triptofano, suplementacin, L-Carnitina, Riboflavina

Errores congnitos del metabolismo Acrodermatitis Enteroptica y la Biotina en la deficiencia de Biotinidasa. QUE DEBE HACERSE UNA VEZ ESTABLECIDO EL DIAGNOSTICO PRECISO EN UN ERROR CONGENITO DEL METABOLISMO ? Una vez establecido el diagnstico certero e identificado el bloqueo metablico, se debe iniciar el TN correspondiente, realizando un seguimiento sistemtico y estricto en estos nios. Es as como en el Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile, funciona un Programa de Seguimiento para pacientes con algn ECM, conformado por un equipo multidisciplinario. En l se incluye: Evaluacin clnica: Su frecuencia depender de la evolucin del nio y de las dificultades en el manejo nutricional. Deteccin de signos carenciales, cuadros infecciosos, evaluacin neurolgica y desarrollo psicomotor. Evaluacin Nutricional: Se realiza adecuacin de nutrientes esenciales, ajuste de la sustancia txica, deteccin de deficiencias o excesos. Entrega adecuada de las leches especiales y su complementacin con alimentos naturales. Evaluacin pondoestatural. Evaluacin Bioqumica: Incluye exmenes de sangre y orina para determinacin de niveles de aminocidos y sus metabolitos, a travs de cromatografa en papel, Anlisis de Aminocidos o Cromatografa Lquida de Alta Presin (HPLC), Acidos Orgnicos, y otros ms especficos de acuerdo a la enfermedad. Por efecto de la dieta especial, es factible provocar deficiencias de otros

13 nutrientes. Por esta razn es necesario realizar de rutina una o 2 veces al ao (hemograma, protenas sricas, minerales trazas, etc.). Evaluacin Psicolgica: Las mediciones psicomtricas son esenciales en el tratamiento de un ECM. Se aplican la prueba de Bayley a nios menores de 30 meses de edad y en nios mayores se usa la prueba de Stanford-Binet. Sabemos que las alteraciones metablicas pueden ocurrir tanto a nivel de los Aminocidos (aa), de los Hidratos de Carbono (HdeC) o de Lpidos (Lip).

DE ACUERDO CON ESTO, UD. NOS PODRIA MENCIONAR LOS DIFERENTES TRATAMIENTOS NUTRICIONALES QUE SE APLICAN EN LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS? Algunas Aminocidopatas responden a tratamientos basados en dietas especiales, restringiendo uno o ms aminocidos esenciales. Siendo su objetivo central, lograr un balance metablico aportando lo necesario para mantener un desarrollo normal y lo suficiente para no provocar deterioro neurolgico. La Fenilquetonuria (PKU) es una de las Aminoacidopatas ms estudiadas, existiendo mucha literatura que demuestra la alta efectividad del TN en la prevencin del retardo mental(RM). En la medida que ha ido avanzando la investigacin bioqumica y molecular, el nmero de ECM que responden a la manipulacin de la dieta es mayor (Tabla I).

Errores congnitos del metabolismo PORQUE EN EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LA FENILQUETONURIA, SE DEBE RESTRINGIR EL AMINOACIDO ESENCIAL FENILALANINA ? Sabemos que esta enfermedad es producida por la deficiencia o ausencia de la enzima Fenilalanina Hidroxilasa (FAH), quien metaboliza el aminocido Fenilalanina(FA) a Tirosina (Tir), producindose la acumulacin de ste aminocido, apareciendo ciertos metabolitos altamente neurotxicos.

14 requerimiento de FA en un nio con PKU, depender estrechamente de sus niveles de FA plasmtica. Se ha demostrado que en los primeros meses de vida, el nio PKU requiere entre 20 a 70 mgFA /Kg/da, ingesta que disminuir despus de los 3 meses de vida, producto de la desaceleracin del crecimiento que ocurre en este perodo de la vida. Estos pueden llegar hasta 15 mgFA/Kg/da en la PKU clsica ( Tabla II). ESTA COMPROBADO QUE

Tabla II RECOMENDACION DE NUTRIENTES EN LAS HIPERFENILALANINEMIAS NUTRIENTES EDAD 0 > 3 ms 3 < 6 ms 6 < 9 ms 9 < 12 ms FA mg/kg/d 20 - 70 20 - 45 15 - 35 10 - 35 TIR mg/kg/d 300 - 350 300 - 350 250 - 300 250 - 300 PROT g/kg/d 3.5 - 3.0 3.5 - 3.0 3.0 - 2.5 3.0 - 2.5 CAL ml/kg/d 145 - 95 145 - 95 135 - 80 135 - 80 LIQ ml/kg/d 160 - 135 160 - 120 145 - 125 135 - 120

dieta consistir en restringir la FA entre los 250 a 500 mg/da, para mantener los niveles plasmticos de este aminocido entre los 2 y 6 mg%. La Recommended Dietary Allowance (RDA), ha establecido tablas de recomendaciones de nutrientes para los ECM. Es importante sealar que el

REALIZANDO UN ESTRICTO CONTROL, EL NIO FENILQUETONURICO SE DESARROLLA NORMALMENTE ? Muchos son los estudios realizados en nios PKU diagnosticados precozmente que han

Errores congnitos del metabolismo sido seguidos por largos perodos, demostrndose que el diagnstico precoz y el tratamiento nutricional estricto, permiten al nio desarrollarse normalmente, previniendo con ello el dao neurolgico que esta patologa produce. Un estudio colaborativo realizado en Los Angeles, California, demostr que 111 nios PKU detectados y tratados adecuadamente durante 4 aos, presentaron un crecimiento fsico y mental totalmente normal. No obstante, aquellos nios que tuvieron niveles de FA plasmtica superiores a 8 mg%, durante su seguimiento en repetidas ocasiones, presentaron un Coeficiente Intelectual inferior a aquellos nios que mantuvieron niveles de FA < a 8 mg%. Importante es sealar que cuadros infecciosos intercurrentes, u otro estres; se induce a catabolismo proteco endgeno, producindose aumento de los niveles de FA plasmtica, que si no son detectados rpidamente y controlados adecuadamente pueden dejar secuelas neurolgicas. Es por

15 esta razn, que los padres deben recibir educacin nutricional frecuentemente, orientada al conocimiento de la patologa y al aprendizaje, para lograr un buen manejo nutricional durante estos perodos. QUE SIGNIFICA UNA DIETA RESTRINGIDA EN FENILALANINA? Esto implica la prohibicin de alimentos de origen animal tales como: carnes, leche y derivados, pollo, pescados, mariscos y leguminosas, por su alto contenido de FA. Alimentos como cereales, frutas y verduras deben ser cuidadosamente controlados, conocindose exactamente su contenido de FA. Para dar un adecuado aporte de caloras y principalmente de protenas, es imprescindible que el nio reciba un sustituto lcteo especial, al cual se le ha extrado parte o su totalidad este aminocido FA. Considerando que la dieta no cubre las recomendaciones de diferentes nutrientes, como Calcio, Fierro, Zinc y Vitaminas del

TABLA III CORRELACION ENTRE EL FENOTIPO Y GENOTIPO EN LA HIPERFENILALANINEMIAS Clasificacin Fenotipo HFA Clsica Actividad Enzimtica (%) <1 Tolerancia < 20 Mutacin R243X - P281L R158Q - R408W IVS12 - IVS10 E208K - 6348V R261A - R158Q I65T Y414C - F39L G46S

Moderada

1 - 50

20 - 25

Benigna

> 50

> 25

Errores congnitos del metabolismo complejo B, se hace necesario dar suplemetacin de todos ellos en dosis farmacolgicas. Estudios realizados por diversos autores, han demostrado que la mitad de los nios en tratamiento, tienen deficiencias subclnicas de Zinc en plasma. Un estudio realizado recientemente por la Unidad de Gentica y Enfermedades Metablicas del INTA, demostr que la dieta de 17 nios PKU detectados precozmente, no cubra las necesidades de estos 4 nutrientes, notndose una marcada deficiencia de Zinc (47% cobertura de acuerdo a las recomendaciones de la RDA). No obstante otros nutrientes no sufren modificaciones, es as como la vitamina E, mantiene concentraciones normales a pesar de la alta ingesta de cidos grasos poliinsaturados. TODAS LAS HIPERFENILALANINEMIAS SE TRATAN DE IGUAL FORMA ? La clasificacin de Hiperfenilalaninemias (HFA) se basa en los niveles iniciales de FA al momento del diagnstico. Es as como las HFA benignas o transitorias que presentan niveles de FA inferiores a 10mg%, no requieren de una dieta restringida en FA. No obstante, igualmente debern ser controlados sus niveles de FA plasmtica, hasta que stos se normalicen. En la HFA persistente los niveles de FA se mantienen entre 4 y 19 mg%, es necesario iniciar una dieta restringida en este aminocido, pero se diferenciar de la PKU clsica por presentar una tolerancia mayor de FA (35-50 mg/kg/da). Con los ltimos avances en el estudio molecular en las HFA, se ha podido

16 establecer una correlacin entre mutacin existente (Genotipo) y la tolerancia a la FA dietaria (Fenotipo). Anteriormente se haba establecido esta correlacin con la actividad enzimtica residual de la enzima FAH (Tabla III). HASTA CUANDO DURA EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN LA FENILQUETONURIA ? Esta es una pregunta muy discutida, pero la gran mayora de los investigadores han recomendado mantener la dieta por toda la vida. Esto se debe a que estudios prospectivos en pacientes que dejaron la dieta a los 6 aos, 8 aos y a los 12 aos de edad, demostraron descensos en el CI. En nios mayores, la HFA produce cambios conductuales y dficit atencional, sintomatologa que se revierte cuando se instaura nuevamente la dieta restringida en FA. Esto se debe a que la hiperfenilalaninemia, altera la sntesis de Serotonina e inhibe la L-Dopa, por competencia entre la Tirosina Hidroxilasa y Triptfano Hidroxilasa. En mujeres PKU, la mantencin del tratamiento tiene otro fundamento. Se ha visto que mujeres PKU que estaban sin tratamiento y se embarazaron, tuvieron recin nacidos con malformaciones congnitas, demostrndose posteriormente que la hiperfenilalaninemia materna acta como teratgenos para el feto. El transporte activo de los aminocidos desde la placenta al feto, hace que las concentraciones plasmticas de FA sean 2 a 3 veces superiores a los que la madre posee. Esto significa que la madre PKU que desee tener hijos, debe mantener niveles sricos de FA

Errores congnitos del metabolismo inferiores a 6 mg% para obtener un normal desarrollo de su hijo. La dieta en ste perodo significa una restriccin de FA muy estricta (20-30 mg FA/kg/da), donde el suplemento lcteo es esencial ya que ser el nico aportador de protenas para el feto en crecimiento. Adems debe ser suplementada con Tir (300-400mg/da), Fierro, Zinc y Vitaminas. La dieta es efectiva cuando se inicia antes de dos meses de la concepcin y se mantiene sta durante todo el embarazo. ENTRE LAS AMINOACIDOPATIAS SE ENCUENTRA LA ENFERMEDAD DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE (MSUD), PODRIA CONTARNOS SOBRE EL MANEJO NUTRICIONAL QUE REQUIERE ESTA ENFERMEDAD ?

17 de estos 3 aminocidos. Esto inducir a la acumulacin de VIL y sus quetocidos. Si el diagnstico se hace despus de los 10 das de vida, ser necesario realizar hemodilisis o dialisis peritoneal. Durante la fase aguda de la enfermedad, se debe suspender el aporte de protenas y proporcionar slo un sustituto lcteo especial sin VIL. Junto con esto debe darse una mayor cantidad de caloras (150 a 170 cal/Kg/da). El propsito de esta terapia intensiva es inducir anabolismo y descender rpidamente las concentraciones de VIL y sus quetocidos que son altamente neurotxicos. SABEMOS LO QUE SE DEBE HACER EN EL PERIODO AGUDO, PERO CUAL ES LA TERAPIA NUTRICIONAL A LARGO PLAZO EN LA ENFERMEDAD DE LA ORINA

TABLA IV NIVELES PLASMATICOS DE VALINA, ISOLEUCINA Y LEUCINA (VIL) EN NIOS CON ENFERMEDAD DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE Aminocido Valina Isoleucina Leucina Aloisoleucina Alanina umol/L 95 - 300 35 - 105 85 - 190 0.0 - 0.0 275 - 450 mg/dl 1.1 - 3.5 0.5 - 1.4 1.1 - 2.5 0.0 - 0.0 0.7 - 4.0

Esta patologa se produce por la alteracin en el metabolismo de los aminocidos ramificados (Valina, Isoleucina y Leucina (VIL)). Por la ausencia del complejo enzimtico que decarboxila los quetocidos

OLOR A JARABE DE ARCE ? Durante la etapa crnica, el objetivo principal es mantener las concentraciones plasmticas de VIL dentro de los rangos de normalidad y lograr un crecimiento y

Errores congnitos del metabolismo desarrollo adecuado. Los niveles de los aminocidos ramificados deben mantenerse entre los rangos mostrados en la Tabla IV. Se ha demostrado que pacientes con MSUD en su forma Variante o Intermitente, quienes presentan un porcentaje mayor de actividad del complejo multienzimtico, pueden responder satisfactoriamente a megadosis orales de Tiamina (100- 1000 mg/da).

18 Isoleucina exclusivamente con la dieta. En los primeros aos de vida ser necesario suplementar la dieta con aminocidos libres: L-Valina y L-Isoleucina para evitar deficiencias secundarias de estos dos aminocidos. Las recomendaciones de estos 3 aminocidos varan de un nio a otro, influyendo la velocidad de crecimiento, el dficit enzimtico y la edad. Los lactantes tienen requerimientos superiores a los nios mayores por unidad de peso, pero estos irn disminuyendo desde los 3 meses de edad. Es importante monitorear los niveles plasmticos de VIL para detectar precozmente deficiencia o excesos de estos aminocidos (Tabla V) . QUE OCURRIRIA SI LA DIETA NO ALCANZARA A CUBRIR LOS REQUERIMIENTOS DE ESTOS AMINOACIDOS POR PERIODOS PROLONGADOS ? Sabemos que el aminocido Leucina es limitante en la dieta de los nios MSUD, lo que inducir a no alcanzar a cubrir los requerimientos de los otros dos aminocidos. Si la dieta no es ajustada de acuerdo a los niveles plasmticos de VIL, se provocar una deficiencia secundaria de Valina y/o Isoleucina.
TABLA V

Considerando que los aminocidos ramificados son esenciales, no pueden ser extrados de la dieta, resulta importante establecer rpidamente los requerimientos de estas sustancias nutritivas en el nio. La prescripcin nutricional en la MSUD incluye el aporte necesario de VIL, protenas, caloras y lquidos diarios. El ajuste de la ingesta de los aminocidos ramificados de los alimentos, se realizar semanalmente al comienzo de la terapia; luego cada 15 das durante los primeros 6 meses de vida. La ingesta se ir adecuando de acuerdo al apetito del nio, crecimiento y los resultado del anlisis bioqumico de los VIL y sus quetocidos. La Leucina es uno de los aminocidos que se encuentra en mayor cantidad en los alimentos naturales, transformndose en limitante para el tratamiento, siendo imposible cubrir las necesidades de Valina e

RECOMENDACIONES DE NUTRIENTES EN ENFERMEDAD DE ORINA OLOR A JARABE DE ARCE EDAD meses 0<3 3<6 6<9 9 < 12 VAL mg/kg/d 42 - 70 35 - 60 28 - 50 21 - 38 ISOL mg/kg/d 36 - 60 30 - 50 25 - 40 18 - 33 LEU mg/kg/d 60 - 100 50 - 85 40 - 70 30 - 55 PROT g/kg/d 3.5 - 3.0 3.5 - 3.0 3.0 - 2.5 3.0 - 2.5 CAL cal/kg/d 145 - 95 145 - 95 135 - 80 135 - 80

Errores congnitos del metabolismo El dficit prolongado de Isoleucina puede producir: Perdida o NO ganancia de peso Decoloracin de la mucosa bucal Fisuras en la comisura de labios Temblor de extremidades Disminucin plasmtica de Colesterol e Isoleucina Aumento en plasma de Lisina, Fenilalanina, Serina, Tirosina, Valina Descamacin de piel, si es por mucho tiempo

19 se indica mantener una restriccin relativa de VIL. Sabemos que los alfa quetocidos de los aminocidos ramificados son neurotxicos, por lo que se ha postulado que ellos probablemente interferiran con el consumo de oxgeno y la produccin de ATP a nivel cerebral, lo que podra repercutir en el desarrollo del nio, siendo sta una razn vlida para mantener un control cercano durante toda la vida en todas las formas de MSUD. EN QUE CONSISTE EL TRATAMIENTO AGUDO Y CRONICO EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA ? Durante el Perodo Agudo, el tratamiento intensivo depender de los niveles de amonio iniciales del nio. Si estos se encuentran sobre los 600 ug% (350 umol/L), ser necesario aplicar dialisis peritoneal para hacerlos descender rpidamente. Despus de la dialisis, debe aportar L -Arginina por va parenteral o enteral. Si el nio tiene niveles de amonio inferiores a 600 ug% y se encuentra en buen estado general, existe la posibilidad de tratarlo a travs de una dieta por va parenteral y/o enteral. Esta consistir en dar un aporte calrico desde 150 cal/kg/da, en base a suero glucosado al 10 o 20 % y lpidos parenterales (2-4 g/kg). Se suspendern las protenas hasta que los niveles de amonio desciendan por debajo de 100ug%. Ser necesario aportar adems, L-Arginina (350500 mg/kg/da). Una vez que el paciente ha normalizado los niveles de amonio (< 100 ug%), se inicia el TN Crnico, cuyos objetivos son:

En relacin al dficit de Valina, se puede producir: Prdida del apetito Mareos Irritabilidad excesiva Llanto persistente Prdida de peso o problemas en ganarlo Disminucin albmina plasmtica

Una restriccin de VIL mayor a lo requerido o un desbalance con en el resto de los aminocidos por perodos prolongados, llevar a la aparicin de anemia, descamacin de piel, diarrea y/o a una detencin del crecimiento fsico del nio. HASTA CUANDO DURA EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN LA ENFERMEDAD DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE ? Por la gravedad que tiene la descompensacin en la MSUD clsica, estos pacientes no pueden abandonar nunca la dieta. Se ha notificado que nios con la forma intermitente que se encontraban sin dieta, fallecieron durante cuadros infecciosos intercurrentes. Por esta razn, en estos nios

Errores congnitos del metabolismo Mantener niveles de amonio lo ms cercano a lo normal, reduciendo sus precursores. Se logra dando una ingesta de protenas que fluctuar entre 0.5 a 1.5 g/kg/da. Actualmente se usan leches especiales que contienen slo aminocidos esenciales. Corregir el dficit de Arginina, excepto en la ARGININEMIA Usar mecanismos alternativos de prdidas de nitrgeno de desecho. Se favorece con el Benzoato de Sodio, Fenilacetato o Fenilpiruvato. La administracin de Folato promueve la sntesis de Glicina a partir de Serina, evitndose una deplecin de Glicina. La suplementacin de Piridoxina favorece la transaminacin. Acelerar la excrecin renal de metabolitos intermediarios. La suplementacin de L-Arginina, aumenta la excrecin de Citrulina y de cido Arginosucinico. Los niveles de aminocidos en las alteraciones en el Ciclo de la Urea, deben mantenerse dentro de ciertos rangos para

20 lograr el balance metablico y permitir un desarrollo normal (Tabla VI).

COMO SE REALIZA LA PLANIFICACION DEL TRATAMIENTO NUTRICIONAL A LARGO PLAZO EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA ? En esta prescripcin nutricional, se debe incluir las cantidades diarias de protenas, caloras, lquidos, L-Arginina y cido benzoico. La ingesta de protenas depender de los niveles de amonio y su correlacin con el crecimiento del nio. Las recomendaciones de este nutriente se han basado en las prdidas obligatorias de nitrgeno y a las necesidades para crecimiento. Es importante sealar que las protenas indicadas en este tratamiento, sern de alto valor biolgico, como leche o clara de huevo.

Errores congnitos del metabolismo En relacin a la ingesta de caloras, las recomendaciones formuladas estn por sobre lo normal, para prevenir el catabolismo proteco endgeno y permitir

21 El control de amonio al inicio del tratamiento debe ser ejecutado una vez al da, luego una vez a la semana o cada 15 das, por los primeros 6 meses de vida; esto depender
TABLA VI

NIVELES DE AMINOACIDOS EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA. (EVALUADOS: 2-4 hrs. postprandial) Aminocido Arginina Ac. Asprtico Citrulina Glutamina Glicina Serina umol/L 100 - 50 14 - 50 30 - 128 335 - 755 100 - 170 100 - 170 mg/dl 1.75 - 2.6 0.18 - 0.67 0.52 - 2.24 4.90 - 11.04 0.75 - 1.28 1.05 - 1.79

que las pocas protenas que el nio recibe, vayan a la formacin de estructuras. Los Hidratos de Carbono no deben ser superiores al 60%, para no producir cambios en los lpidos plasmticos. (Tabla VII). COMO EVALUA UD., SI EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL INDICADO ES EL ADECUADO PARA EL NIO CON UNA ALTERACION DEL CICLO DE LA UREA ? Como en todas las Aminoacidopatas, es necesario realizar determinaciones bioqumicas para poder conocer si el TN es el adecuado. Es por esta razn, que el paciente debe mantenerse en un Programa de Seguimiento para detectar precozmente problemas de exceso o dficit de nutrientes.

de la evolucin del nio y del manejo diettico por parte de los padres. Posteriormente se realizar una vez al mes. Si se detecta un aumento de amonio, ser necesario descubrir la causa que lo provoca, puede ser un cuadro infeccioso, un aumento de la ingesta de protenas o simplemente que sus requerimientos nutricionales disminuyeron.

Errores congnitos del metabolismo Si los niveles de amonio han aumentado al doble (200 ug%), deber disminuirse el aporte de protenas en un 10% y revaluar los niveles de amonio en 1 o 2 das. Si el amonio despus de este cambio diettico se mantiene en el lmite superior de lo normal, ser necesario volver a disminuir la ingesta de protenas en un 10 %. Debe sealarse que una restriccin de protenas mayor de lo necesario, puede inducir a aumento de niveles de amonio exclusivamente por

22 aumentando su ingesta en un 10% y revaluando sus niveles en suero en 7 das. La hiperglicinemia, puede ser el primer indicador de hiperamonemia. En este caso deber indicarse examen de amonio y disminuir las protenas en 10%, si ste se encuentra elevado. La restriccin proteca produce supresin de fuentes de vitaminas y minerales siendo necesario suplementar la dieta con fierro,

TABLA VII RECOMENDACION DE PROTEINAS Y CALORIAS EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA Edad meses 0<3 3<6 6<9 9 < 12 1 < 4 ao Protenas* g/kg/d 1.6 - 1.4 1.4 - 1.3 1.3 - 1,2 1.2 - 1.0 1.0 - 0.9 Caloras cal/kg/d 130 - 145 125 - 145 120 - 125 115 - 135 110 - 120

4 < 7 ao 0.9 - 0.8 100 - 110 * La cantidad de protena ser puede aumentada, si recibe Benzoato de sodio, Fenilacetato sdico o Fenilbutirato sdico

catabolismo. Para evitar esta situacin, el monitoreo de niveles de amonio debe ser frecuente para ir ajustando rpidamente y llegar a la indicacin entregada antes de la descompensacin. Cuando se realiza este tipo de restriccin proteca, debe considerarse un aumento automtico de caloras. Junto con los niveles de amonio, es imprescindible conocer los niveles de los aminocidos, ya que si estos se encuentran por debajo de los lmites bajos (Tabla VI), se producir un desbalance entre aminocidos, inducindose a catabolismo. Se corrige el dficit de aminocidos,

vitaminas, zinc para evitar deficiencias secundarias. UD. MENCIONO QU UNA DE LAS CAUSAS DE HIPERAMONEMIA ERAN LAS ACIDURIAS ORGANICAS, PODRIA REFERIRSE A ELLAS ? Son un grupo de ECM ocasionados por una alteracin en el metabolismo de los aminocidos Valina, Isoleucina, Leucina, Metionina, Treonina y Lisina, lo que inducir a un cuadro clnico y bioqumico caracterstico. Nos referiremos a dos de

Errores congnitos del metabolismo ellas: Acidemia Propionica (AP) y Acidemia Metilmalnica (AMM). Tanto en la AP y en la AMM, la va metablica alterada es la de catabolizacin de los aminocidos: Valina, Metionina, Treonina e Isoleucina. En la AP hay ausencia de la enzima Propionil CoA Carboxilasa, acumulndose el metabolito Propionil CoA. La AMM es causada por deficiencia de la Metilmalonil CoA Mutasa se acumula el Malonil CoA. Ambos metabolitos por su alta toxicidad producen un desbalance metablico catastrfico; si no son removidos rpidamente se producirn daos neurolgicos severos y/o la muerte.

23 aminocidos restringidos. Los niveles de estos aminocidos deben mantenerse rangos normales, para evitar catabolismo por deficiencia, siendo necesario ser monitoreados frecuentemente hasta lograr un equilibrio entre ellos. EN QUE CONSISTE EL TRATAMIENTO CRONICO EN LA ACIDEMIA PROPIONICA Y EN LA ACIDEMIA METILMALONICA ? La dieta consiste en restringir los precursores de los metabolitos: cido Propinico y cido Metilmalnico, siendo su objetivo principal mantener la homeostasis bioqumica. Durante

TABLA VIII NIVELES PLASMATICOS DE AMINOACIDOS EN LA AP Y AMM Aminocidos Glicina Isoleucina Metionina Treonina Valina umol/L 115 - 290 35 - 105 18 - 45 55 - 250 95 - 300 mg/dl 0.9 - 2.2 0.5 - 1.4 0.3 - 0.7 0.7 - 3.0 1.1 - 3.5

Al igual que en las alteraciones del Ciclo de la Urea, durante la fase aguda deber aplicarse dialisis peritoneal o hemofiltracin para extraer los metabolitos mencionados. En este perodo, el manejo nutricional se basa en una dieta sin protenas, con alto aporte de caloras (150cal/Kg/da), suplentacin de Biotina (10mg/da) en la AP y B12 (1mg/da) en la AMM, L -Carnitina (150 a 200 mg/Kg/da). Una vez que se ha logrado el balance metablico, se iniciar la introduccin de los

el seguimiento debe prevenirse el catabolismo y la aparicin de quetosis. Evitar ayunos prolongados y mantener una adecuada hidratacin. Los signos bioqumicos caractersticos en estas patologas son la hiperamonemia, hiperglicinemia, ocasionados por la acumulacin del cido Propinico o Metilmalnico en la mitocondria. Esto induce a inhibicin de algunas enzimas que participan en el catabolismo del amonio, como de enzimas que transforman o degradan la glicina. Estas dos sustancias son

Errores congnitos del metabolismo txicas para la clula y deben ser removidas. Para ello se utiliza L-Carnitina, que ayudar a extraer ambos metabolitos , a travs de la formacin del complejo Acil-Carnitina, el cual ser eliminado por va urinaria. La dieta prohibe todos los alimentos de origen animal y leguminosas, lo que hace imprescindible el uso de leches especiales a las cuales se les ha extrado estos 4 aminocidos. De esta forma se dan cumplimientos a los requerimientos de caloras y principalmente de protenas. Mantener los niveles plasmticos dentro de rangos de normalidad es una tarea difcil, ya que estos nios son muy lbiles los 2 primeros aos de vida (Tabla VIII). SE PRODUCEN DEFICIENCIAS EN ESTAS ENFERMEDADES ? Una dieta mal controlada puede producir deficiencias que sern tan dainas como los excesos. A travs del seguimiento de estos pacientes, se ha podido detectar que cada uno de estos aminocidos produce efectos adversos cuando su ingesta est por debajo de los recomendado y se hacen ms evidentes cuando se mantienen estas depleciones en el tiempo. La deficiencia de Isoleucina produce prdida de peso, la mucosa bucal se decolora, aparecen fisuras en la comisura labial, temblor de extremidades, disminucin plasmtica de Colesterol e Isoleucina; aumento de Lisina, Fenilalanina, Serina, Tirosina y Valina. La carencia de Metionina, disminuye su concentracin plasmtica y la de colesterol; hay aumento de Fenilalanina, Prolina, Serina, Treonina y Tirosina.

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El dficit de Treonina producir detencin en la ganancia de peso, glositis, enrojecimiento de la mucosa bucal. Disminucin de Treonina y globulina en plasma. En un bajo aporte de Valina se detecta: anorexia, mareos, irritabilidad, llanto persistente, perdida de peso, y disminucin de la albmina plasmtica. Una de las principales actividades que se realizan durante el seguimiento en las Acidemias Orgnicas, al igual que en el resto de las Aminoacidopatas, es la entrega de educacin alimentaria clara y frecuente. Se realiza con el fin de favorecer el resultado del tratamiento nutricional. Para dar cumplimiento a este objetivo, se han creado diversas tablas de contenidos de nutrientes, folletos educativos orientados a entender cada una de estas patologas, los cuales son usados en el Policlnico del INTA. EN LOS ERRORES CONGENITOS DEL METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO: EL TRATAMIENTO EN LA GALACTOSEMIA ES TAN EFECTIVO COMO EN LAS AMINOACIDOPATIAS ? Una de las patologas ms frecuentes en el metabolismo de los Hidratos de Carbono es la Galactosemia. La Lactosa es un disacrido que al ser hidrolizado por la Lactasa en el intestino delgado, genera una molcula de glucosa y otra de galactosa. La metabolizacin del monosacrido galactosa ocurre principalmente en el hgado, donde es transformada en glucosa.

Errores congnitos del metabolismo La Galactosemia se produce por la alteracin en la metabolizacin de Galactosa, debido a la deficiencia o ausencia de la enzima Galactosa Uridil Transferasa, acumulndose Galactosa, Galactitol y Galactosa- 1- Fosfato en lquidos y tejidos. La presencia de estos metabolitos dar curso a la sintomatologa clsica de esta enfermedad, que si no es detectada y tratada oportunamente puede producir la muerte o dejar graves secuelas como el RM y la ceguera. El objetivo de este tratamiento es prevenir o revertir la sintomatologa. La dieta consiste en eliminar de la alimentacin la Lactosa y Galactosa, resultando de fcil manejo el primer ao de vida, ya que durante esta etapa slo significa prohibir la leche y sus derivados cambindola por leche de soya u otra leche libre de Galactosa (AL110, Prosobee, Nursoy, etc.). Diversos autores han demostrado que el tratamiento no es totalmente efectivo, aunque ste se inicie en el perodo neonatal. Una de las alteraciones que se mantiene es la disfuncin ovrica, que podra deberse a que durante el embarazo la galactosa materna cruza la barrera placentaria provocando el dao al feto. Se ha visto, en nios tratados precozmente y con dieta, problemas de lenguaje (dispraxia), alteraciones del pensamiento abstracto y de percepcin visual. Se han propuesto algunas hiptesis para justificar esto. Una de ellas, es que la alteracin metablica induce a dficit de

25 UDP-Gal en eritrocito. Junto con esto se ha demostrado que lograr mantener una dieta libre de Galactosa es casi imposible; ya que muchas frutas y verduras contienen galactosa libre en su composicin qumica, la que podra estar jugando un rol preponderante en estas disfunciones especficas. EN QUE CONSISTE LA DIETA DE UN NIO GALACTOSEMICO Y HASTA CUANDO DEBE MANTENERSE ? Debe eliminarse la Galactosa de la dieta. Este es un monosacrido que puede ser reemplazado por otro Hidrato de Carbono. La dieta excluye todas las leches animales (vaca, humana etc.), alimentos preparados con productos lcteos (queso, crema, yogurt etc.), medicamentos que tengan como excipientes galactosa y todo alimento al cual se desconozca su composicin. Como la dieta permite alimentos de origen animal, cubrir los requerimientos proteicos no es un problema. Las recomendaciones de protenas y caloras son iguales a las de un nio normal. La dieta deber mantenerse toda la vida, debido a que la Galactosa producir Galactitol y el riesgo de producir cataratas ocurre en cualquier momento de la vida. Durante la adolescencia o adultez se permiten algunas pequeas transgresiones, pero es necesario mantener niveles de GAL1-Fosfato en eritrocito inferior a 2 mg/dl.

Dislipidemias

PATOGNESIS Y MANEJO DE LAS DISLIPIDEMIAS.

Los lpidos, de naturaleza insoluble, pueden circular en el torrente sanguneo en forma de estructuras complejas, complejas llamadas lipoprotenas, esferas formadas por un ncleo central que contiene triglicridos y steres de colesterol, rodeados por fosfolpidos y ciertas protenas especiales llamadas apoprotenas. Las lipoprotenas se pueden clasificar segn su composicin lipdica, densidad (que depende de la proporcin entre protenas y lpidos) y motilidad electrofortica. As se distinguen 4 tipos fundamentales: 1) Quilomicrones (QM), 2) VLDL (very low density lipoproteins o lipoproteinas de muy baja densidad) que poseen motilidad electrofortica pre beta, 3) LDL (low density lipoprotein o de baja densidad) con motilidad beta, 4) HDL (high density lipoprotein o de alta densidad) con motilidad alfa. A su vez las LDL se dividen en LDL 1 o IDL (densidad intermedia) y LDL 2, que constituyen el mayor componente de las LDL del plasma. Las HDL se pueden subdividir en HDL2, de mayor tamao y rica en lpidos, y HDL3, de mayor densidad por su alto contenido proteico. Las apoproteinas presentes en las lipoproteinas le confieren gran parte de sus caractersticas y funciones, ya que constituyen la porcin de la molcula que es reconocida por ciertos receptores especficos. Se conocen apoproteinas A, B, C, y E. METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS. (Ver figura)

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Las grasas de la dieta son absorbidas por la clula intestinal, donde se unen a las apoprotenas B-48, C-II y E, formando los quilomicrones (QM), partculas ricas en triglicridos, que atraviesan la membrana basal del enterocito y pasan a la circulacin linftica. Desde all pasan a la circulacin general y en el endotelio vascular del tejido adiposo y muscular, por accin de la enzima lipoprotenlipasa (LPL), activada por la apo C II, se liberan cidos grasos y triglicridos. Estos pasan a la clula adiposa o muscular, siendo reesterificados a triglicridos, u oxidados respectivamente. Los QM permanecen en circulacin mximo 12 a 14 horas. Al perder un porcentaje de sus triglicridos, pasan a llamarse quilomicrn remanente que son captados por el hgado gracias a receptores especficos que reconocen las apo E y B-48. Esta es la llamada va exgena, mediante la cual los triglicridos de la dieta pasan al tejido adiposo y el colesterol es derivado al hgado, donde un porcentaje ser excretado a la bilis, en forma de cidos biliares o libre. En el hgado se sintetizan las VLDL, molculas ricas en triglicridos y apo E, C-II y B-100. Su sntesis es regulada por algunas hormonas y por la dieta, ya que aumenta con la ingesta de hidratos de carbono y es inhibida por la captacin de quilomicrones remanentes por parte de los receptores hepticos. Desde el hgado pasan a la circulacin, donde liberan cidos grasos y fosfolpidos por accin de la LPL. En este proceso pierde gran parte de sus apoprotenas, siendo transformada primero a una lipoprotena de densidad intermedia, IDL (que contiene apo E y B-100) y finalmente a una partcula rica en colesterol, con escaso contenido en triglicridos llamada LDL, que contiene en su superficie solamente apo B-100. Tanto IDL como LDL tienen motilidad beta en la electroforesis. Las LDL son captadas por receptores especficos que reconocen la apo B-100, siendo liberado colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril coenzimo A reductasa (HMG CoA reductasa), enzima limitante en la sntesis endgena de colesterol; este proceso ocurre en diversos tejidos, pero el hgado es el rgano que contiene la mayor cantidad de receptores para LDL. Algunas clulas captan colesterol en forma inespecfica, es decir sin mediar receptores, proceso que ocurre principalmente en condiciones patolgicas caracterizadas por un aumento en la concentracin plasmtica de colesterol. En la medida en que las clulas se recambian y mueren, se libera colesterol no esterificado al plasma, el cual se une inicialmente a las HDL, partculas sintetizadas por el hgado e intestino, que contienen apo A I y A II. Este colesterol no esterificado se une luego a un cido graso, en una reaccin de esterificacin catalizada por la enzima plasmtica lecitina-colesterol acil transferasa (LCAT) que ocurre en la superficie de las HDL, siendo los steres transferidos a las VLDL y eventualmente a las LDL. Esto establece un crculo en el cual las LDL entregan colesterol a los tejidos extrahepticos y este mismo colesterol es devuelto a las LDL a travs de las HDL. El rin e hgado son los rganos que catabolizan las HDL.

LPIDOS SRICOS Y ATEROESCLEROSIS:

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Las enfermedades cardiovasculares de origen ateroesclertico, destacando entre ellas la cardiopata coronaria, constituyen la primera causa de muerte en occidente. En Chile, aproximadamente un 30% de los adultos muere de enfermedades cardiovasculares. La hiptesis ms aceptada en cuanto al origen de la ateroesclerosis indica que el evento inicial sera la injuria endotelial, producida por diversas noxas, con liberacin de factores de coagulacin y sustancias quimiotcticas de clulas mononucleares las cuales se van cargando de grasa progresivamente. Evidencia reciente seala que la participacin de reacciones oxidativas estn implicadas tanto en el inicio de la ateroesclerosis como en su progresin y complicaciones. Ms an, la oxidacin de LDL, a travs de efectos citotxicos sobre las clulas endoteliales puede provocar la secuencia de hechos postulados en la teora de la injuria endotelial. La relacin entre patologa vascular ateroesclertica y aumento de los niveles de colesterol plasmtico ha sido ampliamente demostrada. Sin embargo, ste constituye un factor ms de los que se han asociado al desarrollo de placas ateroesclerticas. Los otros factores clsicamente involucrados son hipertensin arterial, sexo masculino, diabetes mellitus, niveles disminudos de colesterol HDL, tabaquismo y antecedentes familiares de ateroesclerosis. Existen otros factores, interrelacionados, que se han encontrado asociados a enfermedades ateromatosas en algunas series, como la distribucin centrpeta de grasa corporal, niveles elevados de insulina circulante, elevacin de triglicridos plamticos, niveles elevados de homocistena y aumento de lipoprotena(a), entre otros. Existe gran variabilidad en la expresin clnica de la enfermedad con grados de hipercolesterolemia semejantes. Ms an, al analizar las curvas de mortalidad por enfermedad coronaria versus niveles de colesterol plasmtico, se observa que alrededor de un 40% de las muertes ocurren en sujetos con niveles de colesterol bajo 240 mg/dl, lo cual subraya la importancia de considerar otros antecedentes en esta patologa. Cabe destacar que en general se ha encontrado una relacin estrecha entre aumento del nivel colesterol plasmtico y mortalidad por enfermedad coronaria en hombres de edad mediana, pero esta relacin se pierde en algunos grupos como ancianos y mujeres. La curva de relacin entre niveles de colesterol y mortalidad por hemorragia cerebral, cncer y otras patologas tiene forma de J. OXIDACIN DE LDL Y ATEROESCLEROSIS. No se conocen con exactitud los mecanismos por los cuales las lipoprotenas LDL promueven el desarrollo de la estra grasa, lesin inicial en la ateroesclerosis. La captacin a travs de receptores LDL no se traduce en acumulacin importante de colesterol, debido a que la concentracin intracelular de este lpido regula, por retroalimentacin, el nmero de receptores. En 1979 Goldstein y colaboradores demostraron que partculas de LDL qumicamente modificadas (acetiladas), eran captadas vidamente por los receptores scavenger o basurero, formando clulas espumosas, cargadas de colesterol, debido a que esta captacin no es regulado por el contenido de colesterol intracelular. La modificacin biolgica que ocurre con mayor probabilidad en el organismo vivo es la

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oxidacin de la lipoprotena inducida por radicales libres. Esto determina numerosos cambios estructurales, que se inician con la peroxidacin de los cidos grasos poliinsaturados presentes en la partcula. La oxidacin de LDL ha sido inducida con metales de transicin (cobre, hierro) en un ambiente acelular. Las principales clulas de la pared arterial (clulas endoteliales, macrfagos, clulas musculares lisas) tambin son capaces de oxidar LDL.

Se ha postulado que los efectos biolgicos de las LDL oxidadas contribuyen al inicio y progresin del proceso de ateroesclerosis. Por una parte la citotoxicidad de las LDL oxidadas puede provocar disfuncin endotelial y adems promover la evolucin de la estra grasa a una lesin ms compleja. Esto se atribuye al poderoso efecto quimiotctico de las LDL-ox sobre monocitos, pero no neutrfilos. Se plantea que el proceso inicial es la formacin de LDL mnimamente modificadas (LDL-mm) las cuales estn levemente oxidadas. Estas lipoprotenas induciran la expresin en la clula endotelial de molculas de adherencia, secrecin de protena quimiotctica de monocitos (MCP-1) y del factor estimulador de colonias de macrfagos (M-CSF). Estos eventos moleculares resultaran en la unin de monocitos al endotelio y su posterior migracin al espacio subendotelial, donde las LDL-mm promueven su diferenciacin a macrfagos tisulares. Estas clulas transforman las LDL-mm en formas ms oxidadas, las cuales son captadas por los receptores scavenger, llevando a la acumulacin de colesterol. Adems las LDL-ox son potentes inhibidores de la motilidad de los macrfagos, lo cual promueve su retencin en la pared arterial (ver recuadro).

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A raiz de estos hallazgos, se ha intentado el uso de antioxidantes, especficamente vitamina E, para prevenir los efectos de la aterosclerosis. Curiosamente, los estudios realizados hasta el momento, no han mostrado un efecto beneficioso de suplementos de vitamina E en la prevencin primaria o secundaria de enfermedad coronaria. Inflamacin y aterosclerosis: Las clulas endoteliales activadas, expresan diversos tipos de molculas de adhesin de leucocitos, que provocan la adherencia de diversas clulas circulantes a las zonas de dao endotelial. Una de estas, la molcula de adhesin vascular tipo I (VCAM-1) se activa por hipercolesterolemia. El factor estimulador de colonias de macrfagos, una citosina o factor de crecimiento producido en esta ntima inflamada, induce la diferenciacin de los monocitos a macrfagos. Estos macrfagos activados producen citokinas inflamatorias, proteasas y generan mas radicales libres. De esta manera se promueve una reaccin inmunolgica del tipo T helper 1 (Th1), con la liberacin de interferon-, que a su vez estimula la sntesis de factor de necrosis tumoral e interleukina-1, los que promueven la secrecin de molculas citotxicas en las clulas vasculares. Esta actividad inflamatoria, se acenta en el sndrome metablico ya que los adipositos de estos individuos secretan tambin factor de necrosis tumoral. Otro fenmeno asociado a inflamacin son infecciones por Clamidya o citomegalovirus, que pudieran asociarse a un mayor riesgo vascular. En clnica, se ha observado que los niveles elevados de protena C reactiva, un marcador de inflamacin, son un factor de riesgo cardiovascular. Ms an, estos niveles elevados son un factor de mal pronstico en pacientes con eventos coronarios agudos. Se discute actualmente la inclusin de la protena C reactiva en la evaluacin del riesgo en sujetos asintomticos.

Reactividad vascular Se ha observado, tanto en animales como en humanos, que los vasos arteriales con placas ateromatosas presentan alteraciones en la vasodilatacin mediada por endotelio, predisponiendo a la vasoconstriccin y vasoespasmo. Esta funcin es mediada por una sustancia que inicialmente se denomin factor relajador derivado de endotelio (EDRF), que correspondera a xido ntrico (NO) o a un compuesto nitrosilado, con potente capacidad vasodilatadora. La clula endotelial posee el sistema enzimtico que origina NO en respuesta a acetilcolina, el cual no se altera con la existencia de hipercolesterolemia o ateroesclerosis. Sin embargo, estas condiciones determinan produccin de radicales superxido, los cuales inactivan el xido nitrico por conversin a xido nitroso (NO2) u otros compuestos nitrosilados. La adicin in vitro de superxido-dismutasa (enzima que capta radicales superxido) u oxpurinol (inhibidor de xantino-oxidasa) disminuye la

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cantidad de aniones superxido en el medio, restableciendo la relajacin mediada por endotelio en anillos de aorta aislados. Adicionalmente, en arterias coronarias de chanchos, las LDL oxidadas inhiben la relajacin mediada por endotelio. Estos hallazgos, de gran significacin clnica, han sido corroborados en humanos. Estudios en arterias coronarias de pacientes transplantados demostraron alteraciones en la respuesta vasodilatadora a acetilcolina (dependiente de endotelio) slo en las arterias ateroesclerticas, preservndose la respuesta a otras sustancias como histamina, y nitroglicerina, los cuales actan por mecanismos endotelio-independientes. En el contexto clnico, se puede evaluar esta propiedad mediante la infusin de acetilcolina intracoronaria. En vasos ateroesclerticos se pierde la vasodilatacin, observndose incluso una respuesta vasoconstrictora, que podra estar implicada en los eventos isqumicos agudos. Un mtodo mas sencillo para medir reactividad vascular es observar la respuesta vasodilatadora de la arteria humeral, despus de comprimir el brazo con un mango de presin. Este mtodo es no invasivo y se asocia con el desarrollo posterior de lesiones aterosclerticas. Lamentablemente tiene un gran error de medicin y puede ser modificado por factores externos tales como una comida reciente. El manejo de factores de riesgo coronario, en general, se asocia a mejora de la reactividad vascular. . ENFRENTAMIENTO CLNICO DE LOS TRASTORNOS DE LOS LPIDOS. Las hiperlipidemias tienen diversas causas, dentro de las cuales destacan errores metablicos diversos, algunos determinados genticamente y otros causados por diversas patologas. La dieta rica en grasas es un factor que contribuye a su manifestacin, pero no puede ser considerado como directamente causal, debido a que slo los individuos predispuestos a esta patologa desarrollan dislipidemias frente a una dieta inadecuada. A toda persona adulta que consulte a un mdico debiera medirse los niveles plasmticos de colesterol y triglicridos (TG) en forma preventiva. Los programas preventivos tanto de ISAPRES como de FONASA, incluyen actualmente la medicin de lpidos sricos Los niveles de lpidos considerados anormales derivan de estudios sobre riego cardiovascular, que han sido efectuados en grandes poblaciones. Los niveles de riesgo de los lpidos sricos, se modifican de acuerdo a la evidencia de estudios clnicos y se publican en la pgina web del Nacional Institutes of Health (www.nih.gov). En el apndice de este apunte, estn las ltimas guas clnicas. Si en una evaluacin inicial, el nivel de colesterol plasmtico fuera anormal, debe repetirse el examen para confirmar el valor elevado, con especial precaucin de tomar la muestra de sangre luego de 12-14 horas de ayuno. Con la medicin del colesterol HDL, se pueden extrapolar los niveles de colesterol LDL, molcula altamente aterognica, mediante la siguiente frmula:

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Dislipidemias Col LDL = Col Total -( [Triglicridos/5] -Col HDL) (Este clculo es vlido cuando los niveles de TG son menores a 400 mg/dl). Los niveles de LDL sern tomados en cuenta para definir las conductas teraputicas.

Al evaluar a un paciente, es fundamental una adecuada historia y examen fsico completo, lo cual ayuda a determinar si la dislipidemia en estudio es primaria o secundaria. Enfermedades hepticas, renales, diabetes mellitus, obesidad, hipotiroidismo, alcoholismo, pueden causar dislipidemias, que se corrigen al tratar la enfermedad de base (ver recuadro). Si no se encuentra ninguna de estas patologas se clasifica la dislipidemia como primaria. Causas de dislipidemia secundaria Diabetes Alcoholismo Hipotiroidismo Sndrome nefrtico Colestasia Insuficiencia renal crnica Medicamentos: o Progestgenos o Esteroides anablicos o Corticoides o Inhibidores de proteasa usados en SIDA

DISLIPIDEMIAS. Se han utilizado diversas clasificaciones de dislipidemias. De manera simple se pueden distinguir los siguientes trastornos de lpidos: Hipercolesterolemia aislada, (generalmente aumenta LDL) Hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia combinadas (generalmente LDL y VLDL, ocasionalmente IDL) Hipertrigliceridemia leve (VLDL) Hipertrigliceridemia severa (TG > 1000 mg/dl, generalmente por aumento de VLDL y QM) Hipolipidemia Dficit de HDL

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La clasificacin de Frederickson (recuadro) es un poco mas complicada y no tiene una clara base patognica. Sin embargo es importante conocerla porque an se usa, claro que cada vez con menos frecuencia, para nuestra alegra. Clasificacin De Fredreckson De Dislipidemias Lpido Alteracin metablica aumentado Triglicridos Dficit de LPL o apo CII Colesterol Colesterol y TG TG y Colesterol Triglicridos Trig y Colesterol Dficit de receptores de LDL Multifactorial Dficit de Apo E o lipasa heptica Multicausal(> sint < catabolismo) Desconocido

Lipoproteina Quilomicrn LDL LDL y VLDL IDL VLDL VLDL y Quilomic.

En el tipo I se observa aumento de TG, los cuales al elevarse sobre 500 mg/dl se asocian a pancreatitis recurrente, hepatoesplenomegalia, lipemia retinalis y xantomas eruptivos. La alteracin en el patrn de lipoprotenas plasmticas se debe a una deficiencia familiar de la lipasa lipoproteica o en la apo C-II (cofactor de la lipasa lipoproteica), y se presenta en nios y adultos no diabticos. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de grasas dietarias a menos de 20 g/da. Sujetos obesos y diabticos e hiperuricmicos tambin pueden presentar hipertrigliceridemias severas con elevacin de QM y VLDL (tipo V), debido a anormalidades en las apo E y C III, aunque no se conoce bien la patogenia de esta alteracin. Los pacientes tambin pueden desarrollar pancreatitis y presentan xantomas eruptivos, sequedad ocular y de mucosas adems de parestesias en las extremidades inferiores, artritis y labilidad emocional. El tratamiento consiste en restriccin de grasa dietaria y control de la diabetes, pero si no se logra reducir los TG a menos de 500 mg/dl, deben utilizarse medicamentos (discutidos ms abajo).

En el tipo III disminuye el clearence de las IDL circulantes, que contienen TG y colesterol, debido a una alteracin en la apo E y/o la lipasa heptica encargada de su remocin; esto se

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observa en la electroforesis como una banda beta ms ancha. Se asocia con frecuencia a intolerancia a glucosa, hiperuricemia y obesidad. Los pacientes sufren enfermedad vascular oclusiva (coronaria o perifrica) prematura y presentan xantomas eruptivos y palmares. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/da y las grasas a menos del 30% de las caloras totales. El tipo IV se observa con alta frecuencia, y ocurre como consecuencia de un aumento de la sntesis o disminucin del catabolismo de las VLDL. Se asocia a diabetes, obesidad, alcoholismo, hipotiroidismo e hiperuricemia; los enfermos generalmente no desarrollan xantomas. El tratamiento consiste en reducir la ingesta de caloras totales para controlar el sobrepeso, disminuir el consumo de hidratos de carbono y grasa dietarias a menos del 30% de las caloras totales, evitar el consumo de alcohol y controlar la diabetes u otra patologa asociada. En todas las circunstancias en que aumentan los triglicridos, al centrifugar la sangre en el laboratorio, el suero se ver lechoso y turbio, como muestra la figura. El tipo II ha sido ampliamente estudiado debido a que se asocia a enfermedad ateroesclertica prematura con alta frecuencia. El aumento del colesterol LDL puede ser secundario a alguna patologa como hipotiroidismo, pero con frecuencia es de orgen gentico, destacando entre ellos la hipercolesterolemia familiar y la hiperlipemia familiar combinada. La hipercolesterolemia familiar de debe a una alteracin en el receptor especfico para las LDL, siendo stos cruciales para la mantencin de la homeostasis del colesterol en el organismo; si fallan estos receptores, la molcula no puede unirse a ellos, se une en forma defectuosa, o no puede ser internalizada a la clula. La enfermedad se transmite en forma autosmica recesiva y determina un aumento importante de los niveles de col LDL (tipo II a), por disminucin de su catabolismo o por aumento de la sntesis (recordar la enzima HMG coA reductasa). Si los sujetos son homocigotos, los valores de colesterol superan los 600 mg/dl, presentan xantomas tuberosos en las superficies extensoras de manos, codos, glteos y rodillas; fallecen de enfermedad coronaria durante la primera dcada de la vida. El tratamiento actual consiste en efectuar hemofiltracin de LDLs o efectuar transplantes hepticos para proveer de receptores de LDL. En los heterozigotos, el tratamiento es ms efectivo y consiste en una combinacin de una dieta baja en colesterol y cidos grasos saturados y drogas. En la hiperlipemia familiar combinada, enfermedad autosmica dominante, aproximadamente un tercio de los pacientes cursa con aumento de LDL (tipo II a), un tercio con aumento de LDL y VLDL (tipo II b) y el tercio restante con aumento de VLDL (tipo IV). No se conoce con exactitud el mecanismo que la produce, pero los pacientes parecen tener aumentada la sntesis de VLDL por parte del hgado y, dependiendo de la eficiencia en la conversin de VLDL a LDL y del catabolismo de las LDL, esto puede manifestarse como elevacin de VLDL plasmtico (hipertrigliceridemia), LDL (hipercolesterolemia), o ambos. Estos

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enfermos tambin estn expuestos a mayor riesgo de enfermedad ateroesclertica y rara vez presentan xantomas. La deficiencia de HDL se asocia a sexo masculino, sedentarismo, obesidad, hipertrigliceridemia y tabaquismo. Tambin existen deficiencias genticas de HDL, de las cuales la ms comn es la hipoalfalipoproteinemia familiar que se hereda en forma autosmica dominante, determinando un mayor riego cardiovascular. Existen otras alteraciones genticas de las lipoprotenas como la betasitosterolemia, la enfermedad de Tangier, la deficiencia familiar de apoprotenas A-I y C-III y otras que no sern discutidas en esta revisin. Debemos destacar sin embargo el descubrimiento de la lipoproteina(a) (Lp(a)), similar a la LDL en su estructura (es decir contiene un core de steres de colesterol y una capa externa de fosfolpidos y colesterol libre junto con una molcula de apoproteina B-100); la diferencia consiste en la adicin de una glicoproteina, la apo(a), unida a la apo B-100 por puentes disulfuro. Su importancia reside en que posee una estructura similar al plasmingeno por lo que puede ser trombognica, adems de ser altamente aterognica, aunque el mecanismo por el cual contribuye a la formacin de placas de ateroma no se conoce. Por ltimo, debemos agregar que en los ltimos aos se ha venido insistiendo en el rol aterognico de los triglicridos, hecho antes negado. Se han demostrado que aquellos sujetos que presentan hipertrigliceridemia aislada o mixta tienen mayor morbimortalidad por enfermedad coronaria y que la correccin de esta dislipidemia logra reducir el tamao de las placas de ateroma y por ende disminuir la mortalidad coronaria. Los mecanismos que se han postulado para el efecto aterognico de los TG son: a) b) Directo: Depsito de steres de colesterol en las arterias provenientes de lipoproteinas ricas en TG Indirecto o No causal. Esta teora postula que los TG al ser removidos rpidamente de la circulacin generan HDL2, que participa en el transporte reverso de colesterol, es decir lo transporta desde los tejidos perifricos al hgado y otros parnquimas, siendo removido de circulacin. Aquellos individuos que no aclaran eficientemente los QM y/o Las VLDL del plasma disminuyen la formacin de HDL2, promoviendo la formacin de HDL3, partcula menos eficiente en este transporte. As los niveles de HDL2 son un reflejo de la eficiencia del clearance de partculas ricas en TG.

TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS. Luego de diagnosticado el problema, se fijan metas u objetivos del tratamiento, segn los niveles de lpidos iniciales y segn los factores de riesgo cardiovascular asociados (ver anexo ATP III). La dieta es la base del tratamiento de las dislipidemias y la American Heart Association ha recomendado una dieta bsica, que es conveniente recordar. Esta consiste en reducir la

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ingesta de grasa a menos del 30% de las caloras totales, con menos del 10% de grasas saturadas y reduccin de la ingesta de colesterol a menos de 300 mg/da. Los obesos deben adems disminuir el consumo de caloras. En los pacientes dislipidmicos se recomienda una dieta en 2 etapas y supervisada. Luego de 3 meses de seguir adecuadamente la dieta fase I (que esencialmente es igual a la recomendacin general pero indicada por un miembro entrenado del equipo de salud y supervisada) se toman nuevas muestras para determinar lpidos sricos. Si stos no han descendido a las metas propuestas, se pasa a la etapa II, en la cual se disminuye el consumo de grasa saturada a 7% de las caloras totales y el colesterol a menos de 200 mg/da. El ejercicio fsico aerbico ha surgido como una medida teraputica no farmacolgica fundamental en el manejo de las dislipidemias. Se ha observado que luego de un plan de ejercicio constante disminuyen los niveles de TG y colesterol y aumentan los de HDL. Adems disminuye la resistencia a insulina, la hipertensin arterial y ejerce positivos efectos sicolgicos. Slo si las medidas anteriores no han logrado el objetivo propuesto y luego de analizar cuidadosamente los dems factores de riesgo cardiovascular debe recurrirse a drogas hipolipemiantes. Los medicamentos ms utilizados son: 1. Estatinas (Lovastatina, Pravastatina, Simvastatina. Atorvastatina, Rozuvastatina): Drogas de eleccin para el tratamiento de la hipercolesterolemia por su extraordinaria eficacia en reducir el colesterol LDL. Su mecanismo de accin es inhibir la actividad de la hidroximetilglutaril coenzimo A reductasa, enzima limitante en la sntesis de colesterol. Adems, estas drogas tienen un efecto antiinflamatorio, ya que inhiben la activacin de clulas T, al depletar de colesterol la membrana plasmtica de estas clulas y alterar las balsas de lpidos donde se localizan sus receptores y molculas co estimuladoras. Es posible que este efecto antiinflamatorio tambin reduzca el riesgo cardiovascular de quienes toman estos medicamentos, por un mecanismo independiente a la baja en el colesterol srico. Las dosis recomendadas estn en el anexo. Se debe tener presente, sin embargo que la reduccin en el nivel de colesterol no es lineal al aumentar las dosis, por lo que se recomienda en ocasiones combinar estos medicamentos con ezetimiba (ver ms abajo) . En algunas personas se alteran las enzimas hepticas al usar estos medicamentos, por lo que es recomendable medirlas al mes de iniciar su uso. Otro efecto secundario son las miositis y mialgias, que pueden llegar a rabdiomiolisis. La frecuencia de este efecto secundario aumenta mucho cuando estas drogas se combinan con fibratos, por lo que debe evitarse este combinacin. 2. Ezetimiba: Bloquea especficamente la absorcin de colesterol en el intestino delgado al bloquear un receptor de colesterol intestinal llamado NPC1L1, que se expresa en la superficie apical de las vellocidades del intestino delgado proximal. Como monoterapia, logra reducciones de colesterol de 18% aproximadamente, pero se usa asociado a simvastatina o atorvastatina, con lo que se logra potenciar el efecto de

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ambos medicamentos. Al parecer tiene pocos efectos secundarios y se ha infomado la aparicin de angioedema o elevacin de la creatina kinasa en forma muy ocasional. Ambos efectos secundarios cedieron al suspender el medicamento. 3. Colestiramina y colestipol: Son resinas de intercambio catinico que secuestran sales biliares y colesterol en el lumen intestinal. La dosis promedio es de 8 g tres veces al da, con lo cual se reduce el colesterol en un 20 a 25%. Aumenta los niveles de triglicridos. Los efectos colaterales son constipacin, nuseas, vmitos, flatulencia y diarrea a dosis mayores. Su costo es bastante elevado. 4. Acido Nicotnico: Esta droga inhibe la sntesis heptica de VLDL, con lo cual disminuyen los niveles de triglicridos y colesterol unidos a VLDL en un 40% y los niveles de colesterol LDL en un 20%. Las dosis tiles son de alrededor de 3 g/da, pero debe partirse con 100 mg tres veces al da debido a que producen flushing, prurito e irritacin ocular. El flushing puede evitarse con el uso de una aspirina diaria. Est contraindicada en los pacientes con enfermedades hepticas y con lcera pptica, adems tienden a deteriorar la resistencia insulnica. Recientemente se han comercializado anlogos de accin prolongada del cido nicotnico 5. Acipimox: esta droga, aunque anlogo del cido nicotnico, no ejerce el efecto hiperglicemiante de ste por tener una vida media ms larga. Su efecto, adems de hipolipemiante, consiste en inhibir la lipolisis en el tejido graso y as disminuir los niveles de cidos grasos libres, los cuales se piensa son determinantes en la resistencia a insulina existente en los pacientes obesos y diabticos. Tanto el acipimox como el cido nicotnico tienden a aumentar los niveles de HDL. Se recomiendan dosis de 250 mg dos o tres veces al da. 6. Fibratos (Clofibrato, Gemfibrozilo, Etofibrato, etc): Esencialmente reducen los niveles de triglicridos en VLDL en un 30%, disminuye levemente el colesterol LDL, aumentan el tamao de las LDL lo cual se ha observado las hace menos aterognicas, y aumentan el colesterol HDL. El ms activo es el Gemfibrozilo y el menos efectivo es el clofibrato. Sus efectos secundarios son la miositis, induccin de litiasis biliar y alteraciones de la funcin heptica. Estos medicamentos actan uniendose a PPAR (peroxisome proliferator activated receptor) y activndolo. 7. Aceites marinos: Ciertos aceites provenientes de pescados que habitan en aguas fras han sido ampliamente estudiados. Se sabe que contienen cidos grasos altamente poliinsaturados, con el primer doble enlace el tercer carbono a partir del extremo metilo, por lo que reciben el nombre de omega-3. Son el cido eicosapentaenoico (EPA, con 20 carbonos y 5 dobles enlaces) y docosahexaenoico (DHA, con 22 carbonos y 6 dobles enlaces, ver recuadro). El EPA en dosis de 3 a 4 g/da disminuye considerablemente los niveles de triglicridos aumentando los de HDL. Adems de su accin hipolipemiante reducen la adhesividad plaquetaria, aumentando el tiempo de sangra, disminuyen la presin arterial inhibiendo la respuesta vascular a sustancias presoras y tienen efecto antiinflamatorio. Todas estas propiedades los convierten en agentes potencialmente muy tiles para reducir la formacin de placas de ateroma.

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Existen estudios epidemiolgicos que apoyan esta hiptesis; los esquimales, que consumen gran cantidad de estos cidos grasos rara vez desarrollan ateroesclerosis y el consumo de pescado disminuye el riesgo de infarto. Los efectos indeseables son aumento de la glicemia en pacientes diabticos por mayor produccin endgena de glucosa y el aumento del riesgo de hemorragias. R e c i e n t e m e n t e se ha observado que el efecto protector cardiovascular de los aceites marinos se consigue con el consumo regular de pescado. En consecuencia, debe recomendarse la ingesta de pescado al menos dos veces a la semana y no es necesario indicar suplementos farmacolgicos de aceites marinos, los cuales son de alto costo y mal tolerados. Los resultados de diversos protocolos teraputicos destinados a disminuir los niveles de colesterol para disminuir la mortalidad cardiovascular, han generado gran polmica. Existe consenso actualmente de que la prevencin primaria tiene escaso impacto en mortalidad general, en trminos absolutos, a pesar de que indudablemente logra frenar el avance o prevenir el desarrollo de placas ateromatosas, lo cual tiene evidente impacto clnico. El ATP III da directrices acerca del tratamiento de la hipercolesterolemia en sujetos asintomticos, pero es indispensable enfatizar que se deben promover hbitos vida saludable en toda la poblacin y esta ser la medida ms eficaz para reducir las enfermedades cardiovasculares. Es sabido que la intervencin que tiene el mejor perfil de costo-efectividad, es la reduccin del tabaquismo. Por el contrario, existe slida y convincente evidencia de que la prevencin secundaria (tratamiento hipolipemiante en pacientes con patologa vascular demostrada) es muy eficaz en disminuir la mortalidad cardiovascular y global, debido a que en este grupo la probabilidad de morir de un evento cardiovascular es cercano al 90%.

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Nutricin y ancianidad

NUTRICIN Y ANCIANIDAD
Daniel Bunout MECANISMOS DE ENVEJECIMIENTO: Una de las caractersticas mas constantes de las especies es su longevidad o lapso mximo de vida, el cual vara desde unos das en insectos a mas de 100 aos en una especie de tortugas. En humanos, la longevidad mxima observada bordea los 120 aos. En contraste con la longevidad, en humanos se utiliza el trmino expectativa de vida, que es un anlisis estadstico del tiempo que un grupo de individuos puede vivir, de acuerdo a las condiciones sociales del medio en que residen. Considerando que la longevidad es una constante en las especies, se ha intentado buscar determinantes genticos que la regulen. Schachter ha propuesto la existencia de tres tipos de loci que regulan la longevidad. Existiran genes que mediaran la mantencin y reparacin de clulas, genes que se asocian a la susceptibilidad a enfermedades relacionadas al envejecimiento y genes que podran regular la velocidad intrnseca de envejecimiento. Mencin especial requieren los alelos de la apoprotena E, que podran regular la velocidad de envejecimiento. Individuos centenarios presentan una mayor frecuencia de el alelo 2 de la apo E. Por otra parte el alelo 4 se asocia a ateroesclerosis, a depsitos de amiloide cerebral, propios de la enfermedad de Alzheimer y a una menor expectativa de vida. Asimismo, el polimorfismo de la apo E se asocia a variaciones en los niveles de colesterol en ancianos. En un estudio, que incluy sujetos de diferentes etnias, el numero de alelos apo 2 se correlacion en forma inversa con los niveles de colesterol LDL y con la razn colesterol total/colesterol HDL. Sin embargo, todos estos marcadores genticos no explican ms de un 35% de la longevidad de individuos. Los estudios efectuados en gemelos han mostrado que la longevidad depende en mas de un 65%, de factores ambientales no compartidos. Adems, cuando se estudian gemelos que han vivido aparte, la influencia de la gentica sobre la longevidad es an menor. Estas evidencias hacen suponer que debe haber una fuerte influencia del ambiente sobre la expresin de los genes y la longevidad. Al estudiar las influencias ambientales en animales de experimentacin, la nica modificacin que constantemente aumenta la longevidad y reduce los cambios propios del envejecimiento es la restriccin calrica. Inicialmente se pens que la restriccin calrica ejerca este efecto a travs de un retardo en el desarrollo de los ratones sometidos a estos experimentos, sin embargo se ha demostrado que esta restriccin iniciada en ratones de edad media tambin logra aumentar la longevidad. Recientemente se han iniciado similares experimentos en primates no humanos. Lamentablemente, como estos animales viven 40 aos, habr que esperar para ver si la restriccin calrica tiene un efecto en la longevidad. Sin embargo, se han generado evidencias preliminares que sealan un efecto

Nutricin y ancianidad de la restriccin calrica sobre la longevidad ocurrir: i. La reduccin de la temperatura corporal, uno de los efectos ms constantes en los experimentos de restriccin calrica ratas, tambin se ha encontrado en los primates. ii. La produccin celular y niveles plasmticos de Interleukina-6, aumentan con el envejecimiento, tanto en animales de experimentacin como en humanos. Este es uno de los hechos caractersticos de la inmunopata del anciano y depende al parecer de la produccin de radicales libres . La restriccin calrica en monos envejecidos, tambin reduce parcialmente la produccin de interleukina-6 cuando se estimula su produccin con xantina y xantinaoxidasa. iii. En estos primates, tambin es posible bloquear la reduccin en los niveles de HDL colesterol que ocurren con la edad. Todas estas evidencias hacen pensar que los efectos de la restriccin calrica en primates sobre la longevidad, ser similar a los observados en ratones. Se han postulado diversos mecanismos para explicar el efecto de la restriccin calrica sobre la longevidad, tales como retardo en el crecimiento, reduccin de la grasa corporal, retardo en la aparicin de cambios endocrinos y metablicos, aumento en la capacidad de reparacin de ADN, alteracin de la expresin gnica, o aumento de la apoptosis. Sin embargo, el mecanismo ms aceptado actualmente es una

2 disminucin del dao oxidativo de diversas molculas. Parte del oxgeno utilizado durante el metabolismo aerbico, se reduce parcialmente lo que deja electrones desapareados, generando radicales superxido (O2 ) y perxido de hidrgeno, que en presencia de metales de transicin forma radicales hidroxilo (OH). Ambos metabolitos son altamente reactivos y pueden atacar y degradar lpidos, protenas y cidos nucleicos. Los organismos tienen sistemas de defensa contra radicales libres, tales como sistemas enzimticos de detoxificacin como la superoxidismutasa y glutatin peroxidasa y molculas que atrapan radicales como el tocoferol. Se ha postulado que el envejecimiento de los organismos se debera a la acumulacin de molculas daadas por radicales libres, ya sea por aumento de la generacin de stos o por una disminucin de los mecanismos de proteccin. Uno de los daos que ms efectos deletreos tendra es el ADN. El dao peroxidativo del ADN puede provocar la unin covalente de dos bases pirimdicas o la formacin de aductos de ADN como la 8-oxo-2deoxiguanosina. La mayora de estas lesiones causaran la eliminacin de una o mas bases en el ADN resultante despus de la replicacin o la substitucin de pares de bases. Muchas de estas alteraciones del ADN son corregidas mediante sus mecanismos de reparacin. Un aumento de la generacin de dao oxidativo o la disminucin de los mecanismos de reparacin llevar a una acumulacin progresiva de dao genmico con sus consecuentes alteraciones. Considerando que la sobrevida de un individuo depende de su estabilidad gentica, la acumulacin de

Nutricin y ancianidad dao genmico que no ha sido reparado durante los aos y las consecuentes alteraciones transcripcionales seran las causantes del envejecimiento. En apoyo a esta hiptesis, se ha descrito un aumento en los niveles de 8 hidroxideoxiguanosina en la sustancia nigra de cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson, enfermedad propia del envejecimiento. En otras enfermedades asociadas a problemas degenerativos, como la diabetes mellitus, tambin se ha encontrado niveles aumentados de 8hidroxideoxiguanosina en ADN clulas mononucleares perifricas. En situaciones asociadas a dao mutagnico oxidativo, como la exposicin a estireno se han encontrado niveles aumentados de este aducto en leucocitos perifricos. Estas evidencias sugieren que la medicin de 8 hidroxideoxiguanosina en ADN de leucocitos perifricos puede ser un marcador simple de dao oxidativo de ADN, que estara asociado a envejecimiento. Existen otras evidencias de dao a sistemas orgnicos, asociados a envejecimiento, que dependen de fenmenos oxidativos. Dentro de estos, la oxidacin de protenas juega un rol importante. Las enzimas por ejemplo, al oxidarse y acumular grupos carbonilos, se inactivan o se vuelven menos activas y mas termolbiles, con los consiguientes efectos deletreos. Se ha observado que la concentracin de protenas oxidadas aumenta con la edad del donante en fibroblastos en cultivo, que la acumulacin de carbonilos con la edad se relaciona directamente a la prdida de funcin de enzimas mitocondriales y que la restriccin calrica en ratas disminuye la acumulacin

3 de carbonilos en las protenas. En humanos, se ha informado la acumulacin de carbonilos en el cerebro de pacientes con enfermedad de Parkinson. Existen otros hallazgos concernientes a la acumulacin de metabolitos oxidados con el envejecimiento, tales como la acumulacin de 4 hidroxinonenal en el lquido cefalorraquideo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, o alteraciones de la funcin endotelial en ratas viejas, mediadas por dao oxidativo. TELOMEROS Y ENVEJECIMIENTO En esta misma lnea, se ha informado que unas estructuras cromosmicas, llamadas telmeros son especialmente susceptibles al dao oxidativo y adems, la capacidad de reparacin de estas estructuras disminuye con el envejecimiento. Los telmeros son estructuras especializadas, ubicadas en los extremos de los cromosomas, compuestas de secuencias repetitivas de ADN, que son esenciales para mantener la estabilidad del genoma eucariotico. Las principales funciones de los telmeros son: i. Proteger los extremos cromosmicos de los procesos de recombinacin fusin y degradacin. ii. Posicionar y mover cromosomas en diferentes etapas de la mitosis y de la meiosis, iii. Amortiguar la perdida de ADN que resulta de la replicacin incompleta de los extremos cromosmicos. Esta ltima funcin es esencial ya que las ADN polimerasas son unidireccionales y no pueden copiar la totalidad de las bases en el

Nutricin y ancianidad extremo 3`de un ADN lineal de hebra doble, lo cual conduce a una prdida de material gentico en cada ciclo de replicacin. En todos los vertebrados, incluyendo a los humanos, los extremos de los cromosomas consisten de repeticiones consecutivas de la secuencia: TTAGGG (>100 Kb). La funcin amortiguadora de los telmeros se realiza de dos maneras fundamentalmente diferentes, en las clulas de lnea germinal y en la mayora de las clulas inmortalizadas, estas secuencias repetitivas telomricas son agregadas a los extremos 3`del ADN mediante una telomerasa, una enzima multimrica que presenta actividad de transcriptasa reversa y contiene un templado de RNA que es complementario a la secuencia repetitiva terminal. En la mayora de las clulas somticas, la telomerasa no se expresa o bien es incapaz de replicar los extremos cromosmicos. Como resultado de esta prdida de funcin, las secuencias telomricas se pierden en cada ciclo de replicacin. Al parecer, un largo mnimo de los telmeros es requerido para mantener la integridad estructural de los cromosomas, un acortamiento posterior conduce al fenmeno de senescencia celular replicativa, mientras que la recuperacin de la actividad telomerasa inhibe dicho fenmeno. La idea de que la replicacin incompleta de los extremos de los cromosomas podra dar cuenta de la prdida de la capacidad proliferativa durante el envejecimiento celular, fue propuesta inicialmente el ao 1973. Todas las clulas humanas diploides, no transformadas, experimentan un nmero finito de divisiones en cultivo y finalmente alcanzan el estado de senescencia replicativa. Las clulas inmortalizadas, en

4 cambio, expresan altos niveles de telomerasa, mantienen las secuencias telomricas y no experimentan senescencia. Se ha propuesto que el acortamiento de los telmeros es el reloj molecular que gatilla el proceso de senescencia celular. La evidencia inicial que correlaciona envejecimiento celular con prdida de secuencias telomricas, proviene de los trabajos de Harley y cols, quienes analizando cultivos de fibroblastos humanos, determinaron que la disminucin en el largo promedio de los fragmentos terminales de restriccin (TRF), una medida del acortamiento de los telmeros, era dependiente del nmero de divisiones en cultivo. Esta reduccin se correlaciona tambin con el proceso de envejecimiento in vivo, ya que la capacidad proliferativa de las clulas somticas disminuye tanto con la edad del donante, como en pacientes con sndromes de envejecimiento prematuro, los cuales presentan un largo promedio de los TRF comparativamente menor. Por otra parte, la acumulacin in vivo de clulas senescentes con patrones alterados de expresin gnica indica tambin una correlacin entre la senescencia celular y el proceso de envejecimiento. In vivo, la senescencia celular contribuye a multiples procesos caractersticos de la vejez, entre otros: atrofia de clulas cutneas a travs de una prdida de homeostasis de la matriz extracelular en los fibroblastos de la dermis, ateroesclerosis causada por la prdida de la capacidad proliferativa y alteraciones endoteliales. Diversos autores han establecido la relacin inversa entre el largo de telmeros de leucocitos perifricos y la edad de donantes humanos. Incluso ha sido posible calcular que se pierden aproximadamente 27 a 40 pares de bases por ao, a partir de las ecuaciones de

Nutricin y ancianidad regresin entre largo de telmeros y edad. De esta manera, es posible postular que un marcador gentico de envejecimiento sera el largo de los TRF de clulas nucleadas sanguneas. Una demostracin indirecta de esta hiptesis es que portadores del sndrome de Down, que presentan un envejecimiento prematuro de su sistema inmune, tienen una mayor prdida de pares de bases por ao en los telmeros de sus linfocitos perifricos (133 pb/ao). Las observaciones de que algunas clulas somticas normales, que expresan telomerasa, experimentan un acortamiento progresivo de sus telmeros, y que ratones knockout para una subunidad de la telomerasa forman tumores, introduce una aparente contradiccin con el modelo de reloj molecular que correlaciona el acortamiento de telmeros con la senescencia y seala la existencia de mecanismos adicionales que controlan el largo de los telmeros y la capacidad proliferativa de las clulas somticas. Sin embargo, recientemente Bodnar y cols. han presentado una evidencia directa de una relacin causal entre largo de telmeros y senescencia celular. Ellos transfectaron una subunidad de la telomerasa en cultivos primarios de clulas somticas humanas y observaron que la activacin de esta enzima conduca a una perdida de la senescencia y a una adicin de secuencias telomricas en los extremos cromosmicos. Esta evidencia, adems de probar la hiptesis de que el acortamiento de los telmeros gatillara la senescencia presenta potenciales aplicaciones en investigacin y medicina. ESTUDIOS EN HUMANOS:

5 Para intentar observar los efectos de la restriccin calrica sobre marcadores de envejecimiento en humanos, Velthius et al restringieron el aporte calrico a un 80% de lo basal a un grupo de 24 hombres de edad media, durante 10 semanas. Estos autores no observaron un efecto de la restriccin calrica sobre los niveles de 8 hidroxideoxiguanosina en linfocitos o en orina, actividades de glutatin peroxidasa, ni niveles de vitaminas. Ellos argumentan que la falta de efecto se debi al corto tiempo del experimento, lo que es razonable. Debe considerarse que la restriccin se aplic durante el 2% del lapso mximo de vida de estos sujetos, comparado con la aplicacin de restriccin durante el 50 a 100% de la vida, en experimentos animales. Un experimento mas prolongado de esta naturaleza podra tener serios reparos ticos.

EFECTOS DEL ENVEJECIMIENTO SOBRE EL ESTADO NUTRITIVO En el anciano existen numerosos factores que pueden modificar el estado nutritivo. Estos factores son de diversa ndole y van desde problemas metablicos hasta los efectos socioeconmicos del envejecimiento. A)Factores metablicos: Existen cambios en los requerimientos de nutrientes en el anciano que dependen de los efectos metablicos del envejecimiento. a)Gasto metablico basal: ste disminuye a partir de los sesenta aos y esta disminucin se correlaciona estrechamente con una disminucin de la masa magra. Esto significa que a los 80 aos aproximadamente, el gasto metablico es casi un 30% menor que

Nutricin y ancianidad a los 20. Adems otros factores tales como la inactividad influyen para disminuir an mas el gasto metablico total. b) Requerimientos proteicos: Existen pocos trabajos que hayan estudiado los requerimientos proteicos de los ancianos, lo que ha dificultado hacer una recomendacin sobre ingesta proteica segura en este grupo etario. Recientemente, Campbel e al ha efectuado un nuevo estudio de balance nitrogenado en 12 ancianos sanos y han recalculado los resultados de tres trabajos publicados anteriormente. Estos autores encuentran requerimientos proteicos mayores que los informados previamente y mayores que la recomendacin para adultos de edad media. El promedio de todos estos estudios da un requerimiento promedio de 0.91 0.043 g/kg/da. Considerando el coeficiente de variacin de estos requerimientos, la ingesta segura de protenas para el 98% de la poblacin de ancianos debiera fijarse en 1.25 g protenas/kg/da. c) Micronutrientes: Los requerimientos de vitamina A estn disminuidos y probablemente, los mrgenes de seguridad para su ingesta sean menores que en personas jvenes. En cambio los requerimientos de vitamina D probablemente sean mayores que lo recomendado actualmente, si se quiere conservar una adecuada mineralizacin sea. Las recomendaciones de vitaminas del

6 complejo B no han cambiado, sin embargo una proporcin importante de ancianos tiene niveles circulantes bajos de estas vitaminas, probablemente por baja ingesta. Destaca al importancia de al tiamina en funciones cognitivas, cido flico y su relacin con niveles de homocisteina (factor de riesgo cardiovascular) y vitamina B 12 cuya deficiencia tiene efectos devastadores en el sistema nervioso central. En cuanto a otros micronutrientes, una proporcin importante de ancianos tiene evidencias bioqumicas y clnicas de deficiencia de zinc. Algunas experiencias clnicas recientes han mostrado que la suplementacin con vitaminas en ancianos puede mejorar la capacidad inmunitaria y disminuir la incidencia de infecciones en ellos. Estos trabajos deben tenerse en cuenta al decidir la conveniencia de un plan de suplementacin nutrimental en ancianos.

B) Cambios en la percepcin del gusto: Es ampliamente conocido que en el anciano se altera la percepcin del gusto. Se elevan los umbrales de deteccin y reconocimiento para dulces, amargo, salado y agrio. El sentido del olfato tambin se altera. Esta disminucin de sensaciones puede reducir el agrado de comer y perjudicar el estado nutritivo. Estudios recientes han sugerido que la amplificacin del gusto de los alimentos puede aumentar su preferencia e ingesta en los ancianos. Curiosamente, la amplificacin

Nutricin y ancianidad del gusto puede mejorar la respuesta inmune en estos individuos. C) Alteraciones gastrointestinales: Son numerosos los cambios en el tubo digestivo que pueden influir en el estado nutritivo del anciano. Partiendo por la boca, las alteraciones en la dentadura, casi universales en este grupo etario, conducen a un cambio en la consistencia de los alimentos que se deben consumir. En la medida que las personas pierden sus piezas dentarias y deben usar prtesis, pierden eficiencia masticatoria. Los ancianos parcialmente edentados podran aumentar su eficiencia masticatoria, aumentado el nmero de golpes de masticacin antes de deglutir, pero muchas veces no lo hacen por razones sociales. Las personas portadoras de prtesis tienen una disminucin en la capacidad para percibir sabores, dureza y textura de los alimentos. La mejor de las prtesis tiene una capacidad masticatoria nunca superior al 30% de una dentadura natural. Tambin, la atrofia de la mucosa oral hace a los tejidos mas vulnerables a traumas y presiones durante la masticacin. Otra alteracin importante son los cambios en la motilidad del tubo digestivo. Se altera la motilidad del esfago, siendo frecuentes los espasmos esofagicos, disminuye la velocidad de vaciamiento gstrico y se altera la motilidad del intestino delgado. La consecuencia clnica observable es una mayor intolerancia por alimentos y una acentuacin de molestias digestivas funcionales. Asimismo, la constipacin, asociada a estos cambio de la motilidad digestiva y a otros factores como el menor consumo de fibras, se convierte en un

7 problema frecuente que trae aparejado otro, que es el excesivo uso de laxantes. D) Interacciones con medicamentos y xenobioticos: En la medida que un sujeto envejece, sus fallas orgnicas llevan al uso de mltiples frmacos en forma crnica. Estas drogas pueden tener una serie de efectos adversos sobre la absorcin y metabolismo de nutrientes. Adems del efecto depresor del apetito de algunos medicamentos (como anfetaminas y derivados, ocasionalmente indicados para mejorar el "nimo" de ancianos), algunas drogas especficas pueden reducir la absorcin de nutrientes al disminuir la acidez en el intestino delgado alto (ej. los anticidos que afectan la absorcin de calcio y folatos) o precipitando nutrientes hacia una forma no absorbible (ej. fosfato por hidrxido de aluminio). Otras drogas afectan el metabolismo y utilizacin de vitaminas como la aspirina que i hibe la captacin de n folato por el glbulo rojo, la fenitoina que aumenta el catabolismo de vitamina D, los antibiticos de amplio espectro que disminuyen la generacin de vitamina K al alterar la flora intestinal o la isoniazida que bloquea el metabolismo de vitamina B6. Por otra parte, los diurticos, ampliamente utilizados para el tratamiento de la hipertensin pueden inducir depleciones de minerales tales como potasio, calcio, magnesio y zinc. Mencin aparte requiere el alcohol, cuyo consumo excesivo es cada vez mas frecuente en los ancianos, quienes adems no confiesan su uso. Las alteraciones nutrimentales y metablicas del consumo del alcohol son mltiples y variadas.

Nutricin y ancianidad E) Factores socioeconmicos: Sin duda alguna, son los problemas sociales y econmicos que enfrenta el anciano los que mas influyen sobre su estado nutritivo. Los principales problemas de esta ndole que enfrenta el adulto mayor se pueden esquematizar como sigue: Ignorancia sobre la necesidad de una dieta balanceada, notablemente comn entre los viudos. En Santiago, aproximadamente el 40% de los individuos sobre 70 aos son viudos. Restriccin en la ingesta de alimentos por pobreza. Este es el factor mas fcilmente corregible, pero a su vez el que mas incide en la malnutricin del anciano. Todos los estudios poblacionales efectuados en Estados Unidos han llegado a la misma conclusin. Es fcil imaginar que en nuestro medio la situacin no es diferente. Conociendo los ingresos promedios por pensiones, la falta de hogares adecuados y la falta absoluta de preocupacin social por el anciano, las conclusiones son obvias. Aislamiento social: El hecho que los ancianos vivan solos frecuentemente, reduce notablemente el inters por

8 alimentarse correctamente. El aislamiento puede ser manejado teniendo centros comunitarios donde los ancianos puedan reunirse y se incentive su inters por nutrirse y vivir. Impedimentos fsicos: Este factor se asocia estrechamente al enunciado anteriormente. Los estudios epidemiolgicos muestran que casi el 50% de la poblacin mayor de 70 aos tiene algn impedimento fsico que limita su capacidad de procurar los alimentos o prepararlos. Es conocido que los ancianos con osteoartritis u otros impedimentos tienen un estado nutritivo mas deteriorado que aquellos que son vlidos. Alteraciones mentales: Las alteraciones cognitivas en los ancianos son frecuentes y obviamente limitan la seleccin de una dieta balanceada. En conclusin, si bien existe problemas metablicos y cambios en los requerimientos de nutrientes de los ancianos, los principales condicionantes de una mala nutricin en este grupo etario son los problemas sociales. Todos estos aspectos sociales son susceptibles de medidas relativamente simples para solucionarlos.

Respuesta metablica a las infecciones

RESPUESTA METABLICA A LAS INFECCIONES Sandra Hirsch

Los organismos vivos poseen una serie de mecanismos de defensa contra la invasin por agentes extraos. Los mecanismos de defensa mas conocidos son los inmunitarios. Interesa conocer en esta ocasin los cambios metablicos que ocurren en respuesta a las infecciones y en algunos casos, a injurias de otra naturaleza como puede ser una quemadura, una intervencin quirrgica o un trauma. La respuesta metablica es altamente predecible y estereotipada. Ocurren cambios bioqumicos, metablicos y hormonales. En combinacin con la fiebre y la anorexia, esta respuesta lleva a un hipermetabolismo e hipercatabolismo que causa prdidas de protenas celulares y una deplecin de las reservas de nutrientes corporales. Si bien esta respuesta puede aparecer como una disrupcin de todos los sistemas homeostticos, existen evidencias para pensar que es una adaptacin altamente eficiente para enfrentar en mejores condiciones la situacin de estrs que se vive. Uno de los primeros eventos que se observa es un aumento del gasto metablico basal. Cada grado de alza de temperatura corporal aumenta el consumo basal de oxgeno en aproximadamente un 13 %. El aumento resultante en las necesidades energticas de la clula ocurren al mismo tiempo que la ingesta de alimentos disminuye por la anorexia. Debido a esta disminucin en la ingesta de nutrientes, las necesidades energticas de estas clulas deben ser provistas por sustratos derivados de las reservas corporales. Los aminocidos libres, movilizados por procesos catablicos, desde los msculos y protenas somticas son utilizados como una fuente importante para las necesidades extras de energa. El gasto metablico basal aumenta tambin en condiciones de estrs que no van acompaadas de fiebre. Es as como observamos aumentos del consumo de oxgeno en el postoperatorio, despus de traumas severos o como consecuencia de quemaduras. Este aumento del gasto metablico es proporcional al grado de injuria que enfrente un individuo. Esta respuesta metablica, si bien es relativamente constante, puede ser modificada por una serie de factores del husped como son el sexo y la edad, la severidad y duracin de la injuria y especialmente el estado nutritivo previo. Respecto a este ltimo punto, sabemos que los sujeto desnutridos tienen una menor capacidad de desarrollar los cambios metablicos tpicos que ocurren en una infeccin. L evidencia a clnica mas patente es que muchas veces la malnutricin bloquea la respuesta febril a las infecciones.

I CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE PROTENAS, AMINOCIDOS Y NITRGENO Las protenas corporales son sintetizadas y catabolizadas ms rpidamente durante las infecciones. Ocurre un catabolismo

Respuesta metablica a las infecciones acelerado de protenas musculares. A pesar que esta protelisis a nivel del msculo esqueltico puede ser muy extensa, este proceso parece ser de mucho valor para la sobrevida del husped. La protena del msculo esqueltico contiene un banco lbil de aminocidos. Esta fuente lbil de aminocidos puede ser movilizada durante una injuria para ser utilizada en procesos defensivos de primera prioridad, como es la sntesis de protenas de fase aguda en el hgado, sntesis de inmunoglobulinas o las necesidades especficas de aminocidos y energa de linfocitos. Tambin se pueden utilizar protenas extracelulares con el mismo fin, como son la fibronectina, fibrina, otras protenas del sistema de coagulacin, quininas y componentes del sistema de complemento. Los aminocidos ramificados (valina, leucina e isoleucina) liberados durante la protelisis pueden ser metabolizados en las mismas clulas musculares como fuentes de energa. La oxidacin de stos libera grupos amino nitrgeno que pueden unirse a piruvato u otras fuentes de carbono, lo que lleva a la sntesis de novo de alanina y glutamina. Como resultado, la composicin aminoacidica del msculo cambia notablemente durante la sepsis. Asimismo, la proporcin de aminocidos liberados por el msculo como consecuencia de la protelisis no reflejar la composicin aminoacdica muscular. Debido al catabolismo de los aminoacidos ramificados y la subsecuente formacin de alanina y glutamina, el flujo que emerge del msculo ser pobre en los primeros y rico en los ltimos. Estos aminocidos liberados son el sustrato de la gluconeogenesis heptica, que aumenta durante los procesos spticos. Los grupos

2 amino debern ser detoxificados a urea, la que se excretar en mayores cantidades por el rin. La mayora de los aminocidos liberados durante la protelisis son usados para sntesis de nuevas protenas o como fuentes de energa. Sin embargo la utilizacin de fenilalanina y triptofano con estos fines es muy limitada, por lo que tienden a acumularse en el plasma. De esta manera es frecuente observar un aumento de fenilalanina y triptofano y una disminucin de aminoacidos ramificados plasmaticos durante las sepsis. Junto a esta protelisis muscular se observa un aumento de sntesis proteica en otros sistemas. Se requiere de una activa sntesis proteica para la produccin y funcin de neutrfilos, monocitos y macrfagos fagocitosis y varios tipos de linfocitos. Asimismo se sintetizan una serie de hormonas proteicas y sustancias peptdicas como las linfokinas. Los hepatocitos sintetizan una serie de enzimas como metalotioneina, hemosiderina y ferritina. Otras protenas son sintetizadas y excretadas al plasma; entre estas podemos mencionar diversos tipos de inmunoglobulinas, factores antimicrobianos como interfern, lisozima, transferrina, lactoferrina y diversas protenas de fase aguda como alfa 1 glicoproteina, haptoglobina, ceruloplasmina, protena C reactiva y otras. La funcin de estas protenas en fase aguda no se conoce pero se piensa que aumentan la capacidad del organismo para eliminar microorganismos de la circulacin, aumentan la respuesta inmune y bloquean el efecto adverso de proteasas.

Respuesta metablica a las infecciones El resultado medible de todos estos cambios en el metabolismo proteco es que la excrecin urinaria de nitrgeno aumenta. Este aumento va en directa proporcin al grado de injuria que est soportando el husped y puede llegar a cifras tan altas como 20 g/da (que equivalen a 125 g de protenas). Como normalmente la ingesta alimentaria se limita en estas condiciones, se llega a una situacin de balance nitrogenado negativo.

3 Esta resistencia se debe por una parte a los niveles aumentados de hormonas antagnicas y por otra a una resistencia perifrica a insulina; no se sabe si la resistencia perifrica es un fenmeno a nivel de receptores o postreceptor. El supuesto rol adaptativo del aumento de gluconeognesis es para proveer de glucosa a una serie de tejidos, como el sistema reticuloendotelial o el sistema nervioso central, que son absolutamente dependientes de este sustrato para su metabolismo energtico. Asimismo, la oxidacin de glucosa a travs de ciclos energticamente ineficientes, o ciclos ftiles provee del calor necesario para aumentar la temperatura corporal.

Error! Marcador no definido.II CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS La produccin heptica de glucosa aumenta en las infecciones. Este aumento se debe a la accin concertada de diversas hormonas y es favorecida por una mayor llegada de sustratos neoglucogenicos al hgado. Los cambios hormonales que estimulan la glunoeognesis son un aumento de glucagn plasmtico y ocasionalmente aumento de catecolaminas. Asimismo aumenta la secrecin de glucocorticoides y hormona de crecimiento. Estos factores estimulantes de gluconeognesis aumentan junto con discretos incrementos en la secrecin y concentraciones plasmticas de insulina. El aumento en los niveles de insulina es un fenmeno nico de las infecciones, considerando que los individuos estn en semi ayuno. La consecuencia clnica de estos cambios es una intolerancia a hidratos de carbono que puede llegar en ocasiones a manifestarse como hiperglicemias de ayuno. Considerando que estos cambios ocurren con niveles aumentados de insulina, sta es una de las tantas condiciones de resistencia a insulina.

Error! Marcador no definido.III CAMBIOS EN EL METABOLISMO LIPIDICO Los cambios en el metabolismo lipdico durante las infecciones no son tan marcados como aquellos de protenas o carbohidratos. Debido a los altos niveles de insulina, la liberacin de cidos grasos libres a partir de depsitos de triglicridos puede estar inhibida, fenmeno que es en parte contrarrestado por el aumento de catecolaminas. Por otra parte aumenta la sntesis de cidos grasos y triglicridos en el hgado. Parte de estos son secretados como lipoprotenas pero tambin se acumulan en el hgado, lo que conduce a esteatosis heptica, cambio tpico de las situaciones de injuria. La utilizacin perifrica de cidos grasos o su acumulacin como triglicridos en

Respuesta metablica a las infecciones adipocitos est tambin limitada. Esto se debe a una inhibicin de la actividad de lipasas perifricas sensibles a heparina. La consecuencia prctica de estos cambios es que la capacidad del organismo para utilizar lpidos exgenos puede estar limitada, pero nunca tanto como la limitacin en la utilizacin de carbohidratos. Error! Marcador no definido.IV CAMBIOS EN EL METABOLISMO DE MINERALES Y ELEMENTOS TRAZA Debido a los cambios metablicos antes sealados, durante la injuria se produce una prdida de elementos intracelulares, entre estos se pierde magnesio, potasio y fsforo. Adems de estos cambios, ocurren cambios nicos en las concentraciones de elementos trazas. Se produce una acumulacin heptica de fierro y zinc y una mayor secrecin de cobre, como componente de la ceruloplasmina. El zinc se acumula en el hgado debido a una aumento en la sntesis de metalotionena y el fierro es secuestrado en la hemosiderina y ferritina, el que se acumula en diversos reservorios tisulares. Asimismo, se estimula la secrecin de ceruloplasmina, que es una protena en fase aguda, aumentando los niveles sricos de cobre.

4 sustancia que estaba presente en el plasma de animales infectados. Esta sustancia, llamada inicialmente "Factor inductor de protelisis" (PIF), tena un peso molecular de aproximadamente 50000 daltons, y era de naturaleza peptdica El mecanismo de accin de la sustancia involucraba a prostaglandinas, ya que el efecto proteoltico era bloqueable con anti inflamatorios no esteroidales. Con el tiempo, se ha precisado que este factor era una linfokina. Las linfokinas son productos polipeptidicos secretados por linfocitos activados que participan en una serie de respuestas celulares. Estas sustancias actan sobre una serie de rganos blancos generando los distintos cambios metablicos descritos anteriormente. A nivel hipotalmico, cambian el punto de regulacin de la temperatura corporal, causando fiebre. A nivel muscular, inducen protelisis, a nivel de la mdula sea aumentan la liberacin de neutrfilos con lo que aumenta su nmero circulante y a nivel heptico aumentan la liberacin de protenas en fase aguda. Estas sustancias tienen otras acciones que han sido menos investigadas. Una de ellas, es el efecto que ejercen sobre el sistema endocrino. A nivel pancretico son capaces, dependiendo de la concentracin plasmtica, de inhibir o aumentar la secrecin de insulina y aumentar la secrecin de glucagn. Asimismo aumentan la liberacin de ACTH con el consiguiente aumento de cortisol plasmtico. Los cambios antes descritos en niveles circulantes de minerales trazas tambin parecen estar mediados por estas linfokinas.

Error! Marcador no definido.V MEDIADORES ENDOGENOS EN LA RESPUESTA METABOLICA A LA INJURIA Hace varios aos atrs, un grupo de investigadores logr demostrar que era posible inducir protelisis in vitro, mediante una

Respuesta metablica a las infecciones

Las linfokinas al parecer ms involucradas en esta respuesta son interleukina 1 y factor de necrosis tumoral. Este ltimo tiene este nombre ya que es capaz adems de inducir muerte celular en tumores y actualmente se ensaya como una droga antineoplasica. Otro nombre que ha recibido es el de "caquectina" ya que se le considera responsable de la anorexia y debilitamiento general propios de las enfermedades neoplasicas e inflamatorias. No se conoce bien cuales son los rganos blancos mas importantes de una u otra sustancia ya que slo recientemente se ha contado con preparaciones puras, obtenidas por tcnicas recombinantes, para ser probadas. Ya existen experimentos en humanos en los cuales se ha podido medir el alza en niveles plasmticos de factor de necrosis tumoral despus de la inyeccin de endotoxina y se han podido reproducir casi todos los fenmenos metablicos antes descritos. El uso de esta sustancia en el

tratamiento del cncer ha permitido observar su efecto proteoltico y sobre el metabolismo glucdico. Debemos recordar que estas sustancias tienen otras acciones importantes, no directamente relacionadas con cambios metablicos como son la induccin de shock sptico, activacin de linfocitos T, disminucin de la capacidad anticoagulante del endotelio vascular y aumento de la permeabilidad vascular. El mecanismo de accin de estas linfokinas es similar al de muchas hormonas peptdicas. Al unirse a las membranas de clulas blanco, estimulan la enzima fosfolipasa A2 y generan un mayor flujo de calcio a la clula. Posteriormente ocurre una hidrlisis de los fosfolpidos de membrana, liberndose cido araquidonico. Una vez liberado este cido graso, las acciones que ocurran dependern

Respuesta metablica a las infecciones de la presencia en las clulas de la enzima ciclo oxigenasa. Las clulas que poseen esta ltima enzima, que son las neuronas, fibroblastos y miocitos, sintetizarn alguna de las prostaglandinas que a su vez generarn fiebre, estimularn proteasas o colagenasas. Es f cilmente deducible que estas acciones pueden ser bloqueados por drogas que inhiben a la ciclooxigenasa, como los antiinflamatorios no esteroidales. Las clulas que no poseen actividad ciclooxigenasa, convertirn el cido araquidonico en uno de los tantos leucotrienos y gatillarn otros cambios. Entre los fenmenos al parecer generados por leucotrienos estn el aumento de produccin de leucocitos, secrecin de protenas en fase aguda por el hgado y los cambios en niveles de zinc, cobre y hierro. El hecho que parte de la respuesta metablica a la injuria pueda ser bloqueada por una simple aspirina, ha llevado a muchos a plantearse la utilidad de tal modificacin farmacolgica. La evidencias actuales hacen suponer, que a pesar de los efectos aparentemente devastadores de estos cambios que ocurren durante las infecciones, todo corresponde a una respuesta adaptativa. Se piensa que la protelisis muscular provee de una fuente de sustratos al hgado y clulas del sistema reticuloendotelial para sintetizar

6 protenas indispensables en la lucha contra las infecciones. Asimismo provee de sustratos a los fibroblastos para promover la cicatrizacin de heridas. Existen algunas observaciones clnicas en pacientes spticos que han mostrado una mayor sobrevida entre quienes desarrollan una respuesta metablica a la injuria mas intensa. Los pacientes desnutridos, que se sabe tienen una menor sobrevida a infecciones o traumas, no son capaces de aumentar los niveles de interleukina 1 frente a infecciones. Es posible entonces que el bloqueo farmacolgico de la accin de estos mediadores sea mas perjudicial que beneficioso. Probablemente, la nica accin teraputica eficaz sea un adecuado soporte nutricional para proveer mas sustratos a los tejidos que los requieren. Con el advenimiento de las tcnicas de recombinacin gentica, pronto contaremos con estos y otros mediadores bioqumicos tales como interfern, factor de crecimiento derivado de plaquetas etc, para uso farmacolgico. Estas sustancias, junto con un acabado conocimiento del verdadero beneficio que pueden tener los cambios metablicos que hemos analizado, nos permitirn efectuar intervenciones teraputicas ms eficaces para mejorar el pronstico de pacientes crticos

NUTRICIN EN INSUFICIENCIA HEPTICA (Daniel Bunout)

ALTERACIONES NUTRICIONALES Y GNESIS DE LA ENFERMEDAD HEPTICA ALCOHLICA.

La relacin entre alteraciones nutricionales y la gnesis de la enfermedad heptica alcohlica ha sido materia de debate durante aos. Antiguamente se hablaba de "cirrosis nutricional-alcohlica" para hacer nfasis en el rol de la nutricin. Posteriormente este concepto cambi al conocerse efectos txicos directos del alcohol sobre el hgado y estudios realizados en primates que mostraron que era posible desarrollar cirrosis alcohlica con una dieta balanceada. Los resultados de estudios clnicos al respecto han sido igualmente confusos. Patek et al. en un estudio efectuado hace aproximadamente 20 aos mostraron una ingesta proteica significativamente ms baja que sujetos sin cirrosis. Otros estudios no han mostrado diferencias en la ingesta dietaria entre individuos con o sin dao heptico. Recientemente, se ha demostrado que el tipo de cidos grasos de la dieta tiene influencia en la gnesis del dao heptico alcohlico. En animales de experimentacin, es posible acentuar las alteraciones histolgicas del hgado al administrar dietas ricas en cidos grasos poliinsaturados. Estos lpidos seran mas txicos por su facilidad para peroxidarse y porque induciran ms al sistema microsomal oxidante de alcohol. La nutricin en el hgado ha cobrado mucha importancia recientemente debido al diagnstico cada vez mas frecuente de esteatohepatitis no alcohlica (EHNA). Esta es una condicin que se observa en pacientes obesos y que histolgicamente es indistinguible del dao heptico causado por alcohol. A mayor grado de obesidad, mayor frecuencia y gravedad de las lesiones hepticas observadas. Curiosamente, la prdida brusca de peso, como la que ocurre despus de ciruga baritrica, puede acentuar la agravar las lesiones hepticas y generar una insuficiencia hepitica clnicamente evidente. Se ha observado que tanto alcohlicos con dao heptico como los obesos con EHNA tienen deficiencia de cido flico y menor produccin de s-adenosil metionina, un donador universal de grupos metilos (ver captulo de vitaminas para mas detalles). En el caso especfico del hgado, este es un precursor de glutatin, un potente antioxidante intracelular. Recientemente se ha demostrado que la provisin exgena de precursores de s-adenosil metionina, tales como la betana, pueden ser tiles en el tratamiento de la EHNA. Muchas veces las alteraciones del estado nutritivo sern una consecuencia y no una causa de la enfermedad heptica. Un estudio de la administracin de veteranos sobre estado nutritivo en sujetos con dao heptico ha sido muy ilustrativo al mostrar que a medida que este dao era ms severo, el estado nutritivo estaba ms comprometido. Otro estudio efectuado en nuestro medio, mostr que los alcohlicos con sobrepeso tenan una mayor incidencia de dao heptico asintomtico. Existen alteraciones en nutrientes especficos que tambin pueden ser de importancia en este contexto. La deficiencia heptica de vitamina A se ha relacionado con la aparicin de fibrosis; la deficiencia de selenio podra potenciar la lipoperoxidacin y promover el dao; la acumulacin de cobre puede ser directamente citotxica. Todas estas posibles relaciones an no tienen una confirmacin en estudios clnicos y no pasan por el momento de ser slo hiptesis atractivas. CONSECUENCIAS NUTRIMENTALES Y APOYO NUTRICIONAL EN CIRROSIS. Nutricin en Insuficiencia Heptica Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos de la Universidad de Chile (INTA) Dr. Daniel Bunout

La cirrosis es una de las causas ms comunes de muerte tanto en los pases desarrollados como subdesarrollados. En USA corresponde a la quinta causa de muerte individual y la cuarta en Chile. El abuso de alcohol es la etiologa ms frecuente de cirrosis en el mundo. La mortalidad a un ao plazo flucta entre un 20 y 50% dependiendo del grado de insuficiencia heptica, etiologa y persistencia del abuso de alcohol. La alta mortalidad se debe a insuficiencia heptica, hemorragia digestiva e infecciones; sin embargo, el denominador comn es la desnutricin. Es conocido que el deterioro del estado nutritivo se asocia a una mayor morbi mortalidad en individuos no cirrticos crnicamente enfermos debido a una mayor incidencia de infecciones y mala cicatrizacin de heridas entre otros. Esta aseveracin tambin es aplicable al paciente cirrtico. La prevalencia de desnutricin en enfermedad heptica crnica vara de un 10 - 100% dependiendo de la etiologa y el estado de la enfermedad.

Los pacientes con cirrosis alcohlica son los que ms se desnutren, con una prevalencia que vara entre un 70 y 100%.

En nuestro medio hemos observado un 100% de desnutricin en pacientes cirrticos alcohlicos hospitalizados y un 80% en ambulatorios. Galambos fue el primero en demostrar que un apoyo nutricional en pacientes con hepatitis aguda alcohlica disminua significativamente la mortalidad. Los pacientes con cirrosis tienen mayor incidencia de infecciones respiratorias, del tracto urinario y peritonitis bacteriana espontnea, debido a alteraciones tanto en la inmunidad humoral como celular. La desnutricin juega un rol importante en el deterioro inmunolgico de estos pacientes, parcialmente reversible con un adecuado soporte nutricional. Nosotros observamos una disminucin significativa de procesos infecciosos graves intercurrentes en pacientes cirrticos descompensados ambulatorios que reciban un apoyo nutricional. La causa de desnutricin en la enfermedades hepticas crnicas es multifactorial. Se han demostrado alteraciones en el metabolismo proteico y energtico. En cuanto al metabolismo nitrogenado se ha observado que estos enfermos tienen balance nitrogenado negativo, explicado en parte, por una baja ingesta proteica y por un incremento del catabolismo proteico. Dietas que aportan 50g de protenas /da, de alta calidad biolgica, logran balances nitrogenados positivos. En cambio, los estudios de metabolismo proteico son controversiales, algunos han demostrado una mayor excrecin urinaria de 3 metil histidina, aumento del recambio de glicina y en pacientes con enfermedad heptica descompensada. Otros estudios de recambio de leucina en cirrticos no han encontrado diferencia entre controles y cirrticos. Nosotros observamos que cirrticos alcohlicos compensados que mantienen ingesta de alcohol, tienen aumentado el flujo de leucina comparado con pacientes abstinentes y controles sanos. En relacin al gasto energtico en cirrticos estables, algunos investigadores han demostrado que es normal y otros han descrito un aumento del metabolismo basal.. Pero invariablemente estos autores han encontrado un aumento de la oxidacin basal de grasas, similar a la respuesta adaptativa que se observa en sujetos sometidos a ayuno prolongado. El gasto energtico aumenta significativamente en estos pacientes cuando presentan complicaciones, tales como, infecciones o ascitis. Sumado a las alteraciones metablicas, el factor ms importante y reversible en la gnesis de la desnutricin en estos individuos es una inadecuada ingesta calrica proteica. Especialmente en aquellos con sndrome asctico la Nutricin en Insuficiencia Heptica Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos de la Universidad de Chile (INTA) Dr. Daniel Bunout

3 anorexia, nauseas, saciedad temprana, malabsorcin, encefalopata, intolerancia relativa al agua y restriccin dietaria juega un rol preponderante. No existen dudas que la restriccin de sodio es beneficioso para el manejo de la ascitis, pero el rol de la restriccin proteica en el tratamiento de la encefalopata no parece necesaria. Dietas con 60g de protenas de alta calidad biolgica no aumentan la encefalopata y promueven un balance nitrogenado positivo.

Junto con las deficiencias de macronutrientes, los pacientes pueden tener deficiencias de vitaminas hidrosolubles. Esto es especialmente importante en alcohlicos, donde estas deficiencias son la regla. Dado que tanto la deficiencia de tiamina y niacina pueden afectar el sensorio de estos pacientes, es importante dar suplementos de vitaminas para evitar estas deficiencia. Se debe ser cauto con la vitamina A, ya que su aporte excesivo puede ser hepatotxico. La deficiencia de zinc es tambin frecuente en alcohlicos especialmente, y debe tenerse en cuenta.
Los mecanismos por los cuales se genera la encefalopata heptica, an no estn totalmente aclarados. Tradicionalmente se ha considerado el aumento del amonio circulante como principal inductor de este estado. Los niveles sricos de amonio aumentan debido a shunt porto-sstemicos, inhibicin del ciclo de la urea, aumento de la carga de amonio al coln (hemorragia digestiva, protenas de baja absorcin) e incremento de la produccin por la flora colnica. Bessman (1958) observ que en pacientes cirrticos dietas de sangre aumentaban significativamente los niveles sricos de amonio y provocaban encefalopata, al compararlas con dietas isoproteicas a base de casena. Posteriormente otros autores demostraron que dietas a base de leche y queso mejoraban la encefalopata y disminuan los niveles de amonio y se lograban balances nitrogenados positivos, al compararlas con dietas mixtas ricas en protena animal. Este efecto beneficioso de las dietas lcteas se debe a que la casena al degradarse prcticamente no presenta proceso de putrefaccin, por lo que no produce amonio antes de ser absorbida. por el yeyuno en un 90% gracias a su buena digestibilidad.

Este concepto es extraordinariamente importante ya que el efecto deletreo de las protenas de la dieta sobre la encefalopata, se debe a la carga de aminocidos que llegan al clon distal. Si la protena tiene una alta digestibilidad, como la casena, la carga de amonio ser mnima y no afectar la conciencia de los pacientes. Esto significa que, incluso en situaciones de encefalopata aguda un aporte de 50 gramos de protenas de alto valor biolgico y digestibilidad, no empeorarn la encefalopata heptica. El concepto antiguo de restriccin proteica en pacientes con encefalopata slo debe aplicarse para protenas de bajo valor biolgico. Se debe ser cauto eso s de no aportar mas protenas de las necesarias, esto es entre 50 y 60 gramos diarios Como ya se mencion, los niveles sricos de amonio estn directamente relacionados con la flora intestinal. Es as como cambios en esta ltima, mediante disminucin del pH, pueden influir la produccin intestinal de amonio. El pH colnico se puede disminuir con disacaridos no absorbibles por el intestino delgado, tales como, lactulosa y lactitol (disacaridos sintticos), debido a que en la mucosa no existe la enzima para hidrolizarlos. Nutricin en Insuficiencia Heptica Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos de la Universidad de Chile (INTA) Dr. Daniel Bunout

4 La lactosa puede tener el mismo efecto, si existe deficiencia de lactasa, que comnmente se observa en las poblaciones latinoamericanas. El mecanismo exacto de como actan los disacaridos no absorbibles no se conoce. Se sabe que cuando llegan al coln son metabolizados por la flora intestinal a cidos orgnicos, disminuyen el pH intraluminal, la generacin de amonio de las bacterias intestinales, estimulan la incorporacin de amonio a las protenas bacterianas, aceleran el trnsito intestinal y aumentan la excrecin de nitrgeno por las heces.. Existen numerosos estudios en que han demostrado la utilidad de estos disacaridos en el tratamiento de la encefalopata heptica. Tambin se ha postulado que los mercaptanos derivados del metabolismo de la degradacin intestinal de la metionina, (aminocido que se encuentra en las protenas animales) participan en el desarrollo de la encefalopata heptica. Se ha demostrado que cantidades superiores a 8g/da de metionina oral pueden inducir encefalopata en cirrticos marginalmente compensados (la dieta normal contiene 3g de metionina). Posteriormente varios investigadores encontraron que dietas ricas en protenas vegetales eran mejor toleradas que aquellas de predominio animal. Por ltimo, se ha sugerido que la encefalopata heptica est relacionada con un aumento en los niveles sanguneos de aminocidos aromticos (fenilalanina, metionina, tirosina y triptofano) y una disminucin de los ramificados (valina, leucina e isoleucina). Este desbalance aminoacdico podra alterar el transporte de estos aminocidos neutros a travs de la barrera hematoenceflica. Ambos grupos de aminocidos compiten entre ellos por un transportador comn; al disminuir los ramificados, los aromticos entraran en mayor cantidad al sistema nervioso central, acumulndose tirosina y fenilalanina. Esta acumulacin inhibira la sntesis de epinefrina y norepinefrina y llevara a sntesis de neurotransmisores falsos como al octopamina, feniletanolamina y tiramina. Estos neurotransmisores seran los causantes de la encefalopata. El aumento del triptofano plasmtico y su mayor paso a travs de la barrera hematoenceflica promovera la sntesis de serotonina a nivel del sistema nervioso central, la que tambin puede jugar un rol en la gnesis de encefalopata. Adems el triptofano, al competir con la glutamina por su salida del sistema nervioso central, promovera la acumulacin de este ltimo metabolito que tambin tiene un rol patognico en la encefalopata. Las evidencias clnicas que apoyan esta teora es la alta correlacin entre la razn AAR/AAA en plasma y la aparicin de encefalopata y la supuesta desaparicin de sta al corregir el desbalance. Sin embargo, los estudios clnicos no han demostrado que el uso de frmulas ricas en AAR (de alto costo) sean superiores a las convencionales. Adems, existen otras condiciones que llevan al mismo desbalance aminoacdico, sin aparecer encefalopata, como las sepsis graves. Existen evidencias en la literatura que un apoyo nutricional en pacientes con enfermedad heptica crnica puede mejorar la funcin heptica evidenciado por una disminucin de la ascitis, bilirrubina srica, y un aumento de la albmina y de la depuracin de aminopirina.

La evaluacin del impacto del apoyo nutricional en pacientes cirrticos es especialmente difcil, ya que muchos parmetros comnmente usados, se distorsionarn por la enfermedad. El peso variar por el edema y la ascitis y la albmina ser un marcador de funcin heptica. A largo plazo, se pueden observar cambios en pliegues cutneos, Permetro braquial y test cutneos.
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En el corto plazo, el recuento de linfocitos puede evidenciar cambios en el estado nutritivo.

Dada la escasez de parmetros, es til seguir la ingesta dietaria de los pacientes y ver si cumplen con las indicaciones dejadas. Un buen control de ingesta, podr sobrellevar la la falta de parmetros objetivos.
POR TODOS LOS ANTECEDENTES ENTREGADOS, HASTA EL MOMENTO SE PUEDE CONCLUIR QUE: En el paciente cirrtico, an en presencia de encefalopata se debe aportar la cantidad necesaria de protenas para mantener un balance nitrogenado 0 o positivo. Esto es 50 a 60 gramos diarios de protenas de alto valor biolgico y digestibilidad. EL aporte de AAR no es definidamente mejor que soluciones convencionales para corregir la encefalopata. El apoyo nutricional disminuye las complicaciones asociadas a desnutricin. El apoyo nutricional aparentemente disminuye la mortalidad y mejora la funcin heptica.

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NUTRICIN Y ENFERMEDAD PULMONAR ( Daniel Bunout )

La desnutricin de pacientes hospitalizados se asocia con deterioro funcional, incluyendo reduccin en la fuerza de la musculatura respiratoria. Bajo estas condiciones se observa una diminucin de la ventilacin pulmonar. En pacientes con enfermedad bronquial obstructiva (EBOC), el desarrollo de una desnutricin, exacerba las alteraciones preexistentes.

Aproximadamente el 40% de los pacientes diagnosticados como EBOC experimentan una progresiva prdida de peso, lo cual se asocia a una mayor mortalidad.

Los enfermos pulmonares obstructivos crnicos se dividen en dos grandes grupos: enfisematosos (pink puffers) los que se caracterizan por tener pulmones hiperinsuflados y bajo peso; el segundo grupo corresponde a los pacientes con bronquitis crnica (blue bloaters) cuya constitucin es de tipo endomorfica. Se ha observado que en desnutridos sin enfermedad pulmonar disminuye la fuerza de la musculatura respiratoria y peso del diafragma y por ende la presin inspiratoria mxima (PImax). Sin embargo estas alteraciones no se traducen clnicamente en signos de disfuncin respiratoria severa, pero s determinan una mayor necesidad de soporte con ventilacin mecnica. En pacientes malnutridos con EBOC, un adecuado apoyo nutricional es capaz de mejorar la fuerza y resistencia muscular, lo cual implica cambios a nivel bioqumico en estos tejidos. El dficit nutricional tambin puede tener efectos directos sobre el tejido pulmonar; la deficiencia de cobre, fierro, selenio, vitaminas C y E se han relacionado con alteraciones en el sistema antioxidante del pulmn. Asimismo, se ha observado una disminucin del surfactante en pacientes malnutridos severos, lo que se asocia al desarrollo de atelectasias, como tambin una mayor susceptibilidad a las infecciones de las vas respiratorias, debido a alteraciones de la inmunidad humoral y celular. La desnutricin de los pacientes con EBOC se caracteriza por ser del tipo calrico proteica, es decir, involucra de igual manera a todos los compartimentos corporales, sin disminucin de la albmina srica.
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La causa de la prdida de peso en estos pacientes es poco conocida; algunos atribuyen esta baja de peso a una menor ingesta calrica, relacionada con la enfermedad de base y con mayor patologa gastrointestinal presentada por estos pacientes. Trabajos mas recientes han sugerido un aumento en el gasto energtico como factor adicional. Este incremento del GEB podra atribuirse a un aumento del trabajo respiratorio, determinado no por una mayor ventilacin, sino por un aumento de la carga respiratoria por cada ventilacin. Por esta razn se ha sugerido que la prdida de peso en estos pacientes podra ser beneficiosa, debido a que al disminuir las demandas metablicas disminuye el requerimiento respiratorio, aliviando la sobrecarga de trabajo de la musculatura ventilatoria. Tirlapur y Afzal demostraron que una baja ingesta de caloras y carbohidratos con concomitante prdida de peso, disminuye la pCO2 arterial y mejora la fuerza de la musculatura respiratoria en pacientes con sobrepeso hipercapnia y LCFA. Sin embargo en pacientes con peso normal, la disminucin de peso deteriora la funcin respiratoria. DEMANDAS METABLICAS Y FUNCIN VENTILATORIA: La ingesta nutricional puede influenciar la funcin ventilatoria mediante alteraciones en la demanda metablica. El aumento de la ingesta de glucosa es un estmulo ventilatorio debido a un aumento en la produccin de CO2 (los hidratos de carbono se oxidan con un mayor cuociente respiratorio que los lpidos).

Varias investigaciones han demostrado un aumento de la produccin de CO2 al administrar soluciones glucosadas hipertnicas, lo que lleva a un distress respiratorio, especialmente en aquellos individuos con enfermedad pulmonar preexistente.

Este aumento del cuociente respiratorio puede disminuirse al sustituir parte de las caloras por emulsiones grasas. Sin embargo infusiones endovenosas de lpidos poliinsaturados disminuyen la difusin de oxigeno a travs de los alvolos, debido a alteraciones en el tono vaso motor, mediado por prostaglandinas. Este fenmeno no se ha observado con ingesta oral de grasas. En relacin a los aminocidos, se ha demostrado que aumentan la respuesta ventilatoria al estmulo del CO2, estimulando el centro respiratorio, a diferencia del aporte exclusivo de glucosa.. Este hecho debe tomarse en cuenta en pacientes con EBOC, los cuales pueden presentar un estmulo ventilatorio aumentado, al indicar un apoyo nutricional.
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En consecuencia, grandes infusiones de aminocidos y glucosa pueden ser deletreos para la funcin respiratoria.

Por esta razn, dietas con alto contenido de grasa pueden ser tiles en pacientes con disnea severa o en sujetos conectados a ventilacin mecnica. Se ha postulado que una disminucin en el aporte de triptofano podra ser til, por su efecto inhibitorio de la serotonina sobre el centro respiratorio. De todo lo anteriormente expuesto, el objetivo de un apoyo nutricional en los pacientes con EBOC es mantener el estado nutricional o mejorarlo en aquellos pacientes depletados e incrementar la fuerza y resistencia muscular ventilatoria asociando un plan de rehabilitacin kinsica. Algunas premisas bsicas de la terapia nutricional en pacientes respiratorios son: Proveer suficientes caloras para cubrir el gasto energtico basal de los pacientes Proveer comidas fraccionadas y en pequeas cantidades para evitar el esfuerzo que implica una comida voluminosa Recomendar comidas que requieran poca preparacin, para evitar el esfuerzo de prepararlas Sugerir un perodo de reposo antes de cada comida, ya que el comer puede disminuir la saturacin arterial de oxgeno. Incluso es recomendable efectuar ejercicios respiratorios previos

Las recomendaciones dietarias deben ser individualizadas para cada paciente de acuerdo a sus requerimientos. Se sugiere un rgimen fraccionado, blando, con un descanso previo a cada comida, incluso en algunos casos ejercicios respiratorios previos, ya que la alimentacin puede producir una disminucin en la saturacin arterial de O2. Los alimentos fermentadores deben evitarse. Si con estas medidas no se cubren los requerimientos, se pueden utilizar suplementos nutricionales clsicos (A.D.N.). En pacientes con insuficiencia pulmonar global, es recomendable indicar productos especiales cuyo contenido graso supera al de los hidratos de carbono (55/28%) para as disminuir la produccin de CO2. La utilidad de estos ltimos est an en discusin. Los enfermos con insuficiencia respiratoria aguda o crnica en ventilacin mecnica, requieren una vigilancia nutricional estricta. Generalmente deben ser sometidos a alimentacin parenteral, debiendo tener especial cuidado en el aporte de soluciones glucosadas hipertnicas y en el aporte de fosfato, por las razones previamente mencionadas.

NUTRICIN Y ENFERMEDAD PULMONAR Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos de la Universidad de Chile (INTA) Dr. Daniel Bunout

Obesidad

OBESIDAD
Mara Pa de la Maza La obesidad se define como un aumento del porcentaje de grasa corporal, a valores mayores del 25% del peso corporal en hombres y ms del 30% en mujeres, lo cual se traduce en un incremento del peso. Esto ocurre como resultado de un balance positivo entre ingesta de energa y gasto energtico. No se ha logrado demostrar que los obesos ingieran significativamente ms caloras ni que en general presenten alteraciones en los mecanismos que permitan disipar o sea " gastar" energa. En la mayora de los individuos, la obesidad no es consecuencia de otras enfermedades, como las endocrinas. Sin embargo, se ha demostrado que la obesidad, especialmente de tipo centrpeto (en que la grasa predomina en el tronco) constituye un riesgo de salud, por cuanto se asocia con diabetes mellitus, hipertensin arterial y cardiopata coronaria. La obesidad con distribucin ginecoide se asocia principalmente con algunos tipos de cncer. Si bien no se han aclarado totalmente las causas que determinan la obesidad, existen algunos factores que se consideran determinantes en su desarrollo. 1. Ambientales: Incluye suministro y disponibilidad de alimentos, influencias familiares, sociales y culturales. Este factor es probablemente el que mas influye en la alta prevalencia de obesidad en sociedades afluentes, donde el acceso a la comida no est limitado. 2. Genticos: Existen numerosos estudios en que se ha demostrado que los nios adoptados presentan el somatotipo de los padres biolgicos y no el de los padres adoptivos. Tambin se ha observado que el nmero de adipocitos y las caractersticas enzimticas estn genticamente determinados. En algunos estudios se ha sobrealimentado a parejas de gemelos y se observado que la ganancia de peso, a un mismo grado de sobrealimentacin, es similar para cada pareja de gemelos, pero que las parejas difieren mucho entre s. Esta es otra evidencia experimental que existen influencias genticas que determinan la ganancia de peso a niveles similares de sobrealimentacin. Ha sido posible clonar el gen ob, el que falta en algunos tipos de ratones genticamente obesos. Investigaciones recientes han demostrado que le producto del gen ob, que se expresa exclusivamente en el tejido adiposo, es un factor de saciedad que controla la ingesta de alimentos dado seales al hipotlamo que las reservas de energa son suficientes. En el ratn ob/ ob, existen dos mutaciones en el gen ob que generan un codn de trmino prematuro o la total ausencia de mRNA ob. En humanos no estn presentes las mutaciones presentes en los ratones. Mas an, se ha observado que existe una expresin mayor del gen ob en el tejido subcutneo de sujetos obesos, al compararlos con individuos de peso normal. Esto hace pensar que en humanos, el adipocito funciona normalmente y que el defecto est en otra parte. Un posibilidad es que el factor de saciedad (un protena llamada leptina) se degrada y nunca llega a su destino. Otra posibilidad es que el

Obesidad receptor para la leptina est bloqueado o defectuoso. La tercera alternativa es que el gen ob da la seal para la liberacin de otra hormona, an no identificada, y que sea defectuosa en humanos. Las investigaciones clnicas hasta el momento slo han demostrado niveles anormalmente altos de leptina en obesos humanos. Existe mucho por investigar para aclarar las otras posibilidades planteadas. 3. Metablicos: Los investigadores en el rea de nutricin y obesidad han observado que los individuos normales logran mantener un estado nutritivo constante a pesar de variar notablemente su ingesta enrgetica o la cantidad de ejercicio fsico realizado. Sin embargo, esto no ocurre en los sujetos obesos, ya que stos, para mantener un peso adecuado deben adherirse a dietas con muy bajos aportes calricos en comparacin a las altas ingestas de algunos individuos eutrficos; adicionalmente es conocida la rapidez con que los obesos recuperan el peso perdido mediante dietas hipocalricas. Esta intriga se puede aclarar si consideramos a un individuo como un sistema termodinmico cerrado al cual ingresa energa en forma de alimentos; ste podr disponer de la energa para desarrollar trabajo mecnico, o almacenarla (como tejido adiposo), o disiparla como calor. Este ltimo componente es importante ya que se considera que un sistema termodinmico es ms eficiente en la medida que logra disipar menos energa como calor (menor entropa). En el caso de un ser vivo, ser ms eficiente en la medida que requiera menos aporte de energa en los alimentos para lograr mantener sus funciones vitales; si a pesar de este menor requerimiento, consume lo mismo que otros individuos menos eficientes, la energa sobrante se almacenar como tejido

2 adiposo. De esta manera, las investigaciones de los ltimos aos han tratado de resolver si el obeso es un individuo ms eficiente metablicamente que un individuo normopeso La regulacin de temperatura corporal, es un componente importante del gasto total en animales que mantienen su temperatura corporal tiritando (es decir contracciones musculares no asociadas a accin mecnica o "shivering induced thermogenesis") o en animales que hibernan. Se ha demostrado en animales de experimentacin y en el hombre, en forma menos convincente, la existencia de una grasa especial, llamada grasa parda, presente en mayores cantidades en los recin nacidos y en zonas perivasculares en los adultos, que cumple con la funcin de generar calor, debido a que, ante estmulos adrenrgicos desacopla la fosforilacin oxidativa de la cadena respiratoria, con lo cual se libera energa sin produccin de ATP. Este componente se denomina "non-shivering thermogenesis" o termognesis no asociada a actividad muscular. La termognesis inducida por alimentos (antes llamada accin dinmica especfica de los alimentos o "diet induced thermogenesis") consiste en el gasto energtico derivado de la digestin y metabolismo de los alimentos consumidos. La ingestin de alimentos aumenta la secrecin de catecolaminas, las que estimulan a la grasa parda, generando calor, mecanismo que permite disipar el consumo de un exceso de nutrientes en sujetos normales. El gasto energtico por ejercicio es el componente ms variable ya que obviamente

Obesidad depende de la actividad fsica que realice cada sujeto. Diversas evidencias sealan que los obesos pueden presentar alteraciones metablicas en los diversos componentes del gasto energtico. Las investigaciones en animales de experimentacin han mostrado que es posible inducir una mayor disipacin de calor en ratas normales expuestas al fro, o al alimentarlas con dietas hipercalricas. Se consider que estas eran dos respuestas adaptativas, la primera para lograr tolerar bajas temperaturas y la segunda para disipar el exceso de energa ingerida. El tejido a cargo de esta respuesta termognica sera la grasa parda. El mediador de la actividad de la grasa parda sera la norepinefrina, potenciada por hormonas tirodeas, a travs de un adrenoreceptor diferente, llamado Beta-3. Los animales genticamente obesos no pueden desarrollar esta respuesta termognica cuando son colocados en ambientes fros o con dietas hipercalricas. Ms an, una observacin antigua es que al lesionar el ncleo ventromedial del hipotlamo en animales, para generar obesidad, esta condicin aparece incluso en ausencia de hiperfagia. En humanos ha sido ms difcil reproducir estos hallazgos. Se sabe que los obesos tienen una ligera disminucin de la termognesis asociada a la ingestin de alimentos y en algn porcentaje tambin existe una disminucin del gasto energtico basal. Esta reduccin de la respuesta termognica adems podra estar implicada en una menor respuesta de saciedad frente a la ingestin de alimentos y llevar a hiperfagia. Lo que s se ha demostrado claramente es que al disminuir de peso con dietas hipocalricas ocurre una disminucin del gasto energtico, lo cual por

3 una parte frena la disminucin de peso y por otra parte favorece la recuperacin del peso una vez que el individuo reinicia su ingesta alimentaria normal. Existen otros mecanismos que pueden disminuir la eficiencia metablica de un individuo pero que son al parecer cuantitativamente menos importantes. Uno de ellos es la generacin de ciclos ftiles o ciclos de sustrato. Estos ciclos son eventos bioqumicos que ocurren entre dos productos de una reaccin metablica con una gran diferencia de energa libre; si ocurre un reciclamiento a nivel de estas reacciones, se liberar energa sin llegar a la produccin de ATP o algn producto metablico. Cualquiera sea el mecanismo subyacente, esta mayor eficiencia metablica llevar a un balance energtico positivo en el individuo propenso a desarrollar obesidad y a la subsecuente acumulacin de tejido adiposo. El desarrollo del tejido adiposo de un individuo estar influenciado directamente por el balance energtico que ste mantenga. Existe un perodo crtico en el desarrollo de este tejido, ya que el sobrepeso durante los 2 primeros aos de vida llevan a una hiperplasia m arcada del tejido y condiciona una susceptibilidad mayor para el desarrollo ulterior de obesidad. Antiguamente se pensaba que despus de la pubertad las clulas adiposas perdan su capacidad de replicarse y el tejido adiposo poda aumentar su masa solamente por aumento del tamao de las clulas. Actualmente este concepto ha sido rebatido por experiencias que demuestran que la capacidad de replicacin del tejido no se pierde sino que slo disminuye.

Obesidad Este nuevo concepto conduce a otro crculo vicioso en la generacin y mantencin de la obesidad. Si un adulto comienza a presentar un balance energtico positivo, se acumular grasa en el tejido adiposo, lo que llevar a un aumento del contenido de triglicridos en cada clula; llegando a una cantidad crtica que es de aproximadamente 0.8 ug/clula, se estimula la replicacin de preadipocitos que se replican y se convierten en adipocitos adultos, aumentando de esta manera la cantidad de clulas. Si este mismo individuo intenta bajar de peso, mantendr el mayor nmero de clulas adiposas que antes, lo que llevar a un aumento de la actividad de una enzima llamada lipoprotenlipasa (LPL). Esta enzima es la encargada de remover triglicridos de las lipoprotenas y depositarlos en el tejido adiposo. Dicho de otra manera, los adipocitos de este individuo se harn ms vidos de triglicridos y tendern a acumular grasa. Si el sujeto vuelve a sobrealimentarse, este ciclo se repetir, haciendo cada vez ms lejana la posibilidad de volver a un peso normal. Este fenmeno es similar al que ocurre en fumadores que dejan este hbito; un alto porcentaje de ellos sube de peso, por un aumento de la actividad de LPL. Esta enzima es inhibida por nicotina, lo cual explica en parte la frecuente alza de peso que ocurre en fumadores que dejan esta adiccin. En conclusin, al parecer existen individuos que por ser ms eficientes metablicamente tienden a mantener balances energticos positivos, que a su vez llevan a un mayor desarrollo del tejido adiposo, el cual tender a potenciar y mantener la condicin de obesidad.

4. Aumento de la ingesta de alimentos:

No se ha logrado evidenciar claramente que los obesos en general ingieran ms energa que los eutrficos. Algunos autores han demostrado que los obesos son ms sensibles a estmulos sensoriales provenientes de los alimentos, de tal manera que tienden a aumentar su ingesta alimentaria cuando son expuestos a alimentos "ricos". Estos alimentos se han denominado dieta de cafetera, y se ha observado que las ratas, animales que tienen la capacidad de regular en forma espontnea su ingesta de caloras y protenas en forma muy estricta, pierden esta capacidad si se les ofrece este tipo de dieta, aumentando de manera significativa su ingesta energtica. Un hecho similar podra ocurrir en humanos, aunque esto es difcil de demostrar. Tambin se ha planteado que la obesidad deriva de alteraciones sicolgicas que inducen hiperfagia. Esta hiptesis es dudosa ya que se ha demostrado que los obesos no presentan un mayor porcentaje de patologas siquitricas que la poblacin general. Lo que s se ha observado es una mayor prevalencia de alteraciones en la conducta alimentaria. Este es un captulo de la siquiatra que est adquiriendo cada vez ms importancia, ya que aparentemente estos transtornos aumentan en forma paralela al desarrollo econmico. Bsicamente se describen 4 enfermedades en que lo central es la alteracin del apetito: la anorexia nervosa, la bulimia nervosa, la bulimarexia o forma mixta y el comer compulsivo o "binge eating disorder". Por ltimo, en forma muy ocasional se observa hiperingesta de origen neural debido a fallas de centros hipotalmicos (hiptesis en duda), o lesiones hipotalmicas demostrables (tumores). Adems existen drogas que aumentan el apetito como los antidepresivos, metroclopramida y neurolpticos. Sin embargo debemos aclarar que

Obesidad estas causas son muy poco frecuentes en el desarrollo de la obesidad. 5.Trastornos metablicos y complicaciones de la obesidad. a) Distribucin del tejido adiposo: La distribucin del tejido adiposo acumulado determina dos tipos de obesidad: ginecoide o en forma de pera, en que el exceso de grasa se deposita principalmente en la regin gltea y femoral, se observa con mayor frecuencia en el sexo femenino y aparentemente es ms benigna. androide o en forma de manzana, la cual se observa generalmente en hombres y se relaciona con severas complicaciones. Estos dos tipos de obesidad se diferencian metablicamente. La obesidad de tipo manzana se acompaa de un aumento de la secrecin de insulina pancratica, secundario a una resistencia perifrica a la insulina, y a una menor extraccin heptica de la hormona. La grasa de distribucin androide es metablicamente ms activa que la ginecoide. Se ha demostrado que al exponer fragmentos de tejido adiposo abdominal a altas concentraciones de adrenalina, la estimulacin de la adenil ciclasa, enzima responsable de la liplisis es mayor que en el tejido adiposo de otras regiones. Este hecho se relaciona a ciertas alteraciones metablicas tpicas de la obesidad androide como la hipertrigliceridemia y la disminucin del colesterol HDL. En consecuencia estos datos sugieren que en presencia de un balance energtico positivo, hay un aumento de

5 la actividad andrognica en hombres y en algunas mujeres, que lleva a un aumento de los depsitos de grasa en el abdomen y parte alta del cuerpo. Este aumento de grasa intrabdominal responde ms a las catecolaminas, que estimulan la lipolisis, resultando en una mayor secrecin de cidos grasos libres a la circulacin portal. Estos cidos grasos disminuyen la extraccin de insulina por el hgado, contribuyendo a la hiperinsulinemia de los obesos, la cual a su vez constituye un factor determinante de hipertensin arterial en estos pacientes. b) Enfermedades cardiovasculares: Estudios epidemiolgicos prospectivos en hombres y mujeres han demostrado que la obesidad androide se asocia a una mayor frecuencia de enfermedad coronaria y mayor mortalidad, independiente del grado de sobrepeso. Se ha demostrado que la obesidad induce hipertrofia ventricular an en ausencia de hipertensin arterial. La hipertensin tambin es ms frecuente en pacientes obesos de tipo androide. Esta asociacin se relaciona probablemente con la hiperinsulinemia producida en este tipo de obesidad. Existe un porcentaje de sujetos hipertensos esenciales de peso normal, que se comportan metablicamente como obesos, ya que presentan resistencia perifrica a insulina, hiperinsulinemia, triglicridos elevados y niveles de colesterol HDL bajos. El conjunto de estas alteraciones se denomina sindrome X, y tambin se asocia con una mayor morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares. El efecto de la insulina sobre la presin arterial se atribuye a una menor excrecin de sodio urinario y un aumento de la reabsorcin de ste a nivel del tbulo distal y por ende una mayor

Obesidad expansin de volumen. Adems se ha descrito una asociacin entre aumento de niveles de insulina y de norepinefrina. Tambin se ha asociado la hiperinsulinemia a hipertrofia de la musculatura lisa vascular, que podra explicar la relacin obesidad, hiperinsulinemia e hipertensin arterial. c) Diabetes Tipo II e hiperlipidemias Aproximadamente el 50% de los obesos mrbidos de edad media presentan diabetes. La diabetes es ms frecuente en la obesidad de tipo androide debido a que la resistencia perifrica a la insulina obliga a las clulas beta del pncreas a secretar ms insulina; si se sobrepasa su capacidad secretora, aparece la hiperglicemia. La intolerancia a los hidratos de carbono y la hiperglicemia son parcialmente reversibles con la disminucin de peso. Las hiperlipidemias que se observan con mayor frecuencia en estos pacientes se explican por la hiperinsulinemia que genera un incremento en la produccin de lipoprotenas de baja densidad a nivel heptico. De esta manera, es muy frecuente que en obesos se observen niveles altos de triglicridos circulantes transportados en estas lipoprotenas, los que a su vez contribuyen a disminuir el colesterol HDL. La relacin colesterol LDL con sobrepeso es ms dbil, sin embargo al disminuir las lipoprotenas de alta densidad se altera la relacin colesterol total/C-HDL, aumentando el riesgo cardiovascular.

6 hasta la fecha la importancia del tipo de obesidad. Los sujetos obesos presentan alteraciones hepticas que pueden llegar a ser severas e indistinguibles de las que ocurren en los alcohlicos. Por otra parte, se ha observado que pacientes alcohlicos con sobrepeso tienen mayor riesgo de presentar dao histolgico severo. e) Sindrome de Pickwick Un porcentaje de obesos mrbidos (IMC > 40) presentan hipoventilacin alveolar especialmente durante el sueo, secundaria a alteraciones mecnicas (en las vas respiratorias altas y en la pared torcica) y del centro respiratorio, que en algunos individuos se traduce en manifestaciones clnicas como somnolencia diurna, cefalea, ronquidos nocturnos y disnea. En casos avanzados se puede llegar a la insuficiencia cardaca derecha e hipertensin pulmonar con hipoxemia e hipercapnia crnicos. Este cuadro revierte al disminuir de peso. f) Alteraciones dermatolgicas y endocrinas En estos pacientes son ms frecuentes la infecciones por hongos y bacterianas especialmente en las zonas de pliegues. Tambin se observa hirsutismo y acn en mujeres con obesidad de tipo androide, secundario a un aumento de la testosterona. Especial atencin debe prestarse a la presencia de Acantosis Nigricans la cual puede ser consecuencia de alteraciones endocrinas o bien un sndrome paraneoplsico, el cual debe ser estudiado. Disfunciones gonadales se observan frecuentemente en pacientes obesos. La

d) Enfermedades gastrointestinales La colelitiasis es ms frecuente en pacientes con sobrepeso sin que se halla demostrado

Obesidad menarquia ocurre a edad temprana en nias obesas quienes tienen ciclos menstruales irregulares y en algunas ocasiones amenorrea. Es comn encontrar infertilidad. Frecuentemente se observan hirsutismo, ciclos anovulatorios y ovarios poliqusticos. Estos cambios probablemente se deban a la alteracin de hidroxilacin del estradiol y pueden estar relacionados con el desarrollo de cncer endometrial. g) Cncer Existen algunos tipos de cnceres ms frecuentes en pacientes con sobrepeso, como son el cncer colorrectal, el prosttico, el mamario, el ovrico y el de vescula. h) Alteraciones msculo esquelticas Por efecto mecnico los individuos con sobrepeso presentan con mayor frecuencia discopatas y artrosis de grandes articulaciones. Error! Marcador definido.TRATAMIENTO no

7 tirodeas y tranquilizantes. Los derivados anfetamnicos se utilizan como anorexgenos y lipolticos, pero tambin tienen efecto sobre otros rganos; se han observado a nivel cardiovascular arritmias, muerte sbita del adulto, crisis hipertensivas; en el aparato digestivo diarreas incontrolables; problemas de tipo psiquitricos llegando a veces al suicidio, cambios en el ritmo sueo vigilia e irritabilidad entre otros. En el ultimo tiempo se ha estudiado la posibilidad de tratar la obesidad con agentes termognicos como la efedrina y la etilefrina pero los frecuentes efectos adversos limitan su utilizacin. Tambin se ha intentado utilizar inhibidores de la lipasa pancretica, pero los resultados son dudosos. Una alternativa para pacientes obesos mrbidos es la ciruga en que se realiza una gastroplasta, es decir un reservorio gstrico de 60 ml, mediante una sutura vertical (con Stapler) del estmago dejando un orificio de paso de 1.5cm de dimetro hacia el resto del tubo digestivo. El objetivo de esta tcnica es permitir que el paciente ingiera slo pequeos volmenes de alimento, ya que si se sobrepasa el volumen del reservorio se producen vmitos. Esta tcnica debe ser contraindicada en pacientes con problemas psiquitricos, en pacientes con reflujo gastroesofgico y en aquellos sujetos que no puedan ser sometidos a un estrs quirrgico. La prevalencia de complicaciones quirrgicas es baja, pero en general son graves. El problema principal de esta tcnica es la dilatacin progresiva de la bolsa gstrica; esto ocurre ms o menos a los ocho meses de post operado; durante este tiempo el paciente ha experimentado una baja de peso

Existen mltiples tratamientos para la obesidad pero ninguno es bueno. Existe una baja adherencia a los programas de tratamiento adems de un ndice de recadas cercano al 100 % a cinco aos. Lo ms recomendable es asociar medidas como dietas hipocalricas (1200 - 800 kg/cal) balanceadas, actividad fsica aerbica y apoyo psicolgico. Existen tambin dietas de muy bajas caloras (menos de 800 caloras) que requieren estricta supervisin mdica. En general no se recomienda usar drogas por sus efectos adversos, ya que la mayora de ellas contienen derivados anfetamnicos como anorexgenos, diurticos, hormonas

Obesidad importante, lo que junto a un adecuado apoyo psicolgico y nutricional es un buen refuerzo para que mantenga el hbito alimentario adquirido durante el perodo post operatorio.

Por ltimo el tratamiento ms adecuado de la obesidad es su prevencin mediante un programa de terapia conductual y educacin desde la niez.