UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO. FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLAN C1. SECCION DE INGENIERIA Y TECNOLOGIA.

LABORATORIO DE DISEO Y ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS PROFESORAS: DRA. ELIZABETH PION SEGUNDO, M. EN C. MARIA ZAIDA URBAN MORLAN, M. EN C. MARIA GUADALUPE NAVA ARZALUZ GRUPO: 2908 SEMESTRE: 2011 II EQUIPO: 2 INTEGRANTES: ARREOLA LAZALDE EDER FRANCISCO, CABELLO MODESTO SERGIO, MARTIN TERESO JOSE ANTONIO, MORALES LOPEZ OBED, RAMOS MARTINEZ ROSA

Fecha de Entrega: 7 de marzo 2011

Polimorfismo de Manteca de Cacao

RESUMEN: El polimorfismo es la capacidad de un compuesto para obtener diferentes formas cristalinas. Los diversos polimorfos de una determinada sustancia suelen presentar comportamientos fisicoqumicos diferentes, en propiedades de inters farmacutico. Los polimorfos presentan las mismas propiedades en estado lquido o gaseoso, pero se comportan de forma distinta en estado slido. Evaluando el punto de fusin y la dureza de los slidos, se pudo observar la diferencia existente entre los polimorfos obtenidos; Y se pudo interpretar las diferencias en su estado cristalino. OBJETIVOS Obtener diferentes formas polimrficas de la manteca de cacao, modificando la temperatura de enfriamiento del lquido. Obtener el punto de fusin de los polimorfos elaborados. Preparar supositorios de manteca de cacao. Obtener la dureza y el tiempo de macrofusin de los diferentes supositorios. Evaluar el efecto que tiene la temperatura de enfriamiento sobre algunas propiedades fsicas de la manteca de cacao.

CONTROL DE CAMBIOS Se sigui el procedimiento del manual del Laboratorio de Diseo y Estabilidad de Medicamentos. Se realizaron los siguientes cambios: En la evaluacin de supositorios No. III se realizo el siguiente cambio:

Determinacin de dureza: se realizo la prueba a 32C en lugar de 37C en el aparato de dureza Erweka.

RESULTADOS: Fusin a 35 C 11.23 min. 12.45 min. 11.55 min Fusin a 55 C 8.47 min 8.53 min 8.51 min

Vaso 1 Vaso 2 Vaso 3

Tabla #1. Comparacin del tiempo de Macrodifusin de supositorios.

Grafico#1: Comparacin de la Macrofusion de los supositorios que en su inicio de fabricacin la manteca se fundi a diferentes temperaturas notando de los de 35C tienden a resistir un poco ms la Macrofusin.

Tabla #2. Dureza de los supositorios Fusin a 35 C Dureza (gf) 1 2 3 Promedio 1800 1800 1900 1833.33 Fusin a 55 C Dureza (gf) < 600 < 600 < 600

Grafico#2. Comparacin de la dureza del supositorio en el durmetro Erweka mostrando que la dureza es mayor en los supositorios que fueron fabricados a una temperatura de fusin de 35 C.

Tabla#3. Comparacin de los puntos de Fusin de los polimorfos de manteca de cacao. POLIMORFO PUNTO DE FUSIN TERICO (C) 18-19 21-22 26-28 33-35 PUNTO DE FUSIN EXPERIMENTAL (C) 20 22 23 29

'

Grafico #3. Comparacin de los puntos de Fusin de los polimorfos de manteca de cacao. Anlisis de Resultados Polimorfos de manteca de cacao La importancia de conocer las distintas formas cristalinas que posee la manteca de cacao radica en que es comnmente la base ms utilizada para la elaboracin de supositorios. La manteca de cacao consta de una mezcla de diferentes triglicridos. Con un intervalo de fusin entre 31 y 34C ofrece muchas ventajas para la resorcin de medicamentos. Pero tambin la aparicin de modificaciones polimrficas puede representar un grave inconveniente en la obtencin de supositorios de manteca de cacao. La manteca de cacao posee cuatro formas con puntos de fusin diferentes que pueden interconvertirse entre s. Slo una de estas formas es estable. Si se calienta de 33-35C como mximo solidifica a temperatura ambiente de un modo uniforme y en poco tiempo. Contiene entonces varias formas cristalinas inestables con un intervalo de fusin entre 18 y 28 C.(1) Esto es debido a las caractersticas y posicin que ocupan los cidos grasos en la molcula de triglicridos en la manteca de cacao que produce como resultado una combinacin compleja de puntos de fusin. Su rango de plasticidad es muy estrecho comparndola con otras grasas. (2)

Los cidos grasos presentes en su mayora en los triglicridos de la manteca de cacao son el cido palmtico, el cido olico y el cido esterico. En triglicridos puros se han reportado tres formas polimrficas principales llamadas , y . Estos polimorfos difieren en ciertas caractersticas fsicas de las cuales la ms importante es el punto de fusin, pues este es un aspecto bsico a considerar en su identificacin.

La forma ms estable de stos tres polimorfos es la forma cuya estructura es una clda triclnica con un espacio a los 4.6. La forma es una celda ortorrmbica con espacios caractersticos en 3.8 y 4.2 . La estructura menos estable, el polimorfo es una celda hexagonal con un espacio caracterstico a los 4.15 . En la manteca de cacao, dada su composicin, se pueden obtener stos tres polimorfos en un porcentaje alto. En sistemas mixtos que se componen de otros lpidos diferentes a los triglicridos mencionados, se pueden obtener otros polimorfos metaestables como el polimorfo cuya estructura es ortorrmbica como la del polimorfo , sin embargo sus espacios se encuentran en 3.8 y 4.2 .

Polimorfos y Polimorfo Polimorfo Figura 1. Diferentes formas polimrficas de la manteca de cacao BRITTAIN H.G (1999) La obtencin de stos polimorfos depende de las temperaturas del mtodo utilizado. En general, cuando una grasa (en ste caso, ola manteca de cacao) se encuentra en estado lquido, las molculas de triglicrido se mueven de manera aleatoria. El enfriamiento repentino de la grasa conduce a la formacin de un ncleo cristalino. A muy bajas temperaturas el proceso de nucleacin es muy rpido. En ste caso, las molculas tienen muy poco tiempo para reacomodarse y no son capaces de adoptar una conformacin termodinmicamente estable, lo que conduce a la formacin de un slido poco ordenado. Adems al bajar la temperatura e incrementa la viscosidad lo que limita la transferencia de calor y de masa, por lo tanto la formacin de las molculas de triglicrido hacia una estructura estable es obstaculizada. En la mayora de los casos, una baja temperatura y una alta viscosidad conducen a la formacin de cristales muy pequeos. Por otra parte, cuando la temperatura de enfriamiento es menor, las molculas de

triglicrido se acomoda de una manera termodinmicamente ms estable resultando en una estructura ordenada; adems, como el incremento de la viscosidad es menor que en el caso anterior, en el sistema todava puede haber transferencia de masa y calor, por lo tanto, a pesar que la velocidad de nucleacin es menor, la viscosidad no limita el crecimiento del ncleo y los cristales son ms grandes que en el caso anterior. La viscosidad, transferencia de masa y calor y temperatura de enfriamiento y/ cristalizacin son factores que se deben considerar en la formacin de polimorfos adems de la composicin qumica de la grasa en cuestin. (4) Polimorfo

Podemos decir que nuestro polimorfo tiene un punto de fusin de 22C el cual es muy parecido al intervalo reportado por la teora que es de 21- 22C. hay que considerar que para su elaboracin, este polimorfo es sometido a una temperatura de fusin por encima de los 35C y posteriormente llevado a un enfriamiento de 0C. Lo anterior hace que el polimorfo sea completamente inestable. (Ver tabla #3) Polimorfo

Segn la teora, el polimorfo tiene un punto de fusin de 18-19C y se considera una estructura cristalina inestable. Nuestro polimorfo present un intervalo de fusin de 20C el cual es un resultado muy parecido al reportado por la teora. Pero de igual manera se le considera inestable.(ver tabla #3) Polimorfo '

Este polimorfo reporta un intervalo de fusin de 26-28C (ver tabla #3) que comparado con el experimental de 23C difiere por 3 por debajo del terico ya mencionado. Al igual que los dos polimorfos mencionados con anterioridad, el polimorfo ' presenta un comportamiento inestable debido las caractersticas y posicin que ocupan los cidos grasos en la molcula de triglicridos en la manteca de cacao.(2) Polimorfo

Este polimorfo de la manteca de cacao es el ms estable, es utilizado en la elaboracin de supositorios. Aunque en la actualidad ya casi no se emplea debido al mismo polimorfismo. Adems, se enrancia. Su intervalo de fusin se sita entre los 33-35C. (1) Para nuestro proceso experimental, el polimorfo reporta un punto de fusin de 29C un valor bajo en comparacin con los datos tericos debido al tratamiento que se le dio antes de determinar el intervalo de fusin. Entonces no podemos hablar de que se obtuvo en s, nuestro polimorfo . (ver tabla #3).

Evaluacin de los supositorios: resistencia a la ruptura

intervalo

de

macrofusin

Al realizarse la evaluacin en los supositorios de manteca de cacao se debe tomar en cuenta la temperatura a la que fueron fundidos al momento de su preparacin. En el caso experimental se fundieron a dos temperaturas diferentes: 35 y 55. Tomando en cuenta la informacin proporcionada por la literatura: Si la manteca de cacao se calienta de 33-35C como mximo solidifica a temperatura ambiente de un modo uniforme y en poco tiempo. Si se utilizan temperaturas de fusin ms altas la masa permanece lquida al enfriar. (1) Resistencia a la ruptura

Se puede decir entonces que los supositorios que se someten a esta prueba y que fueron preparados a una temperatura de vaciado de 35C resisten ms en comparacin con los supositorios que fueron preparados a la temperatura de 55 debido a razones antes mencionadas por la literatura. Esto parece que se confirma de acuerdo con los resultados obtenidos experimentalmente en donde los supositorios que se prepararon a 35C resisten fuerzas por encima de 1800gf. Comparando con los de 55 que ni siquiera resisten los 600gf. (ver tabla #2) Lo anterior tambin se justifica con lo siguiente: Un polimorfo con un arreglo cristalino estable tiene menos espacios que un polimorfo metaestable, por lo que se puede considerar que una estructura cristalina metaestable es porosa y por lo tanto su solidez y/ dureza es menor que la de una estructura cristaliza no porosa. Por otra parte, el desarreglo de las molculas de la estructura cristalina favorece la ruptura de esta con una mayor facilidad (4)

Intervalo de macrofusin

La prueba de temperatura de macrofusin en supositorios sirve para conocer el tiempo tardar en disolverse un supositorio de una formulacin dada para hacer un estimado de lo que tardar en disolverse en el cuerpo humano al ser administrado. Aunque tambin es til para evaluar el comportamiento de acuerdo a sus propiedades polimrficas. En esta evaluacin se comparan dos polimorfos, el gamma y el beta (el ms inestable y el ms estable). Despus de conocer el comportamiento de los polimorfos uno conscientemente supone que el intervalo de macrofusin es mayor en el caso de los supositorios que fueron preparados a una temperatura de 35C y que se enfriaron a temperatura ambiente que para aquellos que se prepararon a 55C y enfriados a temperaturas bajas. Y de hecho es as, como se puede observar en la tabla #1.

Conclusiones En concordancia con los resultados empricos, concluimos que el efecto neto de la temperatura de enfriamiento sobre la cristalizacin consiste en la formacin de ncleos cristalinos y en su agrandamiento. Mientras menor sea la temperatura de enfriamiento observamos la formacin de varios ncleos, que crecen poco; Mientras que a temperatura ambiente observamos la formacin de slidos ms grandes. Los parmetros fsicos evaluados soportan esta idea. Ya que mientras ms grande es el cristal se requiere mayor energa (temperatura) para modificar el estado de agregacin.

REFERENCIAS (1) Daar, A. (1979). Tecnologa Farmacutica. Espaa: Acribia. (2) www.ceniap.gob.ve/articulos/n5/arti/rliendo/html (3) Marangoni, A. G, McGauley, S. E., 2003. Relationship between Crystallization Behavior and Structure in Cocoa Butter. Crystal growth & design. 3, No.1, 95-108. (4) SWARBRICK J.(2002) Encyclopedia of pharmaceutical technology. (2ed)(Vol. 3)(pp. 2239-2248). New York, USA: Marcel Dekker (5) Vila, J. (2001), Tecnologia Farmaceutica. Aspectos fundamentales de los sistemas farmacuticos y operaciones bsicas. Espaa: Editorial Sntesis, (6) Daniels, A. FARRINGTON R. (1985). Editorial Continental. Fisicoqumica. Mxico: Campaa