FARMACOTERAPIA DE LAS EPILEPSIAS

EPILEPSIAS DE INICIO GENERALIZADO

Crisis de ausencia a diferencia de las crisis parciales, originadas en regiones circunstanciales de la corteza cerebral las de inicio generalizado se producen en la activacin reciproca del tlamo y de dicha corteza. Entre las diversas formas de convulsiones generalizadas estudiadas ms a fondo estn las llamadas crisis de ausencia. La sincrona sobresaliente en la aparicin de las descargas convulsivas generalizadas en zonas diseminadas de la neocorteza dio origen a la idea de que sincronizada estas descargas una estructura situada en el tlamo, el tallo enceflico. O en ambos sitios

ESTRATEGIAS GENETICAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

Las causas genticas contribuyen a una enorme diversidad de epilepsias en seres humanos. Los orgenes genticos son los encargados tan solo de algunas formas raras heredadas por mecanismos autosmicos dominantes origen de algunas modalidades frecuentes, como la epilepsia mo clnica juvenil o epilepsia con ausencia propia de la niez, trastorn que quizs se deba a la herencia de dos o ms genes de sensibilidad. Se han hecho enormes progresos en los conocimientos sobre el origen gentico de la epilepsia de mamferos. Se han identificado genes mutantes de epilepsias sintomticas en que el trastorno al parecer es una manifestacin de alguna enfermedad neurodegenerativa profunda. Casi todos los individuos con epilepsia, neurologicamente son normales y por ello, asume inters particular dilucidar cuales son los genes mutantes que serian el punto de origen de la epilepsia familiar en personas por lo dems normales. Ello hizo que se identificaran de manera satisfactoria 11 genes diferentes que intervienen en sndromes epilpticos distintos, que explicaban menos de 1% de todas las epilepsias de seres humanos. Se han identificados mutaciones en los canales de sodio y potasio regulados por voltajes, y en canales regulados por GABA y ACETILCOLINA. Son complejas las correlaciones genotipo/ fenotipo de tales sndromes genticos. La misma mutacin en un canal puede acompaarse de sndromes clnicos divergentes que van desde convulsiones febriles simples hasta convulsiones rebeldes con deterioro intelectual, por el contrario algunos sndromes de epilepsia prcticamente idnticos se han vinculado con mutaciones de genes distintos. Las consecuencias electrofisiolgicas celulares de algunas de las mutaciones mencionadas guardan una relacin desconcertante con mecanismo de convulsiones y anticonvulsivos.

En ningn caso se ha dilucidado la forma en que un genotipo ocasiona un fenotipo epilptico, pero la obtencin de ratones son mutaciones en los genes seguramente constituir una herramienta de gran capacidad para dilucidar la forma en que el genotipo produce el fenotipo

ANTICONVULSIVOS
CONCIDERACIONES GENERALES ASPECTOS TERAPEUTICOS
El anticonvulsivo ideal suprimira todas las convulsiones, sin generar efectos adversos de ninguna clase. Los medicamentos de uso actual logran el control de la actividad convulsiva en algunos pacientes, no sin causar, en muchos casos, efectos no deseados que varan en gravedad desde trastorno mnimo del sistema nervioso central hasta muerte por anemia aplasia o insuficiencia heptica. Para reducir la toxicidad debe preferirse el tratamiento con un solo frmaco. Si no se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere sustituir el primer frmaco por un segundo, en vez de efectuar administracin concurrente de otra sustancia. La medicin de las concentraciones plasmticas del frmaco facilita lograr una medicacin anticonvulsiva optima, sobre todo cuando se inicia el tratamiento, despus de los ajustes posologicos, en caso fracaso de la teraputica, cuando se manifiesta afectos txicos. O cuando se instituye tratamiento con muchos medicamentos. El programa teraputico final debe definirse segn la valoracin clnica del efecto y la toxicidad.

FENILHIDANTOINA
1.- INTRODUCCIN:
La fenitona es un antiepilptico potente no sedante, indicado en crisis parciales y crisis tnico clnicas. Fue sintetizado en 1939. Su accin anticonvulsivante se descubri por primera vez en 1938. Se conoce tambin por el nombre de difenilhidantona.

CRISIS PARCIALES:
Las crisis parciales son aquellas que se originan en un lugar concreto del cerebro (tienen un foco o punto de origen) y son, por tanto, de origen en el lbulo temporal, frontal, occipital o parietal del cerebro. Existen dos tipos de crisis parciales: simples, si no se asocian a prdida de contacto con el medio externo, complejas, si hay una alteracin de la conciencia con prdida de la capacidad de respuesta durante la crisis.

Las crisis parciales simples consisten en sensaciones o percepciones anormales de tipos visuales, auditivos, sensitivos, psquicos u olfatorios; o en una actividad motora anormal o bizarra (movimientos clnicos, posturas tnicas, disminucin del tono). Las crisis parciales complejas se caracterizan por mirada ausente y la realizacin de actos ms o menos complejos (automatismos manuales desorganizados u organizados: tales como desprender botones, repetir gestos de uso habitual, movimientos de deglucin o chupeteo, etc.) y amnesia de lo sucedido durante la crisis y el inmediato perodo posterior a las crisis.

CRISIS TNICO CLNICAS:

Se originan simultneamente en todo el crtex y el diencfalo. Son las ms frecuentes en los cuidados intensivos. Se inician bien de forma generalizada o a partir de una crisis parcial secundariamente generalizada. Pueden preceder o no de aura y cursan con prdida de conciencia seguida de una fase tnica de rigidez global a la que sigue una fase clnica de movimientos sincrnicos y repetidos. Tras la convulsin persiste un estado de somnolencia, confusin y amnesia de lo ocurrido de pocos minutos de duracin.

2.- HISTORIA
La fenitona (difenilhidantona) fue sintetizada por primera vez por Heinrich Biltz en 1908. Biltz vendi su descubrimiento a Parke-Davis, que no encontr un uso inmediato para ella. En 1938, los cientficos H. Houston Merrit y Tracy Putnam descubrieron su utilidad a la hora de controlar estados convulsivos, sin los efectos sedantes que acompaan al fenobarbital. Hay indicios de otros efectos asociados al uso de fenitona, incluyendo su capacidad ansioltica y de control del humor, aunque su uso no ha sido aprobado para estos propsitos. Jack Dreyfus, el fundador de la Fundacin Dreyfus, fue uno de los mayores defensores del uso de la fenitona en el control del nerviosismo y de la depresin, ya que fue tratado con Dilantin en 1966. El libro que escribi tras ese tratamiento, A remarkable medicine has been overlooked, es usado por muchos mdicos gracias al trabajo que realiz su fundacin. A pesar de los ms de 70 millones de dlares que invirti en financiaciones, su propsito de estudiar la fenitona para ver cmo responda en usos alternativos no influy demasiado en la comunidad mdica.

3.- ESTRUCTURA QUIMICA

es el ster fosfato disdico de3-hidroximetil-5-5 difenilhidantona. Antiepileptico, anticonvulsivo

4.- FARMACODINAMIA ACCIN FARMACOLGICA

Tiene accin selectiva sobre la corteza cerebral motora incrementando el umbral para la estimulacin elctrica. No es hipntico. Acta estabilizando las membranas de las clulas neuronales; disminuye el flujo de reposo de los iones sodio, durante el reposo y el potencial de accin; disminuye la corriente hacia el exterior de iones potasio durante el potencial de accin.

MECANISMO DE ACCIN

Anticonvulsivante derivado de la hidantona. Inhibe la propagacin de la actividad elctrica desde el foco epileptgeno al resto del cerebro. Los mecanismos celulares de fenitona responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen una modulacin de los canales de sodio voltajedependientes de las neuronas, una inhibicin del flujo de calcio a travs de las membranas neuronales, una modulacin de los canales del calcio voltajedependientes de las neuronas y un aumento de la actividad ATPasa sodiopotasio neuronal y de las clulas gliales. La modulacin de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario, ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos, adems de la fenitona.

INTERACCIN
Con la carbamazepina, se observa una reduccin recproca de sus concentraciones plasmticas sin disminucin de su eficacia. Disminuye el efecto diurtico de la furosemida. El uso concomitante con fluconazol, miconazol puede aumentar los niveles plasmticos de estos ltimos debido a la inhibicin de su metabolismo. Compatibilidades: S.F o A.D. Se puede administrar en paralelo: fluconazol, bicarbonato de sodio. Incompatibilidades: Amicacina, clindamicina, dobutamina, heparina, insulina, lidocana, morfina, cloruro de potasio y ranitidina, soluciones de Dx 5%, 10%, NPT, y emulsin lipdica. Purgar la tubuladura antes y despus de la infusin con solucin fisiolgica. - Antagonistas del calcio (felodipina, nimodipina, verapamilo), anticonceptivos orales (estrgenos conjugados, etinilestradiol, noretisterona, norgestrel), antidiabticos orales (tolazamida, tolbutamida), bloqueantes neuromusculares (atracurio, pancuronio, rocuronio, suxametonio, tubocurarina, vecuronio), busulfan, cafena, corticoides (cortisol, dexametasona, fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona), ciclosporina A, clozapina, desipramina, digitlicos (digoxina), disopiramida, doxiciclina, etosuximida, fentanilo, flunarizina, furosemida, haloperidol, indinavir, itraconazol, ketoconazol, levodopa, mebendazol, metadona, mianserina, nomifensina, ondansetron, paclitaxel, paracetamol, paroxetina, quetiapina, quinidina, tenipsido, vitamina D, voriconazol.

- Inductores enzimticos (alcohol etlico, clofazimina, mexiletina, nitrofurantona, piridoxina, rifampicina, teofilina, virus gripales inactivos): hay estudios en los que se ha registrado disminucin en los niveles plasmticos de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por induccin de su metabolismo heptico. - Inhibidores enzimticos (alopurinol, amiodarona, anfetaminas (metilfenidato), antagonistas del calcio (diltiazem, nifedipina), carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, cloranfenicol, clorfenamina, dextropropoxifeno, disulfiramo, felbamato, fenobarbital, fenotiazinas (clorpromazina, tioridazina), fluconazol, fluoxetina, gabapentina, imipramina, isoniazida, metilfenidato, miconazol, omeprazol, sulfinpirazona, tacrolimo, tamoxifeno, trimetoprim, viloxazina, voriconazol): hay estudios en los que se ha registrado un aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad, por inhibicin de su metabolismo heptico. Otros mecanismos: - Aciclovir: hay algn estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos (67%) de fenitona, por reduccin de su absorcin, con posible inhibicin de su efecto. - Acido acetilsaliclico: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): hay estudios en los que se ha registrado variaciones en los niveles plasmticos del anticoagulante. Puede existir induccin de su metabolismo heptico, desplazamiento de la unin a protenas plasmticas e incluso la fenitona puede alargar el tiempo de protrombina en algunos de los pacientes. - Antineoplsicos (bleomicina, carboplatino, carmustina, cisplatino, doxorubicina, metotrexato, vinblastina, vincristina): hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la absorcin oral de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por alteracin de la mucosa gstrica. - Acetazolamida: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad de fenitona con acidosis sistmica y riesgo de osteomalacia. - Benzodiazepinas: hay estudios con algunas benzodiazepinas (clobazan, clonazepam, diazepam, oxazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos de benzodiazepina por induccin de su metabolismo heptico. Por el contrario, hay estudios con algunas benzodiazepinas (clonazepam, clordiazepxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos de fenitona por induccin de su metabolismo. - Carbn activado: hay estudios en los que se ha registrado disminucin en la absorcin de fenitona, con posible inhibicin de su efecto. Se recomienda espaciar la dosificacin. - Cinromida: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos (18%) de fenitona.

- Cloxacilina: hay un estudio en el que se ha registrado posible descenso de los niveles plasmticos de fenitona. - Diazxido: hay algn estudio en el que se ha registrado posible inhibicin mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimticos. - Dopamina: hay algn estudio en el que se ha registrado potenciacin de la toxicidad de ambos frmacos, con presencia de hipotensin. - Etopsido: hay algn estudio en el que se ha registrado incremento del aclaramiento (170%) de etopsido, con posible inhibicin de su accin. No se conoce el mecanismo. - Flico, cido: hay algn estudio en el que se ha registrado posible inhibicin mutua de sus efectos, por comportarse ambos como inductores enzimticos. - Halotano: hay estudios en los que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad a nivel heptico de ambos frmacos. - Hormonas tiroideas (tiroxina): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles sricos de tiroxina libre, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Ibuprofeno: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de la toxicidad (aunque otros estudios lo contradicen). - Insulina: hay algn estudio en el que se ha registrado posible inhibicin del antidiabtico, por reduccin de la secrecin de insulina en el pncreas. - Lidocana: hay estudios en los que se ha registrado posible aumento del aclaramiento de lidocana, por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas y aumento de su metabolismo, y posible potenciacin de la toxicidad por adicin de sus efectos inotrpicos negativos. - Litio, carbonato: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad del litio, aunque sus niveles plasmticos no se alteran. - Loxapina: hay un estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles sricos de fenitona. No se conoce mecanismo. - Magnesio, trisilicato: hay algn estudio en el que se ha registrado posible disminucin de la absorcin oral de fenitona, por modificacin del pH gstrico (aunque otros estudios lo contradicen). - Meperidina: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la toxicidad de meperidina, al aumentar la concentracin de su metabolito, por induccin de su metabolismo heptico. - Metronidazol: hay algn estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad. No se conoce el mecanismo. - Pirazolonas (azapropazona, fenilbutazona): hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas.

- Primidona: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles sricos de fenobarbital (metabolito activo), con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad, por induccin de su metabolismo heptico. - Risperidona: hay algn estudio en el que se ha registrado posible potenciacin de la accin y/o toxicidad de risperidona, por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Sales de calcio (carbonato calcio, sulfato calcio): hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la absorcin oral de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por formacin de quelatos. - Sucralfato: hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la absorcin oral de fenitona, con posible inhibicin de su efecto, por formacin de quelatos. - Sulfamidas (sulfadiazina, sulfametizol): hay estudios en los que se ha registrado posible potenciacin de la accin y/o toxicidad de fenitona, por inhibicin de su metabolismo y/o desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Trazodona: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su toxicidad. No se conoce el mecanismo. - Valproico, cido: hay estudios en los que se ha registrado aumento de los niveles plasmticos de fenitona, con posible potenciacin de su accin y/o toxicidad por desplazamiento de su unin a protenas plasmticas. - Vigabatrina: hay algn estudio en el que se ha registrado descenso de los niveles plasmticos de fenitona con posible inhibicin de su accin. - Zidovudina: hay algn estudio en el que se ha registrado posible variacin de los niveles plasmticos de fenitona (aunque otros estudios lo contradicen). - Ziprasidona: no se recomienda su administracin conjunta ante el riesgo de que se produzca una adicin de sus efectos sobre la prolongacin del intervalo QT. La fenitona puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analticas: - Sangre: aumento (biolgico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoniaco, bilirrubina, colesterol, gamma glutamiltransferasa (GGT), glucosa, HDL colesterol, lactato deshidrogenasa (LDH), nucleotidasa, primidona, globulina de unin de las hormonas sexuales, testosterona, TSH y triglicridos; aumento (interferencia analtica) de captacin de tiroxina, triiodotironina e ndice de triiodotironina y tiroxina libre. Reduccin (biolgica) de albmina, bilirrubina, calcio, carbamazepina, TSH-RH, teofilina, tiroxina, globulina de unin de la tiroxina, triiodotironina, testosterona libre, tiroxina libre, ndice de tiroxina libre, triiodotironina libre, ndice de triiodotironina libre, cido rico y cido valproico. - Orina: reduccin (interferencia analtica) de glucosa.

5.- FARMACOCINTICA

Su biodisponibilidad es del 80-100%, variando de unas preparaciones a otras. La absorcin es lenta pero casi completa (Tmax=4-12 h). Los alimentos favorecen la absorcin, especialmente los de naturaleza grasa. El tiempo preciso para que aparezca la accin es de 1 semana. El grado de unin a protenas plasmticas es del 86-93%. Es metabolizado principalmente en el hgado. El grado de metabolismo heptico parece estar sujeto a polimorfismo gentico. Se elimina mayoritariamente con la orina en forma de metabolitos conjugados con cido glucurnico (60-75%) y en forma inalterada en muy pequea proporcin (menos del 5%). Presenta una cintica de eliminacin dosis-dependiente. A dosis pequeas su semivida de eliminacin es de 6-12 h, dosis elevadas saturan el mecanismo mayoritario de metabolizacin heptica (hidroxilacin), o es inhibida por sus metabolitos, por lo que la semivida de eliminacin puede llegar a alcanzar valores entre 12-60 h.

6.- TOXICOLOGA REACCIN ADVERSA

Los efectos adversos de la fenitoina son, en general, frecuentes, reversibles y moderadamente importantes. Afectan principalmente al sistema nervioso central y estn habitualmente relacionados con la dosis. Los efectos adversos ms caractersticos son: Frecuentemente (10-25%): nistagmo, ataxia, disartria, confusin, descoordinacin psicomotriz, nuseas, vmitos y estreimiento. Ocasionalmente (1-9%): mareos, insomnio, ansiedad transitoria, movimientos involuntarios, cefalea, hepatitis, erupciones exantemticas, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis y pancitopenia con o sin aplasia medular, anemia megaloblstica (responde al cido flico). Raramente (<1%): diskinesia, corea, distona, temblor, asterixis, dermatitis exfoliativa, lupus eritematoso sistmico, sndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica, linfadenopata, artralgia, eosinofilia, fiebre. En tratamientos prolongados: hirsutismo, neuropata perifrica, hiperplasia gingival

CONTRAINDICACIONES
- Alergia a fenitona o ALERGIA A HIDANTOINAS. - PORFIRIA: su metabolizacin heptica puede potenciar la sntesis de determinados enzimas como la ALA sintetasa, que puede dar lugar a un aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbacin de la enfermedad. - Bloqueo cardiaco de segundo grado y bloqueo cardiaco de tercer grado, bradicardia sinusal. - Embarazo y lactancia Sobredosis Temblor, hiperflexia, letargo, lenguaje titubeante, nuseas y vmitos. Coma e hipotensin. La muerte es debida a depresin respiratoria y circulatoria

Embarazo La fenitona atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Adems de informes que han registrado un aumento en la incidencia de teratogenia (labio leporino, paladar hendido, malformaciones cardacas) con fenitona y otros antiepilpticos, se han registrado ms casos recientes de sndrome fenitonico fetal (anomalas craneofaciales, hipoplasia de las falanges y uas, deficiencia del crecimiento prenatal, microcefalia y deficiencia mental).

Lactancia La fenitona se excreta (relacin leche/plasma el riesgo para el lactante mantienen dentro del con la leche materna de 0,18-0,54%). Parece que es bajo s las dosis se rango teraputico. Se ha

registrado un caso de metahemoglobinemia, aturdimiento y disminucin de la actividad de succin, no obstante, no se ha habido otros informes de efectos adversos en el recin nacido. La Academia Americana de Pediatra considera el uso de la fenitona compatible con la lactancia materna, sin embargo se recomienda especial control clnico.

7.-FARMACIA

Nombre Casa Presentacin Componente(s) Concentracin Comercial Farmacutica Ampollas 250 mg / 5 mL FENITONA Epamin Cpsulas 100 mg Parke-Davis SDICA Lquido 125 mg / 5mL

POSOLOGA

Dosis para Adultos

Va oral: 3 a 5 mg/kg/da (300 mg diarios) la dosis puede ser ajustada, incrementndola cada 2 semanas.(5) Va intravenosa: 50 mg por minuto, en solucin salina.(5)

Dosis Peditricas Va oral: inicialmente 5 mg/kg/da, en dos o tres dosis, divididas equitativamente, luego se individualizar la dosis a un mximo de 300 mg diarios. Se recomienda mantener una dosis de 4 a 8 mg/kg/da. Si la dosis diaria no puede ser dividida equitativamente, se administrar la dosis ms alta, al momento de acostarse.(4) Status epilptico, va intravenosa: 10 a 15 mg/kg a 30 a 50 mg/minuto.(5)

BARBITURICOS
DESCRIPCIN:
Los Barbitricos pertenecen a un grupo de medicamentos llamados depresores del Sistema Nervioso Central (SNC). Pueden actuar tanto en el cerebro como en el SNC produciendo efectos que pueden ser tanto positivos como dainos. Esto depende de la condicin individual de cada persona y su respuesta a la dosis de la medicina tomada. Algunos de los barbitricos pueden ser usados antes de una ciruga para aliviar la ansiedad o tensin. Adems algunos de estos son usados como anticonvulsivos para ayudar a controlar algunos sntomas tales como la epilepsia. Tambin han sido utilizados para tratar el insomnio; pero si son usados con regularidad, no sern efectivos luego de las dos semanas de toma consecutiva. Los barbitricos tambin han sido usados para aliviar el nerviosismo o alteracin durante el da. Sin embargo, han sido reemplazado en su mayora por medicacin ms segura ya que si se utiliza en grandes cantidades, o por largos perodos produce hbito. Los Barbitricos se encuentran dentro de las drogas ms adictivas. Son generalmente un sustituto para el alcohol (ya que produce efectos similares). La gente los utiliza para obtener una sensacin de euforia y relajacin. De todas formas, su uso es ilegal sin prescripcin y supervisin mdica. Los barbitricos fueron la primera clase de agentes sedantes-hipnticos conocidos y fueron una vez extremadamente populares como drogas de abuso. En la

actualidad, las benzodiazepinas han reemplazado ampliamente a stos para las terapias en pacientes, lo que ha creado un baja en el abuso de barbitricos. Otro importante factor fue el refuerzo de las leyes para la restriccin de su venta.

HISTORIA
Los barbitricos son productos sintticos que derivan del cido barbitrico obtenido por Bayer en 1863. El primer barbitrico introducido en teraputica a principios de este siglo, fue el barbital. Ms de 2,500 barbitricos han sido sintetizados, y en la cima de su popularidad, alrededor de 50 fueron llevados al mercado para uso humano. Hoy en da, alrededor de una docena siguen siendo utilizados por la medicina. Los barbitricos producen un amplio espectro de depresin del SNC, desde una sensacin leve hasta el coma, y han sido utilizados como sedantes, hipnticos, anestsicos, y anticonvulsivos. La principal diferencia entre muchos de estos productos, es la rapidez con la cual producen el efecto y por cuanto tiempo persiste ese efecto. Los mismos se clasifican en accin ultra corta, corta, intermedia y prolongada.

CATEGORAS
Los barbitricos de accin ultra corta : producen anestesia dentro del minuto luego de haberse administrado intravenosamente. Los que se encuentran bajo uso medico actualmente son: droga de categora IV metohexital (Brevital), Categora III tiamil (Surital) y thiopental (Pentothal).

Los abusadores de accin corta e intermedia :

barbitricos

prefieren

las

categoras

II

de

Que incluyen amobarbital (Amyta), pentobarbital (Nembutal), secobarbital (Seconal), y Tuinal (una combinacin de amobarbital/secobarbital).

Otros barbitricos de accin corta e intermedia pero de categora III incluyen: butalbital (Fiorina), butabarbital (Butisol), talbutal (Lotusate), y aprobarbital (Alurate). Luego de la administracin oral, la accin comienza entre los 15 a 40 minutos, y los efectos duran hasta 6 horas. Estas drogas se utilizan principalmente para el insomnio y sedantes prequirrgicos. Los veterinarios utilizan el pentobarbital como anestesia y para la eutanasia.

Los barbitricos de accin prolongada incluyen: fenobarbital (Luminal) y mefobarbital (Mebaral), ambos se encuentran en la categora IV. Los efectos de estas drogas se dan luego de alrededor de una hora y duran por 12 horas aprox., y se utilizan principalmente como sedantes diurnos y el tratamiento para desordenes.

POR SU ACCIN
Anticonvulsivos --Amobarbital (parenteral nicamente); Mefobarbital; Metarbital; Pentobarbital (parenteral nicamente); Fenobarbital; Secobarbital (parenteral nicamente) Antihiperbilirrubinmicos --Fenobarbital Sedantes-hipnticos --Amobarbital; Aprobarbital; Fenobarbital (parenteral nicamente); Secobarbital Butabarbital; Pentobarbital;

FORMAS DE DOSAGE:
Estas medicaciones se pueden adquirir nicamente con la prescripcin de un mdico, en las siguientes formas de dosage. Oral Amobarbital Tabletas Aprobarbital Butabarbital Elixir Tabletas Mefobarbital Metarbital Pentobarbital Elixir Fenobarbital Elixir Tabletas Secobarbital Secobarbital and Amobarbital Parenteral Amobarbital Pentobarbital Fenobarbital Secobarbital Pentobarbital Cpsulas

Elixir Cpsulas Tabletas Tabletas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Cpsulas Inyeccin Inyeccin Inyeccin Inyeccin rectal Supositorios

Nombres callejeros:

Barbs, downers, sleepers, stumblers, blues, yellow jackets, purple hearts, red dolls, rainbows, tootsies, Amytal, Nembutal, Seconal, reds, red birds, phennies, yellows, pjaros rojos, phennies, yellows

EFECTOS:

Efectos a corto plazo: (duran por 15 horas luego de la ingesta) Alivio de la tensin y la ansiedad Somnolencia Sentimiento de borrachera / intoxicacin Discurso poco claro Inhabilidad para controlar funciones corporales simples (caminar, balance, etc.) Disminucin de la memoria Inestabilidad Emocional Efectos a Largo Plazo: Cansancio crnico Falta de coordinacin general Problemas de visin Mareos Disminucin de los reflejos y respuesta Disfuncin sexual

 Irregularidades menstruales Desordenes respiratorios

TOLERANCIA:
Se desarrolla muy rpidamente Puede requerirse hasta 10 veces la dosis original para producir el mismo estado

SNTOMAS DE ABSTINENCIA:
Alucinaciones Desordenes de alimentacin Desorientacin Vmitos Desrdenes del sueo

BARBITRICOS JUNTO A OTROS DEPRESORES:

La combinacin de barbitricos con otras drogas esmuy peligrosa (especialmente cuando se combinan con otros depresores del SNC como el Demerol, la herona, morfina, y codena). Los barbitricos producen muchos de los mismos efectos que el alcohol, y la combinacin de ambos es a menudo letal. Hay un peligro oculto con el uso de los barbitricos, especialmente si se sufre de alergias. Las Antihistaminas (encontradas en la mayora de las medicaciones para alergias, resfrios, y sinusitis) son otro tipo de depresores del SNC, y cuando son tomados en combinacin con los barbitricos, pueden producir el fallo respiratorio.

BARBITRICOS JUNTO A ESTIMULANTES:

Los barbitricos son a menudo contrarrestados con altas dosis de anfetaminas o cocana (ambos estimulantes). Esta mezcla es extremadamente peligrosa, ya que puede acelerar el ritmo cardaco y producir una falla coronaria.

PATOFISIOLOGA:
Los barbitricos se unen a un sitio especfico en los canales inicos sensibles al cido gamma-aminobutrico (GABA) encontrados en el SNC, donde permiten la entrada de cloruro a las membranas celulares y, subsecuentemente, hiperpolariza la neurona postsinptica. GABA es el mayor neurotransmisor inhibotorio del SNC. Los barbitricos producen corrientes de cloruro mediado por el GABA al unirse al complejo receptor GABA Aionoforo e incrementando la duracin de la apertura del ionoforo; los barbitricos inhiben la despolarizacin neuronal al potenciar y prolongar las acciones de GABA. En altas dosis, los barbitricos estimulan los receptores GABA A directamente en la ausencia del GABA. Los barbitricos tambin bloquean los receptores de glutamato (neurotransmisor excitatorio) en el SNC.

Los barbitricos pueden agruparse funcionalmente en agentes de accin prolongada y corta (conformando agentes de accin ultra corta, corta, e intermedia). En comparacin con agentes de accin prolongada, los de corta duracin son ms liposolubles, mas enlaces a protenas, mayor pKa, mayor velocidad de accin y mas corta duracin, y se metabolizan casi en su totalidad en el hgado para inactivar metabolitos (los cuales son excretados como glucurnidos en la orina). Los agente de larga accin, los cuales son menos liposolubles, se acumulan mas lentamente en los tejidos y son excretados mas rpidamente por el rin como una droga activa. A propsito, la excresin urinaria cuenta para el 20-30% de la eliminacin del fenobarbital y el 15-42% del primidone (ambos de accin prolongada).

Los agentes de corta duracin tienen una eliminacin de vida media de menos de 40 horas en comparacin a los de accin prolongada, que tienen una vida media de eliminacin mayor a 40 horas. Los barbitricos estimulan el sistema del citocroma heptico P-450 mezclado con la enzyme microsomal oxidasa; por lo tanto, afectan los niveles de droga de medicaciones que son dependientes de este sistema (por ej, coumadina).

EFECTOS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los barbitricos actan principalmente en el SNC y, en consecuencia, afectan otros sistemas de rganos. Los efectos directos incluyen ser sedantes e hipnticos en bajas dosis. Los barbitricos lipoflicos, tales como el tiopental, causan anestesia rpida por su tendencia a penetrar en el tejido cerebral rpidamente. Los barbitricos son todos anticonvulsivos ya que hiperpolarizan las membranas celulares; y por ende son eficaces en el tratamiento de la epilepsia.

EFECTOS PULMONARES
Los barbitricos pueden causar depression del centro medular respiratorio e inducer a la depression respiratoria. LKos pacientes con enfermedades crnicas de obstruccin respiratoria (COPD) son ms susceptibles a estos efectos, inclusive en dosis que seran consideradas teraputicas en individuos sanos. La fatalidad por sobredosis es generalmente secundaria a la depresin respiratoria.

EFECTOS CARDIOVASCULARES
La depresin cardiovascular puede darse por la depresin de los centros medulares vasomotores; pacientes con falla congestiva cardiaca (CHF) son ms susceptibles a estos efectos. En altas dosis, la contractilidad cardiaca y el tomo vascular quedan comprometidos, lo que puede resultar en el colapso cardiovascular.

MORTALIDAD/MORBILIDAD:
La fatalidad asociada a la sobredosis de barbitricos es poco comn, pero abundan las complicaciones. La morbilidad incluye neumona, shock, hipoxia, y coma

La informacin farmacolgica contenida en esta revisin est concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del mdico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de informacin o advertencias para un frmaco especfico o para una combinacin de frmacos no debe ser interpretada como indicativa de que el frmaco o su combinacin es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIN
Pertenece al grupo de los barbitricos. Qumicamente, es el cido 5fenil 5 etilbarbitrico, empleado desde 1912 como el primer anticonvulsivante eficaz.

CLASIFICACIN
Corresponde a los barbitricos de accin prolongada.

FARMACOCINTICA
Por va oral la absorcin es completa y lenta. La unin a las protenas del plasma vara entre un 40% a 60%, desde la sangre se distribuye a todos los tejidos (volumen de distribucin 0,5 L/kg de peso). Al tejido cerebral llega con facilidad tras la inyeccin IV, en 15 minutos.(3) La vida media plasmtica es de 100 horas en adultos, variable en los nios, en los neonatos, se prolonga por la inmadurez del sistema enzimtico que metaboliza la sustancia y durante el embarazo es mayor, por incremento del volumen de distribucin. Los microsomas hepticos son los encargados de la inactivacin, principalmente por oxidacin de radicales a nivel del carbono 5 (la eliminacin metablica es ms

El 25% de la dosis se excreta sin cambios en la orina,(1) (puede incrementarse con la administracin de diurticos osmticos y alcalinizacin de la orina),(4) una sola dosis de fenobarbital puede hallarse en la orina los diez das posteriores a su uso.

FARMACODINAMIA
Probablemente el fenobarbital se fije a un sitio regulador alostrico, en el receptor GABA benzodiacepina, prolongando la apertura de los canales de cloro, lo que aumenta la inhibicin sinptica.(1) Existe tambin un mecanismo de bloqueo de la respuesta excitatoria, principalmente la mediada por algunos receptores para el glutamato.(5) Los efectos que produce son:

Sistema nervioso central: sedacin, hipnosis por depresin de la corteza sensitiva, disminucin de la actividad motora y alteracin de la funcin cerebelar. Disminuye el sueo REM y las fases II y IV, accin analgsica en dosis subanestsicas y anticonvulsivante en dosis anestsicas.(6) Respiracin: depresin respiratoria dosis dependiente, dosis hipnticas producen depresin similar a la observada durante el sueo fisiolgico.(3) Aparato cardiovascular: disminucin leve de la presin arterial y frecuencia cardiaca.(3) Aparato digestivo: estimulan la actividad de los sistemas enzimticos.

INDICACIONES

Convulsiones tnico clnicas generalizadas y parciales.(1) [ Login requerido/Gratuito] Sedacin diurna.(1) Hipntico, tratamiento del insomnio a corto plazo.(6) Preanestsico.(6) Tratamiento en emergencias de episodios epilpticos relacionados con status epilptico, meningitis, eclampsia, clera, ttanos, toxicidad por estricnina y anestsicos

SITUACIONES ESPECIALES
Atraviesa la placenta y se distribuye en todos los tejidos, alcanzando grandes concentraciones en hgado y cerebro fetales. Pertenece a la Categora D, para su uso en el embarazo. Pequeas cantidades del frmaco se encuentran en la leche materna.(6)

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a los barbitricos.(6)

(6)

Disfuncin heptica. Enfermedad respiratoria grave con disnea.(6) Adiccin a sedantes e hipnticos.(6) Administracin intraarterial.(6) La va subcutnea no se recomienda, pues puede generar irritacin y necrosis.(6)

EFECTOS SECUNDARIOS ESTRUCTURA QUMICA Y CARACTERSTICAS PRINCIPALES (6)

CLONAZEPAM

Efectos locales: dolor en el sitio de la inyeccin. Reacciones de hipersensibilidad: angioedema, erupcin cutnea, dermatitis exfoliativa.(6) Efectos neurolgicos: somnolencia (efecto ms frecuente), agitacin, confusin, hipercinesia, ataxia, depresin del sistema nervioso central, pesadillas, alteraciones psiquitricas, alucinaciones, insomnio, ansiedad, mareo, alteraciones del pensamiento. Falta de concentracin, insomnio y agresividad en nios.(2,6) Efectos respiratorios: hipoventilacin, apnea.(6) Efectos cardiovasculares: bradicardia, hipotensin, sncope.(6) Efectos gastrointestinales: nusea, vmito, y estreimiento.(6) Efectos hepticos: toxicidad heptica.(3) Efectos hematolgicos: anemia megaloblstica, relacionada con la administracin prolongada.(6) Efectos sobre el aparato reproductor: impotencia.(3) Efectos endocrinos: hipocalcemia, osteomalacia.(3) Otros efectos: fiebre, sndrome de Lyel, contractura de Dupuytren. Figura 2- Estructura del Clonazepam.

Nombre estructural molecular: 5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4benzodiacepina-2-ona.

PRECAUCIONES

Metabolismo: Heptico. Vida media: 30-40 horas Tolerancia, dependencia fsica y psquica pueden presentarse con el uso prolongado.(6) Excrecin: Renal Para evitar sobredosis y desarrollo de dependencia, prescribir la cantidad del Vas de administracin: Oralsiguiente cita mdica.(6) frmaco necesaria hasta la e intravenosa. El medicamento se debe retirar paulatinamente, para evitar el sndrome de Porcentaje de pureza: No menos 99,0% y no ms del 101,0% de C15H10ClN3O3 abstinencia.(6) sobre la sustancia. La administracin rpida, puede causar depresin respiratoria, apnea, espasmo larngeo y cada de la presin arterial por vasodilatacin.(6) Descripcin morfolgica: Cristales blancos. En pacientes con dolor agudo o crnico se pueden presentar excitacin Solubilidad: Muy ligeramente soluble en agua. paradjica.(6) No administrar a El espectro de absorcin teratogenicidad.(6) Ensayos de identidad: embarazadas, alto riesgo deen la regin infrarroja de una El en bromuro abstinencia la presenta en neonatos de madres que dispersinsndrome dede potasio de se muestra previamente seca, exhibe mxima recibieron el frmaco durante el ltimo de onda () embarazo.(6) absorcin solamente a las mismas longitudestrimestre delque la de una preparacin similar Depresin nerviosa sinrgica, al administrar conjuntamente con alcohol y de la SRef de clonazepam. otros depresores del sistema nervioso central.(6) Residuo de la ignicin: No ms de 0,1% pueden reaccionar a los barbitricos con Ancianos y pacientes debilitados, excitacin.(6) Metales pesados: No ms de 20 ppm. Reducir las dosis en pacientes con disminucin de la funcin heptica.(6) Sustancias relacionadas: Capa delgada. Cromatografa:funcin heptica, renal y Exmenes de laboratorio para evaluar la (6) hematopoytica de slica encubierta de 0,25 mm., de espesor. Soporte: mezcla de gel en tratamientos prolongados. La aplicacin durante la labor de parto puede generar depresin respiratoria en el recin nacido.

INTERACCIONES

Con anticoagulantes: disminuye los niveles plasmticos de dicumarol y por ende su actividad anticoagulante. La induccin enzimtica del fenobarbital, acelera el metabolismo de los anticoagulantes orales como warfarina y dicumarol.(6) Con corticosteroides: la induccin enzimtica acelera su metabolismo, se requiere Fase mvil: Acetato de etilo-tetracloruro de carbono (1:1). ajustar la dosis.(6) Preparar las siguientes soluciones Con griseofulvina: disminuye la absorcin oral del antimictico.(6) Solucin de muestra (1). Pesar 250 mg., de la muestra en un matraz volumtrico de 10 mL., agregar acetona del el aforo y mezclar. Con doxiciclina: disminuye la vida mediahasta antibitico, por un lapso de dos (6) semanas despus de culminada la terapia conconteniendo 125 &g por mL SRef de Solucin de referencia (2) en acetona, fenobarbital. 3-amino-4-(2-clorofenil-6-nitrocarbostiril). Con fenitona: el efecto no es predecible puede incrementar o disminuir los efectos de la Solucin de referencia (3) en acetona niveles plasmticos cuando se dan fenitona, se recomienda cuidar los contiene 125 &g por mL de SRef 2amino-2-floro-5-nitro-benzofenona. conjuntamente.(6) Soluciones reveladoras: Con valproato sdico y cido valproico: incrementa los niveles plasmticos de a) Solucin 3 N de cido sulfrico. fenobarbital.(6) b) Solucin de nitrito de Sodio (1:1000) Con depresores de sistema nervioso central: potenciacin de efectos depresivos c) Solucin de sulfamato de amonio (1:200) centrales.(6) d) Solucin de diclorohidrato de N-1naftilendiamina (1:1000) Con inhibidores de la monoaminooxidasa: incrementa el efecto de los barbitricos por inhibicin de su metabolismo.(6) Con hormonas esteroidales: los niveles de estradiol disminuyen por induccin Procedimiento: Aplicar en la cromatoplaca por separado, 20 &L de cada una enzimtica. de las soluciones (1), (2) y (3). Desarrollar el cromatograma en la cmara, con la fase mvil hasta que el disolvente haya alcanzado tres cuartas partes del largo de la placa. Sacar la placa, marcar el frente del disolvente. Retirar la placa de la cmara y secar al aire; rociarla intensamente con solucin (a) secar 15 a 30 minutos a 105C SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO y sucesivamente rociar con las soluciones reveladoras (a), (b), (c) y (d), secar la placa en corriente de aire fro despus de cada aplicacin, cualquier mancha La dosis de la solucin, de la muestra no es mayor en tamao o intensidad que las obtenida mayor a 1 gramo, produce intoxicacin en el adulto, en tanto que la ingestin de dos a diez gramos, puede producir la muerte. Las manifestaciones manchas a los valores ref respectivos producidos por las soluciones de referencia clnicas de sobredosis mas de 0,5% de 3-amino-4-(2-clorofenil)-6-nitrocarbostiril y correspondiendo a no son: depresin respiratoria (con frecuencia respiracin de CheyneStokes),de 2-amino-2-cloro-5-nitrobenzofenona. (en intoxicacin severa), no mas de 0,5% arreflexia, miosis, midriasis paraltica taquicardia, hipotensin, oliguria, hipotermia, y coma. En casos severos en Valoracin: explicacin de titulacin. hecho es completamente reversible a menos el EEG aparecen ondas planas, ste que ocurran daos por hipoxia.(6) Procedimiento: disolver aproximadamente 700 mg de la muestra en 100 mL de anhdrido actico, agitando 20 minutos mecnicamente, agregar 5 gotas de solucin Los niveles plasmticosazul nilo en cido actico glacial yrelacionan con N de cido 1:100 de clorhidrato de entre 5 mg/mL y 20 mg/mL, se titular con 0,1 depresin nerviosa central.(6) perclrico hasta punto final amarillo verdoso. Hacer la determinacin de un blanco y las correcciones necesarias. Cada mL de solucin 0,1 N de cido perclrico El tratamientomg de C15H10ClN3O3. equivale a 31,57 consiste en: Conservacin: En envases hermticos, libres, administracintemperatura ambiente. Mantener las vas respiratorias resistentes a la luz y de oxgeno a presin positiva; en algunos casos proporcionar respiracin mecnica.(3,6) Controlar signos vitales.(3,6) Administrar fluidos parenterales, la vena canalizada permite la (6) administracin INDICACIONES de frmacos en caso de emergencia. Si la funcin renal es ptima, acelerar la eliminacin del frmaco alcalinizando la orina, con grandes dosis de bicarbonato de sodio o una solucin de urea y lactato sdico.(3) Si la ingestin se produjo antes de 24 horas, se puede realizar aspiracin gstrica pero no lavado.(3) Hemodilisis en casos de intoxicacin severa.(6)
(6)

CONSERVACIN
Mantener a una temperatura que oscile entre 15 C a 30 C.(6)

POSOLOGA En dosis no sedantes, el clonazepam produce relajacin muscular en los pacientes,

no as el diazepam y la mayor parte de las benzodiacepinas. Ocurre tolerancia tanto a los efectos relajantes musculares como a los atxicos de estos frmacos. Adultos El Clonazepam tiene un perfil muy eficaz como ansioltico en el tratamiento de Sedacin: de pnico o ansiedad generalizada, 120 mg, del uso tradicionalo como tres trastornos Por va oral, IM o IV, 30 mg a adems dividida en dos administraciones, lahecho dedepende depropiedades del paciente.miorrelajantes y duracin que sus la respuesta hipnticas, No suministrar anticonvulsivo. El ms de 400 mg en 24 horas. Para dbiles que entre las otras benzodiacepinas, le amnsicas sean relativamente mas sedacin preoperatoria 100 mg a 200 mg por (6) va intramuscular exclusivamente, 60 a 90 minutos tolerado cuando se utiliza como confiere un perfil de efectos secundarios mejor antes de la ciruga. ansioltico o anticonvulsivo. Anticonvulsivante: tratamiento de estados convulsivos febriles una dosis de 60 Por esoa tiene mg/daindicaciones, mientras que, como miorrelajante, por ejemplo, mg/da 200 esas por va oral. En estados convulsivos agudos 200 mg a 320 suele optarse o IV cada seis horas si esel clonazepam como diazepam son drogas mg por va IM por el diazepam. Tanto necesario.(6) con una semivida de eliminacin prolongada (ms de 24 horas). Nios
CONTRAINDICACIONES Sedacin preoperatoria: 1 mg/kg a 3 mg/kg IM o IV.(6)

Contraindicado en alergia a las benzodiacepinas, as como en pacientes con Anticonvulsivante:coma o shock, intoxicacin etlica aguda, pacientes3embarazadas mg/da a 6 miastenia gravis, tratamiento de estados convulsivos febriles, de mg/da por va oral; como anticonvulsivante, 4 mg/kg/da a 6 mg/kg/da durante 7 a (especialmente durante el primer y tercer trimestre) y madres lactantes. Pacientes 10 das, con en ngulo cerrado, puede estar justificado su uso estatus epilptico con glaucoma niveles sanguneos de 10 mg/ml a 15 mg/ml. El en embarazadas, puede requerir 15 mg/kg a 20 mg/kg, administrados durante 10 a 15 minutos por bajo riguroso control clnico. va IV.

INTERACCIONES

Las benzodiacepinas inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por estricninas y por electrochoque mximo, solo con dosis que tambin alteran en un grado importante la actividad locomotora. El clonazepam puede reducir el efecto de levodopa. Puede aumentar la toxicidad de fenelzina. Se puede disminuir el efecto del clonazepam por carbamazepina. Se puede aumentar la toxicidad por valproico, cido. Aumenta el efecto y la toxicidad del clonazepam por disulfiramo. Se pueden modificar mutuamente las acciones del clonazepam y fenitona. Se pueden aumentar mutuamente los efectos del clonazepam y alcohol etlico. El clonazepam puede alterar los valores de exmenes de sangre. Principios activos que interactan con clonazepam: alcohol etlico, carbamazepina, disulfiramo, fenelzina, fenitona, ledovopa, valproico cido.

COMERCIALES FENOBARBITAL
FDA: Aprobado antes de 1938 IESS: S pertenece MSP: REACCIONES ADVERSAS S pertenece Nombre Presentacin Componente(s) Concentracin Comercial Fenobarbital Ampollas FENOBARBITAL 120 mg Sdico Casa Farmacutica Life

ANISOTROPINA METIL Valpin 25 mL Pediapharm BROMURO FENOBARBITAL ANISOTROPINA METIL Los efectos Comprimidos mas caractersticos son: muy frecuente: sueo,Recalcine adormecimiento y Valpin BROMURO disminucin de la capacidad de coordinar movimientos, especialmente en ancianos FENOBARBITAL y debilitados. Frecuentemente: mareos, dolor de cabeza, confusin, depresin, disfasia o disartria, cambios en la libido, temblor, incontinencia urinaria, retencin urinaria, nauseas, vmitos, diarrea, estreimiento, sequedad de boca, dolor abdominal. Frasco Ampollas Ocasionalmente: hepatitis, ictericia, dermatitis, escozor, comezn, leucopenia, agranulocitosis, anemia, trombocitopenia, eosinofilia, alteraciones del comportamiento, amnesia, excitacin paradjica, psicosis, diplopa, alteraciones de la visin, nistagmo, alteraciones de la audicin, hipersalivacin e hipersecrecin bronquial que puede causar problemas respiratorios. Raramente: depresin respiratoria e hipotensin con dosis altas por va parenteral, dolor en el sitio de la inyeccin y tromboflebitis por va intravenosa, bradicardia, taquicardia, hipertensin y palpitaciones.

PRECAUCIONES

Deber realizarse un especial control clnico en pacientes con historial de drogodependencia, insuficiencia respiratoria grave o glaucoma en ngulo cerrado. Los ancianos y debilitados son especialmente susceptibles a los efectos farmacolgicos (accin y efectos adversos) de las benzodiacepinas, por lo que debern recibir una dosis inicial menor, as mismo se recomienda un reajuste de la dosificacin en pacientes con insuficiencia renal y/o heptica. El uso prolongado o dosis elevadas de benzodiacepinas puede producir dependencia psquica y fsica. No se aconseja la conduccin de vehculos, ni el manejo de maquinaria peligrosa o de precisin durante el tratamiento. Pacientes con insuficiencia heptica, insuficiencia renal. Advertir al paciente de la posibilidad de amnesia antergrada (olvido de acontecimientos prximos=. En tratamientos prolongados, la interrupcin del tratamiento se deber realizar reduciendo la dosis de forma gradual, a fin de evitar el riesgo de sndrome de abstinencia.

DOSIFICACIN

La dosis debe adaptarse individualmente en funcin de la respuesta clnica, la tolerancia del frmaco y la edad del paciente. En los casos nuevos, no resistentes al

tratamiento, duele prescribirse en monoterapia a dosis bajas. Tratamiento oral anticonvulsivante. Fase inicial del tratamiento: para evitar los efectos secundarios que se presentan al inicio del tratamiento, es indispensable que la dosis sea incrementada gradualmente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento necesaria para cada paciente. La dosis inicial para lactantes/infantes y nios hasta los 10 aos (hasta con 30 kg de peso) es de 0,01-0,03 mg/kg/da, divididos en 2 3 tomas. Las dosis puede irse aumentando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance una dosis de mantenimiento aproximadamente de 0,1 mg/kg/da, hasta que desaparezcan por completo las convulsiones o que los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. Nunca debe superarse la dosis mxima, que en los nios de hasta 10 aos es de 0,2 mg/kg/da. La dosis inicial recomendada para nios adolescentes entre 10-16 aos es de 1-1,5 mg/da, divididos en 2 3 tomas. Esta dosis puede irse incrementando en 0,25-0,5 mg cada 72 horas hasta que se alcance la dosis de mantenimiento individual (por lo general, de 3-6 mg/da). La dosis inicial para adultos no debe superar los 1,5 mg/da, divididos en 3 tomas. Esta dosis puede irse aumentando en 0,5 mg cada 72 horas hasta que las convulsiones estn bien controladas o los efectos secundarios impidan seguir aumentando la dosis. La dosis de mantenimiento debe ajustarse para cada paciente, segn la respuesta individual; por lo general, suele ser suficiente con una dosis de mantenimiento de 36 mg diarios. La dosis teraputica mxima para los adultos, que no debe superarse nunca, es de 20 mg/da. La dosis total diaria debe dividirse en 3 dosis iguales, de no ser as, se recomienda administrar la dosis mayor antes de acostarse. Estas dosis diarias de mantenimiento se deben lograr al cabo de 1 a 3 semanas de tratamiento. Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento puede administrarse la dosis diaria total en una sola toma antes de acostarse. Para conseguir un ajuste posolgico ptimo, se recomienda utilizar las gotas para los lactantes y las tabletas birranuradas de 0,5 mg para los nios, las cuales facilitan tambin la administracin de dosis diarias bajas en la fase inicial del tratamiento en los adultos. Antes de asociar a una pauta antiepilptica previa, es preciso tener en cuenta que el empleo de mltiples anticonvulsivantes puede provocar un aumento de los efectos secundarios.

Tratamiento oral del pnico: 1 a 4 mg/da en dos dosis. Iniciar con la dosis mas baja e incrementarla gradualmente para obtener el efecto deseado. Tratamiento parenteral anticonvulsivante. Administracin I.V. Tratamiento del estado epilptico. Lactantes y nios: ampolla (0,5 mg) en inyeccin I.V. lenta o infusin I.V. Adultos: 1 ampolla (1 mg) en inyeccin I.V. lenta o infusin I.V. En caso necesario puede repetirse esta dosis (1-4 mg suelen ser suficientes para anular el estado epilptico). En los adultos, la velocidad de inyeccin no debe superar los 0,25-0,5 mg/min (0,51,0 mL de la solucin preparada); en total, la dosis administrada no debe superar los 10 mg. Inyeccion I.V. lenta: La solucin inyectable debe prepararse inmediatamente antes de su utilizacin. La inyeccin I.V. debe administrarse lentamente, y siempre con supervisin continua del EEG, la respiracin y la tensin arterial. Infusin I.V.: Para su infusin I.V. se diluye 1 ampolla (1 mg) en 85 mL, como mnimo, en una de las siguientes soluciones: solucin salina al 0,9%, solucin glucosalina (cloruro sdico al 0,45% + glucosa al 2,5%), glucosa al 5% y al 10%. Esta mezclas permanecen estables a temperatura ambiente durante 24 horas El clonazepam puede ser absorbido parcialmente por el PVC, por tanto se recomienda emplear recipientes de vidrio. En caso de usar bolsas de PVC, la mezcla debe infundirse inmediatamente (en un plazo de 4 horas) y de forma rpida, de modo que el tiempo de infusin no sobrepase las 8 horas. Nunca debe diluirse en una solucin de bicarbonato sdico, pues podra precipitarse. Administracin intramuscular: La va I.M. debe reservarse para casos excepcionales o cuando la va I.V. resulte impracticable. El tmax por va I.M. es de 3 horas. Pautas posolgicas especiales: puede administrarse simultneamente con uno o ms frmacos antiepilpticos, en cuyo caso es necesario ajustar la dosis de cada frmaco para conseguir el efecto deseado. Las gotas deben administrarse con una cuchara y mezclarse con agua, t o jugo, nunca directamente en la boca. El tratamiento, como cualquier antiepilptico, no debe suspenderse de forma abrupta, sino gradualmente.

IMINOESTILBENOS CARBAMAZEPINA

Esta inicialmente se aprob en Estados Unidos como anticonvulsivo en 1974. Se ha utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigmino. En la actualidad se considera un medicamento primario para la teraputica de las convulsiones parciales y tonicoclnicas.

PROPIEDADES QUMICAS._ Desde el punto de vista

qumico, la carbamazepina se relaciona con los antidepresivos tricclicos. Es un derivado del iminoestilbeno, con un grupo carbamilo en la posicin 5. Su formula estructural es la siguiente:

CH=CH N CONH2

EFECTOS FARMACOLGICOS.
Genera reacciones teraputicas en pacientes maniacodepresivos, tiene efectos antidiurticos que en ocasiones conlleva reduccin de las concentraciones de hormona antidiurtica (ADH) en plasma. Mecanismo de Accin._ Limita la activacin repetitiva de potenciales de accin evocados por la despolarizacin sostenida de la mdula espinal del ratn o las neuronas corticales conservados in vitro

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS.
Las caractersticas farmacocinticas de la carbamazepina son complejas. Dependen de su solubilidad acuosa limitada y de la eficacia de muchos anticonvulsivos, entre ellos la propia carbamazepina, para incrementar su conversin en metabolitos activos por las enzimas oxidativas hepticas. Administrada por va oral, la carbamazepina se absorbe con letitud y de manera errtica. Suelen observarse cifras plasmticas mximas en plazo de 4 a 8 h despus de la ingestin, pero stas se pueden retrasar hasta 24 h, sobre todo despus de proporcionar una dosis grande.

El medicamento se distribuye con rapidez por todos los tejidos. En promedio, 75% de la carbamazepina se liga a protenas plasmticas y sus concentraciones en el lquido cefalorraqudeo (LCR) al parecer corresponden a la concetracin del frmaco libre en el plasma.

TOXICIDAD. La intoxicacin aguda con carbamazepina puede culminar en

estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresin respiratoria. Durante el tratamiento prolongado, los efectos adversos ms frecuentes del frmaco son somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopa y visin borrosa. Puede incrementar la frecuencia de convulsiones, sobre todo en caso de sobredosificacin. Otros efectos adversos son nuseas, vmito, toxicosis hematlogica grave (anemia aplsica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopata y esplenomegalia). Una complicacin tarda del tratamiento con carbamazepina es la retencin del agua, con disminucin de la osmolalidad y la concentracin del Na en plasma, sobre todo en sujetos geritricos cardipatas. Se han informado diversas anomalas hepticas o pancreticas durante el tratamiento con carbamazepina, ms a menudo incremento transitorio de las enzimas hepticas en plasma en 5 a 10% de los pacientes. Sobreviene leucopenia leve transitoria en casi 10% de los enfermos durante el inicio de la terapetica, y suele resolverse dentro de los cuatro primeros meses de la administracin sostenida; se ha observado tambin trombocitopenia transitoria. En cerca del 2% de los sujetos, se presenta leucopenia persistente, que requiere suspender la administracin del frmaco. Aunque la carbamazepina es carcingena en la rata, no se sabe que lo sea en el ser humano.

CONCENTRACIONES PLASMTICAS DEL FRMACO._ No hay una

relacin simple entre dosis de carbamazepina y sus concentraciones en plasma. Se ha informado que las cifras teraputicas son de 6 a 12 ug/ml, aunque ocurren variaciones considerables. Son frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al usar concentraciones superiores a 9 ug/mililitro.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS._

fenobarbital, fenilhidantona y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina al inducir a CYP3A4; esta incrementa, a su vez, la biotransformacin de la fenilhidantona.

La administracin de carbamazepina disminuye las concentraciones de valproato, lamotrigina, tiagabina y topiramato proporcionados de manera concurrente. La carbamazepina reduce tanto la cifra plasmtica como el efecto terapetico del haloperidol. Propoxifeno, eritromicina, fluoexitina e isoniazida pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina.

ACCIONES TERAPUTICAS._

Es til en pacientes con convulsiones tonicoclnicas generalizadas y crisis parciales tanto simples como parciales complejas. Cuando se proporciona, deben vigilarse las funciones renal y heptica, y los datos hematolgicos. Es tambin eficaz para mitigar el dolor tabtico por emaciacin.

OXCARBAZEPINA
Este frmaco (trileptal) (10,11- dihidro-10-oxocarbamazepina) es un anlogo ceto de la carbamazepina. La oxcarbazepina funciona como un profrmaco, por cuanto se convierte casi de inmediato en su principal metabolito activo, un derivado 10monohidroxi , que se inactiva por conjugacin con glucornido, y se elimina por medio de excrecin renal. Su mecanismo de accin es similar al de la carbamazepina. La oxcarbazepina es un inductor de enzimas menos potente que la carbamazepina, y la sustitucin de carbamazepina por oxcarbazepina se relaciona con aumento de las concentraciones de fenilhidantona y cido valproico, tal vez debido a induccin reducida de enzimas hepticas. La oxcarbazepina no induce enzimas hepticas que participan en su desintegracin. Aunque este ltimo no parece reducir el efecto anticoagulante de la warfarina, induce a la CPY3A y, as, disminuye las concentraciones plasmticas de anticonceptivos esteroideos orales. Se ha probado para monoterapia o tratamiento coadyuvante de crisis convulsivas parciales en adultos, y como terapetica coadyuvantes de dichas crisis en nios de cuatro a 16 aos de edad.

CIDO VALPROICO

Las propiedades anticonvulsivas del cido valproico se descubrieron por casualidad, cuando este medicamento se utiliz como vehculo de otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a actividad anticonvulsiva.

PROPIEDADES QUMICAS
El cido valproico es un cido carboxlico de cadena ramificada simple, su frmula estructural es la siguiente:

EFECTOS FARMACOLGICOS
El cido valproico difiere notablemente tanto de la fenilhidantona como de la etosuximida, por su eficacia para poder inhibir las convulsiones en diversos modelos. Su eficacia en diversos modelos es paralela a las crisis de ausencia, lo mismo que en las convulsiones parciales y tonicoclnicas generalizadas en el ser humano. Es igual de eficaz que el fenobarbital, fenitona y carbamazepina frente a convulsiones tnico-clnicas generalizadas y crisis parciales, es tan eficaz como la etosuximida frente a ausencias y es el ms eficaz de los antiepilpticos clsicos frente a mioclonas. Tambin es eficaz en la profilaxis de las convulsiones febriles.

MECANISMO DE ACCIN
Tal como con la fenitona y la carbamazepina, el cido valproico bloquea los disparos sostenidos y repetitivos de alta frecuencia de las neuronas a concentraciones teraputicas de 2530 mg/kg por da. Varios estudios indican que los niveles del cido gamma-aminobutrico se ven aumentados en el cerebro despus de la administracin de este medicamento, aunque el mecanismo de este fenmeno no se conoce an.

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS

Se absorbe con rapidez y por completo despus de su administracin oral. Alcanza una concentracin plasmtica mxima al cabo de 1 a 4 horas, aunque se puede retardar si viene en comprimidos entricos o si se ingiere con alimentos. Casi todo el valproato (95%) sufre metabolismo heptico; menos del 5% se excreta sin cambios. La vida media del frmaco es de casi 15 horas, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilpticos.

TOXICIDAD
Los efectos adversos ms frecuentes consisten en sntomas gastrointestinales transitorios, como anorexia, nusea y vmito. Los efectos en el SNC consisten en sedacin, ataxia y temblor; estos sntomas ocurren con poca frecuencia y suelen reaccionar a la disminucin de la dosis. Se han observado en ocasiones erupciones, alopecia y estimulacin del apetito, y tambin ha surgido incremento ponderal con la administracin de cido valproico por largo tiempo en algunos enfermos. El cido ejerce diversos efectos en la funcin heptica. El cido valproico puede estar asociado a una alta toxicidad al hgado. Con el uso de cido valproico, suele relacionarse tambin pancreatitis aguda e hiperamoniemia. Dicha sustancia tambin llega a causar efectos teratgenos, como defectos del tubo neural.

CONCENTRACIONES PLASMTICAS DEL FRMACO

La concentracin aproximada de valproato en el plasma que se relaciona con efectos teraputicos es de casi 30 a 100 ug/ml.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS
El valproato inhibe de manera primaria el metabolismo de frmacos que son sustratos de CYP2C9, entre ellas la fenilhidantona y el fenobarbital; tambin inhibe a la UTG y, as, el metabolismo de la lamotrigina y el lorazepam. Una proporcin alta del valproato est unida a la albmina, y las concentraciones molares altas de dicho frmaco en la situacin clnica hacen que desplace a la fenilhidantona y otros frmacos desde la albmina.

APLICACIONES TERAPUTICAS
El cido valproico es eficaz en las crisis de ausencia, mioclnicas, parciales y tonicoclnicas. La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos semanales de 5 a 10 mg/kg de peso al da, hasta alcanzar una dosis diaria de 60 mg/kg de peso. El frmaco debe darse en dosis repartidas cuando la dosificacin total excede los 250 mg.

BENZODIACEPINAS
QU SON LAS BENZODIACEPINAS?
Las benzodiacepinas son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el Sistema Nervioso Central. Aunque estas sustancias en clnica ejercen efectos cualitativamente semejantes, las diferencias cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinmicos y sus propiedades farmacocinticas han dado por resultado diversos patrones de aplicacin teraputica, como efectos sedantes ehipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajan tes(relajantes musculares). Son usados en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnia y otros estados afectivos, as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares.

Son tambin usados en ciertosprocedimientos invasivos como la endoscopa o dentales cuando el paciente presenta ansiedad, o para inducir sedacin y anestesia. Se usan benzodiacepinas para tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos. Datos recientes proporcionan pruebas de que las subunidades especficas de receptor GABAA son la causa de propiedades farmacolgicas especficas de las benzodiacepinas.

ESTRUCTURA

El termino benzodiacepina se refiere a la parte de la estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como todas las benzodiacepinas importantes contienen un sustitutivo 5aril (anillo C) y un anillo 1,4-diazepina, el trmino se refiere ahora a las 5-aril-1,4benzodiazepinas.

Figura 1 Estructura de general de las benzodiacepinas Cada benzodiacepina especfica surgir por sustitucin de radicales en diferentes posiciones. La naturaleza qumica de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las posiciones 1 y 2. La sustitucin del anillo C con una funcin ceto en la posicin 5 y un sustitutivo metilo en la 4 son aspectos estructurales importantes del antagonista de la benzodiacepina llamado flumazenil. La denominacin de estos compuestos, suele peculiarizarse por la terminacin lam o lan (triazolam, bentazepam, oxazolam, estazolam) y por la terminacin pam o pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). Hay excepciones como el clorazepato dipotsico o el clordiazepxido.

BENZODIACEPINAS: Y ESTRUCTURAS.
Tabla 1 -

NOMBRES

CLASIFICACIN DE LAS BENZODIACEPINAS

Los frmacos activos al nivel del receptor de las benzodiacepinas se pueden clasificar en cuatro categoras, segn su vida media, la cual vara de 2 horas, como el midazolam y el clorazepato hasta 74 horas como el flurazepam:

Compuestos de duracin ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.

Compuestos de duracin corta, tienen una semivida menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales al tomarse antes de acostarse a la noche, aunque su uso regular puede conducir a insomnio de rebote y ansiedad al despertar. Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales durante la primera mitad del da y el insomnio de rebote tiende a ser mas frecuente al descontinuar su uso. Se presentan tambin sntomas de abstinencia durante el da con el uso prolongado de esta clase de benzodiacepinas.

Compuestos de accin larga, tienen una semivida mayor de 24 horas. Los fuertes efectos sedativos tienden a perdurar durante el da siguiente si se usan con el fin de tratar la insomnia.

Las benzodiacepinas pueden acumularse en el cuerpo. La semivida de eliminacin vara grandemente entre un individuo y el otro. Los de accin corta tienen mejores resultados como hipnticos, mientras que los de larga se prefieren por sus efectos ansiolticos. Dado que los metabolitos activos de algunas benzodiacepinas se biotransforman con mayor lentitud que el compuesto originario, el tiempo de accin de muchas benzodiacepinas guarda pocas relaciones con la vida media del frmaco que se administr. Por ejemplo la vida media del flurazepam en el plasma es de dos o tres horas, pero la de un metabolito activo mayor (N-desalquilflurazepam) es de 50 horas o mas. A la inversa, la velocidad de biotransformacin de los agentes que se inactivan por reaccin inicial es un aspecto determinante de importancia de lo que dura su accin; entre estos medicamentos estn oxazepam, lorazepam, temazepam, triazolam y midazolam.

HISTORIA DE LAS BENZODIACEPINAS

Los seres humanos han buscado agentes qumicos para modificar los efectos del estrs y las sensaciones de malestar, tensin, ansiedad y disforia, desde los inicios de la historia escrita. Uno de los agentes ms antiguos, que suelen clasificarse como sedantes es el etanol. Durante el ltimo siglo empezaron a aplicarse como sedantes, sales de bromuro y compuestos con efectos semejantes a los del alcohol, entre ellos paraldehdo, hidrato de cloral, uretanoy sulfonal; en los primeros aos del siglo XX, los barbitricos fueron los agentes ansiolticos predominantes durante toda la primera mitad de este siglo. Estos dominaron a tal grado esa poca que antes de 1960 se lanz al mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros sedantes hipnticos. La separacin parcial de las propiedades sedantes, hipnticas y anestsicas y las propiedades anticonvulsivas que caracterizaban al fenobarbital motiv la bsqueda de agentes con efectos ms selectivos en las funciones del SNC. Como consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en particular fenilhidantona y trimetadiona. La aparicin de la clorpromazinay el meprobamato a finales del decenio de 1940, con sus efectos tranquilizantes en animales, y el perfeccionamiento de mtodos mas especializados para valorar los efectos de estos frmacos en el comportamiento, prepararon la escena para la sntesis de lo que sera la primera benzodiacepina, elclordiazepxido nombrado inicialmente Metaminodiazepxido-, por el cientfico Leo Sternbach (1908-2005) en 1949, sintetizada luego en 1955 por los laboratorios Roche en Nutley, Nueva Jersey; y comercializada a partir de 1957 bajo el nombre de Librium. Luego se comercializ el Diazepam(versin simplificada de clordiazepxido) con el nombre

de Valium. La introduccin del clordiazepxido en la medicina clnica, en 1961, abri la era de las benzodiacepinas. El grado limitado de separacin de compuestos como meprobamato, clorpromazina, barbitricos, entre otros, entre sus efectos ansiolticos de utilidady la sedacin excesiva, adems de la tendencia a producir dependencia fsica e intoxicacin aguda grave tras la sobredosificacin, abri el camino para el descubrimiento del clordiazepxido y para la sntesis de cerca de 3000 benzodiacepinas, de las cuales casi 50 estn actualmente en aplicacin clnica. Los sedantes de esta clase han dominado el mercado y el ejercicio mdico; en los ltimos aos, el alprazolam, el diazepam, el lorazepam y sus congneres se encuentran al frente de la lista en cuanto a nmero de prescripciones emitidas para todos los frmacos utilizados en el ejercicio mdico.

UTILIZACIN
Las benzodiacepinas ejercen efectos cualitativos muy similares uno del otro. Existen diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinticas y

FARMACODINMICAS.
Pueden causar dependencia que solamente controlan pero no curan la enfermedad o la ansiedad. Las benzodiacepinas tienen solo una capacidad generar depresin profunda y potencialmente letal del SNC. limitada para

En la actualidad, las benzodiacepinas son los agentes ansiolticos mas utilizados para el trastorno de ansiedad generalizado. Algunas benzodiacepinas (alprazolam, clonazepam y lorazepam) son eficaces para tratar la ansiedad grave con sobreactividad autonmica intensa (trastorno de pnico). En los pacientes ancianos o en los que tienen trastornos de la funcin heptica se favorece en muchos casos la prescripcin de oxazepam en dosis pequeas divididas, a causa de la brevedad de su accin y de su conjugacin y eliminacin directas. Esta ltima propiedad la comparte el lorazepam, pero no el alprazolam, el cual requiere oxidacin del anillo antes de la conjugacin, aunque su vida media es ligeramente mas corta que la del lorazepam. Las benzodiacepinas se administran a menudo a pacientes externos con ansiedad asociada a sntomas de depresin, aunque no se ha demostrado con claridad su eficacia especfica sobre los aspectos centrales de la depresin mayor grave. En muchos casos se emplean tambin benzodiacepinas potentes, de manera adjunta, para el tratamiento a corto plazo de los pacientes agudamente psicticos o maniacos. Las reacciones ms favorables a las benzodiacepinas se obtienen en situaciones que se caracterizan por manifestaciones de ansiedad relativamente agudas en pacientes mdicos o psiquitricos que tienen una enfermedad primaria modificable o trastornos de ansiedad primarios.

Los pacientes con trastornos de personalidad o antecedentes de abuso de sedantes o alcohol pueden estar en especial peligro de incremento de la dosis y dependencia de las benzodiacepinas. Estos frmacos entraan cierto riesgo de producir trastornos cognoscitivos y de las funciones motoras que requieren habilidad, sobre todo en los ancianos, en quienes son causa frecuente de confusin, delirio (considerado errneamente en ocasiones con demencia primaria) y cadas que ocasionan fracturas. Las benzodiacepinas tienen propiedades sedantes, en particular cuando se administran en grandes dosis, aunque pueden causar coma, no producen ni anestesia quirrgica ni intoxicacin letal sin la presencia de otros frmacos con acciones depresivas en el SNC; de hecho, no tienen la posibilidad de causar depresin respiratoria letal o colapso cardiovascular a menos que se encuentren presentes tambin otros depresores del SNC. Efectos sobre el sueo. Las benzodiacepinas se pueden usar con eficacia como hipnticos, en conjunto con su aplicacin como agentes ansiolticos. Parecen tener solo capacidad leve para suprimir el sueo, pero manifiestan tendencia a suprimir las fases mas profundas del sueo, en especial la etapa 4 (a la vez que incrementan el tiempo total del sueo). No se ha podido aclarar la importancia de esta observacin, pero se ha usado diazepam para el tratamiento de los "terrores nocturnos" que se originan durante la etapa 4 del sueo. Efectos sobre el aparato cardiovascular y respiratorio. Los efectos cardiovasculares de las benzodiacepinas son leves, lo cual alienta su aplicacin frecuente en pacientes cardiacos. En una dosis intravenosa de 5 a 10 mg, el diazepam produce disminucin leve de la respiracin, la presin arterial y el trabajo del ventrculo izquierdo por contraccin. Pueden producirse tambin aumento de la frecuencia cardiaca y disminucin del gasto cardiaco. Los efectos son mnimos, y es poco probable que las benzodiacepinas administradas en las dosis teraputicas ordinarias por va oral depriman en grado importante la funcin cardiovascular. Efectos sobre el tubo digestivo. Algunos gastroenterlogos consideran que las benzodiacepinas mejoran diversos trastornos gastrointestinales "relacionados con la ansiedad". Son escasas las pruebas de acciones directas de esta clase. Estos frmacos protegen en parte contra las lceras por estrs, y el diazepam disminuye en grado notable la secrecin gstrica nocturna en seres humanos. Efectos sobre el msculo estriado. El diazepam y otras benzodiacepinas se utilizan con amplitud como relajantes musculares, aunque los estudios controlados no han podido demostrar de manera sostenida una ventaja de las benzodiacepinas sobre el placebo o el cido acetilsaliclico. Ocurre cierta relajacin muscular despus de la administracin de la mayor parte de los depresores del SNC, y parecen pequeas las ventajas de las benzodiacepinas cuando se administran por va oral. Las benzodiacepinas se usan tambin para generar sedacin y amnesia antes de los procedimientos quirrgicos y operatorios y durante ellos. Algunas se utilizan como antiepilpticos, y otras pueden prescribirse como relajantes musculares.

TRATAMIENTOS MDICOS
Las benzodiacepinas suprimen las convulsiones por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiacepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos recurrentes en el ser humano. Aunque se han observado efectos analgsicos de las benzodiacepinas en animales de experimentacin, solo es evidente una analgesia transitoria en seres humanos despus de la administracin intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad, en produccin de amnesia. Sin embargo, est claro que estas sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitricos.

USOS TERAPUTICOS
Puede administrarse diazepam para tratar los sntomas de abstinencia del alcohol, y casi todas las benzodiacepinas funcionan como hipnticos. Los usos teraputicos de una benzodiacepina determinada dependen de su vida media y quiz no coincidan con las indicaciones del instructivo contenido en los envases. Las benzodiacepinas que resultan tiles como anticonvulsivos tienen una vida media prolongada, y se requiere que entren con rapidez en elcerebro para que sean eficaces en el tratamiento del estado epilptico. Es conveniente una vida media breve en el caso de los hipnticos, aunque entraa la desventaja de incremento de la proclividad al consumo excesivo y la gravedad de la abstinencia despus de interrumpir la administracincrnica. En cambio, los agentes que combaten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a pesar de la desventaja del riesgo de dficit neuropsicolgicos causados por su acumulacin. Tabla 2 - Nombres comerciales, vas de administracin y aplicaciones teraputicas de las benzodiacepinas.

Teraputicamente, se les ha asignado usos especficos, de acuerdo a las ventajas relativas que puedan demostrar unas respecto de otras. La larga permanencia de las benzodiacepinas en los tejidos puede representar un problema. Muchas se transforman en dimetildiacepina, que posee una semivida (vida media) de 70 horas. En particular, en caso de embarazo, aunque se interrumpa el uso, la concentracin de la droga en el plasma seguir siendo elevada por varias semanas despus de la concepcin. Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiacepinas de accin corta y ultra-corta, que promuevan una rpida conciliacin del sueo (efectos hipnticos), pero tengan una semivida relativamente breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al da siguiente, como

el triazolam o el miazolam. Actualmente tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas que incluyen al zolpidem, zopiclonay el zaleplom. En anestesia se utiliza el midazolam por va endovenosa debido a su corta semivida para sedacin en los procesos ligeramente dolorosos. Uso antiepilptico. Las benzodiacepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de un status epilptico. Las ms frecuentemente usadas para controlar la epilepsia son el diazepam y lorazepam. El lorazepam es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsia persistente, aunque el diazepam tiene un tiempo de accin mucho mas duradero que el lorazepam, quien a su vez tiene un efecto anticonvulsivo mas prolongado, debido a que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una gran afinidad proteica. Otras benzodiacepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam, clorazepato y el midazolam. Uso ansioltico. Las benzodiacepinas pueden ser usadas para el manejo temporal de la ansiedad severa. Por lo general, se administran por va oral, aunque se pueden administrar por va intravenosa durante un ataque de pnico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad y la depresin definieron al uso de las benzodiacepinas como las principales drogas en las terapias de los trastornos de la ansiedad. Uso hipntico (insomnio). Las benzodiacepinas se usan como hipnticos por sus fuertes efectos sedativos y algunos se prescriben a menudo para el manejo del insomnio. Las benzodiacepinas de larga duracin, tal como el nitrazepam, tienen efectos colaterales que pueden persistir durante todo el da, mientras que las benzodiacepinas de duracin intermedia, como el temazepam, tienen menos efectos duraderos manifiestos al da siguiente de su administracin. Las funciones hipnticas pueden producir dependencia y tolerancia si se toman regularmente por ms de unas pocas semanas. Otras benzodiacepinas hipnticas usadas para el insomnio incluyen el brotizolam, estazolam, flunitrazepam, flurazepam, loprazolam, lormetazepam, midazolam, nimetazepam, phenazepam y triazolam.

USOS PREVIOS A CIRUGA

Utilizacin como sedante. Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiacepinas antes de los procedimientos quirrgicos, especialmente en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general, se administran un par de horas antes de la ciruga, produciendo alivio de la ansiedad y tambin produciendo amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la operacin. El lorazepam puede ser usado tambin en personas antes de procedimientos odontolgicos. Usos en cuidados intensivos. Las benzodiacepinas pueden resultar muy tiles en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos que estn recibiendo ventilacin mecnica o aquellos con dolores muy tensos. Se debe tener precaucin en estos casos debido a la posibilidad de depresin respiratoria en algunos pacientes que reciben benzodiacepinas.

Dependencia alcohlica: sndrome de abstinencia. Se ha demostrado que las benzodiacepinas son seguras y efectivas para el tratamiento de los sntomas del sndrome de abstinencia alcohlica. Las mas frecuentes usadas para el manejo de la detoxificacin alcohlica son el diazepam y el clordiazepxido, dos agentes de accin duradera y el lorazepam y oxazepam, de accin intermedia. El diazepam y el clordiazepxido hacen que la detoxificacin sea ms tolerable y se espera que los sntomas de abstinencia no aparezcan. El oxazepam es el ms utilizado para casos de sntomas de abstinencia ms severos y en pacientes que metabolizan los medicamentos con mayor dificultad, como los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis heptica. El lorazepam es el nico con absorcin intramuscular. Trastornos musculares. Las benzodiacepinas tienen propiedades relajantes sobre los msculos por lo que son tiles en el control de espasmos musculares como en el caso del ttano y otros trastornos espsticos como el sndrome de las piernas inquietas. Mana aguda. Los episodios manacos son estados anmicos anmales, constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las benzodiacepinas pueden ser tiles en el manejo a corto plazo de la mana aguda hasta que logren tener efecto el litio o neurolpticos. Producen rpida tranquilizacin y sedacin del individuo maniaco por lo que son una herramienta importante para estos pacientes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para estos tratamientos con algunas evidencias de que el clonazepam es superior en sus efectos antimaniacos. Usos veterinarios. Al igual que en humanos, las benzodiacepinas se utilizan en la practica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos animales. El midazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestsicas junto con la ketamina (anestsico). Ambos pueden ser usados como sedantes ansiolticos para calmar la ansiedad y la agitacin de un animal, con efectos miorrelajantes, reduccin de estrs e inhibicin de la agresin. Las benzodiacepinas se utilizan tambin para el control de trastornos musculares. El diazepam se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y control de animales con temores.

USOS NO TERAPUTICOS
Las benzodiacepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activacin de las vas de gratificacin dopaminrgicas del SNC. Quienes abusan de ellas desarrollan un alto grado de tolerancia, as como subidas de las dosis en niveles muy elevados. El uso de larga data tiene el potencial de crear dependencia fsica y psicolgica y aade un riesgo de serios sntomas de abstinencia. La tolerancia y la dependencia se crea con rapidez entre los usuarios de estos medicamentos, demostrando sntomas de abstinencia de las benzodiacepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo. En particular el temazepam, usado ocasionalmente por va intravenosa, puede llevar a complicaciones como abscesos, celulitis, tromboflebitis, trombosis venosa profunda, hepatitis B y C, VIH o SIDA, sobredosis y gangrena. Las benzodiacepinas se usan tambin ampliamente entre usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta combinacin tienen niveles mas elevados de trastornos mentales, deterioro social y salud generalmente pobre.

Quienes se inyectan benzodiacepinas tienen una probabilidad cuatro veces mayor de compartir sus jeringas que quienes se inyectan drogas no-benzodiacepnicas. Se ha concluido en varios estudios que las benzodiacepinas causan mayor riesgo de disfuncin psico-social entre sus usuarios. Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clnico tiende a establecer el consumo diario promedio de benzodiacepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes de comenzar el programa gradual de reduccin, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg. No se recomienda aadir otras drogas como antidepresivos como el buspirona, bloqueantes de los receptores beta y carbamazepina, a menos que haya una indicacin especfica para su uso.

LAS BENZODIACEPINAS NEUROTRANSMISORES

LOS

RECEPTORES

Los efectos de las benzodiacepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son similares a los de otros sedantes hipnticos. Disminuye la actividad a, pero aumenta la actividad rpida de bajo voltaje. La mayor parte delas benzodiacepinas reduce la latencia del sueo, en especial cuando se utilizan por primera vez, y disminuyen el nmero de veces que despierta el receptor y el tiempo dedicado a la etapa 0 (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa 1 (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay diminucin relevante en el tiempo dedicado al sueo de horas lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiacepinas incrementan el tiempo desde el inicio del huso del sueo hasta la primera descarga de sueos de movimientos oculares rpidos (REM). Sin embargo, el nmero de ciclos de sueos REM suele incrementarse, sobre todo durante la parte tarda del periodo que duerme el individuo. A pesar del acortamiento del sueo de etapa 4 y del sueo REM, el efecto neto de la administracin de benzodiacepinas consiste de manera caracterstica en un incremento del tiempo total que duerme el paciente, principalmente por aumento del tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fraccin principal del sueo no REM). Se cree que las benzodiacepinas ejercen la mayor parte de sus efectos al interactuar con receptores neurotransmisores inhibidores activados de manera directa por GABA. Los receptores GABA son protenas unidas a membranas que pueden dividirse en dos subtipos principales: receptores GABAA y GABAB. Los receptores GABAA ionotrpicos estn compuestos de cinco subunidades que se coensamblan para formar un canal de cloruro integral. Los receptores GABAA causan la mayor parte de la neurotransmisin inhibidora en el SNC. En contraste, los receptores GABAB metabotrpicos, conformados de pptidos nicos con siete dominios transmembrana, estn acoplados a sus mecanismos de transduccin de seal por medio de protenas G. Las benzodiacepinas actan en receptores GABAA, pero no en los GABAB al unirse de manera directa a un sitio especfico que difiere del que se utiliza para unin de GABA sobre el complejo de receptor/canal de ion. Al contrario de los barbitricos, las benzodiacepinas no

activan de manera directa a receptores GABAA, pero requieren GABA para expresar sus efectos; es decir, que solo regulan los efectos del GABA. Las benzodiacepinas y los anlogos del GABA se unen a sus sitios respectivos sobre membranas cerebrales, con afinidad nanomolar. Las benzodiacepinas regulan la unin a GABA, y este ltimo altera la fijacin de benzodiacepinas de una manera alostrica. Los ligandos de receptor de benzodiacepina pueden actuar como agonistas, antagonistas o agonistas inversos en el sitio receptor de benzodiacepina, dependiendo del compuesto. Los agonistas en el receptor de benzodiacepina aumentan, en tanto los agonistas inversos disminuyen, la cantidad de corriente de cloruro generada por activacin de receptores GABAA. En ausencia de un agonista de receptor de benzodiacepina o de un agonista inverso, un antagonista de receptor de benzodiacepina no afecta a la funcin de receptor GABAA. La prueba ms fuerte de que las benzodiacepinas actan de manera directa sobre receptores GABAA proviene de clonacin molecular de cDNA que codifican para subunidades del complejo de receptor GABAA (Schofield y col., 1987; Pritchett y col., 1989). Cuando los receptores formados de las unidades apropiadas se estudian en un sistema de expresin in vitro, se observan sitios de unin a benzodiacepina de alta afinidad, puesto que son las conductancias de cloruro activadas por GABA las que aumentan por agonista de receptores de benzodiacepinas. Las propiedades de los receptores expresados por lo general son similares a las de receptores GABAA que se encuentran en casi todas las neuronas del SNC. La notoria seguridad de las benzodiacepinas probablemente se relaciona con el hecho de que la produccin de sus efectos in vivo depende de la liberacin presinptica de GABA; en ausencia de GABA, las benzodiacepinas no tienen efecto sobre la funcin de receptor GABAA. Aunque los barbitricos tambin aumentan los efectos del GABA en dosis bajas, activan de manera directa a receptores GABA a dosis ms altas, que pueden conducir a depresin profunda del SNC. Ms an, la habilidad de las benzodiacepinas para activar comportamientos suprimidos y producir sedacin se puede atribuir, en parte, a la potenciacin de las vas GABArgicas que sirven para regular la estimulacin de neuronas que contienen diversas monoaminas. Se sabe que estas neuronas promueven la alteracin del comportamiento y son mediadores importantes de los efectos inhibidores del miedo y el castigo por el comportamiento. Por ltimo, es posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertona muscular o la diseminacin de la actividad convulsiva, mediante potenciacin de circuitos GABArgicos inhibidores a diversos niveles del neuroeje. Las concentraciones bajas inducen efectos depresivos en las neuronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina o la picrotoxina.

FARMACOLOGA
Todos los efectos de las benzodiacepinas se producen, virtualmente, por acciones de estos frmacos en el SNC. Solo dos efectos de estos frmacos parecen resultar de acciones en los tejidos perifricos: vasodilatacin coronaria, que se observa despus de la administracin intravenosa de dosis teraputicas de ciertas benzodiacepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre solo con las dosis muy altas. Se han observado in vivo e in vitro diversos efectos del tipo de los producidos por las benzodiacepinas, y se han clasificado como efectos agonistas completos (es decir, producen menos efectos mximos o requieren una ocupacin relativamente alta en comparacin con agentes como el diazepam). Algunos compuestos tienen efectos opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas del tipo de las benzodiacepinas, y se han denominadoagonistas inversos; se reconocen tambin agonistas inversos parciales. Aunque las benzodiacepinas afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que otras. Las benzodiacepinas no pueden generar los mismos grados de depresin neuronal que los barbitricos y los anestsicos voltiles. De todas maneras, estos medicamentos difieren en su selectividad y, por tanto, vara en grado considerable la utilidad clnica de cada uno. Conforme se incrementa la dosis de una benzodiacepina, la sedacin progresa hasta hipnosis y, a continuacin, a estupor. Estos frmacos no producen anestesia general verdadera, puesto que sigue persistiendo la percepcin por parte del paciente, y no puede lograrse relajacin suficiente para permitir la intervencin quirrgica. En dosis "preanestsicas" sobreviene amnesia de los sucesos subsecuentes a la administracin del frmaco, lo cual puede crear la ilusin de anestesia previa. La existencia de mltiples receptores para las benzodiacepinas explica en parte la diversidad de las reacciones farmacolgicas en las diferentes especies.

FARMACOCINTICA
Las propiedades fisicoqumicas y farmacocinticas de las benzodiacepinas afectan en gran medida su utilidad clnica. En la forma no ionizada, todas tienen coeficientes altos de distribucin en lpidos y agua; de todas maneras, su lipofilidad varia mas de 50 veces, segn la polaridad y la electronegatividad de los diversos sustitutivos. En esencia, todas las benzodiacepinas se absorben por completo, con excepcin del clorazepato; este frmaco se descarboxila con rapidez en el jugo gstrico hasta N-desmetil-diazepam (nordazepam), que a continuacin se absorbe por completo. Algunas benzodiacepinas (por ejemplo, prazepam y flurazepam) llegan a la circulacin general solo en forma de metabolitos activos.

Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se fijan en protenas plasmticas. El grado de la fijacin se relaciona con su solubilidad en lpidos, y vara alrededor de 70% en el caso del aprazolam y casi 99% en el del diazepam. Las concentraciones plasmticas de la mayor parte de las benzodiacepinas manifiestan caractersticas compatibles con modelos de dos compartimientos, pero parecen mas apropiados los modelos de tres compartimientos para los compuestos con la solubilidad ms alta en lpidos. Por tanto, ocurre captacin rpida de las benzodiacepinas en el encfalo y otros rganos con gran riego despus de la administracin intravenosa (o del suministro oral de un compuesto de absorcin rpida); la captacin rpida va seguida de la fase de redistribucin hacia los tejidos que estn bien regados, en especial msculo y tejido adiposo. La redistribucin es ms rpida para los frmacos con la solubilidad ms alta en lpidos. En ocasiones, en los programas que se usan para la sedacin durante la noche, la velocidad de redistribucin puede influir ms que la de biotransformacin, en la duracin de los efectos en el SNC. La cintica de la redistribucin del diazepam y otras benzodiacepinas lipfilas se complica por la circulacin enteroheptica. Los volmenes de distribucin de las benzodiacepinas son grandes, y en muchos casos se incrementan en ancianos. Estos frmacos cruzan la barrera placentaria y se secretan a travs de la leche materna. Las benzodiacepinas se metabolizan de manera extensa por enzimas de la familia del citocromo P450. Algunas benzodiacepinas, como el oxazepam, se conjugan de manera directa y no son metabolizadas por estas enzimas. Todas son absorbidas completamente, con la excepcin del clorazepato, el cual es descarboxilado por el jugo gstrico antes de su completa absorcin. Las benzodiacepinas y sus metabolitos activos se unen a protenas plasmticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competicin con otros medicamentos por esas protenas.

MECANISMO DE ACCIN
Todas las benzodiacepinas en aplicacin clnica tienen habilidad para promover la fijacin del GABA, al subtipo GABAA. Las benzodiacepinas aumentan la corriente inica inducida por el GABA a travs de estos canales. Las benzodiacepinas se unen en la interfase de las subunidades a y ? del receptor GABAA , el cual tiene un total de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una benzodiacepina al receptor GABA requiere tambin que las unidades a del receptor GABAA contengan un residuo aminocido de Histidina. Las benzodiacepinas potencian la accin inhibitoria mediada por el GABA. Los receptores de las benzodiacepinas se distribuyen por todo el cerebro y la medula espinal; tambin se encuentran en las glndulas adrenales, riones, glndula pineal y plaquetas.

METABOLISMO

Las benzodiacepinas se metabolizan por sistemas enzimticos del hgado. Esta biotransformacin ocurre en tres etapas: la fase inicial y ms rpida delmetabolismo consiste en modificacin del sustituyente, eliminacin del mismo o ambas cosas. Los productos finales son compuestos N-desalquilados; estos poseen actividad biolgica. Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito. La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilacin en la posicin 3, y tambin suele dar por resultado un derivado activo (por ejemplo, oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de estas reacciones suelen ser mucho ms lentas que las de la primera etapa, de modo que no ocurre acumulacin apreciable de los productos hidroxilados con sustituyentes inactivos en la posicin 1. Hay dos excepciones importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeas de temazepina durante la administracin prolongada de diazepam; y 2) despus de la restitucin del azufre por oxigenoen el quazepam, la mayor parte del 2oxoquazepam resultante se hidroxila con lentitud en la posicin 3, sin eliminacin del grupo N-alquilo. La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjugacin de los compuestos 3-hidroxilo, sobre todo con cido glucurnico. Los productos, llamados en ocasiones compuestos a-hidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran rapidez, de modo que no ocurre acumulacin apreciable de metabolitos activos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo metilo, y se hidroxila solo en un grado limitado; la principal va de su metabolismo consiste en la formacin del derivado 3-hidroxilo.

EFECTOS ADVERSOS
Cuando se interrumpe la administracin de estos frmacos, cabe esperar que, para el momento en que alcanzan su concentracin plasmtica mxima, las dosis hipnticas de benzodiacepinas produzcan grados variables de aturdimiento, laxitud, incremento del tiempo de reaccin, incoordinacin motora, trastorno de las funciones mentales y motoras, confusin y amnesia antergrada. La cognicin se afecta en menor grado que el rendimientomotor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida las habilidades para conducir vehculos y efectuar otras tareas psicomotoras. Lainteraccin con el etanol puede ser especialmente grave. El perfil de los cambios inducidos por las benzodiacepinas en los parmetros del sueo puede "rebotar", y hacerse especialmente notable un incremento en la cantidad y densidad del sueo REM. Sin embargo, si la dosificacin no ha sido excesiva, los pacientes suelen observar solo que duermen un poco menos, en vez de experimentar exacerbacin del insomnio. Los efectos residuales se relacionan claramente con la dosis y pueden ser insidiosos, puesto que la mayora de los sujetos no valora en su magnitud el grado de trastorno. Puede haber tambin somnolencia residual durante el da como efecto adverso, aunque el tratamiento farmacolgico eficaz puede reducir la somnolencia

diurna resultante del insomnio crnico. La intensidad y la incidencia de la toxicosis del SNC suelen incrementarse al avanzar la edad; participan factores tanto farmacocinticos como farmacodinmicos. Las dosis hipnticas de benzodiacepinas carecen de efecto en la respiracin en los sujetos normales, pero es necesario tener especial cuidado en el tratamiento de nios y en individuos con alteraciones de la funcin heptica, como los alcohlicos. En dosis altas, como las utilizadas para la medicacin preanestsica o para endoscopa, las benzodiacepinas deprimen levemente la ventilacin alveolar y causan acidosis respiratoria como resultado de disminucin del impulso hipxico mas que del hipercpnico; estos efectos se intensifican en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica, y pueden generarse hipoxis alveolar, narcosis por CO2 o ambas cosas. Estos frmacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y los pacientes gravemente intoxicados con benzodiacepina suelen requerir asistencia respiratoria solo cuando han ingerido tambin otro depresor del SNC, con mayor frecuencia alcohol. Las benzodiacepinas pueden producir tambin efectos paradjicos. Por ejemplo, el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo en la primera semana, y en otras, causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudacin. Durante el uso de diversas benzodiacepinas se han informado amnesia, euforia, inquietud, alucinaciones, y comportamiento hipomaniaco. En algunos usuarios se ha observado exteriorizacin de comportamiento extrao no inhibido, en tanto que puede haber hostilidad y furia en otros; en conjunto, estos fenmenos se llaman reacciones de desinhibicin o descontrol. A veces, la utilizacin de estos agentes se acompaa tambin de paranoia, depresin e indeacin suicida. La incidencia de estas reacciones paradjicas o desinhibicin es rara, y paree relacionarse con la dosis. El uso crnico de benzodiacepina plantea riesgo de aparicin de dependencia y consumo excesivo, pero no al mismo grado como parece con sedantes mas antiguos y otras drogas de consumo excesivo reconocidas. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que han tomado dosis teraputicas de benzodiacepinas de manera regular durante periodos prolongados. Los sntomas de supresin pueden consistir en intensificacin temporal de losproblemas que motivaron originalmente su uso (por ejemplo, insomnio, ansiedad). Pueden ocurrir tambin disforia, irritabilidad, sudacin, sueos desagradables, temblores, anorexia y desmayos o mareos, en especial cuando la abstinencia de la benzodiacepina ocurre de manera repentina. De ah que sea prudente disminuir el programa de dosificacin de manera gradual cuando se va a interrumpir el tratamiento. Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustancias o alcohol son los ms proclives a utilizar estos agentes de manera inapropiada, y suele ocurrir consumo excesivo de benzodiacepinas como parte de un patrn de adiccin a sustancias mltiples. Las dosis altas de benzodiacepinas durante periodos prolongados pueden causar sntomas ms graves despus de interrumpir el frmaco.

A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las benzodiacepinas son frmacos relativamente seguros. Incluso las dosis gigantescas son rara vez letales, a menos que se tomen junto con otras sustancias. El etanol contribuye de forma frecuente a las defunciones en que participan las benzodiacepinas, y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del SNC. Puede haber gran variedad de reacciones alrgicas, hepatotxicas y hematolgicas a las benzodiacepinas, pero la incidencia es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes dosis ingeridas justo antes del trabajo de partoo durante el mismo pueden causar hipotermia, hipotona y depresin respiratoria leve en el neonato. El consumo excesivo por parte de la embarazada entraa el peligro de sndrome de abstinencia en el neonato. Otros efectos adversos relativamente frecuentes son debilidad, cefalalgia, visin borrosa, dolor de cabeza, confusin, depresin, trastornos de lacoordinacin, trastornos del ritmo cardiaco, temblor, vrtigos, nuseas y vmitos, amnesia antergrada, malestar epigstrico y diarrea, efecto resaca (tambaleos), sueos inusuales o pesadillas, dolor de pecho, ictericia, entre otros; en alguno de los individuos que reciben estos medicamentos puede haber artralgias, dolor precordial e incontinencia. Las benzodiacepinas anticonvulsivas incrementan, en ocasiones, las frecuencias de las convulsiones en pacientes epilpticos.

TOLERANCIA A LAS BENZODIACEPINAS

Hay tolerancia a los efectos depresivos sobre el comportamiento recompensado, o neutra despus de varios das de tratamiento con benzodiacepinas; los efectos desinhibidores de los frmacos en el comportamiento castigado se incrementan al principio y disminuyen despus de tres a cuatro semanas. Aunque la mayora de los pacientes que ingieren a largo plazo benzodiacepinas informa que la somnolencia desaparece en plazo de unos cuantos das, no suele observarse tolerancia al trastorno de algunos parmetros del rendimiento psicomotor (por ejemplo, seguir con la vista un objeto enmovimiento). Muchos pacientes pueden conservarse por si mismos bajo una dosis sumamente constante; los incrementos o las disminuciones de la dosificacin parecen corresponder a los cambios en los problemas o las tensiones. Algunos pacientes no reducen la dosificacin cuando la tensin se alivia, o bien la incrementan de modo constante. Este comportamiento se puede acompaar de dependencia progresiva al frmaco. Algunas benzodiacepinas inducen hipotona muscular sin alterar la locomocin normal, y pueden disminuir la rigidez en victimas de parlisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los efectos en animales, hay solo un grado limitado de selectividad en los seres humanos.

ADICCIN
Los frmacos que se prescriben para tratar la ansiedad y como inductores del sueo pueden causar tanto dependencia fsica como psicolgica, incluidas las benzodiacepinas que son ms seguras que otros frmacos como el meprobamato,

la glutetimida, el cloral hidrato y los barbitricos. En general, las personas adictas a estos frmacos comenzaron tomndolos por razones mdicas, causando adiccin, o bien por ser un tratamiento prolongado con altas dosis o por un consumo de medicacin superior a la prescrita por el mdico. La dependencia puede desarrollarse a las dos semanas de uso continuado.

SNTOMAS

La dependencia de los hipnticos y los ansiolticos disminuye el estado de alerta y produce expresin balbuceante, mala coordinacin, confusin y respiracin lenta. Pueden causar depresin y ansiedad, algunas personas experimentan perdida de memoria, tomas de decisiones errneas, perdida deatencin, cambios brutales del estado emocional. En personas de edad avanzada, puede confundirse con estadas de demencia, hablar despacio, tener dificultades para pensar y comprender. Pueden ocurrir cadas con consecuencias seas como fracturas de cadera. La abstinencia aguda de estos frmacos puede ser mortal, provocar alteraciones en el sueo. Suelen ser mas frecuentes estos sntomas luego del uso de barbitricos o glutetimida que con benzodiacepinas.

SOBREDOSIS

La sobredosis de benzodiacepinas, en particular cuando se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado de coma. El antdoto para todas las benzodiacepinas es el flumazenil, un antagonista de las benzodiacepinas, el cual, ocasionalmente, se usa de modo emprico en pacientes que se presentan a una sala de emergencias por perdida de la consciencia inexplicada. Siempre se prefiere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un tratamiento antagonista de benzodiacepinas para proteger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia como de posibles complicaciones por el uso simultaneo de compuestos farmacuticos no relacionados qumicamente. Para ello, se debe hacer, con el adecuado escrutinio, una determinacin de una posible sobredosis deliberada, tomando previsiones para prevenir injurias adicionales por parte del individuo. Los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por benzodiacepinas y que muestran deficiencia en su nivel de consciencia y depresin respiratoria y que lo ms probable es que requieran una intubacin endotraqueal junto con una posible admisin a cuidados intensivos, deben ser quienes se consideran candidatos para el flumazenil para evitar la intubacin y la ventilacin artificial. La decisin de administrar flumazenil a un paciente sospechoso de una sobredosis de benzodiacepinas debe ser hecha seguida de una evaluacin clnica, incluyendo un examen fsico y evaluaciones bioqumicas del estado respiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin auxilio artificial, sus propias vas areas. La sobredosis de benzodiacepinas puede ser un evento intencional, accidental o iatrognico. El tratamiento inicial, as como su diagnostico correcto, pueden ocurrir simultneamente con la administracin de un bolo inyectado de flumazenil en el rango de 0,1 a 0,3 mg. Muchas son de accin ms prolongada que flumazenil, por lo que existe un riesgo importante de recada con la aparicin de coma y depresin respiratoria a medida que ceden los efectos del flumazenil. Dependiendo de la condicin clnica, puede que sea necesario la administracin de dosis adicionales

de clumazenil o una infusin de 0,3-0,5 mg., por cada hora. En recin nacidos y nios pequeos, el flumazenil intravenoso de 10-20 &g., tres veces al da (u otra dosificacin si se es requerida) tiende a ser una dosis efectiva para la sobredosis con benzodiacepinas.

TRATAMIENTOS

La abstinencia repentina puede provocar ataques convulsivos de 1 a 3 semanas luego de comenzar la abstinencia. Otros efectos de la abstinencia son deshidratacin, delirios, insomnio, alucinaciones auditivas y visuales, y confusin. Frecuentemente la abstinencia se trata con una administracin del frmaco causante en dosis inferiores, disminuyndola progresivamente a lo largo del tratamiento (dos semanas).

GABAPENTINA (NEURONTIN)
E s un anticonvulsivo, Consiste en una molecula de GABA ligada de manera covalente s un anillo ciclohexano lipfilo. Acta como agonista del GABA de actividad central Facilita su transferencia a travs de la barrera hematoencefalica

Efectos Farmacolgicos y Mecanismos de Accin -Inhibe la extensin tnica en el modelo de convulsiones de electrochoque -Bloquea las convulsiones clnicas Se desconoce su mecanismo de accin. A pesar de su diseo un agonista de GABA. La Gabapentina puede favorecer la liberacin no vesicular de GABA por medio de un mecanismo que se entiende poco (Honmou) y se une a una protena en membranas corticales con una secuencia de aminocidos. Farmacocintica Se absorbe despus de haber sido ingerida y no es metabolizada en los seres humanos. Se la excreta sin modificaciones por la orina. Aplicaciones Teraputicas Es eficaz contra las convulsiones parciales. La gabapentina tambin se ha utilizado para ttratar migraas, dolor crnico y trastorno bipolar. Eficaz en dosis de 900 a 1800 mg al dia en tres fracciones. Toxicidad Tiene como efectos adversos : Somnolencia, mareo, ataxia y fatiga , tales efectos son leves y moderados.

LAMOTRIGINA (LAMICTAL)
Es una feniltriazina derivada inicialmente como un medicamento contra fosfato. La Food and Drug Administration (FDA) aprob este frmaco en 1994.

Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin. Suprime la extensin crnica de los cuatros traseros en el modelo con electrochoque mximo, y la crisis modelo de la activacin inducida, no inhibe las convulsivas motoras inducidas por pentilenotetrazol. Bloquea la actividad repetitiva sostenida de neuronas de la medula espinal de ratn, y retrasa la recuperacin luego de activacin da canales de Na recombinantes, mecanismos similares a los de la fenilludantoina y carbamezepina. Esto explica las reacciones de la lamotrigina sobre la crisis convulsiva parciales y con generalizacin consecutiva. Farmacocintica Se absorbe totalmente de vas gastrointestinales y es metabolizada de modo predominante, por glucoronidacion. La semivida plasmtica de una sola dosis es de 15 a 30 horas. La adiccin del valproato aumenta mucho mas las concentraciones plasmticas de lamotrigina, al inhibir la glucoronidacion. El uso concurrente de lamotrigina produce intoxicacin clnica en algunos pacientes.

APLICACIONES TERAPUTICAS

til para monoterapia y tratamiento adicional de crisis convulsivas parciales y tonicoclonicas con generalizacin consecutiva en adultos, y de sndrome de lennoxgastant tanto en nios como en adultos. Trastorno propio de la niez, que se caracteriza por mltiples tipos de crisis convulsivas, retraso mental y resistencia anticonvulsivos.

TOXICIDAD

Somnolencia, Ataxia, Visin borrosa o doble nausea, Vomito y exantema cuando se aade anticonvulsivos.

LEVETIRACETAM
(keppra) es una pldora, el enantiometro S puro desde pirrolidinacetamida. Su estructura es: a etil-2-oxo-1-

Efectos farmacolgicos y mecanismo de accin Inhibe crisis convulsivas parciales y tonicoclonicas con generalizacin convulsiva en el modelo de activacin inducida, ineficaz contra crisis convulsivas inducidas por electrochoques mximo y por pntilometrazol, con eficacia clnica contra crisis convulsiva parciales o tonicoclonicas con generalizacin ulterior. Se desconoce el mecanismo por el cual el levitiracetan ejerce su efecto anticonvulsivo. Farmacocintica Absorbe de manera rpida y casi completa despus de ingerido y no se liga a protenas plasmticas. 95% del frmaco y su metabolismo se excreta en la orina.

65% del cual es frmaco sin cambios; 24% del medicamento se metaboliza por medio de hidrolisis del grupo acetamida.

APLICACIONES TERAPUTICAS
Frmaco nico contra la epilepsia parcial o generalizada.

TOXICIDAD
El frmaco se tolera bien. Los efectos adverso mas informados a menudo son somnolencias, astenia y mareo

TIAGABINA
La tiagabina (GABITRIL) es un derivado del acido nipecotico. Para tratar crisis convulsivas parciales en adultos. Su estructura es como:

EFECTOS FARMACOLGICOS Y MECANISMO DE ACCIN

Inhibe el transportador de GABA, GAT-1 y as, reduce la captacin de GABA hacia neuronas y neuroglias. En neuronas incrementa la duracin de corrientes sinpticas inhibidoras. La tiagabina inhibe las crisis convulsivas por electrochoque mximo y las crisis tonicoclonicas tanto lmbicas como con generalizacin ulterior en el modelo de activacin inducida. Eficacia clnica contra crisis convulsivas parciales y tonicoclonicas.

FARMACOCINTICA
Se absorbe con rapidez despus de su administracin por va oral. Se una a protenas y se metaboliza sobre todo en el hgado y de modo predominante por la CYP3A. Su semivida es de unas 8 horas.

APLICACIONES TERAPUTICAS
Eficacia de la tiagabina como un tratamiento adicional a crisis parciales con generalizacin ulterior o sin ella, resistentes a la teraputica.

TOXICIDAD
Los principales efectos son mareos, somnolencias y temblor parece ser leves a moderados y sobrevienen poco despus del inicio de la administracin del frmaco. Se cree que la tiagabina aumenta los efectos del GABA liberado en sinapsis puede facilitar las descargas de espiga y onda en modelos de crisis de ausencia en animales.

TOPIRAMATO

Monosacrido con sustitucin sulfamato. S u estructura es:

EFECTOS FARMACOLGICOS Y MECANISMOS DE ACCIN

Reduce corriente de Na, acta sobre el estado inactivo del canal de una manera similar a la fenilhidantoina. Activa la hiperpolarizacion de la corriente K aumenta las corrientes de receptor GABA postsinapticas, y limita la activacin del subtipo o los subtipos AMPA. El topiramato inhibe crisis convulsivas inducidas por electrochoque mximo.

FARMACOCINTICA
Se absorbe rpido despus de ingerido, se excreta sin cambios por la orina. El resto sufre metabolismo mediante hidroxilacion, hidrlisis, glucoronidacion. S semivida es de alrededor de un da.

APLICACIN TERAPUTICA
Topiramato es equivalente al valproato y a la carbamazepina en nios y adultos con epilepsias `generalizada parcial y primaria recin diagnosticada. Eficaz en epilepsias parcial difcil de tratar y en las convulsiones tonicoclonicas generalizadas rebeldes, mas eficaz que el placebo contra ataques de cadas y convulsiones tonicoclonicas en personas con sndrome de Lennoz-gastaut. Toxicidad Efectos adversos mas comunes en somnolencias, fatiga, perdida de ponderal y nerviosismo; puede desencadenar la formacin de clculos renales, causada por inhibicin de la anhidrasa carbnica. El uso

de dicho frmaco en pacientes a veces sealan un cambio en el sabor de bebidas carbonatadas.

FELBAMATO

Fue aprobado en 1993por la Food and Drogs Administration como droga coady uvante o como monoterapia en adultos con crisis parciales simples o secundariamente generalizadas asociadas con sndrome de LenoxGastaud. El felbamato es eficaz en los modelos de convulsiones por electrochoque mximo, asi como las producidas por pentilenotetrazol las concentraciones de importanciaclinica de felbamato inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y potencian las evocadas por el GABA en registro de voltajes de pinzado celular completos de neuronas cultivadas del hipocampo de la rata. Esta accin sobre las reacciones transmisoras exitadoras e inhibidoras puede contribuir al amplio expectro de accin del frmaco en los modelos de convulsiones Es un anlogo de meprobamatos. Su mecanismo de accin anticonvulsivante es desconocido, pero podra unirse a los sitios de enlace de glicina en el receptor de N-metil -D-aspartato (NMDA). En animales antagoniza convulsiones producidas por electroshock mximo, pentilentetrazol o picrotoxina. En animales no produce toxicidad ni letalidad. Aparentemente bloquea receptores de NMDA y aumenta la transmisin GABA.

EL FELBAMATO induce el citocromo P450 y aumenta el metabolismo de la

carbamazepina con una disminucin de niveles plasmticos de 25-30%. Inhibe

competitivamente el metabolismo aumentando los niveles de fenitona en un 3045% y tambin puede aumentar los niveles de cido valproico en un 18-30%. El felbamato ha demostrado poseer eficacia en el tratamiento del sndrome de Lennox Gastaut, una encefalopata epilptica que se presenta en la infancia y en la cual los pacientes tienen diversos tipos de crisis, como crisis atnicas, ausencias, mioclnicas, etc. La droga es un coadyuvante eficaz en el tratamiento de las crisis parciales refractarias. Como monoterapia en convulsiones parciales puede reducir 50-60% de la frecuencia de crisis. Su biodisponibilidad oral es superior al 90%. Se une a protenas en un 20-25%, vida media de 20 horas aproximadamente. Los efectos adversos ms comunes son gas -trointestinales como anorexia, nuseas y vmitos. Sobre sistema nervioso central puede producir cefalea, mareos, insomnio, fatiga, somnolencia. El felbamato fue aprobado en 1993 por la FDA para utilizarse en monoterapia o en combinacin para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalizacin secundaria en adultos,tambin para el manejo de Lennox Gastaut en chicos, debido a la predisposicin a producir anemia aplstica e insuficiencia heptica aguda, los fabricantes junto con la FDA han advertido que esta droga puede ser iniciada o continuada en el manejo de tales crisis solo cuando son refractarias a otras drogas (agosto de1994). La retirada de la droga debe ser gradual para evitar la aparicin de crisis de rebote. El felbamato es un nuevo anticonvulsivante til para controlar las diferentes crisis que se producen en el sndrome de Lennox Gastaut. Tambin es efectivo como coadyuvante y en monoterapia en crisis parciales que son refrac -tarias a carbamazepina y/o fenitona. Los efec -tos adversos son generalmente leves y autolimitados. Fue bien tolerado en los diferentes ensay o s clnicos, pero despus de tratar a ms de 51100.000 pacientes aparecieron 2 efectos adversos serios que previamente no haban sidodescriptos : Anemia aplstica en 32 pacientes, 10 de los cuales murieron (inc idencia 1 en 3500 a 1 en 5000) y serios efectos hepatotxicos en 19 pacientes, 5 de los cuales murieron (incidencia 1 en 24.000 a 1 en 34.000). La FDA recomienda que solo se prescriba felbamato a pacientes con crisis refractarias a otras medicaciones. Se deben hacer test hematolgicos y hepticos cuando se prescribe este agente. El felbamato interacciona con otros antiepilpticos : el cido valproico reduce el clearance de felbamato, la carbamacepina, fenitona y fenobarbital pueden incrementar el clearance defelbamato.

ZONISAMIDA

Est aprobada para su utilizacin en Japn, Su espectro de actividad parece ser similar a carbamazepina y fenitona. Su mecanismo de accin no se conoce bien, aunque se vio que puede bloquear canales de sodio y calcio. Varios estudios abiertos en Japn han mostrado que la droga es efectiva en convulsiones parciales simples o secundariamente generalizadas. Esta zonegran es un derivado de sulfanamida Efectos farmacolgicos y mecanismo de accin : inhibe las corrientetes de Ca tipo t , adems bloquea la accin repetitiva y sostenida de neuronas de la mdula espinal probablemente al prolongar el estado inactivado de de los canales de Na En estudios multicntricos realizados en Europa se observ que la zonisamida redujo en un 50% la frecuencia de crisis en pacientes con crisis parciales incontrolab l e s. Se est evaluando en este momento en EEUU y en Europa para el tratamiento de crisis parciales. Este agente se absorbe bien por va oral, su vida media es larga 50-68 hs, se reduce a 27-38 hs en pacientes que reciben antiepilpticos inductores enzimticos. Se observ aparicin de clculos renales en 1.9 % de los pacientes en Europa y EEUU, en cambio en Japn fue del 0.2 %. El ensayo clnico en EEUU primero fue suspendido pero luego resolvieron continuar con incrementado nfasis en elegir los pacientes sin condiciones preexistentes que puedan predis -poner a clculos renales y monitorear los pacientes para evitar la paricin de los mismos. CONVULSIONES EN LACTANTES Y NIOS PEQUEOS. Los espasmos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos mas comnmente utilizados en estos casos son: corticotropinas o glucocorticoides. En un estudio con distribucin al azar se encontr que la vigabatrina (y- vinilo GABA) es eficaz en comparacin con el placebo (Appleton et al.,1999). Se ha informado constriccin de los campos visuales en algunos adultos tratados con vigabatrina (Miller et al., 1999). El frmaco es nico para tratar los espasmos infantiles en EEUU en el 2000 y tambin en otros pases. El sndrome de Lennox Gastaut es una forma grave de epilepsia que en lo general empieza durante la niez y se caracteriza por alteraciones cognitivas y mltiples tipos de crisis convulsivas, entre ellas tonicoclonicas, tnicas, atonicaas, mioclonicas y la ausencia atpicas. En un estudio doble ciego , la adicin de lamotrigina a otros anticonvulsivos dio como resultados mejora del control de las crisis convulsivas en comparacin con el placebo (motte et al ., 1997), lo cual demuestra que este frmaco es eficaz y se tolera bien para esta forma de epilepsia resistente a tratamiento. Tambin se encontr que el felbamato es eficaz paracrisis convulsivas en este sndrome pero la aparicin ocasional de anemias aplasicas ha limitado su uso (French et al.,1999). Se ha demostrado tambin que el topiramato es eficaz en el sndrome de Lennox Gastaut (Sachdeo et al., 1999).

TRATAMIENTO ANTICONVULSIVO Y EMBARAZO. El uso de anticonvulsivos tiene diversas inferencias de gran importancia para la salud de la mujer, temas que se consideran en las pautas articuladas por la American Academy of Neurology (Morrell, 1998). Estos temas comprenden interacciones con anticonceptivos orales, efectos teratgenos potenciales, y efectos sobre el metabolismo de la vitamina K en embarazada. La eficacia de los anticonceptivos orales parece reducirse por el uso concomitante de anticonvulsivos. La tasa de fracaso de los anticonceptivos orales es de 3.1/100 aos en mujeres que reciben anticonvulsivos, en comparacin con 0.7/100aos en mujeres no epilpticas. Una explicacin atractiva del incremento de la tasa de fracaso es el aumento de la tasa de metabolismo de anticonceptivos orales causado por anticonvulsivos que inducen enzimas hepticas (cuadro 19 2); se requiere particular precaucin con cualquier anticonvulsivo que induzca el citocromo P450 3A4. Datos epidemiolgicos sugieren que los anticonvulsivos poseen efectos teratogenos, mismos que se suman a las consecuencias nocivas de la ineficiencia de los anticonceptivos orales. En lactantes de madres epilpticas, el riesgo de mal formaciones congnitas iportantes es dos veces mayor que la descendencia de madres no epilpticas (4 a 8% en comparacin de 2 a 4%). Estas mal formaciones comprenden defectos cardiacos congnitos, defectos de tubo neural, y otras. Inferir causalidad a partir de las relaciones encontradas en estudios epidemiolgicos grandes con muchas variables no controladas pueden ser peligroso, pero la relacin entre defectos congnitos y concentraciones ms altas de un frmaco, o con politerapia, en comparacin con monoterapia, sugieren una participacin causal de los anticonvulsivos. La fenilhidantoina, la carbamazepina, el valproato y el fenobarbitral se han relacionado con efectos teratogenos. Los antinconvulsiones introducios despus de 1990 ejercen efectos teratogenos en animales pero no se ha comprobado si los mismos efectos surgen en seres humanos. Una consideracin para una mujer con epilepsia que desee quedar embarazada es un periodo de prueba libre de anticonvulsivos; otra alternativa es la monoterapia con atencin cuidadosa a las concentraciones del frmaco. Se evitara la politerapia con anticoncentraciones toxicas. El United States Public Health Service ha recomendado complementos de folato (0.4mg/ das) para todas las mujeres en edad procreacin, a fin de disminuir la probabilidad de defectos del tubo neural en sus hijos, y eso tambin parace apropiado para epilpticas. Los anticonvulsivos que inducen a las enzimas del citocromo P450 se han relacionado con deficiencias con vitamina K en recin nacidos, que puede dar por resultado una coagulopatia y hemorragia intracerebral en los mismos. Se ha recomendado tratamientos profilcticos con vitamina K, 10mg/das, durante el ltimo mes de la gestacin.