Rapport technologique

numro 41 novembre 2003

Le diagnostic molculaire au regard de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire : le dpistage gntique et son retentissement clinique

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Citer le prsent document comme suit : Ho C, Banerjee S, Mensinkai S. Le diagnostic molculaire au regard de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire : le dpistage gntique et son retentissement clinique. Ottawa : Office canadien de coordination de lvaluation des technologies de la sant; 2003. Rapport technologique no 41. La reproduction de ce document des fins non commerciales est autorise condition que lOCCETS soit dment mentionn. LOCCETS est un organisme sans but lucratif financ par les gouvernements fdral, provinciaux et territoriaux. Dpt lgal 2003 Bibliothque nationale du Canada ISBN : 1-894978-38-2 (version imprime) ISBN : 1-894978-39-0 (version lectronique) POSTE-PUBLICATIONS CONVENTION NU. 40026386 PORT DE RETOUR GARANTIE OFFICE CANADIEN DE COORDINATION DE LVALUATION DES TECHNOLOGIES DE LA SANT 600-865, AVENUE CARLING OTTAWA (ONTARIO) K1S 5S8

Office canadien de coordination de lvaluation des technologies de la sant

Le diagnostic molculaire au regard de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire : le dpistage gntique et son retentissement clinique

Chuong Ho, M.D., M.Sc.1 Srabani Banerjee, Ph.D. Shaila Mensinkai, M.A., M.B.S.I.

novembre 2003

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Office canadien de coordination de lvaluation des technologies de la sant, Ottawa (Ontario) Canada

Examinateurs
Les personnes mentionnes ci-dessous ont eu lamabilit doffrir leurs observations sur le prsent rapport. Examinateurs externes Andrea Eisen, M.D., F.R.C.P.C. Oncologie mdicale Professeur adjoint Centre rgional de cancrologie dHamilton Hamilton (Ontario) Doug Horsman, M.D., F.R.C.P.C., F.C.C.M.G. Directeur, Programme sur les cancers hrditaires British Columbia Cancer Agency Vancouver (Colombie-Britannique) Charmaine Kim-Sing, M.B., F.R.C.P.C. Directrice mdicale Programme sur les cancers hrditaires British Columbia Cancer Agency Vancouver (Colombie-Britannique) Sherry A.M. Taylor, Ph.D., F.C.C.M.G. Professeure agrge Dpartement de pathologie et de mdecine molculaire Universit Queens Kingston (Ontario) Peter Watson, M.A., M.B., B.Chir., F.R.C.P.C. Dpartement de pathologie Facult de mdecine Universit du Manitoba Winnipeg (Manitoba)

Examinateurs du Conseil consultatif scientifique de lOCCETS Kenneth Marshall, B.A., M.Sc., M.D., F.R.C.P.C., F.C.F.P. Professeur de mdecine familiale ( la retraite) Universit de Western Ontario London (Ontario) Jeff Scott, M.B.Ch.B., M.H.Sc., M.H.S.A., F.R.C.P.C. Mdecin hyginiste Province de Nouvelle-cosse Halifax (Nouvelle-cosse)

Le prsent rapport est un examen darticles, dtudes, de documents et dautres renseignements publis (regroups sous lappellation documentation dorigine ) auxquels lOCCETS a pu avoir accs. LOCCETS ne peut donner lassurance, ni tre tenu responsable, de lexactitude du contenu de la documentation dorigine sur laquelle se fonde le rapport; lOCCETS dcline galement toute responsabilit quant la qualit, la proprit, linexactitude ou le bien-fond des noncs, renseignements ou conclusions qui figurent dans la documentation dorigine. LOCCETS assume la pleine responsabilit quant la forme et au contenu dfinitifs du prsent rapport. Les noncs et conclusions qui y apparaissent refltent lopinion de lOCCETS, et non celle des membres de ses conseils ou des examinateurs.

Paternit de louvrage
titre dauteur principal, le Dr Chuong Ho a dirig llaboration du protocole du projet, supervis lanalyse documentaire, rdig la version prliminaire, rvis et prpar le rapport aux fins de publication. Mme Srabani Banerjee a collabor avec le Dr Ho la rdaction du rapport, au rassemblement des articles, lvaluation de leur pertinence et de leur qualit, et lextraction des donnes. Mme Shaila Mensinkai a conu la stratgie de recherche documentaire, effectu la recherche, rdig la section sur la recherche documentaire et lannexe ce sujet, et elle a vrifi et structur la bibliographie.

Remerciements
Les auteurs expriment leur gratitude aux membres du personnel de lOffice canadien de coordination de lvaluation des technologies de la sant (OCCETS) qui ont uni leurs efforts dans le cadre de ce projet. Ils remercient tout particulirement la Dre Ingeborg Blancquaert de lAgence dvaluation des technologies et des modes dintervention en sant (AETMIS) de ses prcieuses observations sur le rapport.

Conflits dintrts
Les auteurs et examinateurs nont aucun conflit dintrts dclarer.

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LE RAPPORT EN BREF

novembre 2003

Le diagnostic molculaire au regard de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire Appellation de la technologie

Les tests gntiques de dpistage des syndromes de prdisposition un cancer hrditaire. gntiques dans le dpistage et le diagnostic des syndromes de prdisposition un cancer hrditaire. Documenter le retentissement du dpistage gntique sur la prise en charge clinique des syndromes de prdisposition un cancer hrditaire.

Maladie/trouble
La prsence dun syndrome prdisposant un cancer hrditaire accrot le risque dapparition du cancer. Le diagnostic de ces syndromes peut reposer sur les signes cliniques, quoique des tests gntiques soient ncessaires dans bien des cas pour poser ou prciser le diagnostic.

Mthode
Il sagit dune tude mthodique conscutive une recherche documentaire structure. Selon des critres de slection prdtermins, deux examinateurs indpendants ont relev 457 documents pertinents. Les auteurs se penchent sur la recension des tests gntiques disponibles et leur effet sur la prise en charge clinique de 20 syndromes. Ils ont dress la liste des techniques molculaires utilises pour dpister les syndromes les plus courants de prdisposition un cancer hrditaire et examin leur sensibilit analytique et clinique, leur cot et leur disponibilit. Ils ont galement tabli une liste des services et laboratoires danalyse gntique axe sur les cancers hrditaires au Canada.

Description de la technologie
En gard au diagnostic ou au dpistage, des tests gntiques constituent le seul moyen de dceler laltration gntique en cause. Le diagnostic molculaire par analyse gntique est rendu possible grce aux techniques de biologie molculaire modernes.

Le sujet
Il convient de dterminer lefficacit pratique globale de lutilisation des tests gntiques dans la prvision de la probabilit dapparition du cancer, au vu de leurs limites. La capacit de dtecter une altration gntique varie selon de nombreux facteurs, dont le gne en cause, la nature de la mutation, et la sensibilit et la spcificit du test. Lefficacit prdictive de lanalyse gntique est galement influence par linteraction complexe entre la prdisposition gntique et les aspects environnementaux. Dautre part, le dpistage gntique soulve des questions sociales, thiques et juridiques particulires.

Conclusions

Objectifs de lvaluation

Sagissant de nombreux types de cancers hrditaires, le dpistage gntique est loin dtre au point en raison des cots relativement levs des tests gntiques; de leur validit analytique et clinique variable; et de leur disponibilit limite. Compte tenu de lapparition rapide de nouvelles techniques molculaires et de la demande cet gard, le recours des tests gntiques dans la prise en charge clinique est justifi dans certaines affections.

Dterminer la validit, tant analytique que clinique, la disponibilit et le cot des tests

Le prsent rsum est tir dun rapport exhaustif dvaluation dune technologie de la sant disponible sur le site Web de lOCCETS (www.ccohta.ca) : Ho C, Banerjee S, Mensinkai S. Le diagnostic molculaire au regard de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire : le dpistage gntique et son retentissement clinique.
Office canadien de coordination de lvaluation des technologies de la sant (OCCETS) 600-865, avenue Carling, Ottawa (Ontario) Canada K1S 5S8 Tl. : (613) 226-2553 Tlc. : (613) 226-5392 www.ccohta.ca LOCCETS est un organisme de recherche en sant, indpendant et sans but lucratif, financ par les gouvernements fdral, provinciaux et territoriaux.

RSUM
Le sujet Les cancers hrditaires posent un norme problme de sant publique; en effet, ce sont 10 % des cancers qui auraient pour origine une mutation gntique hrditaire. Au nombre des dfauts gntiques en cause dans les syndromes de prdisposition un cancer, mentionnons les mutations germinales subies par des oncognes, des gnes suppresseurs de tumeurs et des gnes du systme de rparation de lADN, particuliers divers types de cancers. Le diagnostic molculaire de maladies gntiques offre la possibilit de recourir au dpistage gntique pour diagnostiquer les personnes atteintes de cancer et prvoir le risque de cancer chez les parents indemnes. Le dpistage gntique soulve cependant des questions sociales, thiques et juridiques particulires. La taille et la complexit de certains gnes relis au cancer rendent la dtection des mutations difficile, posant des dfis dordre technique. La capacit de prdire la probabilit dapparition du cancer varie selon le gne et la mutation dcele. Linterprtation et lapplication des rsultats de lanalyse gntique peuvent donc poser problme. Linteraction complexe entre la prdisposition gntique et les influences environnementales restreint galement la capacit prvisionnelle du dpistage gntique. Lutilit du dpistage et du diagnostic molculaires repose sur la validit du test et son retentissement sur la prise en charge clinique. Lexpansion fulgurante des techniques molculaires de dtection des mutations, lintrt grandissant lendroit des tests gntiques et lusage rpandu de lanalyse gntique auront des rpercussions la fois sur la sant de la population et les cots des soins de sant. Objectifs Les objectifs de la prsente tude consistent effectuer une analyse documentaire mthodique des donnes probantes concernant la disponibilit, le cot et la validit analytique et clinique des tests gntiques dans le dpistage et le diagnostic de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire, et de documenter limpact du dpistage gntique sur la prise en charge clinique de certains syndromes de prdisposition un cancer hrditaire. Les rsultats La documentation, publie ou indite, a t recense par la recherche lectronique dans des bases de donnes en fonction dune stratgie dfinie, par le dpouillement manuel de la bibliographie de certains documents et en communiquant avec des laboratoires danalyse gntique. Deux examinateurs ont slectionn, de faon indpendante, 457 documents pertinents. Les auteurs ont dress la liste des 20 syndromes les plus courants prdisposant un cancer hrditaire et rpertori leur prvalence, leur pntrance et le risque oncogne connexe, ainsi que les techniques molculaires utilises pour dceler les mutations en cause. Ils ont ensuite examin le diagnostic molculaire et limpact du dpistage gntique sur la prise en charge des syndromes. Le prsent rapport renferme par ailleurs une liste de cliniques de gntique sur les cancers hrditaires au Canada. Les auteurs ont regroup les syndromes de prdisposition un cancer hrditaire dans les catgories suivantes : les syndromes pour lesquels le dpistage gntique peut tre considr comme faisant partie de la prise en charge clinique des familles atteintes; les syndromes pour iv

lesquels les avantages cliniques du dpistage gntique sont dmontrs sans que la procdure ne fasse partie de la prise en charge habituelle; et les syndromes pour lesquels les bienfaits cliniques du dpistage gntique sont incertains.
Syndromes de prdisposition un cancer hrditaire Risque oncogne* (%) Disponibilit clinique du DG Sensibilit analytique (%) Sensibilit clinique (%) Cot** ($CAN)

Dpistage gntique (DG) intgr gnralement la prise en charge clinique 1. maladie de Cowden 2. polypose adnomateuse familiale 3. syndromes 1 et 2 des cancers du sein et de lovaire hrditaires 4. noplasies endocriniennes multiples de type 2 5. rtinoblastome 6. maladie de von Hippel-Lindau Avantages cliniques dmontrs sans que le DG ne fasse partie de la prise en charge usuelle 1. ataxie tlangiectasie 2. nvomatose basocellulaire 3. syndrome de Bloom 4. anmie de Fanconi 5. maladie hrditaire des exostoses multiples 6. syndrome de Lynch 7. noplasies endocriniennes multiples de type 1 8. neurofibromatose de type1 9. neurofibromatose de type 2 Bienfaits cliniques du DG incertains 1. mlanome malin familial 2. syndrome de Li et Fraumeni 3. syndrome de Peutz-Jeghers 4. tumeur de Wilms 5. xeroderma pigmentosum

50 100 85 70 90 45 30 40 90 20 50 2 75 <10 5 Pas accru >90 90 50 100 >90

Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Oui Oui Oui Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Non

n.d. 95 100 60 100 80 95 n.d. 40 100 66 85 99 n.d. n.d. 80 95 90 100 85 99,5 60 97 100 100 80 98 70 90 n.d.

81 80 90 14,9 20,2 n.d. 10 70 n.d. n.d. n.d. n.d. 23,5 97 70 43 50 n.d. 67 68 64 75 50 70 30 70 n.d. n.d.

1 950 500 1 200 262 3 700 390 4 500 2 400 n.d. n.d. n.d. 1 500 1 050 n.d. n.d. 900 n.d. 2 100 1 250 n.d.

*Le risque oncogne reprsente le risque vie dapparition du cancer chez la personne atteinte du syndrome. **Le cot est le cot de dtection dune nouvelle mutation un laboratoire. Sagissant de lataxie tlangiectasie, le cot provient dun milieu de recherche. n.d. = aucune information ce sujet na t releve dans la recherche documentaire.

Conclusions La porte du dpistage gntique est limite par la complexit de la maladie humaine dcoulant de linteraction entre les facteurs gntiques et environnementaux, de ltape franchir du diagnostic au traitement, et de la nature changeante de linformation gntique. Les proccupations suscites par le dpistage molculaire relvent de sa fiabilit technique variable, du cot et de son retentissement sur la prise en charge clinique. Les problmes dordre technique varient selon la technique utilise. Les techniques, et leur validit analytique, en usage dans les laboratoires ne sont pas uniformes. En principe, le squenage de gne complet est la mthode qui revt le plus de validit analytique, mais elle est beaucoup trop fastidieuse et dispendieuse pour tre utilise couramment. Les rpercussions cliniques du dpistage gntique sont fonction des possibilits de la thrapeutique au regard de lvolution de ltat de sant de la personne en question et de leffet psychologique provoqu. Lorsque le test ne peut vritablement prvoir lissue clinique ou en labsence de traitement curatif, le dpistage ne peut rellement se justifier sur les plans mdical et social. v

Malgr lapparition rapide de nouvelles techniques molculaires, la mise en application du dpistage gntique dans le cadre de la prise en charge clinique de nombreuses affections est immotive. Avant dtre en mesure de se prononcer quant lintgration de tests particuliers aux services cliniques et au financement de ces tests, il faudra obtenir dautres renseignements concernant leur impact sur lvolution de ltat de sant des patients et leur cot.

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TABLE DES MATIRES

RSUM ...................................................................................................................................... iv TABLE DES MATIRES.......................................................................................................... vii ABRVIATIONS......................................................................................................................... ix GLOSSAIRE ................................................................................................................................ xi 1 2 3 INTRODUCTION................................................................................................................. 1 OBJECTIFS .......................................................................................................................... 4 MTHODE............................................................................................................................ 4 3.1 Recherche documentaire............................................................................................... 4 3.2 Critres de slection et mthode ................................................................................... 4 3.3 Extraction des donnes ................................................................................................. 5 3.4 Limites .......................................................................................................................... 5

RSULTATS......................................................................................................................... 6 4.1 Quantit de documentation disponible.......................................................................... 6 4.2 Sommaire des syndromes de prdisposition un cancer hrditaire et de leurs tests de dpistage gntique ................................................................................................................ 6 4.3 Impact du dpistage gntique sur la prise en charge clinique................................... 14 4.3.1 Ataxie tlangiectasie .................................................................................... 14 4.3.2 Nvomatose basocellulaire ......................................................................... 15 4.3.3 Syndrome de Bloom .................................................................................... 16 4.3.4 Maladie de Cowden ..................................................................................... 17 4.3.5 Polypose adnomateuse familiale ................................................................ 18 4.3.6 Mlanome familial ....................................................................................... 20 4.3.7 Anmie de Fanconi ...................................................................................... 21 4.3.8 Syndromes 1 et 2 des cancers du sein et de lovaire hrditaires ................ 22 4.3.9 Maladie hrditaire des exostoses multiples................................................ 27 4.3.10 Syndrome de Lynch ..................................................................................... 28 4.3.11 Syndrome de Li et Fraumeni........................................................................ 30 4.3.12 Noplasies endocriniennes multiples de type 1 ........................................... 31 4.3.13 Noplasies endocriniennes multiples de type 2 ........................................... 32 4.3.14 Neurofibromatose de type 1......................................................................... 33 4.3.15 Neurofibromatose de type 2......................................................................... 35 4.3.16 Syndrome de Peutz-Jeghers ......................................................................... 36 4.3.17 Rtinoblastome ............................................................................................ 37 4.3.18 Maladie de von Hippel-Lindau .................................................................... 38 4.3.19 Tumeur de Wilms ........................................................................................ 39 4.3.20 Xeroderma pigmentosum............................................................................. 40

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DISCUSSION ...................................................................................................................... 42 CONCLUSION ................................................................................................................... 45 RFRENCES.................................................................................................................... 46

Annexe 1 : Stratgie de recherche documentaire.......................................................................... 75 Annexe 2 : Slection des tudes.................................................................................................... 81 Annexe 3: Services et laboratoires de dpistage gntique au Canada ........................................82

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ABRVIATIONS
ACP ADN AF AH AHI AIM ALF ASC AT ATS BAAO BAEA BRCA1 BRCA2 CCM CIH CLHP CLHPD DEM EE EGB EGC EGGD EGGT HISF HNPCC IE IM IM-HF MC MF MHEM NB NEM1 NEM2 NF1 NF2 PAF PCR-CDNA PCSB PCSB-F PR RB SB SGC amplification en chane par polymrase acide dsoxyribonuclique anmie de Fanconi analyse des htroduplex analyse dhybridation intrachromosomique analyse de linstabilit de microsatellite analyse de liaison factorielle analyse squentielle comparative ataxie tlangiectasie analyse du transfert de Southern bioanalyse dallles par oligonuclotide bioanalyse de lexpression dallles syndrome 1 des cancers du sein et de lovaire hrditaires syndrome 2 des cancers du sein et de lovaire hrditaires clivage chimique de msappariement coloration immunohistochimique chromatographie liquide haute performance chromatographie liquide haute performance en fonction de la dnaturation dtection enzymatique des mutations examen dexons exploration gnique bidimensionnelle lectrophorse en gel en fonction de la conformation lectrophorse en gel selon le gradient de dnaturant lectrophorse en gel selon le gradient de temprature hybridation in situ en fluorescence syndrome de Lynch immuno-essai instabilit de microsatellite IM haute frquence maladie de Cowden mlanome familial maladie hrditaire des exostoses multiples nvomatose basocellulaire noplasies endocriniennes multiples de type 1 noplasies endocriniennes multiples de type 2 neurofibromatose de type 1 neurofibromatose de type 2 polypose adnomateuse familiale transcription inverse suivie dACP polymorphisme de conformation des ADN simples brins polymorphisme de conformation des ADN simples brins en fluorescence polymorphisme de restriction rtinoblastome syndrome de Bloom squenage de gne complet ix

SLF SPJ TPT TW VHL VPN VPP XP

syndrome de Li et Fraumeni syndrome de Peutz-Jeghers test de protine tronque tumeur de Wilms maladie de von Hippel-Lindau valeur prdictive ngative valeur prdictive positive xeroderma pigmentosum

GLOSSAIRE
Amplification en chane par polymrase (ACP) : technique damplification faisant en sorte que lpreuve, selon un choix judicieux damorces, est dirige sur la mutation dintrt ou lemplacement suspect de plusieurs mutations potentielles sur le gne, en utilisant une quantit minime de matire premire. Mthode particulirement utile pour dceler des mutations ponctuelles ou des microdltions, lesquelles passent souvent inaperues dans lanalyse du transfert de Southern. Analyse de liaison factorielle (ALF) : mthode utilise lorsque le gne en cause est inconnu ou dans le cas daffections dues un grand nombre de mutations. Elle repose sur lanalyse comparative des membres de la fratrie et des parents, atteints ou non; les familles ne se prtent pas toutes cette technique. Analyse du transfert de Southern (ATS) : technique de transfert dun gel une membrane de fragments dADN obtenus par lectrophorse pour mettre en vidence par la suite le fragment dintrt par hybridation de lacide nuclique laide dune sonde nuclaire complmentaire marque. Mthode de dtection des dltions importantes en reprant une perte ou la rduction de taille dun fragment cible. Bioanalyse dallles par oligonuclotide (BAAO) : mthode de dtection des mutations par hybridation de courtes squences dacide dsoxyribonuclique (ADN) synthtique reprsentant un mutant particulier avec un jeu ordonn de squences cibles sur des membranes de nylon. Bioanalyse de lexpression dallles (BAEA) : mthode de reprage des mutations vues comme un dsquilibre de la reprsentation des allles dans lARN issu de la transcription. Chromatographie liquide haute performance (CLHP) : technique de chromatographie liquide (soit une mthode de sparation en fonction des interactions diffrentes des molcules en phase mobile et en phase stationnaire au fur et mesure que le prlvement se dplace dans le solvant) de haute rsolution, danalyse rapide et de bonne reproductibilit. Chromatographie liquide haute performance en fonction de la dnaturation (CLHPD) : mthode chromatographique selon laquelle le prlvement est spar sous pression leve laide dune phase stationnaire et dune phase mobile. La CLHPD est en fait la technique de CLHP dans des conditions de temprature partiellement dnaturantes. La CLHPD est une mthode sensible et spcifique de grand dbit de traitement. Clivage de msappariement par RNase : mthode de clivage par RNase de bases msapparies (provenant du prlvement de tissu tumoral porteur de mutations) produisant des fragments reprs sous rayonnement ultraviolet. Dtection enzymatique des mutations (DEM) : mthode faisant appel une enzyme, comme la rsolvase, qui parcoure un fragment dADN en qute dune distorsion structurale due une mutation ponctuelle, une insertion ou une dltion.

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lectrophorse : technique de sparation des molcules en fonction de leur diffrence de mobilit sous linfluence dun champ lectrique. lectrophorse en gel en fonction de la conformation (EGC) : mthode de sparation de fragments dADN sur une matrice de gel. La mthode repose sur la proprit intrinsque de flexion de lADN en solution et la modification de sa conformation en prsence dune squence nuclotidique altre (p. ex., msappariement de bases). Les diffrences de conformation entre un homoduplex et un htroduplex sont mises en relief grce un agent lgrement dnaturant. En lectrophorse, lhtroduplex se distingue par sa mobilit rduite. Cette mthode permet de dceler ne serait-ce quune seule paire de bases msapparies. lectrophorse en gel selon le gradient de dnaturant (EGGD) : mthode de sparation de fragments dADN sur une matrice en gel renfermant un agent dnaturant en gradient de concentration. Cette mthode est fonde sur le principe voulant que le double brin dADN se dnature (sparation en simples brins) dans une mesure variant selon la squence nuclotidique et la concentration du dnaturant. Cela modifie la conformation de lADN, donc sa mobilit dans la matrice de gel. Cette mthode permet de dtecter des diffrences de comportement de dnaturation de petits fragments dADN (de 200 700 paires de bases) qui tiennent aussi peu quune paire de bases. Hausser la temprature peut galement entraner la dnaturation de lADN. Lorsquun gradient de temprature remplace un gradient de concentration de dnaturant, la mthode sappelle lectrophorse en gel selon le gradient de temprature (EGGT). lectrophorse en gel selon le gradient de temprature (EGGT ): se reporter lEGGD. Gne : squence de nuclotides qui occupe un locus (emplacement) prcis sur un chromosome. Il constitue lunit fonctionnelle de lhrdit. Gnotype : ensemble des gnes dune personne, par opposition aux caractres apparents ou phnotype. Hybridation in situ en fluorescence (HISF) : mthode de dtermination de la position dun gne par lutilisation dune sonde nuclaire indicatrice et la visualisation en microscopie par fluorescence. Technique sensible dans la dtection de squences nuclotidiques prcises dun prlvement fix sur lamelle de microscope. LHISF permet de reprer les vastes dltions ou insertions et les translocations. Ligne cellulaire germinale : ligne cellulaire provenant directement des gamtes (ovule et spermatozode) qui la fcondation forment un zygote, par opposition aux cellules somatiques (les autres cellules de lorganisme). Les mutations de la ligne germinale sont transmises la descendance (c.--d., hrditaires), alors que les mutations des cellules somatiques ne le sont pas. Microsatellite : courte squence de longueur variable de deux ou trois nuclotides qui se rptent le long du gne. Linstabilit du microsatellite est dfinie comme une modification de longueur quelle quelle soit en raison dune insertion ou dune dltion dunits rptitives dans un microsatellite de tissu tumoral, par rapport au tissu normal.

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Mosacisme : en gntique, prsence chez une mme personne dau moins deux lignes cellulaires diffrentes du point de vue caryotypique ou gnotypique, issues du zygote. Mutation : erreur survenue dans la squence des bases nuclotidiques dun gne. Elle peut entraver la capacit du gne produire une protine entirement fonctionnelle. Il peut sagir dune mutation ponctuelle (substitution dune seule paire de bases), dune dltion ou dune insertion, avec ou sans changement de phase (perte ou addition dacides amins dans un codon), dune amplification ou dune squence rptitive de trois nuclotides (hausse du nombre de squences rptitives) ou dune translocation (change de grands segments chromosomiques entre deux chromosomes). Une mutation faux-sens est une mutation qui change un codon spcifiant un acide amin contre un codon qui en spcifie un autre. Une mutation non-sens est une mutation qui altre la squence codante et empche la synthse de la protine. Pntrance : probabilit que le gne mutant sexprime dans le phnotype de la personne porteuse de la mutation. Phnotype : prsentation clinique ou expression dun gne particulier ou des gnes dans un milieu environnant prcis. Polymorphisme de conformation des ADN simples brins (PCSB) : mthode qui repose sur les diffrences de conformation, applicable aux brins simples. Elle peut dceler des mutations ponctuelles de gnes. La substitution dune seule base peut altrer la structure secondaire dun fragment dADN dont la mobilit sur gel est ainsi modifie. Polymorphisme de restriction (PR) : mthode selon laquelle le gne est coup en fragments par des enzymes de restriction et les fragments dADN sont spars par lectrophorse en gel avant dtre rvls par coloration au bromure dthidium. Les mutations du gne abolissent ou crent des sites de clivage des enzymes de restriction, do le schma altr des fragments dADN. Proposant : personne atteinte qui est value seule, en labsence de la fratrie ou des parents, dans une tude gntique. Risque oncogne : cest le risque dapparition du cancer pendant la vie que court une personne atteinte dun syndrome hrditaire de prdisposition un cancer familial. Squenage de gne complet (SGC) : il sagit de la dtermination de la squence nuclotidique dun gne. En thorie, cest la technique la plus sensible quant la dtection de toutes les mutations potentielles. Dans ltat actuel de la technologie cependant, le SGC est trop fastidieux et dispendieux pour tre appliqu de faon courante en pratique clinique, et la technique peut ne pas dceler des mutations localises hors de la rgion codante du gne (p. ex., dans des zones comportant des introns, promoteurs ou renforceurs-facilitateurs). Test de protine tronque (TPT) : test qui repre prcisment les mutations qui entranent la cessation de la traduction partir dun ARN messager et qui donnent lieu des protines tronques. Il permet de dceler les mutations non-sens, les mutations de changement de phase et les mutations du site dpissage, tout en passant outre les mutations faux-sens. En rgle gnrale,

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le fragment dADN est amplifi selon lACP, puis insr dans un systme de transcriptiontraduction. La protine qui en dcoule et le produit tmoin normal, fixs sur gel, sont compars sous langle de la taille. Transmission autosomique dominante : une personne atteinte dun trouble gntique transmission dominante hrite dun parent une copie normale du gne et de lautre une copie altre. La seule prsence de cette copie altre (mute) suffit causer la maladie. La transmission verticale (du grand-parent atteint au parent, puis lenfant) traduit le caractre dominant de laffection. Le terme autosomique sapplique aux chromosomes numrots (de 1 22), et non aux chromosomes sexuels (X et Y). La plupart des syndromes de prdisposition un cancer hrditaire sont de caractre dominant. Transmission autosomique rcessive : les deux copies du gne doivent tre porteuses de mutations pour quune personne souffre dune affection gntique transmise de faon rcessive. La personne atteinte a hrit dune copie altre du gne de chacun des parents. La personne dont une copie du gne est altre et lautre normale est dite porteuse ou htrozygote. Dans ce cas, les symptmes ou problmes propres laffection ne se manifestent pas habituellement. La transmission horizontale (parents indemnes et au moins deux personnes de la fratrie qui en souffrent) traduit le caractre rcessif de laffection. Utilit clinique : cette notion est dtermine en prcisant les avantages cliniques et psychologiques du test au regard des risques poss par les rsultats positif ou ngatif. Lutilit clinique dun test gntique varie selon ltat de sant et la population soumise au test. Il y a lieu de dmontrer lutilit clinique dun test avant de le rendre disponible en pratique clinique. Validit analytique : la sensibilit analytique dun test gntique renvoie sa capacit de dceler les mutations pour lesquelles il a t conu. La spcificit analytique se rapporte son efficacit identifier avec prcision les personnes exemptes de la mutation. La validit analytique du test, leve lorsque la sensibilit et la spcificit sont leves, varie selon la mthode applique dans lanalyse de lADN. Validit clinique : la validit clinique, cest--dire la prcision avec laquelle le test gntique permet de diagnostiquer une maladie ou den prdire le risque de survenue (ici un syndrome de prdisposition un cancer hrditaire, et non le cancer en question) est dtermine en fonction de la sensibilit et de la spcificit cliniques, et des valeurs prdictives positive et ngative du test. La sensibilit clinique consiste en la probabilit dun rsultat positif dans une population atteinte de la maladie, alors que la spcificit clinique est la probabilit dun rsultat ngatif dans une population indemne. La valeur prdictive positive reprsente la probabilit que les personnes pour qui le rsultat du test est positif prsenteront la maladie, tandis que la valeur prdictive ngative est la probabilit que les personnes pour qui le rsultat du test est ngatif seront pargnes. La validit clinique dun test gntique varie selon ltat de sant et la population soumise au test.

xiv

INTRODUCTION

La dtermination de la squence du gnome humain et des gnes humains a enrichi nos connaissances sur la sant et la pathogense. Nous savons dsormais que pratiquement toutes les maladies comportent un aspect gntique. Cest ainsi que la gntique molculaire pourrait savrer un puissant outil de diagnostic et de dpistage. Linteraction complexe entre la prdisposition gntique et les facteurs environnementaux limite, cependant, lefficacit prdictive du dpistage gntique1. Scruter la loupe la composition constitutionnelle fondamentale dune personne soulve en outre des questions dordre psychologique, thique et professionnel2-4. Le phnomne de vulnrabilit gntique a t tudi5-9. Tous les cancers sont causs par des mutations de gnes qui contrlent des aspects de la biologie cellulaire comme la multiplication et la diffrenciation cellulaires. La plupart du temps, les mutations se produisent dans des cellules somatiques (c.--d., lorigine des cancers sporadiques). Habituellement, laltration se manifeste dans plusieurs oncognes ou gnes suppresseurs de tumeurs avant que le cancer sporadique survienne. Chez certaines personnes, la mutation est transmise par un parent car elle sest produite dans la ligne cellulaire germinale (c.--d., lorigine des cancers hrditaires). La mutation hrite ainsi prdispose ces personnes un cancer. La mutation germinale constitue lvnement initiateur de la transformation tumorale, bien quelle soit insuffisante pour causer elle seule le cancer. Les syndromes hrditaires qui entranent un risque accru de survenue dun cancer sont appels syndromes de prdisposition un cancer hrditaire. Le prsent rapport est ax sur le dpistage gntique de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire. Comparativement aux cancers sporadiques, les cancers hrditaires sont caractriss par les aspects cliniques suivants10 : survenue un ge plus jeune que la moyenne de la prsentation usuelle de ce type de cancers; forme multifocale du cancer dans un organe simple ou atteinte bilatrale du cancer dans une paire dorganes; apparition de plus dune tumeur primitive chez la mme personne; histoire familiale de cancers du mme type ou de plusieurs types relis un syndrome de prdisposition un cancer chez un ou des parents proches; taux lev de cancers dans une famille; apparition dun cancer chez une personne ou dans une famille atteinte danomalies congnitales. Les gnes concerns dans la cancrogense sont les gnes suppresseurs de tumeurs, les oncognes et les gnes des systmes de rparation de lADN11. Les mutations de ces gnes entranent une prolifration cellulaire anarchique, amorant la formation tumorale. Les gnes suppresseurs de tumeurs codent des protines qui inhibent la division cellulaire; les dltions ou mutations empchent la synthse de ces protines ou provoquent la formation de protines anormales ou inactives, incapables de remplir leur fonction anti-oncogne dans la cellule. Quant aux oncognes, les mutations se traduisent par la production de protines appeles oncoprotines, actives de faon permanente pour stimuler la division et la multiplication cellulaires. De leur ct, les gnes des systmes de rparation de lADN jouent un rle essentiel dans la protection de lintgrit des gnes. Les mutations lorigine des cancers hrditaires sont le plus souvent

localises dans les gnes suppresseurs de tumeurs, quoiquelles puissent galement sattaquer parfois quelques oncognes et gnes des systmes de rparation de lADN. Lessor des techniques de la gntique molculaire nous a permis en grande partie de mieux connatre le processus de prdisposition au cancer. Grce ces techniques, les gnes prdisposant un cancer ont pu tre cerns, isols, caractriss sur le plan fonctionnel et cartographis afin de relever leur emplacement dans le gnome humain. Le diagnostic molculaire de maladies gntiques nest pas pour autant dnu de complexit. La gntique molculaire des fins diagnostiques suppose lutilisation de toute la gamme des techniques modernes de la biologie molculaire, notamment le polymorphisme de conformation des ADN simples brins (PCSB), la chromatographie liquide haute performance en fonction de la dnaturation (CLHPD), llectrophorse en gel selon le gradient de dnaturant (EGGD), le test de protine tronque (TPT), lanalyse du transfert de Southern (ATS), lamplification en chane par polymrase (ACP), la bioanalyse dallles par oligonuclotide (BAAO) faisant intervenir au pralable lACP, lhybridation in situ en fluorescence (HISF) et le squenage de lADN. Le choix de la technique varie selon que le gne est connu et son degr dhtrognit12. Les troubles gntiques peuvent tre rpartis en deux catgories : les troubles pour lesquels le gne en cause a t cern et les troubles pour lesquels le gne en cause est inconnu. La mthode de dpistage des troubles de la premire catgorie consiste en lanalyse directe de la mutation gnique, tandis que la mthode utilise dans la seconde catgorie est lanalyse de liaison factorielle laide de sondes polymorphes dADN, agissant titre de marqueurs, situes proximit sur le mme chromosome, pourvu que la cartographie des gnes ait rvl que laffection trouve son origine dans ce chromosome. Le degr dhtrognit renvoie au nombre de gnes ou la diversit des mutations du mme gne qui participent ltiologie dune seule et mme maladie. Plus lhtrognit est leve, plus le test est exigeant en main-duvre et coteux. En prsence dune trs grande htrognit, lanalyse directe de la mutation devient impensable et il faut sen remettre lanalyse de liaison, mme si le gne en cause a t clon. Si bon nombre des mutations dun gne relies un cancer sont connues et que ces mutations sont peu nombreuses, lanalyse directe de ces mutations est alors simple et abordable. Si le gne est de grande taille et que les mutations causant le cancer sont nombreuses et disperses ou se produisent dans des zones peu accessibles du gne, lanalyse des mutations reposera alors sur des techniques permettant dexaminer de grands fragments dADN. Ces tests, tels lEGGD, le PCSB, le TPT, la CLHPD et le squenage de gne complet, sont longs et dispendieux. Une fois la mutation cerne chez une personne atteinte, le dpistage subsquent parmi les membres de sa famille est plus simple, car le processus est ax sur lanomalie en question. La mutation dintrt peut alors tre tudie en recourant lACP. Dans le cas de troubles pour lesquels le gne en cause est inconnu ou les mutations trop nombreuses, le diagnostic prdictif par lanalyse de liaison demeure possible dans certaines familles. Les stratgies de dtection des mutations sont illustres la figure 1. Les tests gntiques peuvent tre utiliss des fins diagnostiques ou de dpistage. Les tests gntiques diagnostiques permettent de poser ou de prciser le diagnostic dun trouble ou dun syndrome chez une personne symptomatique ou chez le ftus. Les tests gntiques de dpistage permettent de relever la prsence du trouble chez une personne saine, sans gard aux antcdents familiaux de la maladie.

Figure 1 : Stratgies de dtection des mutations

Le gne en cause est connu

Le gne en cause est inconnu, mais lemplacement chromosomique est connu, ou le trouble est caus par un grand nombre de mutations

ANALYSE MUTATIONNELLE DIRECTE

ANALYSE DE LIAISON
Examiner le gne pour dtecter les mutations tudier des mutations prcises

Dpistage prliminaire EGGD PCSB TPT CLHPD Autres

Confirmation directe SGC

Mutation ponctuelle ACP et lectrophorse en gel ACP et BAAO ACP quantitative

Vastes dltions ATS HISF ACP quantitative

ACP = amplification en chane par polymrase ATS = analyse du transfert de Southern BAAO = bioanalyse dallles par oligonuclotide CLHPD = chromatographie liquide haute performance en fonction de la dnaturation EGGD = lectrophorse en gel selon le gradient de dnaturant HISF = hybridation in situ en fluorescence PCSB = polymorphisme de conformation des ADN simples brins SGC = squenage de gne complet TPT = test de protine tronque

Confirmation Analyse squentielle

2
1. 2.

OBJECTIFS
Effectuer une analyse documentaire mthodique des donnes probantes concernant la disponibilit, le cot et la validit analytique et clinique des tests gntiques dans le dpistage et le diagnostic de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire. Documenter limpact du dpistage gntique sur la prise en charge clinique de certains syndromes de prdisposition un cancer hrditaire.

MTHODE

3.1 Recherche documentaire

La documentation, publie ou indite, a t recense en effectuant une recherche dans plusieurs bases de donnes (pour connatre la stratgie de recherche documentaire dtaille, voir lannexe 1). Par le systme DIALOG, MEDLINE, EMBASE, Cancerlit, BIOSIS Previews et PASCAL ont t consultes en aot 2002 en fonction des vedettes-matires MeSH, de descripteurs, du nom des gnes et de mots-de-textes. La stratgie de recherche documentaire a t tablie daprs les objectifs du rapport et un filtre a restreint la recherche aux tudes pertinentes. Seuls les documents portant sur les humains ont t pris en considration. Des alertes et mises jour intervalles rguliers ont t mises sur pied en utilisant les mmes vedettesmatires et mots-cls que ceux de la recherche initiale pour rpertorier de nouvelles mentions jusquen avril 2003. Les autres bases de donnes consultes sont The Cochrane Library sur cdrom, la base de donnes OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) du National Center for Biotechnology Information, PubMed et GENETests. De plus, nous avons consult des registres dessais cliniques, le site Web dorganisations dvaluation de technologies de la sant et dorganisations connexes. Pour obtenir les renseignements concernant les laboratoires excutant des tests particuliers, nous avons eu recours au moteur de recherche GoogleMC. Enfin, nous avons dpouill manuellement certaines bibliographies et communiqu avec des laboratoires de gntique pour obtenir des renseignements supplmentaires.

3.2 Critres de slection et mthode

Dans le cadre de la prsente tude, nous avons tabli deux critres de slection. Ltude devait tre pertinente du point de vue des objectifs du projet et tre axe sur lutilisation de tests gntiques dans le dpistage et le diagnostic des formes familiales de cancers et sur la technologie, savoir les tests utiliss pour dceler les mutations doncognes, de gnes suppresseurs de tumeurs et de gnes des systmes de rparation de lADN. Aucune restriction de langue ne limite la slection des rsums et ladmissibilit des articles.

Les documents publis sous forme de lettre, dditorial ou de bref prcis ainsi quune seconde publication dune mme tude prsentant les mmes rsultats ont t rejets.

3.3 Extraction des donnes

Deux examinateurs (CH et SB) ont slectionn les articles conformment aux critres de slection. Les donnes extraites portent sur : la validit analytique et clinique des tests gntiques dans la dtection de cancers hrditaires; les aspects techniques et le cot du dpistage gntique; le retentissement du dpistage gntique sur la prise en charge clinique de syndromes de prdisposition un cancer hrditaire.

3.4 Limites
Les principales tudes sur le rendement des tests gntiques ne sont pas rpartition alatoire, de sorte quil a t impossible deffectuer une analyse critique de la qualit de linformation. Dautre part, la diversit des affections examines ainsi que lhtrognit des groupes participant aux tudes ont rendu impossible lanalyse quantitative des donnes.

RSULTATS

4.1 Quantit de documentation disponible

Par la recherche documentaire initiale, nous avons relev 1 786 rsums. Nous avons obtenu la version intgrale de 637 articles prsumment pertinents afin de les valuer de faon approfondie. Nous avons galement rcupr la version intgrale de 50 articles la suite du dpouillement des alertes et des bibliographies. Dans lensemble, 230 articles ont t carts pour motif de non-conformit aux critres de slection. Le prsent rapport tient donc compte de 457 articles pertinents (le schma de slection des documents figure lannexe 2).

4.2 Sommaire des syndromes de prdisposition un cancer hrditaire et de leurs tests de dpistage gntique
Le tableau 1 prsente les techniques de biologie molculaire utilises pour dtecter les syndromes les plus courants de prdisposition un cancer hrditaire ainsi que leur sensibilit analytique et clinique, leur cot et leur disponibilit. La prvalence des affections, de mme que le risque oncogne et la pntrance, sont galement mentionns. La section 4.3 couvre de faon plus exhaustive le dpistage molculaire de chacun des syndromes et son incidence sur la prise en charge clinique. Les services de dpistage gntique et les laboratoires danalyse des cancers hrditaires au Canada sont numrs lannexe 3.

Tableau 1 : Syndromes de prdisposition un cancer hrditaire et dpistage gntique

Affection Cancer connexe Incidence ou prvalence de laffection Gne Emplacement chromosomique 9q22.3 Risque oncogne Tests gntiques Sensibilit analytique Sensibilit clinique Pntrance Cot

Disponibilit clinique
Oui

Gnes suppresseurs de tumeurs Nvomatose basocellulaire

13-18

Cancer de la peau, tumeur crbrale, fibromes ovariens et cardiaques Cancers du sein, de lendomtre et de la thyrode et autres carcinomes Carcinomes colorectal et duodnal

Prvalence 1/40 000 1/164 000

PTCH

90 %

SGC ALF

85 % 98 % 99 %

n.d. n.d.

97 %

Maladie de Cowden13,19-23

Prvalence 1/200 000 1/250 000 dans la population nerlandaise

PTEN

10q23

50 %

SGC

n.d.

81 %

Peut tre de 100 %

Polypose adnomateuse familiale10,13,

24-34

Incidence 1/6 000 1/13 000, prvalence 2,29 3,2/100 000, 15 % des cancers colorectaux sont hrditaires.

APC

5q21-q22

100 %

SGC TPT BAEA et TPT ALF CLHPD PCSB

95 % n.d. >98 %

n.d. 80 % 82 % 80 % 90 % n.d. n.d. n.d.

Presque complte, 95 % des personnes souffrant de PAF prsentent des polypes lge de 35 ans.

1 600 $US (nouvelle mutation), 350 $US (mutation connue) (laboratoire priv) 1 300 $US (nouvelle mutation), 350 $US (mutation connue) (laboratoire priv) 500 $CAN (nouvelle mutation) 250 $CAN (mutation connue) (Qubec)

Oui

Oui

100 % n.d. n.d.

Affection

Cancer connexe Mlanome

Incidence ou prvalence de laffection 27 000 nouveaux cas de mlanome malin aux .-U. en 1988, 3 % 7 % des mlanomes sont des formes familiales. Prvalence 1/800 1/2 500 dans la population en gnral (BRCA1 et BRCA2) 7 % des cancers du sein sont hrditaires. 60 % des cancers du sein hrditaires sont causs par BRCA1. Prvalence 1/800 1/2 500 dans la population en gnral (BRC1 et BRC2) 7% des cancers du sein sont hrditaires. 20 % des cancers du sein hrditaires sont causs par BRCA2.

Gne

Mlanome familial10,1,35-38

CMM1 CMM2 (CDKN2, MST1, p16INK4) CDK4 (oncogne)

Emplacement chromosomique 1p36 9p21

Risque oncogne >90 %

Tests gntiques Squenage de lADN CLHPD

Sensibilit analytique n.d.

Sensibilit clinique 50 %

Pntrance

Cot

Disponibilit clinique
Oui

Prs de 100 %

100 % n.d. n.d. 80 % 100 % 65 % 96 % 93 % 100 % 60 % 80 % 91 % 93 % n.d. n.d. n.d. n.d.

n.d. n.d. n.d. 20,2 % 14,9 % n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. 0% (20 premires annes), 28 % (jusqu 50 ans), dans les familles risque lev 86 % 70 ans 0 % (20 premires annes), 49 % (jusqu 50 ans) 80 % (risque vie), dans les familles risque lev 85 % 70 ans

12q14 PCSB 17q21 85 % ou moins SGC TPT PCSB CLHPD EGC EGB DEM

Syndrome 1 des cancers du sein et de lovaire hrditaires (BRCA1)13 39-48

Carcinomes du sein et de lovaire et cancers des trompes de Fallope, de lestomac, du pancras et du clon

BRCA1

Dtection des mutations du gne TP16 600 $US (nouvelle mutation), 350 $US (mutation connue) (laboratoire priv) 2 600 $US (laboratoire priv) 1 200 $CAN (Ontario)

Oui

8
Syndrome 2 des cancers du sein et de lovaire hrditaires (BRCA2)13,40,
42-44,47

Carcinomes du sein, de lovaire et du pancras

BRCA 2

13q12

85 % ou moins

IE SGC TPT IE

2 600 $US (laboratoire priv) 1 200 $CAN (Ontario)

Oui

Affection

Cancer connexe
Ostochondrome ou ostosarcome

Incidence ou prvalence de laffection Prvalence 1/50 000, chondrosarcome dans la population en gnral 1/100 000 1/250 000, dans 5 % des chondrosarcomes, la MHEM est prsente. Trs rare, prvalence mondiale <300 familles

Gne

Maladie hrditaire des exostoses multiples (MHEM)49-53

EXT1 EXT2

Emplacement chromosomique 8q24 11p12 p11

Risque oncogne 0,5 % 2%

Tests gntiques PCSB CLHPD SGC EGC

Sensibilit analytique 80 % 93 % 95 % n.d. n.d.

Sensibilit clinique n.d. n.d. n.d. 70 %

Pntrance

Cot

Disponibilit clinique
Non

96 % lge de 12 ans, 5 % la naissance

n.d.

Syndrome de Li et Fraumeni13,54

Sarcome, carcinome du sein, leucmie, mlanome, cancers du pancras, de la corticosurrnale et du cerveau Tumeurs carcinodes du pancras, de lhypo-hyse, des surrnales et de la parathyrode Neurofibrome ou sarcome, phochromocytome

TP53

17p13

90 %

SGC analyse directe de squences dADN des exons 5 8 Squenage de lADN sur circuits intgrs ALF squenage de lADN PCSB

98 % 80 %

70 % n.d.

90 % n.d.

n.d.

Oui

9
Noplasies endocriniennes multiples de type 1 (MEN 1)55-57 Neurofibromatose de type 158-60 61-65

90 %

n.d.

n.d.

Prvalence 1/10 000 1/25 000

MEN 1

11q13

<10 %

99,5 % n.d.

n.d. n.d.

90 % lge de 50 ans

Incidence 1/3 000 4 000, prvalence 1/960 1/7 800

NF1

17q11

2% 5%

TPT CLHPD PCSB SGC

85 % 93 % 97 % 60 % n.d.

n.d. 67 % 68 % n.d. n.d.

100 %

420,25 (nouvelle mutation), 78,8 (mutation connue) (R.-U.) n.d.

Oui

Oui

Affection

Cancer connexe

Incidence ou prvalence de laffection Incidence 1/37 000

Gne

Emplacement chromosomique 22q12

Risque oncogne

Tests gntiques

Sensibilit analytique

Sensibilit clinique

Pntrance

Cot

Disponibilit clinique
Oui

Neurofibromatose de type 213,61,63,

66-69

Neurofibrome, mningiome, schwannome Cancer gastrointestin al et cancers du sein, de lutrus, de lovaire, du poumon, du pancras et des testicules Rtinoblastome, ostosarcome

NF2

Peut ne pas tre accru. 50 %

PCSB Bioanalyse de clivage par RNase SGC dans les formes familiales PCSB dans les formes sporadiques

n.d. 100 % 70 %

64 % 100 % 75 % 70 % 100 %

n.d.

Syndrome de Peutz-Jeghers
13,70-76

Incidence 1/120 000

STK11

19p13

1 400 $US (nouvelle mutation) 350 $ (mutation connue) (laboratoire priv) 3 700 $CAN (Ontario)

Oui

n.d.

17 %

n.d.

Rtinoblastome
13,77-84

Maladie de von HippelLindau13,85-96

Hmangioblastome, carcinomes crbral, rnal et rtinien, phochromocytome

Prvalence 1/15 000 1/20 000 naissances; 60 % des cas sont sporadiques et unilatraux; 15 % des cas sont unilatraux et hrditaires; 25 % des cas sont bilatraux et hrditaires. Prvalence 1/36 000

RB1

13q14

90 %

ATS Squenage de lADN AH-PCSB squenage

n.d. n.d.

10 % 70 %

90 %

Oui

10

n.d.

72 %

VHL

3p25

45 %

ATS EGGT CLHPD ASC PCSB-F

40 % 100 % 95 % 100 % 100 %

n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.

90 %

260 $US (laboratoire priv)

Oui

10

Affection

Cancer connexe

Incidence ou prvalence de laffection Prvalence 1/10 000 enfants, 10 % 30 % sont hrditaires (soit, 1/30 000 1/100 000 enfants)

Gne

Emplacement chromosomique 11p23 11p15.5 17q12-21

Risque oncogne

Tests gntiques

Sensibilit analytique

Sensibilit clinique

Pntrance

Cot

Disponibilit clinique
Oui

Tumeur de Wilms13,97-102

Tumeur rnale

WT1 WT2 WT3

100 %

SGC

90 %

n.d.

100 %

500 (SGC), 200 (examen des exons 6 9) (Sheffield Childrens Hospital, R.-U.)

Oncognes Noplasies endocriniennes multiples de type 2 (MEN 2)13,103115

Carcinome mdullaire de la thyrode, phochromocytome, hyperplasie de la parathyrode, adnome de parathyrode

Prvalence 1/30 000

RET

10q11

70 % lge de 70 ans

ACP AH PCSB EGGD

80 % 95 % n.d. n.d. n.d.

n.d. n.d. n.d. n.d.

100 % 105 (deux exons) R.-U. 300 $US (examen de lexon 16, laboratoire priv)

Oui

11
Syndrome de Lynch (HNPCC)13,116,
117

Gnes des systmes de rparation de lADN (Transmission autosomique dominante) Carcinomes colorectal, utrin Prvalence 0,05 % 15 % de tous les cancers colorectaux, 1/100 1/3 000 de la population aux .-U. MSH2 MLH1 PMS1 PMS2 MSH6 2p22 3p21 2q31 7p22 2p16 Cancer colorectal : 74 % chez les hommes 30 % chez les femmes, cancer utrin : 42 % AIM CIH SGC EGGD CLHPD n.d. 97 % n.d. 90 % 100 % 43 % n.d. n.d. 50 % n.d. Peut aller jusqu 75 %. 400 $CAN (AIM) (Ontario) 205 $CAN (CIH) (Ontario) 1 500 $CAN (squenage de MSH2 ou de MLH1) (Ontario) Oui

11

Affection

Cancer connexe

Incidence ou prvalence de laffection

Gne

Emplacement chromosomique

Risque oncogne

Tests gntiques

Sensibilit analytique

Sensibilit clinique

Pntrance

Cot

Disponibilit clinique

(Transmission autosomique rcessive) Ataxie tlangiectasie118122

Lymphome, leucmie, cancer du sein

Prvalence 1/30 000 1/100 000 frquence des porteurs de gne de 1 % 3 % de la population en gnral Frquence des porteurs de gne 1/200 des Juifs ashknazes Prvalence 1/360 000, frquence des porteurs de gne 1/300 1/600 dans la population en gnral, 1/100 des Juifs ashknazes

ATM

11q22.3

30 % 40 %

TPT PCSB SGC

66 % n.d. n.d.

n.d. n.d. n.d.

100 % chez les homozygotes

2 000 $US 4 000 $US (SGC) (laboratoire de recherche) 100 $ 150 $ (TPT et PCSB) (laboratoire de recherche)

Non

Syndrome de Bloom13,123-126

Lymphome; leucmie; cancers de la langue, du larynx et de lestomac Leucmie mylogne aigu

BLM

15q26.1

20 %

SGC ALF

n.d. n.d.

n.d. n.d.

100 %

Oui

12

Anmie de Fanconi123,127133

FANCA FANCB FANCC FANCD FANCE FANCF FANCG FANCH BRCA2

16q24.3 pas cartographi 9q22.3 3p25.3 6p21-p22 11p15 9p13 pas cartographi 13q12

Peut aller jusqu 50 %.

SGC PCSB TPT PCRCDNA + CCM ACP

n.d. n.d. n.d. n.d.

n.d. 34 % 97 % n.d. 23,5 %

100 %

n.d.

Oui

n.d.

n.d.

12

Affection

Cancer connexe

Incidence ou prvalence de laffection

Gne

Emplacement chromosomique

Risque oncogne

Tests gntiques multiplex en fluorescence

Sensibilit analytique

Sensibilit clinique

Pntrance

Cot

Disponibilit clinique

Le risque oncogne est le risque dapparition du cancer connexe pendant la vie de la personne atteinte du syndrome. La disponibilit clinique renvoie la disponibilit des tests gntiques de dpistage de laffection des fins cliniques par opposition lutilisation des tests gntiques en recherche. La pntrance reprsente la probabilit que la personne porteuse dun gne mutant en particulier exprimera le phnotype altr correspondant laffection en question. n.d. = information non disponible ACP = amplification en chane par polymrase AH = analyse des htroduplex AHI = analyse dhybridation intrachromosomique AIM = analyse de linstabilit du microsatellite ALF = analyse de liaison factorielle ASC = analyse squentielle comparative ATS = analyse du transfert de Southern BAAO = bioanalyse dallles par oligonuclotide BAEA = bioanalyse de lexpression dallles CCM = clivage chimique de msappariement CIH = coloration immunohistochimique CLHPD = chromatographie liquide haute performance en fonction de la dnaturation DEM = dtection enzymatique des mutations EE = examen dexons EGB = exploration gnique bidimensionnelle EGC = lectrophorse en gel en fonction de la conformation EGGD = lectrophorse en gel selon le gradient de dnaturant EGGT = lectrophorse en gel selon le gradient de temprature IE = immuno-essai PCR-CDNA = amplification en chane par polymrase aprs transcription inverse PCSB = polymorphisme de conformation des ADN simples brins PCSB-F = polymorphisme de conformation des ADN simples brins en fluorescence PR = polymorphisme de restriction SGC = squenage de gne complet TPT = test de protine tronque

13 13

4.3 Impact du dpistage gntique sur la prise en charge clinique

4.3.1 Ataxie tlangiectasie Lataxie tlangiectasie (AT) est une affection neurologique rare et progressive de transmission autosomique rcessive, ATM (11q22.3) tant le gne en cause141-145. La protine ATM contribuerait lexpression du phnotype de lAT146,147, comme elle jouerait un rle dans la rparation et la vrification148, la raction devant la dtrioration oxydative149,150 et la rsistance au rayonnement151,152. LAT se caractrise par lataxie crbelleuse (soit une diminution de la coordination musculaire cause par une lsion du cervelet), la perturbation des mouvements oculaires, un trouble de llocution, un dysfonctionnement endocrinien, limmunodficience, la vulnrabilit accrue au rayonnement ionisant, le vieillissement prmatur et la tlangiectasie (apparition de tranes rouges dues la dilatation de certains petits vaisseaux superficiels de la peau expose au soleil)120,153; laffection prdispose aux lymphomes, leucmies et autres cancers121,154,155. La plupart des personnes atteintes en sont rduites au fauteuil roulant ds ladolescence et vivent rarement plus longtemps que 45 ans. Parce que le diagnostic molculaire de lAT est complexe, le diagnostic repose sur les signes cliniques et des analyses de laboratoire concernant la concentration srique dalphaprotines et la synthse dADN radiorsistante156.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire du gne ATM est limit la recherche. Sous langle technique, le dpistage molculaire de lAT est complexe. La grande taille du gne ATM ainsi que la diversit des mutations (la plupart tant uniques et rparties uniformment le long du gne) rduisent les possibilits de la dtection directe des mutations en tant quoutil diagnostique157. Les mutations du gne ATM ont t cernes par la mthode exhaustive dACP suivant la transcription inverse (PCR-CDNA), la cartographie peptidique de restriction par endonuclase158 ou le PCSB159. Une bioanalyse dun jeu ordonn doligonuclotides haute densit a t utilise pour dceler les variations de squence dans le gne ATM160. La dtection de mutations particulires serait faisable dans des sous-groupes de la population, porteurs dune mutation prcise. Compte tenu de la frquence leve (70 %) des mutations par troncature dans le gne ATM, le dpistage pourrait tre fond sur le TPT, capable de dceler 66 % des mutations122. Le TPT et llectrophorse en gel en fonction de la conformation (EGC) ont permis de dceler des protines tronques et dautres mutations dATM dans certains groupes ethniques122. En ce qui a trait la dtection des mutations dATM chez les porteurs, des experts prtendent quil conviendrait de relever les mutations les plus courantes dans certains groupes ethniques, puis de mettre au point des bioanalyses rapides ne ncessitant quune petite quantit dADN gnomique et des mthodes moins coteuses122. Le cot du dpistage molculaire de lAT dans un laboratoire priv aux tats-Unis varie de 2 000 $US 4 000 $US pour le SGC et de 100 $ 150 $ pour le TPT ou le PCSB122.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique de lAT ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. On conseille aux personnes atteintes dAT de subir de faon priodique une numration globulaire, un examen cutan approfondi et un examen dimagerie de lappareil gastrointestinal suprieur si des symptmes se 14

manifestent. Vu que des tudes dmontrent une incidence accrue de cancer du sein chez les porteuses de mutations dATM, les femmes htrozygotes et les femmes homozygotes sont pries de se soumettre un programme de surveillance161. Comme les porteurs du gne ATM mut sont plus vulnrables au rayonnement, certains se demandent si les rayons X, de faible intensit de rayonnement, sont nocifs pour ces personnes152,162. Les anomalies dATM, cependant, ne reprsentent pas la principale cause des complications de la radiothrapie chez les femmes souffrant de cancer du sein.163. Les rayons X ne devraient tre utiliss qu des fins diagnostiques, et non des fins de dpistage13. On prconise une prvention nergique des infections chez les femmes homozygotes. 4.3.2 Nvomatose basocellulaire Rare, la nvomatose basocellulaire (NB) ou syndrome de Gorlin est une affection autosomique dominante cause par la mutation du gne PTCH (9q22.3)13. Le gne PTCH code pour une protine transmembranaire, dont la disparition (par suite de la mutation) peut modifier le cycle normal de la division cellulaire et stimuler la multiplication cellulaire. Les mutations germinales englobent des insertions, des dltions et des mutations ponctuelles entranant la terminaison de la chane prmature ou le dphasage. Le risque de survenue de laffection chez la descendance dune personne atteinte est de 50 %18. Les principales caractristiques de la NB sont la formation de multiples kystes kratosiques maxillaires, habituellement la vingtaine, lapparition de godets cutans palmaires et plantaires ou la survenue dun carcinome basocellulaire, habituellement compter de la trentaine. Une calcification ectopique se manifeste chez plus de 90 % des malades avant lge de 20 ans. Outre le risque lev de cancer de la peau, les personnes atteintes sont risque accru dune tumeur crbrale pendant lenfance, de fibromes ovariens et de fibromes cardiaques18. Environ 5 % des enfants atteints de NB souffriront de mdulloblastome, lincidence la plus leve tant observe lge de deux ans18. Les fibromes cardiaques et ovariens surviennent dans respectivement 2 % et 20 % des cas de NB18. Le diagnostic molculaire, soit la dtection de la mutation pathogne, vient confirmer le diagnostic clinique de la NB.
a) Dpistage molculaire

En pratique clinique, le dpistage molculaire du gne PTCH est disponible. Lanalyse squentielle de la zone codante de PTCH, qui permet de dtecter prs de 85 % des mutations, est la mthode utilise pour dceler les mutations chez les personnes prsentant les signes cliniques types de la NB18. Si les rsultats de cette analyse sont ngatifs, elle peut tre suivie de lATS afin de dceler de vastes dltions. Lanalyse de liaison factorielle (ALF), de trs grande prcision dans les familles comptant plus dune personne atteinte, permet de dtecter prs de 99 % des mutations18. Le dpistage prnatal chez le ftus pour qui le risque de NB est de 50 % est disponible en pratique clinique si la mutation a t repre chez un membre atteint de la famille ou si lanalyse de liaison dans la famille a t rvlatrice. Le cot de la dtection des mutations par lexamen et le squenage dexons chez un nouveau patient dans un laboratoire priv est de 1 600 $US. Le squenage de lADN des personnes apparentes lorsque la mutation est connue cote 350 $US. Le cot du diagnostic prnatal fond sur deux prlvements (prlvement de villosits choriales et cellules amniotiques en milieu de culture) slve 700 $US. Le dlai dexcution de lanalyse de nouveaux patients est denviron huit semaines, tandis quil est de deux semaines lorsque la mutation dans la famille est connue14.

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On ne peut carter la possibilit de la NB sur la seule foi du dpistage gntique molculaire, puisque les mutations de PTCH ne sont pas dcelables chez toutes les personnes manifestant les signes cliniques de la maladie. Les mutations faux-sens sont frquentes et il peut tre difficile dinterprter leur prsence lorsque lhistoire familiale de la personne ne rvle aucun cas de NB et que les signes cliniques ne correspondent pas aux critres diagnostiques18.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique de la NB ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Des rapports prliminaires ne peuvent prciser de corrlations entre le gnotype et le phnotype des personnes atteintes de NB164. Dautre part, certains experts estiment quil savre appropri de dterminer le statut gntique des enfants risque au vu de la ncessit de surveiller la survenue ventuelle pendant lenfance des complications de la maladie, plus particulirement le mdulloblastome18. Soit le squenage du gne, soit lanalyse de liaison sera envisag selon que la mutation pathogne dans la famille touche est connue ou en prsence de marqueurs relis dans la famille. 4.3.3 Syndrome de Bloom Trouble rare transmis selon le mode autosomique rcessif, le syndrome de Bloom (SB) est caractris par un grave retard de croissance, un rythme facial exacerb au soleil ou de la tlangiectasie, des anomalies immunitaires graves, de linfertilit et un risque lev de tumeurs malignes, et une brve survie menant rarement lge adulte165-167. Environ 20 % des personnes atteintes du SB souffriront dun cancer, qui surviendra avant lge de 20 ans dans la moiti des cas123,168. Les types de cancers vont du lymphome non hodgkinien et de la leucmie aigu aux carcinomes de la langue, du larynx ou de lestomac. Le gne mutant en cause est BLM (15q26.1), qui code pour une hlicase de lADN, laquelle participe la surveillance des anomalies de bases dans lADN169. Le gne mutant BLM est plus frquent dans la population juive ashknaze126. Habituellement, le diagnostic de laffection repose sur la prsentation clinique couple aux analyses de laboratoire de confirmation dmontrant le taux accru dchange de chromatides surs, qui entrane des cassures indsirables et la perte possible de lhtrozygosit.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire du gne BLM est disponible en pratique clinique. Environ un Juif ashknaze sur 231 est porteur de la mme dltion 6-bp insertion 7-bp la position 2281 de BLM (blm Ash)124. Cette mutation, lorigine de la plupart des cas, voire de tous, du SB dans cette population, peut tre cerne par une mthode fonde sur la digestion par une enzyme de restriction dun segment contenant la mutation ayant fait lobjet dune ACP125. Lanalyse gntique des porteurs est offerte aux couples des vieilles familles juives (ashknazes) de lEurope de lEst dans le cadre dune procdure de dpistage prnatal13.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique du SB ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Les personnes htrozygotes sous langle du gne mutant BLM sont pries de se soumettre un examen physique et une numration globulaire priodiques ds lenfance13. Les personnes atteintes du SB (homozygotes

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quant au gne mutant) devraient se prter une procdure de surveillance axe sur les cancers de la peau et de lappareil gastrointestinal. Les femmes qui en souffrent devraient tre suivies en raison du risque accru de cancers du col de lutrus et du sein. Enfin, les personnes atteintes devraient viter lexposition solaire directe13. 4.3.4 Maladie de Cowden Rare, la maladie de Cowden (MC), ou syndrome des hamartomes multiples, est un trouble dcoulant de mutations germinales du gne suppresseur de tumeurs PTEN (10q23)170,171. Ce gne code pour la phosphatase PTEN, qui intervient titre de mdiatrice de larrt du cycle cellulaire et de lapoptose (mort cellulaire programme). Les mutations comprennent des mutations non-sens et des mutations faux-sens. Des tudes gntiques ont confirm la transmission autosomique dominante de la MC, dont la pntrance est leve chez les deux sexes et lexpression des symptmes diffre modrment dune famille une autre ou au sein de la mme famille172. Mme si la maladie frappe parfois les hommes, elle survient principalement chez les femmes (6:1)172,173. Bien que la MC soit caractrise surtout par des lsions mucocutanes bnignes et des hamartomes gastrointestinaux, elle comporte galement un risque vie allant de 25 % 50 % de cancer du sein, de 10 % de cancer de la thyrode et un risque dautres cancers, notamment le cancer de lendomtre, lhypernphrome, le mlanome et le glioblastome13,21,174. Les lsions cutanes, dont les trichilemmomes faciaux multiples, prcdent la transformation maligne; elles permettraient didentifier les femmes risque lev de cancer du sein ou de la thyrode175.
a) Dpistage molculaire

Au nombre des mthodes de dtection des mutations du gne PTEN figurent le squenage direct, disponible en rgle gnrale, et dautres mthodes (ATS, ACP-PCSB, ACP-EGGD) disponibles dans les milieux de recherche21,176-179. La mthode de lACP-PCSB par coloration largent non isotopique est plus sensible que le squenage direct automatis dans la dtection des mutations ponctuelles de PTEN176. Lanalyse squentielle de chacun des neuf exons de PTEN est dote dune sensibilit clinique de 81 %19,20. Il est ncessaire que le prlvement contienne de lADN tumoral en proportion de 10 % pour procder lACP-PCSB, mais en proportion variant de 30 % 70 % sagissant du squenage direct. Le cot de la dtection des mutations chez un nouveau patient par lexamen et le squenage des exons dans un laboratoire priv est de 1 300 $US. Le cot de lanalyse gntique des membres de la famille lorsque la mutation est connue slve 350 $US20. Le dlai dexcution est de six huit semaines concernant un nouveau patient et de deux semaines pour les personnes apparentes lorsque la mutation est connue. ce jour, 82 mutations germinales du gne PTEN en cause dans le phnotype clinique de la MC (et plus de 300 mutations somatiques du gne PTEN lorigine des cancers sporadiques) ont t rpertories23,178. Selon les estimations, 80 % des familles touches par la MC portent une mutation dcelable du gne PTEN21,177,180. Des mutations germinales de PTEN ont galement t repres chez 50 % 60 % des familles prsentant un syndrome de Bannayan-Zonana ou un syndrome de Prote19,21,181.

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La MC est dexpression variable, rduite souvent des signes cutans discrets, de sorte quelle est difficile diagnostiquer. La cartographie des mutations sur le gne PTNE est essentielle au diagnostic de la maladie182. La corrlation entre les mutations de PTEN et la MC, du gnotype au phnotype, est toutefois incertaine. Lassociation constate entre la prsence dune mutation de PTEN et le cancer du sein nest pas toujours confirme. La prsentation clinique de certains cas de MC sans mutation de PTEN ne diffre pas de celle de la maladie dcoulant dune mutation de PTEN22. Par contre, les donnes dmontrent que la prsence ou labsence dune mutation de PTEN permet de dterminer le type de tumeurs du sein (c.--d., malignes ou bnignes)19,175.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Le dpistage gntique est intgr la prise en charge clinique courante de la MC. Le diagnostic prliminaire est fond sur les signes cliniques. Par dfinition, le diagnostic de la MC nest corrobor que lorsquune mutation de PTEN est repre. Le dpistage molculaire des mutations du gne PTEN est donc essentiel au diagnostic et la prise en charge de la MC183. Le dpistage prcoce des manifestations cutanes caractristiques de la MC, particulirement le critre pathognomonique des trichilemmomes multiples de la face, revt de limportance car il permet didentifier les femmes qui bnficieraient du dpistage molculaire des mutations de PTEN. Il y aurait, semble-t-il, un lien entre les mutations en amont et le motif fondamental de la phosphatase (qui renferme la plupart des mutations faux-sens) et lapparition de la maladie multiorganique19. Les femmes dont le diagnostic de MC est confirm devraient se soumettre un examen des seins frquent, une mammographie priodique ds lge de 30 ou 35 ans, la biopsie des lsions suspectes et au dpistage du cancer de la thyrode13. 4.3.5 Polypose adnomateuse familiale La polypose adnomateuse familiale (PAF) est un syndrome de prdisposition au cancer colorectal hrditaire, de transmission autosomique dominante. Le gne en cause, APC (adenomatous polyposis coli) (5q21-q22), code pour la protine APC qui contrle lapoptose184. Une fois mut, le gne APC entrane une instabilit chromosomique et la formation dune protine APC tronque qui provoque une prolifration cellulaire anarchique et la formation tumorale185. La PAF se caractrise par la survenue htive de plus de 100 polypes adnomateux colorectaux et des manifestations extracoliques. Le cancer est invitable, car au moins un des polypes colorectaux se transformera en tumeur maligne, en labsence de colectomie prophylactique186. Le cancer peut survenir tout ge, de la fin de lenfance lge de 70 ans, lge mdian au diagnostic clinique tant de 40 ans. La PAF est une affection de pntrance leve (95 % des personnes atteintes prsentent des polypes lge de 35 ans)28. Le diagnostic repose sur la prsentation clinique. Le dpistage gntique molculaire intervient le plus souvent dans le diagnostic prcoce de la maladie chez les membres de la famille risque et dans la confirmation de la PAF lorsque les signes cliniques sont quivoques 187,188.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire de la PAF aux fins diagnostiques est disponible en pratique clinique. Le Groupe de travail canadien sur les soins de sant prventifs a recommand en 2001 dintgrer le dpistage gntique ou la sigmodoscopie lexamen mdical priodique des membres des familles aux prises avec la PAF189. Lanalyse du gne APC est difficile en raison de sa grande taille (15 exons) et du nombre de mutations connues disperses le long du gne. Le squenage

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de gne complet (SGC), la bioanalyse de lexpression dallles (BAEA) couple au TPT, le TPT seul et lALF comptent au nombre des techniques utilises pour prciser la mutation du gne APC190. La mthode du TPT amliore accrot la sensibilit clinique du test191. La CLHPD a fait ses preuves en dcelant 100 % des mutations (soit, une sensibilit analytique de 100 %)24. La mthode du PCSB modifie, le PCSB froid, savrerait une technique fiable et moins coteuse de dtection des mutations connues du gne APC25. La bioanalyse TPT applique au gne APC dans le dpistage de la PAF produit environ 20 % de rsultats faux ngatifs, cest--dire que le patient est porteur dune mutation mais le test est ngatif192. Compte tenu que le cancer colorectal survient chez toutes les personnes, pour ainsi dire, souffrant de PAF, un rsultat faux ngatif peut avoir des consquences dvastatrices. Le dpistage prnatal chez le ftus risque de 50 % de PAF est disponible en clinique si la mutation a t cerne chez un membre de la famille ou si lanalyse de liaison est rvlatrice dans la famille. Au Qubec (Canada), le cot de lanalyse du gne APC selon la mthode du TPT suivi du squenage de lADN (concernant un nouveau patient) et du TPT (sagissant des personnes apparentes risque dans une famille o la mutation est connue) est valu respectivement 500 $CAN et 250 $CAN lanalyse26. tant donn que le dpistage gntique des mutations du gne APC est long et dispendieux, le recours au dpistage gntique prdictif plutt quau dpistage clinique classique de la PAF ( savoir, lexamen priodique de la prsence de sang dans les selles et les sigmodoscopies ou colonoscopies rptition) ne fait pas lunanimit193-195. Vu que la probabilit de ne pas dceler la PAF diminue avec lge, lampleur des conomies varie selon lge auquel le dpistage commence. Une tude mthodique rcente26 dmontre que les conomies dcoulant du dpistage clinique cessent lorsque celui-ci commence aprs lge de 36 ans. Lconomie moyenne par personne lorsque le dpistage commence lge de 12 ans est de plus de 900 $CAN, mais elle chute 200 $CAN lge de 30 ans. Une tude comparant le cot du dpistage gntique prdictif et celui du dpistage clinique classique de la PAF indique que le dpistage gntique prdictif par lanalyse des htroduplex (AH) et le TPT le cas chant (4 975 $CAN par famille) est moins dispendieux que le dpistage clinique classique par la sigmodoscopie flexible (8 031 $CAN), pour autant que la frquence de la surveillance clinique soit la mme dans les deux stratgies196.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Le dpistage gntique est intgr la prise en charge clinique courante de la PAF. La dtection molculaire dune mutation du gne APC chez un membre dune famille comptant des cas de PAF permet de distinguer les porteurs des non-porteurs de lallle mutant dAPC parmi les apparents risque. tant donn que les mutations dAPC surviennent tt dans la cancrogense colorectale197, le dpistage molculaire des mutations du gne APC aux fins diagnostiques, sil savre positif, favoriserait la dtection et le traitement prcoces de la PAF. Comme les stratgies de prise en charge classiques des membres dune famille risque prvoient la sigmodoscopie intervalles rguliers accompagne de la colectomie prventive lorsque les polypes apparaissent, le diagnostic repose encore sur lendoscopie dans la plupart des cas198. Le diagnostic molculaire de la PAF est particulirement utile quant le rsultat est vritablement ngatif (c.--d., quand il permet didentifier les personnes libres de mutations dAPC) en permettant aux non-porteurs de se soustraire la surveillance clinique et sigmodoscopique199.

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Bien des efforts ont t dploys afin de cerner les corrlations entre le gnotype et le phnotype pour orienter la prise en charge27,200. La polypose profuse (5 000 polypes en moyenne) dcoulerait de mutations dans les codons 1250 1464201. Les mutations aux codons 1309 et 1328 seraient lorigine dun phnotype de polypose toujours grave202. Les mutations entre les codons 1444 et 1581 sont associes une incidence accrue de tumeurs desmodes203,204. Diffrentes mutations du gne APC se traduisent par diffrentes expressions de la PAF. Les mutations de 5 (5 du codon 158) et 3 (3 du codon 1596) produiraient un phnotype moins grave de PAF (PAF attnue)205,206. Lemplacement de la mutation sur le gne APC influence lvolution de la PAF, de sorte que le dpistage gntique molculaire permettrait dorienter la prise en charge chirurgicale207. 4.3.6 Mlanome familial Le mlanome familial (MF) ou syndrome du nvus dysplasique est un mlanome malin de transmission autosomique dominante13,208-212. Le diagnostic de MF est pos en prsence de 10 100 nvi dysplasiques (lsions cutanes visibles) ou si la personne est apparente au premier degr deux personnes souffrant de mlanome213. Selon les estimations, de 3 % 7 % des cas de mlanome proviennent de familles risque gntique lev10,36. Trois gnes de prdisposition au mlanome ont t cerns : CMM1 (1p36); CMM2, appel galement TP16 ou MTS1 ou CDKN2A (9p21); CDK4 (12q14)10,209. Le gne TP16 code pour la protine TP16, qui agit en tant que mdiatrice de la rgulation du cycle cellulaire. Diverses mutations du gne TP16 ont t releves, dont des mutations non-sens, lpissage du site donneur, des mutations faux-sens, par insertion ou dltion10,38. Lge moyen au moment du diagnostic de MF est de 34 ans, soit 20 ans plus tt que le moment type dapparition de la maladie dans la population en gnral. En cas de MF, les nvi suspects dont la taille ou la couleur change, se transformeront presque coup sr (risque de prs de 100 %) en tumeurs malignes, moins dtre enlevs sans dlai. Lastrocytome et le cancer du pancras ont t rapports chez des personnes souffrant de MF.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire du MF est disponible en pratique clinique. Le squenage de lADN, la CLHPD et le PCSB comptent au nombre des mthodes de dtection des mutations des gnes de prdisposition au mlanome, la CLHPD se dmarquant du lot par sa rapidit, sa sensibilit et sa rentabilit35,214. Tandis quil est facile didentifier les membres dune famille risque, il sest avr difficile dlucider le fondement molculaire du MF. CDK4 est un oncogne, alors que CMM1 et TP16 sont des gnes suppresseurs de tumeurs. Une mutation germinale de TP16 est lorigine denviron 50 % des cas de MF. Il peut sagir dune mutation non-sens, dune mutation faux-sens, de lpissage du site donneur ou dinsertions entranant principalement la troncature de la protine p1613. Le gne CDK4 mute rarement, seules quelques familles sont porteuses de mutations germinales de ce gne. Contrairement dautres syndromes de prdisposition un cancer hrditaire, la prvalence des mutations germinales de CDKN2A et de CDK4 est basse (2 %) en cas de mlanome dapparition prcoce35,215. Le cot de la dtection des mutations par lanalyse squentielle un laboratoire priv est de 600 $US dans le cas du gne CDKN2A et de 150 $US pour ce qui est du gne CDK4 chez la personne atteinte. Lanalyse de lADN des personnes apparentes cote 350 $US sagissant dune mutation connue. Le dlai dexcution de lanalyse gntique est de huit semaines concernant un nouveau patient et de deux semaines pour ce qui est des personnes apparentes lorsque la mutation est connue38. 20

b)

Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique du MF sont incertains. Il importe de dpister et de contrler le MF en raison de sa prvalence leve, du fait quil dcoule presque invariablement dune lsion cutane visible et du pronostic sombre si la maladie est dcele un stade avanc. Les risques et les bienfaits du dpistage du cancer en rapport avec ce syndrome ne sont pas tablis. Les porteurs de mutations du gne TP16 voient le risque de mlanome saccrotre dun facteur de 75 et le risque de cancer du pancras dun facteur de 13. Les personnes libres de mutations du gne TP16, issues de familles comptant des cas de MF, voient le risque de mlanome augmenter dun facteur de 38209. La stratgie de surveillance prconise en prsence de MF prvoit lauto-examen mensuel de la peau, une valuation dermatologique accompagne de la photographie de la peau deux fois lan et lexrse immdiate des lsions suspectes10. Lusage quotidien dun cran solaire et lvitement des coups de soleil sont galement recommands. 4.3.7 Anmie de Fanconi Rare, lanmie de Fanconi (AF) est une affection de transmission autosomique rcessive caractrise par divers symptmes cliniques, notamment laplasie mdullaire progressive et un risque oncogne accru, principalement de leucmie mylode aigu216. En rgle gnrale, lge au diagnostic est de six ans, les principaux signes tant lanmie, le saignement et les contusions, et lge moyen au dcs de 16 ans10,13,217,218. LAF englobe au moins huit sous-types, de lAF(A) lAF(H), correspondant aux huit gnes en cause connus, soit les gnes FANCA FANCH129,130,219-223, FANCA, FANCC et FANCE tant lorigine de, respectivement, 66 %, 13 % et 13 % des cas dAF224-226. Des tudes indiquent que les protines AF de groupes diffrents participent un mcanisme cellulaire commun128,227,228. Une tude rcente rvle que des personnes atteintes dAF(B) ou dAF(D) sont porteuses de mutations du gne BRCA2127, ce qui donne penser que le gne BRCA2 et les protines AF collaborent dans le cadre dun mcanisme commun de raction laltration de lADN. Les cellules de lAF sont trs vulnrables devant laction dagents de rticulation de lADN dont le dipoxybutane et la mitomycine C. Par consquent, le diagnostic de lAF est fond sur lvaluation du degr de brisure chromosomique (invisible sur un caryotype habituel) dans le cadre dun test de rsistance chromosomique au stress provoqu par la mitomycine C ou le dipoxybutane229,230.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire de lAF est disponible en pratique clinique. La bioanalyse par buvardage, associe la correction phnotypique selon la technique rtrovirale de cellules dAF, constitue une mthode de sous-typage rapide130. Lanalyse ACP-PCSB a t utilise pour dterminer les variations de squence dans les gnes de lAF de divers sous-types; La sensibilit clinique de lpreuve varie selon les groupes de sous-types, de 34 % 97 %131,231,232. LACP suivant la transcription inverse (PCR-CDNA) et le clivage chimique de msappariement (CCM) ont galement t utiliss pour cerner lemplacement de mutations par pissage distinctes du gne FANCC, qui pourraient tre lorigine de la plupart des cas dAF dans la population juive ashknaze132. Dans cette population, lACP-CCM fait preuve dune sensibilit clinique de 23,5 %. La technique PCR-CDNA et le CCM en fluorescence permettent de dtecter de petites mutations du gne FANCA. Ces preuves sont combines lACP multiplex quantitative en fluorescence dans le cas de grossires dltions133. Des mutations par pissage, des mutations non-sens et des mutations faux-sens du gne FANCG ont t dceles par lassociation de la bioanalyse de fusion des cellules somatiques, de la complmentation rtrovirale et de la mthode de buvardage233.

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b)

Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique de lAF sont tablis, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Des corrlations entre le gnotype et le phnotype ont t prcises. Ainsi, lexpression dune protine lie FAC, FRP-50, correspond lanmie de sous-type AF(C) dintensit lgre. La concentration endogne de PRP-50 dans les cellules porteuses de la mutation delG322 reprsente une indication mesurable de la protection contre les caractristiques phnotypiques de lAF grave234. La perte dun chromosome 7 (monosomie 7) favoriserait lvolution de lAF vers la leucmie, do le pronostic sombre235. La dtection de la monosomie 7 par hybridation in situ en fluorescence (HISF) peut tre adopte en pratique courante afin de prdire la survenue de la leucmie mylode aigu en prsence dAF236. On sait galement quun rtrovirus actif sur le plan fonctionnel agissant titre de vecteur peut transfrer un gne FANCC fonctionnel dans les lignes cellulaires lymphodes tablies dun patient atteint dAF(C)237. Cela laisse entrevoir lutilit potentielle de la thrapie gnique dans le traitement de lAF. 4.3.8 Syndromes 1 et 2 des cancers du sein et de lovaire hrditaires Le cancer du sein reprsente la deuxime cause de mortalit par suite de cancer chez la femme au Canada. Sept pour cent des cancers du sein sont hrditaires, et 60 % de ces cas sont imputables des mutations prdisposant au cancer du gne BRCA1 (17q21), alors que 20 % sont attribuables des mutations prdisposant au cancer du gne BRCA2 (13q12), tous les deux de transmission autosomique dominante43,238-245. Ces chiffres rvlent que la frquence globale des porteuses de mutations de lun ou lautre de ces gnes serait de lordre de 1/800 1/2 500 dans tous les groupes13,246-249. Les mutations du gne BRCA1 sont lorigine de 30 % 45 % des cas de cancer du sein dans les familles caractrises par lincidence leve de cancer du sein dapparition prcoce et de prs de 90 % des cas dans les familles o lincidence des cancers du sein et de lovaire est leve41,242. Les mutations du gne BRCA2 causeraient environ 35 % des cas dans les familles o le cancer du sein prcoce est de frquence leve243-245. Les mutations de BRCA1 prdisposent galement au cancer ovarien, au cancer de la prostate, au cancer des trompes de Fallope et aux cancers de lestomac, du pancras et du clon250,251. En Ontario dans la priode allant de 1990 1998, 11 % des femmes chez qui lon a diagnostiqu un cancer des trompes de Fallope taient porteuses de mutations de BRCA1, tandis que 5 % taient porteuses de mutations de BRCA2252. Les mutations de BRCA1 et de BRCA2 les plus courantes sont dceles une frquence respective de 1,09 % et de 1,52 % dans la population juive ashknaze en gnral253-255.
a) Dpistage molculaire

Il est possible de dtecter les mutations des gnes BRCA1 et BRCA2 laide des techniques disponibles en pratique clinique. Le SGC, dot de la plus haute sensibilit, est considr comme tant la mthode par excellence, mais elle est galement la plus dispendieuse et la plus longue. Le TPT et le PCSB constituent les deux techniques de dpistage les plus couramment utilises. Au nombre des autres mthodes, mentionnons lEGC, lexamen dexons (EE), lEGGD, la dtection enzymatique des mutations (DEM), la CLHPD, lEGB, limmuno-essai (IE)39,47,256-259, la BAAO et lACP dallles prcis et la bioanalyse de distinction des allles suivant lACP, dautomatisation rcente260-262, lorsque la mutation est connue.

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Plusieurs tudes se penchent sur la validit clinique et analytique des techniques molculaires de dtection des mutations de BRCA1 et de BRCA245-48,263,264. Outre sa validit leve, la CLHPD est utile dans le reprage de polymorphismes connus des gnes BRCA1 et BRCA2, ce qui limine la ncessit du squenage pour dceler ces altrations bnignes265. LIE laide danticorps hausse la sensibilit analytique de la dtection des mutations de BRCA1 et de BRCA247. Le TPT associ au squenage complmentaire de 5 permet didentifier 100 % des mutations par troncature de BRCA139. La dtection des mutations germinales du gne BRCA1 a t effectue grce au squenage par ARN263. Le tableau 2 prsente de faon synthtique les principales tudes sur la validit de lanalyse gntique. Tableau 2 : Validit des tests de dpistage molculaire des mutations de BRCA1 et de BRCA2
Source de rfrence Andrulis et collab.34 Geisler et collab.40 Eng et collab.41 Byrne et collab.42 Anne Caractristiques du test Sensibilit analytique (%) Sensibilit clinique (%) VPP (%) VPN (%) Sensibilit analytique (%) Sensibilit analytique (%) Spcificit analytique (%) VPP (%) VPN (%) Sensibilit analytique (%) TPT 80 100 20,2 100 99,1 PCSB 67 14,9 26,4 99,8 65 CLHPD 93 Test EGC 80 EGB DEM 93 IE

2001

2001 2000

100

60

91 100 75 90 100

Gross et collab.43

1999

96

100

IE = immuno-essai; VPP = valeur prdictive positive; VPN = valeur prdictive ngative; TPT = test de protine tronque; PCSB = polymorphisme de conformation des ADN simples brins; CLHPD = chromatographie liquide haute performance en fonction de la dnaturation; EGC = lectrophorse en gel en fonction de la conformation; EGB = exploration gnique bidimensionnelle; DEM = dtection enzymatique des mutations

Lexpression gnique dallles prcis constitue une nouvelle stratgie de dtection des mutations. La mthode est fonde sur la dtection dARN dgrad sous leffet dune mutation non-sens . Lpreuve permet de distinguer les porteurs des non-porteurs de mutations des gnes BRCA1 et BRCA2266. Lefficacit accrue de la dtection des mutations de BRCA1 est mise en vidence dans une tude utilisant les caractristiques morphocliniques des cancers du sein relis BRCA1 en tant quindicateurs de mutation267. Il importe dvaluer la probabilit de mutation des gnes BRCA afin dadapter le counselling pralable au dpistage. Lestimation peut tre dtermine par des oncognticiens experts ou laide dun modle informatique268-270. Ces deux faons de procder ont une sensibilit semblable dans lidentification des porteuses de mutations des gnes BRCA, mais la spcificit est meilleure en ce qui concerne le modle informatique271. En Ontario, le cot du squenage dans le cadre du TPT est de 1 200 $CAN si la mutation est inconnue et de 1 500 $CAN si un squenage supplmentaire est ncessaire. Quand la mutation est connue, le cot est de 250 $CAN. Dans le cas de la procdure de dpistage particulire un 23

groupe ethnique, le cot slve 325 $CAN (entretien personnel du 5 septembre 2003 avec Nancy Carson de lHpital des enfants de lest de lOntario Ottawa). Le cot du SGC un laboratoire priv est denviron 2 600 $US. Les rsultats sont connus en deux trois semaines. Lapplication dun modle dcisionnel rvle que le dpistage gntique au regard de BRCA est rentable, semble-t-il, chez les femmes risque lev, le cot incrmental par anne de vie pondre par la qualit variant de 3 500 $US 4 900 $US272. Au vu du cot de lanalyse gntique de BRCA et des aspects thiques et juridiques connexes, la slection judicieuse des patientes est primordiale. La sensibilit et la spcificit des mthodes de dtection des mutations de BRCA1 et de BRCA2 influencent lexactitude du diagnostic molculaire. Quoique les oncognticiens du monde entier abordent la prise en charge daprs la probabilit des mutations gntiques, lexactitude de cette information est mal dfinie. Le SGC reprsente la technique de dpistage la plus sensible, mais la procdure est fastidieuse sur le plan technique, coteuse et longue, particulirement lorsquil sagit de gros gnes comme BRCA1 et BRCA2 qui comptent de nombreux exons. En outre, le SGC ne permet pas de reprer les vastes dltions, les petites mutations affectant les sites de reconnaissance de lamorce et les sites dpissage intron-exon ou les mutations de point de bifurcation pouvant entraner des sauts dexon273. Lapplication grande chelle du SGC est fort peu pratique. Le TPT et le PCSB constituent les deux techniques de dpistage les plus courantes, mais leur validit analytique laisse dsirer. Le TPT ne dcle que les altrations dbouchant sur des produits protiniques tronqus de faon prmature. Le PCSB, lAH, lEGGD, lEGC ne peuvent distinguer les mutations causales des polymorphismes48,274-277. Une valuation comparative laveugle des mthodes utilises par les laboratoires pour estimer la prvalence des mutations de BRCA1 constate des rsultats faux ngatifs en nombre remarquable ainsi que des degrs variables de sensibilit et de spcificit, mme dans les laboratoires experts (sensibilit allant de 60 % 100 %)46. Le dpistage de mutations dans les rgions codantes de BRCA1 et de BRCA2 dans les familles o lincidence de cancer du sein est leve, combine lanalyse de liaison factorielle, ne permet pas de reprer le nombre escompt de mutations dans ces deux gnes, ce qui donne penser quil existe au moins un autre gne de prdisposition au cancer du sein278,279. Le rsultat ngatif de lanalyse gntique axe sur BRCA1 et BRCA2 peut traduire labsence de prdisposition hrditaire au cancer du sein (le test est vritablement ngatif); lincapacit dceler la mutation parce quil sagirait de grandes dltions ou daltrations gnomiques complexes; ou lexistence dun autre gne de prdisposition inconnu280. Nous savons quau moins deux autres gnes, TP53 dans le syndrome de Li et Fraumeni et PTEN dans la maladie de Cowden, sont muts dans les familles aux prises avec un cancer du sein transmissible par hrdit42. moins quune mutation prcise nait t cerne chez un autre membre de la famille, un rsultat ngatif lanalyse gntique de BRCA1 et de BRCA2 peut ne pas tre assurment ngatif et savrer inutile dans la plupart des cas281-283. Dautre part, un rsultat positif dbouche sur une valuation du risque plus claire, sans pour autant constituer une prdiction individuelle quant la survenue de la maladie, parce que la pntrance de BRCA1 et de BRCA2 est encore mconnue240,284,285.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Le dpistage gntique fait partie intgrante de la prise en charge clinique des cancers du sein familiaux 1 et 2. Le conseil gntique dans le cadre dune discussion claire sur les aspects

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thiques, juridiques et psychosociaux savre essentiel avant lanalyse gntique. Une tude par entrevue rvle que les femmes sont plus enclines consentir lanalyse gntique lorsquun test dont la valeur prdictive est leve peut tre suivi de vritables mesures prventives non effractives, ce qui nest pas le cas pour les cancers du sein et de lovaire hrditaires286. Les femmes dont le risque de cancer du sein est lev en raison dune prdisposition familiale ont le choix entre la surveillance intervalles rguliers et des traitements prventifs287. Une tude prospective sur des porteuses de mutations de BRCA indique que le conseil et lanalyse gntiques accroissent la surveillance globale du cancer par des examens physiques et des examens dimagerie288. Les programmes de surveillance proposs aux femmes risque lev en raison de leurs antcdents familiaux (les femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 ne sont pas considres de faon distincte dans lanalyse) permet de dceler 75 % des tumeurs289,290. Les tudes axes seulement sur les porteuses de mutations de BRCA1 ou de mutations de BRCA2 ne sont toutefois pas concluantes quant lefficacit de la surveillance du cancer ou dautres mesures visant rduire le risque de cancer du sein291. Des tudes dmontrent que lIRM du sein pourrait tre suprieure la mammographie et lchographie dans le dpistage chez les femmes risque lev de cancer du sein hrditaire292. La surveillance permet de dtecter plus de cas de cancer chez les porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 que chez des femmes non porteuses du mme groupe dge293. Le dpistage des cancers du sein et de lovaire prcoce est prconis chez les porteuses de mutations de BRCA1. Le dpistage du cancer du sein prcoce est recommand chez les porteuses de mutations de BRCA2291. Par contre, une tude rcente met en relief que la mammographie occasionne beaucoup plus (p=0,01) de rsultats faux ngatifs chez les porteuses que chez les personnes tmoins (62 % contre 29 %) bien que la taille de la tumeur et la densit du tissu mammaire soient comparables294. Le clich des porteuses rvle beaucoup moins souvent (p=0,01) de spiculation (raction type de la transformation maligne de la tumeur mammaire), parce que ces signes histologiques particuliers sont localiss la marge de la tumeur, do limage mieux dfinie. Cette constatation indique quil faut y regarder de prs avant de se prononcer devant linterprtation de la mammographie des porteuses de mutations. Les mesures prventives englobent la chirurgie ou la chimiothrapie prophylactique295. Aucune recommandation ne plaide en faveur ou contre la chirurgie prophylactique (p. ex., la mastectomie, lovariectomie, lhystrectomie); ces interventions constituent des choix pour les porteuses de mutations296,297. Une tude mentionne que 51 % du groupe de femmes saines porteuses dune mutation dtermine optent pour la mastectomie bilatrale et 64 % pour lovariectomie298. En Ontario, 16 femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 ont subi une ovariectomie prventive dans la priode de 1992 1998299. Selon des donnes rcentes, la mastectomie et lovariectomie bilatrales prophylactiques rduisent le risque de cancer du sein et de cancer de lovaire chez les porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2300-304. Les tudes prconisent de tenir compte de lge au diagnostic du cancer du sein primaire reli BRCA1 au moment denvisager la mastectomie prophylactique305,306. Le nombre de cas de cancer des trompes de Fallope observs dans les tudes sur des porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 pourrait inciter recommander lhystrectomie en plus des autres chirurgies prventives252,307. De lavis dun groupe comparant, laide dun modle informatique, des stratgies chirurgicales prophylactiques chez des porteuses de mutations de BRCA1, la mastectomie et lovariectomie prophylactiques sont surtout efficaces sur le plan de lesprance de vie308. Selon ce modle, la mastectomie accompagne de lovariectomie bilatrale

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en prophylaxie lge de 30 ans peut prolonger la survie de 4,9 ans par rapport la surveillance seule en prsence de mutations de BRCA1 ou de BRCA2309,310. Cependant, des tudes sur dautres groupes appuient le traitement conservateur du sein et indiquent que rien ne vient dmontrer que la radiothrapie a des effets indsirables chez les porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2311,312. Le modle danalyse dcisionnelle dune tude examinant le retentissement du dpistage gntique de trois mutations sur la survie et le rapport cot-efficacit dans la population juive ashknaze313 rvle que le dpistage gntique peut augmenter remarquablement la survie moyenne (intervalle de probabilit de 95 %). Ltude indique galement que le dpistage gntique suivi de lune ou lautre des trois interventions chirurgicales prophylactiques (ovariectomie, mastectomie ou ovariectomie et mastectomie) chez les femmes dont le rsultat est positif amliorent le rapport cot-efficacit comparativement la surveillance (test gntique, examen physique, examen gyncologique, chographie, mesure de CA 125, mammographie et test de Papanicolaou). Le dpistage gntique est potentiellement rentable compar aux divers programmes de surveillance seuls si toutes les femmes dont le rsultat est positif subissent une chirurgie prventive313. La chimioprvention, notamment par le tamoxifne, a t applique des porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2314-317. Un essai clinique de petite envergure, randomis et double insu, met en vidence que, tel quil est escompt en raison de son caractre anti-strognique, le tamoxifne rduit de faon notable lincidence de cancer du sein chez les porteuses saines de mutations de BRCA2 positives aux rcepteurs des oestrognes, mais pas chez les porteuses de mutations de BRCA1 ngatives aux rcepteurs des oestrognes318. Une tude cas-tmoins constate de mme que le tamoxifne aurait un effet protecteur quant au risque de cancer du sein contralatral319. Une tude mthodique se penchant sur des essais cliniques o le tamoxifne est administr pendant au moins trois ans estime son effet prophylactique probable, savoir une rduction de 13 % du risque de cancer du sein chez les porteuses de mutations de BRCA1 et de 27 % chez les porteuses de mutations de BRCA2320. Toutefois, ces tudes ne rpondent pas la question de savoir quelle est la dure du traitement prventif par le tamoxifne chez les porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2. Dautre part, voil souleve la question thique de savoir sil faut exposer des femmes en sant aux effets indsirables potentiellement nocifs de la chimiothrapie. Dans une tude, lanalyse selon un modle dcisionnel dmontre que le tamoxifne prescrit des femmes de 30 ans atteintes du cancer du sein li BRCA1 ou BRCA2 accrot lesprance de vie dans une mesure allant de 0,5 an (mutations de faible pntrance) 1,3 an (mutations de pntrance leve)321. Leffet des contraceptifs oraux dans la rduction du risque de cancer ovarien chez les porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 est incertain322,323. Les porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 ayant men des grossesses terme sont plus risque de souffrir du cancer du sein lge de 40 ans que les porteuses nullipares44. Des femmes souffrant de cancer du sein de mme stade peuvent ragir diffremment au traitement, comme leur tat de sant peut voluer diffremment. Les indicateurs prvisionnels connus de lapparition de mtastases, telle ladnopathie et le degr de diffrenciation histopathologique, ne peuvent bien souvent pas prvoir lissue avec justesse. Une basse concentration de BRCA2-ARNm serait un signe de rponse favorable au traitement du cancer du sein par le doctaxel324. La recherche se penche sur la corrlation entre le gnotype et le phnotype ou sur un schma dexpression gntique des femmes souffrant de cancer du sein

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familial qui pourrait tre utilis comme indicateur prvisionnel de lissue clinique. Des donnes recueillies pendant un suivi de dix ans illustrent une tendance vers le pronostic sombre lorsque les tumeurs des porteuses de mutations de BRCA1 surexpriment le gne suppresseur de tumeurs p53325. Des tudes ont cern un schma dexpression gntique qui laisse fortement prsager lapparition de mtastases loignes brve chance (la signature dun pronostic sombre ). La signature des tumeurs des porteuses de mutations de BRCA1 a galement t dcrypte326. Ces tumeurs seraient envahissantes, de degr de diffrenciation lev, ngatives aux rcepteurs oestrogniques (indicateurs de pronostic sombre) et augmenteraient le risque de cancer du sein contralatral, mais les donnes sur leur agressivit clinique portent la controverse327-330. Les mutations germinales de BRCA1 et de BRCA2 constituent en elles-mmes des prdicteurs de lvolution de ltat de sant aprs la survenue du cancer du sein331-334. Chez les jeunes femmes porteuses de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 qui prsentent un cancer du sein et qui subissent une chirurgie conservatrice du sein (tumorectomie du sein) suivie de radiothrapie, le taux de cancer du sein homolatral ou contralatral dans les 12 ans est plus lev que chez les femmes atteintes dun cancer du sein sporadique. La prise en charge clinique des porteuses en sant de mutations de BRCA1 ou de BRCA2 devrait prendre en considration le fait que le schma dexpression gntique et les corrlations entre le gnotype et le phnotype peuvent permettrent dorienter la slection des patientes qui bnficieraient des traitements prventifs. Un soutien psychologique personnalis peut savrer ncessaire. 4.3.9 Maladie hrditaire des exostoses multiples La maladie hrditaire des exostoses multiples (MHEM) est une affection rare dont la principale caractristique clinique est la croissance de protubrances osseuses (exostoses) sur les os longs produisant une dysplasie piphysaire. Les exostoses peuvent ralentir la croissance squelettique, dformer les os, restreindre la mobilit articulaire, limiter la taille et causer de larthrose prmature335. La complication la plus grave consiste en la transformation maligne des exostoses. Laffection se transmet de faon autosomique dominante. La pntrance est denviron 95 %. La proportion des personnes souffrant de la MHEM qui prsentent des signes cliniques passe denviron 5 % la naissance 96 % lge de 12 ans52. Lge mdian au diagnostic est de trois ans; toutes fins utiles, le diagnostic est toujours pos lge de 12 ans. Le risque de dgnrescence maligne vers lostochondrosarcome augmente avec lge, quoique le risque vie de transformation maligne soit denviron 1 %336,337.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage gntique molculaire de la MHEM nest disponible qu des fins de recherche. Lanalyse de liaison a permis de reprer trois loci, savoir 8q24.11-q24.13 (EXT1), 11p12-p11 (EXT2) et 19q (EXT3), en cause dans lapparition de la maladie. EXT3 na pas encore t clon, tandis que EXT1 et EXT2 ont t clons et squencs. Au moins 49 mutations ont t cernes sur EXT1 et 25 sur EXT249,338. La plupart des mutations provoquent la formation dune protine EXT1 tronque ou non fonctionnelle. La dtection de mutations des gnes EXT1 ou EXT2 par lEGC dans des familles comptant des cas de MHEM est fructueuse dans 70 % des familles53. Des taux de dtection semblables ont t obtenus par le PCSB-F et la CLHPD (respectivement de 80 % 93 % et de 95 %)50. Lanalyse de liaison rvle que 60 % des familles aux prises avec la MHEM prsentent un lien avec la rgion 8q24339.

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Lefficacit de la dtection des mutations varie selon les tudes. Ainsi, une tude ayant recours aux techniques de PCSB-F et de CLHPD indique que 76 % des familles sont porteuses de mutations du gne EXT1, alors que 24 % dentre elles portent des mutations du gne EXT250. Par opposition, deux autres tudes de dtection de mutations rapportent que la frquence respective des mutations de EXT1 et de EXT2 est de 58 % et 42 %, et de 50 % et 50 % selon les mthodes de lEGC53 et du PCSB51.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique de la MHEM ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Les diverses manifestations de la MHEM pourraient dcouler de leffet particulier des diffrents gnes mutants. Un rcent examen indique que les liaisons chromosomiques de la MHEM joueraient le rle dindicateurs prvisionnels de lemplacement, de lampleur et du type dostochondromes340. Les personnes souffrant de MHEM dont la mutation en cause est localise au chromosome 8 prsentent des signes radiographiques et cliniques diffrents de ceux des malades exempts de mutations ce chromosome. La proportion des lsions osseuses sessiles (plus dvastatrices que les lsions pdoncules) et la gravit de la dformation angulaire diffrent sous langle statistique entre les deux groupes (p<0,00001) en faveur du groupe dont le chromosome 8 est indemne. Cette corrlation entre le gnotype et le phnotype rendrait le dpistage gntique molculaire encore plus utile dans loptimisation de la prise en charge clinique et lamlioration du pronostic de la MHEM. 4.3.10 Syndrome de Lynch Le syndrome de Lynch (HNPCC) est une affection courante caractrise par une prdisposition, transmise de faon autosomique dominante, au cancer colorectal dapparition prcoce (ge moyen de 44 ans), un risque accru de cancer de lendomtre utrin et une incidence accrue dautres cancers. Il sagit de la forme la plus courante de cancer colorectal hrditaire341,342. Le diagnostic de HNPCC repose sur les antcdents familiaux en matire de cancer conformment aux critres dAmsterdam ou de Bethesda13,343, qui, sils sont tous remplis, laissent entrevoir une frquence leve de mutations des gnes MSH2 ou MLH1344-346. Le syndrome de Lynch est caus par des mutations germinales de cinq gnes des systmes de rparation de lADN : MSH2, MLH1, PMS1, PMS2 et MSH6. Les mutations vont de la troncature la perte du site dpissage, de mutations faux-sens aux petites dltions116,347. Les mutations de MSH2 et de MLH1 sont lorigine de la majorit des cas de HNPCC348 chez 28 % des personnes aux prises avec un cancer colorectal avant lge de 30 ans349. Les mutations de MSH2 et de MLH1 sont plus frquentes dans les cas de cancer colorectal prcoce survenant dans des familles risque lev que dans les familles exemptes de risque350. Lanalyse de lexpression des protines MSH2 et MLH1 par des mthodes de coloration immunohistochimique (CIH) dmontre que la disparition des protines MSH2 et MLH1 reprsente un des premiers incidents de la cancrogense endomtriale351.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire des gnes MLH1 et MSH2 au regard du syndrome de Lynch est disponible en pratique clinique. La dtection des mutations de MSH2 et de MLH1 chez des

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personnes atteintes du syndrome et chez les personnes qui leur sont apparentes est possible par diverses mthodes, notamment lEGGD, la PCR-CDNA, le TPT, le PCSB, la CLHPD et lanalyse de linstabilit des microsatellites (AIM)352-358. LEGGD peut dtecter de petites altrations de la squence des bases avec une sensibilit suprieure 90 %; la mthode est approprie pour dceler des mutations du site dpissage, des mutations faux-sens ou non-sens et des mutations de changement de phase. Les techniques fondes sur lARN, comme la PCRCDNA et le TPT, permettent de dtecter de grandes dltions, rares dans le syndrome de Lynch359. Lanalyse selon la CLHPD des mutations de MSH2 et de MLH1, dceles initialement par lanalyse squentielle, constitue une mthode hautement sensible (sensibilit analytique de prs de 100 %) et rentable360. La plupart des programmes de dpistage en Ontario se sont dots dun appareil de CLHPD, ce qui pourrait acclrer la procdure (soit, un mois pour la plupart des mutations). La coloration immunohistochimique (CIH) et lanalyse de linstabilit des microsatellites (AIM) sont deux techniques de dpistage prliminaire appliques au tissu tumoral. La CIH pour dterminer lexpression de MLH1 et de MSH2 reprsente une mthode rapide de dpistage prliminaire des tumeurs dans la recherche de mutations causales du syndrome de Lynch361,362. Dans plus de 90 % des cancers colorectaux survenant chez des personnes porteuses de mutations de MSH2 ou de MLH1 existent des mutations de changement de longueur de plusieurs squences de nuclotides rptitives. Ce phnomne est dsign par lexpression instabilit de microsatellite haute frquence (IM-HF)363,364. LIM-HF se produit dans 43 % des familles inscrites dans le registre des familles risque lev de cancer colorectal. Le dpistage des mutations germinales de MSH2 et de MLH1 par lEGGD confirme de nouveau les mutations chez 50 % des porteurs dIM-HF365. Lune des stratgies consiste excuter dabord une AIM chez les membres de la famille atteinte prsentant une tumeur colorectale. Si lIM est prsente dans la tumeur, on peut alors envisager le dpistage des mutations germinales de MSH2 ou de MLH1, pour lesquels le dpistage molculaire commercial est disponible366. En Ontario, le cot du squenage du gne MSH2 ou du gne MLH1 est de 1 500 $CAN chacun lorsque la mutation est inconnue et de 250 $CAN si elle est connue (entretien personnel du 5 septembre 2003 avec Nancy Carson).
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique du syndrome de Lynch ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Pour la dtermination des mutations dans les familles respectant les critres diagnostiques cliniques, le dpistage gntique est une option importante dans la prise en charge clinique du syndrome347. Il est possible de rduire la morbidit et la mortalit chez les personnes risque de HNPCC par le dpistage prcoce et approfondi367. Sagissant des porteurs de mutations relies au HNPCC, la colectomie prophylactique demeure la mthode la plus efficace pour rduire le risque de cancer colorectal. Un modle danalyse dcisionnelle dmontre que les avantages de lintervention vont de 13,5 annes de vie gagnes grce la surveillance endoscopique 15,6 annes gagnes par la colectomie prophylactique, comparativement labsence dintervention368.

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4.3.11 Syndrome de Li et Fraumeni Le syndrome de Li et Fraumeni (SLF) est un syndrome de prdisposition rare (moins de 300 familles dans le monde) au sarcome des tissus mous, au cancer du sein, la leucmie, lostosarcome, au mlanome et aux cancers du clon, du pancras, de la corticosurrnale et du cerveau54. Le syndrome prdispose un cancer de survenue prcoce. Les tumeurs malignes peuvent apparatre tant chez lenfant que ladulte369,370. Le risque de cancer vie va denviron 85 % 90 %; Il est plus lev chez la femme que chez lhomme en raison du risque lev de cancer du sein13,54. Le SLF est de transmission autosomique dominante. Dans environ 70 % des diagnostics cliniques, on constate une mutation du gne TP53 (appel galement p53) (17p13). Le gne TP53 code pour la protine TP53, qui exerce un rle crucial dans la rparation cellulaire, lapoptose et la stabilit gnomique.
a) Dpistage molculaire

Les mutations germinales de p53 peuvent tre dtectes par lanalyse directe de squences dADN, limite souvent aux exons cinq huit, disponible en pratique clinique certains laboratoires. Le squenage de lADN sur circuits intgrs est disponible galement, mais des fins de recherche seulement. Les mutations sont surtout des mutations ponctuelles touchant les exons cinq huit et des mutations non-sens et du site dpissage. La sensibilit analytique du SGC de p53 est de 98 %, de lexamen des exons cinq huit de 80 % et du squenage sur circuits intgrs de 90 %54. La sensibilit clinique des techniques courantes est de 70 %. On ne connat pas le cot du dpistage molculaire du SLF. La plupart des mutations de p53 sont localises dans les exons cinq huit, quoique des mutations germinales puissent tre repres dans tout le gne, y compris dans les exons codants et non codants, dans les familles atteintes du SLF. La prsence des mutations est vrifie par le squenage du brin complmentaire et lanalyse de restriction371. Cest pourquoi lanalyse du gne entier est essentielle dans le dpistage des familles atteintes du SLF. Le squenage direct de tous les exons du gne p53 ne dcle pas de mutations germinales chez environ 30 % de 21 familles atteintes du SLF372. Do la question de savoir sil existe des diffrences phnotypiques entre les familles porteuses de mutations de p53 dcelables et les familles sans mutations dcelables.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique du SLF sont incertains. Une tude sur les porteurs de mutations du gne p53 dans des familles atteintes du SLF rvle que plus de la moiti des cancers et que prs du tiers des cancers du sein ont t diagnostiqus avant lge de 30 ans373. Le jeune ge lapparition du cancer du sein chez les porteuses de mutations germinales de p53 justifie la ncessit dappliquer des procdures de dpistage de ce cancer (mammographie annuelle et examen clinique des seins aux six mois)54 aux porteuses asymptomatiques de mutations germinales de p53 ds lge de 25 ou 30 ans. Le recours la mammographie porte, cependant, la controverse au vu de la vulnrabilit accrue des porteuses de mutations germinales de p53 aux rayons X374. En outre, des experts proposent la tomographie

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assiste par ordinateur de la tte et de labdomen, la numration globulaire annuelle et lexamen manuel dun frottis de sang priphrique pour dtecter les signes de leucmie chez les personnes atteintes du SLF10. 4.3.12 Noplasies endocriniennes multiples de type 1 Les noplasies endocriniennes multiples de type 1 (NEM1) forment un syndrome familial de transmission autosomique dominante375. Le dfaut gntique prdisposant des NEM1 a t cern par lanalyse de liaison factorielle57. Le gne MEN1 (11q13) a t clon, squenc et reconnu comme tant le gne en cause dans lapparition du syndrome de cancer familial des NEM1376-378. Le gne MEN1 code pour la mnine, une protine qui se lie JUND, un facteur de transcription. Les membres des familles atteintes sont prdisposs diverses combinaisons de lsions noplastiques des glandes endocrines : la parathyrode (95 % des personnes atteintes), le pancras (73 %), lhypophyse (44 %) et les glandes surrnales (16 %)55,56,379. La pntrance des NEM1 est leve, environ 99 % des porteurs du gne mutant prsentant le syndrome la cinquantaine56. Les symptmes varient selon la substance scrte par le tissu noplastique; nanmoins, 90 % des malades prsentent de lhypercalcmie, un ulcre gastroduodnal, de lhypoglycmie et des manifestations indicatrices dune masse hypophysaire.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage gntique des NEM1 est disponible en pratique clinique. Au nombre des mthodes de dtection des mutations du gne MEN1 figurent le squenage de lADN, lALF et le PCSB, cette dernire technique pouvant dceler 85 % des mutations et lALF 99,5 % (sensibilit analytique)56,57. Lassociation du PCSB et de lAH aurait une sensibilit analytique de 100 %380. Les mutations rpertories sont des mutations de changement de phase, des mutations non-sens ou faux-sens et des mutations de dcalage par dltion. Des tudes de cartographie gntique qui examinent les tumeurs en rapport avec MEN1 rvlent la perte de lhtrozygosit dans 70 % des prlvements de tissu tumoral tudis. Diverses mutations germinales dans la rgion codante du gne MEN1 ont t repres dans les NEM1 familiales et les NEM1 sporadiques377,381. Il ny aurait pas, semble-t-il, de corrlation entre les mutations de MEN1 et les manifestations cliniques de laffection382. De 5 % 20 % des personnes souffrant de NEM1 seraient exemptes de mutations dans la rgion codante du gne MEN156,377,382,383. Lanalyse des mutations des fins diagnostiques est longue et dispendieuse, en raison du fait que les mutations germinales nengendrent pas de corrlations manifestes entre le gnotype et le phnotype. Au Royaume-Uni, le cot du dpistage molculaire des NEM1 est de 420 (1 050 $CAN) lorsque la mutation est inconnue et de 78,8 (197 $CAN) si la mutation est connue, le dlai dexcution variant de une huit semaines384.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique des NEM1 ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Le dpistage gntique, qui englobe le dpistage phnotypique (histoire mdicale, examen clinique, radiographie de la selle turcique [hypophyse] et analyse sanguine biochimique) et lanalyse de lADN, a confirm la

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liaison avec le gne MEN1 chez les personnes atteintes, tout en cartant dautres385,386. Le dpistage gntique est, par consquent, utile pour identifier les personnes prdisposes. Lhistoire familiale (apparition du phnotype particulier, pntrance selon lge) rvle que la plupart des personnes atteintes prsenteront au moins une tumeur endocrinienne avant lge de 30 ans. Le recours au dpistage gntique alli au dpistage dans des organes prcis a ramen lge auquel les signes organiques cliniques des NEM1 sont dtects de la quarantaine la fin de ladolescence387. 4.3.13 Noplasies endocriniennes multiples de type 2 Les noplasies endocriniennes multiples de type 2 (NEM2) constituent un syndrome gntique rare transmis selon le mode autosomique dominant. Le syndrome comprend deux sous-types : NEM2A et NEM2B105-107. Les NEM2A sont caractrises par la combinaison dun carcinome mdullaire de la thyrode, de phochromocytome et de tumeurs bnignes de la parathyrode. La manifestation des symptmes cliniques des NEM2A va de lenfance la fin de lge adulte. Les NEM2B sont caractrises par la prsence dun carcinome mdullaire de la thyrode, dun phochromocytome, dune neuromatose muqueuse de la langue, des lvres et des paupires, de ganglioneuromes lappareil gastrointestinal et danomalies musculosquelettiques et oculaires. Les NEM2B surviennent un plus jeune ge que les NEM2A et voluent en gnral plus rapidement en occasionnant plus de complications. Le gne de prdisposition des NEM2 est loncogne RET (10q11.2), un rcepteur de la tyrosine-kinase, dont la mutation entrane lactivation constitutionnelle de la tyrosine-kinase (NEM2A) ou laltration de la spcificit lgard du substrat (NEM2B)107,109. Outre les NEM2A et NEM2B, les mutations de loncogne RET sont lorigine du cancer mdullaire de la thyrode familial (CMTF)388 et de la maladie de Hirschsprung ou mgaclon congnital389,390.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire des NEM2 est disponible en pratique clinique. Lanalyse prdictive de la transmission des allles mutants chez les personnes risque des NEM2 a dabord t excute par lapplication de marqueurs lis lADN391, pour tre amliore ensuite par lutilisation de squences de dinuclotides rptitives flanquantes et du polymorphisme de restriction (PR)392. Les mthodes de dtection des mutations de RET comprennent le squenage de lADN, lACP accompagne de la digestion des produits de lamplification par une enzyme de restriction110,393, lanalyse des htroduplex111, le PCSB113,394 et lEGGD conscutive lACP115,395. Dans la dtection des mutations de RET, ces preuves ont une sensibilit suprieure 80 %. Au Royaume-Uni, le cot du squenage des exons 10 et 11 (dans le cas des NEM2A) et des exons 15 et 16 (en ce qui concerne les NEM2B) est de 105 (262 $CAN) sagissant dune nouvelle mutation et de 78,8 (197 $CAN) si la mutation est connue. Le dlai dexcution de lanalyse va de une huit semaines384. Le cot de lexamen de lexon 16 du gne RET en vue de dceler les mutations lorigine des NEM2B un laboratoire priv selon la technique de lACP suivie du squenage de lADN est de 300 $US. Le diagnostic prnatal par lexamen de deux prlvements (prlvement des villosits choriales, cellules amniotiques fraches ou en milieu de culture) cote 700 $US. Le dlai dexcution est denviron trois ou quatre semaines en ce qui a trait un nouveau patient et de deux semaines lorsque la mutation est connue104.

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b)

Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Le dpistage gntique fait partie intgrante de la prise en charge clinique des NEM2. Lanalyse des mutations est utile dans lidentification des personnes risque au sein dune famille porteuse de mutations, dans le reprage de mutations chez les membres dune famille manifestant des signes cliniques des NEM2, pour dterminer si un cas apparemment sporadique de carcinome mdullaire de la thyrode ou de phochromocytome constitue lune des manifestations des NEM2 et dans la dtection dune corrlation entre le gnotype et le phnotype qui faciliterait la prise en charge de laffection. Le dpistage gntique chez les personnes risque est une procdure clinique tablie396. En tenant compte des limites du dpistage biochimique397, le dpistage molculaire des mutations de RET ds que possible reprsente la dmarche de dpistage de premier choix chez toutes les personnes risque ou chez qui lon souponne les NEM2114. En prsence dun rsultat positif, il faudrait envisager la thyrodectomie prventive et le dpistage du phochromocytome et de lhyperparathyrodie. La thyrodectomie prophylactique est recommande dans les plus brefs dlais tant donn que le cancer mdullaire de la thyrode chez les personnes atteintes des NEM2B est fulgurant et rapidement envahissant112,398. Le dpistage molculaire occupe une place importante dans la dtermination de la proportion des cas supposment sporadiques qui sont hrditaires. Sagissant des personnes souffrant dun carcinome mdullaire de la thyrode apparemment sporadique, les donnes rtrospectives sur les cas de NEM2A dmontrent que le phochromocytome survient de deux 11 ans suivant lapparition du carcinome mdullaire de la thyrode dans plus de 40 % des cas399. Cest pourquoi lanalyse des mutations de RET doit tre effectue, que le carcinome mdullaire de la thyrode soit familial ou sporadique108. Ltroitesse de la gamme de mutations fait en sorte que la procdure est techniquement faisable dans la plupart des cas. En labsence dantcdents familiaux et de signes dhyperplasie dans la thyrode prleve, limpossibilit dtecter une mutation dans les exons 10, 11, 13, 14 et 16 du gne RET carte lventualit des NEM2A selon une probabilit suprieure 99 %, et celle des NEM2B en labsence de phnotype anormal400. Les mutations du gne RET donnent lieu diffrentes prsentations cliniques des NEM2, ce qui laisse supposer quil existe une relation entre le gnotype et le phnotype401. Il existe ainsi une association statistiquement significative (p<0,001) entre les mutations au codon 634 et le phnotype caractris par les phochromocytomes ou lhyperparathyrodie400. Les mutations aux codons 768 et 804 ne sont observes que dans les cas de carcinome mdullaire de la thyrode familial, ce qui laisse prsager que ces personnes ne souffriront pas de phochromocytomes ou daffection de la parathyrode. Les mutations au codon 918 sont particulires aux NEM2B400. Lassociation est trop faible pour offrir la chirurgie prophylactique aux personnes risque lev de mutations ou pour omettre le dpistage chez les personnes exemptes de mutations. 4.3.14 Neurofibromatose de type 1 La neurofibromatose de type 1 (NF1) (appele galement maladie de von Recklinghausen) est lun des troubles autosomiques les plus courants (prvalence de 1/960 1/7 800). Le gne NF1 (17q11.2) est en cause dans la NF1. La neurofibromine, protine code par NF1, freine lactivit du proto-oncogne p21-RAS. La mutation du gne NF1 entrane lextinction de la protine neurofibromine, ce qui a pour effet dactiver loncogne p21-RAS et de provoquer une 33

prolifration cellulaire anarchique62. Dans une proportion de 70 % 80 %, les mutations occasionnent la troncature de la protine. La NF1 est caractrise par les neurofibromes multiples, lesquels peuvent se transformer en tumeurs malignes (neurofibrosarcomes), les taches caf au lait, lapparition dphlides axillaires et inguinales, les gliomes du nerf optique et les nodules Lisch de liris. Les manifestations cliniques sont diverses402,403, dont la taille rduite, la macrocphalie, les troubles dapprentissage et les crises pileptiques. La NF1 peut se manifester nimporte quel ge dans nimporte quel systme organique. La pntrance du trouble est de prs de 100 % lge de cinq ans et des nouvelles mutations sont en cause dans la moiti des cas. Le diagnostic de la NF1 repose sur lvaluation clinique64,404.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire des mutations de NF1 par le TPT est disponible en pratique clinique. Plusieurs mthodes permettent de dceler les mutations du gne NF1, notamment le PCSB, la CLHPD, lEGGD et le squenage direct, la CLHPD faisant preuve dune sensibilit analytique de 97 % et dune sensibilit clinique de 68 %58,59. Selon la technique TPT, lARN provenant de leucocytes subit une transcription inverse pour tre converti en fragments dADN complmentaire se superposant au gne NF1, devenant les modles de la synthse in vitro de fragments de neurofibromine. Chacun des fragments de neurofibromine produits est spar en fonction de sa taille sur un gel de polyacrylamide dnaturant pour dtecter la prsence dun peptide tronqu. Le TPT a une sensibilit clinique de 67 % dans la dtection des mutations pathognes du gne NF1 et une sensibilit analytique de 93 %65. Les mthodes de dtection des mutations causales chez les personnes souffrant de NF1 sont limites en raison de la grande taille du gne NF1 (59 exons) et de la diversit des mutations. La dtection des mutations chez les personnes atteintes de NF1 fait intervenir des techniques longues et coteuses. Malgr la prvalence de la NF1 et les connaissances acquises en biologie molculaire, la pathogense de laffection nest pas compltement lucide. Ce qui laisse perplexe au sujet de la NF1, cest son htrognit clinique, qui ne peut tre explique par une mutation du gne NF1. Il est improbable que le diagnostic de NF1 puisse tre cart par la mthode molculaire405.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique de la NF1 ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Bien que de 70 % 80 % des mutations du gne NF1 provoquent la formation dune protine tronque, environ 10 % des mutations prennent la forme de dltions sur tout le gne, associes une dficience intellectuelle ou des troubles dapprentissage, des anomalies faciales et llargissement du cou406. La sensibilit, la spcificit et la VPP du TPT disponible sur le march appliqu un vaste groupe ne sont pas connus60. Le diagnostic prnatal est possible dans la plupart des cas o lun des parents est atteint de NF1. Ce diagnostic peut tre effectu par analyse directe si une mutation prcise a t cerne dans la famille ou par analyse de liaison sil est possible de lappliquer au nombre suffisant de membres de la famille et que linformation gntique de la famille est suffisante pour tudier la cosgrgation de la maladie et des marqueurs gntiques407. Limpossibilit de prvoir la gravit de la NF1 limite lutilit pratique du dpistage prnatal.

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4.3.15 Neurofibromatose de type 2 La neurofibromatose de type 2 (NF2), ou neurofibromatose acoustique bilatrale, est une affection hrditaire caractrise par lapparition de multiples tumeurs, bnignes ou malignes, du systme nerveux mningiomes, schwannomes, neurofibromes au dbut de lge adulte, transmise sur le mode autosomique dominant et dont la pntrance est complte lge de 60 ans61,408,13,63,409. Le gne NF2 (22q12) code pour la protine merline, lune des protines du cytosquelette qui modle larchitecture des cellules et participe la stabilit membranaire410. Avant lge de 30 ans, les personnes atteintes de NF2 souffriront toutes, pour ainsi dire, dune dficience auditive due la prsence de schwannomes des nerfs vestibulaires bilatraux. Des gliomes malins ont t dtects chez des personnes souffrant de NF2, sans que le risque de cancer sen trouve augment. Des tudes rvlent que lincidence dans la population est dune personne sur 37 000 et que 50 % des cas sont causs par de nouvelles mutations67.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire de la NF2 est disponible en pratique clinique. Il prend la forme de deux analyses de lADN : lanalyse des mutations du gne NF2 et lALF. Au nombre des mthodes de dtection molculaire des mutations du gne NF2 figurent le PCSB, lEGGD, le squenage direct et le clivage de msappariement dARN66,69. Lanalyse des mutations permet de cerner les mutations germinales du gne NF2 chez 64 % des patients par lexamen dexons selon le polymorphisme de conformation des ADN simples brins (PCSB) suivi du squenage direct68. Une nouvelle bioanalyse daprs la mthode de clivage de msappariement dARN a fait preuve dune sensibilit analytique de 100 % et dune sensibilit clinique de 75 % dans la dtection des mutations du gne NF269. Les tudes de liaison ne sont fiables que dans la mesure o le diagnostic clinique de NF2 est exact concernant les membres de la famille atteinte et que les rapports gntiques dans la famille sont connus avec prcision. La cosgrgation trompeuse de la maladie et des marqueurs gntiques de familles atteintes de la NF2 est toujours possible en raison de la frquence de mosacisme leve chez les fondateurs (c.--d., la premire personne dans une famille souffrir de la NF2)411. Au mme titre que celui de la NF1, le diagnostic de la NF2 repose sur lvaluation clinique. La dtection des mutations est longue et dispendieuse, et peut tre impuissante dceler la mutation causale. Les techniques courantes, comme le PCSB, peuvent dceler les deux tiers des mutations du gne NF2. Pour confirmer les mutations dtectes par lpreuve de PCSB, il faut procder au squenage direct de lADN. Le dpistage molculaire chez les enfants risque pose problme car on ne sait pas si des mesures de protection adoptes durant lenfance modifieront lissue finale.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique de la NF2 ont t mis en vidence, mais la procdure ne fait pas partie intgrante de la prise en charge usuelle. Les stratgies de prise en charge de la NF2 sont multidisciplinaires412-414. Comme on ne sait pas si la NF2 accrot le risque oncogne, aucun programme de surveillance troite nest prconis. La dtermination dune corrlation entre le gnotype et le phnotype permettrait de prciser le pronostic et dorienter la prise en charge de la NF2. Bien que la maladie suive essentiellement le mme cours chez lhomme et la femme, il y a une diffrence sur le plan de lhistoire naturelle selon que le gne

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NF2 provient de la mre ou du pre. Les personnes ayant hrit du gne maternel souffre de la maladie un plus jeune ge ( lge de 18 ans comparativement 24 ans dans le cas du gne paternel; p=0,027) et la progression de la maladie est acclre (lge moyen au dcs tant de 24 ans comparativement 39 ans dans le cas du gne paternel)67. Des corrlations entre des mutations germinales du gne NF2 et la gravit de la NF2 et des anomalies rtiniennes ont t prcises. Une tude met en relief le fait que les porteurs de mutations non-sens ou de changement de phase sont plus jeunes la survenue de la maladie et souffrent dun plus grand nombre moyen de tumeurs (p0,05) que les porteurs de mutations du site dpissage415. Cela corrobore la corrlation existant entre les mutations non-sens et de changement de phase et la NF2 grave. 4.3.16 Syndrome de Peutz-Jeghers Le syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) est un trouble rare transmis selon le mode autosomique dominant. Laffection est caractrise par la combinaison dune polypose gastrointestinale et dune lentiginose de la peau et des muqueuses. Lhybridation gnomique comparative et lanalyse de liaison cible ont permis dtablir le lien entre le SPJ et des mutations du gne STK11 (19p13.3), lun des gnes de la srine thronine kinase71,72,416. Au nombre des mutations figurent les remaniements intragniques et les dltions, des mutations non-sens et des mutations du site dpissage. Environ 50 % des cas sont hrditaires (un parent atteint) et environ 50 % seraient sporadiques. Les polypes peuvent se loger partout dans lappareil gastrointestinal (le plus souvent lintestin grle) et se transformer en tumeurs malignes. Les taches brunes, qui apparaissent pendant lenfance, sont concentres sur les lvres et la muqueuse orale. Elles sont prsentes dans plus de 95 % des cas. Les personnes atteintes du SPJ ont un risque lev de cancers gastrointestinaux et de cancer dautres organes, dont le sein, lutrus, les ovaires, les poumons et les testicules13,70,73,417-419.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire du SPJ est disponible en pratique clinique. Lexamen des exons et lanalyse squentielle de lADN gnomique obtenu du prlvement oral permettent de dtecter les mutations du gne STK11. Le cot de la dtection des mutations sagissant dun nouveau patient un laboratoire priv est de 1 400 $US et celui concernant les personnes apparentes lorsque la mutation est connue, de 350 $US74. Le diagnostic prnatal par lexamen de deux prlvements (prlvement des villosits choriales et cellules amniotiques fraches ou en milieu de culture) cote 700 $US. Dans le cas dun nouveau patient, le dlai dexcution de lanalyse est denviron six huit semaines. Quant au diagnostic prnatal, lorsque la mutation dans la famille est connue, le dlai dexcution est denviron deux semaines74. Le squenage de lADN est dune sensibilit analytique denviron 70 % dans les familles o la liaison avec le gne STK11 est tablie. Le squenage de bout en bout du gne STK11 est dune sensibilit clinique telle quil permet didentifier 70 % des proposants ayant des antcdents familiaux de SPJ75. En labsence dantcdents familiaux de SPJ, lEGC suivie du squenage direct permet de reprer 17 % des patients76. Ces donnes laissent entrevoir lhtrognit gnique du SPJ et la participation dautres loci.

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b)

Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique du SPJ sont incertains. Si lon veut identifier les non-porteurs au sein de grandes familles dont la liaison au gne STK11 est tablie, on peut recourir lanalyse de liaison factorielle. Un expert propose que les porteurs du gne STK11 mutant (et les personnes prsentant les taches brunes caractristiques du SPJ) soient soumis au dpistage des polypes gastrointestinaux et des cancers du sein, de lovaire et de lutrus420. 4.3.17 Rtinoblastome Le rtinoblastome (RB) est un cancer de la rtine survenant pendant lenfance. Il frappe environ une naissance vivante sur 20 000 dans les pays industrialiss; dans 60 % des cas, il est unilatral et sporadique; dans 15 % des cas, unilatral et hrditaire; et dans 25 % des cas, bilatral et hrditaire. La prdisposition hrditaire au RB, qui relve de mutations germinales du gne suppresseur de tumeurs RB1 (13q 14.1), est transmise selon le mode autosomique dominant et de pntrance leve79-82. Le RB se manifeste le plus souvent par une leucocorie (pupille blanche), suivie de strabisme. Lorsquil y a dltion du chromosome 13q et que la bande 13q14 est en cause, les patients prsentent un phnotype particulier sur le plan morphologique et un trouble neurologique421. Dans la plupart des cas, le diagnostic est pos avant lge de cinq ans. Les mutations germinales du gne RB1 accroissent le risque de tumeurs extra-oculaires, tel lostosarcome, le sarcome dEwing, la leucmie, le lymphome, le mlanome, le cancer du poumon et le cancer de la vessie.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire du RB est disponible en pratique clinique. La dtection des mutations germinales du long (27 exons) gne RB1 sest avre ardue. Les laboratoires qui effectuent la dtection des mutations par diverses techniques ne peuvent donner lassurance dune sensibilit de 100 %. Le diagnostic de RB hrditaire est encore pos en fonction de critres cliniques13. La mthode classique de dtection dune dltion partielle du gne RB1 est lATS, capable de dceler la mutation chez 10 % des patients. Quant la dtection de mutations ponctuelles, les techniques de dpistage fondes sur lanalyse multiplex de fragments dADN en fluorescence, suivie du squenage direct, ont une sensibilit clinique de 70 %78. LAH et le PCSB non isotopique permettent de dtecter 72 % des mutations84. Lexploration gnique bidimensionnelle, faisant intervenir lACP et lEGGD, constitue une solution de rechange abordable au squenage77. Les dltions localises des loci polymorphes peuvent tre dceles par lanalyse de liaison factorielle si la constellation dallles des parents est rvlatrice. Dernirement, la stratgie combinant lACP multiplex quantitative, le squenage dexons doubles et lACP sensible la mthylation et dirige sur lagent promoteur sest rvle sensible et efficace dans la dtection des mutations de RB1422. En Ontario, le cot du squenage du gne RB1 est de 3 700 $CAN. Une tude comparative des cots du dpistage molculaire (extraction de lADN, analyse des fragments, squenage, conseil gntique) et du dpistage traditionnel (examen de la rtine complet intervalles rguliers) auprs de personnes apparentes risque de RB en 1994 rvle que le dpistage molculaire amne des conomies de cots importantes423. Selon un rapport de 2003, le dpistage molculaire du gne RB1 se traduit par des conomies moyennes de 6 591 $CAN par famille en dpenses de sant dans un chantillon reprsentatif de 20 familles ontariennes422.

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b)

Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Le dpistage gntique fait partie intgrante de la prise en charge clinique du RB. Il sagit l dun excellent exemple illustrant les avantages conomiques du diagnostic molculaire. Les enfants exempts de mutations ne sont pas soumis inutilement des procdures effractives, alors que les porteurs de mutations bnficient dvaluations ophtalmologiques frquentes et dun traitement en temps opportun. Compte tenu quun enfant atteint dun RB unilatral peut tre le premier signe dune mutation de RB1 de faible pntrance dans la famille424,425, le dpistage molculaire serait utile dans ce cas. Une tude rcente sur des familles ayant subi le dpistage gntique du RB1 indique que linformation et le conseil gntiques sont importants et que les consquences prjudiciables long terme du dpistage gntique sont rares83. La thrapie gnique du RB titre exprimental fait ressortir que le transfert du gne de la thymidine kinase de lherps simplex virus dans les cellules du rtinoblastome accrot la sensibilit de ces cellules lgard du gancyclovir et de lacyclovir in vitro426, plutt encourageant comme dbut pour la thrapie gnique du RB. 4.3.18 Maladie de von Hippel-Lindau La maladie de von Hippel-Lindau (VHL) est un trouble de transmission autosomique dominante, prdisposant aux carcinomes crbral et rtinien, et lhypernphrome, aux angioblastomes de la moelle pinire et aux kystes pancratiques. Les angioblastomes crbelleux provoquent des cphales et vomissements, perturbent la dmarche ou causent de lataxie. Les angioblastomes rtiniens peuvent tre les premires manifestations de la VHL et entraner la ccit. Lhypernphrome survient chez 40 % des patients et constitue la principale cause de mortalit86. La maladie englobe deux sous-types : la VHL de type 1 (absence de phochromocytomes) et la VHL de type 2 (apparition ventuelle de phochromocytomes)13. Le diagnostic est souvent tabli dans la vingtaine, quoique des symptmes, habituellement les angioblastomes rtiniens, puissent se manifester pendant lenfance. Une tude dmontre que la maladie frappe 40 % des personnes prsentant des angioblastomes427. Le gne suppresseur de tumeurs VHL (3p25), en cause dans le syndrome de prdisposition VHL, code pour une protine qui inhiberait, semble-t-il, llongation pendant la traduction. Lextinction de la protine favoriserait la multiplication cellulaire anarchique. Les mutations sont des dltions, des insertions, des mutations faux-sens ou nonsens et des mutations du site dpissage88,90.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage gntique molculaire est offert en pratique clinique aux cas conformes aux critres diagnostiques cliniques de la VHL87. LATS et lATS quantitative sont utilises pour dtecter, respectivement, les dltions partielles et les dltions compltes du gne, tandis que lanalyse squentielle permet de dceler les mutations ponctuelles. Les dltions cernes par lATS quantitative sont confirmes par lHISF96. LEGGT en parallle constitue une mthode de dtection rapide de sensibilit analytique leve lorsquil sagit danalyser un grand nombre de prlvements95. La CLHPD a t prsente comme tant une mthode hautement productive de dtection des mutations. Une tude illustre que la CLHPD et le PCSB en fluorescence font preuve dune sensibilit analytique leve (de 95 % 100 %) et dune spcificit (100 %) comparables dans la dtection des mutations de VHL92. La CLHPD par le systme Wave Nucleic Acid Fragment Analysis a pu identifier 93 % des porteurs de VHL mutant dans des familles atteintes o les mutations prcises avaient t releves94. Le squenage direct permet de dceler 100 % des mutations, mais il est dispendieux, particulirement dans les laboratoires de grande

38

production. Lanalyse squentielle comparative a fait ses preuves comme mthode rapide et prcise (sensibilit et spcificit analytiques de 100 %) dans la dtection des mutations de VHL78. Le cot de lanalyse molculaire de la VHL par le squenage direct tait de 260 $US en 1998. Le cot du dpistage annuel (examen ophtalmologique, dosage des catcholamines urinaires) est de 650 $US (sans tenir compte de labsentisme au travail). Parce que les symptmes peuvent se manifester ds lge de cinq ans ou ne survenir qu 25 ans, le calcul prend en considration un suivi rgulier pendant 20 ans. Le cot du dpistage pendant 20 ans slve 13 000 $. Si le dpistage molculaire est vritablement ngatif, les conomies de cots seront de lordre de 12 000 $US par personne sur 20 ans89. Une autre tude examinant limpact du dpistage gntique molculaire du gne VHL chez des personnes prsentant des angioblastomes crbelleux428 tablit que le cot du diagnostic molculaire par lATS et le PCSB est de 960 euros (1 500 $CAN) ou de 1 070 euros (1 700 $CAN) si le squenage est ncessaire. Le cot du programme de dpistage clinique en Allemagne, y compris limagerie par rsonance magntique (IRM) du cerveau, du canal vertbral et de labdomen, lexamen ophtalmologique, langiographie en fluorescence de la rtine et le dosage de lexcrtion urinaire des catcholamines pendant 24 heures, est de 2 570 euros (4 100 $CAN) par an428.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Le dpistage gntique fait partie intgrante de la prise en charge clinique usuelle de la VHL. Outre le fait doffrir une valeur prdictive exacte, la caractrisation des mutations germinales de VHL permet galement de prciser le phnotype probable. Ces renseignements facilitent la prise en charge des personnes atteintes de la VHL. Des corrlations entre le gnotype et le phnotype dans la VHL ont t dtermines429-432. Les mutations germinales dont leffet escompt consiste inactiver la protine code par VHL sont relies lhypernphrome et aux angioblastomes du systme nerveux central sans phochromocytomes (VHL de type 1), alors que les mutations germinales dont leffet prvu est de produire des protines VHL de pleine longueur provoqueraient des phochromocytomes en plus des autres manifestations de la VHL (VHL de type 2). Les grandes dltions et les mutations occasionnant selon toute probabilit la formation de protines tronques sont associes un risque plus bas de phochromocytomes que les mutations faux-sens. Une mutation faux-sens au codon 167 saccompagne dun risque lev de phochromocytomes (respectivement de 53 % et de 82 % 30 ans et 50 ans). Comme les mutations au codon 167 sont frquentes, la dtection de cette mutation dans les familles prsentant des phochromocytomes pourrait tre utile. Le dpistage molculaire de la VHL offre non seulement des renseignements de premire importance, mais permet galement de dpister les tumeurs extra-neurologiques chez le patient et dtudier sa famille. Lors dune runion consensuelle en 1998 aux Pays-Bas, les participants ont affirm dans une proportion de 56 %, dans le cadre dun scrutin interactif, prfrer que le dpistage molculaire soit effectu avant lge de cinq ans; dans la priode allant de lge de cinq ans lge de 10 ans, dans une proportion de 15 %; et lge o lenfant est apte prendre des dcisions le concernant, dans une proportion de 18 %433. 4.3.19 Tumeur de Wilms La tumeur de Wilms (TW) ou nphroblastome est une tumeur maligne du rein survenant pendant lenfance chez un enfant sur 10 000. Tumeur solide la plus frquente dans lenfance, elle est habituellement diagnostique lge de cinq ans100. Ce diagnostic est rare lge adulte101. Selon 39

les estimations, 1 % des TW dcoulent dun gne mutant transmis par lun des parents. La TW hrditaire est due des mutations germinales des gnes suppresseurs de tumeurs WT1 (11p13), WT2 (11p15.5) et WT3 (17q12-21), dont la transmission est autosomique dominante98,99. La perte dhtrozygosit du chromosome 16q est une modification structurale observe dans environ 20 % 30 % des cas de TW434. Le gne WT1 code pour une protine qui est un facteur de transcription97. Certaines mutations ponctuelles du gne WT1 entranent de graves anomalies gnito-urinaires, dont le pseudohermaphrodisme et la glomrulosclrose pouvant entraner linsuffisance rnale tt dans lenfance (syndrome de Drash)102. Contrairement dautres gnes suppresseurs de tumeurs qui ne perdent rien sur le plan fonctionnel en htrozygosit, lhmizygosit pour le WT1 provoque des anomalies du dveloppement des voies gnito-urinaires, dont la cryptorchidie et lhypospadias.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage gntique de la TW est disponible en pratique clinique. Les mutations de WT1 sont dtectes par le squenage de lADN, dont les jonctions intron-exon (entretien personnel du 11 juillet 2002 avec Ann Dalton, Sheffield Childrens Hospital, Sheffield [R.-U.]). La sensibilit analytique de la technique est supposment dau moins 90 %. Lorsquune modification est releve, on doit savoir si elle relve du polymorphisme courant dans la population locale. Quand la modification est localise proximit dune jonction intron-exon, il faut galement dterminer sil y a eu perte du site dpissage. Le cot du squenage direct de lADN est de 500 (1 250 $CAN) pour la pleine dtection des mutations de tous les exons (de un 10). Le cot de lexamen des exons six neuf (o les mutations se produisent le plus souvent) est de 200 (500 $CAN). Le dlai dexcution varie et peut tre de quatre ou cinq mois sil sagit de la dtection complte. LATS et lAIM dans lanalyse de lADN des cas de TW sporadiques rvlent la participation de deux rgions 1p ltiologie des tumeurs de Wilms435.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique de la TW sont incertains. Il existe une corrlation entre la perte de lhtrozygosit de 16q et le taux de survie. Une analyse statistique fait ressortir un cart notable dchec subsquent au traitement entre les enfants ayant conserv lhtrozygosit 16q et ceux layant perdu. Labsence dhtrozygosit 16q est constate trois fois plus souvent dans le tissu tumoral des enfants dcds que dans le tissu tumoral des survivants (p=0,0024)434. 4.3.20 Xeroderma pigmentosum Le xeroderma pigmentosum (XP), affection rare qui se transmet selon le mode autosomique rcessif, est d une insuffisance de la capacit de rparation de lADN endommag par le rayonnement ultraviolet. Le XP est caractris par une extrme sensibilit au rayonnement solaire qui engendre des anomalies pigmentaires et le cancer (incidence leve) de la peau expose au soleil135,436,437. Le risque de carcinomes basocellulaires et dpithliomas spinocellulaires serait plus lev dun facteur 2 000 que celui de la population en gnral. Lge moyen lapparition du cancer cutan est de huit ans (comparativement 60 ans dans la population en gnral). Prs de 20 % des enfants atteints souffrent galement de troubles neurologiques, dont la dficience mentale, la microcphalie et la spasticit. La survie est brve en raison de la transformation tumorale, seulement 70 % des personnes atteintes de XP vivant jusqu lge de 40 ans135. En rgle gnrale, le diagnostic est pos

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en fonction des manifestations cliniques observes dans lenfance. Quelques laboratoires sont en mesure de confirmer la dfaillance du mcanisme de rparation de lexcision de lADN obtenu par excision.
a) Dpistage molculaire

Le dpistage molculaire du XP nest disponible qu des fins de recherche. Sept gnes mutants, de XPA XPG, sont en cause dans les sept groupes de complmentation du XP134. La mthode de dtection des mutations du site de restriction, fonde sur lADN, defficacit dmontre dans la dtection des mutations de frquence leve diffrents loci, est utilise dans le dpistage gntique des cellules incapables de rparer lADN du XP438. La PCR-CDNA, la PCR-PR, lATS et le PCSB sont les techniques utilises pour dceler les mutations de XP, notamment les mutations faux-sens, les dltions engendrant des protines tronques, des mutations dpissage et des mutations non-sens439-441. Le diagnostic prnatal du XP seffectue par lanalyse de la capacit de rparation de lexcision des fibroblastes du ftus ou des cellules amniotiques442,443.
b) Impact du dpistage molculaire sur la prise en charge clinique

Les avantages cliniques du dpistage gntique du XP sont incertains. Les porteurs de mutations gntiques du groupe G (XPG) sont ceux qui, selon toute probabilit, prsenteront les symptmes les plus divers sur le plan clinique, accompagns de troubles neurologiques. Les protines XPG tronques sont incapables de rparer les nuclotides exciss et sont lorigine de lextrme vulnrabilit de la peau au rayonnement ultraviolet qui caractrise le XP du groupe G439. Les mutations du gne XPD sont relies une gamme de signes cliniques de gravit diverse ayant trait des aspects du dommage lADN et la sensibilit cellulaire cet gard444. Des mutations dpissage du gne XP dans le groupe C occasionneraient de lautisme et de lhypoglycmie445. Cette corrlation entre le gnotype et le phnotype serait utile dans le cadre du diagnostic molculaire pour optimiser la prise en charge et amliorer le pronostic du XP. Le transfert par rtrovirus de gnes des systmes de rparation de lADN dans les cellules du XP permettrait celles-ci de reconqurir une survie normale au regard du rayonnement ultraviolet, ce qui donne penser que la thrapie gnique serait possible dans ce cas446.

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DISCUSSION

Lexpansion fulgurante des connaissances sur la gntique en quelques annes, couple lessor technologique, nous a permis den savoir davantage au sujet des cancers hrditaires. La dcouverte et le reprage des gnes en cause dans lapparition de cancers hrditaires dans les familles risque lev laissent entrevoir la possibilit dacclrer les processus du diagnostic et de la prise en charge. Le dpistage gntique, dans toutes ses facettes complexes, suscite un intrt grandissant de la part du public. Les mdias447,448 rapportent que des experts dplorent la situation actuelle au Canada quant au dpistage gntique. Ils proposent que les tests de dpistage des cancers hrditaires, particulirement le cancer du sein et le cancer colorectal, soient facilement mis la disposition de tous les Canadiens dans le cadre de programmes rgionaux et provinciaux. Une enqute effectue en 2000 auprs de Canadiens rvle que la plupart dentre eux sont en faveur du dpistage gntique des fins mdicales prcises, notamment la dtermination du risque de transmission de la maladie aux enfants (91 % des rpondants) et du risque futur de souffrir dune affection mdicale (91 % des rpondants)449. Selon un rapport de Sant Saskatchewan publi en 2001, la demande anticipe au regard du dpistage gntique dans le systme de sant de la province varie, celle relative au cancer du sein et au cancer colorectal tant considre de niveau moyen (le dpistage gntique du cancer du sein reprsente la demande mdicale la plus courante concernant le dpistage gntique en Saskatchewan)450. Un rapport prsentant et valuant des trousses dducation sur le dpistage gntique daffections dapparition tardive conues lintention des omnipraticiens et des patients a t prpar pour le compte de Sant Canada451. Plusieurs organisations ont prcis des paramtres dvaluation des tests gntiques et des critres de mise en application de ces tests. LAmerican Society of Clinical Oncology452 est davis que le dpistage dune prdisposition gntique un cancer ne devrait tre offert que lorsque : la personne a de lourds antcdents familiaux de cancer ou quelle est jeune lapparition de la maladie; le test peut tre interprt avec justesse; les rsultats influencent la prise en charge mdicale du patient ou du membre de la famille.

Pour quun test gntique corresponde aux critres du Blue Cross and Blue Shield Association Technology Evaluation Center aux tats-Unis453 : il doit avoir t approuv en bout de ligne par les organismes gouvernementaux appropris; les faits scientifiques sont concluants quant leffet de la technologie sur lvolution de ltat de sant (soit, la validit analytique et clinique); il doit amliorer lissue clinique nette (soit, lutilit clinique); il est aussi bnfique que les solutions de rechange tablies; lamlioration des rsultats cliniques doit tre possible hors des milieux de la recherche.

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Les principales proccupations que suscite le dpistage gntique concernent la validit des tests et les problmes thiques quils soulvent pour les professionnels de la sant. Les lignes directrices sur le dpistage gntique dfinies par la Socit canadienne de pdiatrie en 2003 sont conformes aux principes thiques applicables aux services gntiques proposs par lOrganisation mondiale de la Sant454,455. La validit analytique, la validit clinique, lutilit clinique et les consquences sociales constituent les paramtres en vertu desquels sont valus les avantages et les risques des tests gntiques456. Comme cest le cas de nimporte quelle preuve diagnostique, lutilit clinique du dpistage gntique varie selon sa capacit produire des rsultats assurs, quils soient positifs ou ngatifs. Lutilit clinique dun test gntique nest pas dtermine exclusivement en fonction de son effet sur le patient, mais galement en fonction de son effet sur les membres de la famille. Il se peut que la famille, aprs avoir pris connaissance du rsultat dun test, prouve un apaisement motif lincitant tort passer outre la surveillance mdicale, ou de lanxit et adopte des mesures prventives inutiles. Dans les familles o lanalyse squentielle dbouche sur des rsultats vritablement positifs (dtection de la mutation pathogne), la surveillance intensive et la possibilit dune chirurgie prophylactique peuvent tre offerts seulement aux personnes porteuses de la mutation. Les membres de la famille exempts de la mutation pourraient se soumettre la mme surveillance que celle prconise dans la population en gnral. Lorsquune mutation germinale est repre chez une personne atteinte, le dpistage pourrait alors tre offert aux membres de la famille risque. Advenant quaucune mutation ne soit dcele chez le membre de la famille atteint, cela ncarte pas ncessairement la possibilit dune prdisposition hrditaire au cancer, mais peut vouloir dire que la technologie nest pas suffisamment sensible pour dtecter la mutation. Il se pourrait, dautre part, que la famille soit porteuse dune mutation dun gne pour lequel le dpistage gntique nest pas disponible ou quelle soit porteuse dune mutation dun gne de prdisposition au cancer encore inconnu. Le rsultat ngatif dun test de dtection de mutations peut galement tenir au fait que, par hasard, le cancer dont souffre la personne examine est sporadique, alors mme que dautres membres de cette famille sont porteurs de mutations germinales. Si aucune mutation germinale nest dcele chez un membre atteint dune famille, le dpistage ne devrait pas tre offert aux membres risque. Ceux-ci auraient tout de mme un risque accru de cancer en raison de leur histoire familiale et devraient se plier la procdure de dpistage du cancer recommande dans ce cas. La pertinence et lopportunit de la mise en uvre dinnovations en matire de dpistage gntique dans le cadre du systme de sant soulvent des questions dordre technique et clinique, et des questions ayant trait la prestation des services. Les questions dordre technique portent sur le rendement du test. Les techniques de laboratoire et leur validit analytique sont diverses. Le type danalyses varie selon le gne en question et selon que la mutation dans la famille est connue ou inconnue. Le dpistage gntique chez les membres dune famille o les mutations sont connues est de sensibilit et de spcificit plus leve que lorsque les mutations sont inconnues. Le squenage de gne complet est la mthode de validit analytique la plus leve en principe, mais elle est trop fastidieuse et dispendieuse pour tre applique couramment en pratique clinique. Il importe dacclrer le processus de

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dpistage vu que de vastes tudes sont ncessaires pour valuer la susceptibilit de mutations particulires lclosion et la pntrance des cancers familiaux. Il faut donc disposer de techniques efficientes capables danalyser un grand nombre de prlvements en toute diligence. Les questions dordre clinique ou le retentissement clinique du dpistage gntique varie selon lavance thrapeutique possible sous langle de lvolution de ltat de sant sous limpulsion du dpistage gntique et les rpercussions psychologiques du dpistage. Les corrlations entre le gnotype et le phnotype dtermines par le dpistage gntique des cancers familiaux ouvrent la porte lamlioration de la prise en charge et du pronostic. Lorsque le test ne peut vritablement prvoir lissue clinique ou en labsence de traitement curatif, le dpistage ne peut rellement se justifier sur les plans mdical et social. Le conseil gntique et un suivi appropris savrent galement essentiels. Les questions ayant trait la prestation des services portent sur lassurance de la qualit en laboratoire, la qualit des programmes de dpistage, le cot des tests, lorganisation et la coordination des services, la planification de la main-duvre et la formation. Le cot du dpistage molculaire peut varier de centaines de dollars des milliers de dollars. Les rgimes dassurance-maladie peuvent ne pas couvrir les frais du dpistage gntique, considr comme ntant pas ncessaire. Si le dpistage molculaire suppose la dtection de nouvelles mutations, son cot sen trouve augment. Quand la mutation est connue, le dpistage subsquent de cette mutation chez les membres de la famille cote moins cher. Les dcideurs devraient tenir compte de cet lment. Les rpercussions conomiques dun test gntique prdictif fluctuent selon la technique, son application et leffet des rsultats sur la prise en charge clinique. Un rapport publi en 2002 par le ministre de la Sant et des Soins de longue dure de lOntario457 prcise que limpact du dpistage gntique sur les cots des soins de sant varie en fonction de la rpartition proportionnelle des personnes suivant le rsultat du test, positif ou ngatif, et de la faon dont ces personnes modifient leur schma de consommation de soins de sant sous linfluence du rsultat. Les dcisions quant la couverture des tests gntiques prdictifs sont fondes sur la volont de mettre ces tests la disposition des personnes qui en ont besoin tout en vitant un usage inappropri susceptible denfler les cots de faon injustifie. Le prsent rapport a une porte limite parce quil ne se fonde pas avant tout sur une analyse critique de la qualit de linformation disponible, impossible en raison de la nature observationnelle des principales tudes sur le rendement du dpistage gntique. En outre, la diversit des affections dont il est question ici, ainsi que lhtrognit des groupes de la population touchs, ont empch lanalyse quantitative des donnes. Avant de se prononcer quant lintgration de tests particuliers aux services cliniques et au financement de ces tests, il faudra obtenir dautres donnes sur limpact du dpistage gntique sur lvolution de ltat de sant des patients au regard de chacune des affections et des renseignements supplmentaires sur le cot du dpistage gntique.

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CONCLUSION

Le prsent rapport examine le diagnostic molculaire de 20 syndromes de prdisposition un cancer hrditaire. Les syndromes sont rpartis dans trois groupes en fonction des avantages mdicaux du dpistage gntique : les syndromes pour lesquels le dpistage gntique peut tre considr comme faisant partie de la prise en charge clinique des familles atteintes (le rsultat, soit positif, soit ngatif, peut influencer la prise en charge mdicale); les syndromes pour lesquels les avantages cliniques du dpistage gntique sont dmontrs sans que la procdure ne fasse partie de la prise en charge habituelle; et les syndromes pour lesquels les avantages cliniques du dpistage gntiques sont incertains.
Syndromes de prdisposition un cancer hrditaire Risque oncogne* (%) Disponibilit clinique du DG Sensibilit analytique (%) Sensibilit clinique (%) Cot** ($CAN)

Dpistage gntique (DG) intgr gnralement la prise en charge clinique 1. maladie de Cowden 2. polypose adnomateuse familiale 3. syndromes 1 et 2 des cancers du sein et de lovaire hrditaires 4. noplasies endocriniennes multiples de type 2 5. rtinoblastome 6. maladie de von Hippel-Lindau Avantages cliniques dmontrs sans que le DG ne fasse partie de la prise en charge usuelle 1. ataxie tlangiectasie 2. nvomatose basocellulaire 3. syndrome de Bloom 4. anmie de Fanconi 5. maladie hrditaire des exostoses multiples 6. syndrome de Lynch 7. noplasies endocriniennes multiples de type 1 8. neurofibromatose de type 1 9. neurofibromatose de type 2 Avantages cliniques du DG incertains 1. mlanome familial 2. syndrome de Li et Fraumeni 3. syndrome de Peutz-Jeghers 4. tumeur de Wilms 5. xeroderma pigmentosum

50 100 85 70 90 45 30 40 90 20 50 2 75 <10 5 Pas accru >90 90 50 100 >90

Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Oui Oui Oui Non Oui Oui Oui Oui Oui Oui Oui Non Non

n.d. 95 100 60 100 80 95 n.d. 40 100 66 85 99 n.d. n.d. 80 95 90 100 85 99,5 60 97 100 100 80 98 70 90 n.d.

81 80 90 14,9 20,2 n.d. 10 70 n.d. n.d. n.d. n.d. 23,5 97 70 43 50 n.d. 67 68 64 75 50 70 30 70 n.d. n.d.

1 950 500 1 200 262 3 700 390 4 500 2 400 n.d. n.d. n.d. 1 500 1 050 n.d. n.d. 900 n.d. 2 100 1 250 n.d.

* Le risque oncogne reprsente le risque vie dapparition du cancer chez la personne atteinte du syndrome. ** Le cot est celui de la dtection dune nouvelle mutation un laboratoire. Sagissant de lataxie tlangiectasie, le cot provient dun milieu de recherche. n.d. = aucune information ce sujet na t releve dans la recherche documentaire.

En dpit de la rapide apparition de nouvelles techniques molculaires, la mise en application du dpistage gntique dans la prise en charge clinique habituelle de nombreuses affections nest pas justifie. En raison du cot lev des tests gntiques, de leur validit analytique et clinique variable, et de leur disponibilit limite, le dpistage gntique de nombreux cancers hrditaires est loin dtre au point. Lintgration du dpistage gntique au sein du systme de sant soulve galement des questions dordre juridique, social et thique.

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Annexe 1 : Stratgie de recherche documentaire

Guide to Search Syntax (DIALOG, Cochrane Library) ! ? * (w) () (n) ab de ME ti tw Explode the search term. Retrieves the search concept plus all narrower terms. Truncation symbol, single character. Retrieves plural and variant endings of search terms. Truncation symbol, any number of characters. Used to search phrases. Proximity operator. Words must be adjacent. Proximity operator. Words must be adjacent. Proximity operator. Words must be near each other in any order. Search in article abstract. Descriptor i.e., subject heading ( a controlled, thesaurus term) Medical subject heading Search in titles Text word

BASES DE DONNES DIALOG OneSearch Cancerlit EMBASE BIOSIS

DATES/ LIMITES Human 19752002/Jun 19742002/Aug W2 19692002/Aug W2 19662002/Aug W2 19732002/Aug W2

VEDETTES-MATIRES/MOTS-CLS Neoplastic Syndromes, Hereditary!/de OR ((Hereditary or Familial) () (Cancer? OR Neoplasm?))/ti,ab OR Adenomatous Polyposis Coli/de OR Familial Adenomatous Polyposis/de OR Genes, APC/de OR FAP/ti,ab OR APC()Gene/ti, ab OR Sq21/ti,ab OR Familial()Polyposis(3N)Colon/ti,ab OR Polyposis()Adenomatous()Intestinal/ti,ab OR Gardner()Syndrome/ti,ab OR Adenomatous()Polyposis()Coli/ti,ab OR (Adenomatous Polyp/de AND Familial/ti,ab) OR Gardner Syndrome/de OR Basal Cell Nevus Syndrome/de OR Basal Cell Carcinoma/de OR Basal()Cell()Nevus()Syndrome/ti,ab OR Nevoid()Basal()Cell()Carcinoma/ti,ab OR Gorlin()Syndrome OR PTCH()Gene OR 9q22/ti,ab OR Gorlin()Gotz()Syndrome/ti,ab OR Basal()Cell()Carcinoma/ti,ab OR Multiple()Basal()Cell()Nevi/ti,ab OR Gorlin(1N)Gotz()syndrome/ti,ab OR

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DATES/ VEDETTES-MATIRES/MOTS-CLS LIMITES ((Familial OR Hereditary) AND (Breast Neoplasms/de OR Breast Cancer/de OR Breast(2N)Cancer?/ti,ab OR Breast(2N)Neoplasm?/ti,ab)) OR Genes, BRCA1/de OR Genes, BRCA2/de OR BRCA1()Gene/ti,ab OR BRCA2()Gene/ti,ab OR Breast()Ovarian()Cancer?/ti,ab OR Breast?(2N)Neoplasm?/ti,ab)) OR Hereditary Breast Cancer/de OR Cowden()Syndrome/ti,ab OR Hamartoma Syndrome, Multiple/de OR Cowdens()Syndrome/ti,ab OR PTEN()gene OR 10q23/ti,ab OR Cowden Syndrome/de OR Cowden Disease/de OR Cowden()Disease/ti,ab OR Li-Fraumeni Syndrome/de OR Genes, p53/de OR Li()Fraumeni()Syndrome/ti,ab OR p53()Gene/ti,ab OR 17p13/ti,ab OR Li(1N)Fraumeni/ti,ab OR CDH1()Gene OR Cadherin()1/ti,ab OR 16q22/ti,ab OR ((Familial OR Hereditary) AND (Stomach Neoplasms/de OR Gastric Cancer/de OR Gastric Carcinoma/de OR Melanoma OR Gastic()Cancer/ti,ab OR Gastric()Carcinoma/ti,ab OR Stomach()Cancer?/ti,ab OR Stomach() Neoplasm?/ti,ab)) OR CDKN2()Gene/ti,ab OR CDK4()Gene/ti,ab OR p16/ti,ab OR 9p21/ti,ab OR 12q13/ti,ab OR Gorlin(1N)Gotz()Syndrome/ti,ab OR (Dysplastic()Nevus()Syndrome AND Hereditary) OR Multiple Endocrine Neoplasia Type 1/de OR Multiple Endocrine Neoplasia!/de OR Multiple Endocrine Neoplasia/de MEN1()GENE/ti,ab OR 11q13/ti,ab OR Endocrine()Adenomatosis()Multiple/ti,ab OR

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BASES DE DONNES

DATES/ VEDETTES-MATIRES/MOTS-CLS LIMITES OR Zollinger(1N)Ellison()syndrome/ti,ab OR Multiple Endocrine Neoplasia Type 2a/de OR Multiple()Endocrine()Neoplasia()Type()2/ti,ab OR Men()2()Gene/ti,ab OR Multiple()Endocrine()Neoplasia/ti,ab OR Medullary()Thyroid()Carcinoma/ti,ab OR PTC()syndrome/ti,ab OR Sipple()Syndrome/ti,ab OR Sipple Syndrome/de OR Exostoses, Multiple Hereditary/de OR Osteochondroma/ti,ab OR Osteosarcoma/ti,ab OR EXT1()Gene/ti,ab OR EXT2()Gene/ti,ab OR 8q24/ti,ab OR11p12-p11/ti,ab OR Multiple(1N)Exostoses/ti,ab OR Hereditary Multiple Exostosis/de OR Hereditary Multiple Exostoses/de OR Hereditary()Multiple()Exostos?s/ti,ab OR Neurofibromatoses/de OR Neurofibromatosis/ti,ab OR Neurofibroma/ti,ab OR Neurosarcoma/ti,ab OR NF1()gene/ti,ab OR Von()Recklinghausen()Syndrome/ti,ab OR Neurofibromatosis/de OR Neurofibromatosis()Type()2/ti,ab OR Genes, Neurofibromatosis Type 2/de OR Peutz-Jeghers Syndrome/de OR Peutz(1N)Jeghers()Syndrome/ti,ab OR Gastrointestinal()Tumo?r?/ti,ab OR STK11()Gene/ti,ab OR 19p13/ti,ab OR Polyposis()Hamartomatous()Intestinal/ti,ab OR Polyps(3N)Spots()Syndrome?/ti,ab OR Retinoblastoma/de OR Retinoblastoma/ti,ab OR RB1()gene/ti,ab OR 13q14/ti,ab OR

77

BASES DE DONNES

DATES/ VEDETTES-MATIRES/MOTS-CLS LIMITES Hippel-Lindau Disease/de OR Von() Hippel(1N)Lindau ()Syndrome/ti,ab OR Hemangioblastoma/ti,ab OR VHL()Gene/ti,ab OR 3p25/ti,ab OR Von Hippel-Lindau Disease/de OR Von HippelLindau Gene/de OR Wilms()Tumo?r?/ti,ab OR Nephroblastoma/de OR WT1()Gene/ti,ab OR 11p13/ti,ab OR WT3()Gene/ti,ab OR WT4()Gene/ti,ab OR ((Hereditary OR Papillary) AND (Carcinoma, Renal Cell/de OR Renal()Cell()Carcinoma)) OR Hereditary()Renal()Carcinoma/ti,ab OR Papillary()Renal()Carcinoma/ti,ab OR MET()Gene/ti,ab OR 7q31/ti,ab OR Hereditary()Papillary()Renal()Carcinoma/ti,ab OR Renal()Cell()Carcinoma()Papillary/ti,ab OR Hereditary NonPolyposis Colorectal Cancer/de OR Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer/de OR ((Colonic Neoplasms/de OR Colon()Cancer/ti,ab) AND (Hereditary()Non(1N)Polyposis)) OR Colorectal()Cancer/ti,ab OR Lynch()Cancer()Family()Syndrome/ti,ab OR Colorectal()Endometrial()Carcinoma/ti,ab OR MSH2()Gene/ti,ab OR MLH1()Gene/ti,ab OR PMS1()Gene/ti,ab OR PMS2()Gene/ti,ab OR MSH6()Gene/ti,ab OR Ataxia Telangiectasia/de OR Ataxia(1N)Telangiectasia/ti,ab OR ATM()Gene/ti,ab OR Louis(1N)Bar()Syndrome/ti,ab OR Bloom Syndrome/de OR Bloom()Syndrome/ti,ab OR BLM()Gene/ti,ab OR 15p26/ti,ab OR Blooms Syndrome/de OR Bloom?s()Syndrome/ti,ab OR

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BASES DE DONNES

DATES/ VEDETTES-MATIRES/MOTS-CLS LIMITES Fanconi Anemia/de OR Fanconis Anemia/de OR Fanconi Syndrome/de OR Fanconi?()An?emia/ti,ab OR FACA()Gene/ti,ab OR FA()gene/ti,ab OR FAA()gene/ti,ab OR Fanconi()Pancytopenia()type()1/ti,ab FANCD()GENE/ti,ab OR FANCE()Gene/ti,ab OR FANCF()Gene/ti,ab OR FANCA()Gene/ti,ab OR Xeroderma Pigmentosum/de OR Xeroderma()Pigmentosa/ti,ab OR Basa()Squamous()Skin()Carcinoma/ti,ab OR XPA(1N)XPE()Gene/ti,ab AND (combining results from disease search with genetic tests terms) Genetic Techniques!/de OR Genetic Predisposition to Disease!/de OR Genetic Techniques/de OR Genetic Predisposition to Disease/de OR Genetic Screening/de OR Penetrance/de OR Mutation/de OR Gene Frequency/de OR Gene Privacy/de or Genetic Counselling/de OR Genetic Predisposition/de OR Mutational Analysis/de OR Genetic Testing/de OR Mutation Detection/de OR Genetic()Technique?/ti,ab OR Genetic()Predisposition?/ti,ab OR Genetic()Screening/ti,ab OR Mutation(3N)Detection?/ti,ab OR Genetic()Test?/ti,ab OR Molecular()Diagnos?s/ti,ab OR Gene()Privacy/ti,ab OR Genetic()Counselling/ti,ab OR Genetic()Analys?s?/ti,ab or Genetic Analysis/de OR Genetic()Susceptibilit?/ti,ab AND (combining disease terms + genetic tests + terms to pick diagnostic studies relevant to the research questions) Predictive Value of Tests/de OR Sensitivity and Specificity/de OR Analytical()Validit?/ti,ab OR Analytical()Sensitivit?/ti,ab OR Diagnostic Errors!/de OR Sensitivit?/ti,ab OR Specificit?/ti,ab OR Predictive()Value?/ti,ab

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BASES DE DONNES

DATES/ VEDETTES-MATIRES/MOTS-CLS LIMITES Total = 1786 unique hits Medline = 1501 hits Cancerlit = 2 hits Pascal = 90 hits Biosis = 53 hits Performed 08/15/2002

DIALOG Alerts MEDLINE EMBASE BIOSIS Previews Cochrane Collaboration & Update Software Ltd. The Cochrane Library, Issue 2 & 3, 2002; 1, 2003 National Center for Biotechnology Information OMIM Database (Online Mendelian Inheritance in Man) Childrens Health System & University of Washington GENETests National Library of Medicine PubMed Websites of HTA and related agencies; clinical trial registries; other databases

Weekly/bi-weekly alerts set up to capture new studies Same search strategy as the full search

MeSH headings and keywords as the original DIALOG (excluding those that contain numbers as they are ignored by the software). Appropriate search syntax for Cochrane Library used. MeSH headings and keywords

Searched by keywords or gene

MeSH headings and keywords to capture additional studies (pre-medline and other studies not covered by DIALOG). Appropriate search syntax for PubMed was used. NICE;ECRI; National Research Register; University of York NHS Centre for Reviews and Dissemination CRD databases

80

Annexe 2 : Slection des tudes

1 786 rsums recenss

Version intgrale de 637 documents supposment pertinents

50 articles reprs dans alertes et bibliographies

Rejet de 230 documents tudes portant sur des aspects techniques non pertinents (160) synthses ne comportant pas dinformation supplmentaire ou pertinente (70)

457 documents pertinents slectionns

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Annexe 3 : Services et laboratoires de dpistage gntique au Canada

Province Alberta Ville Calgary Clinique Alberta Cancer Genetics Program Division of Epidemiology Rm. AE173B, Tom Baker Cancer Centre 1331 - 29 St. NW Calgary AB T2N 4N2 Site Web : http://www.acgp.ca/Genetic_Counselling Cancer Genetics Research Clinic Tom Baker Cancer Centre Rm. CC110, 1331 - 29 St NW Calgary AB T2N 4N2 Tl. : (403) 670-2438 Tlc. : (403) 283-1651 Cancer Genetics Clinic Rm. 8-53 Medical Sciences Bldg University of Alberta Edmonton AB T6G 2B7 Tl. : (780) 407-7333 Tlc. : (780) 407-6845 BC Cancer Agency 600 West 10th Ave Vancouver BC V5Z 4E6 Site Web : http://www.bccancer.bc.ca Hereditary Cancer Program B.C. Cancer Agency PFC 600 West 10th Ave Vancouver BC V5Z 4E6 Tl. : (604) 877-6000, poste 2118 Tlc. : (604) 872-4596 Medical Genetics Victoria General Hospital 1 Hospital Way Victoria BC V8Z 6R5 Tl. : (250) 727-4212 Tlc. : (250) 370-8750 Hereditary Breast Cancer Clinic WHRA Breast Health Centre 100 - 400 Tach Ave Winnipeg MB R2H 3C3 Tl. : (204) 235-3674 Tlc. : (204) 231-3842

Calgary

Edmonton

ColombieBritannique

Vancouver

Vancouver

Victoria

Manitoba

Winnipeg

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Province Terre-Neuveet-Labrador

Ville St. Johns

Nouvellecosse / NouveauBrunswick / le-du-Princedouard Ontario

Halifax

Hamilton

Hamilton

Kingston

London

Ottawa

Clinique Medical Genetics Program Health Care Corporation of St. Johns Health Science Centre 300 Prince Philip Dr St. John's NL A1B 3V6 Tl. : (709) 777-6223 ou 777-4363 Tlc. : (709) 777 4190 ou 777- 7317 Maritime Medical Genetics Service IWK Health Centre 5850-5980 University Ave PO Box 3070 Halifax NS B3J 3G9 Tl. : (902) 428-8754 Tlc. : (902) 428-8709 Cancer Risk Assessment Clinic Hamilton Regional Cancer Centre 699 Concession St Hamilton ON L8V 5C2 Tl. : (905) 387-9495 ou 9711, poste 65920 Tlc. : (905) 575-6326 McMaster University Medical Centre Hamilton Health Sciences Rm 3N20 Genetic Services 1200 Main St W Hamilton ON L8S 4J9 Tl. : (905) 521-5085 Tlc. : (905) 521-2651 Familial Oncology Program Kingston Regional Cancer Centre 25 King St W Kingston ON K7P 2N7 Tl. : (613) 544-2631, poste 4124 Tlc. : (613) 544-9708 Cancer Genetics London Regional Cancer Centre 790 Commissioners Rd London ON N6A 4L6 Tl. : (519) 685-8727 Tlc. : (519) 685-8534 Dpartement de gntique Hpital des enfants de lest de lOntario 401, chemin Smyth Ottawa ON K1H 8L1 Tl. : (613) 738-3979 Tlc. : (613) 738-4822

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Province

Ville Ottawa

Sudbury

Thunder Bay

Toronto

Toronto

Toronto

Toronto

Clinique Programme sur le cancer du clon hrditaire Institut Moses et Rose Loeb pour la recherche mdicale Hpital Civic dOttawa 725, avenue Parkdale Ottawa ON K1Y 4E9 Tl. : (613) 798-5555, poste 7805 Tlc. : (613) 761-5365 Familial Cancer Familial Cancer Risk Northeastern Ontario Regional Cancer Centre 116 - 41 Ramsey Lake Rd Sudbury ON P3E 5J1 Tl. : (705) 522-6237, poste 2060 Tlc. : (705) 523-7328 Thunder Bay District Health Unit Northwestern Ontario Regional Cancer Centre 290 Munro St Thunder Bay ON P7A 7T1 Tl. : (807) 343-1610 Tlc. : (807) 345-2630 Ontario Cancer Genetics Network Division of Preventive Oncology Cancer Care Ontario 620 University Ave Toronto ON M5G 2L7 Site Web : http://www.cancercare.on.ca/prevention/ocgn.html Genetics Department Credit Valley Hospital 1860 - 2200 Eglinton Ave W Mississauga ON L5M 2N1 Tl. : (905) 813-4104 Tlc. : (905) 813-4347 Familial Breast Cancer Clinic Mount Sinai Hospital 1286 - 600 University Ave Toronto ON M5G 1X5 Tl. : (416) 586-3244 Tlc. : (416) 586-8659 Familial GI Cancer Registry Mount Sinai Hospital 1157 - 600 University Ave Toronto ON M5G 1X5 Tl. : (416) 586-8334 Tlc. : (416) 586-8644 Site Web : www.mtsinai.on.ca/familialgican

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Province

Ville Toronto

Toronto

Toronto

Toronto

Toronto

Windsor

Clinique Familial Ovarian Cancer Clinic Princess Margaret Hospital 610 University Ave Rm M-700 Toronto ON M5G 2M9 Tl. : (416) 946-2270 Tlc. : (416) 946-2288 Breast Cancer Clinic University Health Network Princess Margaret Hospital 8-502A - 610 University Ave Toronto ON M5G 2M9 Tl. : (416) 946-4409 Tlc. : (416) 946-4410 Genetics Programme North York General Hospital 391 - 4001 Leslie St North York ON M2K 1E1 Tl. : (416) 756-6345 Tlc. : (416) 756-6727 Familial Breast Cancer Research Unit The Centre For Research in Womens Health Womens College Hospital 750A - 790 Bay St., 7th Floor Toronto ON M5G 1N8 Tl. : (416) 351-3765 Tlc. : (416) 351-3767 Site Web : http://www.utoronto.ca/crwh Department of Preventive Oncology Toronto-Sunnybrook Regional Cancer Centre 2075 Bayview Ave Toronto ON M4N 3M5 Tl. : (416) 480-6835 Tlc. : (416) 480-6002 Site Web : http://www.swchsc.on.ca/ Windsor Regional Cancer Centre 2220 Kildare Rd Windsor ON N8W 2X3 Tl. : (519) 253-5253 Tlc. : (519) 253-4204

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Province Qubec

Ville Montral

Montral

Qubec

Saskatchewan

Saskatoon

Saskatoon

Clinique Division de gntique mdicale Hpital gnral de Montral 1650, avenue Cedar, pice L10-120 Montral QC H3G 1A4 Tl. : (514) 937-6011, poste 4067 Tlc. : (514) 934-8273 Clinique des cancers familiaux de Montral / CHUM Pavillon Masson de lHtel-Dieu 8-031 3850, rue Saint-Urbain Montral QC H2W 1T8 Tl. : (514) 890-8104 Tlc. : (514) 412-7131 Dpartement de gntique humaine Centre hospitalier de lUniversit Laval 2705, boul. Laurier Qubec QC G1V 4G2 Tl. : (418) 654-2103 Tlc. : (418) 654-2748 Saskatoon Cancer Centre 20 Campus Dr Saskatoon SK S7N 4H4 Tl. : (306) 655-6717 Tlc. : (306) 655-2639 Division of Medical Genetics University of Saskatchewan Royal University Hospital Saskatoon SK S7N 0X0 Tl. : (306) 966-1692 Tlc. : (306) 966-1736

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