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TERAPUTICA DERMATOLGICA

NH2 N N

Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI

Amalia Prez Gil y Julin Snchez Conejo-Mir
Servicio de Dermatologa. Hospital Universitario Virgen del Roco. Sevilla.

CH3

CH3

La infeccin por virus es uno de los ms frecuentes padecimientos de la especie humana. La lucha contra este tipo de infecciones ha sido un gran reto de la medicina, como puede comprobarse por los intentos de vacunas contra la varicela que ya fueron puestos en prctica en el siglo XI a.C.1. Dentro de la virologa, uno de sus grandes objetivos ha consistido en poder llegar a combatir los llamados virus persistentes, como los virus del papiloma humano (VPH) o los de la familia Herpes viridae, en particular el virus del herpes simple (VHS). Su aumento es evidente y cada vez se identifican ms cuadros producidos por estos agentes, como ciertos tipos de asma y posiblemente el sndrome de la Guerra del Golfo2,3. El gran desconocimiento del sistema inmunolgico ha sido el responsable de que hasta hace pocos aos no se hayan diseado estrategias farmacolgicas eficaces para luchar contra los virus y los tumores. Frente a potentes sustancias citostticas, de moda en los aos sesenta y setenta, que impedan la progresin tumoral o viral y destruan inexorablemente el sistema inmunolgico, en los aos ochenta surgieron otros medicamentos, de actuacin completamente opuesta, que estimulaban los mecanismos de defensa del individuo; a stos se les denomin modificadores de la respuesta biolgica; donde el ms importante de ellos es el interfern (IFN). Ya a finales del siglo XX, otras molculas con efectos inmunolgicos fueron apareciendo, entre ellas, las vacunas antivirales (TA-GW y TA-HPV, Theradigm-HPV), terapias antivirales o antitumorales con pequeas molculas (imiquimod, cidofovir tpico), nuevos citostticos tpicos (citarabina tpica) y oligonucletidos, etc. De todos ellos, la nica sustancia que hasta ahora ha demostrado ser un eficaz modificador de la respuesta biolgica, con induccin in vivo de altas cifras de IFN, ha sido el imiquimod. As, en 1988 Harrison et al4 observaron que la administracin de una sustancia entonces denominada R-837, S-26308, haba sido efectiva como antiviral y antitumoral en modelos animales. Como se

Figura 1. Estructura qumica del imiquimod.

trataba de un derivado imidazlico de frmula qumica compleja 1-(2-metilpropil)-1H-imidazo (4,5-c)quinolin4-amina, se le denomin imiquimod. Las primeras experiencias fueron en el cobaya, al que se le administr por va intravaginal, intramuscular, intraperitoneal, intradrmica, subcutnea y oral. En estos animales el imiquimod redujo la infeccin del VHS y sus recidivas, solo o asociado con aciclovir, por lo que en un primer momento slo se le atribuyeron efectos antivirales5. Transcurridos ya 12 aos desde su descubrimiento, se ha visto que sus acciones son mucho ms amplias, no slo en infecciones por virus, sino tambin en tumores. A continuacin vamos a exponer cules son sus caractersticas qumicas, farmacolgicas, indicaciones actuales y toxicidad. QUMICA El imiquimod es una imidazoquinolina de 240,3 de peso molecular (fig. 1). Es un slido cristalino, de color blanco y carente de olor. Es un producto qumicamente estable, insoluble en sistemas acuosos y en la mayora de los solutos orgnicos. El imiquimod sublima a una temperatura entre 297-299 C. Su constante de ionizacin es de 7,5. Cada gramo de crema al 5% contiene 50 mg de imiquimod en una solucin que contiene cido isoterico, alcohol cetlico, alcohol estearlico, vaselina blanca, polisorbato 60, monoestearato de sorbitano, glicerina, goma de xantano, agua purificada, alcohol benclico, metilparabeno y propilparabeno6. FARMACOLOGA Diferentes estudios in vitro e in vivo en ratones, cobayas, monos y humanos han demostrado que el imiquimod es un gran inductor de citocinas. Las experiencias en cultivos tisulares demostraron que las primeras clulas que responden son las de estirpe monocitaria/macrofgica. La principal citocina inducida por el imiquimod fue el interfern alfa IFN-, pero puede tambin inducir sus otros cuatro subtipos de forma similar a como lo
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Correspondencia: Dr. J. Snchez. Avda. Repblica Argentina, 22-Bis, 2.a. 41011 Sevilla. Correo electrnico: jsconejo@hvr.sas.cica.es
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Citocina (pg/ml) 2.000 1.500 1.000

FN (U/ml) 250 200 150 100

tudios cinticos tpicos, las citocinas se detectaron de 1 a 2 h despus de la aplicacin del imiquimod, con notable incremento de la mayora de ellas dentro de las primeras 8 h (fig. 2)7-9. Su absorcin percutnea fue escasa. En los primeros estudios en humanos no se observ cifra alguna srica y su metabolito S-26704 no fue detectado en orina. Menos de 0,9% de su dosis radiomarcada fue excretada en orina y heces. MECANISMO DE ACCIN Estudios con carbono marcado del S-26704 demostraron que esta sustancia tiene una gran afinidad por unirse a fracciones de la membrana plasmtica. Esta unin es tanto por saturacin como por competicin, y no se apreci en el ncleo o en el citoplasma. Esto sugiere que se une a un receptor de superficie de los monocitos y macrfagos11. Posteriormente se estimula la fosforilacin de NF-kB (kappa-gen enhancer binding protein) y los factores de transcripcin del IFN, por la activacin de la tirosincinasa o bien de la activacin de la proteincinasa C. Estas molculas activadas forforilizadas regulan mltiples citocinas inducidas por el imiquimod. Los factores activados de transcripcin del IFN y el NF-kB actan sobre el ADN celular induciendo la sntesis del ARN mensajero (ARNm) codificando IFN y otras citocinas (TNF, IL-1, IL-6, IL-8) (fig. 3)12. La adicin de cicloheximida, que bloquea la sntesis proteica, no inhibe la produccin de IFN, TNF e IL generada por el imiquimod. Esto indica que ninguna de estas citocinas es inducida como una cascada de sucesos, por lo que la induccin de citocinas por el imiquimod es un hecho primario y esta sustancia ocasiona la produccin de ARNm de forma directa e independiente.

500 0 0 INF 5 10 15 Tiempo (horas) TNF IL-1 IL-6 20 IL-8 25

50 0

Figura 2. Cintica de las citocinas en clulas sanguneas mononucleares perifricas humanas. La grfica muestra las concentraciones de IFN, TNF, IL-1B, IL-6, IL-8 en funcin del tiempo despus de agregar 5 g/ml de imiquimod.

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hace el organismo frente a una infeccin viral. Asimismo, el imiquimod produce un incremento dosis-dependiente de otras citocinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), la interleucina (IL) 1, IL-6, IL-8, IL10 e IL-12. Igualmente, el queratinocito y el fibroblasto pueden producir citocinas bajo la induccin del imiquimod7. La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin del imiquimod han sido bien estudiados en animales y humanos cuando se utiliza por va oral. Su metabolito sistmico mayor, el S-26704, es un producto hidroxilado equipotente con el imiquimod. Cuando se realizaron es-

Tirosincinasa NH2 N N Elemento regulador (NF-kB y factor de transcripcin del INF) ADN ARNm de citocina X Cicloheximida Citocinas INF, TNF, IL-1,6,8,10 L-IRA y CSFs

Activacin celular (NK antgenos de superficie)

CH3 CH3

Imiquinod

Efectos bioqumicos Aumento de la diferenciacin y del crecimiento

Figura 3. Mecanismo de accin del imiquimod.

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Las citocinas inducidas por el imiquimod (tabla I)12 pueden tener un efecto sobre la inmunidad celular. El IFN produce una conocida accin sobre el crecimiento celular y la diferenciacin; tambin es capaz de inducir la sntesis de un nmero amplio de protenas que tienen un importante papel antiviral. En animales de laboratorio y en humanos se ha comprobado que el imiquimod induce la produccin de 25-oligoadenilato sintetasa, una enzima muy importante en la produccin de la actividad antiviral, con elevacin de las clulas natural killer (NK), para destruir las clulas daadas por el tumor o infectadas por virus13. El imiquimod tambin ha demostrado hacer una sobrerregulacin de las clulas NK. Asimismo, esta sustancia induce la proliferacin y diferenciacin de clulas B esplnicas en ratones. Este efecto es directo y no est mediado por citocinas. El imiquimod no activa directamente a los linfocitos T. Sin embargo, estudios in vitro han demostrado que puede aumentar la produccin de clulas T y la proliferacin de IL-2 en respuesta a la estimulacin por mutgenos. El imiquinod tiene poco efecto en la fagocitosis y muerte celular, pero tiene una clara activacin del xido ntrico (NO). Esta sustancia es un potente antitumoral y antibacteriano. Igualmente, el imiquimod no activa de forma directa los neutrfilos, pero induce la produccin de IL-8 (un potente quimiotctico para la activacin de los neutrfilos) en el lugar de aplicacin7,14,15. El imiquimod no tiene efecto antiviral, no obstante, muestra un potente efecto indirecto antiviral. Este efecto se descubri cuando se estudiaba la infeccin por el VHS en cobayas, ya que reduca su perodo de latencia en el ganglio afectado16. Igual efecto se observ en los citomegalovirus (CMV)7. La correlacin entre la actividad antiviral del imiquimod y la induccin del IFN srico fue demostrada en ratones infectados por un bunyavirus (virus de la fiebre de Rift Valley) o en un flavi virus (Banzi virus)17. INDICACIONES DEL IMIQUIMOD La aplicacin principal del imiquimod en el ser humano est relacionada con su actividad antiviral. No obstante, como expondremos a continuacin, su efecto antitumoral parece ya probado en precncer y cncer cutneos (tabla II). Infecciones por VPH Las verrugas genitales y perianales, tambin llamadas condilomas acuminados (CA), constituyen una enfermedad de transmisin sexual bastante frecuente en nuestros das. Se producen por cualquiera de los diferentes genotipos del VPH, sobre todo por los tipos 6 y 11. Durante la ltima dcada, la prevalencia de esta infeccin ha aumentado dramticamente, tanto que se estima que al menos un 10% de los adultos activos sexualmente entre 15 y 49 aos padece esta infeccin, aunque slo un 12% de ellos presenta evidencia clnica de la misma18. La historia natural de los CA incluye la persistencia, progresin o regresin. La regresin o desaparicin espontnea de los CA se debe a una respuesta inmune eficaz, en la que de forma evidente aumentan los linfocitos CD4+19.
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De los tratamientos utilizados para la erradicacin de los CA, slo el IFN intralesional y la aplicacin domiciliaria por parte del paciente de podofilotoxina han podido de mostrar su eficacia en ensayos clnicos controlados. Otros tratamientos como la crioterapia, lser, excisin, electrocauterio, resina de podofilina y agentes casticos (cido tricloractico y bicloractico), aunque se conozcan como efectivos contra esta patologa, no han sido evaluados mediante ensayos clnicos. Todas estas modalidades teraputicas, a excepcin del IFN, tienen el inconveniente de que son citodestructivas y no se dirigen al problema principal: la infeccin viral. Algunos de estos tratamientos son rpidamente efectivos, como la crioterapia, la vaporizacin por lser, el electrocauterio y la ciruga, pero son dolorosas, dejan grandes superficies cruentas y tienen un alto ndice de recidivas20,21. El imiquimod es un potente inductor del IFN- y potencia la actividad citoltica mediada por clulas contra las dianas virales; tambin induce la produccin de otras citocinas en clulas mononucleares perifricas (IL-1, IL-6, IL-8, TNF)10. Por este efecto sobre la inmunidad, el imiquimod se ha demostrado eficaz en el tratamiento de los CA. Se emplea por va tpica en crema al 5% (5 mg de imiquimod por cada 100 g de crema)22-24. Se han realizado estudios comparativos que utilizan el imiquimod a dos concentraciones diferentes, 5 y 1%,
TABLA I. Efectos del imiquimod sobre las clulas inmunolgicamente competentes
TIPO DE CLULA EFECTOS OBSERVADOS CON IMIQUIMOD

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Clula NK Linfocito B Linfocito T

Monocito/macrfago

Neutrfilo

Queratinocito humano

Activacin de clulas NK para destruccin de clulas diana Proliferacin y diferenciacin No activacin directa de citocinas (IL-2, IL-4 e IL-5). Indirectamente aumenta produccin de IL-2 en respuesta a mitgenos y antgenos Refuerza las respuestas de Th1 Activacin clular: aumenta secrecin de TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, etc. Poco efecto directo sobre arranque respiratorio, la eliminacin de los eritrocitos ovinos, o eliminacin de clulas tumorales No activacin directa Activacin indirecta a travs de: la produccin de IL-8 aumenta la expresin de Mac-1 disminuye la expresin de L-selectina Induce ARNm para IFN-, IL-6 e IL-8

TABLA II. Indicaciones actuales de imiquimod

Infecciones Precncer Cncer cutneo Otras dermatosis VPH Condilomas acuminados Verrugas planas Queratosis solares Queilitis solares CCB Lntigo maligno melanoma Vitligo

VPH: virus del papiloma humano; CCB: carcinoma basocelular.

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Figura 4. Dermatitis irritativa producida por el imiquimod en un paciente con queratosis solares en la regin frontal.

se mezcl con violeta de genciana. Dosis superiores, de 200 y 600 mg, no demostraron una mayor eficacia. En cuanto a la posologa y forma de administracin, se recomienda la aplicacin 3 veces a la semana (lunes, mircoles y viernes o martes, jueves y sbado) antes de la hora de dormir, y debe permanecer en la piel de 6 a 10 h. La aplicacin se prolonga hasta la desaparicin visible de los CA o durante un mximo de 16 semanas por cada episodio31. Las verrugas planas juveniles, habitualmente producidas por VPH tipos 3 y 10 habitualmente, tambin han sido tratadas con imiquimod. Schwab y Elston32 y OsterSchmidt33 han publicado recientemente resultados excelentes con aplicaciones de imiquimod al 5%, 3 veces por semana. La curacin de las verrugas fue muy rpida, con desaparicin total a las 3 semanas. Los efectos secundarios fueron eritema, descamacin, quemazn, mialgias en el cuello y adenopatas. Molluscum contagiosum La eficaz accin del imiquimod contra los VPH ha justificado que en la actualidad se est utilizando en otras infecciones virales cutneas, como el Molluscum contagiosum producido por un poxvirus que se replica en el citoplasma de los queratinocitos. Syed et al34 publicaron un ensayo a doble ciego donde se compar la efectividad del imiquimod en crema al 1% frente a placebo34, siguiendo el mismo mtodo que en los CA. Los resultados demostraron que el imiquimod en crema al 1% es ms efectivo que el placebo, dato que ms tarde Buckley y Smith35 confirmaron en un varn VIH con grandes lesiones. Su uso tpico al 5% 3 veces por semana fue muy efectivo a los 3 meses de tratamiento continuado; no obstante, quedaron cicatrices hiperpigmentadas en la zona tratada. Queratosis y queilitis actnicas Edwards et al36 utilizaron imiquimod al 5% en queratosis actnicas de tamao medio de 0,5 cm. Se aplic en regmenes diferentes: 2 veces al da, una vez al da, 3 veces por semana y una vez a la semana. De los 41 pacientes tratados, 25 utilizaron imiquimod al 5% y 17 utilizaron placebo. La pauta de 2 veces al da fue eliminada ya que casi todos sus pacientes abandonaron el estudio debido a los efectos secundarios locales. Los resultados fueron: resolucin de las lesiones en el 41% de los tratados una vez al da; 50% en los de 3 veces semanales, y 25% en los de una vez semanal. Stockfleth et al37 emplearon la crema de imiquimod para tratar a 50 pacientes con queratosis actnicas; en todos los casos las lesiones involucionaron tras la aplicacin 3 veces por semana durante 6-10 semanas. En nuestra experiencia personal, su eficacia fue muy alta, pero tanto sus efectos secundarios (eritema, inflamacin, lesiones residuales posibles) (fig. 4), como su alto precio dificultan su prescripcin; asimismo, su aplicacin tambin es muy efectiva en el tratamiento de las queilitis actnicas. La aparicin de una costra evidente es habitual. No tiene eficacia alguna en las leucoplasias (fig. 5).
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frente a placebo25,26. En ambos se confirma que el imiquimod al 5% en crema es ms eficaz que a menor concentracin, y que el placebo con un buen perfil de seguridad. As, Beutner et al27 observaron en 108 pacientes que el 51% de los que se aplicaron imiquimod al 5% cur de la infeccin, mientras que slo el 11% de los que recibieron tratamiento con placebo lo consigui. Por otro lado, Edwards et al26 lo utilizaron en 109 pacientes afectados de CA, y encontraron que desaparecieron completamente sus CA en el 50% de los pacientes tratados con imiquimod al 5%, y las recidivas fueron mnimas al ao de tratamiento; sin embargo, de los 102 que fueron tratados con imiquimod al 1% slo cur el 21%. Gilson et al28 estudiaron su eficacia en condilomas de pacientes infectados por el VIH, y concluyeron que el imiquimod en crema al 5% result til en el tratamiento de verrugas anogenitales externas, sin efectos secundarios locales ni efectos adversos sobre la enfermedad por VIH. Esta utilidad se confirm posteriormente por varios autores29. Syed et al30 han publicado el ensayo aleatorizado a doble ciego que realizaron para determinar la eficacia del imiquimod en crema al 2% en el tratamiento de CA en mujeres, aplicado 2 veces al da, 5 das consecutivos en semana durante 6 semanas. Existen resultados diferentes segn el sexo objeto de estudio. En todos los ensayos donde han participado pacientes de ambos sexos se ha llegado a la misma conclusin: el tratamiento de los CA con imiquimod al 5% en crema tiene un porcentaje de curaciones mayor en las mujeres que en los varones, y su eficacia en el sexo femenino lo fue a una concentracin del 1%25-27. Esta diferencia se puede deber a que en el varn las lesiones asientan en el cuerpo del pene, donde se encuentra piel completamente queratinizada, mientras que en las mujeres se localizan en la vulva, que slo tiene piel parcialmente queratinizada. Cuando el VPH afecta a la zona vaginal, de difcil accesibilidad, se modifica el uso de imiquimod mediante aplicador intravaginal que introduca en ella 100 mg de la sustancia. El xito radica en su difusibilidad hasta el cuello del crvix. Para estudiarla,
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Figura 5. Dermatitis erosiva producida por imiquimod tpico en un paciente con queilitis solar. Puede observarse que el imiquimod no tuvo eficacia alguna en la zona de leucoplasia.

Carcinomas basocelulares Se sabe que el carcinoma de clulas basales (CCB) est relacionado con la actividad inmunosupresora de los rayos ultravioleta (UV) y que responde al tratamiento con IFN. Estudios previos sobre el uso de IFN- intralesional en CCB son ya bien conocidos, y muestran regresiones en el 60-100% de los casos38,39. Como el imiquimod es un activador de la respuesta inmune biolgica y un inductor de la produccin de IFN, no debe extraar que sea eficaz frente a este tipo de tumores. Recientemente se ha descrito que los CCB expresan citocinas Th2, especialmente IL-4 e IL-10. Esta observacin ha hecho posible la hiptesis de que la IL-10 produce en la epidermis inmunosuprimida una supresin de clulas T antitumorales. Cuando se consigue la regresin tumoral mediante IFN-, existe una sobrerregulacin de IL-2 y una baja regulacin de ARNm IL-10 dentro del tumor (figs. 6A y B). Beutner et al40 realizaron un estudio a doble ciego controlado de imiquimod frente a placebo en CCB de 0,5 a 1,5 cm de dimetro, con patrones histolgicos no agresivos (formas superficiales y nodulares). La regresin se observ mediante estudio histolgico tras el tratamiento. De un total de 35 pacientes, 24 recibieron imiquimod al 5% y 11 un placebo. El 100% de los pacientes (15 casos) tratados con una aplicacin 2 veces al da, una diaria y 3 veces semanales las CCB regresaron en su totalidad; lo que tambin ocurri en el 60% de los que los recibieron el tratamiento 2 veces por semana y el 50% de los que lo hicieron una vez semanal. La conclusin del estudio fue que el imiquimod al 5% en crema es eficaz en el tratamiento de carcinomas basocelulares con patrones no agresivos en la histologa y en localizaciones de bajo riesgo (tronco y extremidades). Enfermedad de Bowen (carcinoma de clulas escamosas intraepidrmico) Desde el ao 2001 se vienen publicando resultados muy positivos en el tratamiento de carcinomas de clulas escamosas intraepidrmicos mediante crema de imiquimod al 5%41,42. Las pautas de aplicacin son diferentes segn los trabajos43. Se utilizan 4 pautas: 2 veces al da/todos los das, 1 vez al da/todos los das, 2 veces al
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Figura 6A y B. Extenso carcinoma basocelular en la espalda, tratado mediante imiquimod tpico al 5% con aplicacin diaria. En la imagen B, aspecto de la lesin a los 2 meses de tratamiento.

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da/3 das a la semana y 1 vez al da/tres veces en la semana. La resolucin de las lesiones fue ms precoz cuanto mayor era la aplicacin del frmaco, pero los efectos secundarios eran tambin ms importantes. Los pacientes se quejaban de escozor, prurito, dolor y eritema en los lugares de aplicacin. En todos los casos que se aprecia resolucin de las lesiones tumorales sta se confirma histolgicamente mediante biopsia. El tiempo medio para la curacin fue de 6 a 16 semanas. En otro trabajo se presenta la asociacin de imiquimod crema al 5% junto con crema 5-fluorouracilo al 5% para el tratamiento de estos carcinomas in situ44.
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Lentigo maligno melanoma Recientemente Ahmed y Berth-Jones45 presentaron la regresin completa de un lentigo maligno melanoma en cuero cabelludo mediante la aplicacin de imiquimod tpico al 5% en das alternos durante 2 meses, sin recidivas posteriores. Vitligo Burkhart y Burkhart46 publicaron repigmentacin de lesiones de vitligo con imiquimod tpico en uno de los 7 pacientes de estudio. Esta enfermedad autoinmune parece ser parcialmente atribuida a una disregulacin de citocinas que incluyen: el factor estimulante de colonias de monocitos y granulocitos, el TNF, el IFN-, las IL-1, 6 y 8, as como leucotrieno C4. Las lesiones se localizaban en las extremidades, y la repigmentacin se dio tras 3 meses de tratamiento. Previamente, otra sustancia inmunomoduladora, suplatast tosilate, que suprime la produccin de IL-4, tambin tuvo efecto en el vitligo47. Estos hallazgos hacen pensar que el imiquimod pueda tener en el futuro un papel teraputico en esta dermatosis.

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EFECTOS SECUNDARIOS Efectos secundarios sistmicos La toxicidad del imiquimod tiene notables diferencias que dependen de la va de administracin. Estudios previos realizados por va sistmica en ratas, ratones y monos, utilizando vas diferentes (oral, intraperitoneal, subcutnea e intravenosa), revelaron que los efectos secundarios ms comunes fueron la hipoactividad y la letargia. En dosis letales o prximas a letales se observaron convulsiones11. No obstante, la dosis media letal es mayor de 5.000 mg/kg, por lo que realmente se trata de un medicamento muy seguro. Otro efecto secundario observado en dosis altas repetidas fue la induccin a cambios de la poblacin linfoide, manifestndose como agrandamiento de rganos linfoides. El sistema linfoide perifrico se estimul con dosis altas, superiores a 10-30 mg/kg/da, despus de su administracin diaria durante un mes. En animales expuestos a altas dosis de imiquimod se observ anemia y trombocitopenia, pero pueden considerarse como unos efectos secundarios esperados ya que el IFN induce una supresin de las clulas de la medula sea hematopoyticas. Por el contrario, se produce una plasmocitosis tanto en ganglios como en bazo y medula seas11. Si la dosis de 10-30 mg/kg/da se mantena durante mucho tiempo, se apreciaba un notable descenso de la albmina, prdida de peso y muerte del animal. No obstante, todos estos efectos sistmicos fueron reversibles, ya que en realidad son farmacolgicos y no son consecuencia de la citotoxicidad inducida por el imiquimod11,48. Efectos secundarios cutneos Los efectos secundarios del uso del imiquimod por va tpica son escasos, donde el producto muestra poca
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absorcin sistmica en piel intacta durante un tratamiento prolongado de 16 semanas25-27. Slo podra ser letal si la dosis fuera mayor de 1.600 mg/m2. Si en una aplicacin se administra ms de 200 mg, puede tener alguna absorcin sistmica, manifestndose sobre todo como hipotensin, que se resuelve con facilidad mediante la administracin oral de fluidos. Grandes dosis tpicas nicas (2.000 y 5.000 mg/kg cada 24 h) de imiquimod aplicado en animales de experimentacin no producen la muerte ni signos graves de toxicidad. Esto significa que la dosis media letal (LD50) drmica es mayor de 5.000 mg/kg11. Los efectos secundarios tras el tratamiento tpico con imiquimod van a aparecer principalmente en la piel y, concretamente, en el lugar de la aplicacin. stos son ms comunes en aquellos pacientes tratados con imiquimod crema al 5% que al 1%, y en aquellos con aplicacin diaria ms que en la pauta de tres veces por semana25-27. Los efectos secundarios locales se deben a la inflamacin inducida por las citocinas y/o a la respuesta inmune. Clnicamente se van a manifestar como: eritema, picor, dolor, erosin, quemazn, sensibilidad extrema, excoriacin, edema, vesculas descamacin, induracin y ulceracin25-27,48. Suelen aparecer a las 2 semanas de comenzar el tratamiento y desaparecen a las 2-3 semanas de suspenderlo. Los sntomas subjetivos ms frecuentes son el picor y la quemazn. Estas reacciones son normalmente leves o moderadas y en muy pocas ocasiones (1%) han causado el abandono del tratamiento por parte del paciente. Se ha descrito un caso de reacciones locales importantes que obligaron a suspender el tratamiento en un paciente inmunodeprimido y no circuncidado11. A los pacientes varones no circuncidados que se apliquen imiquimod crema bajo el prepucio se les debe advertir de la necesidad de retraer el prepucio diariamente para lavar y secar minuciosamente la zona49. Tambin se han descrito reacciones cutneas a distancia (eritema y rash papuloso), normalmente producidas por el contacto accidental con la crema50-52. De igual forma, los efectos secundarios sistmicos descritos por la aplicacin tpica del imiquimod son muy poco frecuentes. En algunos estudios se califican de nulos, y en otros se mencionan: cefalea, infecciones del tracto respiratorio superior, sndrome seudogripal y mialgias en pacientes tratados con imiquimod crema al 5%, pero estos sntomas no eran estadsticamente significativos respecto a los que aparecan en los pacientes tratados con placebo y con imiquimod crema al 1%25,26. En otro estudio donde se utiliz imiquimod crema al 5% para tratar a 35 pacientes con CCB, se describen como efectos adversos sistmicos: cefalea, fatiga, fiebre, malestar general, nuseas, diarrea y artralgia40. Estos se daban con mayor frecuencia en aquellos pacientes que reciban mayores dosis (1 o 2 aplicaciones diarias). No se ha demostrado que el imiquimod sea teratognico, pero s retraso en el crecimiento seo y peso11. Tampoco fue mutagnico ni in vivo ni in vitro. Asimismo, no ha mostrado actividad mutagnica en ninguno de los tests de toxicidad gentica11,49.
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Prez Gil A, et al. Imiquimod. Un medicamento del siglo XXI

CONCLUSIONES El imiquimod es el prototipo de los medicamentos del siglo XXI. Sin ser un frmaco qumicamente muy complejo, es capaz de modificar la respuesta inmune, con induccin de grandes cantidades de IFN- y citocinas como IL-1, IL-6, IL-8 y TNF-7,9. Aunque es un frmaco con gran efecto final antiviral y antitumoral, no puede ser calificado per se como tal, ya que slo es inductor de esta respuesta en el tejido51. Sus indicaciones ms importantes son el tratamiento de las infecciones por el VPH, las queratosis solares y los CCB9,12,14,40, aunque el horizonte puede ampliarse en los prximos aos al Molluscum contagiosum, los lentigos malignos melanomas, la eritroplasia de Queyrat, la enfermedad de Bowen, etc. Es posible que la mayor experiencia en el manejo de este frmaco ample considerablemente sus indicaciones en los prximos aos. BIBLIOGRAFA
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